MXPA06001002A - Piridonas y pirimidinonas sustituidas con propiedades antiinflamatorias. - Google Patents

Piridonas y pirimidinonas sustituidas con propiedades antiinflamatorias.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos que tienen la Formula (I) general o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en donde R1 es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 atomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y esta sustituido con 0, 1 o 2 grupos oxo, y en donde R1 esta adicionalmente sustituido; y R2 es un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono sustituido. Tambien se incluye un metodo de profilaxis o tratamiento de la inflamacion artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielogenica aguda o cronica, destruccion de celulas ( pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneracion muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion osea, rechazo a injertos versus huesped, enfermedad de Alzheimer, apoplejia, infarto del miocardio, dano por reperfusion isquemica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis multiple, malaria cerebral, sepsis, choque septico, sindrome de choque toxico, fiebre, mialgias debidas a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus del herpes e infeccion por herpes zoster en un mamifero que comprende el administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe anteriormente. Los compuestos inhiben la produccion de citocinas tales como la TNF-interleucina 1 (IL-1).

Description

PIRIDONAS Y PIRIMIDINONAS SUSTITUIDAS CON PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-.6 y/o IL-8 y otros trastornos, tales como dolor .y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran inflamación. Esta invención también se refiere a los intermediarios y procesos útiles en la preparación de tales compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF- ) son citocinas proinflamatorias secretadas por una variedad de células, que incluyen monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos-LPS) o función celular externa (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre los niveles basados han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad que ef:169760 incluyen la artritis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoporosis ; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielogénica aguda y crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis ; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (A DS) ; psoriasis; enfermedad de Cro n; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedad de resorción ósea; rechazo de injerto versus huésped; daño por repercusión isquémica; ateroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; síndrome de choque séptico; fiebre y mialgia debida a infección. El HIV-1, HIV-2, HIV-3, el citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) , y el herpes zoster son también exacerbados por TNF-a. Se ha reportado que TNF-a juega un papel en el trauma craneal, apoplejía e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de trauma craneal (rata) , los niveles de TNF-a se incrementaron en el hemisferio con contusión (Shohami et al., J. Cereb Blood Flow Metab, . 14, 615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia en donde la arterial cerebral media fue ocluida, los niveles de ARNm de TNF-a para ???-a se incrementaron (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)) . Se ha reportado que la administración de TNF-a a la corteza de rata da como resultado acumulación significativa de los neutrófilos en los capilares y 5 adherencia en los vasos sanguíneos pequeños. TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-?ß, IL-6) y también quimiocinas, lo cual promueve la infiltración de neutrófilos hacia el área de infarto (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)) : TNF-a ha estado también implicada en jugar un papel 10 importante en la diabetes tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995). TNF-a parece jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida viral y estados de enfermedad asociados con ellos. Por ejemplo, TNF-a secretado por 15 monolitos indujo niveles elevados de expresión del HIV en un clon de células T crónicamente infectados (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) discutieron el papel de TNF-a en los estados asociados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH, por 20 sus siglas en inglés) de la caquexia y la degradación muscular. TNF-a está corriente arriba (5') en la cascada de la inflamación de la citocina. Como resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras r a citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número del estado de enfermedad que incluyen artritis reumatoide, ortoartritis ; espondilitis reumatoide artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis, degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter,- diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; daño por repercusión isquémica; ateroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición por TNF- (por ejemplo, HIV-1, HIV-2 , HIV-3, son también afectados por IL-1. TNF-a e IL-1 parecen jugar un papel en la destrucción de las células ß pancreáticas y en la diabetes. Las células ß pancreáticas producen insulina, la cual ayuda a mediar la homeostasis de la glucosa sanguínea. El deterioro de las células ß pancreáticas frecuentemente acompañan la diabetes I. Las anormalidades funcionales de las células ß pancreáticas pueden ocurrir en pacientes con diabetes tipo II. Este tipo II está caracterizada por una resistencia funcional a la insulina. Además, la diabetes tipo II es también frecuentemente acompañada por niveles elevadas de glucagón en plasma y velocidades incrementadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis hepática por la insulina. Los receptores del glucagón han sido encontrados en el hígado, el riñon y el tejido adiposo. De este modo, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa plasmática (WO 97/16442, incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . Al antagonizar los receptores de glucagón, se piensa que la capacidad de respuesta a la insulina en el hígado mejorará con lo cual se" disminuye la gluconeogénesis y se disminuye la velocidad de producción de glucosa hepática. En modelos de artritis reumatoide en animales, las múltiples inyecciones intra-articulares de IL-1 han conducido a una forma aguda destructiva de la artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol 55, 382 (1990)). En estudios que utilizan células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor más potente de la estromelisina que lo que es TNF-oc (Firestein, A . J. Pathol . 140, 1309 (1992)). En los sitios de inyección local, ha sido observada la emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos . La emigración es atribuida a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) , y la suprarregulación de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994) ) . IL-1 parece también jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida viral. Por ejemplo, el incremento de la expresión de VIH inducido por la citocina en una línea de macrofagos crónicamente infectados, ha estado asociado con un incremento concomitante y selectivo en la de IL-1 (Folks et al., J. Inmuno1. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Tmmunol . 135, 3969 (1985)) discutieron el papel de IL-1 en la caquexia. Baracos et al. {New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) discutieron el papel de IL-1 en la degeneración muscular . En artritis reumatoide, IL-1 y TNF-a inducen los sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasas y proteasas neutras, lo cual conduce a destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de. artritis (artritis inducida por colágeno (CIA, por sus siglas en inglés) en ratas y ratones) , la administración intramuscular de TNF-a ya sea antes de o después de la inducción de CIA condujo a un inicio acelerado de la artritis y un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al . , Lyphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); y Cooper; Clin. Ex . Immmunol. 898, 244 (1992)). IL-8 ha estado implicada en la exacerbación y/o promoción de muchos estados de enfermedad en los cuales la infiltración masiva de neutrófilos hacia los sitios de inflamación o daño (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitada a las siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, daño por repercusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis . Además del efecto de quimiotaxis de los neutrófilos, IL-8 tiene también la capacidad para activar neutrófilos. De este modo, la reducción de los niveles de IL-8 puede inducir a infiltración disminuida de neutrófilos. Han sido tomados varios procedimientos para bloquear el efecto de TNF-a. Un procedimiento involucra el uso de receptores solubles para TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 ó TNFR-75) , que ha demostrado eficacia en modelos animales de los estados de enfermedad mediados por TNF-a. Un segundo procedimiento para neutralizar TNF-cc utilizando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2, ha demostrado mejoramiento en una cuenta de articulaciones hinchadas en una prueba humana en fases II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological Reviews, PP . 195-223 (1995)). Estos procedimientos bloquean los efectos de TNF-a e IL-1 ya sea por el secuestro de proteínas o por el antagonismo del receptor . La Patente de los Estados Unidos No. 5,100,897, incorporada por referencia en la presente en su totalidad, describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de la angiotensina II, en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituido con un radical fenilmetilo o fenetilo sustituido. La Patente de los Estados Unidos No. 5,162,325, incorporada por referencia en . la presente en su totalidad, describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituida con un radical fenilmetilo sustituido. La Patente Europea No. EP 481448, incorporada' por referencia en la presente en su totalidad, describe los compuestos de' pirimidinona útiles como antagonistas de la angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituido con un radical fenilo, fenilmetilo o fenetilo, sustituidos. El documento CA 2,020,370 incorporada por referencia en la presente en su totalidad, describe los compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II, en donde uno' de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona está sustituido con un radical hidrocarburo bifenilalif tico no sustituido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como las enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 y otros trastornos, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran inflamación. En consecuencia, la invención también comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades inflamatorias, dolor y diabetes, utilizando los compuestos y las composiciones de la invención, y los intermediarios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son representados por la siguiente estructura general : en donde R1, R2, R3, R4, V, W y X son como se definen en la presente .
