MXPA03009925A - Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas. - Google Patents

Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas.

Info

Publication number
MXPA03009925A
MXPA03009925A MXPA03009925A MXPA03009925A MXPA03009925A MX PA03009925 A MXPA03009925 A MX PA03009925A MX PA03009925 A MXPA03009925 A MX PA03009925A MX PA03009925 A MXPA03009925 A MX PA03009925A MX PA03009925 A MXPA03009925 A MX PA03009925A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
halogen
atoms
alkyl
alkynyl
Prior art date
Application number
MXPA03009925A
Other languages
English (en)
Inventor
J Scott William
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Publication of MXPA03009925A publication Critical patent/MXPA03009925A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a tiofeno[2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas, a composiciones farmaceuticas que contienen las mismas y a su uso para tratar o prevenir enfermedades y condiciones mediadas por la enzima fosfodiesterasa 7B (PDE7B). Las enfermedades y condiciones mediadas por PDE7B incluyen osteoporosis, osteopenia y asma.

Description

NUEVAS TIOFENO [2 , 3 -D] PIRIMIDINAS 4 -??G??-5 , 6-SUSTITUIDAS Campo de la invención. La invención se refiere a tiofeno [2 , 3-d] irimidinas 4-amino-5, 6-sustituidas , a composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y a su uso para tratar o prevenir enfermedades y condiciones mediadas por la enzima fosfodiesterasa 7B (PDE7B) . Las enfermedades y condiciones mediadas por PDE7B incluyen osteoporosis, osteopenia y asma. La invención se refiere también a procedimientos para preparar tiofeno [2 , 3-d] pirimidinas 4-amino-5, 6-sustituidas y a procedimientos para preparar composiciones que contienen las mismas .
Antecedentes de la invención Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas (PDEs) muestran especificidad para substratos de nucleótido cíclico de purina y catalizan la hidrólisis de AMP cíclico (cAMP) y GMP cíclico (cGMP) (Thompson, W.J. (1991) Pharma. Ther. 52:13-33) . Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas regulan los niveles en estado latente de cAMP y cGMP y modulan tanto la amplitud como la duración de la señal de nucleotidos cíclicos. Estos nucleotidos cíclicos son segundos mensajeros importantes en muchos procesos fisiológicos, incluyendo la regulación de la resistencia vascular, gasto cardíaco, REF. : 151057 motilidad visceral, respuesta inmune, inflamación, neuroplasticidad, visión y reproducción (Hetmán, J.M. (2000) Proc. Wat. Acad. Sci . 97: 472-476). Se sabe que existen al menos diez familias del gen PDE diferentes pero homologas en tejidos de mamífero (Sasaki, T et al., (2000) Biochem. Biophys . Res. Comm. 271 (3) :575-583) . La mayoría de las familias contienen genes distintos, muchos de los cuales son expresados en tejidos diferentes como variantes de empalme alternativas funcionalmente únicas. (Beavo (1995) Physiological Reviews 75:725-748 y patente de E.U.A. No. 5, 798,246) . Todas las nucleótido cíclico fosfodiesterasas contienen un núcleo de aproximadamente 270 aminoácidos conservados en mitad COOH-terminal de la proteína que se cree es el dominio catalítico de la enzima. Un motivo conservado de la secuencia HDXXHXX ha sido identificado en el dominio catalítico de todas las nucleótido cíclico fosfodiesterasas aisladas hasta la fecha. Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas dentro de cada familia despliegan aproximadamente 65% de homología de aminoácidos y la similitud cae a menos de 40% cuando se les compara entre familias diferentes con la mayoría de la similitud ocurriendo en los dominios catalíticos. La mayoría de los genes de nucleótido cíclico fosfodiesterasa tienen más de un ARNm empalmado alternativamente transcrito de éstas y en muchos casos el empalme alternativo parece ser altamente especifico de tejidos, proporcionando un mecanismo para la expresión selectiva de diferentes nucleótido cíclico fosfodiesterasas (Beavo, citado anteriormente) . La expresión específica de tipo de célula sugiere que las diferentes isozimas son propensas a tener diferentes propiedades específicas de tipo de célula. Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 1 son dependientes de Ca2+/calmodulina, se reporta que contienen tres genes diferentes, cada uno de los cuales parece tener al menos dos variantes de empalme diferentes, y se han encontrado en el pulmón, corazón y cerebro. Algunas de las fosfodiesterasas dependientes de calmodulina son reguladas in vi tro por eventos de fosforilación/desfosforilación. El efecto de la fosforilación es el de disminuir la afinidad de la enzima para calmodulina, la cual disminuye la actividad de la fosfodiesterasa, incrementando de esta manera el nivel en estado latente de cAMP. Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 2 son estimuladas por cGMP, se localizan en el cerebro y se cree que median los efectos de cAMP en la secreción de catecolamina . Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 3 son inhibidas por cGMP, tienen una alta especificidad para cAMP como un substrato, y son una de las principales isozimas de fosfodiesterasa presentes en músculo liso vascular y juegan un papel en la función cardiaca. Una isozima de tipo 3 es regulada por una o más cinasas dependientes de insulina. Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 4 son la isoenzima predominante en la mayoría de las células inflamatorias, con algunos de los miembros siendo activados por fosforilación dependiente de cAMP. Las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 5 han sido consideradas tradicionalmente como reguladores de la función de cGMP pero también pueden afectar la función de cAMP. Altos niveles de nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 5 se encuentran en la mayoría de las preparaciones de músculo liso, plaquetas y riñon. Los miembros de la familia de las nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 6 jugan un papel en la visión y son regulados por luz y cGMP. PDE7A2, un miembro de la familia de nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 7, se encuentra en altas concentraciones en músculo esquelético. Trabajo usando tej ido de ratón ha mostrado que PDE7A2 se encuentra en altas concentraciones en músculo esquelético, seguido por el bazo. Niveles más bajos fueron encontrados en el cerebro, corazón, riñon, pulmón y útero (Han, P. et al., (1997) J. Biol. Chem. 272:16152-16157) . Se ha clonado un miembro de la familia de nucleótido cíclico fosfodiesterasas tipo 7 identificado como PDE7B (Hetm n, citado anteriormente) . En el ratón, se ha encontrado PDE7B en altas concentraciones en el páncreas seguido por el cerebro, corazón, músculo esquelético, ojo, tiroides, ovarios, testículos, glándula submaxilar, epidídimo