MXPA04011470A

MXPA04011470A - Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.

Info

Publication number: MXPA04011470A
Application number: MXPA04011470A
Authority: MX
Inventors: Liao Hongyu
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2005-02-14
Also published as: JP2005530810A; US20050038010A1; EP1506186A1; WO2003099808A1; AR039842A1; AU2003234628B2; JP4606161B2; PL376575A1; WO2003099808A8; TW200406399A; AU2003234628A1; CA2485166A1; JP2010280669A; US7026326B2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que tienen la formula general (I): (ver formula)o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es un anillo de 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 atomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 o 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido ademas; y R2 es un alquilo de C1-6 sustituido. Tambien se incluye un metodo de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoprorosis, meiloma multiple, uveitis, leucemia mielogena aguda o cronica, destruccion de celulas ( pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerativa, anafilaxis dermatitis de contacto, asma degeneracion muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion osea, reaccion de injerto vs huesped, enfermedad de Alzheimer, apoplejia, infarto de miocardio, lesion por reperfusion isquemica, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis multiple, malaria cerebral, sepsis, choque soeptico, sindrome de choque toxico, fiebre, mialgias debido a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus de herpes o infeccion por herpes zoster en un mamifero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto descrito arriba.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS Y METODOS DE USO Campo de la invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles para tratar enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que incluyen inflamación. Esta invención se refiere también a intermediarios y procedimientos útiles en la preparación de estos compuestos . Antecedentes de la invención La interleucina- 1 (IL-1) y Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a) son citocinas proinflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacárido-LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre niveles básicos han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad incluyendo artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis ; mieloma múltiple; uveititis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis ; REF-: 160013 espondilitis reumatoide ; artritis gotosa; enfermedad del intestino inflamatorio; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica, colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia, síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión por reperfusión de isquemia; aterosclerosis ,- trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico, síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debido a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (C V) , influenza, adenovirus, los virus de herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y herpes zoster también son exacerbados por TNF- . Se ha reportado que TNF-a juega un papel en trauma de cabeza, apoplejía e isquemia. Por ejemplo, en modelos con animales de trauma de cabeza (rata) , los niveles de TNF-a se incrementaron en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia en el que la arteria cerebral media fue ocluida, los niveles de TNF-a ARNm de TNF-a se incrementaron (Feurstein et al., Neurosci . Lett. 164, 125 (1993)). Se ha reportado que la administración de TNF-a en la corteza cerebral de la rata da como resultado acumulación de neutrófilos significativa en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-lS, IL-6) y también quimiocinas, las cuales promueven la infiltración de neutrófilos en el área de infarto (Ferustein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-oc también ha estado implicado y tiene un papel en la diabetes tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995). TNF-a parece jugar un papel en promover ciertos ciclos de vida virales y estados de enfermedad asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de células T infectado crónicamente (Clouse et al., J. Irrununol . 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am . J. Med. 85, 289 (1988)) describen el papel de TNF- en los estados asociados con VIH de caquexia y degradación muscular. TNF-cc está hacia el extremo 5' en la cascada de inflamación por citocinas. Como resultado, niveles elevados de TNF-a pueden llevar a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias , tales como IL-1, IL-6 y IL-8. Niveles elevados de IL-1 sobre niveles básicos han estado implicados en mediar o exacerbar un número de estados de enfermedad incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis ; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad del intestino inflamatorio; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión de isquemia por reperfusión; aterosclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición por TNF-a, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3, también son afectados por IL-1. TNF-a e IL-1 parecen jugar un papel en la destrucción de células ß pancreáticas y diabetes. Las células ß pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de glucosa en sangre. El deterioro de las células ß pancreáticas comúnmente acompaña a la diabetes tipo I. Las anormalidades funcionales en las células ß pancreáticas pueden ocurrir en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a insulina. Además, la diabetes tipo II también está acompañada comúnmente por niveles elevados de glucagón en plasma y velocidades incrementadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición por gluconeogénesis hepática por insulina. Los receptores de glucagón se han encontrado en el hígado, riñon y tejido adiposo. Estos antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma ( O 97/16442, incorporada en la presente a manera de referencia en su totalidad) . Al antagonizar los receptores de glucagón, se cree que la respuesta a insulina en el hígado mejorará, de esta manera disminuyendo la gluconeogénesis y reduciendo la velocidad de producción de glucosa hepática. En modelos de artritis reumatoide en animales, inyecciones intraarticulares múltiples de IL-1 han llevado a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Im unopathol . 55, 382 (1990)). En estudios usando células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que TNF-(Firestein, Am. J. Pathol . 140, 1309 (1991)). En sitios de inyección local se ha observado la emigración de neutrofilos, linfocitos y monocitos. La emigración es atribuida a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) , y la sobre-regulación de moléculas de adhesión (Dinarello, Bur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)). IL-1 también parece jugar un papel en promover ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el incremento inducido por citocina de la expresión de VIH en una línea de macrofagos infectada crónicamente ha estado asociado con un incremento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol, 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol . 135 3969 (1985)) describen el papel de IL-1 en caquexia. Baracos et al. {New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) describen el papel de IL-1 en degeneración de músculo. En artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-a inducen sinoviocitos y condrocitos a producir colagenasa y proteasas neutras, lo cual lleva a la destrucción tisular dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CIA) en ratas y ratones) , la administración intraarticular de TNF-a ya sea antes o después de la inducción de CIA llevó a un inicio acelerado de artritis y a un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al. , Lymphokine Cytokine i?e. 11, 253 (1992) ; y Cooper, Clin. Exp. Iwmunol, 898, 244 (1992)). IL-8 ha estado implicada en exacerbar y/o causar muchos estados de enfermedad en los cuales una infiltración masiva de neutrofilos en sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitados a los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis y glomerulonefritis . Además del efecto de quimiotaxis en los neutrofilos, IL-8 también tiene la capacidad de activar neutrofilos. De esta manera, la reducción en los niveles de IL-8 podría llevar a una infiltración de neutrofilos disminuida. Se han tomado varios enfoques para bloquear el efecto de TNF-a. Un enfoque incluye usar receptores solubles de TNF-a (por ejemplo TNFR-55 o TNFR-75) , los cuales han demostrado eficacia en modelos con animales de estados de enfermedad mediados por TNF-a. Un segundo enfoque para neutralizar TNF-a usando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2, ha demostrado una mejora en el conteo de articulaciones hinchadas en una prueba humana fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Estos enfoques 'bloquean los efectos de TNF-a y IL-1 ya sea mediante él secuestro de proteínas o el antagonismo de receptores. El documento US. 5,100,897, incorporado en la presente a manera de referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los cuales uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radical fenilmetilo o fenetilo sustituido. El documento US 5,162,325 incorporado en la presente a manera de referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radical fenilmetilo sustituido . El documento EP 481448, incorporado en la presente a manera de referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radical fenilo, fenilmetilo o fenetilo sustituido. El documento CA 2,020,370, incorporado en la presente a manera de referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radical hidrocarburo bifenilalifático sustituido. Breve descripción de la invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1ß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que incluyen inflamación. En consecuencia, la invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lS, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades inflamatorias, de dolor y diabetes, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procedimientos útiles para la preparación de los compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son representados por la siguiente estructura general: Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no intenta, ni debe considerarse que, limite la invención de ninguna manera. Todas las patentes y otras publicaciones descritas en la presente están incorporadas aquí a manera de referencia en su totalidad. Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: n es 0 , 1 ó 2 ; R1 es un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y alquilo de Ci-4Rd; R2 es alquilo de C1-6 sustituido por 1, 2 ó 3 grupos Rd o 0 ó 1 grupos Rc, los cuales son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos Rd, en donde R2 no es -C (=0) Obencilo; y en donde -R^R2 no es 3 -bencilpiperazin-l-ilo y en donde si R3 y R4 son ambos 4-metilfenilo, entonces -R1-R2 no es 4- (hidroximetil) piperidin-1-ilo; R3 es Rc sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; R4 es R° sustituido por 0, 1,' 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd que no incluyen 1-feniletilamino; siempre que el número total de grupos R° sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1; R5 es independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci-6RC, ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; R6 es independientemente en cada caso alquilo de C1-8 o alquilo de Ci-6RC, ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; o R6 es Rd; R7 es independientemente hidrógeno, -alquilo de Ci-6 o -alquilo de Ci_4Rc en donde cualquier átomo de carbono en el anterior es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de Rd; Ra es independientemente en cada caso H o Rb; Rb es independientemente en cada caso alquilo de Ci-8, Rc o alquilo de C1-4RC cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd; R° es independientemente en cada caso arilo o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde cualquier anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo ; Rd es independientemente en cada caso alquilo de Ci-6, halo, haloalquilo de Ci-4, ciano, -C(=0)Rf, -C(=0)ORc, C(=0)NR9R9, - C ( =NR9 ) NR9R9 , -0Re, -OC(=0)Re, -0C (=0) NR9R9, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Rf, -SRe, -S(=0)Rf, -S(=0)2Rf, -S (=0) 2NR9R9, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) Rf , -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0Rf , -S (=0) 2-N (Rh) C (=0) NR9R9, -NR9R9, -N(Rh)C(=0)Re, -N (Rh) C ( =0) 0Rf , -N (Rh) C (=0) NR9Rg, N(Rh)C(=NR9)NR9Rg, -N (Rh) S (=0) 2Rf o -N (Rh) S (=0) 2NR9R9; Re es independientemente en cada caso hidrógeno o Rf; Rf es independientemente en cada caso Rc o alquilo de Ci-8, cualquier de los cuales es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR9R9, -C^OJOR1, -OR1, -N (R1) C (=0) Rk, N(Ri)C(=0)0Ri, -N (R1) S ( =0) 2Rk, -S(=0)nRk, ciano, halo, -alquilo de Ci-4R°, -S (=0) nalquilo de C1-4RC y Rc, en donde cualquier Rc en Rf puede ser sustituido además por alquilo de Ci_8 o haloalquilo de C1-4; R9 es independientemente en cada caso hidrógeno, Rc, alquilo de Ci-i0 o alquilo de C1-4RC, en donde cada uno es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR1R1 , N(R8)C(=0)Rk, -N(Ri)C(=0)ORk, -N (R1 ) S ( =0) 2Rk , -0R1, -S(=0)nRk, ciano, alquilo de Ci_8 y haloalquilo de C1-4; Rh es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de CÍ.B o alquilo de Ci_4Rc, cada uno de los cuales es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR1R1, N(Ri)C(=0)Rk, -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (R1) S ( =0) 2Rk, -0R\ -S(=0)nRk, ciano, alquilo de C1-8 y haloalquilo de Ci_4; R1 es Rk o hidrógeno; Rk es alquilo de C1-É( fenilo o bencilo; V es -N=, -NíC-, -CR6=, C=0, C=S o C=NR7; es -N=, -NR5-, -CR6=, C=0, C=S o C=NR7; y X es -N=, -NR5-, -CR6=, C=0, C=S o C=NR7; en donde el número total de grupos -NR5-, C=0, C=S o C=NR7 representados por V, W y X debe ser 0 ó 2 ; y por lo menos uno de V, W y X contiene un átomo de N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de los anteriores o modalidades siguientes, V es -N=; W es -N= o -CR6=; y X es -N= o -CR6=. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, V es C=0, C=S o C=NR7; W es -N= o -CR6=; y X es -NR5- . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, V es -NR5-; W es -N= o -CR6=; y X es C=0, C=S o C=NR7. Submodalidad A: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y alquilo de Ci-4Rd; Submodalidad B: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y alquilo de d-4Rd. Submodalidad C: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5, 6 ó. 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 6 2 átomos de N y 0 6 1 átomos seleccionados de O y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado de Rd y alquilo de C1-4Rd. Submodalidad D: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5 , 6 ó 7 miembroos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos de N, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es además sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y alquilo de C1-4Rd.

Submodalidad E: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 6 2 átomos de N. Submodalidad F: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene un átomo de N. Submodalidad G: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R1 es piperidina o pirrolidina. Submodalidad H: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es alquilo de C1-6 sustituido por 1, 2 ó 3 grupos Rd y 0 ó 1 grupos Rc, los cuales son sustituidos por 0 ó 1 grupos Rc, los cuales son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos Rd, en donde R2 no es -C (=0) Obencilo; y en donde -R1-R2 no es 3 -bencilpiperazin- 1-ilo; y en donde si R3 y R4 son ambos 4 -metilfenilo entonces -R1-R2 no es 4 - (hidroximetil ) piperidin- 1- ilo . Submodalidad I: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es alquilo de Ci-S sustituido por 1 ó 2 grupos Rd y 1 grupo Rc, el cual es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos Rd, en donde R2 no es -C (=0) Obencilo; y en donde -R1-R2 no es 3 -bencilpiperazin- 1-ilo. Submodalidad J: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es alquilo de Ci_6, sustituido por 1, 2 ó 3 grupos Rd; y en donde R3 y R4 no son ambos 4 -metilfenilo . Submodalidad K: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es alquilo de Ci-6 sustituido por 1 ó 2 grupos Rd. Submodalidad L: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es alquilo de C1-6 sustituido por un grupo seleccionado de -0Re y -NRgR9 y 0 ó 1 grupos Rd. Submodalidad M: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R2 es -(alquilo de d-3) O (alquilo de Ci-5) o -(alquilo de Ci-3)-NR9R9. Submodalidad N: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es Rc sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd.