Lo anterior resume meramente ciertos aspectos de la invención y no se pretende ni debe ser considerado, como limitante de la invención de ningún modo. Todas las patentes y' otras publicaciones citadas en la presente son incorporadas por referencia aqui en su totalidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula: o una sal farmacéutica de los mismos, en donde n es 0 , 1 ó 2 ; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 0, 1, 2, ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo, puede ser fusionado con un grupo' benzo, y está sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 está además sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rd, o R1 es -N (Ra) - ó -O-; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rd y 0 ó 1 grupos Rc, que están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos Rd; R3 es -N02, -N(R2)Rb, -N (R2) C (=0) Rb, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(R2) C(=0)N(Ra)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb o un heterociclo saturado de 5 6 de 6 miembros que contiene nitrógeno, enlazado a nitrógeno, sustituido con 0, 1, 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y 0 , 1 ó 2 grupos oxo; o R3 es un heterociclo de 5 ó de 6 miembros insaturado, que contiene nitrógeno enlazado a nitrógeno, que está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, y está fusionado con un grupo benzo en donde el grupo heterocíclico o benzo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, ó R3 es un heterociclo de 5 miembros que contienen nitrógeno enlazado al nitrógeno que está fusionado opcionalmente con un grupo benzo en donde el grupo heterociclo o benzo está sustituido' con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd; R4 es Rc sustituido con 0, 1/ 2 ó 3 subtituyentes seleccionados de Rf y Rd; con la condición de que el número total de grupos Rc sustituidos sobre cada uno de R3 y R4 sea 0 6 1; R5 es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) Rc los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; Rs es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) R° los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; o Rs es Rd; R7 es independientemente hidrógeno, - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - ó - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) c en donde cualquier átomo de carbono en el precedente está sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de Rd; Ra es independientemente en cada caso H o R13; Rb es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , Rc o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ° cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd; R° es independientemente en cada caso arilo o un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7- miembros, saturado o insaturado, que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está fusionado con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-, 6- 6 7-miembros que contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquier anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo; Rd es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, -C(=0)Rf, -C(=0)0Re, -C(=0)NRsRg, C (=NRg)NRgRg, -0Re, ¦ -OC(=0)Re, -OC (=0) NRgR9, •OC(=0)N(Rh)S(=0)2Rf, -SRe, -S (=0) Rf, -S (=0) 2Rf, -S (=0) 2NR9R9, - S (=0) 2N (Rh) C (=0) Rf, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0Rf, -S (=0) 2- N(Rh) C(=0)NRgRg, -NRgRg, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Rh) C (=0) 0Rf, N (Rh) C (=0) NR9R9, -N(Rh) C (=NRg) NR9R9, -N (Rh) S (=0) 2Rf ó N (Rh) C (=0) 2NRSR9; Re es independientemente en cada caso hidrógeno o Rf; Rf es independientemente en cada caso Rc o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de-NR9R9, C(=0)0Rií -0R1, -N (R1) C (=0) Rk, -N (R1) C (=0) 0R1, -N (R1) S (=0) 2Rk, - S(=0)nRk, ciano, halo, -0 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Rc, -S (=0) n (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rc, en donde cualquier Rc y Rf puede estar además sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es independientemente en cada caso hidrógeno, R, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rc, en donde cada uno está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de -NRiRi, -N (R1) C (=0) Rk, N (R1) C (=0) 0Rk, -N(Ri)S(=0)2Rk, -OR1, -S(=0)nR, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; Rh es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rc cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR1^, -N (R1) C (=0) Rk, N (R1) C (=0) 0Rk, -NÍR1) S (=0) 2Rk, -0R\ -S(=0)nRk, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R1 es Rk o hidrógeno ; Rk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; V es -N=, -NR5- , -CRe, C=0, C=S Ó C=NR7; W es-N=, -NR5- , -CRS=, C=0, C=S ó C=NR7; y X es -N=, -NR5-, -CR6=, C=0, C=S ó C=NR7; en donde el número total de grupos -NR5-, C=0, C=S ó C=NR7 representado por V, W y X debe ser 0 ó 2; y al menos uno de V, W y X contiene un átomo de nitrógeno. En otra modalidad más, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, V es -NR5- ; W es-N=; y X es C=0. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, V es -NR5-; W es-CR6=; y X es C=0.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo saturado o insaturado de 5-, 6- ó 7- miembros, que contiene 0, 1, 2 6 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo puede estar fusionado con un grupo benzo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rd. En otra modalidad, en conjunto- con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo saturado o insaturado de 5- ó 6- miembros, que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno - azufre, en donde R1 está adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Ra. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es -N (R.a) - ó -O- . En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es -N(Ra)-. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rd, y un grupo Rc, el cual está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos Rd. . En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes., R3 es -N02. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es -N(Ra)Rb. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es -N (Ra) C (=0) Rb . En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es -N(Ra) S (=0) 2Rb. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es -N(Ra) C (=0)N(Ra)Rb. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es -N (Ra) C (=0) 0Rb . En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es un heterociclo saturado de 5 6 6 miembros-, que contiene nitrógeno enlazado a nitrógeno, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R y 0, 1 ó 2 grupos oxo. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es una pirrolidina enlazada al nitrógeno, sustituida con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb y 0, 1 ó 2 grupos oxo. En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anteriores y siguientes, R4 es 4-piridilo ó 4-pirimidinilo. Otro aspecto más de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores, y un portador farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para la profilaxis o tratamiento de la inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para la profilaxis o tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveititis, leucemia mielogénica aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, rechazo a injertos versus huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio, daño por reperfusión isquémica, ateroesclerosis , trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, virus del herpes e infección por herpes zoster en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir las concentraciones plasmáticas de TNP- e IL-1, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir las concentraciones plasmáticas de IL-6 y IL-8, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores, para producir un efecto antagonista del glucagón. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno del dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores .
Otro aspecto más de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad más, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad de enzima ciclooxigenasa en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad efectiva de la composición farmacéutica anterior. En otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento o inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto más de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedades de Pagets, osteoporosis , mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielogénica aguda o crónica, destrucción de célula ß pancreática, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Cro n, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades por resorción ósea, reacción de injerto versus huésped, enfermedad de Alzhéimer, apoplejía, infarto del miocardio, daño por reperfusión isquémica, ateroesclerosis , trauma craneal, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque séptico, fiebre, mialgias debido a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes o infección por herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades anteriores. Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y son típicamente descritos en la forma de mezclas racémicas. Esta invención está destinada a abarcar las mezclas racémicas, parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereoisómeros separados . La especificación y las reivindicaciones contienen el listado de las especies que utilizan el lenguaje "seleccionado de.. ..." y "es... o..." (algunas veces denominados como grupos de Markush) . Cuando este lenguaje es utilizado en esta solicitud, a no ser que se indique de otro modo, se- entiende que incluye el grupo como un todo, o cualesquiera miembros simples del mismo, o cualesquiera subgrupos de los mismos. El uso de este lenguaje es meramente para fines de brevedad y no se entiende de ningún modo que limite la eliminación de elementos individuales o subgrupos como sea necesario. ? no ser que se especifique de otro modo, las siguientes definiciones aplican a los términos encontrados en la especificación y las reivindicaciones: "Arilo" significa un radical fenilo o naftilo, en donde el fenilo puede estar fusionado con un puente de cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono. "Grupo benzo" solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH- , que cuando está vecinamente enlazado a otro anillo, forma un anillo similar a benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. "Alquilo de a a ß átomos de carbono" (Ca-p) significa un grupo alquilo que comprende de a ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres . Los grupos alquilo descritos en esta sección pueden también contener doble o triple enlaces. Los ejemplos de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a los siguientes: "Halógeno" y "halo" significan los átomos de halógeno seleccionados de flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo de a ß átomos de carbono" significa un grupo alquilo, como se describe anteriormente, en donde cualquier número -al menos uno- de los átomos de hidrógeno enlazados a la cadena de alquilo, son reemplazados por flúor, cloro, bromo o yodo. "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos que pueden ser encontrados en las reivindicaciones incluyen, pero no están limitados a los siguientes: "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxilo, entonces los pares de cationes f rmacéuticamente aceptables, adecuados para el grupo carboxilo, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de las "sales farmacológicamente aceptables" ver infra y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977) . "Grupo saliente" se refiere en general a los grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un alcohol nucleófilo. Tales grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol , haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos son indicados en la presente donde sea apropiado. "Grupo protector" se refiere en general a los grupos bien conocidos en la técnica que son utilizados para prevenir que los grupos reactivos seleccionados, tales como carboxilo, amino, hidroxilo, mercapto y similares, sufran reacciones no deseadas, tales como la reducción nucleofílica, electrofílica, oxidación y similares. Los grupos protectores preferidos son indicados en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no están limitados a, los grupos aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero . no son limitados a, los grupos bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y similares, y las sales, tales como las sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen los grupos fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituidos, preferentemente tienen S a 10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo adecuados, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo incluyen los grupos benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede ser utilizada para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede ser protegido por un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino pueden también formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están enlazados, por ejemplo, 1, 2 -bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterociclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adjuntos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino pueden también estar protegidos contra reacciones no deseadas, tales como la oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como el clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para proteger a los grupos carboxilo, hidroxilo y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo son también grupos adecuados para proteger los grupos hidroxilo y mercapto, tales como ter-butilo. Los grupos protectores de sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a los grupos trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis (dimetilsilil) benceno, 1 , 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de los grupos amino proporciona los grupos mono- o di-sililamino . La sililación de los compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N, O-tri-sililo . La eliminación del grupo funcional sililo a partir de un grupo funcional éter de sililo, es fácilmente lograda mediante tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro' de amonio, ya sea como un paso de reacción discreto o in si tu durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo , cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de las aminas y la eliminación de los grupos protectores de sililo, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido o esteres de aminoácido son también bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica, incluyendo la química de aminoácidos/esteres de aminoácidos o del aminoalcohol . Los grupos protectores son eliminados bajo condiciones que no afectarán la porción remanente de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen la hidrólisis ácido, hidrogenolisis y similares. Un método preferido involucra la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede ser eliminado utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede ser fácilmente neutralizada para producir la amina libre . El grupo protector de carboxilo tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede ser eliminado bajo condiciones de hidrólisis y de hidrogenó1isis , bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Se debe notar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como los grupos amidina y guanidina cíclicos y aciclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR) , y similares, los cuales son ilustrados en los siguientes ejemplos: y aunque una forma es nombrada, descrita, mostrada y/o reclamada en la presente, se pretende que todas las formas tautoméricas sean inherentemente incluidas en tal nombre, descripción, visualización y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención son también contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuación y las técnicas involucradas en la elaboración y uso de profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para una discusión general de los profármacos que involucran esteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión carboxilado enmascarado incluyen una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo, los cuales son escindidos por esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados como ásteres y éteres. La Patente Europea EP-039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe los profármacos de ácido hidroxámico base de Mannich,- su preparación y uso. "Citocina" significa una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente conforme ésta se refiere a la modulación de las interacciones entre células del sistema inmune o las células involucradas en la respuesta inflamatoria. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero no están limitados a interleucina 1 (IL-1) , preferentemente IL-?ß, interleucina 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8) y TNF, preferentemente TNF-a (factor de necrosis tumoral a) . "Enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" significan todos estados de enfermedad en donde TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 juega un papel, ya sea directamente como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 mismo, o por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 que induce que otra citocina sea liberada. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el cual IL-1 juega un papel principal, pero en el cual la producción de o la acción de IL-1 es un resultado de TNF, sería considerada mediada por TNF .
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser sintetizados de acuerdo a uno o más de los siguientes métodos . Se debe notar que los procedimientos generales son mostrados refiriéndose a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no especificada. No obstante, tales procedimientos son en general aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, donde la estereoquímica alrededor de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) pueden ser frecuentemente utilizados para producir aquellos que tienen estereoquímica opuesta (por ejemplo, (S) ) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión.
