JP2020519596A - Irak−4阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、一般に、IRAK−4の調整を含めた、キナーゼ阻害剤として有用であるチエノピリジンおよびベンゾチオフェン化合物に関する。チエノピリジンおよびベンゾチオフェン化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。本発明はさらには、キナーゼ調整と関連付けられる症状の治療に有用である少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物において、IRAK−4を含むキナーゼの活性を阻害する方法に関する。
Xは、CR4またはNであり;
Yは、CR5またはNであるが;ただし、XおよびYの内の1つのみが、Nであり;
R1は、
各々R1aは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1aは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1bは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1bは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1cは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1cは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
R1aおよびR1bは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員シクロアルキル環を形成できる;
R1bおよびR1cは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員シクロアルキル環を形成できる;
R2は、H、ハロ、C1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R3は、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルコキシであり;
R4は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;および
R5は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルである]
の少なくとも一つの化合物、あるいはその塩またはプロドラッグを提供する。
の化合物から選択される、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者にはさらに容易に理解されるであろう。明瞭化のために、個々の実施態様に関連して前後に記載された本発明の特定の特徴を組み合わせて、一実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔化のために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の様々な特徴をそのサブコンビネーションを形成するために組み合わせてもよい。ここで同定される実施態様は、例示を意図したものであり、制限を目的とするものではない。
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard eds, Ch 5, pgs113-191(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
本発明の化合物は、IRAK4の調整を含め、キナーゼ活性を調整する。本発明の化合物により調整され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、Pelle/IRAKファミリーおよびその変異体を包含する。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者がそれに適宜変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、それに限定されるものではないが、下記の方法を包含する。
式Iのある特定の化合物を、スキーム2に概説した通りに製造できる。化合物2.1の2位のクロロ基を、塩基(例えば、LiHMDS)/溶媒(例えばTHF)の存在下において、メルカプト酢酸のエステルで置換して、中間体2.2を得る。2.2から2.3への変換は、塩基(例えば、DBU)/トルエンを用いる処理により達成され得る。第一級アミド2.4を得るためにニトリル2.3の加水分解を、酸(例えば、濃硫酸)で処理することにより達成することができる。化合物2.4を、カリウム t-ブトキシド/DMSOを用いて約80℃で処理することにより、2.5に変換し得る。スキーム1に記述したように、2.5を、R1OHまたはR1Xとカップリングすることにより、式2.6の化合物を提供できる。化合物2.6を、クロロ基の求核置換により2.7に変換して、一般式Iの化合物を得ることができる。
本発明の化合物、本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、以下の実施例に示される操作および関連する操作を用いて調製され得る。これらの実施例に用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例において調製される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、本発明の化合物がいかにして調製され得るかを説明することを意図するものである。これらの実施例において使用される出発材料および試薬は、本明細書に記載の操作により調製しない場合、一般的には、商業的に入手可能であるか、または化学文献に報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の操作を用いることにより調製されてもよい。発明は、以下の実施例にてさらに具体的に定められる。実施例は単に例示として付与されると理解すべきである。上記の検討および実施例の記載から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特性を解明することができ、発明が様々な使用および条件に適応するように種々の変化および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書にて下記に示される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により規定されるものとする。
方法A:Waters Acquity UPLC BEH C18 column(2.1x50mm)、1分かけて0.8mL/minにて、5:95MeCN−水(各々10mM 酢酸アンモニウムを含む)〜95:5MeCN−水(各々10mM 酢酸アンモニウムを含む)のグラジエント、次いで0.5分で保持;50℃のカラム温度。
方法B:Waters Acquity UPLC BEH C18 column(2.1x50mm)、1分かけて0.8mL/minにて、2:98:0.1MeCN−水−TFA〜98:2:0.1MeCN−水−TFAのグラジエント、次いで0.5分で保持;50℃のカラム温度。
方法C:Waters Acquity UPLC BEH C18 column(2.1x50mm)、3分間かけて1mL/minにて、5:95:0.1MeCN−水−TFA〜95:5:0.1MeCN−水−TFAのグラジエント、次いで0.75分保持;50℃のカラム温度。
3−(((2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
中間体1A:5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル
MeOH(35mL)中で5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(1.71g,8.79mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中で25%)(2.130mL,9.31mmol)の懸濁液を、55℃で5.5時間攪拌した。混合物を、濃縮して、EtOAcで希釈して、水(2X)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを用いてトリチュレートして、5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(1.56g,93%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.35(d,J=0.6Hz,1H),7.96(d,J=5.5Hz,1H),7.44(dd,J=5.5,0.6Hz,1H),4.13(s,3H).
