MXPA06006745A

MXPA06006745A - Compuestos glp-1 novedosos.

Info

Publication number: MXPA06006745A
Application number: MXPA06006745A
Authority: MX
Inventors: Jeppe Sturis
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2006-08-18
Also published as: KR20060135661A; WO2005058954A1; US20120289453A1; CA2549582A1; EP1704165B1; BRPI0417717A; EP1704165A1; JP2007537141A; US20070042956A1; US9920106B2; AU2004298424A1; RU2006120079A; ATE461217T1; DE602004026113D1

Abstract

Se describen compuestos GLP-1 pegilados y su uso terapeutico.

Description

COMPUESTOS GLP-1 NOVEDOSOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos GLP-1 novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con diabetes .

Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el cual la capacidad para utilizar glucosa se pierde parcial o completamente. Alrededor del 5% de toda la gente sufre de diabetes y el trastorno se plantea en proporciones epidémicas . Desde la introducción de insulina en los años 1920, se han hecho esfuerzos continuos para me orar' el tratamiento de la diabetes mellitus. Un péptido que se espera se vuelva muy importante en el tratamiento de diabetes es el péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) . El GLP-1 humano es un péptido de residuo de aminoácido que se origina de preproglucagón el cual se sintetiza esto es, en las células K en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. El GLP-1 es una hormona del intestino importante con función reguladora en el metabolismo de la glucosa y la secreción y metabolismo gastrointestinal. EL GLP-1 estimula la secreción de insulina en una manera REF. : 173333 dependiente de glucosa, estimula la biosíntesis de insulina, promueve el rescate de las células beta, disminuye la secreción, de glucagón, el vacío gástrico y el consumo de alimentos. El GLP-1 humano se hidroliza a GLP-l(7-37) y GLP-1 (7-36) -amida las cuales son péptidos insulinotrópicos . Se usa un sistema simple para describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo, [Gly8] GLP-1 (7-37) designa un análogo de GLP-l(7-37) derivado formalmente de GLP-1/7-37) por sustitución de residuo de aminoácido que ocurre naturalmente en la posición 8 (Ala) por Gly. Similarmente, (Ne34-tetradecanoil) [Lys34] GLP-1 (7-37) designa GLP-l(7-37) en donde el grupo e-amino del residuo Lys en la posición 34 ha sido tetradecanoilado. Las publicaciones PCT WO 98/08871 y WO 99/43706 describen derivados estables de análogos GLP-1, los cuales tiene substituyentes lipofílicos. Estos derivados estables de análogos de GLP-1 tienen un perfil prolongado de acción comparado con los análogos GLP-1 que corresponden. En la última década un sinnúmero de péptidos se han aislado del veneno de los lagartos monstruos de Gila {Helodema suspectum y Heloderma horridum) . La exendina 4 es un péptido de un residuo de 39 aminoácidos aislado del veneno de Heloderma suspectum, y este péptido comparte 52% de homología con GLP~l(7-37) en la región de traslape. La exendina 4 es un agonista receptor de GLP-1 potente el cual ha demostrado estimular la liberación de insulina y asegurar la disminución del nivel de glucosa en la sangre cuando se inyecta en perros. El grupo de exendina 4(1-39), ciertos fragmentos de estos, análogos de estos y derivados de estos, son agentes insulinotrópicos potentes . Más importantemente el grupo de exendina 4(1-39), fragmentos insulinotrópicos de este, análogos insulinotrópicos de este y derivados insulinotrópicos de este. Común para GLP-1 y exendinas son que una cantidad extensiva de variantes se han sintetizado y estudiado en particular en relación a la vida media del plasma. Los promedios de vida del plasma bajos se pueden deber a estabilidad química hacia peptidasas (principalmente dipeptidil amoniopeptidas IV) y a espacio renal. Sin embargo, estos análogos y derivados de péptidos insulinotrópicos carecen de una biodisponiblidad satisfactoria cuando se administran por la ruta pulmonar, esto es, cuando se administran al tracto respiratorio inferior tal como a través de los bronquios o alvéolos . La WO 00/66629 describe agonistas de exendina modificados que se han acoplado al polietilenglicol por medio de un residuo de lisina para reducir la liberación renal. La WO 03/40309 describe un péptido que actúa tanto como agonistas del receptor GLP-1 como antagonistas del receptor de glucagón. Entre los péptidos descritos están dos péptidos que se han acoplado al polietilenglicol por medio del residuo de cisteína de C-terminal. La WO 2004/093823 describe péptidos de GLOP-1 glucolados de polietileno. La administración pulmonar de péptidos GLP-1 se ha descrito en WO 01/51071 y WO 00/12116. Los péptidos insulinotrópicos derivados de insulina estimulada por GLP-1 y Exendina-4 se liberan sólo cuando los niveles de glucosa en el plasma son altos, el riesgo de eventos hipoglicémicos se reduce. De esta manera, los péptidos son particularmente útiles para pacientes con diabetes que ya no responden a OHA (siglas en inglés de agentes hiperglicémicos orales) y a los cuales deberán desde un punto de vista estricto médico administrárseles insulina. Los pacientes, y en algún grado también los doctores, frecuentemente no se interesan en iniciar un tratamiento de insulina antes de que este sea absolutamente necesario, presumiblemente debido al miedo de eventos hopoglicémicos o el miedo de inyecciones/agujas . De esta manera, hay una necesidad de péptidos insulinotrópicos que sean suficientemente potentes y que puedan administrarse por la ruta pulmonar. De esta manera, es un objeto de la presente invención proporcionar péptidos insulinotrópicos que tengan una biodisponibilidad pulmonar suficiente para servir como una alternativa a péptidos para administración parenteral. Los péptidos insulinotrópicos que tienen biodisponibilidad pulmonar es un balance entre potencia y biodisponibilidad. También es un objeto de la presente invención proporcionar péptidos insulinotrópicos que son menos propensos a la agregación, un problema bien conocidos asociado con los péptidos tipo glucagón. Siendo menos propenso a la agregación, se facilita los procesos de fabricación económicos así como la capacidad de los compuestos para administrarse por bombas de infusión médicas.

Definiciones En la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "polipéptido" y "péptido" como se usa en la presente significa un compuesto que se compone de por lo menos de cinco aminoácidos constituyentes conectados por enlaces de péptidos . Los aminoácidos constituyentes pueden ser del grupo de los aminoácidos codificados por el código genético y pueden ser aminoácidos naturales los cuales no son codificados por el código genético, además de aminoácidos sintéticos . Los aminoácidos naturales que no son codificados por código genético son por ejemplo, hidroxiprolina, ?-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, D-alanina y D-glutamina. Los aminoácidos sintéticos comprenden aminoácidos producidos por síntesis química, esto es, D-isómeros de los aminoácidos codificados por el código genético tal como D-alanina y D-leucina, Aib (ácido a-aminoisobutírico)-, Abu (ácido a-aminobutírico) , Tle (tert-butilglicina) , ß-alanina, ácido 3-aminometil benzoico, ácido antranílico. El término "análogo" como se usa en la presente se refiere a un polipéptido que significa un péptido modificado en donde uno o más residuos de aminoácido del péptido se han sustituido por otros residuos de aminoácido y/o en donde uno o más residuos de aminoácido se han eliminado del péptido, y/o en donde uno o más residuos de aminoácido se han eliminado del péptido y/o en donde uno o más residuos de aminoácido se han agregado al péptido. La adición o eliminación de residuos de aminoácidos puede tener lugar en la terminación N del péptido y/o en la terminación C del péptido. Un sistema simple se usa a menudo para describir análogos: Por ejemplo [Arg34] GLP-1 (7-37) Lys designa un análogo GLP-1/7-37) en donde la lisina que ocurre naturalmente en la posición 34 se ha sustituido con arginina y en donde una lisina se ha agregado al residuo de aminoácido terminal, esto es, al Gly37. Todos los aminoácidos para los cuales el isómero óptico no se establece se debe entender que significan el L-isomero . El término "derivado" como es usa en la presente en relación a un péptido significa un péptido modificado químicamente o un análogo de este, en donde por lo menos un substituyente no está presente en el péptido no modificado o un análogo de este, esto es, un péptido el cual ha sido modificado covalentemente. Las modificaciones comunes son amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos acilo, esteres y similares. Un ejemplo de un derivado de GLP-l(7-37) es Ne26- ( (4S)-4- (hexadecanoilamino)-butanoil) [Arg34, Lys26]GLP-l- (7-37) . El término "agente insulinotrópico" como se usa en la presente significa un compuesto que es un agonista del receptor GLP-1 humano, esto es, un compuesto que estimula la formación de cAMP en un medio apropiado que contiene el receptor GLP-1 humano (un medio tal descrito abajo) . La potencia de un agente insulinotrópico se determina al calcular el valor EC50 a partir de la curva de respuesta a la dosis como se describe abajo. Las células de riñon de hámster recién nacido (BHK) que expresan receptor GLP-1 humano clonado (BHK-467-12A) fueron crecidas en medio DMEM con la adición de 100 IU/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina, 5% de suero de becerro fetal y 0.5 mg/mL de Geneticin G-418 (Life Technologies) . Las células fueron lavadas dos veces en solución salina amortiguada de fosfato y cosechadas con Versene. Las membranas de plasma fueron preparadas de células por homogenización con un Ultraturrax en solución amortiguadora 1 (20 mM HEPES-Na, 10 mM EDTA, pH 7.4). El homogeneizado fue centrifugado a 48,000 x g por 15 min a 42C. El peletizado se suspendió por homogenización en solución amortiguadora 2 (20 mM HEPES-Na, 0.1 mM EDTA,' pH 7.4), luego se centrifugó a 48,000 x g por 15 min a 42C. El procedimiento de lavado se repitió una vez más. El peletizado final fue suspendido en solución amortiguadora 2 y se usó inmediatamente para ensayos o se almacenó a -802C. El ensayo de receptor funcional se llevó a cabo por medición de AMP cíclico (cAMP) como una respuesta a la estimulación por el agente insulinotrópico. El cAMP formado fue cuantificado por el Kit de cAMP de AlphaScreen™ (Perkin Elmer Life Sciences) . Las incubaciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos de área media en un volumen total de 50 µL de solución amortiguadora 3 (50 mM Tris-HCl, 5 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, pH 7.4) y con las siguientes adiciones: 1 mM de ATP, 1 µM de GTP, 0.5 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (IBMX) , 0.01 % Tween-20, 0.1% de BSA, 6 µg de preparación de membrana, 15 µg/mL de perlas aceptoras, 20 µg/mL de perlas donadoras preincubadas con 6 nM de biotinil-cAMP . Los compuestos a ser evaluados por su actividad agonista fueron disueltos y diluidos en solución amortiguadora 3. El GTP se preparó resco para cada experimento. La placa se incubó en la oscuridad con agitación lenta por tres horas a temperatura ambiente seguida por conteo en el instrumento de Fusión™ (Perkin Elmer Life Sciences) . Las curvas de respuesta de concentración fueron trazadas por los compuestos individuales y los valores EC50 se estimaron usando un modelo logístico de cuatro parámetros con Prism v. 4.0 (GraphPad, Carlsbad, CA) . El término "péptido GLP-1" como se usa en la presente significa GLP-l(7-37) (SEQ ID No.l), un análogo de GLP-1 (7-37), un derivado de GLP-l(7-37) o un derivado de un análogo de GLP-l(7-37). En una modalidad el péptido GLP-1 es un agente insulinotrópico. El término "péptido de exendina 4" como se usa en la presente significa exendina 4(1-39) (SEQ ID No.2), un análogo de exendina 4(1-39), un derivado de exendina 4(1-39) o un derivado de un análogo de exendina 4(1-39) . En una modalidad el péptido exendina 4 es un agente insulinotrópico. El término "DPP-IV protegido" como se usa en la presente invención se refiere a un polipéptido que significa un polipéptido el cual ha sido modificado químicamente con el propósito de volver a hacer el compuesto resistente a la peptidasa del plasma aminopeptidasa 4 de dipeptidilo (DPP-IV) . La enzima DPP-IV en plasma se conoce por estar involucrada en la degradación de varías hormonas de péptido, por ejemplo, GLP-1,' GLP-2, Exendina 4, etc. Así, un esfuerzo considerable se está haciendo para desarrollar análogos y derivados de los polipéptidos susceptibles a hidrólisis mediada de DPP-IV con el propósito de reducir la velocidad de degradación por DPP-IV. En una modalidad un péptido protegido de DPP-IV es más resistente a DPP-IV que GLP-l(7-37) o Exendina 4(1-39) . La resistencia de un péptido para degradación por aminopeptidasa IV de dipeptidilo se determina mediante el siguiente ensayo de degradación: Las alícuotas del péptido (5nmol) se incuban a 37aC con 1 µL de aminopeptidasa IV de dipeptidilo purificada que corresponde a una actividad enzimática de 5 mU por 10-180 minutos en 100 µL de 0.1 M de solución amortiguadora de trietilamina-HCl , pH 7.4. Las reacciones enzimáticas se terminan por la adición de 5 µL de 10% de ácido trifluoroacético, y los productos de degradación del péptido se separan y cuantifican usando análisis de CLAP . Un método de desarrollar este análisis es: Las mezclas se aplican sobre una columna de 250 x 46 mm de poro ancho Vydac C18 (30 nm poros, 5 µm partículas) y se eluye a una velocidad de flujo de 1 ml/min con gradientes de manera de paso lineal de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético (0% de acetonitrilo por 3 min, 0-24% de acetonitrilo por 17 min, 24-48% de acetonitrilo por 1 min) de acuerdo con Siegel y colaboradores, Regul . Pept. 1999;79:93-102 y Mentlein y colaboradores, Eur. J.

Biochem. 1993;214:829-35. Los péptidos y sus productos de degradación se pueden monitorear por su absorbancia a 220 nm (enlaces de péptido) ó 280 nm (aminoácidos aromáticos) , y se cuantifican por integración de sus áreas de picos relacionadas con aquellos de estándares. El grado de hidrólisis de un péptido por la aminopeptidasa IV de dipeptidilo se estima en tiempos de incubación lo cual resulta en menos que 10% del péptido que se hidroliza. El término "mPEGyl" significa un radical polidisperso o monodisperso de la estructura H*C* H^ en donde m es un entero más grande que 1. De esta manera, un mPEGyl en donde m es 90 tiene un peso molecular de 3991 Da, esto es, aproximadamente 4kDa. Similarmente, un mPEGyl con un peso molecular promedio de 20 kDa tiene un m promedio de 454. Debido al proceso para producir mPEGyl, estas moléculas frecuentemente tiene una distribución de pesos moleculares. Esta distribución se describe por el índice de polidispersidad. El término "índice de polidispersidad" como se usa en la presente significa la relación entre el peso molecular promedio en peso y el peso molecular promedio en número, como se conoce en el arte de la química de polímero (ver por ejemplo, "Polymer Synthesis and Characterízation" , J.a: Nairn, University of UTA, 2003) . El índice de polidispersidad es un número que es mayor que o igual a uno, y puede estimarse de los datos Cromatográficos de Permeación en Gel. Cuando el índice de polidispersidad es uno el producto es monodisperso, y de esta manera se hace de un peso molecular sencillo. Cuando el índice de polidispersidad es mayor a uno, es una medida de la polidispersidad de tal polímero, esto es, que tan amplia es la distribución de los polímeros con diferentes pesos moleculares . El término "alquilo C?_6" como se usa en la presente' significa un grupo de hidrocarburo saturado, ramificado, lineal o cíclico que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono . Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, n-hexilo, isohexilo, ciciohexano y similares. El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa apropiado para aplicaciones farmacéuticas, esto es, que no da inicio a eventos adversos en pacientes, etc. El término "átomo pesado" . como se usa en la presente significa un átomo que tiene un peso molar igual a o mayor al carbono, por ejemplo, C, N, 0 y S.