e hígado. PDE7B ha sido identificado como un PDE cAMP-específico (Hetmán, citado anteriormente) . Un ADNc de PDE7B humano fue clonado por Sasaki et al., y se hizo un análisis dot blot para determinar el patrón de expresión de PDE7B en tej idos humanos . Transcriptos de PDE7B humana eran particularmente abundantes en el putamen y núcleo caudado. Sasaki et al., reportaron los efectos de varios inhibidores de PDE en PDE7B humana recombinante . Se cree que el gen de PDE7B humana está localizado en el cromosoma 6q23-24. El gen EPM2A, que está relacionado con epilepsia mioclona progresiva, se localiza en 6q24, haciendo posible que PDE7B y su gen esté ligado a epilepsia (Sasaki et al., citado anteriormente) . Gardner et al. ((2000) Biochem. Biophys . Res. Cowm. 272:186-192) también identificaron y caracterizaron PDE7B humana. Gardner et al. reportaron que AR m para PDE7B humana era más altamente expresado en núcleo caudado, putamen y lóbulo occipital del cerebro, corazón, hígado, ovario, glándula pituitaria, riñon, intestino delgado y timo. Una alineación filogenética del dominio catalítico de aminoácido 230 de PDE7B (aminoácidos 172-420) con representantes de otras PDEs mostró que PDE7B tiene la homología más alta a, y se agrupa con, PDE7 A (70% de identidad) . Gardner et al . estudiaron también los efectos de una variedad de inhibidores de PDE estándares en PDE7B. Un listado de familias 1-7 de nucleótido cíclico fosfodiesterasa, su localización y papel fisiológico se da en Beavo, citado anteriormente. Una familia tipo 8 se reporta en la patente de E.U.A. No. 5,798,246. Muchas funciones de las respuestas inmune e inflamatoria son inhibidas por agentes que incrementan los niveles intracelulares de cAMP (Verghese (1995) Mol. Pharmacol. 47:1164-1171) mientras que el metabolismo de cGMP está implicado en la función de células de músculo liso, pulmón y cerebro (Thompson W. (1991) Pharma. Ther. 51:13-33) . Una variedad de enfermedades han sido atribuidas a actividad incrementada de nucleótido cíclico fosfodiesterasa que da como resultado niveles reducidos de nucleótidos cíclicos. Por ejemplo, una forma de diabetes insípida en el ratón ha sido asociada con actividad incrementada de la familia 4 de fosfodiesterasas y un incremento en la actividad de cAMP fosfodiesterasa de bajo Km ha sido reportado en leucocitos en pacientes atópicos. Defectos en nucleótido cíclico fosfodiesterasas también han estado asociados con enfermedades retínales. La degeneración retinal en el ratón rd, retinitis pigmentosa recesiva autosómica humana y displasia en bastón/cono 1 en perros setter irlandés han sido atribuidas a mutaciones en el gen B de la familia 6 de fosfodiesterasas . La familia 3 de fosfodiesterasas ha estado asociada con enfermedades cardiacas . Se han identificado muchos inhibidores de nucleótido cíclico fosfodiesterasas diferentes y algunos han sido sometidos a evaluación clínica. Por ejemplo, los inhibidores de fosfodiesterasa de la familia 3 se están desarrollando como agentes antitrombóticos, como agentes antihipertensivos y como agentes cardiotónicos útiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. Rolipram, un inhibidor de fosfodiesterasa de la familia 4, ha sido usado en el tratamiento de depresión y otros inhibidores de fosfodiesterasa de la familia 4 están siendo sometidos a pruebas clínicas como agentes antiinflamatorios. Rolipram también ha mostrado inhibir FNT alfa inducido por lipopolisacáridos (LPS) el cual ha mostrado incrementar la replicación de VIH-1 in vitro. Por lo tanto, rolipram podría inhibir la replicación de VIH-l (Angel et al. (1995) AIDS 5:1137-44) . Además, con base en su capacidad para suprimir la producción de FNT alfa y beta e interferón gamma, rolipram ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de encefalomielitis , el modelo animal experimental para esclerosis múltiple (Sommer et al. (1995) Nat. Med. 1:244-248) y podría ser efectivo en el tratamiento de discinesia tardía (Sasaki et al. (1995) Sur. J". Pharmacol . 282:12-16) . También hay inhibidores de fosfodiesterasa no específicos tales como teofilina, usada en el tratamiento de asma bronquial y otras enfermedades respiratorias, y pentoxifilina, usada en el tratamiento de claudicación intermitente y enfermedad vascular periférica inducida por diabetes. Se cree que la teofilina actúa en la función del músculo liso de vías aéreas así como en una capacidad antiinflamatoria o inmunomoduladora en el tratamiento de enfermedades respiratorias (Banner et al. (1995) Eur. Respir. J. 8: 996-1000) en donde se cree que actúa al inhibir la hidrólisis tanto de nucleotido cíclico fosfodiesterasa cAMP como cGMP (Banner et al. (1995) Monaldí Arch. Chest Dis. 50:286-292) . Pentoxifilina, que también se sabe que bloquea la producción de FNT alfa, podría inhibir la replicación de VIH-1 (Angel et al., citado anteriormente). Los derivados de tiopirimidina sustituidos en la posición 2 del anillo de pirimidina han sido considerados como inhibidores de cGMP o tromboxano A2 (TXA2) , el cual se sabe que induce agregación plaquetaria y contrae músculo liso (patente de E.U.A. No. 5,869,486). Una lista de inhibidores de nucleotido cíclico fosfodiesterasa se da en Beavo, citado anteriormente. También se ha reportado que las nucleotido cíclico fosfodiesterasas afectan la proliferación celular de una variedad de tipos de células y han estado implicadas en el tratamiento de varios cánceres. Bang et al. ((1994) Proc. Nat. Acad. Sel. USA 51:5330-5334) reportaron que las líneas de células de carcinoma prostático DU 145 y LNCaP eran inhibidas . en crecimiento por el suministro de derivados de cAMP e inhibidores de fosfodiesterasa, y observaron una conversión permanente en fenotipo de morfología epitelial a neuronal; Matousovic et al. ((1995) J. Clin. Invest. 96:401-410) sugieren que los inhibidores de la isozima nucleótido cíclico fosfodiesterasa tienen el potencial de regular la proliferación de células mesangiales; Joulain et al. ((1995) J". Mediat. Cell Signal 11:63-79) reporta que la nucleótido cíclico fosfodiesterasa ha mostrado ser un objetivo importante implicado en el control de la proliferación de linfocitos y Deonarain et al. ((1994) Brit. J. Cáncer 70:786-94) sugieren un enfoque de dirección a tumor para el tratamiento de cáncer que incluye el suministro intracelular de fosfodiesterasas a compartimientos celulares particulares, dando como resultado la muerte celular. En consecuencia, compuestos que interactúen con nucleótido cíclico fosfodiesterasas podrían proporcionar tratamientos para varias enfermedades y condiciones causadas por errores en la regulación de procesos mediados por nucleótido cíclico fosfodiesterasas . La presente invención avanza en el estado de la técnica al proporcionar estos compuestos .