DMF(100mL)中の5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(3.15g,16.56mmol)およびNBS(3.54g,19.87mmol)の溶液を、60℃で4時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、次いで水(20mL)で冷却した。固体の沈殿した生成物を濾取して、水で洗い、MeOHを用いてトリチュレートして、3−ブロモ−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(3.14g,71%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.35(s,1H),7.95(s,1H),4.21(s,3H).
THF(700mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(49.3g,194mmol)、3−ブロモ−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(47.5g,177mmol)、酢酸カリウム(34.6g,353mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(11.53g,14.12mmol)の混合物を、窒素で約10分間パージして、60℃で終夜攪拌した。LC/MS分析により、反応が不完全であった(約20%出発物質が残っている)ことが判った。追加のパラジウム触媒(2g)を加えて、反応混合物を70℃で(浴温度)5時間攪拌した。
塩化メタンスルホニル(52.6μL,0.675mmol)およびTEA(111μL,0.798mmol)を、−10℃で、順に、THF(0.1mL)およびDCM(0.3mL)中の(4S,5S)−4−エチル−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(110mg,0.614mmol)(参照;WO 2015/150995)の攪拌した溶液に加えて、5分間攪拌して、0℃に温めた。反応混合物を、塩化メチレンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機相を、乾燥させて(MgSO4)、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/EtOAc−MeOH100:0〜90:10のグラジエント,すぐに溶出する)にかけて、((2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メチルメタンスルホネート(150mg,95%収率)を無色のガムとして得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.08(br s,1H),4.49−4.35(m,1H),4.17−3.92(m,2H),3.09(s,3H),2.85−2.55(m,1H),1.90−1.74(m,1H),1.63−1.51(m,1H),1.13(t,J=7.4Hz,3H).
過酸化水素(35%,135mg,1.388mmol)を、DMSO(3mL)中の3−(((2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(170mg,0.463mmol)および炭酸カリウム(192mg,1.388mmol)の攪拌した混合物に加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(ODS column/水−MeOH−TFA90:10:0.05〜10:90:0.05のグラジエント)にかけて、白色固体として得た。固体物質を、DCMに溶解して、MeOHを数滴加えて、飽和NaHCO3で洗った。有機層を乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、生成物を得て、これをMeOHから再結晶化して、3−(((2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(82mg,46%収率)を、白色固体として得た(母液の濃縮により、40mgの純粋では無いバッチを得た)。LC/MS(方法A) tR 0.72分、m/z 386[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール−d4+CDCl3) δ 8.86(s,1H),7.01(s,1H),4.31(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),4.22−4.07(m,5H),2.92−2.56(m,1H),1.96−1.51(m,2H),1.14(t,J=7.4Hz,3H).