El término "excipiente" como se usa en la presente significa los compuestos químicos que son agregados normalmente a composiciones f rmacéuticas, por ejemplo, soluciones amortiguadoras, agentes de tonicidad, conservadores y similares. El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente significa una dosis la cual es suficiente para ser efectiva para el tratamiento del paciente comparado con ausencia de tratamiento. El término "composición farmacéutica" como se usa en la presente significa un producto que comprende un compuesto activo o una sal de este junto con excipientes farmacéuticos tales como solución amortiguadora, conservadores, y opcionalmente un modificador de tonicidad y/o un estabilizador. Así una composición farmacéutica también se conoce en la técnica como una formulación farmacéutica. El término "tratamiento de una enfermedad" como se usa en la presente significa el manejo y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno además de aliviar los síntomas o complicaciones asociadas con la enfermedad, condición o trastorno.

Descripción de la Invención En un aspecto la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) : agente insulinotrópico (-Y-C*)r-Q (I) en donde el agente insulinotrópico es un radical derivado de un péptido insulinotrópico el cual enlaza al receptor GLP-1 humano, o un radical derivado de un péptido en el cual 22 posiciones fuera de las primeras 30 son idénticas a aquellas encontradas en las posiciones correspondientes en GLP-1 o encontradas en posiciones correspondientes en Exendina-4, e Y es un grupo químico de unión bivalente conectado a C* con el agente insulinotrópico, y C* es un grupo químico de separación bivalente polar donde 50-20% de los átomos pesados son ya sea O u N, y f es 0 ó 1 y Q se selecciona de -W-A -X-B-W-A -X-B en donde A es un grupo químico polar de un tamaño molecular sencillo (monodisperso) o de diversos tamaños moleculares (polidisperso) donde 50 - 20% de los átomos pesados son independientemente oxígeno o nitrógeno, y W es un grupo químico bivalente por el cual A se une, y X es un grupo químico de unión bivalente por el cual B se conecta, y B es un grupo químico de ramificación de unión. En otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) : agente insulinotrópico (-Y-C*)r-Q (I) en donde el agente insulinotrópico es un radical 'derivado de un péptido insulinotrópico el cual enlaza al receptor GLP-1 humano, o un radical derivado de un péptido en el cual 22 posiciones fuera de las primeras 30 son idénticas a aquellas encontradas en las posiciones correspondientes en GLP-1 o encontradas en posiciones correspondientes en Exendina-4, con la condición de que el residuo de aminoácido de C-terminal del agente insulinotrópico no es cisteína, e Y es un grupo químico de unión bivalente conectado a C* 6 con el agente insulinotrópico, y C* es un grupo químico de separación bivalente polar donde 50-20% de los átomos pesados son ya sea O u N, y f es 0 ó 1 y Q se selecciona de en donde A es un grupo químico polar de un tamaño molecular sencillo (monodisperso) o de diversos tamaños moleculares (polidisperso) donde 50 - 20% de los átomos pesados son independientemente oxígeno o nitrógeno, y W es un grupo químico bivalente por el cual A se conecta, y X es un grupo químico de unión bivalente por el cual B se conecta, y B es un grupo químico de ramificación de unión. La fórmula general (I) y el radical péptido abarcado se entenderán como sigue. El siguiente compuesto es abarcado por la fórmula (I) : N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8-22-35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa .

El agente insulinotrópico es el radical que comprende el péptido incluyendo los cuatro grupos metileno en el residuo de lisina en la posición 37. El grupo A es el mPEGyl-CHCH2-en donde mPEGyl tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa. El grupo químico bivalente W por el cual mPEGyl-CH2CH2-se conecta al radical derivado del péptido insulinotrópico es la amida -C(0)-NH-. En una modalidad de la invención A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura - (CH2) ?0 [ (CH2)nO]m(CH2)p-H, donde 1, n y p independientemente son un entero en el rango desde 1 hasta 10, m es un entero en el rango desde 1 hasta 5000, y donde m multiplicado por n + 1 en menos que 10000. En otra modalidad de la invención A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura - (CH2)?C(=0)0[ (CH2)nO]m(CH2)p-H donde 1, n y p independientemente son un entero en el rango desde 1 hasta 10, m es un entero en el rango desde 1 hasta 5000, y donde m multiplicado por n + 1 es menos que 10000. En otra modalidad de la invención n es 2 ó 3. En otra modalidad de la invención m está en el rango desde 10-1000, o en el rango desde 20-250. En otra modalidad de la invención A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura - (Z1(CH2)?O[(CH2)2?]m(CH2)o-NR1)q-Z2, donde Z1 es -CO- o -CO- (CH2)n-CO-NH-, y Z2 es -R1, -CO- (CHaín-R1, -(CH2)?O[(CH2)2?]m(CH2)p-R1 en donde 1 y n y p independientemente son enteros en el rango desde 1 hasta 10, y R1 es -OH-, -NH2, -NH-R2, -NH(-R2)-R2, -COOH, alquilo C?_6, o -NH-CH(R2) -COOH, y donde m y q son independientemente enteros en el rango desde 1 hasta 20, y donde 1, n y p son independientemente enteros en el rango desde 1 hasta 6, y R2 es hidrógeno o alquilo C?_6- En otra modalidad de la invención A es mPEGyl . En otra modalidad de la invención A es mPEGyl-C (=0) - (CH2)r-, donde r es un entero en el rango desde 1-10. En otra modalidad de la invención A es monodisperso, esto es, esto se hace de solamente un componente . En otra modalidad de la invención A tiene un índice de polidispersidad de 1.00 hasta 1.10. En otra modalidad de la invención A es polidisperso y preferiblemente tiene un índice de polidispersidad el cual es menor que 1.2, menor que 1.1, menor que 1.05, menor que 1.03, menor que 1.02, menor que 1.010, menor que 1.008, menor que 1.005 o menor que 1.0025. En otra modalidad de la invención el grupo químico ramificado B se selecciona de en donde a, b, c, d, e, f, g, h, i son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24.

En otra modalidad de la invención el grupo ramificado B es en donde a, b, c son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24. En otra modalidad de la invención el grupo químico ramificado B se selecciona de en donde a, b, c, d, e, f, g, h, i son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24.