Submodalidad O: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es arilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; siempre que el número total de grupos Rc sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. Submodalidad P: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; siempre que el número total de grupos Rc sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. Submodalidad Q: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y CF3. Submodalidad R: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es naftilo. Submodalidad S: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R3 es arilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; y R4 es un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está fusionado con 0 ó 1 grupos benzo o 0 ó 1 anillos heterocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros saturados o insaturados que contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde cualquier anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo; en donde los anteriores son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd siempre que el número total de grupos R° sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. Submodalidad T: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd que no incluyen 1-feniletilamino; siempre que el número total de grupos Rc sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. Submodalidad U: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R4 es un anillo heterocíclico de 5, 6 6 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupos benzo o 0 ó 1 anillos heterocíclicos de 5 , 6 ó 7 miembros saturados o insaturados que contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde cualquier anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo; en donde el anterior es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd siempre que el número total de grupos Rc sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. Submodalidad V: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R4 es un anillo heterocíclico de 6 miembros insaturados que contiene 1 ó 2 átomos de N. Submodalidad W: En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, R4 es piridina o pirimidina. Como se indicó arriba, las modalidades y submodalidades anteriores pueden usarse en conjunto con otras modalidades y submodalidades listadas. La siguiente tabla es una lista no exclusiva y no limitativa de algunas de las combinaciones de modalidades: En otra modalidad, el compuesto se selecciona de: 5- (4-Clorofenil) -2- [2- (R) -isopropilaminometil) -pirrolidin-1-i1 ] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pi imidin-4-ona; 5- ( -Clorofenil ) -2- [2- (S) -isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 5- (3-Bromofenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-5- (3-vinilfenil) -3H-pirimidin-4-ona; 5- ( 3-Ciclopropilfenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-5-m-toli-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopro ilaminómetil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-5-naftalen-2 -il - 6-piridin-4 - il -3H-pirimidin-4 -ona ; 6- (2-Cloropiridin-4-il) -2- (2 -metoximetilpirrolidin- 1-il) -3-metil-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona; 2- (2-Metoximetilpirrolidin-l-il) -3-metil-6- [2- (1-feniletilamino) -piridin-4 - il ] - 5 -m-tolil - 3H-pirimidin-4 -ona ; 1- (2R-Hidroxipropil) -1' -metil-5' -naftalen-2-il-1,2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-l'H- [4,2' ,4' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona; 1- (2S-Hidroxipropil) -1' -metil-5' -naftalen-2 -il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4, 2 ' , 4' , 4"] erpiridin-6' -ona; 1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -1' -metil-5' -naftalen-2-il-1,2,3,4, 5, 6-hexahidro-l'H [4, 2' ,4' ,4"] terpiridin-6' -ona; Isopropil- [1- (6-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-piridazin-3-il) -pirrolidin-2 -ilmetil] -amina; 6- [5- (Hidroximetil) pirrolidin- -il] -l-metil-3- (2-naftil) -4- (4-piridil) -hidropiridin-2 -ona ; 5- [5- (Hidroximetil) -1- (metiletil)pirrolidin-3-il] -1-metil-3- (2-naftil) -4- (4 -piridil) hidropiridin-2 -ona ; 3- (4 -Clorofenil ) -6- [2- (hidroximetil ) pirrolidinil] -1-metil-4- (4-piridil) -hidropiridin-2 -ona ; Ester ter-butílico de ácido [ (IR) -bencil-2- (1 ' -metil-5 ' -naftalen-2 -il -6 ' -oxo-3 , 4 , 5 , 6, 1' , 6 ' -hexahidro-2JÍ-[4,2' , 4 ' , 4" ] terpiridin-l-il) -etil] -carbámico; l-{ (2R) -Amino-3-fenilpropil}-l' -metil-5' -naftalen-2 -il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-6 ' -ona; 1- { (2R) - Isopropilamino-3 -fenilpropil } -1 ' -metil-5 ' -naftalen-2-il-l , 2,3,4,5, 6 -hexahidro- 1 ' H- [4,2' ,4' , 4"] terpiridin-6' -ona; Ester ter-butílico de ácido [4 , 2 ' , 4 ' , 4" ] terpiridin-1-il) -etil] -carbámico; 1 - { (2S) -amino-3- fenilpropil } -1 ' -metil-5' -naftalen-2 -il -1,2,3,4,5, 6-hexahidro- 1 ' H- [4 , 2 ' , 4' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona; 1- { (2S) - Isopropilamino-3 - fenil -propil } - 1 ' -metil-5 ' -naftalen-2 -il-1,2,3,4,5, 6 -hexahidro- 1 ' H- [4,2' ,4' , 4"] terpiridin-6' -ona; Ester ter-butílico de ácido {2- [3- (l-metil-5-naftalen-2-il-6-oxo-l , 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin-1-il] -etil } -carbámico; 6- [1- (2-Hidroxipropil) -pirrolidin-3-il] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4, 4' ] bipiridinil-2-ona; 6- [1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -pirrolidin-3-il] -1-metil-3-naftalen-2-il-l.fí- [4,4' ] bipiridinil-2 -ona ; Ester ter-butílico de ácido {2- [2- (l-metil-5-naftalen-2 -il -6-oxo-l , 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin-1-il] -etil } -carbámico; 6- [1- (2-Aminoetil) -pirrolidin-2-il] -1 -metil-3 -naftalen-2-il-lH- [4,4'] bipiridinil-2-ona; 5-Cloro-6- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -1-metil-3 -naftalen-2-il-lH- [4,4'] bipiridinil-2 -ona ; 6- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH-4 [4,4' ] bipiridinil-2-ona; y 3- (4-Clorofenil) -l-metil-6- (2-{ [ (metiletil) amino] metiljpirrolidinil) -4- (4-piridil) hidropiridin-2-ona. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de inflamación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto vs huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis , trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (C V) , influenza, adenovirus, los virus de herpes o herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para reducir las concentraciones en plasma ya sea de cada uno o ambos de TNF- e IL-1, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para reducir las concentraciones en plasma ya sea de uno o ambos de IL-6 e IL-8, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de enfermedad de diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores para producir un efecto antagonista de glucagón. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a un método para reducir la producción de prostaglandinas en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a un método para reducir la actividad de enzima ciclooxigenasa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . En otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para reducir la actividad de enzima ciclooxigenasa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica anterior. En otra modalidad la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget , osteoporosis , mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis , trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus de herpes o infección por herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención incluye un método para hacer un compuesto de acuerdo con una de las modalidades anteriores, que comprende las etapas de hacer reaccionar R1-R2, en donde R1 contiene un anillo de nitrógeno secundario, con Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y se ilustran típicamente en forma de mezclas racémicas . Esta invención intenta abarcar las mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados. La descripción y reivindicaciones contienen listas de especies que usan el lenguaje "seleccionado de... ..." y "es... o..." (algunas veces referidos como grupos de Markush) . Cuando se usa este lenguaje en esta solicitud, al menos que se indique lo contrario, se intenta incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es simplemente por propósitos de simplificación y no se intenta de ninguna manera limitar la remoción de elementos o subgrupos individuales según se requiera . A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a términos encontrados en la descripción y reivindicaciones: "Arilo" significa un radical fenilo o naftilo, en donde el fenilo puede ser fusionado con un puente cicloalquilo dé C3-4. "Grupo benzo" , solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH- , que cuando está unido vecinamente a otro anillo forma un anillo tipo benceno - por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. "Alquilo de Ca-p" significa un grupo alquilo que comprende de a a ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal, o cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo de C1-8 incluyen, pero no están limitados a los siguientes: "Halógeno" y "halo" significan átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I. "Haloalquilo de 0a_ß" significa un grupo alquilo, como el descrito arriba, en el que cualquier número -por lo menos uno- de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo son reemplazados por F, Cl, Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y por lo menos algún otro átomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no están limitadas a, los siguientes: "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada mediante medios convencionales, y se conocen bien por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico. ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables y adecuados para el grupo carboxi se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen los cationes alcalinos, alcalinotérreos , de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables" , véase abajo y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Grupo residual" se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Estos grupos salientes se conocen bien en la técnica. Ejemplos de estos grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol , halogenuros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes que se prefieren se indican en la presente cuando sea adecuado. "Grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica los cuales se usan para evitar grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de que sufran reacciones desagradables, tales como oxidación, reducción nucleofílica, electrofílica y similares. Los grupos protectores que se prefieren están indicados en la presente cuando es adecuado. Ejemplos de grupos protectores también incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, per no están limitados a, bencilo, ortometilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- ( 9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, de preferencia tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilo, metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede ser protegido tanto por un grupo aralquilo como por un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual estén unidos, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo , maleimidilo y similares y en donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino también pueden ser protegidos contra reacciones desagradables, tales como oxidación, a través de la formación de una sal adicional y de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi , hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como ter-butilo . Los grupos protectores sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo , trietilsililo , triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo , dimetilfenilsililo, 1 , 2 -bis (dimetilsilil ) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil ) etano y difenilmetilsililo . La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di -sililamino . La sililación de los compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado de N, N, O-tri -sililo . La remoción de la función sililo de una función de éter silílico se logra fácilmente por el tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido de metal o fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción individual, o in si tu durante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de grupos protectores sililo se conocen bien por los expertos en la técnica . Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos correspondientes, ácido o ésteres de aminoácido también se conocen bien por los expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcoholes. Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método que se prefiere incluye la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbón en un sistema de solventes adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede ser removido utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacéitico, en un sistema de solventes adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4 -metoxifeniló "y similáres, puede ser removido bajo hidrólisis y condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica. Se debe notar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como amidina y grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y'=0, S, NR) , y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: OH O O O O OH FT JL^^X^R'—R^X\^XR.-R^I\^I\R, y aunque se cite, se describa, se despliegue y/o se reclame una forma en la presente, todas las formas tautoméricas están diseñadas para ser incluidas inherentemente en este nombre. descripción, presentación y/o reivindicación. Los prof rmacos y los compuestos de esta invención también son contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través dé una acción' fisiológica in vivo, tal- como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención siguiendo la administración del profármaco a un paciente. Lo adecuado y técnicas implicadas para hacer y usar los profármacos se conocen bien por los expertos en la técnica. Para una descripción general de los profármacos que incluyen ésteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo las cuales son cortadas por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989) ) . Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol , imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describen profármacos de ácido hidroxámico a base de Mannich, su preparación y uso. "Citocina" significa una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente cuando se refiere a la modulación de las interacciones entre células del sistema inmune o células implicadas en la respuesta inflamatoria. Ejemplos de citocinas incluyen pero no están limitados a interleucina 1 (IL-1), de preferencia IL-?ß, interleucina 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8) y TNF, de preferencia TNF- (Factor de necrosis' tumoral-a) . "Enfermedad mediada o estado de enfermedad mediado por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" significa todos los estados de enfermedad en los que TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 juegan un papel, ya sea directamente como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 o porque TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 induzca a que otra citocina sea liberada. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el cual IL-1 juega un papel principal, pero en .el cual la producción de o la acción de IL-1 es un resultado de TNF, se consideraría mediado por TNF. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados de acuerdo con uno o más de los siguientes métodos. Se debe notar que los procedimientos generales se muestran en cuanto se refiere a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, estos procedimientos son generalmente aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, en donde la estereoquímica cerca de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) comúnmente se pueden" utilizar para producir aquellos que tengan estereoquímica opuesta (es decir, (S) ) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión. 4 (3H) -Pirimidinonas : Para la síntesis de 4 (3H) -pirimidinonas II (o su tautómero, -hidroxi -pirimidinas) , puede seguirse el enfoque desplegado en el esquema de reacción 1 (para una revisión de los métodos sintéticos véase D.J. Brown, Heterocyclic Compounds : the Pyrimidines, citado anteriormente). Este enfoque incluye la reacción de ciclización entre un éster de ácido acrílico XII y una amidina V seguida por la oxidación de la dihidropirimidinona XIII resultante para dar II. Esquema de reacción 1 II Para la síntesis de 5- (4-fluorofenil) -6- (4-piridil) -4-hidroxipirimidinas II 2 - sustituidas (esquema de reacción 2) , el éster de ácido acrílico disustituido XII puede ser preparado convenientemente mediante la condensación de piridin-4-carboxaldehído con ácido 4-fluorofenilacético seguida por la esterificación . XII puede ser hecho reaccionar con una variedad de amidinas V a temperatura elevada. Como un agente deshidrogenante para la conversión de XIII a II, es adecuado nitrito de sodio/ácido acético. Esquema de reacción 2 En consecuencia, pueden obtenerse compuestos de la fórmula II adicionales en los cuales R4 sea cualquier otro anillo heteroarilo dentro de la definición de R4 mediante la elección adecuada del material de partida. Estos materiales de partida incluyen pero no están limitados a 2-metilpiridin-4-carboxaldehído, 2 , 6-dimetilpiridin-4 -carboxaldehído (Mathes y Sauermilch, Chem. Ver. 88, 1276-1283 (1995)), quinolin-4- carboxaldehído, pirimidin-4 -carboxaldehído, 6-metilpirimidin- 4 -carboaldehído, 2 -metilpirimidin-4 -carboxaldehído, 2,6- dimetilpirimidin-4 -carboxaldehído (Bredereck et al., Chem. Ver. 97, 3407-3417 (1964)). El uso de 2 -nitropiridin-4 - carboxaldehído llevaría a un derivado de la fórmula II con R4 representado por un grupo 2 -nitro-4 -piridilo . La reducción catalítica del nitro en un grupo amino proporcionaría el derivado 2 -amino-4 -piridilo de II. El enfoque desplegado en el esquema de reacción II es aplicable al uso de otros ácidos arilacéticos que llevan a compuestos de la fórmula II con diferentes grupos arilo como R3. La pirimidona II (R^H) puede ser sustituida en la posición N-3 por reacción con, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, tal como yoduro de metilo o bromuro de etilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y similares. Esquema de reacción 3 Otro enfoque (esquema de reacción 3) que lleva a 5,6-diaril -4 -hidroxi -pirimidinas incluye la ciclización del b-ceto éster XIV con tiourea para dar el derivado de tiouracilo XV. XV puede ser S-monometilado a XVI. La reacción de XVI con aminas primarias y secundarias da 4 -hidroxipirimidinas 2-aminosustituidas" II. " ' ' * * Aunque el esquema de reacción 3 ilustra las síntesis en las cuales R4 es 4-piridilo, este enfoque puede aplicarse igualmente a cualquier otro anillo heteroarilo dentro de la definición de R4 por medio de la elección adecuada del material de partida. Estos materiales de partida incluyen pero no están limitados a isonicotinato de etil-2-metilo (Efimovsky y Rumpf, Bull. Soc. Chin. FR . 648-649 (1954)), pirimidin-4-carboxilato de metilo, 2-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo, 6 -metilpirimidin-4 -carboxilato de metilo y 2,6-dimetilpirimidin-4 -carboxilato de metilo (Sakasi et al . ( Heterocycles 13, 235 (1978)). Asimismo, 2 -nitroisonicotinato de metilo (Stanonis, J. Org. Che . 22, 475 (1957)) puede hacerse reaccionar con un éster de ácido arilacético seguido por la ciclización del ß-cetoéster resultante con tiourea de manera análoga al esquema de reacción 3. La reducción catalítica subsecuente del grupo nitro a grupo amino daría una pirimidinona II en la cual R4 es representado por un grupo 2-amino-4-piridilo (esquema de reacción 4) .