EJEMPLOS Ejemplo 1 3-metil-2 -metilsulfa il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-on : Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 2 litros, equipado con una línea de nitrógeno, agitador mecánico y un baño de hielo húmedo se agitó con una solución de acetato de etilo (58 mi, 600 mmol) y 4-cianopiridina (62.4 g, 600 mmol) en 600 mi de dimetilformamida anhidra a 0°C. Se agregó bis (trimetilsilil) amida de potasio sólida (95%, 78.9 g, 660 mmol) en un curso de 5 minutos por medio de un embudo de adición de polvos. La solución rojo oscuro fue agitada por 60 minutos a 0°C, se agregó a la reacción tioisocianato de metilo (43.8 g, 600 mmol) en 20 mi de dimetilformamida anhidra. Después de 10 minutos apareció un precipitado. La reacción se agitó mecánicamente a 0°C por 90 minutos. Se agregó yodometano (37.6 mi, 600 mi) en un periodo de 2 minutos. El precipitado se disolvió durante la adición, seguido por un nuevo precipitado pesado. El agitador mecánico fue retirado y el matraz fue agitado manualmente. El sólido fue recolectado mediante filtración y luego lavado con agua, con 100 mi de etanol frío y 100 mi de éter dietílico. El producto fue secado al aire por 3 dias . M+l=23.4. RMN (CDCls) s (3H; 2.7 ppm) , s (3H; 3.6 ppm) , s (1H 6.7 ppm), d (2H; 7.8 ppm), d (2H; 8.7 ppm) . 3-metil-2-metilsulfañil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona : La 3-metil-2-metilsulfanil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (1.0 g, 4.3 mmol) en 10 mi de acetonitrilo anhidro a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó tetrafluoroborato de nitronio (0.5 M en s lfolano, Aldrich Chemical, 17.2 mi, 8.6 mmol) a una velocidad tal como para no dejar que la temperatura interna se elevara por arriba de 5°C. La suspensión se volvió lentamente una suspensión homogénea. La reacción fue monitorizada mediante espectroscopia de masa después de 2 horas, no se observó material inicial remanente. El acetonitrilo fue removido bajo presión reducida y la solución resultante fue cargada directamente sobre 90 g de sílice. El producto fue eluido con 0% a 5% de metanol/diclorometano . M+l=279 M (CDC13) s (3H; 2.7 ppm) , s (3H; 3.6 ppm) , d (2H; 7.5 ppm) , d (2H, 8.7 ppm) . 2- (2 (S) -amino-3-fenil-propilamino) -3~metil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: Una solución de 3-metil-2 -metilsulfanil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pi imidin-4-ona (0.31 mmol) en dimetilformamida (DMF) fue adicionada con 3-fenil-propan-1 , 2 (S) -diamina (0.92 mmol) y. se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La DMF fue eliminada a vacío, y el producto purificado sobre sílice como una mezcla de isómeros. M+l=381. 2- (2 (S) -amino-3-fenil-propilamino) -3-metil-5-amino-6-piridin- -il-3H-pirimidin-4-ona : Una suspensión de 2-(2 (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -3-metil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.2 mmol) y Pd/C se agitó en un globo relleno con hidrógeno por 1 hora a temperatura ambiente. El producto se filtró a través de un lecho de celite, y los solventes se eliminaron a vacío. El producto se purificó sobre HPLC de fase inversa M+l=351.
Ejemplo 2 Ester ter-butílico del ácido [l-bencil-2- (1-metil-5-nitro-6-oxo~4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin~2-ilamino) -etil] - (S) carbámico : A una solución agitada de la 2- (2 (S) -amino-3 -fenil-pro ilamino) -3-metil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (6.8 mmol, mezcla de isómeros) en diclorometano, se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (10.3 mmol) 1 M en tetrahidrofurano y se agitó toda la noche a temperatura ambiente . El solvente se eliminó a vacío y los isómeros se purificaron sobre sílice. El isómero mayor fue una espuma amarilla. M+l=481. El isómero menor éster ter-butilico del ácido ( [2- (l-metil~5-nitro-6~oxo-4-piridin-4-il-1 , 6-dihidro-pirimidin-2- (S) -ilamino) -3 -fenil-propil] -carbámico fue también una espuma amarilla. M+l=481. Éster ter-butílico del ácido [l-bencil-2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino) -etil] - (S) carbámico : Una suspensión agitada del éster ter-butílico del ácido [l-bencil-2- (l-metil-5-nitro-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 (S) -ilamino) -etil] -carbámico (4.2 mmol) y Pd/C sobre un globo relleno con nitrógeno por 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró a través de un lecho de celite, y los solventes se eliminaron a vacío. M+l=451.
Ejemplo 3 2-hidroxi-3-metil-5-nitro-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona : A una solución agitada de la 3-metil-2- metilsulfanil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin~4~ona (15.5 mmol) en 40 ral de ácido sulfúrico se agregó 62.1 mmol de nitrato de potasio. La reacción se calentó a 70°C por 3 horas. La reacción se agregó luego a 400 mi de éter dietílico agitado, y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se suspendió en agua y el pH se ajustó a 3 utilizando hidróxido de sodio. El sólido se recolectó mediante filtración. M+l=249. 5-amino-2-hidroxi-3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona : A una solución de la 2-hidroxi-3-metil-5~ nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (22.6 mmol) en 200 mi de metanol y 75 mi de hidróxido de sodio 1 N, se agregó 50 mg de Pd/C, y se agitó toda la noche bajo un globo relleno con hidrógeno. Los solventes se eliminaron a vacío. Los sólidos se suspendieron en agua y se acidificaron a pH 5 con HC1 5 N. El sólido se recolectó mediante filtración. M+l=219. 5-amino-2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona : La 5-amino-2-hidroxi-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin~4-ona (0.46 mmol) se suspendió en 230 mmol de oxicloruro de fósforo a 0°C y se agregaron 2 mi de e anol . La reacción se calentó a 100°C toda la noche. El solvente se eliminó a vacio. El sólido se suspendió en cloruro de metileno y se recolectó mediante filtración. M+l=237.
N- (2-cloro-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -benzamida : A una solución de la 5-amino-2-cloro-3~metil-5-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.42 mmol) en diclorometano se agregó diisopropiletilamina (0.51 mmol) y cloruro de benzoilo (0.51 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con 5% de MaHC03, y la capa orgánica se purificó sobre sílice. M+l=341.
N- [2 - (2 (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6- oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -benzamida: La N- (2~cloro-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihiÜro- pirimidin-5-il) -benzamida (0.07 mmol) se agitó como una solución con 3-fenil-propan-l, 2 (S) -diamina (0.15 mmol) y diisopropile ilamina (0.1 mmol) a 0°C por 2 horas. El material se purificó sobre HPLC de fase inversa. M+l=455.
Ejemplo 4 Ester ter-butilico del ácido [2- (5-acetilamino-l- metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) - 1-bencil-etil] - (S) carbámico : A una solución agitada del áster ter-butilico del ácido [2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4- piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -1-bencil-etil] - (S) carbámico (0.133 mmol) y diisopropiletilamina (0.16 mmol) en 3 mi de diclorometano, se agregó 0.16 mmol de cloruro de acetilo a temperatura ambiente . La reacción se agitó por 2 horas. El producto se purificó sobre sílice. M+l=493.
Ej emplo 5 Ester ter-butilico del ácido [2- (5-bencensulfonilamino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -1-bencil-etil] - (S) carb mico : El producto se sintetizó similarmente a aquel del Ejemplo 4. M+l=591.
Ej emplo 6 Ester ter-butilico del ácido (l-bencil-2- [1-metil- 6-OXO-5- (3-fenil-ureido) -4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil }- (S) carbámico : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 4. M+l=570.
Ejemplo 7 Ester ter-butílico del ácido {l-bencil-2- (5-metansulfonilamino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , G-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -etil] - (S) -carbámico : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 4. M+l=529.
Ej emplo 8 Ester fenílico del ácido [2- (2-ter-butoxicarboni1amino-3 -feni1- ro i1amino) -1-meti1-6-oxo- -piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il] - (S) -carbámico: El producto se sintetizó de una manera similar a aquel del Ejemplo 4. M+l=585.
Ejemplo 9 Ester ter-but£lico del ácido {l-bencil-2- [1-metil- 6-OXO-5- (2 -oxo-pirrolidin-l-il) -4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino] etil }- (S) carbámico : A una solución agitada del éster ter-butílico del ácido [2 - (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -1-bencil-etil] - (S) carbámico (0.22 mmol) en 2 mi de diclorometano se agregó 0.24 mmol de diisopropiletilamina, seguido por 0.23 mmol de cloruro de 4-bromobutirilo a 0°C. La reacción se agitó toda la noche calentando hasta la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo por 3 horas. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. M+l=519.
Ejemplo 10 Ester ter-but£lico del ácido [l-bencil-2- (1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-5-pirrol-l-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino) -etil] - (S) carbámico : A una solución agitada de 0.18 mmol del éster ter-but£lico del ácido 2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -l-bencil-etil] - (S) carbámico en 1 mi de dioxano bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó un total de 175 µ? de 2,5-dimetoxitetrahidrofurario . Se agregó también 0.2 mi de ácido acético, 1.5 mi de agua, y 1.5 mi de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C toda la noche. Los solventes se eliminaron a vacío y se purificaron sobre sílice. M+l=501.
Ejemplo 11 Ester ter-butílico del ácido [l-bencil-2 - (5-bencilamino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l/ S-di idro-pirimidin-2-ilamino) -etil] - (S) carbámico : Una suspensión de Ester ter-butílico del ácido [2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino) -1-bencil-etil] - (S) carbámico 0.23 mmol y benzaldehído 0.25 mmol en 5 mi de tolueno/3 mi de ácido acético se calentó a 50 °C mientras se agitaba toda la noche. Se agregó 0.30 mmol de triacetoxiborohidruro de sodio. El solvénte se eliminó a vacío y el residuo se -dividió entre diclorometano y NaHC03. El producto se purificó sobre sílice. +l=541.