En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a B por medio de la terminal del lado izquierdo de B. En otra modalidad de la invención a + b es menor que 6 ó a+b+c es menor que 14 ó a+b+c+d+e+f+g+h+l es menor que 16. En otra modalidad de la invención a es O ó l y b, c, d, e, f, h e i están todos en el rango desde 0 hasta 5. En otra modalidad de la invención a, c, d, e, g e i son todos 0 y b, f y h están todos en el rango desde 1 hasta 4. En otra modalidad de la invención a, c, d, e, g, y 1 son todos 0 y b, f y h están todos en el rango desde 1 hasta 4. En otra modalidad de la invención W y X son independientemente seleccionados de los grupos químicos conectados bivalentes que comprenden amidas: -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6, aminas: -NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?-6, tioéteres: -S-, -S- (CH2) 2-S02- o éteres: -0-, uretanos: -N(RX) -C0-N(R2) ~, donde R1 y R2 independientemente es hidrógeno o alquilo C?_6. carbamatos: -O-CO-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo hidrazinas : donde R es hidrógeno o alquilo C?_6. oximas : -0-N=C ( -R) - , donde R es hidrógeno o alquilo C?_6. oxazolidinas o tiazolidinas : Los derivados de hidrazina de la fórmula, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6 pueden formarse por reacción de un derivado de aldehido (-CO-H) o un derivado de cetona (-C0-R) con derivados de hidrazina (-NH-NH2) o derivados de hidrazina carboxilato (-0-C (0) -NH-NH2) o derivados de semicarbazida (-NH-C (0) -NH-NH2) o derivados de tiosemicarbazida (-NH-C (S) -NH-NH2) o derivados de dihidrazida del ácido carbónico (-NHC (0) -NH-NH-C (0) -NH-NH2) o derivados de carbazida (-NH-NH-C (0) -NH-NH2) o derivados de tiocarbazida (-NH-NH-C (S) -NH-NH2) o derivados de aril. hidrazina (-NH-C(O)-C6H4-NH-NH2) o derivados de hidrazina (-C (0) -NH-NH2) . Las oximas de la fórmula -0-N=C(-R)-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_e y puede formarse por reacción de un aldehido (-C0-H) o una cetona (-C0-R) con oxilamina (-0-NH2) o -C(0)-0-NH2 ó -NH-C(0)-0-NH2 ó -NH-C (S) -0-NH2. En otra modalidad de la invención W es -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a W por medio de la terminal del lado izquierdo (el carbono) de W. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a W por medio de la terminal del lado derecho (el nitrógeno) de W. En otra modalidad de la invención, f es 0. En otra modalidad de la invención C* es - (CH2)n?O[ (CH2)n20]n3(CH2)n4-, donde ni, n2 , y n4 independientemente es un entero en el rango desde 1 hasta 10, n3 es un entero en el rango desde 1 hasta 5000, y donde n3 multiplicado por n2 + 1 es menor que 10000. En otra modalidad de la invención n2 es 2 ó 3. En otra modalidad de la invención n3 está en el rango ~ desde 1-20. En otra modalidad de la invención C* es -(CH2)n5-/ donde n5 es un entero en el rango desde 1 hasta 10. En otra modalidad de la invención Y se selecciona de los grupos químicos conectados bivalentes que comprenden amidas: -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?-e , aminas: -NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C -ß , tioéteres: -S-, -S- (CH2) 2-S02- o éteres: -O-, uretanos: -N(RX) -C0-N(R2) -, donde R1 y R2 independientemente es hidrógeno o alquilo C?_6, carbamatos : -O-CO-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6, f —N-N=C— hidrazinas: H donde R es hidrógeno o alquilo oximas : -0-N=C(-R)-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6, oxazolidinas o tiazolidinas : N' En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico es un péptido protegido DPPIV. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico tiene un EC50 de menos que 1 nM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico tiene un EC50 de menos que 300 pM, menor que 200 pM o menor que 100 pM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico es derivado de un péptido que tiene una longitud entre 27 y 45 residuos de aminoácidos en el cual 22 de los primeros 28 residuos de aminoácidos son idénticos a aquellos encontrados en las posiciones correspondientes en GLP-l(7-37) (SEQ ID NO: 1) o en posiciones correspondientes en Exendina-4 (1-39 ) (SEQ ID NO: 2) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se deriva de un péptido que tiene una longitud entre 28 y 45 residuos de aminoácidos en los cuales 22 de los primeros 28 residuos de aminoácidos son idénticos a aquellos encontrados en las posiciones correspondientes en GLP-1 (7-37) o en posiciones correspondientes en Exendina-4 (1-39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se selecciona de un péptido que comprendel residuo de aminoácidos de la fórmula (II) : Xaa7-Xaaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaai6-Ser-Xaa?8-Xaai9-Xaa2o-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Xa 33~ Xa 34— Xa 3s— aa3g— Xa 3 — aa38_ Xaa33— aa4o— Xaa4?— aa42_ Xaa43 — Xaa44— aa45— X a46. Fórmula (II) (SEQ ID NO: 3) en donde Xaa es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, N -acetil-histidina, a-f luorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxí líco, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico, o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaai6 es Val o Leu; Xaais es Ser, Lys o Arg; Xaaa9 es Tyr o Gln; Xaa20 es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa25 es Ala o Val; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; Xaa27 es Glu o Leu; Xaa3o es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys ; Xaa34 es Lys , Glu, Asn o Arg; a35 es Gly o Aib; aa36 es Arg, Gly o Lys ; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amida o está ausente; Xaa38 es Lys, Ser, amida o está ausente. aa39 es Ser, Lys, amida o está ausente; Xaa40 es Gly, amida o está ausente; Xaa4? es Ala, amida o está ausente; Xaa42 es Pro, amida o está ausente; Xaa43 es Pro, amida o está ausente; Xaa44 es Pro, amida o está ausente; Xaa45 es Ser, Amida o está ausente; Xaa46 es amida o está ausente; con la condición de que si Xaa38, Xaa39, Xaa40, Xaa41, Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45 o Xaa46 está ausente entonces cada residuo de aminoácido en dirección descendente también está ausente. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico es un péptido que comprendel residuo de aminoácidos de la fórmula (III) : Xaa7-Xaaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaai8-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Val-Xaa34—Xaa35— aa36—Xaa37—Xaa38 Fórmula (III) (SEQ ID NO: 4) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa6 es Ala, D-Ala, Gly, Val, Ley, lie, , Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico, o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaais es Ser, Lys o Arg; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa3 es Lys, Glu o Arg; aa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg o Lys; Xaa37 es Gly, Ala, Glu o Lys; Xaa38 es Lys, NH2 o está ausente. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se selecciona de GLP-1 (7-35) , GLP-1 (7-36) , GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40), GLP-1 (7-41) o un análogo del mismo. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende no más que quince residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado o eliminado como se compara a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1) , o no más de diez residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado y eliminado como se compara a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1). En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende no más que seis residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado o eliminado como se comparan a GLP-1 (7-37) SEQ ID NO: 1) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende no más que 4 residuos de aminoácidos los cuales no son codificados por el código genético . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo Aib como el segundo residuo de aminoácido de la N-terminal . En otra modalidad de la invención el residuo de aminoácido de la termina N (posición 7 en las fórmulas II y III) del agente insulinotrópico se selecciona del grupo que consiste de D-histidina, desamino-histidina, 2-amino- histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, N -acetil-histidina, a-f luorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina y 4-piridilalanina. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se selecciona del grupo que consiste de [Arg34]GLP-l (7-37), . [Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys, [Lys36Arg26'34]GLP-l (7-36), [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37), [Aib8'35]GLP-l (7-37), [Aib8'22]GLP-l (7-37), [Aib8'22'35Arg26'34]GLP-l (7-37) Lys, [Aib8'35Arg26'34]GLP-l (7-37) Lys, [Aib8'22Arg26'34]GLP-l (7-37) Lys, [Aib8'22'35Arg26'3 ]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8' 2'35Arg26] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'35Arg26] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22Arg26] GLP-1 (7-37) Lys, [Aib8'22'35Arg34]GLP-l (7-37) Lys, [Aib8'35Arg34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'22Arg34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'22'35Ala37]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Ala37] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22Ala37] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22'35Lys37]GLP-l (7-37), [Aib8'35Lys37]GLP-l (7-37), [Aib8,22Lys37]GLP-l (7-37) o derivados de los mismos los cuales se han amidado en la C-terminal. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende de al menos un residuo Aib. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico contiene dos residuos Aib. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de serina en la posición 18 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 12 con relación a Exendina-4 (1-39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de tirosina en la posición 19 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 13 con relación a Exendina-4 (1- 39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de glicina en la posición 22 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 16 con relación a Exendina-4 (1- 39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de glutamina en la posición 23 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 17 con relación a Exendina-4 (1- 39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de lisina en la posición 26 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 20 con relación a Exendina-4 (1- 39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende un residuo de glutamato en la posición 27 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 21 con relación a Exendina-4 (1- 39) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico es Exendina-4 (1-39) . En otra modalidad . de la invención el agente insulinotrópico es ZP-10, esto es [Ser38Lys39]Exendina-4 (1- 39)LysLysLysLysLys-amida (SEQ ID NO: 5) . En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C -Q o Q por medio del residuo de aminoácidos en la posición 25 hasta 45 con relación a la secuencia de aminoácido SEQ ID NO: 1. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido seleccionado de uno de los 10 residuos de aminoácido en la C-terminal. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido en la posición 23, 26, 34, 36 ó 38 con relación a la secuencia de aminoácido SEQ ID NO: 1. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido en la posición 17, 20, 28, 30 ó 32 con relación a la secuencia de aminoácido SEQ ID NO: 2. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido de la C-terminal. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio de un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo ceto, un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo hidrazida. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio de un grupo epsilon-amino en un residuo de lisina. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende solamente un residuo de lisina. En otra modalidad de la invención el agente insulinotrópico comprende solamente un residuo de lisina el cual es el residuo de aminoácido en la C-terminal del agente insulinotrópico . En otra modalidad el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un EC50 de menos que 1000 pM, menor que 500 pM, menor que 300 pM, menor que 200 pM, menor que 100 pM, menor que 50 pM, o menor que 10 pM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente. En otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de Ne37-((2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22' 5,Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-(3-(mPEGyl)priopionil) [Aib8'22'35,Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-(3- ( PEGyl)propionil) [Aib8,22,35,Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8,22'35,Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N526-^- (mPEGyl)propionil) [Aib8, Glu22'30, Lys33,Asn34,Gly35,36,Pro37]GLP-l (7-37)ilSerSerGlyAlaProProProSer amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Na-[Aib8'22'35]GLP-l (7-37) il ( (N8- (3-mPEGyl)propionil)Lisinamida) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 kDa, Ne-[Aib8'2 '35]GLP-l (7-37) il(S - (1- (mPEGylpropil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3-il)Cisteínamida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5000 Da, Na- (3- (3H-imidazol-4-il) -propiónico [Aib22'35, Arg26,34]GLP-1- (8-37) il ( ( -(3-mPEGyl)propionil) Lisinamida) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 Da, Ne26-(3- (mPEGyl)propionil) [Arg34] GLP-1- (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, y (S) -N- ( (S) -5- (N- ( (S) -5-carbamoil-5- (mPEGylpropionilamino)pentil) carbamoil) -5- ( PEGylpropionilamino)pentil) -5- (Na7- (3- (4-imidazolil)propionil) [Aib22'35,Arg26'34] GLP-1- (8-37) il) -2- (mPEGylpropionilamino) hexanóico amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 Da. En otra modalidad del compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-( PEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,35, Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoíl) [Aib8,22,35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,2 ,35,Lys37]GLP-l (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22,35,Lys37]GLP-l (7-37)Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,35, ys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22, Lys37] GLP-1 (7-37) . en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, lf3?- { (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,Lys37]GLP-l (7-37)amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,Lys37]GLP-l (7-37)amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22,Lys37]GLP-l (7-37)Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8,22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8, 2,Lys37]GLP-l (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, 7¡f3 - { (2S)-2,6-di~ ( PEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamíno) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) • amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) exanoil) [Aib8,35,Lys37]GLP-l (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) . amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Tífa?- ( (2S)-2,6~di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,35, Lys37]GLP-l (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37~ (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8,22,35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, ys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-'(3-(mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37)Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kD , Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) ' en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, N837-^- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37]GLP-l (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37]GLP-l (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22,Lys37]GLP-l (7-37)Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8,35,Lys37]GLP-l (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l (7-37) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aíb8,35,Lys37]GLP-l (7-37) amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8,35,Lys37]GLP-l (7-37)amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8,35,Lys37] GLP-1 (7-37)Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, N837-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, Ne37-(3- (mP?Gyl) propionil) .[Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N537- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, Ne37-(3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37)Lys amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa, Ne37- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37)Lys amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, y N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1 (7-37) Lys amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa. En otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837-^- (mP?Gyl) propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, GLP-1- (7-37) iKN8- (3- (mP?Gyl) propionil) )Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37-(3~(mP?Gyl)propionil) [Aib35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) ropionil) )Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37~ (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, " "" Ne37-(3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib ]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib22] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil) )Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib8]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib8] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) )Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8'35]GLP-l- (7-37) il(Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mPEGyl) propionil) )Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22'35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib22'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib22'35]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mPEGyl)propionil) )Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37-(3-(mPEGyl)?ropionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8,35, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8'35]GLP-l-(7-37)il(N8-(3-(mP?Gyl)propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib8'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl)propionil) )Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib8,2 ]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Aib8'22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne37- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8'22,35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mPEGyl)propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8'22'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Aib8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N- [Aib8,Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl ) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836-^- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7- 37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N834- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Lys26, Lys3 ]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y- tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N834- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl)propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26'34, Lys35]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N834- (3- (mP?Gyl)propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne3 -(3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26,Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Ala8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mP?Gyl)propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Na-[Ala8,Arg26'3 ]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N836- (3- (mPEGyl)propionil) [Ala8, Arg26'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, Ne3 -(3-(mPEGyl)propionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N834-(3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Lys26, Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N820-(3-(mPEGyl)propionil) [Lys20] Exendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N832- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, N820- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys20, Arg12'27]?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, y N832- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys32, Arg12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 750 Da, y En otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de Ne37-(3- (mP?Gyl) propionil) [Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, GLP-1- (7-37) -ilíN8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, GLP-1- (7-37) -il (Ne- (3- (mPEGyl)propionil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- ( P?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Abi22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, . Na- [Abi22] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837-(3- (mPEGyl)propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Abi8]GLP-l-(7-37)il(N8-(3-(mP?Gyl)propionil) )Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne37-(3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8,35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N-[Abi8'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es "polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N-[Abi22'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- ( P?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne37- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8,35] GLP-1- (7-37 ) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polídisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- ( P?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22, Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Abi8,22]GLP-l-(7-37)il(Ne~ (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8' 2]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3-(mPEGyl) propionil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propíonil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl ) propionil)) isina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3-(mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Abi8,Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) ropionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N836- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N834- (3- (mP?Gyl) propi?nil) [Aib8,Lys26,Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37 ) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N836- (3- (mP?Gyl) ropionil) [Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne36-(3- (mPEGyl) propionil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N834- (3- (mPEGyl)propionil) [Lys26,Lys34]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N834- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Ala8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Na-[Ala8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mPEGyl)propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Arg26'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidísperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N834- (3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N83-(3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne20- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys20]?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, N832- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys32]?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, Ne2°- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys20,Arg12'27]?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, y N832- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys32, Lys12'27]?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 2000 Da, En otra modalidad el compuesto de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo que consiste de Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, GLP-1- (7-37) -il (N8- (3- (mPEGyl)propionil) )Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, GLP-1- (7-37) -il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne37-(3-(mP?Gyl)propionil) [Aib35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne37- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polídisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22 , Lys37] GLP-1- (7-37 ) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi22]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Abi22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3-(mPEGyl) propionil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837-(3-(mPEGyl)propionil) [Aib8,Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Abi8]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8'35] GLP-l-(7-37 ) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3-(mPEGyl)propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne37- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na~ [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na-[Abi22'35]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'35,Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na~ [Abi8'35] GLP-l-(7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) isina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Abi8'22]-GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8'22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3-(mP?Gyl) ropionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne37~ (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)propionil))Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8'22'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8,Arg6'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- ( P?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Abi8,Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)propioníl) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne36-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Ne36-(3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8,Arg26'34,Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (1-31 ) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8, Lys26,Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Arg26'3 ]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na- [Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mPEGyl)propionil)) isinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26, Lys34]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, Na~ [Ala8, Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N- [Ala8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- ( PEGyl)propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N836-(3-(mPEGyl)propionil) [Ala8, rg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) • donde mP?Gyl es polidisperso y tiene 'un PM de aproximadamente 5000 Da, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Ala8, Arg6'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834- (3- (mP?Gyl) ropionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N834-(3-(mPEGyl)propionil)'[Ala8,Lys26,Lys3 ]GLP-l-(7- 37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N820- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys20] Exendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N832- (3- (mPEGyl)propionil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, N820-(3- (mPEGyl) propionil) [Lys20, Arg12'27] Exendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da, y N832- (3- (mP?Gyl)propionil) [Lys32, Lys12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 5000 Da. ?n otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837-(3- (mPEGyl)propionil) [Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Ne37-(3- (mP?Gyl) propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, GLP-l-(7-37)-il(N8-(3-(mPEGyl)propionil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, GLP-1- (7-37) -il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib35,Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polídisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837-(3- (mP?Gyl) propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi35] GLP-l-(7-37 )il(Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na-[Abi35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- . (mPEGyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N-[Abi22]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mP?Gyl ) propionil )) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi8]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil)) isinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, T¡f37- ( 3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Ne37~ (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na-[Abi8,35]GLP-l- (7-37 ) il (Ne- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl)propionil)) isinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837-(3- (mPEGyl)propionil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi22'35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl)propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Ne37-(3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Ne37- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837-(3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na-[Abi8'22]GLP-l- (7-37) il(N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi8'22]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N837-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N-[Abi8'22'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Abi8'22'35] G P-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na-[Abi8,Arg26'3 ]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N- [Abi8, Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3-(mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N836- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Arg26'34, ys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Lys26, Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N836- (3- (mP?Gyl)propionil) [Arg26,34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26,34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N- [Ala8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Na- [Ala8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3-(mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, Ne36- (3- (mP?Gyl) ropionil) [Ala8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Ala8,Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7- 37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl)propionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N834- (3- (mP?Gyl)propionil) [Ala8, Lys26,Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N820- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys20] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N832- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, N820- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys20,Arg12'27] ?xendina-4- (1- 39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa, y N832-(3- (mP?Gyl)propionil) [Lys32, Lys12,27]?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 10 kDa. ?n otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-l-(7-37)-il(Ne-(3-(mP?Gyl)propionil) )Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-1- (7-37) -il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib22,Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa,- Na-[Abi22]GLP-l- (7-37) il(Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22] GLP-1- (7-37 ) il (Ne- (3- (mP?Gyl ) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-(3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8]GLP-l- (7-37) il (Ne~ (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (N5- (3- (mPEGyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8,35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib22'35 , Lys37] GLP-1- (7-37 ) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde "mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mPEGyl)propionil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na~ [Abi8,35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8,35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi8'22] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'22]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) ropionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-(3-(mP?Gyl)propionil) [Aib8'22'35, ys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8'22'35]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mPEGyl)propionil )) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8,Arg25'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mPEGyl) propionil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne36-(3- (mPEGyl) propionil) [Aib8, Arg26'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne34- (3- (mP?Gyl)propionil) [Aib8, Lys26, Lys34]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Arg26'3 ]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) isina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mP?Gyl)propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (3- (mPEGyl) propionil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (3- (mPEGyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Ala8, Arg26'3 ]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) propionil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N-[Ala8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3- (mP?Gyl) propionil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Ala8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) propionil) [Ala8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) propionil) [Ala8, Lys26, Lys3 ]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne34-(3- (mP?Gyl) propionil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N820- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys20] ?xendina-4- (1-39 ) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N832- (3- (mP?Gyl) propionil) [Lys32] Exendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N820- (3- (mPEGyl)propionil) [Lys20, Arg12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, y N832- (3- (mP?Gyl)propionil) [Lys32, Lys12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa. En otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837-(3- (mP?GylJbutanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mP?Gyl)butanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, GLP-1- (7-37) -il (Ne- (3- (mP?Gyl)butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, GLP-1- (7-37) -il (Ne- (3- (mPEGyl)butanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl)butanoil) [Aib35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837-^- (mPEGyl) butanoil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi3S] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)butanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Ne37- (3- (mP?Gyl)butanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N- [Abi22]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mPEGyl) butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi22] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)butanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837-^- (mPEGyl) butanoil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Ne37-(3- (mPEGyl)butanoil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N- [Abi8]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl)butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)butanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl)butanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837-(3- (mP?Gyl)butanoil) [Aib8'35, ys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na-[Abi8'35]GLP-l- (7-37)il(Ne- (3- (mPEGylJbutanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl)butanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl)butanoil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente t 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl)butanoil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N-[Abi22,35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi22,35]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Aib8'35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na~ [Abi8,35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) butanoil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N~ [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (3- (mP?Gyl) butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mP?Gyl)butanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N- [Abi8'22]GLP-l- (7-37)il(Ne- (3- (mP?Gyl) butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na-[Abi8'22]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mP?Gyl) butanoil )) isinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N837- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl)butanoil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) butanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N-[Abi8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(3-(mPEGyl) butanoil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na-[Abi8,Arg26'3 ]GLP-l-(7-37)il(N8-(3- (mPEGyl ) utanoil)) isinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib8,Arg25'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib8,Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834- (3- (mPEGyl)butanoil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834- (3- (mPEGyl) butanoil) [Aib8, Lys26, Lys3 ]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Arg26'3 ]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mPEGyl) butanoil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl ) butanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834-(3- (mP?Gyl)butanoil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Ala8,Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3- (mP?Gyl) butanoil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Na- [Ala8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (3-(mP?Gyl) butanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Ala8, Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N836- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Ala8, Arg26'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N834- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7- 37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, Ne2°- (3- (mPEGyl) butanoil) [Lys20] Exendina-4- (l-39)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N832-(3- (mP?Gyl) butanoil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, N820- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Lys20, Arg12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa, y N832- (3- (mP?Gyl) butanoil) [Lys32, Lys12'27] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 30 kDa . ?n otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-1- (7-37) -il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde ,mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-1- (7-37) -il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil)•[Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi35] GLP-1- (7-37) il(N8-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi35]GLP-l- (7-37) il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22] GLP-1- (7-37 ) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi22] GLP-1- (7-37) il (N8- ( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne7-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8, Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mPEGilcarbonil mino) hexanoil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8] GLP-1- (7-37 ) il (N8- ( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837^ (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- ( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) isina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDá, • Na- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- ( (2S)-2,6-di-(mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDá, Ne37-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'35, Lys37] GLP-1- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il(N8-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37 )il(Ne-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'22; Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8'22]GLP-l-(7-37)il(N8-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi8'22]GLP-l- (7-37) il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) isinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-( (2S)-2,6-di- (mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7- 37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'22'35] GLP-1- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2, 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'22'35]GLP-l- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) exanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8, Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (Ne- ( (2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino) exanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8,Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- ( (2S)-2,6-di-(mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [?ib8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,Lys26,Lys3 ]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N83-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8,Lys26,Lys34]GLP-l- (7- 37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37 ) il (N8- ( (2S) -2 , 6-di-(mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne36-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Arg26,34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne36-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Arg26'34,Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37)amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Ala8, Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonila ino) hexanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Ala8, Arg26'3 ]GLP-l- (7-37) il (Ne- ( (2S) -2 , 6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, l 3ß- ( (2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Ala8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Ala8, Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne34-((2S)-2,6-di- ( PEGilcarbonilamino) hexanoil) [Ala8, Lys26, Lys34] G P-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834-( (2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Ala8, Lys26, Lys34]GLP-l- (7- 37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N820-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys20] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, (2S)-2,6-di-(mP?Gilcarbonilamino)hexanoil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne20-((2S)-2,6-di-(mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Lys20, Arg12'27] Exendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, y Ne32-((2S)-2,6-di- (mP?Gilcarbonilamino) hexanoil) [Lys32,Lys12'27]?xendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa. ?n otra modalidad el compuesto de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-l-(7-37)-il(N8-(4-(l,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, GLP-l-(7-37)-il(Ne-(4-(l,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil )) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi35] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N- [Abi35] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib22, Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22] GLP-1- (7-37 ) il (N8- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) )Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib8, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib8, Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8'35,Lys37]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- ( - (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib8'35,Lys37] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) )Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) utanoil) [Aib2,35,Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi22'35] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) utanoil) [Aib8'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne37- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib8'35,Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) )Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'35]GLP-l- (7-37) il (Ne- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil )) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8'22, Lys37] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8'22, Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8'22]GLP-l-(7-37)il(Ne-(4-(l,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8'22] GLP-1- (7-37) il (Ne- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2- iloxi) utanoil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N837- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8'22'35, Lys37]GLP-l- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8'2 '35]GLP-l-(7-37)il(N8-(4-(l,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8'22'35]GLP-l-(7-37)il(N8-(4-(l,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil)) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Abi8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(4-(l,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisina donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Abi8,Arg26'34]GLP-l- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2~ iloxi)butanoil) ) Lisinamida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8, Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne36- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-l- (7-37)amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne34- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Aib8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na-[Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(N8-(4-(l,3~ bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (N8- (4- (1,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil)) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne36- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi ) butanoil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (.7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop~2-iloxi) butanoil) [Arg26,34,Lys3d]GLP-l- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Lys26, Lys3 ]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N-[Ala8,Arg26'34]GLP-l-(7-37)il(Ne-(4-(l,3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) ) Lisina donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Na- [Ala8, Arg26'34] GLP-1- (7-37) il (Ne- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) ) Lisinamida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Ala8, Arg26'34, Lys36]GLP-l- (7-37) donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N836- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Ala8, Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Ala8, Lys26, Lys34]GLP-l- (7-37) donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N834- (4- (1, 3-bis (mPEGiletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Ala8, Lys26, Lys34] GLP-1- (7-37) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, Ne2°- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Lys20] Exendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N832- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi)butanoil) [Lys32] ?xendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, N820- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Lys20, Arg12'27] Exendina-4- (1-39) amida donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa, y N832- (4- (1, 3-bis (mP?Giletilaminocarboniloxi)prop-2-iloxi) butanoil) [Lys32, Lys12'27] Exendina-4- (1-39) amida donde mPEGyl es polidisperso y tiene un PM de aproximadamente 20 kDa. Los compuestos de la presente invención se pueden producir por síntesis de péptido clásica, por ejemplo, síntesis de péptido en fase sólida usando química de t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, ver por ejemplo, Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999. Estos métodos se prefieren cuando el agente insulinotrópico es un péptido que comprende residuos de aminoácido no naturales . Cuando el agente insulinotrópico es un polipéptido que comprende solamente residuos de aminoácido codificados por el código genético, los polipéptidos también se pueden producir por un método el cual comprende el cultivo de una célula hospedera que contiene una secuencia de ADN que codifica el polipéptido y es capaz de expresar el polipéptido en un medio nutriente apropiado bajo condiciones que permiten la expresión del péptido, después de lo cual el péptido que resulta se recupera del cultivo y luego se deriva al compuesto de la fórmula (I) . El medio usado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional apropiado para crecimiento de células hospederas, tales como medios mínimos o complejos que contienen suplementos apropiados . Los medios apropiados están disponibles de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con recetas publicadas (por ejemplo, en catálogos de la American Type Culture Collection) . El péptido producido por las células puede luego ser recuperado del medio de cultivo por procedimientos convencionales que incluyen la separación de las células hospederas del medio por centrifugación o filtración. Para productos extracelulares los componentes proteínicos del sobrenadante se aislan por filtración, cromatografía de columna o precipitación, por ejemplo, microfiltración, ultrafiltración, precipitación isoeléctrica, purificación por una variedad de procedimientos cromatográficos, por ejemplo, cromatografía de intercambio de ion, cromatografía de interacción hidrofóbica, cromatografía de filtración de gel, cromatografía de afinidad, o similar, dependiente del tipo de polipéptido en cuestión. Para productos intracelulares o periplásmicos las células aisladas del medio de cultivo se desintegran o permeabilizan y excretan para recuperar el polipéptido producto o precursor de este. La secuencia de ADN que codifica el polipéptido terapéutico puede ser apropiadamente de origen genómico o ADNc, por ejemplo obtenido por preparación de una biblioteca genómica o de ADNc y separación por exclusión de secuencias de ADN que codifican para todo o parte del péptido por hibridización usando sondas de oligonucleótido sintéticas de acuerdo con técnicas estándar (ver, por ejemplo, Sambrook, J, Fritsch, ?F and Maniatis, T, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989) . La secuencia de ADN que codifica el polipéptido también se puede preparar sintéticamente por métodos estándar establecidos, por ejemplo, el método de fosfoamidita descrito por Beaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, o el método descrito por Matthes y colaboradores, BMBO Journal 3 (1984), 801-805. La secuencia de ADN también se puede preparar por reacción de cadena de polimerasa usando cebadores específicos, por ejemplo como se describen en la Patente de ?UA No. 4,683,202 o Saiki y colaboradores, Science 239 (1988), 487-491. La secuencia de ADN se puede insertar en cualquier vector el cual puede ser sometido convenientemente a procedimientos de ADN recombinante, y la selección del vector a menudo dependerá de la célula hospedera dentro de la cual se va a introducir. Así, el vector puede ser un vector de replicación autónoma, por ejemplo, un vector el cual existe como una entidad de extraerornosomal, la replicación del cual es independiente de la replicación cromosomal, por ejemplo, un plásmido. Alternativamente, el vector puede ser uno que, cuando se introduce dentro de una célula hospedera, se integra en el genoma de la célula hospedera y replica junto con el o los cromosomas en los cuales se ha integrado. El vector es preferiblemente un vector de expresión en el cual la secuencia de ADN que codifica el polipéptido se liga operablemente a segmentos adicionales requeridos para transcripción del ADN, tal como un promotor. ?l promotor puede ser cualquier secuencia de ADN la cual muestra actividad transcripcional en la célula hospedera de selección y puede ser derivada de genes que codifican proteínas ya sea homologas o heterólogas a la célula hospedera. Ejemplos de promotores apropiados para dirección de la transcripción del ADN que codifica el péptido de la invención en una variedad de células hospederas son bien conocidos en la técnica, ref. por ejemplo Sambrook y colaboradores, supra. La secuencia de ADN que codifica el polipéptido también puede, si es necesario, ser conectada operablemente a un terminador, signos de poliadenilación, secuencias de mejorador transcripcional, y secuencias de mejorador transcripcional apropiadas . El vector recombinante de la invención además puede comprender una secuencia de ADN que hace capaz al vector de replicar en la célula hospedera en cuestión. El vector también puede comprender un marcador seleccionable, por ejemplo, un gen del producto del cual complementa un defecto en la célula hospedera o uno que confiere resistencia a un fármaco, por ejemplo, ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloramfenicol, neomicina, higromicina o metotrexato. Para fabricación a gran escala el marcador seleccionable preferiblemente es no resistente a antibiótico, por ejemplo, genes resistentes a antibiótico en el vector preferiblemente son exentados cuando el vector se usa para producción a gran escala. Los métodos para eliminación de genes de resistencia antibiótica de vectores se conocen en la técnica, ver por ejemplo, Patente de EUA No. 6,358,705 la cual está incorporada en ' la presente por referencia. Para dirigir un péptido precursor de la presente invención en la vía secretoria de las células hospederas, se puede proporcionar una secuencia de señal secretora (también conocida como una secuencia líder, prepro secuencia o pre secuencia) en el vector recombinante. La secuencia de señal secretoria se une a la secuencia de ADN que codifica el péptido en la estructura de lectura correcta. Las secuencias de señal secretoria comúnmente se posicionan en dirección 5 ' a la secuencia de ADN que codifica el péptido. La secuencia de señal secretoria puede ser que normalmente esté asociada con el péptido o puede ser de un gen que codifica otra proteína secretada. Los procedimientos usados para ligar las secuencias de ADN que codifican para el péptido presente, el promotor y opcionalmente el terminador y/o la secuencia de señal secretoria, respectivamente, y la inserción de estos en los vectores apropiados que contienen la información necesaria para replicación, son bien conocidos para las personas expertas en la técnica (ref., por ejemplo, Sambrook y colaboradores, supra) . La célula hospedera dentro de la cual la secuencia de ADN o el vector recombinante se introduce puede ser cualquier célula que sea capaz de producir el péptido presente e incluye bacterias, levadura, hongos, y células eucarióticas mayores. Ejemplos de células hospederas apropiadas conocidas y usadas en la técnica son, sin limitación, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, o líneas de células BHK o CHO mamíferas . Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que conreada un compuesto de acuerdo con la presente invención el cual esté presente en una concentración de alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 25 mg/ml, y en donde la formulación tiene un pH desde 2.0 hasta 10.0. La formulación además puede comprender un sistema de solución amortiguadora, conservador o conservadores, agente o agentes de isotonicidad, agente o agentes de quelación, estabilizadores y agentes tensoactivos. En una modalidad de la invención la formulación farmacéutica es una formulación acuosa, esto es formulación que comprende agua. La formulación comúnmente es una solución o una suspensión. En una modalidad más de la invención la formulación farmacéutica es una solución acuosa. El término "formulación acuosa" se define como una formulación que comprende por lo menos 50% p/p de agua. De la misma manera, el término "solución acuosa" se define como una solución que comprende por lo menos 50% p/p de agua, y el término "suspensión acuosa" se define como una suspensión que comprende por lo menos 50% p/p de agua. En otra modalidad la formulación farmacéutica es una formulación secada por congelamiento, a la cual el médico o el paciente agregan solventes y/o diluentes antes de usar. En otra modalidad la formulación farmacéutica es una formulación seca (por ejemplo, secada por congelamiento o secada por rocío) lista para uso sin ninguna disolución previa. En un aspecto más la invención se relaciona a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de acuerdo con la presente invención, y una solución amortiguadora, en donde el compuesto está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml o más, y en donde la formulación tiene un pH de desde alrededor de 2.0 hasta alrededor de 10.0. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 5.0 hasta alrededor de 7.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 7.5 hasta alrededor de 9.0. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 7.5 hasta alrededor de 8.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 6 . 0 hasta alrededor de 7.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 6.0 hasta alrededor de 7.0.