Esquema de reacción 4 Además, el 2 -acetamidoisonicotinato de metilo (esquema de reacción 5 ) se puede hacer reaccionar de manera análoga al esquema de reacción 3 después de la protección adecuada de nitrógeno de amida con por ejemplo, un grupo ter-butildimetilsiloximetilo (Benneche et al., Acta Chem. Scand. B 42 384 - 389 ( 1988 ) ) , un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo benciloximetilo, un grupo bencilo o similar ( Pi ) . Esquema de reacción 5 remoción del grupo protector Pi de la pirimidina resultante con un reactivo adecuado (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en caso de que Pi sea t-butildimetil-sililoximetilo) llevaría entonces a una pirimidinona II con R4 representado por un grupo 2 -acetamido-4 -piridilo . Sobra decir que el acetato de p-fluorofenilo puede ser sustituido por un arilacetato de alquilo en el procedimiento ilustrado en el esquema de reacción 3 proporcionando entonces compuestos de la fórmula II con diferentes sustituyentes arilo R3.

En un procedimiento adicional, las pirimidinonas II pueden prepararse al copular un derivado adecuado de XVIII (L es un grupo saliente, tal como un radical de halógeno y similares) con un equivalente de arilo adecuado. xvra Estas copulaciones de arilo/heteroarilo se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen un componente orgánico-metálico para la reacción con un derivado reactivo, por ejemplo, un derivado de halógeno, del segundo compuesto en presencia de un catalizador. Las especies metalo-orgánicas pueden proporcionarse ya sea por la pirimidinona, en cuyo caso el componente arilo proporciona el equivalente de halógeno reactivo o la pirimidinona puede estar en forma de un derivado 5-halógeno reactivo para su reacción con un compuesto de arilo metalo-orgánico . En consecuencia, derivados 5-bromo y 5-yodo de XVIII (L = Br, I) se pueden tratar con compuestos de arilalquilestaño, por ejemplo, trimetilestanilbenceno, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de paladio, tal como dicloruro de di (trifenilfosfina) paladio (II). (Peters et al., J. Heterocyclic Che . 27, 2165-2173, (1990) . Como alternativa, el derivado de halógeno de XVIII se puede convertir en un derivado de trialquilestaño (L = Bu3Sn) mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de tributilestanilo siguiendo la litiación con butil-litio y después puede hacerse reaccionar con un halogenuro de arilo en presencia de un catalizador. (Sandosham y Undheirn, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989)'. Ambos "enfoques llevarían a las pirimidinas II en las cuales R11 es representado por grupos arilo y heteroarilo. Como se reporta en la literatura (Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); patente alemana 1271116 (1969)) y se despliega en el esquema de reacción 6, las 5, aril-2 , 6-dipiridil-4 (3H) pirimidinonas II se pueden preparar en una síntesis de una etapa mediante la reacción de la cianopiridina con un éster arilacetílico, tal como fenilacetato de etilo en presencia de metóxido de sodio . Esquema de reacción 6 II En el esquema de reacción 7, los compuestos de la presente invención de la fórmula XXX se pueden preparar fácilmente al hacer reaccionar el intermediario metiltio XXXI con la amina NHRR, por ejemplo al calentar la mezcla de preferencia a una temperatura de más de 100°C, muy preferiblemente 150-210°C. Como alternativa, los compuestos de la fórmula XXX se pueden preparar fácilmente al hacer reaccionar el intermediario de metilsulfonilo XXXII con 1 amina NHRR, por ejemplo al calentar la mezcla de preferencia una temperatura de más de 40°C, muy preferiblemente 50-210°C. Esquema de reacción 7 XXXI XXX XXXII Las aminas de la fórmula NHRR están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente por los expertos en la técnica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Por ejemplo, una amida, grupo nitro o ciano puede reducirse bajo condiciones reductoras, tal como en presencia de un agente reductor como hidruro de litio-aluminio y similares, para formar la amina correspondiente. La alquilación y acilación de grupos amino se conocen bien en la técnica. Las amina sustituidas quirales y aquirales pueden prepararse a partir de aminoácidos quirales y amidas de aminoácido (por ejemplo, glicina, ß-alanina sustituidas con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y similares) usando métodos bien conocidos en la técnica, tales como H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger y R. B. Hasbrouck. J. Am. Chem. Soc . 82, 696-698, 1960; Dorno y Fust, Chem. Ver. 87, 984, 1954; M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; U. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S. Davies, N. Garrid, O. Ichihara e I. Walters, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1153, 1993. Piridonas : Cómo 'se -muestra en el esquema de reacción 8, una -ruta adecuada para las 2 (lfí) -piridonas III incluye la reacción de ciclización entre una cetona , ß-insaturada XXII y una acetamida sustituida y suficientemente reactiva en presencia de base (El-Rayyes y Al-Hajjar, J. Heterocycl. Chem. 21, 1473 (1984)) y la deshidrogenación subsecuente. Esquema de reacción 8 o En consecuencia (esquema de reacción 9), piridin-4-carboxaldehído u otros pirimidin-4 -carboxaldehídos tipo carboxaldehído heteroaromático o quinolin-4-carboxialdehídos se pueden hacer reaccionar con derivados de acetilarilo, acetilheteroarilo o acetilcicloalquilo en" presencia de piperidina/ácido acético a temperatura elevada (Bayer y Hartmann, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 815 (1991)) así como pinacolona (CH3-CO-C (CH3) 3) en presencia de hidróxido de sodio para proporcionar la cetona XXII insaturada (o la cetona análoga a partir del 4 -carboxaldehído heteroaromático correspondiente) . La reacción de XXII con fenilacetamida en presencia de etóxido de sodio podría llevar entonces por medio de la 3,4-dihidropiridona a 3-fenil-4- (hteroaril) -2- (1H) -piridonas 6-sustituidas de la estructura III. En el esquema de reacción 10, se ilustra una ruta posible que lleva a 6-cloro-2 (1H) -piridona XXIV, un intermediario versátil para modificaciones adicionales en la posición 6. Este enfoque (G. Simchen, Chem. Ver. 103, 389-397 (1970) se basa en la conversión del cloruro de ácido g-cianocarboxílico insaturado XXIII en XXIV en presencia de cloruro ácido.

Esquema de reacción 10 La reacción de XXIV con amoniaco (Katritzky y Rachwal, J. Heterocylic Chem. 32, 1007 (1995)), aminas primarias y secundarias llevaría a piridonas 2-aminosustituidas III. Además, la piridona III podría ser sustituida en la posición N-l mediante la reacción con, por ejemplo, un halogenuro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio. Un enfoque que podría llevar a una pirimidinona de la fórmula general III se ilustra en el esquema de reacción 11. Esquema de reacción 11 XXVIII xxix De acuerdo con este enfoque (Shaw y Warrener, J. Chem. Soc. 153-156 (1958) ; Hrono ski y Szarek, Can. J. Chem. 63, 2787 (1985) ; Agathocleous y Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2555 (1993) ) , un isotiocianato de etoxiacriloilo XXVI se hace reaccionar con una amina primaria para dar como un producto de adición la aciltiourea XXVII que se puede ciclizar bajo condiciones básicas o ácidas al compuesto de tiouracilo XXVIII. XXVIII se puede metilar al derivado de metiltio XXIX, un intermediario versátil para transformaciones adicionales en la posición 2. Los siguientes ejemplos se presentan por propósitos ilustrativos únicamente y no se intenta, ni se debe considerar, que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse modificaciones y variaciones de los compuestos descritos en la presente sin violar el espíritu o alcance de la presente invención. Ejemplo 1 - (4-Clorofenil) -2- [2- (R) - isopropilaminometil) -pirrolidin-1- il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona Etapa Aj éster ter-butílico de ácido 2- ( (R) - isopropilaminómeti1 ) -pirrolidin- 1-carboxí1ico A una solución de éster ter-butílico de ácido 2- (R) -aminometil-pirrolidin-l-carboxílico, 7.72 g en cloroformo, se le añadió acetona 22.40 g, seguida por triacetoxiborohidruro de sodio, 24.54 g. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3.5 horas y se enfrió a la temperatura ambiente . El tratamiento para dar el" producto deseado como un aceite amarillo claro. MS (ES+) : 243 (M+H)+. Etapa B: (R) - isopropil -pirrolidin-2 - ilmetilamina A una solución de éster ter-butílico de ácido 2- ( (R) -isopropilamínometil) -pirrolidin-l-carboxílico, 9.12 g en metanol, se le añadió un exceso de HC1 en dioxano. El solvente se removió después de 30 minutos bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. MS (ES+) : 143 (M+H)+. Etapa Cj 5- (4-clorofenil) -2- [2- (R) -isopropilamínometil) ñpirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4 -ona A una solución de (R) -isopropilpirrolidin-2 -ilmetilamina , 0.46 g, se le añadió carbonato de potasio, 1.00 g, seguido por 2-cloro-5- ( -clorofenil) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimídin-4-ona, 1.07 g, a temperatura ambiente. Después de 12 horas, el tratamiento entre cloroformo y agua seguido por purificación por HPLC dio el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ES+) : 438 (M+H)+; (ES-): 436 (M-H) .

Ejemplo 2 5- (4-Clorofenil) -2- [2- (S) -isopropilaminometil) -pirrolidin-1- il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido 2 - (S) -aminometilpirrolidin-1 -carboxílico. Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ES+) : 438 (M+H) +; (ES- ) : 436 (M-H) . Ej emplo 3 5- (3-Bromofenil) -2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirintidin- 4-ona Etapa A: A un matraz de fondo redondo de 500 mL (RBF) , se le añadió (3 -bromo-fenil) acetato de etilo (10.3 g, 42.2 mmoles) , -cianopiridina (4.4 g, 42.2 mmoles) y 56 Mi de DMF . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadieron por goteo 42 mi de KOtBu 1 M en tBuOH, y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió en una porción isotiocianato de metilo (3.08 g, 42.2 mmoles) , y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, se añadió por goteo yodometano (2.7 mi, 42.2 mmoles) y se agitó durante una hora a 0°C. Para enfriar rápidamente la reacción, se 'añadieron" 100 mi de H20. Se precipitó un sólido amarillo. Después de la filtración y del lavado con H20, se obtuvo la 5- (3-bromofenil) -3-metil-2-metilsulfanil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona en 9.2 g como un polvo amarillo claro. MS (ES+) : 388 (M+H)+; (ES-): 386 (M-H) . Etapa B: A un RBF de 250 mi, se le añadió 5- (3-bromofenil) -3 -metil-2-metilsulfanil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4 -ona (9.2 g, 23.7 mmoles), 28 mi dioxano y 24 mi de NaOH 5 N en H20. La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 15 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó con HCl 1N en H20 hasta pH 5. Se precipitó un sólido blanco. Después de la filtración y el lavado con agua, se obtuvo la 5-(3 -bromofenil ) -2 -hidroxi-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona en 5.76 g como un polvo blanco. MS (ES+) : 358 (M+H)+; (ES-) : 356 (M-H) . Etapa C: A un RBF de 250 mi, se le añadieron 5- (3-bromofenil) -2-hidroxi-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (5.76 g, 16.1 mmoles), 50 mi de P0C13. La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 15 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se sometió a vacío para retirar todos los compuestos volátiles. La torta negra obtenida se disolvió en diclorometano , se neutralizó con NaHC03 saturado. Después se purificó mediante cromatografía por vaporización, y se obtuvo la 5- (3-bromofenil) -2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona en "4.72 *g como ' un polvo blanco. MS (ES+) : 376 (M+H)+; (ES-): 374 (M-H) . Ejemplo 4 5- (3 -Bromofenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] - 3 -metil- 6 -piridin- - il -3H-pirimidin-4 -ona A un RBF de 100 mi, se le añadió (R) -isopropilpirrolidin-2 - ilmetilamina (0.78 g, 3.6 mmoles) y 50 mi de diclorometano a 0°C bajo nitrógeno. Se añadieron por goteo 2.1 mi de diisopropiletilamina (12 mmoles), y se agitó durante 10 minutos. Se añadió en una porción 5- (3-bromofenil) -2 -cloro-3 -metil -6 -piridin-4 - il -3H-pirimidin-4 -ona (1.13 g, 3 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Luego se purificó mediante cromatografía por vaporización, y el compuesto del título se produjo en 1.3 g de rendimiento como un sólido amarillo claro. MS (ES+) ; 482 (M+H)+.

Ejemplo 5 2- [2- (Isopropilaminómetil) -pirrolidin- 1- il] -3-metil-6-piridin- 4-Í1-5- (3 -vinilfenil) -3H-pirimidin-4-ona A un RBF de 250 mi, se le añadieron 5- (3-bromofenil) -2- [2- ( isopropilaminometil ) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4 - il -3H-pirimidin-4 -ona (0.48 g, 1.0 mmoles) , 50 mi de xileno, 5 mi de DMF y 0.58 mi de tributil (vinil ) estaño . La mezcla se desgasificó mediante nitrógeno burbujeado durante una hora. Luego se añadió Pd(PPh)4 (58 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla se calentó a 140°C agitándola durante una hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron 20 mi de solución de KF al 10% y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 200 mi de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Después se purificó mediante cromatografía por vaporización, y el compuesto del título se obtuvo en 0.28 g como un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 430 (M+H)+. (ES-): 428 (M-H) .

Ejemplo 6 5- (3 -Ciclopropilfenil) -2- [2- (isopropilamiometil) -pirrolidin- 1- il] - 3 -metil- 6 -pirimidinil- 3H-pirimidin-4 -ona A un RBF de 100 mi se le añadieron 5- (3-bromofenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.4 g, 0.82 mmoles) , 30 mi de tolueno y ácido ciclopropilborónico (86 mg, 1.0 mmoles). La mezcla se desgasificó mediante nitrógeno burbujeado a través de una hora. Después se añadieron Pd(PPh)4 (30 mg, 0.025 mmoles) y NaOtBu (0.24 g, 2.5 mmoles), la mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante una hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se sometió a vacío para evitar los materiales mixtos volátiles. Después de purificar mediante cromatografía por vaporización, el compuesto del título se obtuvo en 0.1 g como un sólido amarillo claro. MS . (ES+) : 444 ( +H)+. (ES-): 4442 (M-H) .

Ejemplo 7 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin- 4-il-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona A un RBF de 100 mi se le añadieron (R) -isopropilpirrolidin-2 -ilmetilamina (0.13 g, 0.6 mmoles) y 50 mi de diclorometano a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió por goteo 0.28 mi de diisopropiletilamina (1.6 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió en una porción cloro-3-metil-6-piridin-4-il-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona (0.16 g, 0.5 mmoles) y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 12 horas. (Este intermediario de meta-metil -cloro se sintetizó mediante un procedimiento similar al de 5- (3-bromofenil ) -2 -cloro- 3 -metil - 6 -piridin-4 - il - 3H-pirimidin-4 -ona) . La mezcla se diluyó con 100 mi de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Después de purificar mediante cromatografía por vaporización el compuesto del título se obtuvo en 0.219 g como un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 418 (M+H) +.