Ejemplo 12 2- [2- (2 (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-axD- 4-pi_cidin-4-il-l,6-di^ A una solución agitada da [2- 2-jlarrarD) -l-berr:^ (23 imriL) en 3 mL de acetoitrilo se agregó una solixión de descadtmaldehído ftálioo (0.23 nnriL) , 2 nnriL de nen.aptee1.amL y 2.3 nnriL de bsnzcfcriaaol en 0.5 nnriL de aoatcnitrilo. EL pH de la reaociái ss ajustó a 9 y se agitó peor 72 taras a tanpsratura anfoiente. Se agregaren 4 mL de ácido clartódrico 5 N y se agitó por 2 h cas. Se agrego carbonato de sodio sólido a la xeaooióra y les nateriales organices se extrajeron can 3 porciones de- acetato de etilo. EL producto fue purificado sobre sílice, luego convertido a la sal de BU. Mfl=467. HVN ¾ (<¾??/?¾0) m (3H; 2.9 ppm), m (1H; 3.1 ppm), s (3H, 3.4 ppri) , m (0.5H, 3.5 Ef )/ m (0.5H, 3.7 ???) , m (1.5H, 3.8 ppm) m (0.5H, 3.95 ppr , d (3H, 4.4 ppm), d (1H, 4.9 ppm), m (5H, 7.25 ppm) , t (1H, 7.5 ppm), d (1H, 7.6 ppm), dd (2H, 7.7 ppm), dd (2H, 7.95 ppm) , d (2H, 8.7 ppm) .
Ejemplo 13 Ester te -butílico del ácido {l-bencil-2- [5- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -l-metil-6~oxo-4-piridin-4-±l-l, 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino] -etil } - (S) carbámico : A una solución agitada del áster ter-butílico del ácido [2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin~4-il-l , 6 -dihidro-pirimidin-2 -ilamino) -1-bencil -etil] - (S) carbámico (0.44 mmol) en metano1/ácido acético se agregó 0.53 mmol de descarboxaldehído ft lico, seguido por 1.32 mmol de triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y NaHC03. Se purificó sobre sílice. M+l=552.
Ejemplo 14 3-metil-2~piperidin-4-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- 4 - ona : El éster bencílico del ácido 1'-metil - 6 ' -oxo- 3 ,4,5,6,1' , 6 ' - hexahidro- 2H- [4 , 2 ' , ' , 4 " ] terpiridin- 1 -carboxílico (0.74 mmol) se suspendió en 30 mi de ácido clorhídrico 12 N y se calentó a 110°C por 1 hora. La reacción se enfrió en un baño de hiel.o y el pH se ajustó a 10 con WaOH 10 N. La capa acuosa se extrajo 10 veces con 10 mi de diclorometano. Los solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. M+l=270. 3-metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -6-piridin-4-il- 3H-pirimidin-4-ona: A una solución agitada de 3-metil-2-piperidin-4-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.74 mmol) en metanol/ácido acético se agregó 1.1 mml de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.5 mi de formaldehído acuoso al 37%. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y NaOH 1 N. El producto se purificó sobre sílice. M+l=284. 3-metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona : A una solución de la 3-metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.64 mmol) en 2.5 mi de acetonitrilo a 0°C se agregaron 2.5 mi de una solución 0.5 M de tetrafluoroborato de nitronio. Después de 30 minutos, el producto de reacción se aisló y se purificó sobre sílice. M+l=329. 5-amino-3-metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: A una solución agitada de 0.34 mmol de la 3 -metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -5-nitro-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona en metanol se agregaron 20 mg de .Pd/C y la reacción se agitó toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró a través de celite y luego el producto se purificó sobre sílice. M+l=299. 2- [l-metil-2- (l-metil-piperidin-4-il) -6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona : El compuesto se preparó de una manera similar a la 2- [2- (2 (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5~il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (Ejemplo 12) . M+l=467. MR ¾ (CD3CN/D20) m (2H, 1.95 ppm) , m (2H, 2.25 ppm) , s (3H, 2.85 ppm), t (2H, 3.2 ppm), t (1H, 3.3 ppm), m (3H, 3.6 ppm), s (3H, 3.75 ppm), d (1H, 4.4 ppm), d (1H, 5.2 ppm) , s (1H, 6.45), t (1H, 7.5 ppm) , d (1H, 7.6 ppm) dd (2H, 7.7 ppm) , d (7.95 ppm) , d (2H, 8.7 ppm) .
Ejemplo 15 Ester bencílico del ácido 4- [5- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-il] -piperidin-l-carboxílico : El éster bencílico del ácido 5' -bromo-1 ' -metil-6 ' -oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 1 ' , 6' -hexahidro-2H- [4, 2 ' ,4' , 4"] terpiridin-l-carboxílico (0.35 mmol) , 0.42 mmol de isoindolina, 3.5 mmol de carbonato de cesio, 0.035 mmol de Pd(OAc)2, y 0.035 mmol de BINAP se suspendieron en 8 mi de tolueno y se calentó a reflujo toda la noche. El producto se lavó con agua, se aisló y se purificó sobre sílice. M+l=521. 5- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-metil-2- (1-metil-piperidin-4-il) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona : 0.06 mmol del éster bencílico del ácido 5' - (1, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -1' -metil-6' -oxo-3,4,5, 6,1' ,6' -hexahidro-2H- [4, 2' ,4' , "] terpiridin-l-carboxílico se calentaron a reflujo en HCl 5 N por 1 hor . La reacción se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a 10 con NaOH 10 N. La capa acuosa se extrajo repetidamente con diclorometano . El producto se aisló y se disolvió en metanol/ácido acético (10:1, 2 mi) y se agregaron 200 µ? de formaldehído acuoso y 150 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. El producto se purificó sobre HPLC de fase inversa. M+l=401. RMN ¾ (CD3CN/D20) m (2H, 1.85 ppm) , dd (2H, 2.25 ppm) , s (3H, 2.85 ppm), m (3H, 3.15 ppm), d (2H, 3.55 ppm), s (3H, 3.6 ppm), s (4H, 4.4 ppm), s (1H, 6.25 ppm), m (4H, 7.2 ppm), d (2H, 8.1 ppm), d (2H, 8.7 ppm).
Ejemplo, 16 2- [2- (2- (S) -amino-3-ciclohexil-propilamino) -1-metil-6-oxo~4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona : El compuesto se preparó similarmente a aquel de la 2- [2- (2 (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2 , 3-dihidro- isoindol-l-ona (Ejemplo 12) . M+l=473. RMM ¾ (CD3CN/D20) m (2H, 0.85 ppm) , m (3H, 1.15 ppm) , m (8H, 1.4-1.7 ppm) , s (3H, 3.4 ppm) , m (2H, 3.5 ppm) , m (1H, 3.7 ppm) , t (1H, 4.45 ppm) , dd (1H, 4.95 ppm) , t (1H, 7.55 ppm) , t (1H, 7.6 ppm) , m (2H, 7.7 ppm) , d (2H, 8.1 ppm) , d (2H, 8.7 ppm) .
Ejemplo 17 2- [2- (2- (S) -amino-4-metil-pentilamino) -1- metil - 6 - oxo-4 -piridin- 4 - il - 1 , 6 -dihid o-pirimidin- 5 - il ] - 2 , 3 - dihidro - isoindol - 1 - ona : El compuesto se preparó similarmente a aquel de la 2 - [2 - ( 2 ( S ) - amino- 3 - fenil -propi lamino) - 1 -metil - 6 -oxo- 4 -piridin-4-il- 1,6- dihidro-pirimidin- 5 - il ] -2,3- dihidro- isoindol - 1 - ona (Ejemplo 12) . M+ l=433. MN XH (D20) m (6H, 0.6 ppm), m (1H, 1.25 ppm), m (1H, 1.3 ppm), m (1H, 1.45 ppm) , s (3H, 3.25 ppm), m (2H, 3.4 ppm), m (1H, 3.7 ppm) , t (1H, 4.2 ppm), dd (1H, 4.7 ppm), m (2H, 7.35 ppm) , m (2H, 7.5 ppm) , d (2H, 7.9 ppm) , d (2H, 8.5 ppm) .
Ejemplo 18 Éster - metílico del ácido 2-bromo-6-bromometil- benzoico: 21.8 mmol del éster metílico del ácido 2-bromo-6~ metil-benzoico y 21.8 mmol de N-bromosuccinimida, se ¦ combinaron con 1.1 mmol de peróxido de benzoilo en 50 mi de tetracloruro de carbono, y se calentaron a 80°C toda la noche. El precipitado resultante se filtró, y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite. Éster metílico del ácido 2-bromo-6-formil-benzoico : Una suspensión 21.8 mmol del éster metílico del 2-bromo-6- bromometil-benzoico, 43.6 mmol del N-óxido N-metilmorfolina y 35 g de tamices moleculares en polvo de 4 Á en 350 mi de acetonitrilo, se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de un lecho de sílice, y el filtrado se purificó sobre sílice. Éster metílico del ácido bromo-6- { [2- (2- (S) -ter-butoxicarbonilamino-3 -fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-ilimino] -metil] -benzoico: A una solución agitada de 0.10 mmol del éster ter-butílico del ácido [2- (5-amino-l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino) -1-bencil-etil] - (S) -carbámico en 5 mi de tolueno y 1 mi de ácido acético, se agregó 0.28 mmol del éster metílico del ácido 2 -bromo-6-formil-benzoico . La reacción se calentó a 50 °C por 1 hora. El solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó con NaHC03 acuoso, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó sobre sílice. M+l=675/677.
Ester ter-butllico del ácido {l-bencil-2- [5- (7-bromo-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2 - ilamino] -etil}- (S) -carbámico: 0.80 mmol del éster metílico del ácido 2-bromo-6-{ [2- (2- (S) -ter-butoxicarbonilamino-3-fenil-propilamino) -1-metil- 6 -oxo-4 -piridin-4 -il-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilimino] -metil } -benzoico en 10 mi de acetonitrilo/5 mi de ácido acético se combinó con 3.2 mmol de triacetoxiborohidru.ro de sodio y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso . El producto se purificó sobre sílice. M+l=645/647.
Ejemplo 19 Éster ter-butílico del ácido {l-bencil-2- [1-metil-5- (7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil} - (S) -carbámico : Preparado similarmente al éster ter-butílico del ácido {l-bencil-2- [5- (7-bromo-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -1- metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] - ' etil}- (S) -carbámico (Ver Ejemplo 18). La ciclización se realizó en etanol a 70°C. El producto se purificó sobre sílice. M+l=612.