En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es desde alrededor de 3.0 hasta alrededor de 9.0, y el pH es por lo menos 2.0 pH unidades del pH isoeléctrico del compuesto de la presente invención. En una modalidad más de la invención la solución amortiguadora se selecciona del grupo que consiste de acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido de sodio, fosfato de sodio, y tris (hidroximetil) -aminometano, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o mezclas de estos. Cada una de estas soluciones amortiguadoras específicas constituye una modalidad alternativa de la invención. ?n una modalidad más de la invención la formulación además comprende un conservador farmacéuticamente aceptable. ?n una modalidad más de la invención el conservador se selecciona del grupo que consiste de fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol de bencilo, clorobutanol, y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, clorohexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de benzetonio, clorfenesina (3p-clorfenoxipropan-l,2-diol) o mezclas de estos. ?n una modalidad más de la invención el conservador está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 20 mg/ml. ?n una modalidad más de la invención el conservador está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 5 mg/ml. En una modalidad más de la invención el conservador está presente en una concentración desde 5 mg/ml hasta 10 mg/ml. ?n una modalidad más de la invención el conservador está presente en una concentración desde 10 mg/ml hasta 20 mg/ml. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un conservador en composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas . Se hace referencia conveniente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación además comprende un agente isotónico . En una modalidad más de la invención el agente isotónico se selecciona del grupo que consiste de una sal (por ejemplo, cloruro de sodio) , un azúcar o alcohol de azúcar, un aminoácido (por ejemplo, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina), y alditol (por ejemplo, glicerol (glicerina) , 1, 2-propanodiol (propilenglicol) , 1,3-propanodiol, 1, 3-butanodiol) polietilenglicol (por ejemplo, PEG400) , o mezclas de estos. Cualquier azúcar tal como mono-, di-, o polisacáridos, o glucanos solubles en agua, que incluyen por ejemplo, fructuosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sucrosa, trehalosa, dextrano, pululan, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, almidón de hidroxietilo y carboximetilcelulosa-Na se pueden usar. En una modalidad el aditivo de azúcar es sucrosa. El alcohol de azúcar se define como un hidrocarburo C4-C8 que tiene por lo menos un grupo -OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galacititol, dulcitol, xilitol, y arabitol. En una modalidad el aditivo de alcohol de azúcar es manitol. Los azúcares o alcoholes de azúcar mencionados anteriormente se pueden usar individualmente o en combinación. No existe límite establecido para la cantidad usada, mientras que el azúcar o el alcohol de azúcar sea soluble en la preparación líquida y no afecte adversamente los efectos de estabilización logrados usando los métodos de la invención. ?n una modalidad, la concentración de azúcar o alcohol de azúcar está entre alrededor de 1 mg/ml y alrededor de 150 mg/ml . ?n una modalidad más de la invención el agente isotóníco está presente en una concentración desde 1 mg/ml hasta 50 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente en una concentración desde 1 mg/ml hasta 7 mg/ml . En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente en una concentración desde 8 mg/ml hasta 24 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente en una concentración desde 25 mg/ml hasta 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Se hace referencia conveniente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación además comprende un agente de quelación. ?n una modalidad más de la invención el agente de quelación se selecciona de sales de ácido etilendiamintetraacético (?DTA) , ácido cítrico, y ácido aspártico, y mezclas de estos. ?n una modalidad más de la invención el agente de quelación está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 5 mg/ml . ?n una modalidad más de la invención el agente de quelación está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 2 mg/ml . ?n una modalidad más de la invención el agente de quelación está presente en una concentración desde 2 mg/ml hasta 5 mg/ml. Cada uno de estos agentes de quelación específicos constituyen una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente de quelación en las composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Se hace referencia conveniente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación además comprende un estabilizador. El uso de un estabilizador en composiciones farmacéuticas es bien conocido por la persona experta. Se hace referencia conveniente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. Más particularmente, las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas líquidas estabilizadas cuyos componentes activos terapéuticamente incluyen un polipéptido que posiblemente exhibe formación de agregados durante almacenamiento en formulaciones farmacéuticas líquidas . Por "formación de agregado" se proyecta una interacción física entre las moléculas de polipéptido que resulta en la formación de oligómeros, los cuales pueden permanecer solubles, o agregados visibles grandes que precipitan de la solución. Por "durante almacenamiento" se proyecta una composición o formulación farmacéutica líquida una vez preparada, que no se administra inmediatamente a un sujeto. Mejor, después de la preparación, esta se empaca para almacenamiento, ya sea en una forma líquida, en un estado congelado, o en una forma seca para reconstitución posterior en una forma líquida u otra forma apropiada para administración a un sujeto. Por "forma seca" se proyecta la composición o formulación farmacéutica líquida que se seca ya sea por secado por congelación (esto es, liofilización; ver, por ejemplo, Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59), secado por rocío (ver Masters (1991) en Rocío-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical, ?ssez, U.K.), pp. 491-676; Broadhead y colaboradores, (1992) Drug Devel . Ind. Pharm. 18:1169-1206; y Mumenthaler y colaboradores, (1994) Pharm. Res. 11:12-20), o secado de aire (Carpenter and Crowe (1988) Criobiology 25:459-470; y Roser (1991) Biophar . 4:47-58). La formación de agregado por un polipéptido durante almacenamiento de una composición farmacéutica líquida puede afectar adversamente la actividad biológica de ese polipéptido, resultando en pérdida de eficacia terapéutica de la composición farmacéutica. Además, la formación de agregado puede provocar otros problemas tales como bloqueo de conductos, membranas, o bombas cuando la composición farmacéutica que contiene el polipéptido se administra usando un sistema de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención además pueden comprender una cantidad de una base de aminoácido suficiente para disminuir la formación de agregado por el polipéptido durante el almacenamiento de la composición. Por "base de aminoácido" se proyecta un aminoácido o una combinación de aminoácidos, donde cualquier aminoácido dado está presente ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. Cuando se usa una combinación de aminoácidos, todos los aminoácidos pueden estar presentes en su forma de base libre, todos pueden estar presentes en sus formas de sales, o algunos pueden estar presentes en sus formas de base libre mientras que otros están presentes en sus formas de sales. ?n una modalidad, los aminoácidos a usar en la preparación de las composiciones de la invención son aquellos que portan una cadena lateral cargada, tal como arginina, lisina, ácido aspártico, y ácido glutámico. Cualquier estereoisómero (esto es, isómero L, D, ó DL) de un aminoácido particular (por ejemplo, glicina, metionina, histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina y mezclas de estos) o combinaciones de estos estereoisómeros, pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la invención tanto como el aminoácido particular está presente ya sea en su forma de base libre o su forma de sal. ?n una modalidad se usa el L-estereoisómero. Las composiciones de la invención también se pueden formular con análogos de estos aminoácidos. Por "análogo de aminoácido" se proyecta un derivado de aminoácido que ocurre naturalmente que provoca el efecto deseado de disminución de la formación del agregado por el polipéptido durante el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención. Los análogos de arginina apropiados incluyen, por ejemplo, aminoguanidina, ornitina y N-monoetil L-arginina, los análogos de metionina apropiados incluyen S-etil homocisteína, y S-butil homocisteína y análogos de cisteína apropiados incluyen S-metil-L cisteína. Como con los otros aminoácidos, los análogos de aminoácido están incorporados en las composiciones en cualquiera de sus formas de base libre o su forma de sal . ?n una modalidad más de la invención los aminoácidos o análogos de aminoácidos se usan en una concentración, la cual es suficiente para prevenir o retardar la agregación de la proteína. ?n una modalidad más de la invención la metionina (u otros aminoácidos que contienen azufre o análogos de aminoácidos) se puede agregar para inhibir la oxidación de residuos de metionina a sulfóxido de metionina donde el polipéptido que actúa como el agente terapéutico es un polipéptido que comprende por lo menos un residuo de metionina susceptible a la oxidación. Por "inhibir" se pretende la acumulación mínima de especies oxidadas de metionina durante el tiempo . La inhibición de la oxidación de metionina resulta en mayor retención del polipéptido en su forma molecular propia. Cualquier estereoisómero de metionina (isómero L, D, o DL) o combinaciones de estos se pueden usar.