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
中間体2A:3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル
塩化メシル(148μL,1.904mmol)およびTEA(314μL,2.250mmol)を、−10℃で、順に、(3S,4S,5S)−4−エチル−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(279mg,1.731mmol)/DCM(5mL)の攪拌した溶液に加えて、5分間攪拌し、次いで0℃に昇温させた。反応混合物を、DCMで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機相を、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、粗生成物を得た。
過酸化水素(35%,167mg,1.717mmol)を、DMSO(3mL)中の3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル(200mg,0.572mmol)および炭酸カリウム(237mg,1.717mmol)の攪拌した混合物に加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して(ODS column/水−MeOH−TFA 90:10:0.1〜10:90:0.1のグラジエント)、白色固体を得た。固体物質を、DCM+数滴のMeOHに溶解して、飽和NaHCO3で洗った。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、生成物を得て、これをMeOHでトリチュレートして、3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(125mg,58%収率)を、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ 8.78(s,1H),8.73−8.71(m,1H),7.24(s,1H),4.84(dd,J=53.1,5.6Hz,1H,水のピークとオーバーラップ),4.54−4.29(m,1H),4.23−4.15(m,5H),2.76−2.49(m,1H),1.83−1.62(m,2H),1.12(t,J=7.3Hz,3H).19F NMR(376MHz,メタノール−d4) δ −200.62(s,1F).LC/MS(方法B) tR 0.7分,m/z 368[M+H]+.
(S)−5−メトキシ−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド
メチル 2,5−ジクロロ−6−シアノニコチネート(0.495g)を、PCT Intl Appl.,2011130342に記述したように、2,5−ジクロロニコチネートから製造した。
LiHMDS(THF中で1M)(1.35mL,1.35mmol)を、0℃で、メチル 2−メルカプトアセテート(0.12mL,1.29mmol)/THF(1mL)の溶液に加えて、5分間攪拌した。次いで、メチル 2,5−ジクロロ−6−シアノニコチネート(0.297g,1.29mmol)/THF(5mL)の溶液を加えて、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を、室温まで温めた。反応を、水でクエンチした。混合物を、EtOAcで希釈した。有機相を、飽和NH4Clで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン/酢酸エチル 100:0〜0:100グラジエント)を用いて精製して、メチル 5−クロロ−6−シアノ−2−((2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ)ニコチネート(0.258g,66.7%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.36(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.80(s,3H).
トルエン(6mL)中のメチル 5−クロロ−6−シアノ−2−((2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ)ニコチネート(0.258g,0.86mmol)およびDBU(0.142mL,0.94mmol)の溶液を、室温で終夜攪拌した。HCl(1N)を加えて、5分間攪拌した。混合物を、EtOAcで抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して(シリカゲル/ヘキサン−酢酸エチル 100:0〜0:100のグラジエント)、メチル 5−クロロ−6−シアノ−3−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.181g,79%収率)を橙色の固体として得た。LC MS(方法A) tR 0.72,m/z 267[M−H].1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 10.08(s,1H),8.35(s,1H),4.02(s,3H).
メチル 5−クロロ−6−シアノ−3−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.602g,2.24mmol)/硫酸(3mL,56.3mmol)の溶液を、60℃で2時間攪拌して、0℃に冷却して、次いで1N HClを加えた。得られる沈殿固体を、濾過により集めて、水で洗い、メチル 6−カルバモイル−5−クロロ−3−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.625g,97%収率)を、褐色固体として得た。LC/MS(方法B) tR 0.69,m/z 287[M−H]+.
カリウム tert−ブトキシド(2.446g,21.8mmol)/DMSO(15mL)の攪拌した溶液に、メチル 6−カルバモイル−5−クロロ−3−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.625g,2.18mmol)を、室温で加えた。室温で30分後、反応混合物を、80℃で2.5時間加熱した(BMCL 22(2012) 5031-5034)。混合物を、EtOAcで希釈して、1N HCl、水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、ピリジン(10mL)に溶解して、80℃で15分間攪拌した。混合物を濃縮して、EtOAcで希釈して、1N HCl、水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して(シリカゲル/ヘキサン−酢酸エチル−メタノール 100:0:0〜0:90:10のグラジエント)、5−クロロ−3−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.369g,74%収率)を、褐色固体として得た。LC/MS(方法B) tR 0.54,m/z 229[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ 8.19(s,1H),6.66(s,1H).