Ej emplo 20 Ester ter-butílico del ácido { l-bencil-2- [1-metil- 5- (4-cloro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -6-oxo-4-piridin- 4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil } - (S) -carbámico : La ciclización se realizó y se preparó similarmente al áster ter-butilico del ácido {l-bencil-2- [5- (7-bromo-l-oxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4~il-l, 6- dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil }- (S) -carbámico (Ver Ejemplo 18) . La ciclización se realizó en etanol a 70°C. El producto se purificó sobre sílice. M+l=601.
Ejemplo 21 El éster ter-butílico del ácido {l-bencil-2- [1-metil-S-oxo-5- (l-oxo-7-vinil-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil}- (S) -carbámico : 0.30 mmol del éster ter-butílico del ácido {l-bencil-2- [5- (7-bromo-l-oxo-l , 3-di idro-isoindol-2-il) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4- il-1 , 6-dihidro-p.irimidin-2-ilamino] -etil }- (S) -carbámico, 0.44 mmol de tributil (vinil) estaño, y 0.03 mmol de tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) se combinaron y se calentaron a 110°C en 3 mi de tolueno toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó repetidamente con fluoruro de potasio acuoso. El producto se purificó sobre sílice. M+l=593.
Ejemplo 22 Ester ter-butílico del ácido (l-bencil-2- {5- [7- (4- fluoro-fenil) -1-oxo-l , 3 -di idro-isoindol-2-il] -l-metil-6-???- 4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2 -ilamino} -etil) - (S) - carbámico: 0.077 mmol del éster ter-butílico del ácido {l- bencil-2- [5- (7-bromo-1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -1- metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] - etil }- (S) -carbámico, 0.12 mmol de ácido 4- fluorobencenborónico, 0.008 mmol de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) se combinaron y se calentaron a 60°C toda la noche. El residuo de reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. El producto se purificó sobre sílice. M+l=661.
Ejemplo 23 Éster ter-butílico' del ácido {l-bencil-2- [5- (7-etil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -l-metil~6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil}- (S) -carbámico: Una suspensión de 0.11 mmol del éster ter-butílico del ácido {l-bencil-2- [l-metil-6-oxo-5- (l-oxo-7-vinil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) ~4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil} - (S) -carbámico, Pd/C (10%, 25 mg) en 10 mi de metanol bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de un lecho de celite, y el solvente se eliminó a vacío. M+l=59 .
Ejemplo 24 2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -5- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: 0.061 mmol del éster ter-butílico del ácido { l-bencil-2- [5- (1, 3-di idro-isoindol-2-il) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-2-ilamino] -etil} - (S) -carbámico se disolvió en 1 a 2 mi de diclorometano y se agregó una cantidad igual de ácido trifluoroacético . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se eliminó a vacio, y el residuo se disolvió en metanol y se agregaron 0.5 mi de HCl 2 M en éter. El solvente se eliminó nuevamente a vacío. El residuo se liofilizó a partir del 50% de acetonitrilo/agua. M+l=453. RMN ½ (CD3CN/D20) dd (1H, 2.9 ppm) , dd (1H, 3.05 ppra) , s (3H, 3.3 ppm) , dd (1H, 3.55 ppm) , m (2H, 3.8 ppm), s (4H, 4.35 ppm), m (9H, 7.25 ppm), d (2H, 8.3 ppm), d (2H, 8.7 ppm).
N- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4~ piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -acetamida : El producto se sintetizó de manera similar a aquella del Ejemplo 24. M+l=393 RM ¾ (CD3CN/D20) s (3H, ,1.95 ppm) dd (1H, 2.9 ppm), dd (1H, 3.05 ppm), s (3H, 3.34 ppm), dd (1H, 3.55 ppm), m (1H, 3.8 ppm), m (5H, 7.25 ppm), d (2H, 7.95 ppm), d (2H, 8.7 ppm) .
Ejemplo 25 2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -3 -metil-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=419 RMN ½ (CD3CN/D20) m (1H, 2.1 ppm) , m (1H, 2.25 ppm) , m (1H, 2.4 ppm), dd (1H, 2.9 ppm), m (1-H, 3.05 ppm), m (1H, 3.25 ppm), s (3H, 3.35 ppm), dd (1H, 3.45 ppm) , ¦ m (2H, 3.7 ppm), m (5H, 7.25 ppm), dd (2H, 7.95 ppm), d (2H, 8.75 ppm) . N- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 61dihidro-pirimidin-5-il] -bencensulfonamida: El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=491 RMN ¾ (CD3CN/D20) dd (1H, 2.9 ppm), dd (1H, 3.05 ppm), s (3H, 3.2 ppm), dd (1H, 3.55 ppm), m (2H, 3.8 ppm), m (5H, 7.25 ppm), t (2H, 7.4 ppm), m (3H, 7.55 ppm), d (2H, 8.1 ppm), d (2H, 8.7 ppm).
Ejemplo 26 Ester bencílico del ácido [2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -carbámico : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=485 RM XH (CD3CN/D20) dd (1H, 2.85 ppm) , dd (1H, 3. 05 ppm) , s (3H, 3.3 ppm) , dd (1H, 3.5 ppm), m (2H, 3.7 ppm), s (2H, 4.95 ppm), m (7H, 7.3 ppm), m (2H, 7.4 ppm), d (2H, 8.0 ppm), d (2H,'8.6 ppm).
E emplo 27 2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -3-metil-6-piridin-4-il-5-pirrol-l-il-3H-pirimidin-4-ona : El producto se sintetizo de manera similar a aquel del Ejemplo 24 M+l=401. RMN XH (CD3CN/D20) dd (1H, 2.85 ppm), dd (1H, 3.05 ppm), s (3H, 3.3 ppm), dd (1H, 3.5 ppm), m (2H, 3.7 ppm), d (2H, 6.2 ppm), d (2H, 6.5 ppm), m (5H, 7.3 ppm), d (2H, 7.4 ppm), d (2H, 8.55 ppm).
Ejemplo 28 1- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il] -3-fenil-urea : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=470 RMN XH (CD3CN/D20) dd (1H, 2.9 ppm), dd (1H, 3.1 ppm), s (3H, 3.4 ppm), dd (1H, 3.55 ppm), dd (1H, 3.9 ppm), m (1H, 7.0 ppm), m (9H, 7.3 ppm), d (2H, 8.15 ppm), d (2H, 8.7 ppm) .
Ej emplo 29 2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -5-bencilamino-3.-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=441.
Ejemplo 30 N- [2- (2 -amino-3 -fenil-pro ilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , S-dihidro-pirimidin-5-il] -metansulfonamida : El producto se sintetizó similar a aquel del Ejemplo 24. +l=429 Ejemplo 31 2- [2- (2-S) -dimetilamino-4-metil-pentilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. +l=461 Ejemplo 32 2- [2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il] -7-bromo-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (base libre) : El producto se sintetizó de 'manera similar a aquel del Ejemplo 24.
M+l=545/547. 1H (CDC13) m (1H, 2.7 ppm) , m (1H, 2.85 ppm) , m (2H, 3.35 ppm) , d (3H, 3.4 ppm) , m (1H, 3.8 ppm) , dd (1H, 4.05 ppm) , t (1H, 4.62 ppm) , s (0.5H, 6.2 ppm) , s (0.5H, 6.45 ppm) , dd (2H, 7.2 ppm) , m (3H, 7.3 ppm) , q (1H, 7.4 ppm) , dd (1H, 7.45 ppm) , d (1H, 7.5 ppm) , dd (1H, 7.6 ppra) , m (2H, 8.55 ppm) .
Ejemplo 33 2- [2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4~il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -7-etil-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. (sal de TFA) M+l=495. N R ¾ (dgDMSO) t (3H, 1.0 ppm), m (2H, 2.6 ppm), m (2H, 2.9 ppm), m (1H, 3.15 ppm), d (3H, 3.28 ppm), m (1H, 3.48 ppm), dd (1H, 4.23 ppm), dd (1H, 4.65 ppm), m (1H, 7.13 ppm), m (5H, 7.2 ppm), d (1H, 7.28 ppm), dd (1H, 7.33 ppm), dd (1H, 7.37 ppm),' t (1H, 7.44 ppm), m (2H, 8.45 ppm).
Ejemplo 34 2- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -7- (4-fluoro-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=561.
Ejemplo 35 7-amino-2- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona (sal de TFA) : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. +l=482. RM LH (dgDMSO) m (2H, 2.6 ppm) , m (1H, 3.1 ppm) , m (1H, 3.45 ppra) , dd (4.1 ppm), dd (1H, 4.5 ppm), d (2H, 5.95 ppm), m (2H, 6.5 ppm), m (6H, 7.15 ppm), dd (2H, 7.4 ppm), dd (2H, 8.5 ppm) .
E emplo 36 7-nitro-2- [2- (2- (S) -amino-3 -fenil-propilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=512.
Ejemplo 37 4-cloro-2- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona (sal de TFA) : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. M+l=501. RMN (d6DMSO) m (1H, 2.80 ppm), m (1H, 2.95 ppm), s (3H, 3.25 ppm) , m (0.5H, 3.32 ppm) , m (0.5H, 3.50 ppm), m (1H, 3.60 ppm) , m (0.5H, 3.65 ppm) , m (0.5H, 3.78 ppm) , t (1H, 4.45 ppm) , t (1H, 4.75 ppm) , m (5H, 7.25 ppm) , dd (1H, 7.38 ppm) , dd (1H, 7.44 ppm) , m (1H, 7.5 ppm) , t (1H, 7.58 ppm) , m (1H, 7.62 ppm) , d (1H, 7.68 ppm) , triplete amplio (2H, 7.88 ppm), dd (2H, 8.52 ppm) .