La cantidad a ser agregada debe ser una cantidad suficiente para inhibir la oxidación de los residuos de metionina tal que la cantidad de sulfóxido de metionina sea aceptable para las agencias reguladoras. Comúnmente, esto significa que la composición contiene no más de alrededor de 10% hasta alrededor de 30% de sulfóxido de metionina. Generalmente, esto se puede lograr por adición de metionina tal que la relación de metionina agregada a residuos de metionina está en el rango de desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1000:1, así como 10:1 hasta alrededor de 100:1. ?n una modalidad más de la invención la formulación además comprende un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de peso molecular alto o compuestos moleculares bajos. ?n una modalidad más de la invención el estabilizador se selecciona de polietilen glicol (por ejemplo, P?G 3350) , polivinilalcohol (PVA) , polivinilpirrolidona, carboxi/hidroxicelulosa o derivados de estos (por ejemplo, HPC, HPC-SL, HPC-L y HPMC) , ciclodextrinas, sustancias que contienen azufre como monotioglicerol, ácido tioglicólico y 2-metiltioetanol, y sales diferentes (por ejemplo, cloruro de sodio) . Cada uno de estos estabilizadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de estabilización adicionales, los cuales además mejoran la estabilidad de un polipéptido activo terapéuticamente en ella. Los agentes de estabilización de interés particular para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metionina y ?DTA, los cuales protegen al polipéptido contra oxidación de metionina, y un agente tensoactivo no iónico, el cual protege al polipéptido contra agregación asociada con descongelamiento o corte mecánico . ?n . una modalidad más de la invención la formulación además comprende un agente tensoactivo. ?n una modalidad más de la invención el agente tensoactivo se selecciona de un detergente, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, esteres de ácido graso de sorbitán, polímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (por ejemplo, poloxámeros tales como Pluronic®F68, poloxámero 188 y 407, Tritón X-100) , esteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, derivados de polioxietileno y polietileno tales como derivados alquilados y alcoxilados (tweens, por ejemplo, Tween-40, Tween-80 y Brij -35), monoglicéridos o derivados etoxilados de estos, diglicéridos o derivados de polioxietileno de estos, alcoholes, glicerol, lecitinas y fosfolípidos :(por ejemplo, serina de fosfatidilo, colina de fosfatidilo, etanolamina de fosfatidilo, inositol de fosfatidilo, glicerol de difosfatidilo y esfingomielina) , derivados de fosfolípidos (por ejemplo, ácido fosfatídico de dipalmitoilo) y lisofosfolípidos (por ejemplo, lisofosfatidil-L-serina de palmitoilo y esteres de l-acil-sn-glicero-3-fosfato de etanolamina, colina, serina o treonina) y alquilo, alcoxilo (alquil éster) , derivados de alcoxi (alquil éter) de lisofosfatidilo y fosfatidilcolinas, por ejemplo, derivados de lauroilo y miristoilo de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, y modificaciones del grupo de cabeza polar, que son colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, y los cargados positivamente DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina, y glicerofosfolípidos (por ejemplo, cefaliñas) , gliceroglicolípidos (por ejemplo, galactopiranosida) , esfingoglicolípidos (por e emplo, ceramidas, gangliosidas) , dodecilfosfocolina, lisolecitina de huevo de gallina, derivados de ácido fusídico (por ejemplo, tauro-dihidrofusidato de sodio, etc.), ácidos grasos de cadena larga y sales de estos C6-C12 (por ejemplo, ácido oléico y ácido caprílico) , acilcarnitinas y derivados, derivados N"-acilados de lisina, arginina o histidina, o derivados acilados de cadena lateral de lisina o arginina, derivados N^-acilados de dipéptidos que comprenden cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutral o ácido, el derivado Na-acilado de un tripéptido que comprende cualquier combinación de un aminoácido neutral y dos aminoácidos cargados, DSS (docusato sodio, CAS registro no [577-11-7]), docusato calcio, registro CAS no [128-49-4]), docusato potasio, CAS registro no [7491-09-0]), SDS (sulfato de dodecilo sodio o sulfato de laurilo de sodio) , caprilato de sodio, ácido cólico o derivados de este, ácidos biliares y sales de estos y conjugados de glicina o taurina, ácido ursodeoxicólico, colato de sodio, deoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amonio-l-propanosulfonato, agentes tensoactivos monovalentes aniónicos (alquil-aril-sulfonatos) , agentes tensoactivos zwitteriónicos (por ejemplo, N-alquil-N,N- dimetilamonio-1-propanosulfonatos, 3-colamido-l- propildimetilamonio-1-propanosulfonato) , agentes tensoactivos - catiónicos (bases de amonio cuaternarias) (por ejemplo, bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio) , agentes tensoactivos no iónicos (por ejemplo, dodecil ß-D- glucopiranosida) , poloxaminas (por ejemplo, de Tetronic) , los cuales son copolímeros de bloque tetrafuncionales derivados de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido 'de etileno a etilendiamina, o los agentes tensoactivos se pueden seleccionar del grupo de derivados de imidazolina, o mezclas de estos. Cada uno de estos agentes tensoactivos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente tensoactivo en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Se hace referencia conveniente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995. Bs posible que otros ingredientes puedan estar presentes en la formulación farmacéutica del péptido de la presente invención. Tales ingredientes adicionales pueden incluir agentes de humectación, emulsificantes, antioxidantes, agentes de volumen, modificadores de tonicidad, agentes de quelación, iones de metal, vehículos oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero humano, gelatina o proteínas) y un ion anfótero (por ejemplo, un aminoácido tal co o botaina, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina) . Tales ingredientes adicionales, por supuesto, no deben afectar adversamente la estabilidad general de la formulación farmacéutica de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento en varios sitios, por ejemplo, sitios tópicos, por ejemplo, sitios de piel y mucosos, en sitios que desvían la absorción, por ejemplo, administración en una arteria, en una vena, en el corazón, y en sitios en los cuales involucra absorción, por ejemplo, administración en la piel, bajo la piel, en una mucosa o en el abdomen. La administración de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser a través de varias rutas de administración, por ejemplo, lingual, sublingual, bucal, en la boca, oral, en el estómago e intestino, nasal, pulmonar, por ejemplo, a través de los bronquiolos y alvéolos o una combinación de estos, epidermal, termal, transdemal, vaginal, rectal, ocular, por ejemplo a través de la conjuntiva, uretal, y parenteral a pacientes en necesidad de un tratamiento tal . ?n un aspecto la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) , y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad la composición farmacéutica es apropiada para administración pulmonar. En otro aspecto la presente invención se relaciona al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento pulmonar. Las composiciones de la invención actual se pueden administrar en varias formas de dosificación, por ejemplo, como soluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones , emulsión múltiple, espumas. Ungüentos, pastas, yesos, tabletas, tabletas recubiertas, enjuagues, cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina suave, supositorios, cápsulas rectales, gotas, geles, rocíos, polvo, aerosoles, inhalantes, gotas para los ojos, ungüentos oftálmicos, enjuagues oftálmicos, pesarios vaginales, anillos vaginales, ungüentos vaginales, soluciones de inyección, soluciones de transformación in situ, por ejemplo gelificación in situ, endurecimiento in situ, precipitación in situ, cristalización in situ, solución de infusión, e implantes .

Las composiciones de la invención además pueden estar compuestas, o estar unidas, por ejemplo a través de interacciones covalentes, hidrofóbicas y electrostáticas, a un portador de fármaco, un sistema de suministro de fármaco y un sistema de suministro de fármaco avanzado con el propósito de además mejorar la estabilidad del compuesto, aumentar la biocapacidad, aumentar la solubilidad, disminuir los efectos adversos, lograr la cronoterapia bien conocida para aquellos expertos en la técnica, y aumentar la comodidad del paciente o cualquier combinación de estas. ?jemplos de portadores, sistemas de suministro de fármaco y sistemas de suministro de fármaco avanzado incluyen, pero no se limitan a, polímeros, por ejemplo celulosa y derivados, polisacáridos, por ejemplo dextrano y derivados, almidón y derivados, poli (vinil alcohol), acrilato y polímeros de metacrilato, ácido poliláctico y poliglicólico y bloque de co-polímeros de estos, polietilén glicoles, proteínas portadoras, por ejemplo, albúmina, geles, por ejemplo, sistemas de termogelación, por ejemplo sistemas copoliméricos de bloque bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, micelas, liposomas, microesferas, nanopartículas, cristales líquidos y dispersiones de estos, fase L2 y dispersiones de estos, bien conocidas para aquellos expertos en la técnica de comportamiento de fase en sistemas de lípido-agua, micelas poliméricos, emulsiones múltiples, autoemulsificación, automicroemulsificacion, ciclodextrinas y derivados de estos, y dendrímeros . Las composiciones de la invención actual' son útiles en la formulación de sólidos, . semisólidos, polvos y soluciones para administración pulmonar del compuesto, usando, por ejemplo un inhalador de dosis medida, inhalador de polvo seco y un nebulizador, siendo todos dispositivos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones de la invención actual son específicamente útiles en la formulación de sistemas de liberación de fármaco de liberación controlada, sostenida, de dilatación, retardada y lenta. Más específicamente, pero no limitada, las composiciones son útiles en la formulación de sistemas de liberación controlada parenteral y liberación sostenida (ambos sistemas llevan a una reducción de la multiplicidad en el número de administraciones) , bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Aún más preferiblemente, son sistemas de liberación controlada y liberación sostenida administrados subcutáneamente. Sin limitación al alcance de la invención, ejemplos de sistemas de liberación controlada útiles y composiciones son hidrogeles, geles oleaginosas, cristales líquidos, micelas poliméricos, microesferas, nanopartículas. Los métodos para producir sistemas de liberación controlada útiles para composiciones de la invención actual incluyen, pero no se limitan a, cristalización, condensación, co-cristalización, precipitación, coprecipitación, emulsificación, dispersión, homogenización de alta presión, encapsulación, secado por rocío, microencapsulación, coacervación, separación de fase, evaporación de solvente para producir microesferas, extrusión y procesos de fluido supercríticos. Se hace referencia general al Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase (Wise, D. K. , ed. Marcel Dekker, New Cork, 2000) y Drug and The Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery (macNally, ?. J., ed. Marcel Dekker, New York, 2000). La administración parenteral se puede realizar por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo pluma. Alternativamente, la administración parenteral se puede realizar por medio de una bomba de infusión. Además una opción es una composición la cual puede ser una solución o suspensión para la administración del compuesto de acuerdo con la presente invención en la forma de un rocío nasal o pulmonar. Como una opción más, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención también se pueden adaptar a administración transdermal, por ejemplo mediante inyección libre de aguja o de un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o transmucosal, por ejemplo, administración bucal. El término "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física aumentada, estabilidad química aumentada o estabilidad física y química aumentada. El término "estabilidad física" de la formulación de proteína como se usa en la presente se refiere a la. tendencia de la proteína a formar agregados inactivos biológicamente y/o insolubles de la proteína como un resultado de la exposición de la ,proteína a tensiones termo-mecánicas y/o interacción con interfases y superficies que se desestabilizan, tales como superficies e interfases hidrofóbicas . La estabilidad física de las formulaciones de proteína acuosa se evalúa por medio de inspección visual y/o medición de turbiedad después de exposición de la formulación envasada en recipientes apropiados (por ejemplo, cartuchos o frascos) a tensión mecánica/física (por ejemplo, agitación) a diferentes temperaturas por varios periodos de tiempo. La inspección visual de las formulaciones se realiza en una luz enfocada aguda con un fondo oscuro. La turbiedad de la formulación se caracteriza por un registro visual que está en el rango del grado de turbiedad por ejemplo en una escala de 0 a 3 (una formulación que no muestra turbiedad corresponde a un registro visual 0, y una formulación que muestra turbiedad visual a la luz del día corresponde a registro visual 3) . Una formulación se clasifica físicamente inestable con respecto a agregación de proteína, cuando esta muestra turbiedad visual a la luz del día. Alternativamente, la turbiedad de la formulación se puede evaluar por mediciones de turbiedad simples bien conocidas por las personas expertas . La estabilidad física de las formulaciones de proteína acuosa también se pueden evaluar mediante el uso de un agente espectroscópico o sonda del estado conformacional de la proteína. La sonda preferiblemente es una molécula pequeña que preferiblemente enlaza a un conformador no nativo de la proteína. Un ejemplo de una sonda espectroscópica molecular de estructura de proteína es la Tioflavina T. La Tioflavina T es un colorante fluorescente que se ha usado ampliamente para la detección de fibrilos amiloides. En la presencia de fibrilos, y posiblemente otras configuraciones de proteínas más, la Tioflavina T da origen a una excitación nueva máxima en alrededor de 450 nm y la emisión mejorada en alrededor de 482 nm cuando enlaza a una forma de proteína de fibrilo. La Tioflavina T no enlazada es esencialmente no fluorescente en las longitudes de onda. Otras moléculas pequeñas se pueden usar como sondas de los cambios en la estructura de proteína de estados nativo a no nativo. Por ejemplo las sondas de "parches hidrofóbicos" que enlaza preferiblemente a parches hidrofóbicos expuestos de una proteína . Los parches hidrofóbicos generalmente se ocultan dentro de la estructura terciaria de una proteína en su estado nativo, pero se vuelve a exponer conforme una proteína empieza a desdoblarse o desnaturalizarse. Ejemplos de estas sondas espectroscópicas moleculares pequeñas son aromáticos, colorantes hidrofóbicos, tales como antraceno, acridina, fenantrolina o similares. Otras sondas espectroscópicas son complejos de aminoácidos de metal, tales como complejos de metal de cobalto de aminoácidos hidrofóbicos, tales como fenilalanina, leucina, isoleucina, metionina, y valina, o similares. El término "estabilidad química" de la formulación de proteína como se usa en la presente se refiere a cambios covalentes químicos en la estructura de la proteína que llevan a la formación de productos de degradación química con potencial menor de potencia biológica y/o potencial aumentado de propiedades inmunogénicas comparado con la estructura de la proteína nativa. Varios productos de degradación química se pueden formar dependiendo del tipo y naturaleza de la proteína nativa y el ambiente al cual la proteína se expone. La eliminación de la degradación química más probablemente puede no ser evitada completamente y las cantidades de aumento de productos de degradación química a menudo se ven durante almacenamiento y uso de la formulación de proteína como bien se sabe por la persona experta en la técnica. La mayoría de las proteínas son propensas a desamidación, un proceso en el cual el grupo amida de cadena lateral en residuos de glutaminilo o asparagínilo se hidrolizan para formar un ácido carboxílico libre. Otras vías de degradación involucran la formación de productos de transformación de peso molecular alto donde dos o más moléculas de proteína se enlazan covalentemente a cada una de las otras interacciones a través de transamidación y/o disulfuro que llevan a la formación de productos de degradación de dímero, oligómero y polímero enlazados covalentemente (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M. C, Plenum Press, New York 1992). La oxidación (de por ejemplo, residuos de metionina) se puede mencionar como otra variante de degradación química. La estabilidad química de la formulación de proteína se puede evaluar mediante la medición de la cantidad de los productos de degradación química en varios puntos de tiempo después de exposición a diferentes condiciones ambientales (la formación de productos de degradación a menudo se puede acelerar mediante por ejemplo, aumento de temperatura) . La cantidad de cada producto de degradación individual a menudo se determina mediante separación de los productos de degradación dependiendo del tamaño de la molécula y/o la carga usando varias técnicas de cromatografía (por ejemplo, SEC-CLAP y/o RP-CLAP) .