Breve descripción de la invención La invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de PDE7B, particularmente tiofeno [2 , 3-d] irimidinas 4 -amino-5, 6-sustituidas . La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. Finalmente, la invención proporciona métodos para tratar en un mamífero enfermedades o condiciones causadas por procesos mediados por PDE7B al administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe la actividad de PDE7B, particularmente tiofeno [2 , 3 -d] pirimidinas 4-amino-5 , 6-sustituidas . La invención se refiere a compuestos de las fórmulas I-IV. La invención incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula I : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o 1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en NH, NR11, S, S(=0)2 y O; con la condición de que R3 no sea NH cuando tanto R1 como R2 sean metilo; con la condición adicional de que R1 no sea butilo, fenilo o bencilo cuando R2 sea hidrógeno y R3 sea S o 0; R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , s(=o)2 y C(=O)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-R6-R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-Re-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, y con la condición adicional de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de WH, NR11, S y 0; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; con la condición de que cuando R11 sea bencilo sustituido con metilo o halógeno, entonces R1 y R2 no sean ambos metilo o si R1 es hidrógeno, entonces R2 no sea alquenilo de 3 átomos de carbono o metilo, con la condición adicional de que cuando R11 sea bencilo sustituido con t-butil alquilo, y R1 sea hidrógeno o metilo, entonces R2 no sea metilo,- R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros o un anillo saturado bicíclico de 8-10 miembros ; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención incluye también un compuesto de acuerdo con la fórmula II : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalguilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalguilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, NR3, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0,· halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxí de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , S(=0)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquiñilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-Rs-R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, y con la condición adicional de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Rs y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquiñilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos etilo, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, y bornilo, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de azufre, o un anillo saturado biciclico de 8-10 miembros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención incluye también un compuesto de acuerdo con la fórmula III : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C (=0) , s(=o)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de NH, S y 0 y N-R6-R7, con la condición de que Rs no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C (=0) 0- , y con la condición adicional de que Rs no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Rs y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insatuxado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NR, NR11, S y 0; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalguilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; 9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquxlo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que sólo uno de R1 y R2 pueda ser hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, fenilo que puede ser sustituido de una a cinco veces con bromo, cloro, CH3 o CF3 y R4-R5, con la condición adicional de que si R4 es metilo entonces R5 no pueda ser un anillo de cinco miembros que contenga oxígeno como un miembro del anillo y que si R4 es etilo entonces R5 no pueda ser fenilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención incluye también un compuesto de acuerdo con la fórmula IV: en donde 1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alguenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , S(=0)2 y C (=0) O- ; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de W, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0 y N-R6-R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo y que R5 no sea un heterocicloalquilo de 6 miembros que tenga N y O como heteroátomos cuando R4 sea CH2; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 se selecciona de bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente de hidrógeno, con la condición adicional de que sólo uno de R1 y R2 pueda ser hidrógeno, CH2-GH2-N(CH2CH3)2, CH2—CH2—SCH3 , bornilo y o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de seis miembros que puede contener 1-2 átomos de azufre, en donde el anillo puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de 2-8 átomos de carbono, OH, CH2OH, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de cinco miembros que también contiene 1-2 átomos de azufre, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado biciclico de 8-10 miembros; con la condición adicional de que cuando R3 sea metilo, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, bornilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B en un mamífero. Las enfermedades y condiciones mediadas por PDE7B incluyen las siguientes : trastornos alérgicos e inflamatorios tales como psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, osteoartritis, bronquitis crónica, rinitis alérgica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis y esclerosis múltiple, trastornos del sistema nervioso central tales como depresión, trastornos respiratorios tales como asma bronquial, trastornos inmunes, epilepsia, diabetes, enfermedad vascular inducida por diabetes, claudicación in ermitente, trastornos proliferativos tales como cáncer y más particularmente cáncer de próstata, trastornos relacionados con hueso tales como osteoporosis y osteopenia, rechazo de trasplantes en enfermedad de injerto contra huésped, en formación de paño en artritis reumatoide, y restenosis . Un método de la invención proporciona por lo tanto la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R5-Rs, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NH, NR9, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R10-R1:L; R3 y R4 se combinan para formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo de 5-7 miembros que contiene 2-5 grupos (-CH2-) , 0-1 grupos y 0-2 heteroátomos seleccionados de NH, NR' 12 S y 0; R5 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, c(=o) , s(=o)2 y C(=0)0-; Rs se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-R7-R8, con la condición de que Rs no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R7-R8 cuando R5 sea C(=0)0-, y con la condición adicional de que Rs no sea alquilo cuando R5 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R7 y R8 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de H, NR11, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13-R14, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y O; R10 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R11 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de U, S y 0; R12 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R15-Rls; R13 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R14 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R15 es alquilo de 1-3 átomos de carbono R es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R5-R6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención proporciona por lo tanto compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones, y métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por PDE7B. Estos y otros aspectos de la invención serán más aparentes a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones .
Descripción detallada de la invención La invención proporciona compuestos nuevos, llámese tiofeno [2 , 3-d] pirimidinas 4-amino-5, 6-sustituidas , composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por PDE7B. La invención proporciona además métodos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones mediadas por PDE7B en mamíferos, tales como humanos, mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I-V, cada uno de los cuales ha sido ampliamente descrito arriba en la breve descripción. Las modalidades preferidas incluyen las siguientes: Los compuestos que se prefieren incluyen un compuesto de acuerdo con la fórmula VI : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o xnsaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en NR11 y S(=0)2; R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S (=0)2; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0 y N-R6-R7, con la condición de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y 0; R11 es bencilo que puede ser sustituido con un alquilo no ramificado de 2-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2 - 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel per alo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; o 1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros o un anillo saturado biciclico de 8-10 miembros ; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad preferida es un compuesto de acuerdo con la fórmula VII: (??? en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S(=0)2; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-R6-R7, con la condición de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno. alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y 0 o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición que cuando hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, alquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH y 0, y bornilo, o R1 y E2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de azufre, o un anillo saturado bicíclico de 8-10 miembros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . Otra modalidad preferida incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula VIII: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 hetero tomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de H, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alqui ilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S(=0)2; R5 se selecciona de hidrógeno , OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alguenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-Rs-R7, con la condición de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Rs y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y n número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alguenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono ,- con la condición que cuando sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que uno de R1 y R2 puedan ser hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 tomos de carbono y fenilo que puede ser sustituido de una a cinco veces con bromo, cloro, CH3 o CF3; o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, NR8, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqui ilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad preferida adicional incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula IX: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, R8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 2-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alguenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 2-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S(=0)2; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-R5- 7, Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de H, NR11, S y O; Ra se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 se selecciona de bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono y R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Según se usa en la presente, el término "arilo" incluye estructuras de anillo aromático que son sustxtuyentes en otro átomo. Estos arilos también pueden ser sustituidos con sustituyentes, tales como nitrilo, nitro, halógeno, haloalquilo, etc. Ejemplos no limitativos de arilos incluyen fenilo, naftilo, etc. Asimismo, el término "heteroarilo" según se usa en la presente incluye estructuras de anillo aromático que contienen entre uno y tres heteroátomos, tales como O, N y S, que son sustituyentes en otro átomo. Estos heteroarilos también pueden ser sustituidos con sustituyentes, tales como nitrilo, nitro, halógeno, haloalquilo, etc. Ejemplos no limitativos de heteroarilos incluyen piridilo, furilo, quinolilo, etc. Según se usa en la presente, el término "alquilo" incluye alquilos de cadena recta o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" incluye alquenilos de cadena recta o ramificada de entre 2 y 8 átomos de carbono. Según se usa en la presente el término "alquinilo" incluye alquinilos de cadena recta o ramificados de entre 2 y 8 átomos de carbono. Según se usa en la presente, "bencilo sustituido" con un sustituyente incluye bencilo que tiene uno o más sustituyentes en los carbonos de alquilo o fenilo. Los compuestos de las fórmulas I-IX podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por PDE7B. Un agente que se una a PDE7B puede ser empleado para una amplia variedad de indicaciones, incluyendo las siguientes : trastornos alérgicos e inflamatorios tales como psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, osteoartritis, bronquitis crónica, rinitis alérgica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis y esclerosis múltiple, trastornos del sistema nervioso central tales como depresión, trastornos respiratorios tales como asma bronquial, trastornos inmunes, epilepsia, diabetes, enfermedad vascular inducida por diabetes, claudicación intermitente, trastornos proliferativos tales como cáncer y más particularmente cáncer de próstata, trastornos relacionados con hueso tales como osteoporosis y osteopenia, rechazo de trasplantes en enfermedad de injerto contra huésped, en formación de paño en artritis reumatoide, y restenosis . Los compuestos de las fórmulas I-IX se usan de preferencia en el tratamiento o prevención de osteopenia, osteoporosis y trastornos respiratorios tales como asma. PDE7B ha mostrado ser una PDE específica de cAMP .