Ejemplo 38 4-amino-2- [2- (2- (S) -amino-3-fenil-propilamino) -1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il] -2,3-dihidro-isoindol-l-on : El producto se sintetizó de manera similar a aquel del Ejemplo 24. (sal de TFA) M+l=482. RMN XH (deDMSO) m (2H, 2.6 ppm), m (1H, 3.15 ppm) , s (3H, 3.28 ppm) , m (1H, 3.32 ppm), m (1H, 3.48 ppm) , dd (3.95 ppm), dd (1H, 4.42 ppm), d (2H, 5.35 ppm), d (1H, 6.71 ppm) , dd (6.76 ppm), m (1H, 7.1 ppm), m (5H, 7.2 ppm), dd (2H, 7.33 ppm) , dd (2H, 8.5 ppm) . Ejemplo 39 2- [2- (2 -amino-3-fenil-propilamino) -l-metil-6-oxo4-piridin-4-il -1 , 6-dihidro-pirimidin-5-il] -isoindol-1, 3-diona: Una mezcla de 5-amino-2- (2 -amino-3 -fenil-propilamino) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (100 mg, 0.22 mmol) , e isobenzofuran-1 , 3-diona (50 mg, 0.33 mmol) en 0.5 mi de DMF se calentó bajo una irradiación de microondas a 150°C por 10 minutos . La mezcla enfriada se diluyó con 2 mi de cloruro de metileno seguido por la adición de 1 mi de TFA. Después de agitarse a temperatura ambiente por 6 horas, la mezcla se concentró, se dividió entre NaHC03 acuoso y cloruro de metileno. El residuo orgánico se purificó sobre sílice (1-10% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro. M+l 481.
Ejemplo 40 3-Nitro-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1/2 -a] pirimidin-4-ona : En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se suspendió N02BF4 (3.2 g, 24 mmol) en 20 mi de 1,2-dicloroetano . Se agregó 2-piridin-4-il-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2 -a] pirimidin-4 -ona (2.8 g, 12.2 mmol) como sólido, y la suspensión se calentó a 65 °C toda la noche. La mezcla amarilla se filtró y el sólido amarillo se trató cuidadosamente con NaOH (1N, 10 mi) . La suspensión se filtró y el sólido se agitó con NaHC03 (sat., pH 7) por 10 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con agua y el sólido resultante se secó para producir el producto. M+l 274. (2-Hidroxi-4-metil-pentil) -3 -nitro-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona: En un matraz de fondo redondo de 100 mi con barra de agitación se cargó 1 g de la 3-nitro-2 -piridin-4-il-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona y 0.7 g de 2-isobutil-oxirano en 7 mi de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solucion de LiHMDS (1N en THF, 7 mi) a la mezcla, dando como resultado una solución roja. Después de calentarse a 80°C toda la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de metileno y cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó con sulfato de sodio, se concentró y se eluyó sobre gel de sílice (0-7% de H3 2N-MeOH en DCM) para proporcionar el producto que se utilizó directamente en el siguiente paso. M+l 374. 3-amino-9- (2-hidroxi-4-metil-pentil} -2-piridin-4- il-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-piriraido [1 , 2 -a] irimidin-4-ona : El compuesto nitro del último paso fue disuelto en 60 mi de etanol, y se trató con Pd(0H)2/C (20%, 100 mg) . La mezcla se lavó a chorro y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. La filtración a través de una almohadilla de Celite y concentración del filtrado produjo el producto crudo que se purificó sobre gel de sílice (0-7% de H3 2N-MeOH en DCM) para proporcionar el producto como una película café (135 mg, 10% en dos pasos) . M+l 344 3- (2 , 6-dicloro-bencilamino) -9- (2-hidroxi-4-metil- pentil) -2 -piridin-4-il -6 , 7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1,2- a] pirimidin-4-ona : A una solución de la 3-amino-9- (2- hidroxi-4-metil-pentil) -2-piridin-4-il-6, ,8, 9-tetrahidro- pirimido [1 , 2 -a] pirimidin-4-ona (100 mg, 0.29 mmol) y 2,6-diclorobenzaldehído (130 mg, 0.74 mmol) en 1 mi de cada uno de acetato de etilo y cloruro de metileno se agregó NaBH(0Ac)3 (110 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 50 minutos antes de que se agregara una segunda porción de 110 mg de NaBH(OAc)3. Después de un total de 2 horas, la mezcla se apagó con 5 g de NaHC03 en 15 mi de agua, lentamente, y se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La división entre cloruro de metileno y agua seguida por extracción con cloruro de metileno, proporcionó el residuo orgánico que se purificó sobre sílice (0 a 5% de metanol en DCM) para dar el producto deseado como una espuma amarilla. M+l 503.
Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos fueron utilizados para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-a e IL-1-ß. El segundo ensayo puede ser utilizado para medir la inhibición de TNF-a y/o IL-1-ß en ratones, después de la administración oral de' los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo in vitro de inhibición del enlace del glucagón, puede ser utilizado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir el enlace del glucagón. El cuarto ensayo, un ensayo de actividad in vi tro de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) , puede ser utilizado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de la Raf-cinasa, puede ser utilizado para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK por la Raf-cinasa activada.
Ensayo de producción de TNF de monocitos activados con lipopolisacárido Aislamiento de monocitos Los compuestos de prueba fueron evaluados in vi tro para la habilidad de inhibir la producción de TNF por los monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) . Los leucocitos de fuente residual (un subproducto de la plaguetoferesis) fueron obtenidos de un banco de sangre local, y las células mononucleares de · sangre periférica (PBMCs) fueron aisladas mediante centrifugación en gradiente de densidad sobre Ficol-Paque Plus (Pharmacia) . Las PBMCs fueron suspendidas a 2 x 106/ml en DMEM suplementado para contener 2% de FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células fueron sembradas en placas de cultivo de 96 pozos de fondo redondo Falcon (200 µ?/????) y cultivadas toda la noche a 37°C y 6% de C02. Las células no adherentes fueron removidas mediante lavado con 200 µ?/???? de medio fresco. Los pozos que contienen las células adherentes (aproximadamente 70% de monocitos) fueron reabastecidas con 100 µ? de medio fresco.
Preparación de las soluciones de reserva del compuesto de prueba Los compuestos de prueba fueron disueltos en D Z . Las soluciones de reserva fueron preparadas hasta una concentración inicial de 10-50 µ?. Las reservas fueron diluidas inicialmente a 20-200 µ? en medio completo. Nueve diluciones en serie a la mitad de cada compuesto fueron luego preparadas en medio completo.
Tratamiento de las células con los compuestos de prueba y activación de la producción de TNF con lipopolisacárido Cien microlitros de cada dilución del compuesto de prueba fueron agregados a los pozos de microtitulación que contenían monocitos adherentes y 100 µ? de medio completo. Los monocitos fueron cultivados con los compuestos de prueba por 60 minutos, tiempo en el cual se agregaron a cada pozo 25 µ? del medio completo que contenía 30 ng/ml de lipopolisacárido proveniente de E. coli K532. Las células fueron cultivadas 4 horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo fueron luego removidos y la presencia de TNF en los sobrenadantes fue cuantificada utilizando un ensayo de ELISA.
ELISA DE TNF Placas de ELISA de Corning High Binding de 96 pozos, de fondo plano, fueron recubiertas toda la noche a 4°C con 150 µ?/???? del anticuerpo monoclonal (MAb por sus siglas en ingles) murino anti-TNF-a humano a 3 µ9/t?1 ' (R&D Systems #MAB210) . Los pozos fueron luego bloqueados por 1 hora a temperatura ambiente con 200 µ?/???? de amortiguador de ELISA libre de CaCl2, suplementado para contener 20 mg/ml de BSA (amortiguador de ELISA estándar: 20 mM, NaCl 150 m , CaCl2 2 mM, timerosal 0.15 mM, pH 7.4) Las placas fueron lavadas y reabastecidas con 100 µ? de los sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o los estándares. Los estándares consistieron de once diluciones en serie a 1.5 veces a partir de una reserva de 1 ng/ml de TNF humano recombinante (R&d Systems) . Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente por 1 hora sobre un agitador orbital de 300 rpm, lavadas y reabastecidas con 100 µ?/???? del anticuerpo monoclonal de cabra anti-TNF-a humano a 0.5 µg/ml ( &D Systems #AB-210-NA) biotinilado a una proporción 4:1. Las placas fueron incubadas por 40 minutos, lavadas y reabastecidas con 100 µ?/???? de estreptavidina conjugada a fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 µg/ml. Las placas fueron incubadas 30 minutos, lavadas y reabastecidas con 200 µ?/???? de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo . Después de 30 minutos, las placas fueron leídas a 405 nm sobre un lector de placas Vmax.
Análisis de los datos Los datos de la curva estándar fueron ajustados a concentraciones de TNF-a polinomiales y desconocidas de segundo orden, determinadas a partir de su densidad óptica (OD por sus siglas en ingles) al resolver esta ecuación para la concentración. Las concentraciones de TNF fueron luego trazadas gráficamente versus la concentración del compuesto de prueba utilizando un polinomial de segundo orden. Esta ecuación fue luego utilizada para calcular la concentración de los compuestos de prueba que provocan una reducción de 50% en la producción de TNF. Los compuestos de la invención pueden también mostrar que inhiben la liberación de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS , a partir de monocitos al medir las concentraciones de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8, mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De una manera similar al ensayo anteriormente descrito que involucra la liberación inducida por LPS de TNF-a a partir de los monocitos, los compuestos de esta invención pueden también mostrar que inhiben la liberación de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS, a partir de monocitos, mediante la medición de las concentraciones de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De este modo, los compuestos de la invención pueden disminuir los niveles elevados de TNF-oc, de IL-1, IL-6 e IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a niveles básales o por debajo, es favorable en el control, retraso de la progresión, y alivio de muchos estados de la enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos de tratamiento de los estados de enfermedad en los cuales TNF-ot, IL-?ß, IL-6 e IL-8 juegan un papel al grado completo de la definición de las enfermedades mediadas por TNF-a, descritas en. la presente. Ensayo de producción de TNF de Células THP1 activadas con lipopolisacárido Las células THP1 son resuspendídas en medio THP1 fresco (RP I 1640, FBS al 10% inactivado por calor, 1XPGS, 1XNEAA, más 30 µ? de ß??) a una concentración de lxlOs/ml . Cien microlitros de células por pozo son sembradas en placa en un cultivo de tejidos de 96 pozos, de poliestireno . Un microgramo por mi de LPS bacteriano es preparado en el medio THP1 y es transferido a los pozos'. Los compuestos de prueba son disueltos en DMSO al 100% y son diluidos en serie a un tercio en una placa de microtitulación de 96 pozos, de polipropileno (placa de fármaco) . Los pozos control alto (HI) y control bajo (LO) contienen únicamente DMSO. Un microlitro del compuesto de prueba a partir de la placa del fármaco seguida por 10 µ? de LPS son transferidos a la placa celular. Las células tratadas son inducidas para sintetizar y secretar TNF-oc a 37°C por 3 horas. Cuarenta microlitros del medio condicionado son transferidos a una placa de polipropileno de 96 pozos que contiene 110 µ? de amortiguador ECL (Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, NaCl 100 mM, 0.05% de Tween 20, 0.05% de NaN3 y 1% de FBS) suplementado con el anticuerpo monoclonal ???610 0.44 nM (R&D Systems), el anticuerpo policlonal AF210NA rutenilado 0.34 nM (R&D Systems) y 44 µ9/?t?1 de Dynabeads M280 de oveja anti-ratón (Dynal) . Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente con agitación, la reacción se leyó sobre el Instrumento ECL M8 (IGEN Inc.) . Se aplica un voltaje bajo a los complejos inmunes de TNF-a rutenilados, lo cual en presencia de TPA (el componente activo en Origlo) , da como resultado la reacción redox cíclica que genera luz a 620 nM. La cantidad de TNF-a secretada en presencia del compuesto, en comparación con aquella presencia del vehículo de DMSO solo (control HI) es calculada utilizando la fórmula: % de control (POC) = (cpd-LO promedio) / (HI promedio-LO promedio) *100. Los datos (consistentes de POC y la concentración del inhibidor en µ?) son ajustados a una ecuación de 4 parámetros (y=A + ( (B-A) /,(1+ ( (x/C) AD) ) ) , donde A es el valor mínimo (POC) , , B es la máxima (POC) , , C es la x (concentración del compuesto) en el punto de inflexión y D es el factor pendiente) utilizando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-marquardt .