(S)−5−クロロ−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド(12mg,0.04mmol)、ヨウ化銅(I)(0.702mg,3.68μmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中で25%)(0.13mL,0.55mmol)の溶液を、65℃で1時間攪拌して、室温に冷却して、次いで濾過した。粗生成物を、分取HPLC[Phen. Luna Axia C18 5μ;21.2 X 100mm column;220nmで検出;流速=40mL/min;10分かけて0%B〜100%Bの連続的グラジエント+2分間100%Bで保持(ここで、A=10:90:0.1 MeOH−H2O−TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH−H2O−TFA)]を用いて精製して、(S)−5−メトキシ−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド(4.1mg,33.3%収率)を、黄色固体として得た。LC/MS(方法A) tR 0.48,m/z 322[M+H]+.
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド
DMF(10mL)中の3−ブロモ−4−メトキシチオフェノール(1.08g,4.93mmol)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(1.001g,5.08mmol)およびK2CO3(0.783g,5.67mmol)の混合物を、110℃で7時間攪拌した。混合物を、室温に昇温させて、DCMで希釈して、10% LiClで洗った。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(1.6g,4.77mmol,97%収率)を得た。
(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(1.6g,4.77mmol)/クロロベンゼン(2mL)の溶液を、120℃で、予め加熱したクロロベンゼン(8mL)およびPPA(0.534mL,4.93mmol)の攪拌混合溶液に入れた。混合溶液を、120℃で6時間攪拌して、室温まで下げて、EtOAcで希釈して、水で洗った。有機層を、次いで濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc100:0〜0:100のグラジエント)にかけて、2つの位置異性体混合物(535mg)を得た。
DMF(5mL)中の5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(225mg,1.189mmol)およびNBS(275mg,1.546mmol)の混合物を、60℃で3時間攪拌して、DCMで希釈して、10% LiClおよびブラインで順に洗った。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、MeOHでトリチュレートして、3−ブロモ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(245mg,7%収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.30(s,1H),4.09−4.05(m,4H).
3−ブロモ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(242mg,0.903mmol)/1,4−ジオキサン(8mL)の攪拌した溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(248mg,0.975mmol)および酢酸カリウム(186mg,1.895mmol)を加えた。混合物を、N2でパージして、次いでPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(73.7mg,0.090mmol)を加えた。混合物を、60℃で24時間攪拌した。混合物を、EtOAcで希釈して、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、メルカプトプロピル結合シリカ/THF(5mL)と共に、40℃で24時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。次いで、濾液を、炭酸水素トリウム(379mg,4.51mmol)/水(3mL)および35% 過酸化水素(0.138mL)で順に洗った。反応混合物を、室温で45分間攪拌して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc100:0〜0:100のグラジエント)にかけて、3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(10mg,0.049mmol,5.4%収率)を得た。
DMF(2mL)中の((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(24.43mg,0.077mmol)、3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(15mg,0.073mmol)およびCs2CO3(50mg,0.153mmol)の混合物を、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、10% LiClで洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、次いで濃縮した。残留物を、DMSO(1.5mL)に溶解した。K2CO3(25.3mg,0.183mmol)および35%過酸化水素(0.112mL,1.096mmol)を加えた。混合物を、48℃で12時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を分取HPLC(C18カラム/水−アセトニトリル(10mM 酢酸アンモニウム90:10〜10:90のグラジエント)にかけて、3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド(4.2mg)を得た。LC/MS(方法C) tR 1.19,m/z 367[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.86(br s,1H),8.24(s,1H),7.77(br s,1H),7.55(br s,1H),7.46(s,1H),6.98(s,1H),4.87(dd,J=53.4,5.5Hz,1H),4.23−4.15(m,1H),4.04(br s,1H),3.93(s,3H),3.52(br d,J=7.6Hz,1H),1.72−1.48(m,2H),1.00(br t,J=7.6Hz,3H).