De esta manera, es posible que cualquier enfermedad o condición que incluya una vía en la cual cAMP sea una molécula de señalización puede ser tratada o prevenida mdiante la administración de un inhibidor de PDE7B, tal como aquellos de la fórmula I. Por ejemplo, la regulación de cAMP ha sido sugerida como un medio para controlar inflamación (Moore, A.R. et al. (1995) Clin. Exp. Immunol . 101: 387-389) . cAMP es rápidamente degradado por PDEs . Debido a que la hidrólisis de cAMP no depende de una sola PDE sino de una escala de isoenzimas que difieren en su distribución tisular, el uso terapéutico de inhibidores de PDE específicos se considera posible para dolencias específicas sin efectos secundarios sistémicos inaceptables (Moore, A.R. et al., citado anteriormente). Otro ejemplo incluye trastornos dependientes de células T. Reducir selectivamente la expresión de PDE7 con un oligonucleotido antisentido de PDE7 inhibió la proliferación de células T (Li, Linsong et al. (1999) Science 283: 848-849). PDE7 incrementada en células T estuvo correlacionada con cAMP reducido llevando a proliferación incrementada. PDE4 también ha mostrado ser una PDE específica de cAMP. Se cree que trastornos asociados con actividad de PDE4 también podrían ser tratados o prevenidos por compuestos que modulen la actividad de PDE7 debido a la especificidad de cAMP similar de las dos enzimas. Por ejemplo, la osteoporosis ha estado asociada con actividad de PDE4 (Kasugai, S. et al . (1999) Drugr News Perspect. 12(9); 529-534) . Dos medicamentos conocidos para tartar osteoporosis fueron estudiados, y sus efectos fueron determinados como siendo mediados principalmente por un incremento en el nivel de cAMP. Ya que PDE4 degrada específicamente cAMP, se añadieron inhibidores de PDE4 al sistema tisular y el resultado fue una formación de tejido tipo hueso incrementada. Cuando los inhibidores fueron administrados a ratones y ratas, se observó masa ósea incrementada. En otro trabajo en osteoporosis usando modelos de murino, la administración de dos inhibidores de PDE mostró incrementar significativamente la masa ósea tanto cortical como cancelosa ( inoshita, T. et al. (2000) Bone 27(6): 811-817). La administración ya sea de pentoxifilina, un inhibidor de PDEs de cAMP, o rolipram, un inhibidor específico de PDE4, en ratones normales incrementó significati amente la masa ósea tanto cortical como cancelosa. Denbufilina, otro inhibidor selectivo de PDE , mostró inhibir la disminución en la densidad mineral ósea de fémures de ratas portadoras de alker 256/S sin influencia en ratas saludables (Miyamota, K. et al. (1997) Biochem. Phar acol . 54: 613-617). Estos estudios sugieren fuertemente un papel de los inhibidores de PDEs selectivas de cAMP en el tratamiento y prevención de osteoporosis. La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I-IX. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+) , cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg+2, Ca+2 o Ba+2) , el catión de amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo amonio alifático y aromático sustituido y cationes de amonio cuaternario tales como aquellos que se originan de protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,JV-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMA.P) , 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] ocatno (DABCO) , 1, 5-diazabiciclo [ .3.0] ???-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . Un número de los compuestos de las fórmulas I-IX posee carbonos asimétricos y puede por lo tanto existir en formas racémica y ópticamente activa. Los métodos de separación de mezclas enantioméricas y diastereoméricas se conocen bien por los expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en las fórmulas I-IX que poseen actividad de unión a PDE7B o el uso de cualquier forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en las fórmulas I-IX para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por PDE7B- Los agentes terapéuticos de la invención pueden emplearse solos o junto con otras terapias. Por ejemplo, se pueden usar para el tratamiento de osteoporosis u osteopenia en combinación con una fuente de calcio, vitamina D o análogos de vitamina D, y/o terapias antirreabsortivas tales como terapia de reemplazo de estrogenos, tratamiento con una fuente de fluoruro, tratamiento con calcitonina o un análogo de calcitonina, o tratamiento con un bisfosfonato tal como alendronato. El agente puede usarse con terapias tales como terapia de reemplazo de estrogenos. El agente puede usarse junto con terapias tales como terapia de reemplazo de estrogenos y/o agonista de hormona liberadora de gonadotropina. Finalmente, el agente puede usarse junto con terapias tales como un andrógeno . Los agentes terapéuticos de la invención pueden emplearse para el tratamiento de asma y otros trastornos respiratorios en combinación con otras terapias de asma conocidas, tal como en combinación con esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroidals y/o analgésicos no narcóticos.