Ejemplo 8 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin- -3 -metil- 5 · naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona A un RBF de 100 mi se le añadieron (R) -isopropilpirrolidin-2-ilmetilamina (0.186 g, 0.86 mmoles) y 50 mi de diclorometano a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió por goteo 0.3 mi de diisopropiletilamina (1.71 mmoles) y se agitó durante 10 min. Después se añadió en una porción 2-cloro-3-metil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (0.2 g, 0.57 mmoles) y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 12 horas. (Este intermediario de naftilcloro se sintetizó mediante un procedimiento similar al de 5- (3-bromofenil ) -2 -cloro-3 -metil-6 -piridin- - il -3H-pirimidin-4 -ona) . La mezcla se diluyó con 100 mi de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Después de purificar mediante cromatografía por vaporización, el compuesto del título se obtuvo en 0.21 g como un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 454 ( +H)+; (ES-) : 452 (M-H) .

Ejemplo 9 6- (2-cloropiridin-4-il) -2- (2 -metoximetilpirrolidin-l-il) -3- metil-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona A un RBF de 100 mi se le añadieron (S) -2-metoximetilpirrolidina (0.172 g, 1.5 mmoles) y 50 mi de diclorometano a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió por goteo 0.35 mi de diisopropiletilamina (2.0 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió en una porción 2 - cloro- 6 - ( 2 -cloropiridin-4 -il) -3 -metil-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona (0.345 g, 1.0 mmoles) y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Después de purificar mediante cromatografía por vaporización, el compuesto del título se obtuvo en 0.40 g como un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 425 (M+H)+.

Ejemplo 10 2- (2-Metoximetilpirrolidin-l-il) -3 -metil- 6 - [2- (1- feniletilamino) -piridin-4-il] -5-m- tolil-3H-pirimidin-4-ona A un RBF de 100 mi se le añadieron 6- (2-cloropiridin-4 -il ) -2- (2 -metoximetilpirrolidin-l-il ) -3-met il - 5 -m- tolil - 3H-pirimidin-4 -ona (0.3 g, 0.71 mmoles) , 50 mi de tolueno y ( s ) -oc-metilbencilamina (0.181 mi, 1.42 moles) . La mezcla se desgasificó mediante nitrógeno burbujeado durante una hora. Después se añadieron Pd(OAc)2 (24 mg, 0.106 mmoles), BINAP (65 mg, 0.106 mmoles) y NaOtBu (0.191 g, 2.0 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se eliminaron por vacío todos los componentes volátiles. Después de purificar mediante cromatografía por vaporización, el compuesto del título se obtuvo en 0.18 g como un sólido amarillo claro. MS (ES+ ) : 510 (M+H)+.

Esquema de reacción 12 Ejemplo 11 1- (2R-Hidroxipropil) -1' -metil-5' -naftalen- 2 -il- 1, 2 , 3 , 4 , 5, 6 ¦ hexahidro-l'H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-6' -ona Etapa A: cloruro de 1-metoxicarbonilmetil-piridinio En un matraz de fondo redondo de 250 mi con una barra de agitación se cargaron 2-clorometilacetato (17.5 mi, 0.2 moles), acetato de etilo (50 mi) y piridina (16.2 mi, 0.2 moles). La solución homogénea total se calentó con un condensador a 80°C durante 24 horas y la suspensión blanca heterogénea resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró bajo presión reducida. El filtrado blanquecino se recristalizó de una cantidad pequeña de etanol para dar el compuesto del título (27.4 g, 73%) como un sólido blanco. MS (ES+) : 152 (M)+. Etapa B: cloruro de 1-metilcarbamoilmetil-piridinio En un matraz de fondo redondo de 250 mi con una varilla de agitación, se suspendió sal 1 (25 g, 0.133 moles) en etanol (150 mi) a 0°C y se burbujeó metilamina en la mezcla por medio de una aguja hasta que la mezcla total se hiciera homogénea. La solución amarilla total se agitó a temperatura ambiente durante dos horas adicionales y la solución resultante se concentró a ~ 30 mi mientras un lote de sal 2 precipitada aparecía. La filtración seguida por lavado del sólido colectado con una cantidad mínima de etanol proporcionó la sal 2 (21.6 g, 87%) como un cristalino blanquecino esencialmente puro. MS (ES+) : 151 (M)+. Etapa 'C: ' éster monobencílico .. de ácido piperidin-1 , 4 -dicarboxílico En un matraz de fondo redondo de 1 litro con una varilla de agitación equipado con un embudo adicional se cargaron ácido isonipecótico (13 g, 0.1 moles) seguido por 1,4-dioxano (50 mi). La suspensión blanca agitada resultante se añadió a una solución acuosa de NaOH 5N (30 mi, 0.15 moles) a temperatura ambiente y la solución homogénea casi total se enfrió en un baño de hielo-agua. Se goteó CbzCl (19 mi, 0.13 moles) desde un embudo adicional lentamente en 15 minutos y la mezcla heterogénea total se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas . La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (100 mi) y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar el ácido N-Cbz isonipecótico 3 como un aceite incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) : 264 (M+h)+. Etapa D: éster bencílico de ácido 4- (2-metoxipropionil) -piperidin-l-carboxílico A una solución fría (0°C) y agitada de ácido 3 crudo en THF anhidro (100 mi) se le añadió piridina (10 mi) seguida por una adición lenta de S0C12 por medio de una jeringa bajo nitrógeno. La suspensión blanca resultante se agitó a la misma temperatura durante cinco minutos antes de ser calentada a temperatura ambiente y agitada durante otras dos horas. La mezcla heterogénea blanca resultante se concentró .bajo, .presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mi) . La solución de cloruro de acilo cruda se enfrió en un baño de hielo-agua y se trató con trietilamina (28 mi, 0.2 moles) y sal de einreb (10.7 g, 0.11 moles) subsecuentemente. La mezcla amarilla-anaranj ada total se calentó naturalmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla general se enfrió rápidamente con agua (30 mi) y se saturó y NaHC03 (ac, 50 mi) y la capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (200 mi x 1) , se lavó con salmuera y se secó ( gS04) . Las capas orgánicas completas se concentraron para dar un producto crudo que se purificó con una cromatografía de columna por vaporización (acetato de etilo/hexanos, 1:2) para proporcionar la amida 4 deseada (27.8 g, 90% a partir de ácido isonipecótico) como un aceite amarillo claro. MS (ES+) : 306 ( +H)+. Etapa E: éster bencílico de ácido 4-acetil-piperidin-l-carboxílico . A una solución agitada de amida de Weinreb 4 (27.83 g, 0.091 moles) en THF anhidro (100 mi) se le añadió lentamente MeMgBr (84 mi, 1.4 M en THF/tolueno) a -15°C por medio de un embudo adicional en 30 minutos. La mezcla homogénea y heterogénea resultante se agitó a la misma temperatura durante otros 30 minutos y se enfrió rápidamente con HCl 1N y agua (100 mi cada una) subsecuentemente a 0°C. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y remoción del solvente produjo el N-Cbz carbamato de acilo 5 (23.68 g, cuantitativo) como un aceite amarillo claro, que se solidificó después de reposar y se llevó a la siguiente reacción sin purificaciones adicionales. MS (ES+) : 262 (M+H) +. Etapa F: éster bencílico de ácido 4- (3-piridin-4-ilacriloil ) piperidin-l-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 1 litro de tres cuellos y secado con llama que contenía una varilla de agitación y 5 (30 g, 0.11 moles) se añadió piridina (77 mi) por medio de una jeringa bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A esta solución agitada se le añadió 4-piridincarbaldehído (15.4 mi, 0.16 moles) y La(OTf)3 (7.6 g, 10% equivalentes) subsecuentemente. Después se añadió por goteo piperidina (1.6 mi, 0.117 moles) por medio de una jeringa y la mezcla café resultante se calentó a 100°C durante cuatro horas. La mezcla café oscuro resultante se concentró al remover todo el material volátil bajo condiciones de destilación al vacío, y el residuo se diluyó con 500 mi de acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, y finalmente se secó sobre Na2S04. La concentración seguida por purificación cromatográfica en columna de vaporización (acetato de etilo/hexanos, 1:1 a acetato de etilo puro) dio el éster a,ß-insaturado 5 deseado (22.1 g, 55%) como un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 351 (M+H)+. - ... . .

Etapa G: éster bencílico de ácido 1 ' -metil-6 ' -oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 1 ' , 6 ' -hexahidro-2H- [4,2' , 4 ' , 4" ] terpiridin-l-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi que contenía una varilla de agitación se cargó la sal de amida 2 (7.0 g, 0.037 moles) y éster 6 (13.12 g, 0.037 moles) y la mezcla se disolvió en metanol (150 mi) . La solución total se añadió a dimetilamina (40% en agua, 2.4 mi, 0.019 moles) por medio de una jeringa. La solución anaranjada-amarilla claro resultante se calentó a reflujo durante 45 min. antes de enfriar a la temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida seguida por el secado bajo alto vacío produjo una espuma anaranjada que se usó directamente y se diluyó directamente con ácido acético glacial (150 mi) y se calentó bajo una condición de reflujo (temperatura de aceite: 125°C) durante cuatro horas. La remoción di solvente seguida por cromatografía de columna por vaporización (2% de metanol y amoníaco 2M en DCM) produjo la piridona 7 (11.58 g, 77%) como una espuma amarillo claro. MS (ES+) : 404 (M+H)+. Etapa H: éster bencílico de ácido 5' -bromo-1' -metil-6' -oxo- 3,4,5,6,1' ,6' -hexahidro-2H- [4,2' , 4' , " ] terpiridin-l-carboxílico A una solución agitada de piridona 7 (11.58 g, 28.7 mmoles) en DCM (90 mi) se le añadió lentamente una solución de Br2 (1.9 mi, 37 mmoles) en DCM (20 mi) por medio de un embudo adicional en 15 minutos a -15 °C bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea' amarilla resultante se agitó a la misma temperatura "duran e 30 minutos antes de ser enfriada rápidamente, con Na2S203 (solución acuosa saturada) y NaHC03 (solución acuosa saturada) secuencialmente (25 mi cada una) . La capa acuosa separada se extrajo con DCM (50 mi x 2) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y finalmente se concentraron. La purificación bajo condiciones cromatográficas de columna de vaporización (2% de metanol y amoníaco 2 M en DCM) obtuvo 3- bromo-piridona 8 (9.27 g, 67%) como una espuma amarilla. MS (ES+) : 482 (M+H) +. Etapa I: éster bencílico de ácido 1' -metil-5' -naftalen-2-??-ß' - oxo-3,4, 5, 6, 1' , 6' -hexahidro-2H- [4,2' ,4' , 4" ] terpiridin-1- carboxílico A una solución agitada de 3-bromopiridona 8 (2.4 g, 5.01 mmoles) en DME (60 mi) en un matraz sellable de 350 mi se desgasificó con el burbujeo de nitrógeno durante 15 min. Al sistema completo se le añadió después Na2C03 (solución acuosa 2M, 7.5 mi) por medio de una jeringa, seguida por la adición rápida de P(o-tol)3 (0.18 g, 0.6 mmoles), Pd.(Oac)2 (56 mg, 0.25 mmoles) y ácido 2 -naftalenborónico (1.3 g, 7.52 moles) por separado a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla completa se selló y se calentó a 80°C durante la noche. Después de haber sido enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla heterogénea resultante se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) y DCM (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El material crudo ~se~lavó con una mezcla de acetato de etilo-éter (20 mi cada uno) y el precipitado 9 resultante se colectó como un sólido amarillo claro (2.56 g) , El MS (ES+) : 530 (M+H) + . Etapa Jj 1- (2R-H-hidroxipropil) -1' -metil-5' -naftalen-2-il- 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H-] 4, 2 ' ,4' ,4"] terpiridin-6 ' -ona Una suspensión amarilla de la piridona 9 (11.6 g, 0.021 moles) en HCl 6N (100 mi, diluida de 50 mi de HC1 concentrado con 50 mi de agua) se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió a la temperatura ambiente. La solución amarilla homogénea resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) y la capa acuosa separada se neutralizó con NaOH acuoso (5N) hasta un pH -9. La extracción de la fase acuosa completa con DCM (150 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04( se filtraron y se concentraron para dar un producto Cbz-desprotegido (8.2 g, 95%). La porción pequeña de producto crudo (80 mg, 0.202 mmoles) se disolvió en metanol (2 mi) en un tubo sellable con una varilla de agitación a la cual se le añadió por medio de una jeringa (R) -(+) -óxido de propileno (22 µ? , 0.303 mmoles). El tubo se selló y la solución amarillo brillante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, la mezcla resultante se purificó bajo una cromatografía en columna por vaporización (8% de metanol amoníaco 2M en DCM) para obtener el compuesto del título (55 m g, 60%) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 454 (M+H)+. Ejemplo 12 - 1- (2S-Hidroxipropil) -1' -metil-5 ' -naf alen-2-il-l, 2 , 3 , 4, 5,6- hexahidro-l'H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-6 ' -na El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 11 usando óxido de (S) - ( - ) -propileno . Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ES+) : 454 (M+H) +. Ejemplo 13 1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -1' -metil-5' -naftalen-2 - il- 1,2,3,4,5,6-hexahidro-l'H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-6' -ona El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 11 usando óxido de isobutileno. Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo.

MS (ES+) : 468 (M+H) +. Ej emplo 14 Isopropil- [1- (6-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-piridazii_-3-il) pirrolidin-2-ilmetil] -amina Etapa A: Metoxi-metilamida de ácido naftalen-2 -carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una varilla de agitación se cargaron ácido 2-naftoico (11.23 g, 65.22 . mmoles) , ?,?' -carbonildiimidazol (15.88 g, 47.8. mmoles) , N, O-dimetilhidroxilamina, HC1 (10.27 g, 104.4 mmoles) y DMF (100 mi) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó después mediante 200 mi de EtOAc y se lavó por 200 mi de HC1 al 10%.

La capa acuosa se extrajo mediante 100 mi de EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con solución de bicrbonato de sodio saturada seguida por salmuera. La capa orgánica se separó, se secó mediante Na2S04, y se concentró al vacío para dar 9.29- g.^ de - .producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, 2:1-1:1 Hexano : EtOAc) para dar el compuesto 1 (8.2 g, 58%) como un aceite incoloro. MS (ES+) :215 (M+H)+. Etapa B: 1-Naf alen-2-il-2-piridin-4-il-etanona En un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una varilla de agitación, bajo N2, se añadieron 4-metilpiridina (6.7 mi, 68.58 mmoles) seguida por THF anhidro (100 mi). La mezcla se enfrió después a -78°C y LDA (34.3 mi, 2.0 M en THF) se añadió por goteo durante cinco minutos. Después de agitar durante 1.5 horas a -78 °C se añadió una solución del compuesto 1 (15.5 g, 72.0 mmoles) en THF anhidro (100 mi) a la mezcla de reacción por goteo durante 10 minutos. Se continuó agitando durante una hora a -78 °C y una hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó después mediante EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 y luego se concentró al vacío a 16.64 g. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, 2:1 EtOAc : Hexano-EtOAc) produciendo el compuesto 2 (11.70 g, 69%) como un sólido amarillo/anaranjado. MS (ES+) : 247 (M+H)+.