De ahí, como se esbozó anteriormente, una "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física aumentada, estabilidad química aumentada o estabilidad física y química aumentada. ?n general, una formulación debe ser estable durante el uso y almacenamiento (de conformidad con las condiciones de uso y almacenamiento recomendadas) hasta que se llegue a la fecha de expiración. ?n una modalidad de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable por más de 6 semanas de uso y por más de 3 años de almacenamiento . ?n otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable por más de 4 semanas de uso y por más de 3 años de almacenamiento. ?n una modalidad más de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable por más de 4 semanas de uso y por más de dos años de almacenamiento. En todavía una modalidad más de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto es estable por más de 2 semanas de uso y por más de dos años de almacenamiento . ?n otro aspecto la presente invención se relaciona al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento . En una modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hipergluce ia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis , infarto al miocardio, enfermedad del corazón coronaria y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome de intestino inflamatorio, dispepsia y úlceras gástricas . En otra modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa para la preparación de un medicamento para retardar o prevenir el progreso de la enfermedad en diabetes tipo 2. En otra modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa para la preparación de un medicamento para disminuir la ingesta de alimento, disminución de la apoptosis de células ß, aumento de la función de células ß y masa de células ß, y/o para restaurar la sensibilidad a la glucosa de células ß . El tratamiento con un compuesto de acuerdo con la presente invención también puede ser combinado con una segunda o más sustancias activas farmacológicamente, por ejemplo, seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes de regulación de apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resultan de o asociados con obesidad. Ejemplos de estas sustancias activas farmacológicamente son: Insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de absorción de glucosa, compuestos de modificación del metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores HMG CoA (estatinas) , compuesto que disminuyen la ingesta de alimento, agonistas RXR y agentes de acción en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß; Colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores AC? (enzima que convierte a la angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y verapamil, y a-bloqueadores tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin; agonistas CART (transcripción regulada de anfetamina cocaína), agonistas NPY (neuropéptido Y) , agonistas MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas TNF (factor de necrosis de tumor) , agonistas CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas CRF BP (factor de liberación de corticotropina que enlaza proteína), agonistas de urocortina, agonistas ß3 , agonistas MSH (hormona de estimulación de melanocito), antagonistas MCH (hormona de concentración de melanocito) , agonistas CCK ( colecistocinina) , inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mezclados, agonistas 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas TRH (hormona de liberación de tireotropina) , moduladores UCP 2 ó 3 (proteína no acoplada 2ó 3) , agonistas de leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa , moduladores RXR (receptor retinoide X), agonistas TR ß ; antagonistas de histamina H3. Debe entenderse que cualquier combinación apropiada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados y opcionalmente uno o más sustancias activas farmacológicamente se consideran estar dentro del alcance de la presente invención. La presente invención además se ilustra por los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no están para ser construidos como limitación del alcance de la protección. La características descritas en la descripción precedente y en los ejemplos que siguen pueden, tanto separadamente como en cualquier combinación de estos, ser material para la realización de la invención en formas diversas de esta. EJEMPLOS Abreviaturas usadas : t.r. tiempo de retención TF? trifluoroetanol DI?A diisopropiletilamina H20 agua CH3CN acetonitrilo DMF NN dimetilformamida HBTU hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il-) - 1,1,3,3 tetrametiluronio HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N' -Tetrametiluronio ImPr 3~ (l-imidazol-4-il) -propionilo Adoc 1-Adamantiloxicarbonilo Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo Boc tert butoxicarbonilo OtBu éster de tert butilo tBu tert butilo Trt trifenilmetilo Pmc 2,2,5,7, 8-pentametil-croman-6-sulfonilo Dde 1- (4, 4-dimetil-2 , 6-dioxiciclohexilideno) etilo ivDde 1 (4, 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohexilideno) -3- metilbutilo DCM diclorometano TIS triisopropilsilano TFA ácido trifluoroacético Bt20: dietiléter NMP l-metil-pirrolidin-2-ona Aib ácido a-aminoisobutírico Análisis Análisis CLAR por los métodos Al, Bl y B6 se efectuó en un modulo de separación Waters 2690 equipado con un detector de configuración de diodos Water 996. Una columna de sílice Vydac 218TP54 4.6mm x 250mm 5µm C-18 (The Separation Group, Hesperia) y usó y la detección fue por UV a 214 nm, 254 nm, 280 nm y 301 nm.

Bl análisis CLAR por el método 01_B4_2 se efectuó en un sistema Water 60OS acoplado con un detector de configuración de diodos Water 996. Una columna Symmetry300 C18, 5µm, 3.9 mm x 150 mm (Waters) se usó y la detección fue por UV a 214 nm y 254 nm. Bn el método Al la columna se equilibró con 0.05 M NH4S0 pH 3.5 y se eluyó por un gradiente de 0 hasta 60% CH3CN en 0.05 M (NH4)2S04 pH 3.5 durante 50 min a 42°C con un flujo de 0.5 ml/min. ?n el método Bl la columna se equilibró con 0.1% TFA/H20 y se eluyó por un gradiente de 0 hasta 60% de CH3CN contra 0.1% TFA/H20 contra 50 min a 42°C con un flujo de 0.5 ml/min. Bn el método B6, la columna se equilibró con 0.1% TFA/H20 y se eluyó por un gradiente de 0 a 90% CH3CN contra 0.1% TFA/H20 durante 50 min a 42°C, con un flujo de 0.5 ml/min. En el método 01_B4_2, la columna se equilibró con acetonitrilo al 5% en agua con 0.05% TFA y se eluyó por un gradiente de 5 a 65% CH3CN con 0.05% TFA/H20 durante 15 min a 42°C con un flujo de 1 ml/min. Se calculó la cantidad de proteína al comparar la respuesta del detector UV de la muestra con la respuesta del detector desde o desde un estándar hGH para el cual se había determinado la cantidad por análisis de aminoácidos. El análisis CL-EM se efectuó en un espectrómetro de masas PE-Sciex Api 100 equipados con 2 microbombas Perkin ?lmer Series 200, un automuestreador Perkin ?lemer Series 200, un detector UV Applied Biosystems 785A y un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 75. Una columna de sílice Waters Xterra 3.0 mm x 50 mm 5µ C-18 se eluyó a 1.5 ml/min a temperatura ambiente. Se equilibró con 5% CH3CN/0.1%TFA/H20 y se eluyó por un minuto con 5% CH3CN/0.1% TFA/H20 y luego con un gradiente lineal hasta 90% CH3CN/0.1% TFA/H20 durante 7 minutos. La detección fue por detección de UV a 214 nm y dispersión de luz evaporativa. Se introdujo una fracción del producto de elución de la columna en la interfaz de rocío de iones de un espectrómetro de masa P?-Sciex API 100. El rango de masas 300-2000 amu se escaneó cada 2 segundos durante la corrida . Se efectuó un análisis Maldi TOF MS en un instrumento Bruker Autoflex en un modo lineal. Se prepararon muestras por el método de gota seca de capa delgada usando ácido a-ciano-4-hidroxicinámico como la matriz .

Ejemplo 1 Preparación de N837- (3-mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-1(7-37) mida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa. 1.a Sinteisis de la resina de peptidilo protegido La resina de Boc-His (Boc) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) -Phe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Tyr (tBu) -Leu-Glu (OtBu) -Aib-Gln (Trt) -Ala-Ala-Lys (Boc) -Glu (OtBu) -Phe-Ile-Ala-Trp (Boc) -Leu-Val-Lys (Boc) -Aib-Arg(Pmc) -Lys (Dde) -Rink amida se preparó de acuerdo a la estrategia Fmoc en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems 433A en una escala de 0.25 mmol usando los protocolos suministrados por el fabricante FastMoc UV los cuales emplean acoplamientos mediados por HBTU en NMP, y el monitoreo UV de la desprotección del grupo de protección Fmoc. Para mejorar la eficiencia del acoplamiento, los residuos Aib y los residuos que siguen a Aib, estos residuos se acoplaron usando HATU en lugar de HBTU como el reactivo de acoplamiento. La resina de partida (438 mg) usada para la síntesis fue resina de 4- (2 ',4'-' Dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxi (resina de Rink amida) (Merck Biosciences GMBH, Alamania, cat #: 01-12- 0013) con una capacidad de substitución de 0.57 mmol/g. Los derivados protegidos de aminoácidos usados fueron de ácido (2S) -6 [1- (4, 4-Dimetil-2 , 6-dioxo-ciclohexilideno) - etilamino] -2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -hexanoico (Fmoc-Lys (Dde) -OH) , Fmoc-Arg (Pmc) -OH, Fmoc-Aib-OH, F oc- Lys (Boc) -OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp (Boc) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Glu (OtBu) -OH, Fmoc-Gln(Trt) -OH, Fmoc-Tyr ( tBu) -OH, Fmoc-Ser ( tBu) -OH, Fmoc- Asp(OtBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Gly-OH y Boc-His (Boc) - OH. El rendimiento fue de 1.37 g de la resina de peptidilo seca. .b Caracterización de la resina de peptidilo La resina se caracterizó al desdoblar péptido crudo a partir de 50 mg de esta resina por el tratamiento durante 2 horas con una mezcla de 14 µl TIS, 14 µl H20 y 0.05 ml TFA. La resina se retiró por filtración y se aisló el péptido crudo por precipitación y lavado con Et20. ?l análisis de CLAR y CL-?M se efectuó en el precipitado seco .

Resultados analíticos: le. Desprotección de Dde La resina de peptidilo protegida que resulta de (1.a) (1.35 g, 250 µmol) se lavó en NMP:DCM 1:1 (15 ml) 2 veces . Una solución recientemente preparada de hidrato de hidrazina al 2% en NMP (20 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó por 12 minutos a temperatura ambiente y luego se filtró . Se repitió 2 veces el tratamiento con hidrazina. Después de que se lavó esta resina ampliamente con NMP, DCM y NMP. l.d Pegilación La resina desprotegida de Dde se suspendió en NMP (20 ml) . ?l éster 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo del ácido 3- (mP?Gil) propiónico (2.0 g, 1 mmol, 4 eq. ) y DI?A (344 µl, 2 mmol, 8 eq. ) se agregaron y la suspensión se agitó durante la noche. Luego se aisló la resina por filtración y se lavó ampliamente con NMP, DCM, 2-propanol, metanol y ?t20 y se secó in vacuo. l.e Desdoblamiento del producto La resina de l.d se agitó por 3 horas a temperatura ambiente con una mezcla de 350 µl TIS, 350 µl H20 y 14 ml TFA. La resina se retiró por filtración y se lavó con 3 ml TFA. Los filtrados recolectados se concentraron in vacuo hasta 5 ml y se precipitó el producto crudo por adición de 40 mi ?t20 seguido por centrifugación. ?l peletizado se lavó con 40 ml ?t20 2 veces y luego se secó con aire.

Resultados de CLAR del precipitado seco: 1-f Purificación del producto ?l péptido crudo se disolvió en H20/AcOH (40:4) (40 ml) y se purificó por CLAR semipreparativa en 2 corridas en una columna de 25 mm x 250 mm empacada con sílice 7µ C-18. La columna se eluyó con un gradiente de CH3CN desde 40 a 62% contra 0.1% TFA/H20 a 10 ml/min a una temperatura de 40°C durante 47 min. Las fracciones que contienen el péptido se recolectaron, diluyeron con 3 volúmenes de H20 y liofilizaron. El producto final obtenido se caracterizó por CLAR.

Ejemplo 2 N837^3-mPEGyl)propionil) [Aib8'22'33, ys37]GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa. « > — H?*— — — Aib Glu Gly--— »Thr • • Phe— --Thr— — S r— — Aap Val Ser I 'he Glu Lys Al» Ala Gln Alb Clu Leu Tyr s* «• Ala ~T?p U Val Lys A? Arg NN -OH 2.a Sintesis de la resina protegida de peptidilo La resina protegida de peptidilo Boc-His (Boc ) -Abi-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) -Phe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Tyr (tBu) -Leu-Glu (OtBu) -Aib-Gln(Trt) -Ala-AlaLys (Boc) -Glu- (OtBu) -Phe-Ile-Ala-Trp (Boc) -Leu-Val-Lys (Boc) -Aib- ( Pmc ) -Lys (Dde) -2-Clorotritilo se sintetizó al usar los procedimientos en el ejemplo 1.a con la excepción de que la resina de partida fue 337 mg de resina (2S)-6 [1- ( 4 , 4 , -Dimetil-2 , 6-dioxociclohexiliden) etilamino] -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi carbonil ) amino) hexanoil 2-Clorotritilo (resina Fmoc-Lys (Dde) -2-ClTrt ) . ?sta resina de Fmoc-Lys (Dde) -2-ClTrt se preparó al suspender lg de resina de. cloruro de 2-clorotritilo (Bachem, Suiza. Cat. #: D-1965), que tiene una capacidad de substitución de 1.15 mmol/g en una mezcla de lO.ml DCM y 100 µl DMF. A esto se agregaron 533 mg de Fmoc-Lys (Dde) -OH (Merck Biosciences, Alemania cat. #: 04-12-1121) y 684 µl DIEA y la mezcla se agitó durante 2 horas. La resina se aisló por filtración y luego se lavó 3 veces con 10 ml de DCM/MeOH/DIEA 17:21, 3 veces con 10 ml DCM, 2 veces con 10 ml NMP, 2 veces con 10 ml DCM y luego finalmente se secó in vacuo. La síntesis resultó en aproximadamente 1.2 g de resina protegida de peptidilo (secada con aire) . 2.b Desprotesción de Dde y desdoblamiento de péptido protegido. 1.0 de la resina protegida de peptidilo de 2.a. se trató con 25 ml hidrato de hidrazina al 2% en DMF durante 25 min y la resina se aisló por filtración. ?sto se repitió además 2 veces y después de esto la resina se lavó completamente secuencialmente con DMF, DCM, 2-propanol, ?t 0 de metanol y luego se secó in vacuo . ?sta resina se caracterizó como en el ?jemplo l.b. Resultados analíticos: La resina seca se agitó con 25 ml de una mezcla de ácido acético/TF?/DCM 1:1:3 durante 2 h y luego se filtró y se lavó completamente con 25 ml adicionales de esta mezcla. Los filtrados agrupados se concentraron a un aceite in vacuo y el aceite se agitó 5 veces con heptano para remover el residuo de ácido acético. 2.s Pegilación y desprotección final. A 100 mg de péptido protegido crudo de 2.b se disolvió en 1 ml de TF? a 45°C y 8.5 µl de DI?A se agregaron. Una solución de 100 mg de m-PEG-5000-SPA (mPEG-SPA m.w. 5000 Lot. PT-09B-12, Shearwater, Alaba a, EUA) , en 100 µl H20 y 900 µl de NMP se agregó y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambi ente . Después de esto 48 ml de Et20 se agregaron y el precipi tado se recolec tó y se lavó 2 veces con 50 ml ?t20 y se s ecó in vacuo . ?l material seco luego se agitó durante 1 h con una mezcla de 2 ml de TFA, 50 µl de TIS y 50 µl de H2O y el péptido pegilado crudo se aisló por precipitación con 50 ml de ?t 0 y se lavó 3 veces con 50 ml de Et2Ü y luego se secó in vacuo . ?l péptido crudo se disolvió en 20 ml de H2O y se caracteriza como sigue : 2.d Purificación Bl péptido crudo en solución de 2. c se purificó por CLAR semipreparativa en una corrida en una columna de 25 mm x 250 mm empacada con sílice 7 µm C-18. La columna se eluyó con un gradiente de 30 hasta 65% de CH3CN en 0.1% de TFA/H20 a 10 ml/min a una temperatura de 0°C durante 47 min. Las fracciones que contienen el péptido correspondientes al pico mayor se recolectaron, diluyeron con 30 ml con aproximadamente 3 volúmenes de H20 y liofilizaron. El producto final obtenido se -caracterizó como sigue: Ejemplo 3 N837^3-mPEGyl)propionil) [Aib8'22'35, ys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. \ mPÉßyl o Este compuesto se preparó de 100 mg de péptido protegido crudo de 2.b usando procedimientos similares a aquellos en el ejemplo 2.c y 2.b con la mayor excepción de que 400 mg, 100 mg de mP?G-20000-SPA (m-PEG-SPA p.m. 20.000 Lot PT-05C-11, Shearwater, Alabama, EUA) se usó para la pegilación. El producto final obtenido se caracterizó como sigue: Ejemplo 4 e37-((2S)-2 6-di(mPEGilcarbonilamino)hexanoil) [Aib8'22'35,Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. ?l compuesto se preparó desde 100 mg de péptido protegido crudo de 2.b usando procedimientos similares a aquellos en el ?jemplo 2.c y 2.b con la mayor excepción de que 800 mg de éster de mPEG2-40000-NHS (éster de mP?G2-NHS p.m. 40.000 Lot. PT-11C-06, Shearwater, Alabama, ?UA) se usó para la pregilación. ?l producto final obtenido se caracterizó como sigue: Ejemplo 5 KIe37- (3-(mPEGyl)propionil) [Aib8,Glu22'30,Lys33,Asn34,Gly35'36,Pro37] GLP-K7- 37)ilSerSerGly AlaProProProSer amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa.