El método de la invención está diseñado para ser empleado en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por PDE7B tanto en humanos como en otros mamíferos . Los compuestos pueden ser administrados oralmente, dérmicamente, parenteralmente, mediante inyección, mediante inhalación o aspersión, o sublingualmente, rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitaria. El término 'administrados mediante inyección' incluye inyecciones intravenosa, intraarticular, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica . Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones diseñadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones paladeables . Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción prolongada durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monostearato de glicerilo o distearato de glicerilo puede emplearse. Estos compuestos también pueden prepararse en forma sólida y rápidamente liberada. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo sea mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las que el ingrediente activo sea mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de olivo. También pueden usarse las suspensiones acuosas que contengan los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas . Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que ocurra naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados arriba. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes . Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones oleosas que pueden ser formuladas al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos arriba, y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar preparaciones orales paladeables . Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurran naturalmente, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurran naturalmente, por ejemplo soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a las temperaturas adecuadas pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y que por lo tanto se derretirá en el recto o vagina para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la invención también pueden ser administrados transdérmicamente usando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications" ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157, 3 de marzo de 94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I en un solvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes incrementadores de penetración se puede combinar con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo procedimientos conocidos para crear formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I puede ser formulada en una loción o bálsamo. Los solventes adecuados para procesar sistemas de suministro transdérmico se conocen por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, esteres de ácido carboxílico inferior tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como dielorómetaño, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores e hidrocarburos halogenados . Los materiales incrementadores de penetración adecuados para sistemas de suministro transdermico se conocen por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, monohidroxi o polihidroxi alcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de Ce-Cíe saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ásteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutílico, ter-butílico o de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido laurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílieos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales incrementadores de penetración adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefaliña, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como isosorburo de dimetilo y éter monoetílico de dietilenglicol . Las formulaciones incrementadoras de penetración adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi o polihidroxi alcoholes, alcoholes grasos de C8-Cia saturados o insaturados, ácidos grasos de C8-Ci8 saturados o insaturados, ásteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales aglutinantes adecuados para sistemas de suministro transdérmico se conocen por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, silicones, poliuretanos , polímeros en bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y hules naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivados y silicatos también pueden usarse como componentes de matriz. Aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos, se pueden añadir para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de las fórmulas I-IX, el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria será preferiblemente de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total . El régimen de dosificación vaginal diaria será preferiblemente de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total . El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0.1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria será preferiblemente de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal total . Se apreciará por los expertos en la técnica que el método de administración particular dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran agentes terapéuticos. Sin embargo, también se entenderá que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, pero no limitados a la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinaciones de fármacos y la severidad de la condición que esté siendo sometida a terapia. Se apreciará además por un experto en la técnica que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dadas durante un número de días definido, se puede determinar por los expertos en la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales . Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas arriba y abajo se incorporan en la presente a manera de referencia. Los compuestos de las fórmulas I-IX se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, a partir de compuestos conocidos (o de materiales de partida que, a su vez, puedan producirse a partir de compuestos conocidos) a través de los métodos preparativos mostrados abajo así como mediante otras reacciones y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. No obstante, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar a los practicantes a sintetizar los compuestos de la invención, con ejemplos particulares más detallados siendo presentados en la sección experimental. Los ejemplos tienen propósitos ilustrativos únicamente y no están diseñados para limitar, ni debe considerarse que limiten, la invención de ninguna manera. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas I-IX se pueden preparar en forma conveniente por medio del esquema de reacción mostrado a continuación, en el cual los grupos R1-!? tienen el significado descrito arriba: Esquema de reacción 1 e) THF, 2-butanol o t-BuOH etc., HC1 dil. (ac) R R2NH a) Los esteres de aminotiofeno de la fórmula d) están disponibles comercialmente (por ejemplo, véase ACROS Organics, Cat #A007199501) o pueden prepararse mediante la reacción de un éster cianoacético de la fórmula c) con una cetona tal como ciclopentanona en presencia de azufre en polvo y una base tal como dietilamina a temperatura ambiente o con calentamiento leve . Los esteres de la fórmula d) se pueden convertir después en las tienopirimidonas de la fórmula e) mediante reacción con formamida concentrada mientras se calienta hasta reflujo, de preferencia aproximadamente 190 °C. El calentamiento del oxicloruro de fósforo de la tienopirimidona de la fórmula e) proporciona el intermediario de clorotienopirimidina de la fórmula f) . Finalmente, los compuestos de la fórmula I deseados se pueden preparar mediante la reacción de f) con una variedad de aminas de la fórmula RxR2 H llevada a cabo en presencia de una cantidad catalítica de ácido acuoso diluido, tal como HCl al 1%, ya sea en un solvente prótico, tal como 2-butanol o t-butanol, o en THF. La reacción puede conducirse en medios convencionales al calentar la mezcla hasta reflujo, o mediante síntesis paralela (combinatoria) al calentar frascos sellados individuales que contengan los reactivos, catalizador y solvente a aproximadamente 80 °C. Usando este método, e iniciando con una variedad de compuestos de la fórmula f) y aminas, se puede preparar un gran número de compuestos de la fórmula a) y probarse para verificar su actividad biológica.
Abreviaturas y acrónimos Cuando se usan en la presente las siguientes abreviaturas, tienen el siguiente significado: Ac20 anhídrido acético anhi anhidro Celite agente de filtrado de tierra diatomácea, ® Celite Cor . CI-MS espectroscopia de masas por ionización química conc . concentrado DME dimetoxiet no DMF N,Itf-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina Extrelut NT agente de filtrado de tierra diatomácea, ® Merck KgaA, Darmstadt, Alemania HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento HPLC ES-MS cromatografía de líquidos de alto rendimiento- espectroscopia de masas por electroaspersión MeOH metanol MS espectroscopia de masas pet . éter éter de petróleo rt temperatura ambiente sat . saturado THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Ts tosilo Ejemplo 1 Preparación de 2-amino-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-3- carboxilato de etilo A una solución de ciclopentanona (20 g, 0.238) y cianoacetato de etilo (26.9 g, 0.25 mol) en 80 mL de etanol se le añadió azufre en polvo (8.0 g, 0.25 mol) mientras se agitaba bajo argón. A esta mezcla se le añadió 17.4 g de dietilamina (0.238 mol) por goteo durante 25 minutos mediante un embudo de adición y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente . El solvente se removió y el residuo se dividió después entre 60 mL de agua y 60 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con porciones de 3 x 60 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Los sólidos se removieron mediante filtración y el solvente se removió al vacío para dar un producto crudo que se usó sin purificación adicional .
Ej emplo 2 Preparación de 2-amino-4, 7-dihidro-5H- tieno 12, 3-c] piran-3- carboxilato de etilo ? una mezcla de 250 g de tetrahidropiran-4-ona (0.25 mol), 28.2 g de cianoacetato de etilo (0.25 mol, 26.6 mL) y 18.26 g de dietilamina (25.8 mL) en 100 mL de etanol se le añadieron 8.4 g de azufre (0.262 mol) . Se aseguró una reacción exotérmica suave, y la mezcla formó una solución rojo profundo. Después de agitar bajo argón a temperatura ambiente durante la noche se había formado un precipitado anaranjado. La mezcla se vertió en 200 g de hielo y el sólido resultante se removió mediante filtración. Los sólidos fueron lavados con porciones de agua de 2-200 mL, seguidos por 100 mL de éter dietílico. Permaneció un sólido anaranjado claro, que pesaba 44.6 g (78.6%), TLC (90:1, EtOAc rhexanos) : Rf. 0.16.
Ejemplo 3 Preparación, de 2-amino-6- [ (4-mefcilfenil) sulfonil] -4, 5, 6, 7- tetrahidrotieno [2 , 3 -c] piridin-3 -carboxilato de etilo Una mezcla de 9.21 g de cianoacetato de etilo (0.081 mol), 20.6 g de J\T-tosil-4-piperidona (0.081 mol), 2.74 g de azufre (0.0855 mol) y 5.95 g de dietilamina (0.081 mol, 8.42 mL) en 100 mL de etanol fueron agitados a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró después para remover producto precipitado e impurezas, y el filtrado se concentró al vacío para dar producto transparente (31.5 g) que se usó en etapas subsecuentes sin purificación adicional.
Ejemplo 4 Preparación de 3 , 5, 6, 7- etrahidro-4H- ciclopenta [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona Una suspensión de 11.37 g de 2 -amino-5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-3 -carboxilato de etilo en 40 mL de formamida se calentó durante cuatro horas a 190 °C usando una manta de calentamiento, luego se enfrió y se vertió en 400 mL de agua. La mezcla se filtró después para remover el producto sólido. Los sólidos fueron lavados sucesivamente con 30 mL de EtOAc y 200 mL de éter dietílico, secados al aire durante la noche y luego secados en horno de vacío durante tres horas . El material se usó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional .
Ejemplo 5 Preparación de 5, 6, 7, 8- tetrahidro [1] benzotieno [2, 3 ¦ d] irimidin-4 (3H) -ona A 68 mL de formamida se le añadieron 25.0 g de 2-amino-4 , 5 , 6 , 7- etrahidro-l-benzotiofen-3-carboxilato de etilo y la mezcla se calentó bajo argón durante 20 horas a 180°C, luego a 190°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua y luego se filtró para remover el producto sólido. Los sólidos fueron lavados sucesivamente con agua y EtOAc para dar 40.7 g de producto que se usó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional .
Ej emplo 6 Preparación de 4-cloro-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [4, 5] tieno [2,3 -d] pirimidina A 10.56 g de 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro [1] enzotieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 (3H) -ona (0.51 mol) y 10 mL de dimetilañiliría se le añadieron, en una porción, 50 mL de POCl3. La mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas bajo argón, se enfrió y el exceso de P0C13 fue removido mediante concentración al vacío. El residuo se vertió en 200 g de hielo y se neutralizó con Na2C03 saturado. La goma azul-gris resultante se filtró, se lavó con agua y se cristalizó de etanol para dar 7.03 g (0.031 mol) de producto.
Ejemplo 7 Preparación de N- (sec-butil) -5, 6, , 8- tetrahidro [l]benzotieno [2 , 3 -d] irimidin-4-amina Método A. A 0.250 g de 4-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [4, 5] tieno [2, 3-d] irimidina (1.11 mmoles) en 12.5 mL de t-butanol le fueron añadidas pocas gotas de solución de HC1 al 10% y 0.203 g (2.38 mmoles, 0.28 mL) de sec-butilamina. La reacción se llevó a reflujo durante 16 horas. Después fue tratada con NaHC03 saturado y extraída con EtOAc que se secó y concentró al vacío para dar sólidos blancos. La purificación de este material crudo mediante cromatografía en columna, eluyendo con 20% de EtOAc :hexanos, produjo 0.243 g de material puro. ¾-RMN:MS 262.1.
Método B. Una mezcla de 11.1 g de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [ , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina (0.0494 mol), 15.0 mL de sec-butilamina (0.148 mol), 22.0 mL de HCl al 1% (acuoso) y 550 mL de agua fueron agitados bajo argón a reflujo durante 39 horas. La mezcla de reacción se enfrió después y se concentró al vacío hasta 1/I0mo de su volumen original. El concentrado se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con solución saturada de NaHC03. La solución orgánica se secó después sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar 12.7 g de un sólido amarillo. Este material fue disuelto en CH2C12 y se purificó usando un aparato de ® cromatografía preparativa Biotage , eluyendo con 5% de EtOAc en hexanos . La fase móvil se incrementó gradualmente en polaridad, primero de 10% de EtOAc en hexanos y luego a 15% de EtOAc en hexanos . Las fracciones fueron colectadas y aquellas que contenían producto fueron combinadas y concentradas al vacío para dar 6.60 g de material puro.
Ejemplo 8 Preparación de N,N-dietll-5 , 6 ,? , 8- tetra idro [1] benzotieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-amina A una suspensión de 0.044 g de 4-cloro-6, 7-dihidro- 5H-ciclopenta [ , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina (0.196 mol) en 1 mL de 100:1 de H20/HC1 se le añadieron 0.014 g (0.02 mL, 0.106 mmoles) de dietilamina. La mezcla se calentó a reflujo, y 0.2 mL de dietilamina y 1 mL de t-butanol adicionales fueron añadidos y calentados continuamente a reflujo durante una hora adicional. La TLC (20% de EtOAc/80% de éter de petróleo) mostró una rección completa y la 1H-RMN del material aislado fue consistente con el producto deseado.
Ejemplo 9 Procedimiento de síntesis paralela A un frasco que contenía 1.44 g de (4-clorotienopirimidina) en 9.6 mL de HCl (acuoso) al 1% y 38.4 mL de t-butanol se le añadió casi 1 eq de una amina. El procedimiento se repitió durante un número de aminas, los frascos fueron sellados y colocados en un bloque de reacción y calentados a 80°C durante la noche. Después de 24 horas las reacciones fueron revisadas para materiales de partida por medio de TLC (20% de EtOAc/80% de éter de petróleo) . La mayoría de las reacciones mostraron la presencia de material de partida. Un equivalente adicional de amina fue añadido a cada reacción y fueron calentados de nuevo durante la noche. Las reacciones fueron después enfriadas a la temperatura ambiente y se añadieron 0.5 mL de NaHC03 saturado. Las mezclas fueron filtradas a través de Extrelut° NT en una columna de extracción en fase sólida (columna SPE) y se lavó con 7 raL de EtOAc . Las reacciones fueron concentradas en un vacio por velocidad, diluidas en metanol/DMSO y purificadas mediante HPLC y caracterizadas por ^-RMN (acetona-d^) y HPLC analítica . Usando una combinación de los procedimientos, procedimientos y materiales de partida adecuados ejemplificados arriba, se prepararon los compuestos que se muestran en las tablas 1-3. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los Ejemplos Nos. 109, 141, 53, 195, 262, 309, 273, 163, 87, 145 y 147. ??? i33 25 25 ?? Tabla 2 Tabla 3 Ensayo de selección Para determinar si un compuesto es capaz de modular actividad de PDE7B, se usó el siguiente procedimiento.
Materiales : Isoplacas SPA de 96 pocilios (Wallac 1450-515) Esferas de proximidad por centelleo de fosfodiesterasa (SPA) (Amers am RPNQ 0150) Trazador de 3H cAMP (Amersham TRK 559 - 250 ??) . Enzima PDE7b (Véase procedimiento) Regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris/HCl, pH 7.5, 8.3 mM de MgCl2 , 1.7 mM de EGTA) .
Método: Las esferas SPA se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se añadió H20 (28 mi) a un frasco de 500 mg. Se preparó un trazador camp marcado radioactivamente (el frasco de abastecimiento de trazador 3H cAMP es de 1 ??/ ?) 1:400 en regulador de pH de ensayo. Una silución de enzima PDE7b (dilución 1:800) se preparó y se colocó sobre hielo en regulador de pH de ensayo frió. El regulador de pH se añadió a todos los pocilios de una placa de microtitulación. Pocilios de sólo regulador de pH de fondo y de enzima fueron preparados para controles . Los compuestos a ser ensayados se añadieron a los pocilios, seguidos por la adición de la enzima. La reacción de la enzima fue iniciada por la adición de trazador de 3H cAMP a cada pocilio. Los pocilios fueron incubados a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción fue detenida con la adición de esferas SPA a cada pocilio. Se tomaron mediciones de centelleo después de que las placas fueran selladas y al menos una hora hubiera pasado. Todos los compuestos reportados como Ejemplos Números 7-322 mostraron capacidad de modular la actividad de la enzima.
Ensayo de tejido La inhibición de PDE7B en células de cultivo de tejido se midió usando un equipo suministrado por Amersham Corp., cAMP EIA, #RPN225. Los compuestos reportados en los ejemplos mostraron capacidad de inhibir la degradación de cAMP por PDE7B. La invención puede ser incorporada en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o características esenciales de la misma. Los ejemplos anteriores se incluyen a manera de ilustración únicamente. En consecuencia, el alcance de la invención es limitado sólo por el alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene rmula I : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y 0, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en NH, NR ,1"1 S, S(=0)2 y O; con la condición de que R3 no sea NH cuando tanto R1 como R2 sean metilo; con la condición adicional de que R no sea butilo, fenilo o bencilo cuando R2 sea hidrógeno y R3 sea S o O; R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , s(=o)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalguilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0 y N-Rs-R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, y con la condición adicional de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Rs y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0 o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R3, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; con la condición de que cuando R11 sea bencilo sustituido con metilo o halógeno, entonces R1 y R2 no sean ambos metilo o si R1 es hidrógeno, entonces R2 no sea alquenilo de 3 átomos de carbono o metilo, con la condición adicional de que cuando R11 sea bencilo sustituido con t-butil alquilo, y R1 sea hidrógeno o metilo, entonces R2 no sea metilo; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros o un anillo saturado biciclico de 8-10 miembros ; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en NR11 y S (=0)2; R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y s(=o)2 y R11 es bencilo que puede ser sustituido con un alquilo no ramificado de 2-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono y R14-R15.
3. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B.
4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula II: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, Ra, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroáto os seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , S(=0)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O y N~R6~R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, y con la condición adicional de que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Rs y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0 o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, N 11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenxlo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenxlo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15,- R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenxlo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno , R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos etilo, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, y bornilo, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de azufre, o un anillo saturado bicíclico de 8-10 miembros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S(=0)2; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, alquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0, y bornilo, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de azufre, o un anillo saturado bicíclico de 8-10 miembros.
7. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B .
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula III en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, eterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de NH, S y 0, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) , S(=0)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de M, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O y N-R6-R7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea G(=0)0-, y con la condición adicional de que Rs no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o Re y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0 o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alguenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R-10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R11 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R14-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que sólo uno de R1 y R2 pueda ser hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, fenilo que puede ser sustituido de una a cinco veces con bromo, cloro, C¾ o CF3 y R-R5, con la condición adicional de que si R4 es metilo entonces R5 no pueda ser un anillo de cinco miembros que contenga oxígeno como un miembro del anillo y que si R4 es etilo entonces R5 no pueda ser fenilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en . OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S (=0)2; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, con la condición adicional de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, fenilo que puede ser sustituido de una a cinco veces con bromo, cloro, C¾ o CF3 o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en H, R8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 6-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10.
11. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B · Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con reivindicación 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de acuerdo con la fórmula caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, eterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en NH, NR8, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y 0, en donde el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R9-R10; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono , un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0), S(=0)2 y C(=0)0-; R5 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O y N- 6- 7, con la condición de que R5 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R6-R7 cuando R4 sea C(=0)0-, que R5 no sea alquilo cuando R4 sea alquilo, alquenilo o alquinilo y que R5 no sea un heterocicloalquilo de 6 miembros que tenga N y O como heteroátomos cuando R4 sea CH2; Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno , alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R6 y R7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O o para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R8 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R12-R13, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos ,de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4- 11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R10 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de W, S y O; R11 se selecciona de bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y R"-R15; R12 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4- 11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de ' carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R14 es alquilo de 1-3 átomos de carbono; R15 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 y R2 se seleccionen independientemente de hidrógeno, con la condición adicional de que sólo uno de R1 y R2 pueda ser hidrógeno, CH2-CH2-N(CH2CH3)2, CH2-CH2-SCH3, bornilo y o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de seis miembros que puede contener 1-2 átomos de azufre, en donde el anillo puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de 2-8 átomos de carbono, OH, CH20H, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de cinco miembros que también contiene 1-2 átomos de azufre, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado biciclico de 8-10 miembros; con la condición adicional de que cuando R3 sea metilo, R1 y R2 se seleccionen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, bornilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 2-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, eterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R4-R5, R4 se selecciona de alquilo de 2-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) y S(=0)2. 15. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 13 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B. 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por PDE7B, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula V: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y 0, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroárilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroatomos seleccionados de N, S Y o, heteroárilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroárilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R5~R6, o R1 y R2 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en H, NR9, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, en donde, el anillo saturado o insaturado puede ser sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos 'de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de - 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono - y 1-2 heteroátoraos seleccionados de NH, S y O, halógeno, haloalquilo de 1-2 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, y R10-R1:L; R3 y R4 se combinan para formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo de 5-7 miembros que contiene 2-5 grupos (-C¾-) , 0-1 grupos y 0-2 heteroátomos seleccionados de NH, NR ,'12 S y 0; R5 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, C(=0) s(=o)2 y C(=0)0-; R6 se selecciona de hidrógeno, OH, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-8 átomos de carbono, tioxi de 1-8 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O y N-R7-R8, con la condición de que R6 no sea OH, tioxi, alcoxi o N-R7~R8 cuando R5 sea C(=0)O-, y con la condición adicional de que R5 no sea alquilo cuando R5 sea alquilo, alquenilo o alquinilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, o R7 y R8 se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo insaturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o se combinan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado de 5-7 miembros que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de NH, NR11, S y O; R9 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R13-R14, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R10 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquiñilo de 2-8 átomos de carbono, R11 se selecciona de OH, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de' átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R12 es bencilo que puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halógeno y . R15-R16; R13 se selecciona de alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono y alquinilo de 2-8 átomos de carbono, R14 se selecciona de cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NH, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R15 es alquilo de 1-3 átomos de carbono,- R16 es cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono; R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-8 átomos de carbono, alquinilo de 2-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de H, S y O, arilo de 6-12 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S Y o, heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, el cual puede ser sustituido con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono y un número de átomos de halógeno hasta el nivel perhalo, arilo de 6-12 átomos de carbono o heteroarilo de 4-11 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y R5-Rs, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o condición mediada se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, osteoartritis , bronquitis crónica, rinitis alérgica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis y esclerosis múltiple, depresión, asma bronquial, trastornos inmunes, epilepsia, diabetes, enfermedad vascular inducida por diabetes, claudicación intermitente, cáncer, osteoporosis , osteopenia, rechazo de trasplantes en enfermedad de injerto contra huésped, en formación de paño en artritis reumatoide y restenosis . 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la enfermedad o condición mediada se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, osteopenia y asma. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad o condición es asma. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad o condición es osteoporosis. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el compuesto de la fórmula V se selecciona del grupo que consiste en: 4- (3, 3-dimetil-l-piperidinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro [1] benzotieno [2 , 3-d]pirimidina; N- (1, 2-dimetilpropil) -5,6,7, 8-tetrahidro [1] -benzotieno [2 ,3-d] pirimidin-4-amina; 4- (373-dimetil-l-piperidinil) -5 , 8-dihidro-6H-pirano [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina y N-(l,2-dimetilpropil) -5 , 8-dihidro-6H-tiopirano [4' , 3 ' : , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina.
MXPA03009925A 2001-04-30 2002-04-29 Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas. MXPA03009925A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28762901P 2001-04-30 2001-04-30
PCT/US2002/013630 WO2002088138A1 (en) 2001-04-30 2002-04-29 Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03009925A true MXPA03009925A (es) 2004-06-30

Family

ID=23103719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03009925A MXPA03009925A (es) 2001-04-30 2002-04-29 Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6849638B2 (es)
EP (1) EP1401840A4 (es)
JP (2) JP2005503345A (es)
CN (2) CN100343258C (es)
MX (1) MXPA03009925A (es)
WO (1) WO2002088138A1 (es)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
BRPI0408988A (pt) * 2003-03-31 2006-03-28 Predix Pharmaceuticals Holding composto de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
ES2280040T3 (es) * 2003-07-24 2007-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
CA2577664A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
WO2006055268A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidothienoindazoles capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2007067946A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (cll)
US8633201B2 (en) 2006-04-07 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines having Mnk1/Mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
BRPI0809244A2 (pt) 2007-03-27 2014-09-23 Omeros Corp Métodos de tratamento de uma anormalidade de movimento, e para identificação de um agente que inibe a atividade pde7.