Etapa C: éster etílico de ácido 4 -naftalen-2 - il -4 -oxo-3 -piridin- 4 -il -butírico En un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una varilla de agitación, bajo N2/ se añadió NaH (2.38 g, -56.76» inmoles-) , seguido por DMSO anhidro (100 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Después se añadió por medio de un embudo de adición una solución del compuesto 2 (11.70 g, 47.30 mmoles) en DMSO anhidro (100 mi) a un goteo uniforme durante 15 minutos. La solución heterogénea se agitó durante 30 minutos, y luego se añadió en una porción bromoacetato de etilo (6.8 mi, 61.49 mmoles) y el baño de hielo se retiró. La reacción se agitó durante la noche, haciéndose homogénea. La solución resultante se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo (EtOAc, 3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, 1:1 de H20: salmuera, seguido por salmuera. La capa orgánica resultante se recogió, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío hasta 14.67 g. La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, 2:1-8:1 EtOAc :Hexano) dio el compuesto 3 (3.06 g, 20%) como un sólido amarillo/anaranjado. MS (ES+) : 333 (M+H)+. Etapa D: 6-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-4H-piridazin-3-ona El compuesto 3 (2.97 g, 8.91 mmoles) y t-BuOH (15 mi) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una varilla de agitación, bajo N2. A esta mezcla se le añadió hidrazina (560 µ?, 17.82 mmoles) y la solución resultante se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró al vacío y luego se calentó a 125 °C bajo vacío durante 45 minutos. El material crudo se purificó mediante cromatografía^ por vaporización (Si02, 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto 4 (2.71 g, cuantitativo) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 301 (M+H) + . Etapa E: 6-naf alen-2-il-5-piridin-4-il-piridazin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una varilla de agitación se cargaron el compuesto 4 (2.71 g, 8.99 mmoles) y ácido acético glacial (50 mi) . La solución resultante se calentó a 95°C durante 50 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución de Br2 (490 µL, 9.45 mmoles) en ácido acético glacial (3 mi) . La reacción se agitó 1.5 horas a 95 °C y luego se concentró al vació. Al crudo se le añadieron EtOAc (100 mi) y H20 (100 mi) . El material acuoso se ajustó a un pH de ~8 mediante la adición de carbonato de sodio al 10%. Las capas fueron divididas y la capa acuosa se extrajo (EtOAc, 3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. Después de secar sobre Na2S04 , ' el material crudo se concentró al vacío hasta 1.72 g. La purificación mediante cromatografía por vaporización, (Si02, 3% de eOH/CH2Cl2) produjo el compuesto 5 (1.37 g, 51%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) : 299 (M+H) + .

Etapa F: 6-cloro-3-naftalen-2-il-4-piridin-4-iI-piridazina En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una varilla de agitación se cargron el compuesto 5 (1.37 g, 4.58 mmoles) , cloruro de tetraetilbutilamonio (1.05 g, 4.651 mmoles), - diisopropiletilamina (800 µ? , 4.59 mmoles) y P0C13 (20 g) . La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas y luego se concentró al vacío. P0C13 restante se removió azeotrópicamente usando tolueno. El material crudo se suspendió en EtOAc y se añadió bicarbonato de sodio saturado helado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron mediante bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , el material crudo se concentró al vacío hasta 1.46 g. La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, l%-3% de eOH/CH2Cl2) da el compuesto 6 (1.10 g, 76%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) : 317 (M+H) +. Etapa Gj Isopropil- [1- (6-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-piridazin-3-il) -pirrolidin-2-ilmetil] amina En un microondas de 2.5 mi equipado con un aspa centrífuga, se añadió el compuesto 6 (174 mg, 0.548 mmoles), clorhidrato de isopropil-pirrolidin-2-ilmetil -amina (205 mg, 767 mmoles), diisopropilmetilamina (477 µ? , 2.7 mmoles) y MP (0.5 mi) . La mezcla resultante se calentó mediante microondas a 200°C durante 20 minutos seguida por calentamiento a 220°C durante cinco minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 1:1 con bicarbonato de sodio saturado : H20. El material acuoso se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron y se saturaron con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. El material orgánico resultante se recogió, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío hasta 219 mg. La purificación mediante cromatografía por vaporización, (Si02 3%-5% 2N H3 MeOH/CHCl3) dio el compuesto del -título 7 como un sólido amarillo claro (105 mg, 45%) . MS (ES+) : 423 (M+H)+. Ejemplo 15 6- [5- (Hidroximetil)pirrolidin-3-il] -l-metil-3- (2-naftil) -4- (4- piridil) -hidropiridin-2-ona Etapa A. 4- { (2E) -3- (4-piridil) prop-2 -enoil } -1-bencilpirrolidin-2-carboxilato de metilo A una solución de 4-acetil-l-bencilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (22.83 g, 0.087 moles) en piridina se le añadió aldehido isonicotínico (11 mi, 0.11 moles) y La(OTf)3 (5.2 g, 0.0087 moles) . A esta mezcla se le añadió piperidina (7.8 mi, 0.079 moles) lentamente y la solución resultante se calentó a 100°C durante cuatro horas. Después de enfriar, el material volátil se removió y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y -se, - concentraron „para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna por vaporización para obtener el compuesto del título (11.18 g) como un sólido amarillo claro. Etapa 4- (l-metil-6-oxo-4- (4-piridil) (2-hidropiridil ) ) -l-bencilpirrolidin-2-carboxilato de metilo A la cetona insaturada obtenida arriba (11.176 g, 0.032 moles) en MeOH (40 mi) se le añadió la sal HCl de N-metil-2-piridilacetamida (7.2 g, 0.038 moles) y dimetilamina (8 mi, 2.0M en THF, 0.0159 moles) . La solución completa se llevó a reflujo durante una hora y luego se concentró. La espuma resultante se redisolvió después en ácido acético (20 mi) y DMF (20 mi). El material café resultante se calentó a 12.0?C durante cuatro horas. Después de concentrar, el residuo resultante se sometió a una purificación cromatográfica en columna por vaporización (3% de MeOH en DCM) para dar la piridona del título (8.5 g) como una mezcla diastereomérica 1:1. Etapa C . 6- [5- (hidroximetil) -l-bencilpirrolidin-3-il] -1-metil- 4 - (4 -piridil) hidro-piridin-2 -ona A una solución agitada de la piridona obtenida arriba (0.8 g, 1.99 mmoles) en THF (5 mi) se le añadieron 2 mi de LiBH4 (2.0M en THF) a 0°C lentamente, y después de la adición, la mezcla general se calentó a la temperatura ambiente durante una hora y a reflujo durante una hora adicional. La reacción se enfrió rápidamente, después del enfriamiento, cuidadosamente con EtOAc seguido por agua. La mezcla completa se concentró y luego se extrajo con EtOAc, y los extractos se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener el alcohol primario crudo (0.58 g) como un sólido amarillo claro, el cual se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa D. 3-bromo-6- [5- (hidroximetil) -l-bencilpirrolidin-3-il] - l-metil-4- (4-piridil) -hidropiridin-2-ona A una solución agitada de la piridona sintetizada arriba (2.3 g, 6.13 mmoles) en DCM (20 mi) se le añadió NaHC03 saturado y agua (5 mi cada una) . La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con bromo (0.5 mi, 9.2 mmoles) en DCM (5 mi) lentamente y la mezcla heterogénea resultante se agitó a 0°C durante otra 0.5 hora antes de ser enfriada rápidamente con solución de Na2S203 acuosa saturada. La mezcla de reacción se extrajo (DCM)-, se lavó, (salmuera) y se secó (Na2S04) . La concentración seguida por una cromatografía en columna (5% de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (1.54 g) como una espuma amarilla. Etapa E. 6- [5- (hidroximetil) - 1 -bencilpirrolidin-3 - il] -l-metil-3- (2-naftil) -4- (4 -piridil ) hidropiridin-2 -ona se cargaron bromopiridona (1.0 g, 2.2 mmoles), dimetoxiéter (10 mi). La mezcla agitada se burbujeó a través de nitrógeno por medio de aguja durante 10 minutos antes de que se añadieran posteriormente Pd(0ac)2 (25 mg, 0.11 mmoles), tri-o-tol.ilfosfina (81 mg, 0.265 mmoles) y ácido borónico (0.57 g, 3.31 mmoles) . El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla completa se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró para dar un producto crudo que luego se purificó con una cromatografía en columna por vaporización (5% de MeOH en DCM) para proporcionar un producto del título puro (0.48 g) como un sólido amarillo. Etapa F. 6 - [5- (hidroxime il ) pirrolidin-3 - il ]- 1 -metil -3 - (2 - naftil)--4- (4._piridil) hidropiridin-2 -ona y 6- [5- (hidroximetil) - l-metilpirrolidin-3-il] -l-metil-3- (2-naftil) -4- (4- piridil) hidropiridin-2 -ona A una solución agitada de la bencilamina de arriba (0.32 g, mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadieron Pd/C (0.32 g) y luego ácido fórmico (1 mi) . La mezcla completa se calentó a 50°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla resultante se filtró a trvés de Celite, se lavó con MeOH y se concentró para dar el producto crudo, el cual se sometió a una cromatogrfía en columna por vaporización (5% de MeOH en DCM) para dar el producto de N-bencilo deseado (mg) y producto metilado (mg) como sólido amarillo. Ejemplo 16 6- [5- (Hidroximetil) -1- (metiletil)pirrolidin-3-il3 -l-metil-3 - (2-naftil) -4- (4 -piridil) hidropiridin-2 -ona A una solución agitada de amina (50 mg, 0.12 mmoles) en dicloroetano (3 mi) se le añadieron acetona (18 µ? , 0.24 mmoles) , ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0.31 mmoles) subsecuentemente. La mezcla completa se calentó a 50°C durante dos horas antes de ser enfriada- a - la temperatura ambiente y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna por vaporización (5% de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título (25 mg) como un sólido amarillo. Ejemplo 17 3- (4-Clorofenil) -6- [2- (hidroximetil) pirrolidinil] -l-metil-4- (4-piridil) -hidropiridin-2-ona Etapa A_. 3- (4-clorofenil) -l-metil6- [ (3-oxiran-2-ilpropil) amino] -4- (4-piridil) -hidropiridin-2 -ona Una mezcla agitada de 6 -amino- 3 - (4 -clorofenil ) - 1 -met 1H- [4 , 4 ' ] bipiridinil-2-ona (preparada usando el mismo método que el descrito anteriormente para el ejemplo 1) (0.31 g, 1 mmoles) en DMF (4 mi) se purgó con N2 durante 10 minutos, luego se enfrió a 0°C, seguida por l-bromo-4 -epoxipentano (0.2 g, 1.2 -mmoles) añadido y. NaH (exceso) subsecuentemente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una hora antes de ser enfriada cuidadosamente con HC1 acuoso saturado y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas completas se lavaron con agua, y se secaron (Na2S04) . La filtración y evaporación produjeron un producto crudo, el cual se sometió a una purificación cromatográfica en columna por vaporización para proporcionar el compuesto del título (0.37 g) como un sólido amarillo. Etapa B. 3- (4-clorofenil) -6- [2- (hidroximetil) -pirrolidinil] -1-metil-4- (4-piridil) -hidropiridin-2 -ona A una solución agitada del epóxido sintetizado arriba en THF, después de enfriar a 0°C, se le añadió NaOH (1N) solución acuosa bajo nitrógeno y la solución resultante se calentó a 50 °C durante la noche antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. La solución se diluyó con NH4C1 (ac.) y se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. Se encontró que el alcohol aislado (0.29 g) era lo suficientemente puro como para ser sometido a la siguiente reacción sin purificación adicional.

Ejemplo 18 Éster ter-butílico de ácido [ (IR) -bencil-2- (!' -metil-5' naftalen-2-il-6' -oxo-3 ,4, 5, 6, 1' , 6 ' -hexahidro-2H- [4, 2 ' , 4' , 4"] terpiridin-l-il) -etil] carbámico En un matraz de fondo redondo secado en horno de 50 mi equipado con una varilla de agitación bajo nitrógeno se cargaron éster ter-butílico de ácido { (IR) -bencil-2-oxo-etil} -carbámico (605 mg, 2.4 mmoles) , MeOH seco (10 mi) y l'-metil-5 ' -naftalen-2-il-l , 2,3,4 , 5 , 6-hexahidro- 1 ' H- [4 , 2 ' , 4 ' , 4" ] terpiridin-6' -ona (475 mg, 1.2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se enfrió a -15°C y se añadió NaBH4 lentamente (138 mg, 2.6 mmoles) . La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La reacción se extinguió con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente el crudo se purificó mediante cromatogrfía por vaporización (3% 2 H3/MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (245 mg) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 629 (M+H) + . Ejemplo 19 l-{ (2R) -Amino-3 -fenil-propil}-!' -metil- 5' -naftalen- 2- il- l,2,3,4,5,6-hexahidro-l'.g- [4,2' ,4' , 4"] terpiridin- 6 ' -ona En un matraz de fondo redondo secado- en horno de 50 mi equipado con varilla de agitación bajo nitrógeno se cargó éster ter-butílico de ácido [ (IR) -bencil-2- (1' -metil-5' -naftalen-2-il-6' -oxo3,4 , 5,6,1' ,6' -hexahidro-2H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-l-il) -etil] -carbámico (254 mg, 0.4 mmoles) , DCM seco (10 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La mezcla se diluyó después con DCM y NaOH 1N. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron, sobre sulfato de sodio. El crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (3% 2M H3/MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (164 mg) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 529 (M+H)+.

Ejemplo 20 1- ( (2R) -Isopropilamino-3-fenilpropil}-l'metil-5' -naftalen- 2 - il-1, 2, 3 ,4, 5, 6-hexahidro- l'H- [4,2, ,4' ,4"] terpiridin-6, -ona En un matraz de fondo redondo secado en un horno de 50 mi equipado con varilla de agitación bajo nitrógeno se cargó l-{ (2R) -amino-3-fenilpropil }-l' -metil-5' -naftalen-2 - il - 1, 2, 3, 4, 5, 6 -hexahidro- l'H- [4,2' ,4' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona (124 mg, 0.23 mmoles) , MeOH seco (10 mi) y acetona (68 mg, 1.17 mmoles) y luego se agitó a 50°C durante una hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron cuatro equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (4% 2M NH3/MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (151 mg) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 571 (M+H) + .