La resina protegida completamente de peptidilo de resina de amida Boc-His (Boc ) -Abi-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) -Phe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Tyr (tBu) -Leu-Glu (OtBu) -Glu (OtBu) -Gln-Ala-Ala-Lys (Dde) -Glu (OtBu) -Phe-Ile-Glu (OtBu) -Trp (Boc) -Leu-Lys (Boc) -Asn (Trt) -Gly-Gly-Pro-Ser (tBu) -Ser ( tBu) -Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser ( tBu) -Rink se preparó al usar los procedimientos similares a aquellos usados en el Ejemplo la. De 0.25 mmol de resina de amida Rink que tiene una capacidad de substitución de 0.61 mmol/g. El rendimiento fue 1.4 g. Los resultados analíticos de caracterización de la resina como en el Ejemplo l.b fueron: La protección de Dde luego se removió de 350 mg de esta resina protegida completamente de peptidilo al usar procedimientos del Ejemplo l.c y la resina resultante luego se pegiló usando los procedimientos del ejemplo l.d usando éster de 2 , 5-dioxi-pirrolidin-1-ilo del ácido (mP?Gyl ) propiónico ( Shear-water cat. No. 2M4M0D01, mP?G-SPA, MW 2,000) (0.5 g, 0.25 mmol), 4 eq.) y DI?A (43 µl , 0.25 mmol, 4 eq.) . El péptido pegilado luego se desdobló de la resina al usar procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.e y purificado al usar procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.f. El rendimiento fue 0.125 mg y los resultados de análisis CLAR y CL-EM: Ejemplo 6 Na- [Aib8'22'35] GLP-1 (7-36) iK 8- (3- (mPEGyl)propionil) Lisinamida) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 kDa.

La resina protegida completamente de peptidilo de resina Boc-His (Boc) -Abi-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) -Phe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Tyr (tBu) -Leu-Glu (OtBu) -Aib-Gln (Trt) -Ala-Ala-Lys (Boc) -Gl (OtBu) -Phe-Ile-Ala-Trp (Boc) -Leu-Val-Lys (Boc) -Aib-Arg- (Pmc) -Lys (ivDde) -PAL-PEG-PS s e preparó al usar los procedimientos simi lares a aquellos usados en el Ej emplo la . de 0 . 25 mmol de resina PAL-PEG-PS (Applied Biosys tem Cat . No . GEN 913398) que tiene una capacidad de substitución de 0.38 mmol/g. El rendimiento fue 1.935_g. La protección de ivDde se removió de la resina protegida de peptidilo como sigue. La resina (382 mg, 90 µ ol) se lavó en NMP. Una solución fresa de hidrato de hidrazina al 2% en NMP (20 ml ) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 min a temperatura ambiente y luego se filtró. El tratamiento de hidrazina se repitió 2 veces. Después de esto la resina se lavó extensivamente con NMP y se acopla con (N- ( 2-mPEGyl-etil ) -4- (2 , 5-dioxo-pirrolidin-1-il ) -4-oxo-butiramida (éster a-metoxi-?-NHS PEG, Rapp Polymere GMBH, Tübingen, FRG, cat no. 12 750-35) (0.27 g, 0.36 mmol, 4 eq. ) al usar los procedimientos del ejemplo l.d. ?l péptido pegilado luego se desdobló y se caracterizó de la resina al usar los procedimiento similares a aquellos del ejemplo l.e. Los resultados de los análisis CLAR y CL-EM del precipitado seco: El péptido crudo se purificó finalmente al usar los procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.f ?l rendimiento fue 26 mg del producto el cual se caracterizó por CLAR y CL-EM Ejemplo 7 N6- [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37) il (Se- (1- (mPEGilpropionil-2, 5-dioxo-pirrolidin~3-il)Cisteinamida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5000 kDa. NHI — His Aib Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Phe- -Glu- -Lys- -Ala- -Ala- -Gln- -Aib- -Glu- -Leu- -Tyr- -Ser le- -AJa- •Trp- -Leu -Val- -Lys- -Aib A Q Gly- N A NHj mPEGyl> o ?l péptido crudo His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg-Gly-Cys (H) amida se preparó al usar los procedimientos similares a aquellos usados en el ejemplo 1.a y l.e de 0.25 mmol de la resina de amina Rink que tiene una capacidad de substitución de 0.61 mmol/g. ?l rendimiento fue de 121 mg. Los resultados de los análisis CLAR y CL-EM del precipitado seco del péptido crudo: Método analítico Resultado CLAR Al t.r.: 36.15 min. CL-?M t . r . : 3.51 min. , masa para (M+3H+)/ 3: 1177.1.3 Da, (cale : 1176 Da) Una fracción de péptido crudo (10 mg, 3 µmol) se disolvió en solución amortiguadora de fosfato (15 ml) y el pH se ajustó hasta 6.5 y mP?G-Mal 5000 (Shearwater cat. No. 2D2M0H01, P?G-MAL, MW 5,000) (28 g, 6 µmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El producto final se aisló de esta mezcla al usar procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.f. El rendimiento fue de 2.2 mg y los resultados de los análisis CLAR y CL-EM : Ejemplo 8 Na-(3- (3H-imidazoí-4-il) -propionilo [Aib22'35,Arg26'3]GLP-l (8-37) iKN8- (3- (mPEGyl)propionil)Lisinamida) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 kDa. mPEGyt ^~s .NH O La resina protegida completamente de peptidilo de resina de amida ImPr (Adoc) -Ala-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) -Phe-Thr ( tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Tyr ( tBu) -Leu-Glu (OtBu) -Aib-Gln-Ala-Ala-Arg (Pmc) -Glu (OtBu) -Phe-Ile-Ala-Trp (Boc) -Leu-Val-Arg (Pmc) -Aib-Arg (Pmc) -Gly-Lys (Boc) -Rink al usar los procedimientos similares a aquellos usados en el ejemplo la en una escala de 1 mmol, con la excepción de que HATU se usó como el agente de acoplamiento a través de la síntesis . La resina usada es una resina de amida Rink hidrofílica (HypoGel® 200 RAM) (Rapp Polymere cat. # SP200 110150 230), resina que tiene una capacidad de substitución de 0.61 mmol/g. El desdoblamiento y purificación se llevó a cabo como en los ejemplos le y If. El rendimiento fue 210 mg y los resultados de los análisis CLAR y CL-EM: La pegilación se llevó a cabo como sigue. 20 mg del péptido desprotegido se disolvieron en 600 µl de agua y 100 mg del reactivo de pegilación éster de 2 , 5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido (mPEGyl) propiónico (Shearwater cat. No. 2M4M0D01, mP?G-SPA, MW 2,000) se agregó junto con 9 µl de DI?A y se agitó durante 24 horas. ?l producto final se aisló de esta mezcla usando procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.f. ?l rendimiento fue 3.7 mg del compuesto del título y los resultados de los análisis CLAR y MALDI fueron: Método analítico. Resultado: CLAR 01_84_2 t.r.: 10.96 min. MALDI-TOF masa promedio para (M+) : 5724 Da.

Ejemplo 9 Preparación de N828- (3- (mPEGyl)propionil) [Arg34] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa.

Este compuesto se preparó por acilación en solución de [Arg34] GLP-1- (7-37 ) desprotegido la cual se obtuvo por expresión en levadura. Se disolvió [Arg34] GLP-1- (7-37)péptido (0.3 g, 30% de contenido de péptido) se disolvió en agua que contiene DI?A (101 µl , 20 e.q.) y se asiló con mP?G SPA 2000 (Shearwater Cat. No. 2M4M0D01, PEG-SPA, MW 2,000) (89 ,g, 1.5 e.q.) durante 1 hora a temperatura ambiente. ?l producto final se aisló de esta mezcla al usar procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.f. ?l rendimiento del compuesto del título fue 61 mg y los resultados de los análisis CLAR y Maldi TOF EM fueron: Ejemplo 10 (S) -N- ( (S) -5- (N- ( (S) -5-carbamoil-5- (mPEGilpropila ino)pentil) carbamoil)-5-(mPEGilpropionilamino)pentil) -5- (Na7- (3- (4-imidazolil)propionil) [Aib22'35,Arg26'34]GLP-l (8-37) il) -2-(mPEGilpropionilamino)hexanóico amida en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 kDa.

La resina protegida completamente de peptidilo de resina de amida Boc-Lys (Boc-Lys (Boc-Lys (ImPr (Adoc) -Ala-Glu (OtBu) -Gly- hr (tBu) -Phe-Thr (tbu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Val-Ser (tBu) - Ser (tBu) -Tyr (tBu) -Leu-Glu (otBi) -Aib-Gln (Trt) -Ala-Ala-Arg (Pmc) -Glu (OtBu) -Phe-Ile-Ala-Trp (Boc) -Leu-Val-Arg (Pmc) -Aib-Arg (Pmc)))) -Rink se sintetizó al usar procedimientos en el ejemplo 1.a. ImPr (Adoc) -OH se usó para la introducción del grupo 3- (4-Imidazolil)propionilo en la N-terminal y Boc-Ñys(Fmoc)-OH se usó para introducir 3 cadenas laterales de residuos Lys en la C-terminal de la secuencia. El péptido desprotegido correspondiente, H-Lys (H-Lys (H-Lys (ImPr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Arg-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Aib-Arg) ) ) amida, se desdobló de la resina al usar procedimientos similares a aquellos del ejemplo l.e y se purificó usando procedimientos similares a aquellos en el ejemplo l.f. Los resultados de la caracterización de este péptido intermediario fueron: 3.84 mg de péptido purificado se disolvió en 0.4 ml de NMP y se pegiló por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas con 8 mg con (N- (2-mPEGyl-etil) -4- (2 , 5-dioxo-pirrolidin-1-il) -4-oxo-butiramida (éster de a-metoxi-?-NHS PEG, Rapp Polymere GMBH, Tübingen, FRG, cat. No. 12 750-35) y 7 µl DIEA. El compuesto del título se purificó finalmente al usar procedimientos similares a aquellos en el ejemplo l.f. Los resultados de la caracterización fueron: E emplo 11 Método para medir la biodisponibilidad pulmonar ?l protocolo actual describe los métodos y materiales usados en el desarrollo de un modelo de rata anestesiada para el suministro pulmonar de aerosoles. Los aerosoles se generan por el uso de un catéter nebulizador con un tamaño de gota/partícula bien definido (diámetro aerodinámico de masa media, MMAD) . ?l catéter nebulizador es un catéter de multipasos extruido que proporciona aerosoles libres de desviaciones, de partículas finas. Incorpora pasos de gas múltiples (típicamente 4-6) alrededor de un paso líquido. Cada paso extiende la longitud del catéter del cual obstruye a una boquilla fina (-0.5 mm diámetro) con orificios pequeños con su extremo distal. ?l contacto íntimo entre el gas y el líquido en la punta produce un aerosol fino sin sistema de choque. ?l catéter nebulizador se guía a través de un tubo endotraqueal y se coloca justo arriba de la principal ramificación bronquial. ?l aerosol se deposita en pulsos manejados desde una unidad de control. EQUIPO ?l equipo para suministro pulmonar se obtiene de Trudell Medical International (London, Ontario, Canadá) . Catéteres nebulizadores Catéteres nebulizadores (Aeroprobe®) se suministran del fabricante en diversas configuraciones y extensiones diferentes. Estos diseños diferentes ajustarán una diversidad de fluidos diferentes y relaciones de flujo, así como suministrar tamaños de partícula en aerosol que puedan ser tan pequeños como 5 µmm MMAD (diámetro aerodinámico de masa media) . En los experimentos actuales, se usa un catéter con las siguientes dimensiones: flujo de gas en los pasos externos de 1.4 L/min, flujo de líquido en el paso interior de 0.7 ml/min y MMAD de alrededor de 7-8 µ (PN 104504-050) con una longitud de 50 cm (1) . Unidad de control El sistema de control de catéter LABNeb® (CCS) . ?l catéter Aeroprobe se conecta al sistema de control de acuerdo con (2) . Se usa aire con una presión de 100 psi (7.03 kg/cm2) como gas de soporte y una presión máxima de fluido usualmente 98 psi (6.8894 kg/cm2). Se usa una jeringa de 100 µl como deposito. ?l LABNeb CCS usó un tiempo pulso de 80 msec y un retraso de gas de 20 msec. Así, se suministraron en cada pulso 2.3 ml de aire y 0.93 µl de solución de prueba. Animales Ratas macho Sprague Dawley que pesan entre 250 y 350 g. Los animales se alojan bajo condiciones estandarizadas con acceso libre a alimento (Altromine 1324) y agua para beber. Bn el día del experimento se usaron los animales en su estado alimentado . Solución para anestesia Hypnor ® (fentanil 0.2 mg/ml, fluansol 10 mg/ml) se diluye con agua estéril 1 + 1. Dormicum® (midazolam 5 mg/ml) se diluye con agua estéril 1 + 1. Las 2 soluciones se mezcla 1 + 1. Procedimientos quirúrgicos y administración intratraqueal . Se induce anestesia al inyectar subcutáneamente la solución preparada de Hyponorm/Dormicum 0.25 ml/100 g BW. Un tubo endotraqueal (PB 240, Becton Dickinson) se inserta y se guía hasta una posición de alrededor de V2 cm arriba de la ramificación de los 2 bronquios principales. Se minimiza cualquier pérdida de calor al envolver una cubierta de plástico alrededor de la rata. Antes de aplicar la solución de prueba en los pulmones, se asegura que la jeringa y el sistema de catéter estén libres de burbujas de aire. Antes de aplicar la solución de prueba endotraquealmente, se rocía en un vial para probar posteriormente la cantidad de substancia administrada por el catéter. Luego se guía el catéter a través del tubo endotraqueal dejando 1-2 mm de la punta del catéter libre del extremo del tubo y se hace en aerosol la solución de prueba en los pulmones de la rata anestesiada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1 . Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) : agente insulinotrópico (-Y-C*)r-Q (I) caracterizado porque el agente insulinotrópico es un radical derivado de un péptido insulinotrópico el cual enlaza al receptor GLP-1 humano, o un radical derivado de un péptido en el cual 22 posiciones fuera de las primeras 30 son idénticas a aquellas encontradas en las posiciones correspondientes en GLP-1 o encontradas en posiciones correspondientes en Exendina-4 , e Y es un grupo químico de unión bivalente conectado a C* con el agente insulinotrópico , y C* es un grupo químico de separación bivalente polar donde 50-20% de los átomos pesados son ya sea 0 u N, y f es 0 ó 1 y Q se selecciona de -W-A -X-B-W-A -X-B en donde A es un grupo químico polar de un tamaño molecular sencillo (monodisperso) o de diversos tamaños moleculares (polidisperso) donde 50 - 20% de los átomos pesados son independientemente oxígeno o nitrógeno, y W es un grupo químico bivalente por el cual A se conecta, y X es un grupo químico de unión bivalente por el cual B se conecta, y B es un grupo químico de ramificación de unión.

2. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) : agente insulinotrópico (-Y-C*)r-Q (I) caracterizado porque el agente insulinotrópico es un radical derivado de un péptido insulinotrópico el cual enlaza al receptor GLP-1 humano, o un radical derivado de un péptido en el cual 22 posiciones fuera de las primeras 30 son idénticas a aquellas encontradas en las posiciones correspondientes en GLP-1 o encontradas en posiciones correspondientes en Exendina-4, con la condición de que el residuo de aminoácido de C-terminal del agente insulinotrópico no es cisteína, e Y es un grupo químico de unión bivalente conectado a C* con el agente insulinotrópico , y C* es un grupo químico de separación bivalente polar donde 50-20% de los átomos pesados son ya sea O u N, y f es 0 ó 1 y Q se selecciona de -W-A -X-B-W-A -X-B en donde A es un grupo químico polar de un tamaño molecular sencillo (monodisperso) o de diversos tamaños moleculares (polidisperso) donde 50 - 20% de los átomos pesados son independientemente oxígeno o nitrógeno, y W es un grupo químico bivalente por el cual A se conecta, y X es un grupo químico de unión bivalente por el cual B se conecta, y B es un grupo químico de ramificación de unión.

3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura -(CH2)?O [ (CH2)nO]m(CH2)p-H, donde 1, n y p independientemente son un entero en el rango desde 1 hasta 10, m es un entero en el rango desde 1 hasta 5000, y donde m multiplicado por n + 1 es menos que 10000.

4. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura - (CH2)1C(=0)0[(CH2)nO]m(CH2)p-H donde 1, n y p independientemente son un entero en el rango desde 1 hasta 10, m es un entero en el rango desde 1 hasta 5000, y donde m multiplicado por n + 1 es menos que 1000.

5. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque n es 2 ó 3.

6. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizado porque m está en el rango desde 10-1000, o en el rango desde 20-250.

7. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo químico monodisperso o polidisperso que tiene la estructura -(Z1(CH )?O[ (CH2)2?]m(CH2)o-NR1)q-Z2, donde Z1 es -CO- o -CO-(CH2)n-CO-NH-, y Z2 es -R1, -CO- (CH2)?O[ (CH2)20]m(CH2)p-R1 en donde 1 y n y p independientemente son enteros en el rango desde 1 hasta 10, y R1 es -OH-, -NH2, -NH-R2, -NH(-R2)-R2, -COOH, alquilo C?_6, o -NH-CH(R2) -COOH, y donde y q son independientemente enteros en el rango desde 1 hasta 20, y donde 1, n y p son independientemente enteros en el rango desde 1 hasta 6, y R2 es hidrógeno o alquilo C?_6.

8. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es mP?Gyl .

9. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque A es mP?Gyl-C (=0) - (CH2)r-, donde r es un entero en el rango desde 1-10.

10. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es monodisperso, esto es, esta hecho de solamente un componente.

11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es polidisperso y preferiblemente tiene un índice de polidispersidad el cual es menor que 1.2, menor que 1.1, menos que 1.05, menor que 1.03, menor que 1.02, menor que 1.010, menor que 1.008, menor que 1.005 o menor que 1.0025.

12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo químico ramificado B se selecciona de en donde a, b, c, d, e, f, g, h, i son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24.

13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el grupo ramificado B es en donde a, b, c son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24.

14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo químico ramificado B se selecciona de en donde a, b, c, d, e, f, g, h, i son enteros independientemente seleccionados del rango desde 0 hasta 24.

15. Bl compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a B por medio de la terminal del lado izquierdo de B. 16. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque a + b es menor que 6 o a+b+c es menor que 14 o a+b+c+d+e+f+g+h+1 es menor que

16.

17. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 12-16, caracterizado porque a es 0 ó 1 y b, c, d, e, f, h e i están todas en el rango desde 0 hasta 5.

18. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 12-17, caracterizado porque a, c, d, e, g e i son todas 0 y b, f y h están todas en el rango desde 1 hasta 4.

19. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque a, c, d, e, g, y 1 son todas 0 y b, f y h están todas en el rango desde 1 hasta 4. 20. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque W y X son independientemente seleccionados de los grupos químicos conectados bivalentes que comprenden amidas: -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6 • amidas: -NR- , donde R es hidrógeno o alquilo C?-6. tioéteres: -S-, -S- (CH2) 2-S02- o éteres: -O-, uretanos: -NÍR1) -CO-N(R2) -, donde R1 y R2 independientemente es hidrógeno o alquilo C?_6- carbamatos: -O-CO-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6 • I — N-N=C— H hidrazinas : donde R es hidrógeno o alquilo C?-ß - oximas : -0-N=C ( -R) - , donde R es hidrógeno o alquilo C?_6. oxazolidinas o tiazolidinas :

S u 0

21. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque W es -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_6 -

22. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a W por medio de la terminal del lado izquierdo (el carbono) de W.

23. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a W por medio de la terminal del lado derecho (el nitrógeno) de W.

24. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque f es 0.

25. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque C es - donde ni, n2, y n4 independientemente es un entero en el rango desde 1 hasta 10, n3 es un entro en el rango desde 1 hasta 5000, y donde n3 multiplicado por n2 + 1 es menor que 10000.

26. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque n2 es 2 ó 3.

27. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25-26, caracterizado porque n3 está en el rango desde 1-20.

28. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque C* es - (CH2)n5-, donde n5 es un entero en el rango desde 1 hasta 10.

29. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y se selecciona de los grupos químicos conectados bivalentes que comprenden amidas: -C(0)-NR-, donde R es hidrógeno o alquilo Ca-6 • amidas: -NR-, donde R es hidrógeno o alquilo C?-ß . tioéteres: -S-, -S- (CH2) 2-S02- o éteres: -0-, uretanos: -N(RX) -C0-N(R2) -, donde R1 y R2 independientemente es hidrógeno o alquilo C?-ß . carbamatos: -O-CO-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo <-l-6 • j —N-N=C— hidrazinas: H donde R es hidrógeno o alquilo C?_6. oximas : -0-N=C(-R)-, donde R es hidrógeno o alquilo C?_e . oxazolidinas o tiazolidinas : i

30. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico es un péptido protegido DPPIV.

31. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico tiene un ?C50 de menos que 1 nM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente.

32. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico tiene un ?C50 de menos que 300 pM, menor que 200 pM o menor que 100 pM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente.

33. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico es derivado de un péptido que tiene una longitud entre 27 y 45 residuos de aminoácidos en el cual 22 de los primeros 28 residuos de aminoácidos son idénticos a aquellos encontrados en las posiciones correspondientes en GLP-l(7-37) (S?Q ID NO: 1) o en posiciones correspondientes en ?xendina-4 (1-39) (S?Q ID NO: 2) .

34. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se deriva de un péptido que tiene una longitud entre 28 y 45 residuos de aminoácidos en los cuales 22 de los primeros 28 residuos de aminoácidos son idénticos a aquellos encontrados en las posiciones correspondientes en GLP-1 (7-37) o en posiciones correspondientes en ?xendina-4 (1-39) .

35. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se selecciona de un péptido que comprendel residuo de aminoácidos de la fórmula (II) : Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser- Xaai8-Xaai9-Xaa2o-Glu-Xaa22_Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa2 -Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Xaa33- aa3 -Xaa3s-Xaa36- aa37-Xaa38- aa3g — Xaa o- Xaa ?~ Xaa 2 — Xaa 3~ Xaa44 — aa45 — Xaa 6> Fórmula (II) (S?Q ID NO: 3) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, N-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaas es Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico, o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaai6 es Val o Leu; Xaai8 es Ser, Lys o Arg; Xaai9 es Tyr o Gln; Xaa2o es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa5 es Ala o Val; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; Xaa27 es Glu o Leu; Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys; Xaa es Lys, Glu, Asn o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg, Gly o Lys; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amida o está ausente; Xaa38 es Lys, Ser, amida o está ausente. Xaa39 es Ser, Lys, amida o está ausente; Xaa0 es Gly, amida o está ausente; Xaa? es Ala, amida o está ausente,- Xaa2 es Pro, amida o está ausente; Xaa3 es Pro, amida o está ausente; Xaa es Pro, amida o está ausente; Xaa5 es Ser, Amida o está ausente; Xaa6 es amida o está ausente; con la condición de que si Xaa38, Xaa39, Xaa40, Xaa?, Xaa42, Xaa43, Xaa4 , Xaa45 o Xaa46 está ausente entonces cada residuo de aminoácido en dirección descendente también está ausente.

36. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque el agente • insulinotrópico es un péptido que comprendel residuo de aminoácidos de la fórmula (III) : Xaa7-Xaaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr- Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Gl'u.-Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Val- Xaa3 — aa35—X 36—Xaa37—Xaa38 Fórmula (III) (S?Q ID NO : 4) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2- amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na- acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa6 es Ala, D-Ala, Gly, Val, Ley, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico, o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaaia es Ser, Lys o Arg; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa3 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; - Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa34 es Lys, Glu o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg o Lys; Xa 37 es Gly, Ala, Glu o Lys; Xaa38 es Lys, NH2 o está ausente.

37. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el agente insulinotrópico se selecciona de GLP-1 (7-35) , GLP-1 (7-36) , GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40), GLP-1 (7-41) o un análogo del mismo.

38. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende no más que 15 residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado y eliminado como se compara a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), o no más que 10 residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado y eliminado como se compara a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1) .

39. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende no más que 6 residuos de aminoácidos los cuales se han intercambiado, agregado o eliminado como se comparan a GLP-1 (7-37) SEQ ID NO: 1) .

40. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende no más que 4 residuos de aminoácidos los cuales no son codificados por el código genético.

41. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo Aib como el segundo residuo de aminoácidos de la N-terminal .

42. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el residuo de aminoácidos de la N-terminal (posición 7 en las fórmulas II y III) del agente insulinotrópico se selecciona del grupo que consiste de D-histidina, desamino-histidina, 2-amino- histidina, ß-hidroxi-histidina , homohis tidina , Na-acetil-histidina, a-f luorometil-his tidiña , a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2 -piridilalanina y 4-piridilalanin .

43. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se selecciona del grupo que consiste de [Arg34]GLP-l (7-37) , [Arg26' 34] GLP-1 (7-37)Lys, [Lys36Arg26'34]GLP-l (7-36) , [ Aib8' 22'35] GLP-1 (7-37) , [Aib8'35]GLP-l (7-37) , [Aib8'22] GLP-1 (7-37) , [Aib8'22'35Arg26,34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Arg26' 34] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22Arg26,3 ]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'22'35Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22'35Arg26]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Arg26]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'22Arg26] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22'35Arg34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Arg34]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'22Arg34 ] GLP-1 (7-37)Lys, [Aib8'22'35Ala37]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8'35Ala37]GLP-l (7-37)Lys, [Aib8' 22Ala37 ] GLP-1 (7-37)Lys, [ Aib8' 22' 35Lys37] GLP-1 (7-37) , [ Aib8'35Lys37 ] GLP-1 (7-37) , [Aib8,22Lys37]GLP-l (7-37) o derivados de los mismos los cuales se han amidado en la C-terminal.

44. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende al menos 1 residuo Aib.

45. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico contiene dos residuos Aib.

46. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de serina en la posición 18 con relación a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1) , que corresponde a la posición 12 con relación a ?xendina-4 (1-39) .

47. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de tirosina en la posición 19 con relación a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1) , que corresponde a la posición 13 con relación a Exendina-4 (1-39) .

48. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de glicina en la posición 22 con relación a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1) , que corresponde a la posición 16 con relación a ?xendina-4 (1-39) .

49. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de glutamina en la posición 23 con relación a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1), que corresponde a la posición 17 con relación a ?xendina-4 (1-39) .

50. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de lisina en la posición 26 con relación a GLP-1 (7-37) (S?Q ID NO: 1) , que corresponde a la posición 20 con relación a ?xendina-4 (1-39) .

51. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende un residuo de glutamato en la posición 27 con relación a GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1), que corresponde a la posición 21 con relación a ?xendina-4 (1-39) .

52. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico es ?xendina-4 (1-39) .

53. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico es ZP-10, esto es [Ser38Lys39] Exendina-4 ( 1-39 ) LysLysLysLysLys-amida (SEQ ID NO: 5) .

54. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácidos en la posición 25 hasta 45 con relación a la secuencia de aminoácido SEQ ID NO: 1.

55. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido seleccionado de uno de los 10 residuos de aminoácido en la C-terminal.

56. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido en la posición 23, 26, 34, 36 ó 38 con relación a la secuencia de aminoácido SEQ ID NO : 1.

57. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido en la posición 17, 20, 28, 30 ó 32 con relación a la .secuencia de aminoácido S?Q ID NO : 2.

58. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-55, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio del residuo de aminoácido de la C-terminal.

59. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C* Q o Q por medio de un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo ceto, un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo hidrazida .

60. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el agente insulinotrópico se enlaza a Y-C*-Q o Q por medio de un grupo epsilon-amino en un residuo lisina.

61. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el agente insulinotrópico comprende solamente un residuo de lisina .

62. ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el residuo de lisina es el residuo de aminoácido en la C-terminal del agente insulinotrópico.

63. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque tiene un ?C50 de menos que 1000 pM, menor que 500 pM, menor que 300 pM, menor que 200 pM, menor que 100 pM,' menor que 50 pM, o menor que 10 pM como se determina por el ensayo del receptor funcional descrito en la presente.

64. ?l compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Ne37- ( (2S) -2, 6-di- (mPEGilcarbonilamino) hexanoil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa , Ne37- (3- (mP?Gyl) priopionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, N837- (3- (mP?Gyl ) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa, N837- (3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37) en donde mPEGyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa , Ne26-(3- (mP?Gyl) propionil) [Aib8, Glu22'30, Lys33, Asn34, Gly35'36, Pro37] GLP-1 (7-37)ilSerSerGlyAlaProProProSer amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, Na- [Aib8'22'35] GLP-1- (7-37) il ( (Ne- (3-mP?Gyl) propionil) Lisinamida) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 kDa, N8- [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37) il (Se- (1- (mP?Gylpropil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-3-il)Cisteínamida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 5000 Da, Na- (3- (3H-imidazol-4-il) -propiónico [Aib22'35,Arg2d 3 ]GLP-1- (8-37) il ( (Ne- (3-mP?Gyl)propionil) Lisinamida) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 Da, Ne26~ (3- (mP?Gyl)propionil) [Arg34]GLP-l- (7-37) en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa, y (S) -N- ( (S) -5- (N- ( (S) -5-carbamoil-5- (mP?Gylpropionilamino)pentil) carbamoil) -5- (mP?Gylpropionilamino) pentil) -5- (Na7- (3- (4-imidazolil) propionil) [Aib22'35, Arg26'34] GLP-1- (8-37 ) il) -2- (mP?Gylpropionilamino) hexanóico amida en donde mP?Gyl es polidisperso y tiene un peso molecular de aproximadamente 750 Da.

65. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-64 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque es adecuada para administración pulmonar.

67. ?l uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-64 para la preparación de un medicamento pulmonar.

68. ?l uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-64 para la preparación de un medicamento para tratamiento o prevención de hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto al miocardio, enfermedad del corazón coronaria y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome de intestino inflamatorio, dispepsia y úlceras gástricas.

69. ?l uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-64 para la preparación de un medicamento para retardar o prevenir el progreso de la enfermedad en diabetes tipo 2.

70. ?l uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-64 para la preparación de un medicamento para disminuir la ingesta de alimento, disminución de la apoptosís de células ß, aumento de la función de células ß y masa de células ß, y/o para restaurar la sensibilidad a la glucosa de células ß .