Inhibición 'de la producción de TNF-a inducida por LPS, en ratones Ratones macho DBA/1LACJ son dosificados con vehículo o los compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo que consiste de 0.5% de tragacanto en HCl 0.03 N) 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS, la sangre es recolectada y el suero es analizado mediante ELISA para los niveles de TNF-a. Los compuestos de la invención pueden mostrar que tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos animales de inflamación, incluyendo el edema en pata por carragenano, artritis inducida por colágeno y artritis por adyuvante, tal como el edema de pata por carragenano (C.A. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) Vol . 111, p. 544; K.F. Swingle, en R.A. Scherrer y M.W. hitehouse, Eds . , Anti-inflammatory Agents, Chemxstry and Pharmacology, Vol. 13-11, Academic, New York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham et al. J. Exp. Med. (1977) Vol. 146, p. 857; J.S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, p. 666) .
Selección de Enlace de 125I-glucagón con las Células CHO/hGLUR El ensayo descrito en el documento W097/16442, el cual se incorpora por referencia en la presente, en su totalidad.
Reactivos Los reactivos pueden ser preparados como sigue: (a) preparar o-fenantrolina 1 M fresca (Aldrich) (198.2 mg/ml de etanol) ; (b) preparar DTT 0.5 M fresco (Sigma) ; (c) Mezcla de Inhibidor de Proteasa (1000X) ; 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soya por mi de D SO y se almacenan las alícuotas a -20°C; (d) glucagón humano 50 µ? (Península) ; solubilizar 0.5 mg del frasco en 575 µ? de ácido acético 0.1 N (1 µ? produce una concentración final de 1 µ? en el ensayo para el enlace no especifico) y se almacena en alícuotas a -20°C; (e) amortiguador de ensayo: Tris 20 mM (pH 7.8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) amortiguador de ensayo con BSA al 0.1% (para la dilución del marcador únicamente; 0.01% final en el ensayo) -. 10 µ? de BSA al 10% (inactivado por calor) y 990 µ?' de amortiguador de ensayo; (g) 125I-glucagón (NEN, grado receptor, 2200 Ci/mmol) : diluir a 50,000 cpm/25 µ? en amortiguador de ensayo con BSA (concentración final de aproximadamente 50 pM en el ensayo) .
Cosecha de las células CHO/hGLUR para el Ensayo 1. Remover el medio del matraz confluente y luego enjuagar una vez cada una con PBS (libre de calcio y magnesio) y Fluido de Disociación Libre de Enzima (Specialty Media, Inc. ) . 2. Agregar 10 mi del Fluido de Disociación Libre de Enzima, y mantener por aproximadamente 4 minutos a 37°C. 3. Golpear suavemente las células libres, triturar, tomar una alícuota para contar y centrifugar el remanente por 5 minutos a 1000 rpm. 4. Resuspender el botón en el amortiguador de ensayo a 75000 células por 100 µ? . Preparaciones membranales de células CHO/hGLUR pueden ser utilizadas en lugar de las células completas al mismo volumen de ensayo. La concentración final de la proteína de una preparación membranal es determinada en una base por lote.
Ensayo La determinación de la inhibición del enlace del glucagón puede ser llevada a cabo mediante la medición de la reducción del enlace del I125-glucagón en presencia de los compuestos de la Fórmula I . Los reactivos son combinados como sigue: Compuesto Glucagón 125i- Células /vehículo 250 µ? glucagón CHO/hGLUR Enlace total —/5 µ? -- 25 µL 100 µL + compuesto 5 µ?/-- -- 25 µL 100 µL Enlace no —/5 µ? 1 µ? 25 µL 100 µL específico La mezcla es incubada por 60 minutos a 22 °C en un agitador a 275 rpm. La mezcla es filtrada sobre una malla de I filtro GF/C prehumedecida (0.5% de polietilenimina (PEI) ) utilizando un Cosechador Innotech o Cosechador Tomtec con cuatro lavados de. amortiguador Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7.8). La radioactividad en los filtros es determinada por un contador de cintilación gamma. De este modo, los compuestos de la invención pueden, también mostrar que- inhiben el enlace del glucagón a los receptores del glucagón.
Ensayo de Actividad de Enzima Ciclooxigenasa La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por la exposición a los esteres de forbol, expresa únicamente COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 son rutinariamente cultivadas en el medio completo RPMI suplementado con 10% de FBS y las células de osteosarcoma humano (HOSC) son cultivadas en medio esencial mínimo suplementado con 10% de suero fetal bovino (MEM-10% de FBS) ; todas las incubaciones celulares son a 37°C en un ambiente humidificado que contiene 5% de C0Z .
Ensayo de COX-1 En la preparación de COX-1, las células THP-1 son desarrolladas hasta la confluencia, divididas 1:3 en RPMI que contiene 2% de FBS y 12-miristato-13-acetato de forbol 10 mM (TPA) , e incubadas por 48 horas sobre un agitador para prevenir la adherencia. Las células son concentradas y resuspendidas en solución salina anteriormente mencionada de Hank (HBS) a una concentración de 2.5 x 10s células/ml y colocadas en placas de cultivo de 96 pozos a una densidad de 5 x 105 células/ml. Los compuestos de prueba son diluidos en HBS y agregados a la concentración final deseada y las células son incubadas por 4 horas adicionales. El ácido araquidónico es agregado a una concentración final de 30 mM, las células incubadas por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática determinada como se describe más adelante .
Ensayo de COX-2 Para el ensayo de COX-2, las HOSG confluentes son tripsinizadas y resuspendidas a 3 x 10s células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng de IL-lb humano/ml, sembradas en placa en placas de cultivo de tejido de 96 pozos a una densidad de 3 x 104 células por pozo, incubadas en un agitador por 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido por una incubación estática de 2 horas adicionales para permitir la adherencia. El medio es luego reemplazado con MEM que contiene 2% de FBS. (MEM-2% FBS) y 1 ng de IL-lb humano/ml, y las células incubadas por 18-22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 mi de MEM, se agregan 10 mi del compuesto de prueba diluido en HBS para alcanzar la concentración deseada y las células son incubadas por 4 horas . Los sobrenadantes son retirados y reemplazados con MEM que contiene ácido araquidonico 30 mM, las células incubadas por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática es determinada como se describe más adelante.
Determinación de la Actividad de COX Después de la incubación con ácido araquidonico, las reacciones son detenidas por la adición de HC1 1N, seguido por la neutralización con NaOH 1 N y centrifugación para concentrar el desecho celular. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en los sobrenadantes de células HOSC y THP-1, es determinada mediante la medición de la concentración de PGE2 utilizando un ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Se utiliza una curva estándar de PGE2 para la calibración, y son incluidos inhibidores de COX-1 y COX-2 comercialmente disponibles, como controles es ándares .
Ensayo de Raf-Cinasa La . actividad in vitro de la Raf-cinasa es medida por el grado de fosforilación del sustrato MEK (Map- cinasa/ERK-cinasa) por la Raf-cinasa activada, como se describe en la Patente Británica GB-1,238,959 (incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . La MEK fosforilada es atrapada sobre un filtro, y se cuantifica la incorporación del fosfato radiomarcado, mediante conteo de cintilación.
MATERIALES : Raf Activado es producido por la triple transfección de las células Sf9 con baculovirus que expresan Raf mareado con el epitopo "Glu-Glu", val12-H-Ras, y Lck. El epitopo "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se fusionó al extremo carboxilo de c-Raf de longitud completa. MEK Catalíticamente Inactivo (mutación K97A) es producido en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa ?97? MEK1 marcado con el epitopo "Glu-Glu" en el extremo carboxilo . · Anticuerpo Anti- "Glu-Glu" fue purificado a partir de las células desarrolladas como se describe en: Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U. S. A. pp 7952-7954, 1985. Amortiguador de Columna. Tris 20 mM pH 8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2.5 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0.4 mM, 0.1% de n-octilglucopiranósido, ácido okadeico 1 nM, y 10 µg/ml de cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina. Amortiguador de Reacción 5x: HEPES 125 mM pH= 8, MgCl2 25 mM, EDTA 5 mM, Na3V04 5 mM, 100 µg/ml de BSA. Amortiguador de dilución de enzima: HEPES 25 mM pH 8, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, 400 9/??1 de BSA. Solución de detención: EDTA 100 mM, pirofosfato de sodio 80 mM. Placas de Filtro: Multimalla Milipore # SE3M078E3.