Ejemplo 21 Éter fce-r-butilico de ácido [ (1S) -bencil-2- (1' -roetil-5' - naftalen-2-il-6' -oxo-3, 4 , 5, 6 , 1' ,6' -oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 1' , 6' - hexahidro-2H- [4,2' , ' ,4"] terpiridin-l-il) -etil] -carbámico El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 2 usando éster ter- butílico de ácido { (1S) -bencil -2 -oxo-etil } -carbámico. Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ES+) : 629 (M+H) +. Ejemplo 22 l-( (2S) -Amino-3-fenilpropil} -1' -metil-5' -naftalen-2 -il- 1,2,3, 4,5, 6-hexahidro-l'H- [4,2' ,4' , 4" ] terpiridin^6 ' -ona El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 19 usando éster ter- butílico de ácido [( 1S) -bencil-2- (1 ' -metil-5 ' -naftalen-2 -il- 6' -???-3 , 4,5,6,1' , 6 ' -hexahidro-2H- [4 , 2 ' , 4 ' , 4 " ] terpiridin-1 - il) -etil] -carbámico. Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ES+) : 529 (M+H)+. Ejemplo 23 - l-{ (2S) -Isopropilamin.o-3-fenilpropil)-l' -metil-5 ' -naftalen- 2 - il-1,2, 3,4, 5, 6-hexahidro-l'ff- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin- 6 ' -ona El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 20 usndo 1-{(2S)- amino-3-fenilñpropil } -1 ' -metil-5 ' -naftalen-2-il-l , 2,3,4,5,6- hexahidro- 1 ' H- [4 , 2 ' , 4 ' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona . Este compuesto se obtuvo como sólido amarillo. MS (ES+) : 571 (M+H) + . Ejemplo 24 Ester ter-butílico de ácido {2- [3- (l-metil-5-na£talen-2-il-6- oxo-1, 6 -dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin-l-il] - etil} -carbámico A una solución de l-metil-3-naftalen-2-il-6-pirrolidin- 3-il-lH- [4 , 4 ' ] bipiridin-il-2-ona (preparada siguiendo el mismo método que el descrito para 1 ' -metil -5 ' -naftalen-2-il - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4, 2' , 4' , 4"] terpiridin-6 ' -ona, esquema de reacción 12) (200 mg, 0.52.mmoJLes) en^CHCl3 seco (5 mi) bajo nitrógeno se le añadió éster ter-butílico de ácido (2 -oxo-etil) -carbámico (209 mg, 1.3 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0.78 mmoles) y luego se calentó a 80°C durante dos horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla se diluyó con CH2C12 y solución saturada de NaHC03 y la capa orgánica se recogió. La fase orgánica se lavó sucesivamente con H2Q, salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (3%, metanol amoníaco 2M en DCM) para obtener el compuesto del título (50 mg, 18%) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 525 (M+H) + . Ejemplo 25 6- [1- (2-Hidroxipropil) -pirrolidin-3-il] -1 -metil -3 -naftalen-2- il-Lff- [4,4,]bipiridinil-2-ona A una solución de l-metil-3-naftalen-2-il-6-pirrolidin-3 - il -1H- [4 , 4 '] bipiridin-il-2 -ona (preparada siguiendo el mismo método que el descrito para 1 ' -metil -5 ' -naftalen-2 -il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4,2' ,4' ,4"] terpiridin-6 ' -ona, esquema de reacción 12) (0.5 g, 1.3 mmoles) en DMF seco (5 mi) se le añadió *2 -metiloxirano (2.6. mmoles, 150 .mg) y luego se calentó a 80°C durante cinco horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (2%, metanol -amoníaco 2 en PCM) para obtener el compuesto del título (150 mg, 26%) como un sólido amarillo. MS (ES+) : 440 (M+H)+. Ejemplo 26 6- [1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -pirrolidin-3 -il] -l-metil-3- naftalen-2-il-lH- [4,4' ]bipiridinil-2-ona El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 25 usando 2,2-dimetiloxirano . Este compuesto se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ES+) : 454 (M+H)+.

Ejemplo 27 Ester ter-butílico de ácido {2- [2- ( 1-metil - 5 -naftalen-2-il-6- oxo-1, 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin-l-il] - etil} -carbámico El compuesto del título se sintetizó de manera análoga mediante el método descrito en el ejemplo 24 usando l-metil-3-naftalen-2 -il -6-pirrolidin-2-il-lH- [4,4'] bipiridinil-2-ona . Este compuesto se obtuvo como sólido amarillo. MS (ES+) : 525 (M+H) +. Ejemplo 28 6- [1- (2 -Aminoetil) -pirrolidin-2 - il] -l-metil-3 -naftalen-2 -il- 1H- [4,4' ] bipiridinil-2-ona Una suspensión de éster teir-butílico de ácido {2-[2-(l-metil-5-naf alen-2-il-6-oxo-l , 6-dihidro- [4,4'] ipiridinil -2 -il ) -pirrolidin-1- il] -etil } -carbámico (100 mg, 0.19 mmoles) en HCl saturado en EtOAc se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Luego se aisló el compuesto del título mediante filtración y se lavó con EtOAc . MS»(ES+): 425. (M+H)+. Ejemplo 29 5-Cloro-6- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] - 1 -metil-3 - naf alen-2-il-lH- [4, 4' ] bipiridinil-2 -ona ¾ Etapa A: N-metil -2 -naftalen-2 - il -acetamida Una mezcla de éter etílico de ácido naftalen-2-il-acético (42.8 g, 200 mmoles) y 64 mi de metilamina (40 % en H20) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego el precipitado blanco se filtró y se lavó con agua. Después de secar al vacío el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. MS . (ES+) : 226 (M+H)+. Etapa B: 3-Hidroxi-N-metil-2-naftalen-2-il-3-piridin-4-il-acrilamida W-metil-2-naftalen-2-il-acetamida (94 g, 470 mmoles) y 71.3 g (71 mi) de isonicotinato de etilo (470 mmoles) se disolvieron parcialmente en 800 mi de THF anhidro en un matraz de cuello redondo de 3 1 equipado con un agitador magnético y mecánico, sonda de temperatura y un embudo de adición de 500 mi. El matraz se enfrió a 0-5°C en un baño de hielo-agua. Se -añadió lentamente la mezcla heterogénea tBuOK (1M^ en THF, 470 mi) . Después de la adición, la mezcla heterogénea amarilla-café resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución oscura resultante se enfrió a 0-5°C en un baño de hielo-agua. Se añadió agua destilada (800 mi) . La solución básica se neutralizó a pH 7 usando HCl al ' 37%. El solvente se removió al vacío a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó al hacer suspensión en agua (1 1) y tolueno (1 1), respectivamente. La suspensión se filtró después. El sólido se secó al vacío a 50°C durante la noche y se usó crudo en la siguiente etapa. Etapa C: 6-amino-l-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4 , 4 ' ] bipiridinil- 2 -ona 3-Hidroxi- -metil-2-naftalen-2 - il -3 -piridin-4 -il -acrilamida (15.2 g, 50 mmoles) , NCCH2C00H (8.51 g, 100 mmoles) , NH4HC03 (15.8 g, 200 mmoles) y AcOH (12.01 g, 11.4 mi, 200 mmoles) se disolvieron parcialmente en 500 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 1 equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura y trapa de Dean-Stark. La reacción se llevó a reflujo a 120°C durante 72 horas y luego el solvente se removió al vacío. Se añadieron agua (100 mi) y EtOH (100 mi) . La solución ácida se hizo básica a pH 12 usando NaOH 5N. La solución oscura resultante se llevó a reflujo a 90°C durante- dos horas, y- luego „ el solvente se evaporó. Se añadió diclorometano (DCM) (100 mi) . La solución básica se acidificó a pH 1 usando HC1 al 37%. La capa acuosa se neutralizó lentamente a pH 7-8 usando NHOH. Se formó un precipitado a pH 5. La suspensión resultante se agitó durante una hora y el sólido se filtró y se lavó por tolueno, se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche para producir los compuestos del título como un sólido amarillo. MS (ES+) : 428 (M+H)+. Etapa Dj 5 , 6-dicloro- 1 -metil -3 -naftalen-2 -il-lfí- [4,4'] bipiridinil-2-ona Cloruro de cobre anhidro (II) (1.2 eq) , ter-butilnitrilo (1.5 eq) y CH3CN (40 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo secado en horno de 100 mi y de dos cuellos equipado con varilla de agitación bajo nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 40 °C y luego se añadió lentamente 6-amino-l-metil-3 -naftalen-2-il-lH- [4 , 4' ] bipiridinil-2-ona (0.5 g, 1.53 mmoles) mientras se calentaba. El calentamiento se mantuvo a 40°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se extinguió con HC1 2N y se extrajo con DCM (3x150 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente se obtuvo un sólido amarillo claro. MS (ES+) : 381 (M+H) + . Etapa E; 5-cloro-6 - [2 - ( isopropilaminometil ) -pirrolidin- 1 - il] - 1-metil-3-naftalen-2-il-lfí- [4,4' ] bipiridinil-2-ona Un tubo de microondas se cargó con 5, 6-dicloro-l-metil- 3-naftalen-2-il-lJí- [4,4' ] bipiridinil-2-ona (0.300 g, 0.8 mmoles) , diisopropiletilamina (2 eq.) e isopropil -pirrolidin- 2 - ilmetil -amina (1 eq) . La suspensión heterogénea se calentó en el microondas a 150 °C durante 10 min. La suspensión parda resultante se disolvió en DCM y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización usando un sistema de vaporización ISCO con una mezcla de 97/3 DCM/MeOH para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 487 (M+H)+. Ejemplo 30 6- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -l-metil-3- naftalen-2-il-lH-4 [4 , 4 ' 3 bipiridinil-2 -ona -Cloro-6- [2- ( isopropilaminometil ) -pirrolidin- 1-il] -1-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4,4' ] bipiridinil -2 -ona (0.200 g, 0.41 mmoles) , 1-4-dioxano (10 mi) y níquel de Raney (1:7 por peso) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una varilla de agitación -bajo- .nitrógeno.. La suspensión resultante se calentó a 90°C durante 30 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla se filtró sobre Celite y el solvente se removió. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización usando un sistema de vaporización combinado ISCO con- una mezcla 97/5 de DC /MeOH/NH3 para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 453 (M+H)+. Ejemplo 31 3- (4-Clorofenil) -l-metil-6- (2- { [ (metiletil) amii-o]metil}pirrolidinil) -4- (4- piridil) hidropiridin-2-ona A una solución en agitación a -78 °C de cloruro . de oxalilo (23 mi, 0.259 mmoles) en DCM (2 mi), se le añadió lentamente con una jeringa DMSO (0.14 mi, 1.94 mmoles) y, después de agitar durante 10 minutos, una solución de 3- (4-clorofenil) -6- [2 -hidroximetil ) irrolidinil ] -l-metil-4- (4-piridil ) hidropiridin-2 -ona (ejemplo 17) (51 mg, 0.129 mmoles) en DCM (2 mi) se añadió por goteo por medio de una cánula y la solución resultante se agitó a -78°C durante 20 min. La solución completa se trató con Et3N (0.31 mi; 2.26 mmoles) y luego se calentó lentamente a -0°C durante 40 min. Después de haber sido diluida con agua, la capa acuosa separada se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación proporcionaron el aldehido crudo correspondiente, el cual se recogió en cloroformo (5 mi), y se mezcló con isopropilamina (0.1 mi, 1.29 mmoles), ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.14 g, 0.65 mmoles). La mezcla completa se calentó a 50 °C durante una hora y se diluyó con NaHC03 (acuoso) antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. La capa acuosa separada se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se filtraron. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo, el cual se purificó con una cromatografía en columna por vaporización (5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. Ensayos biológicos Los siguientes ensayos se usaron para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-oc e IL-?ß. El segundo ensayo se puede usar para medir la inhibición de TNF-a y/o IL-1-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo in vitro de inhibición de unión a glucagón, se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos dé la'""invención para inhibir l'a "unión a' glucagón. El cuarto ensayo, un ensayo in vitro de actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) , se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de Raf-cinasa, se puede usar para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK mediante Raf-cinasa activada. Ensayo de producción de TNF de monocitos activado por lipopolisacáridos Aislamiento de monocitos Los compuestos de prueba fueron evaluados in vi tro para verificar su capacidad para inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) . Leucocitos de fuente residual fresca (un subproducto de plaquetoféresis) se obtuvieron de un banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) fueron aisladas mediante centrifugación por gradientes de densidad en Ficol -Pague Plus (Pharmacia) . Las PBMCs fueron suspendidas a 2x 106/ml en DMEM suplementado para contener 2% de FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células se colocaron en placas de cultivo de 96 pocilios de fondo plano Falcon (200 µ?/pocillo) y se cultivaron durante la noche a - 3-7 °C y 6%- de -C02. Las células no adhérentes fueron removidas mediante lavado con 200 µ?/pocillo de medio fresco. Los pocilios que contenían células adhérentes (~ 70% de monocitos) fueron reabastecidos con 100 µ? de medio fresco. Preparación de soluciones de abastecimiento del compuesto de prueba Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMZ . Soluciones de abastecimiento del compuesto fueron preparadas hasta una concentración inicial de 10-50/xM. Las soluciones de abastecimiento se diluyeron inicialmente a 20-200 µ? en medio completo. Nueve diluciones en serie dobles de cada compuesto se prepararon después en medio completo . Tratamiento de células con los compuestos de prueba y activación de la producción de TNF con lipopolisacáridos Cien microlitros de cada dilución del compuesto de prueba fueron añadidos a pocilios de microtitulación que contenían monocitos adhérentes y 100 µ? de medio completo. Los monocitos fueron cultivados con compuestos de prueba durante 60 minutos, tiempo después del cual 25 µL de medio completo que contenía 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. Coli K532 fueron añadidos a cada pocilio. Las células se cultivaron •cuatro horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo se removieron después y la presencia de TNF en los sobrenadamente se cuantificó usando un ELISA. ELISA DE TNF - -Placas- de ELISA Corning High Binding de 96 pocilios, y fondo plano fueron recubiertas durante la noche (4°C) con 150 µ?/pocilio de 3 9/p?1 de anticuerpo monoclonal de TNF-a antihumano de murino (R&D Systems #MAB210) . Los pocilios fueron después bloqueados durante una hora a temperatura ambiente con 200 µ?/pocillo de regulador de pH de ELISA libre de CaCl2 complementado para contener 20 mg/ml BSA (regulador de pH de ELISA estándar: 20 m , 150 mM de NaCl , 2 mM de CaCl2, 0.15 mM de timerosal, pH 7.4) . Las placas fueron lavadas y reabastecidas con 100 µ? de sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o estándares. Los estándares consistían en 11 diluciones en serie de 1.5 veces a partir de una solución de abastecimiento de 1 ng/ml de TNF (R&D Systems) humano recombinante . Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante una hora en un agitador orbital (300 rpm) , lavadas y reabastecidas con 100 µ?/pocillo de 0.5 µg/ml de TNF-a antihumano de cabra (R&D systems #AB-210-NA) biotinilado a una relación de 4:1. Las placas se incubaron durante 40 minutos, se lavaron y se reabastecieron con 100 µ?/pocillo de estreptavidina conjugada a fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 µg/ml . Las placas se incubaron 30 minutos, se lavaron y se reabastecieron con 200 µ?/pocillo de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo . Después de 30 minutos las placas se leyeron a 405 nm en un lector de placa Vmax. Análisis -de los datos - . . . Los datos de la curva estándar fueron ajustados a un polinomio de segundo orden y las concentraciones de TNF-a desconocidas se determinaron a partir de su OD al resolver esta ecuación para la concentración. Concentraciones de TNF fueron después grafícadas contra concentración de compuesto de prueba usando un polinomio de segundo orden. Esta ecuación se usó después para calcular la concentración de compuestos de prueba que causaba una reducción del 50% en la producción de TNF. También se puede demostrar que los compuestos de la invención inhibien la liberación inducida por LPS de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 a partir de monocitos al medir las concentraciones de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. De una manera similar al ensayo descrito arriba que incluye la liberación inducida por LPS de TNF-a de monocitos, los compuestos de esta invención también pueden mostrar inhibir la liberación inducida por LPS de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 de monocitos al medir las concentraciones de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Así, los compuestos de la invención pueden reducir niveles elevados de niveles de TNF-ct, IL-1, IL-6 e IL-8. El reducir los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a niveles básicos o inferiores es favorable para controlar, detener la progresión y aliviar muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos para tratar estados de enfermedad en los cuales TNF-oc, IL-?ß, IL-6 e IL-8 juegen un papel al grado completo de la definición de las enfermedades mediadas por TNF-ot descritas en la presente. Ensayo de producción de TNF de células THP1 activado por lipopolisacáridos Células THP1 se resuspenden en medio THP1 fresco (RPMI, 640, 10% inactivado con calor FBS, IXPGS, IXNEAA, más 30 µ? de ß??) a una concentración de lE6/ml. Cien microlitros de células por pocilio se colocan en un cultivo de tejidos de 96 pocilios de poliestireno . Un microgramo por mi de LPS bacteriano se prepara en medio THP1 y se transfiere a los pocilios. Los compuestos de prueba se disuelven en 100% de DMSO y se diluyen en serie tres veces en una placa de microtitulación de 96 pocilios de polipropileno (placa de fármaco) . Los pocilios de control HI y de control LO contienen sólo DMSO. Un microlitro de compuesto de prueba de la placa de fármaco seguido por 10 µ? de LPS se transfieren a la placa de células. Las células tratadas se inducen a sintetizar y secretar TNF-a a 37°C durante tres horas. Cuarenta microlitros de medio acondicionado se transfieren a una placa de polipropileno de 96 pocilios que contiene 110 µ? de regulador de pH ECL (50 mM de Tris-HCl pH 8.0, 100 mM de NaCl , 0.05% de Tween 20," 0 05% de NaN3 y"l% de ~FBS) complementado con 0.44"nM' de anticuerpo monoclonal MAB610 (R&D systems) , anticuerpo policlonal AF210NA rutenilado 0.34 nM (R&D Systems) y 44 /^g/ml de M280 anti-ratón de borrego Dynabeads (Dynal) . Después de una incubación de dos horas a temperatura ambiente con agitación, la reacción se lee en el instrumento ECL M8 (IGEN Inc.) . Se aplica un bajo voltaje a los complejos inmunes de TNF-a rutenilados, los cuales en presencia de TPA (el componente activo en Origlo) , da como resultado una reacción de óxido- reducción cíclica que genera luz a 620 nM. La cantidad de TNF- secretado en presencia de , compuesto en comparación con aquella en presencia de vehículo de DMSO solo (control HI) se calcula usando la fórmula: % de control (POC) (cpd-LO promedio) / (HI promedio-LO promedio) * 100. Los datos (que consisten en POC y concentración de inhibidor en µ?) se ajustan a una ecuación de cuatro parámetros (y = A + ( (B-A) / (1+ ( (x/C) AD) ) .) , en donde A es el valor y mínimo (POC), B es el valor y máximo (POC) , C es el valor x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de inclinación) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt .

Los siguientes compuestos exhiben actividades en el ensayo de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC50 de 20 ÍM o menos: 5- ('4-Clorofenil) -2- [2- (R) -isopropilaminometil ) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4 -11 -3H-pirimidin-4 -ona; 5- (4-Clorofenil) -2- [2- (S) -isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4 -il-3H-pirimidin-4-ona; 5- (3-Bromofenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2 - [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-5- (3 -vinilfenil) -3H-pirimidin-4-ona; 5- (3 -Ciclopropilfenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4 -il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 6- (2-Cloropiridin-4-il) -2- (2 -metoximetilpirrolidin- 1-il) -3 -metil-5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona; 2- (2-Metoximetilpirrolidin-l-il) -3-metil-6- [2- (1-feniletilamin) -piridin-4-il] -5-m-tolil-3H-pirimidin-4-ona; 1- (2R-hidroxipropil ) -1' -metil-5' -naftalen-2-il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4 , 2 ' ,- 4 ' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona; 1- (2S-hidroxipropil) -1' -metil-5' -naftalen-2 - il -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4 , 2 ' ;4' , 4" ] terpiridin-6' -ona; 1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -1' -metil-5' -naftalen-2-il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l ?- [4 , 2 ' , 4 ' , " ] terpiridin-6 ' -ona; Isopropil- [1- (6-naftalen-2-il-5-piridin- -il -piridazin-3-il) -pirrolidin-2 -ilmetil] -amina; ' 6-"[5-"(Hidroximetil)pi'rrolidin-3-il] -l-meti'1-3- (2-naftil) -4- (4-piridil) -hidropiridin-2 -ona; 6- [5- (Hidroximetil) -1- (metiletil) pirrolidin-3 -il] -1-metil-3- (2-naftil) -4- (4-piridil) hidropiridin-2-ona; 3- (4-Clorofenil) -6- [2- (hidroximetil) pirrolidinil] -1-metil-4- (4-piridil) -hidropirididin-ona; Ester ter-butílico de ácido [ (IR) -bencil-2- (1 ' -metil-5 ' -naftalen-2-il-6' -oxo-3 , 4 , 5, 6, 1' , 6' -hexahidro-2H- [4,2' , ' , 4" ] terpiridin-l-il) -etil] -carbámico; 1- { (2R) -amino-3-fenilpropil}-l' -metil-5' -naftalen-2 -il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4 , 2 ' ; 4 ' , 4" ] terpiridin-6' -ona; 1- { (2R) - isopropilamino-3 -fenilpropil } -1 ' -metil - 5 ' -naftalen-2-il-l , 2,3,4,5, 6-hexahidro-l ' H-[4,2' , 4 ' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona; Ester ter-butílico de ácido [ (1S) -bencil-2- (1' -metil-5' -naftalen-2-il-6' -oxo-3, 4, 5, 6, 1' , 6' -hexahidro-2tf-[4 , 2 ' ;4 ', 4"] terpiridin-l-il) -etil] -carbámico; 1- { (2S) -Amino-3-fenilpropil } -1 ' -metil-5' -naftalen-2-il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l'H- [4,2' ;4' , 4 " ] terpiridin- 6 ' -ona; 1 - { (2S) -isopropilamino-3 - fenilpropil } -1 ' -metil-5 ' -naftalen-2 -il -1,2, 3, 4, 5, 6 -hexahidro- 1 ' H~ [4,2' ; 4 ' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona,- Éster ter-butílico de ácido {2- [3- (l-metil-5-naftalen-2-il-6-oxo-l, 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil -2 -il) -pirrolidin- 1 -il] -etil } -carbámico; ·- -6- [1- (2-Hidroxipropil) -pirrolidin-3-il] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4,4'] bipiridinil-2-ona; 6- [1- (2-Hidroxi-2-metilpropil) -pirrolidin-3-il] -1-metil-3-naftalen- 2 - il - 1H- [4,4'] bipiridinil -2 -ona ; Ester te;r-butílico de ácido {2- [2- (l-metil-5-naftalen-2-Í1-6-OXO-1 , 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil -2 - il ) -pirrolidin- 1 -il] -etil } -carbámico; 6- [1- (2-Aminoetil) -pirrol idin- 2 - il ] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4,4'] bipiridinil-2-ona; 5-Cloro-6- [2- ( isopropilaminometil ) -pirrolidin- 1 - il] -1-me il-3 -naftalen-2 -il-??- [4,4'] bipiridinil -2 -ona 6- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH-4 [4,4' ] bipiridinil -2 -ona ; y 3- (4-Clorofenil) -l-metil-6- (2-{ [ (metiletil ) amino] metil }pirrolidinil) -4 - (4 -piridil ) hidropiridin-2 -ona . Inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones Ratones DBA/1LACJ macho se dosifican con vehículo o compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo consiste en 0.5% de tragacanto en HC1 0.03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacáridos (2 mg/Kg, I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS se toma sangre y el suero se analiza mediante ELISA para los niveles de TNF-a. Los compuestos de la invención pueden mostrar tener propiedades antiinflamatorias en modelos de "inflamación en animales, incluyendo edema de pata por carragenina, artritis inducida por colágeno y artritis adyuvante, tales como el modelo de edema de pata por carragenina (C. A. Winter et al Proc. Soc. Exp. Biol . Med. (1962) vol 111, p. 544; K. F. Swingle, in R. A. Scherrer and M. . hitehouse, Eds . , Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, vol. 13-11, Academic, New York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham et al. J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), vol. 283, p. 666) . Análisis de unión a 125I-glucagón con células CHO/hGLUR El ensayo se describe en O 97/16442, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. Reactivos '·. · "· Los reactivos se pueden preparar como sigue: a), preparar o- fenantrolina 1M fresca (Aldrich) (198.2 mg/ml etanol) ; b) preparar DTT 0.5 M fresco (Sigma) ; c) mezcla inhibidora de proteasa (1000X) : 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soya por mi de DMSO, y almacenar alícuotas a -20°C; d) 250 µ? de glucagón humano (Península) : solubilizar frasco de 0.5 mg en 575 µ? de ácido acético 0.1N (1 µ? produce 1" µ? de concentración final' 'en" el ensayó " para unión no específica) y almacenar en alícuotas a -20 °C; e) regulador de pH de ensayo: 20 mM de Tris (pH 7.8) , 1 mM de DTT y 3 mM de o-fenantrolina ; f) regulador de pH de ensayo con 0.1% de BSA (para la dilución del marcador solamente; 0.01% de final en ensayo) : 10 µ?? de 10% de BSA (inactivado con calor) y 990 µ? de regulador de pH de ensayo; g) 125I -glucagón (NEN, grado receptor, 2200 Ci/mmoles) : diluir a 50,000 cpm/25 µ? en reguldor de pH de ensayo con BSA (alrededor de 50 pM de concentración final en el ensayo) . Cosecha de células CHO/hGLUR para ensayo 1. Remover medio del matraz confluente y luego enjuagar una vez cada uno con PBS (aproximadamente libre de calcio y magnesio) y fluido de disociación libre de enzimas (Specialty Media, Inc . ) . 2. Añadir 10 mL de fluido de disociación libre de enzimas y contener durante alrededor de cuatro minutos a 37°G. 3. Liberar suavemente las células por inclinación, triturar, tomar alícuota para conteo y centrifugar el resto durante cinco minutos a 1,000 rpm. 4. Resuspender la pella en regulador de pH de ensayo a 75,000 células por 100 µ? . Preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR se pueden usar en lugar de células enteras en el mismo volumen de ensayo. La concentración de proteínas final de una preparación "de membrana se determina en una 'base por lote. Ensayo La determinación de la inhibición de la unión de glucagón puede llevarse a cabo al medir la reducción de la unión de I-125-glucagón en presencia de compuestos de la fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue: Compuesto/ 250 µ? de 125I-Glucagón Células vehículo glucagón CHO/hGLUR Unión total ~/5 µ? — 25 µ? 100 µ? + compuesto 5 µ1/~ — . 25 µ? 100 µ? Unión no ~/5 µ? 1 µ? 25 µ? 100 µ? específica La mezcla se incuba durante 60 minutos a 22 °C en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre una estera de filtro GF/C prehumedecida (0.5% de polietilimina (PEI)) usando un cosechador Innotech o cosechador Tomtec con cuatro lavados de", regulador de pH .. Tris 20 mM helado (pH 7.8). La radioactividad de los filtros se determina mediante un contador de centelleo gama. De esta manera, los compuestos de la invención también pueden mostrar inhibir la unión de glugacón a receptores de glucagón . Ensayo de actividad enzimática de ciclooxigenasa La línea de células de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por su exposición a ásteres de forbol , expresa solamente "COX-l;' la línea" de células de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemen e COX-2. Células THP-1 se cultivan de rutina en medio completo RPMI complementado con 10% de FBS y células de osteosarcoma humano (HOSC) se cultivan en medio esencial mínimo complementado con 10% de suero de bovino fetal (MEM-10% de FBS) ; todas las incubaciones de células son a 37°C en un ambiente humidificado que contiene 5% de C02. Ensayo de COX-l En preparación para el ensayo de COX-l, células THP-1 se dejan crecer hasta la confluencia, se dividen 1:3 en RPMI que contiene 2% de FBS y 10 mM de 12-miristato 13 -acetato de forbol (TPA) , y se incuban durante 48 horas en un agitador para evitar la fijación. Las células se granulan y se resuspenden en solución salina de pH regulado de Hank (HBS) a una concentración de 2.5 x 10s células/ml y se colocan en placas de cultivo de 96 pocilios a una densidad de 5 x 105 células/ml. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se añaden a la concentración final deseada y las células se incuban durante cuatro horas adicionales. Se añade ácido araquidónico hasta una concentración final de 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37°C y la actividad enzimática se determina como se describe abajo. Ensayo de COX-2 Para el ensayo de COX-2, HOSC subconfluentes se tripsinizan y se resuspenden a 3 xr,106 célüla's/ml eh' ME -FBS que contiene 1 ng de IL-lb humana/mL, se colocan en placas de cultivo de tejido de 96 pocilios a una densidad de 3 x 104 células por pocilio, se incuban en un agitador durante una hora para distribuir uniformemente las células, seguido por una incubación estática de dos horas adicional para permitir la fijación. El medio se reemplaza después con MEM que contiene 2% de FBS (MEM-2% de FBS) y 1 ng de IL-lb humana/mL, y las células se incuban durante 18-22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 mi de MEM, 10 mi del compuesto de prueba diluido en HBS se añaden para lograr la concentración deseada y las células se incuban durante cuatro horas. Los sobrenadantes se retiran y se vuelven a colocar en MEM que contiene 30 mM de ácido araquidónico, las células se incuban durante 20 minutos a 37°C y la actividad enzimática se determina como se describe abajo. Actividad de COX determinada Después de la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se detienen mediante la adición de HCl 1N, seguida por la neutralización con NaOH 1N y la centrifugación para granular los restos celulares. La actividad enzimática de ciclooxigenasa tanto en HOSC como en sobrenadantes de células THP-1 se determina al medir la concentración de PGE2 usando una ELISA disponible comercialmente (Neogen #404110) . Una curva estándar de PGE2 se usa para la calibración, e inhibidores " de~ COX-1 " COX-2" "disponibles comercialmente se incluyen como controles de estándar. Ensayo de Raf cinasa La actividad de Raf cinasa in vi tro se mide por el grado de fosforilación del substrato MEK (Map cinasa/ERK cinasa) por Raf cinasa activada, como se describe en GB 1,238,959 (incorporada en la presente a manera de referencia en su totalidad) . MEK fosforilado se atrapa en un filtro y la incorporación de fosfato radiomarcado se cuantifica por conteo de centelleo. MATERIALES : Raf activado se produce por transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan el epítope "Glu-Glu" marcado con" Raf, val12-H-Ras y Lck. El epítope "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se fusionó al término carboxi de c-Raf de longitud completa. MEK inactiva catalíticamente (mutación K97A) se produce en células Sf9 transíectadas con un baculovirus que expresa MEKl K97A marcada con epítope "Glu-Glu" del término c. El anticuerpo anti "Glu-Glu" se purificó de células que se cultivaron como se describe en: Grussenmeyer et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. pp 7952-7954, 1985. Regulador de pH de columna: 20 m de Tris pH 8, 100 mM de NaCl, lmM de EDTA, 2.5 mM de EGTA, 10 mM de MgCl2, 2mM de DTT, 074 mM *dé~ AEBSF, 0.1% de' n-octilglucopiranósi'do", '? nM de ácido okadeico y 10 /¿.g/ml cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina. Regulador de pH de reacción 5x: 125 mM de HEPES pH = 8, 25 mM de MgCl2, 5 mM de EDTA, 5 mM de Na3V04 100 µ?/ml de BSA. Regulador de pH de dilución de enzimas: 25 mM de HEPES pH 8, 1 mM de EDTA, 1 mM de Na3V04 , 400 de BSA. Solución de detención: 100 mM de EDTA, 80 mM de pirofosfato de sodio. Placas de filtro: Milipore multiscreen # SE3M078E3, Immobilon-P (PVDF) . MÉTODOS : Purificación de proteínas: células Sf9 se infectaron con baculovirus y se cultivaron como se describió en Williams et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. págs . 