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
WO2009033581A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted tricyclic compounds and methods of use thereof
NZ585348A (en) 2007-10-19 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
CA2705414C (en) 2007-10-19 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
EP2214673B1 (de) * 2007-10-19 2012-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyl-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
CA2702518A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh New piperazino-dihydrothienopyrimidine derivatives
WO2009104026A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Vichem Chemie Kutató Kft Tricyclic benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine-4-yl-amin derivatives, their salts, process for producing the compounds and their pharmaceutical use
NZ591113A (en) 2008-08-26 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Thienopyrimidine linked to phenyl or pyridine via an nh amine for pharmaceutical compositions
AU2010289321A1 (en) * 2009-09-04 2012-04-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
ES2547905T3 (es) 2010-02-26 2015-10-09 Evotec International Gmbh 4-[Cicloalquiloxi(hetero)arilamino]-tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen actividad inhibidora de la Mnk1/Mnk2 para composiciones farmacéuticas
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CA2791114A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
JP6042331B2 (ja) * 2010-07-23 2016-12-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ プロテアソーム活性を向上させる三環系化合物
AU2011326173B2 (en) 2010-11-08 2015-08-27 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN102552274B (zh) * 2010-11-12 2013-10-23 姚雪彪 动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用
WO2012097013A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
TW201728592A (zh) * 2012-01-10 2017-08-16 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
WO2013112699A2 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
EP2806875B1 (en) 2012-01-25 2017-07-19 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
WO2013174735A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
EP2852596B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
WO2014011906A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
CN105142639A (zh) * 2013-01-10 2015-12-09 林伯士艾瑞斯公司 Irak抑制剂和其用途
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
EP2951187A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
CN105308054B (zh) 2013-03-06 2017-11-21 拜耳制药股份公司 取代的噻唑并嘧啶
EP3049086A4 (en) 2013-09-27 2017-02-22 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201605867A (zh) * 2013-11-20 2016-02-16 拜耳製藥公司 噻吩并嘧啶
EP3110799A4 (en) * 2014-02-27 2017-10-11 Epirus Biopharmaceuticals, Inc. Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
JP2017519737A (ja) * 2014-05-26 2017-07-20 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン
USRE49687E1 (en) 2014-09-09 2023-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
HRP20230537T1 (hr) 2016-03-16 2023-08-04 Kura Oncology, Inc. Supstituirani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori za menin-mll i postupci za uporabu
JP7000333B2 (ja) 2016-03-16 2022-02-10 クラ オンコロジー，インク． メニン－ｍｌｌの架橋された二環式阻害剤及びその使用方法
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
CN107158003B (zh) * 2017-05-19 2020-10-30 中山大学 4n杂环化合物的衍生物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
AR125044A1 (es) 2021-03-09 2023-05-31 Fmc Corp Amidas bicíclicas para controlar plagas de invertebrados
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance
WO2023097341A2 (en) 2023-03-20 2023-06-01 Fmc Corporation Bicyclic amides and esters for controlling invertebrate pests

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823151A (en) 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
DE1937459A1 (de) 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3681351A (en) 1970-04-15 1972-08-01 Ian Wellings CERTAIN 5,6,7,8-TETRAHYDRO-5,8-ETHANO-PYRIDINO{8 2,3-b{9 -THIENO{8 5,4-d{9 PYRIMIDINES
ES381459A1 (es) * 1970-07-04 1972-11-16 Lab Made S A Patronato Invest Procedimiento para la obtencion de piperazinas n'-disus-ti-tuidas.
US3670079A (en) * 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
US4526608A (en) * 1982-07-14 1985-07-02 Zoecon Corporation Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
US4845088A (en) * 1985-07-01 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Tetrazolyl derivatives of beta-lactams useful as elastase inhibitors
US4933339A (en) * 1985-08-21 1990-06-12 Rohm And Haas Company (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity
DD245667A1 (de) * 1985-09-20 1987-05-13 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 4-(alkoxycarbonylalkyl-bzw.-arylamino)-thieno 2,3-d pyrimidinen
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
JPH01313480A (ja) * 1988-06-14 1989-12-18 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
AU651337B2 (en) * 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5356903A (en) * 1993-04-22 1994-10-18 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
JPH07126255A (ja) * 1993-09-10 1995-05-16 Eisai Co Ltd キナゾリン系化合物
US6316439B1 (en) * 1993-10-15 2001-11-13 Aventis Pharamaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
JP3919272B2 (ja) * 1996-12-18 2007-05-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナゾリン系化合物
RU2116309C1 (ru) * 1997-02-13 1998-07-27 Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
AU2641199A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
ATE496035T1 (de) 1998-03-31 2011-02-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
KR20010105399A (ko) 1999-03-30 2001-11-28 쓰끼하시 다미까따 티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법
WO2001023389A2 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
DE10042997A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE10064994A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
CN101100472A (zh) 2008-01-09
JP2005503345A (ja) 2005-02-03
CN100343258C (zh) 2007-10-17
EP1401840A4 (en) 2007-05-16
JP2010155847A (ja) 2010-07-15
EP1401840A1 (en) 2004-03-31
US20030119829A1 (en) 2003-06-26
WO2002088138A1 (en) 2002-11-07
CN1522258A (zh) 2004-08-18
US6849638B2 (en) 2005-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6849638B2 (en) 4-amino-5,6-substituted thiopheno [2,3-d] pyrimidines, pharmaceutical compositions containing the same, and their use in the treatment or prevention of pde7b-mediated diseases and conditions
JP6898868B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法
JP5883195B2 (ja) 増殖性疾患の治療にキナーゼ阻害剤として有用なジヒドロナフチリジン及び関連化合物
KR101686685B1 (ko) 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
KR101789479B1 (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다아제 억제제로서 피라졸로 피리딘 유도체
JP5882329B2 (ja) ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
CN104394869A (zh) 用作沉默调节蛋白调节剂的取代的双环氮杂杂环化合物和类似物
US6930114B2 (en) Pyrrolo (2.1a)dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors
JP2018524305A (ja) 代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体
JP2020519596A (ja) Ｉｒａｋ−４阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン
US20150320759A1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN106103416A (zh) 作为trpm8拮抗剂的氮杂螺衍生物
EP2588457B1 (de) Pyrazolochinolinderivate als dna-pk-inhibitoren
KR20150074004A (ko) Pde4 의 헤테로아릴 저해제
CN108707151B (zh) 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
US20080070913A1 (en) Thieno [ 3,2-b] pyridine-6-carbonitriles and thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
JP2004523541A (ja) 化合物
WO2003057149A2 (en) 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
JP2022525749A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
KR20230002721A (ko) Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물
US20090029983A1 (en) Novel heterocyclic compounds having anti-hbv activity
PH12016502293B1 (en) Naphthyridinedione derivatives
JP2008533181A (ja) 三環式アゾール誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
JP2023531548A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration
GB Transfer or rights