Immobilon-P (PVDF) .
METODOS : Purificación de proteína: Las células Sf9 fueron infectadas con el baculovirus, y desarrolladas como se describe en Williams et al., Proceedings of t e National Academy of Science, U. S. A. pp 2922-2926,1992. Todos los pasos subsecuentes fueron realizados sobre hielo o a 4°C. Las células fueron concentradas y lisadas mediante sonicación en amortiguador de columna. Los Usados fueron centrifugados a 17,000 x g por 20 minutos, seguido por una filtración de 0.22 µp?. Las proteínas marcadas con el epitopo fueron purificadas mediante cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind Plus a la cual se acopló el anticuerpo "Glu-Glu" . Las proteínas fueron cargadas sobre la columna, seguidas por lavados secuenciales con dos volúmenes de columna de amortiguador de columna, y eluido con 50 g/ml de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en amortiguador de columna. Ensayo de cinasa Raf : Los compuestos de prueba fueron evaluados utilizando diez diluciones en serie a un tercio comenzando a 10-100 uM. 10 µL del inhibidor de prueba o control, disueltos en DMSO al 10%, fueron agregados a la placa de ensayo, seguido por la adición de 30 µ? de una mezcla que contiene 10 µ? de amortiguador de reacción 5x, 33P-?-??? 1 mM (20 µ??/t??) , 0.5 µL de MEK (2.5 mg/ml) , 1 µ? de ß-mercaptoetanol 50 mM. La reacción fue iniciada por la adición de 10 µ? de amortiguador de dilución enzimática que contiene DTT 1 mM y una cantidad de Raf activado, que produce la cinética lineal sobre el curso de tiempo de la reacción. La reacción fue mezclada e incubada a temperatura ambiente por 90 minutos, y detenida por la adición de 50 µ? de la solución de detención. Alícuotas de 90 µ? de esta solución detenida fueron transferidas sobre placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics) , las placas de filtro lavadas en cuatro volúmenes de pozo de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar, y luego se volvieron a llenar con 25 µ?. de cóctel de cintilación. Las placas fueron contadas para la emisión a 33?-? utilizando un Lector de Cintilacion TopCount . Mientras que los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único agente farmacéutico activo, éstos pueden también ser utilizados en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes . Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados como una composición simple. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limiten la invención a los compuestos descritos . Variaciones y cambios que son obvios para una persona de experiencia en la técnica, están destinados a estar dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se definen en las siguientes reivindicaciones. A partir de la descripción anterior, una persona de experiencia en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse de espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención, para adaptarla a los diversos usos y condiciones. Para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-oc, IL-?ß- IL-6 e IL-8, el cáncer y/o la hiperglucemia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, por rocío de inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se utiliza en la presente incluyen, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intrasternal , técnicas de infusión e intraperitonealmente. El tratamiento de las enfermedades y trastornos en la presente está destinado también a incluir la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (por ejemplo, un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano) que se cree está en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares . El régimen de dosificación para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-cc, IL-1, 11-6 e 11-8, cáncer y/o hiperglucemia, con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención, está basado en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, la- condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. De este modo, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos estándares. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de acuerdo con los métodos convencionales de farmacia, para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión o líquido. La composición farmacéutica es elaborada preferentemente en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferentemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores pero, una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios. El ingrediente activo puede también ser administrado por inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosis parenteral diaria será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser formuladas de acuerdo a métodos bien conocidos utilizando agentes dispersores o humectantes adecuados, y agentes suspensores . La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito, puede ser empleado cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido, oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante el mezclado del fármaco con un excipiente adecuado, no irritante, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco . Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención, es de 0.1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferentemente una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque ésta puede comprende tanto como 10% p/p, pero preferentemente no más de 5% p/p, y mas preferentemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por e emplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, al oído o a la nariz . Para la administración, los compuestos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados .para la - ruta de administración indicada . Los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y formados en tabletas o encapsulados para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser disueltos en solución salina, agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, ajonjolí, goma de tragacanto y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir el material de reemplazo en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser constituidas en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes , amortiguadores, etc. Las formas de dosis sólida para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosis pueden también comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras pueden ser adicionalmente preparadas con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquida para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes, y perfumes. Se hace constar que' con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéutica de los mismos, caracterizado porque: n es 0 , 1 ó 2 ; R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 , 6 ó 7 miembros que contiene 0, 1, 2, ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo, puede ser fusionado con un grupo benzo, y está sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 está además sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rd, o R1 es -N (R) - ó -O- ; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rd y 0 ó 1 grupos Rc, que están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos Rd; R3 es -N02/. -N(R2)Rb, -N (R2) C (=0) Rb, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(R2)C(=0)N(Ra)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb o un heterociclo saturado de 5 ó de 6 miembros que contiene nitrógeno, enlazado a, nitrógeno, sustituido con 0, 1, 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y 0, 1 ó 2 grupos oxo; o R3 es un heterociclo de 5 ó de 6 miembros insaturado, que contiene nitrógeno enlazado a nitrógeno, que está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, y está fusionado con un grupo benzo en donde el grupo heterociclico o benzo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd, ó R3 es un heterociclo de 5 miembros que contienen nitrógeno enlazado al nitrógeno que está fusionado opcionalmente con un grupo benzo en donde el grupo heterociclo o benzo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd; R4 es Rc sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; con la condición de que el número total de grupos Rc sustituidos sobre cada uno de R3 y R4 sea 0 Ó 1; R5 es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) Rc los cuales están sustituidos con 0 , 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; Rs es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) Rc los cuales están -sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; o Re es Rd; R7 es independientemente hidrógeno, - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - ó - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) c en donde cualquier átomo de carbono en el precedente está sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de Rd; Ra es independientemente en cada caso H o Rb; Rb es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , Rc o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rc cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd; R° es independientemente en cada caso arilo o un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7- miembros, saturado o insaturado, que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está fusionado con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-, 6- 6 7-miembros que contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquier anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo; Rd es independientemente en cada caso alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, -C(=0)Rf, -C(=0)ORe, -C(=0)NR3Rg, C (= Rg) NR9R9, -0Re, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRgRg, OC (=0)N(Rh) S (=0) 2Rf, -SRe, -S (=0) Rf , -S (=0) 2Rf, -S (=0) 2NR9Rg, -S(=0)2N(Rh)C(=0)Rf, -S(=0)2N(Rh)C(=0)0Rf, -S(=0)2-N(Rh)C(=O) R¾3, -NR%9, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Rh) C (=0) 0Rf, N(Rh)C(=0)NRgR3, -N(Rh)C(=NR3)NR3R3, -N (Rh) S (=0) 2Rf ó N(Rh)C(=0)2NRgRg; Re es independientemente en cada caso hidrógeno o Rf; Rf es independientemente en cada caso Rc o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de-NR¾g, C(=0)0Ri, -0Ri, -N(Ri)C(=0)Rk, -N (R1) C (=0) 0R1, -N (R¿) S (=0) 2Rk, -S(=0)nRk, ciano, halo, -O (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R°, -S (=0) n (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Rc, en donde cualquier Rc y Rf puede estar además sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es independientemente en cada caso hidrógeno, Rc, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rc, en donde cada uno está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de -NRiR1, -N (R1) C (=0) Rk, N(Ri)C(=0)0Rk, -N(Ri)S (=0) 2Rk, -OR1, -S(=0)nRk, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rh es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R° cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de - RiRi, -N (R1) C (=0) Rk, N(Ri)C(=0)ORk, -N(Ri)S(=0)2Rk, -0R\ -S(=0)nRk, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R1 es Rk o hidrógeno,- Rk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo ; V es -N=, - R5-, -CR6, C=0, C=S ó C=NR7; W es-N=, -NR5- , -CR6=, C=0, C=S ó C=NR7'; y X es -N=, -NR5- , -CR6=, C=0, C=S ó C=NR7; en donde el número total de grupos -NR5-, C=0, C=S ó C=NR7 representado por V, W y X debe ser 0 ó 2 ; y al menos uno de V, W y X contiene un átomo de nitrógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es -NR5-; W es-N=; y X es C=0. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es -NR5-; W es-CRs=; y X es C=0. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un anillo saturado o insaturado de 5-, 6- 6 7- miembros, que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo puede estar fusionado con un grupo benzo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rd. 5. El compuesto de ' conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un anillo saturado o insaturado de 5- 6 6- miembros, que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R1 está adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rd. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -N(Ra)- o -0-.. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -N(Ra)-. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rd y un grupo Rc, que está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos Rd. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -N02. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -N(Ra)Rb. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -N (R ) C (=0) Rb. - 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -N (Ra) S (=0) 2Rb . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es N(Ra) C(=0)N(Ra)Rb. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -N (Ra) C (=0) 0Rb . 15 El compuesto. de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un heterociclo saturado de 5 o de 6 miembros, que contiene nitrógeno ligado a nitrógeno, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb y 0, 1 ó 2 grupos oxo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es una pirrolidina enlazada a nitrógeno, sustituida con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb y 0, 1, ó 2 grupos oxo . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es 4-piridilo o 4-pirimidinilo . 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un portador farmacéuticamente aceptable . 19. Un método para la elaboración de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar í^-R2, en donde contiene un nitrógeno del anillo secundario, con 20. La fabricación de un medicamento, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 21. La fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 22. La fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielogénica aguda o crónica, destrucción" de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, rechazo a injertos versus huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio, daño por reperfusión isquémica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovi us, virus del herpes e infección por herpes zoster en un mamífero caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto · de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos que tienen la Fórmula (I) general o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R1 es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 está adicionalmente sustituido; y R2 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido. También se incluye un método de profilaxis o tratamiento de la ' inflamación artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis , mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielogénica aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de insuficiencia respiratoria del .adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, rechazo a injertos versus huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio, daño por reperfusión isquémica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, virus del herpes e infección por herpes zoster en un mamífero que comprende el administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe anteriormente. Los compuestos inhiben la producción de citocinas tales como la TNF-interleucina 1 (IL-l) .
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