2922-2926, 1992. Todas las etapas subsecuentes se 'llevaron a cabo en hielo o a 4°C. Las células se granularon y se Usaron mediante sonificación en regulador de pH de columna. Los Usados se centrifugaron a 17,000 xg durante 20 minutos, seguidos por una filtración de 0.22 µp?. Las proteínas marcadas con epítope se purificaron mediante cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind Plus a la cual se copuló el anticuerpo "Glu-Glu" . Las proteínas se cargaron en la columna seguida por lavados secuenciales con dos volúmenes de columna de regulador de pH de columna, y se eluyó con 50 g/ml Glu-Tyr-Met'-Pro-Met'-Glu en regulador de pH de columna.' Ensayo de Raf cinasa: Los compuestos de prueba se evaluaron usando diluciones en serie trples iniciando a 10-100 µ?. Diez microlitros del inhibidor de prueba o control, disuel os en 10% de DMSO, se añadieron a la placa de ensayo seguidos por la adición de 30 µ? de una mezcla que contenía 10 µ? 5x regulador de pH de reacción, 1 mM de 33?-?-??? (20 µa/ml) , 0.5 µ? de MEK (2.5 mg/ml), 1 µ? de ß-mercaptoetanol 50 mM. La reacción se inició por la adición de 10 µ? de regulador de pH de dilución de enzim que contenía 1 mM de DTT y una cantidad de Raf activado que produce cinética lineal sobre el curso de tiempo de reacción. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo por la adición de 50 µ? de solución de detención. Alícuotas de 90 µ? de esta solución detenida se transfirieron sobre placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics) , las placas de filtro se lavaron en volúmenes de cuatro pocilios de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar y luego se reabastecieron con 25 µ? de un coctel de centelleo. Las placas se contaron para la emisión de 33P gama usando un lector de centelleo Topcoun . 112 ?? Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente activo farmacéutico, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se den al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición. Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no se intenta que limite la invención a los compuestos descritos. Variaciones y cambios que sean obvios para un experto en la técnica están diseñados para estar dentro .del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a los diferentes usos y condiciones. Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones unitarias de dosis gue contengan vehículos, adyuvantes y acarreadores farmacéuticamente aceptables convencionales . El término parenteral según se usa en la presente incluye, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraexternal , técnicas de infusión o intraperitonealmente . El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente intenta incluir también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, de preferencia un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se crea esté en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad mediada por T F-a, IL-1, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención, se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos estándares. Los niveles de dosis del orden de alrededor de 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, de preferencia alrededor de 0.1 mg a 10 mg/kg, muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos . Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se hace de preferencia en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 1 a 2,000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 a 500 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar usando métodos de rutina. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyan solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, de preferencia alrededor de 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg. Preparaciones inyectables tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas estériles pueden formularse de acuerdo con las técnicas conocidas y se usan como agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao * o polietilenglicoles que sean sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán en el fármaco. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrada una a cuatro, de preferencia una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender alrededor de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia no más de 5% p/p, y muy preferiblemente alrededor de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su. administración al ojo, oído o nariz. Para su administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y se pueden tabletear o encapsular para administración convencional. Como alternativa, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma tragacanto y/o varios reguladores de pH . Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir materiales de retraso de tiempo, tales como monoestearato de glicerilo y distearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden constituir en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes , reguladores de pH, etc. Las formas de dosis sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En estas formas de dosis sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones, también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 0, 1 ó 2; R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd y alquilo de C1-4Rd; R2 es alquilo de Ci-6 sustituido por 1, 2 ó 3 grupos Rd o 0 ó 1 grupos Rc, los cuales son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos Rd, ' en donde R2 no es -C (=0) Obencilo; y en donde -R1-R2 no es 3 -bencilpiperazin- 1- ilo ; y en donde si R3 y R4 son ambos -metilfenilo, entonces -R1-R2 no es 4- (hidroximetil) piperidin-1-ilo; R3 es Rc sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de R£ y Rd que no incluyen 1- feniletilamino; siempre que el número total de grupos Rc sustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1; R5 es independientemente en cada caso H, alquilo de CÍ-B o alquilo de Ci-6 C, ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; R6 es independientemente en cada caso alquilo de Ci_8 o alquilo de Ci-SRC, ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rd; o R6 es Rd; R7 es independientemente hidrógeno, -alquilo de Ci-S o -alquilo de Ci-RC en donde cualquier átomo de carbono en el anterior es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de Rd; Ra es independientemente en cada caso H o Rb; Rb es independientemente en cada caso alquilo de Ci-8, Rc o alquilo de Ci-RC cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd;
Rc es independientemente en cada caso arilo o un anillo héterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 anillo héterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S,- en donde cualquier anillo heterocíel ico es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo; Rd es independientemente en cada caso alquilo de Ci-6, halo, haloalquilo de Ci-4, ciano, -C(=0)Rf, -C(=0)ORc, C(=0)NR9R9, -C(=NR9)NR9Rg, -ORe, -0C(=0)Re, -OC (=0) NR9R9, 0C(=0)N(Rh) S (=0) 2Rf, -SRe, -S(=0)R , -S(=0)2Rf, -S (=0) 2NR9R9, -S (=0) 2N(Rh) C(=0)Rf , -S (=0) 2N(Rh) C (=0)ORf , -S (=0) 2-N(Rh) C (=0)NR9R9, -NR9R9, -N (Rh) C ( =0) Re , -N (Rh) C ( =0) 0Rf , -N (Rh) C (=0) NR3R9, N(Rh)C(=NR9)NR9R9, -N (Rh) S ( =0) 2Rf o -N(Rh) S (=0) 2NR9R9; Re es independientemente en cada caso hidrógeno o Rf; Rf es independientemente en cada caso Rc o alquilo de Ci_ 8, cualquier de los cuales es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR9R9 , -C(=0)0Ri, -OR1, -N (Ri) C (=0) Rk, N (R1) C ( =0) OR1 , -N (Ri) S ( =0) 2Rk, -S(=0)„Rk, ciano, halo, -alquilo de C1-4RC, -S (=0) nalquilo de C1-4RC y Rc, en donde cualquier Rc en Rf puede ser sustituido además por alquilo de Ci-g o haloalquilo de C1.4; R9 es independientemente en cada caso hidrógeno, Rc, alquilo de Ci-io o alquilo de Ci-4RC, en donde cada uno es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR^R1 ,
N(R8)"C (=0) Rk, -N (R1) C ( =0) 0Rk, -N (R1) S ( =0) 2Rk, -0Ri , -S(=0)BRk, ciano, alquilo de Ci-B y haloalquilo de C1-4; Rh es independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci-4RC , cada uno de los cuales es sustituido por 0-3 sustituyentes seleccionados de -NR1R1, N (R1) C (=0) Rk, -N(Ri)C(=0)0Rk, -N (R1) S (=0) 2Rk, -0R\ -S(=0)nRk, ciano, alquilo de Ci_8 y haloalquilo de Ci-4; R1 es Rk o hidrógeno ; Rk es alquilo de C1-6, fenilo o bencilo; V es -N=, -NR1-, -CR6=, C=0, C=S o C=NR7; W es -N=, -NR5-, -CR6=, C=0, C=S o C=NR7; y X es -N=, -NR5- , -CR6=( C=0, C=S o C=NR7; en donde el número total de grupos -NR5-, C=0, C=S o C=NR7 representados por V, W y X debe ser 0 ó 2 ; y por lo menos uno de V, W y X contiene un átomo de N. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es arilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd y R4 es un anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S ; en donde cualquier anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo; en donde el anterior es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rf y Rd; siempre que el número total de grupos Rcsustituidos en cada uno de R3 y R4 sea 0 ó 1. 3. El compuesto de conformidad . con la reivindicación 2, caracterizado porque: V es -NR5-; W es -N= o -CR6=; y X es C=0, C=S o C=NR7. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es alquilo de C1-s sustituido por 1 ó 2 grupos Rd y un grupo Rc, el cual es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos Rd, en donde R2 no es -C ( =0) Obencilo y en donde -R1-R2 no es 3-benzopiperazin-l-ilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 5- (4 -Clorofenil ) -2- [2- (R) -isopropilaminometil ) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4 -Clorofenil ) -2- [2- (S) -isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4 - il -3H-pirimidin-4 -ona; 5- (3-Bromofenil) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2 - [2 - (Isopropilaminometil ) -pirrolidin-l-il] -3 -metil -6-piridin-4-il-5- ( 3 -vinilfenil ) -3H-pirimidin-4-ona; 5- (3 -Ciclopropilfenil ) -2- [2- (isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4,-il -5-m-toli-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -3-metil-5-naftalen-2 -il -6-pi idin-4 -il -3H-pirimidin- 4 -ona ; [ , 2 ' , 4 ' , " ] terpiridin-6' -ona; Ester ter-butílico de ácido [4 , 2 ' , 4 ' , 4" ] terpiridin-1-il) -etil] -carbámico; 1 - { (2S) -amino-3 - fenilpropil } -1 ' -metil-5' -naf alen-2-il-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-l ' H- [4,2' ,4' , 4" ] terpiridin-6 ' -ona; 1- { (2S) -Isopropilamino-3-fenil-propil }-l'-metil-5'-naftalen-2-il-l, 2 ,3,4, 5 , 6-hexahidro-l ' H- [4,2' , ' , 4" ] terpiridin-6' -ona; Ester ter-butílico de ácido {2- [3- (1 -metil -5-naftalen-2 -il-6-???- 1 , 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin- 1-il] -etil } -carbámico; 6- [1- (2 -Hidroxipropil ) -pirrolidin- 3 - il ] -l-metil-3-naftalen-2 -il - 1H- [4,4'] bipiridinil -2 -ona; 6- [1- (2 -Hidroxi -2 -metilpropil ) -pirrolidin-3 - il] -1-metil-3-naf alen-2-il-lH- [4,4' ] bipiridinil-2 -ona; Ester ter-butílico de ácido {2- [2- (l-metil-5-naftalen-2 -il-6-oxo-l, 6-dihidro- [4,4'] bipiridinil-2-il) -pirrolidin- 1-il] -etil} -carbámico; 6- [1- (2-Aminoetil) -pirrolidin-2-il] -l-metil-3-naftalen-2-il-lH- [4,4' ] bipiridinil-2-ona; 1 - 5-Cloro-6- [2- (isopropilaminometil ) -pirrolidin-l-il] -1-me il -3 -naftalen-2 -il - 1H- [4,4'] bipiridinil -2 -ona ; 6- [2- (Isopropilaminometil) -pirrolidin-l-il] -l-metil-3-naftalen-2 -il -1H-4 [4,4' ] bipiridinil -2 -ona ; y 3- (4-Clorofenil) -l-metil-6- (2-{ [ (metiletil) amino] me il }pirrolidinil) -4 - (4-piridil) hidropiridin-2 -ona .
6. Un método para hacer el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar R^-R2, en donde R1 contiene un nitrógeno de anillo secundario, con
7. La fabricación de un medicamento caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. La abricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. La fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. La fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveititis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes ""tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión de isquemia, aterosclerosis , trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH- 3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus de herpes o herpes zoster en un mamífero, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo puede ser fusionado con un grupo benzo, y es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo, y en donde R1 es sustituido además; y R2 es un alquilo de C1-s sustituido. También se incluye un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto vs huésped, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis , trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a VIH-1, VIH- 2, VÍH-3?" *citomegalovirus (C V) , influenza/ adenovirus, los virus de herpes o infección por herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto descrito arriba.