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記の典型例としての生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
該アッセイは、U字底384ウェルプレートにて行われた。最終アッセイ容量は30μLであり、アッセイ緩衝液(20mM HEPES(pH7.2)、10mM MgCl2、0.015%Brij 35および4mM DTT)中に15μLの酵素と基質(蛍光ペプチドおよびATP)および試験化合物を添加して調製された。反応はIRAK4と基質および試験化合物を合わせることで開始された。該反応混合物を、室温で60分間インキュベートして、45μLの35mM EDTAを各サンプルに添加することで反応を終わらせた。その反応混合物を、キャリパー(Caliper)LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)にて、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動の分離により分析した。阻害データは、100%阻害としての酵素不含の対照反応と、0%阻害としてのビヒクルのみの反応を比較することにより算出された。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP 500μM;FL−IPTSPITTTYFFFKKKペプチド 1.5μM;IRAK4 0.6nM;およびDMSO 1.6%である。
アッセイの13〜27日前、Caco−2細胞を、24ウェルのトランズウェルプレートにて1.45x105細胞/cm2の密度で、ウェル当たり約4.8x104細胞をコラーゲン被覆のポリカーボネートフィルター膜に播種した。細胞を、10%ウシ胎児血清、10mM HEPES、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン−G、および100μg/mLストレプトマイシンを補足したDMEMからなる培地にて成長させた。その培地を3日毎に取り換えて、細胞を37℃で95%相対湿度および5%CO2大気下で維持した。細胞を、アッセイ直前に密着結合(tight junction)の形成について評価した。試験化合物を、100%DMSOに10mMまで溶解させ、アッセイ緩衝液中にて3μMに希釈した。透過性実験は、200μLのアッセイ緩衝液+/−化合物を、24ウェルのトランズウェル低結合クラスタープレートの先端トランズウェルコンパートメントに、そして600μLアッセイ緩衝液+/−化合物を側底コンパートメントに添加することで開始された。先端から側底(AからB)への透過性(吸収方向性(absorptive direction))について、化合物を含有する緩衝液を先端コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、一方で緩衝液だけを対応する側底コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。側底から先端(BからA)の透過性(分泌方向性(secretive direction))について、化合物を含有する緩衝液を側底コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、その一方で緩衝液だけを対応する先端コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。次にトランズウェルを、緩やかに振盪しながら37℃で95%相対湿度および5%CO2大気下にて2時間インキュベートした。インキュベーション後に、各先端および側底コンパートメントから100μLを取り出し、内部標体としてウェル当たり100μLの250nMのプロプラノロール、250nMのジクロフェナク、および500nMのトルブタミドを含有するアセトニトリルで予め入れた、96ウェルの低結合プレートに移した。サンプルを、その後LC−MS/MSにより分析して、化合物の濃度を測定した。
抗凝血性ACD−Aを含有するヒト全血を、384ウェルプレートに入れ(25μL/ウェル)、化合物と共に5%CO2インキュベーター中にて37℃で60分間インキュベートした。5%CO2インキュベーター内で、TLR2アゴニストである、25μLのRPMI(Gibco)中において10μg/mLの最終濃度のリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)を用いて、その血液を5時間刺激した。インキュベーションの終了時に、プレートを2300rpmで5分間遠心分離にかけた。上清を収集して、フローサイトメトリービーズアッセイ(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL−6レベルを分析した。
末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficollグラジエントの遠心分離操作により、抗凝血性のEDTA(2.5mM)含有ヒト血液から単離した。PBMC(250000細胞/ウェル)を、5%CO2インキュベーター内において、37℃で30分間、アッセイ培地(10%熱不活化FCSを含むRPMI)にて化合物と共に培養した。化合物で前処理した後、細胞を5時間、TLR2アゴニストである10μg/mLのリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)で刺激した。培養の終了時に、プレートを1800rpmで10分間の遠心分離にかけて、細胞をペレット状にした。上清を収集して、ELISA(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL−6レベルを分析した。
Claims (12)
- 式(I):
[式中、
Xは、CR4またはNであり;
Yは、CR5またはNであるが;ただし、XおよびYの1つのみが、Nであり;
R1は:
各々R1aは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1aは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1bは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1bは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1cは、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1cは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
R1aおよびR1bは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員シクロアルキル環を形成でき;
R1bおよびR1cは、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員シクロアルキル環を形成できる;
R2は、H、ハロ、C1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R3は、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルコキシであり;
R4は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;および
R5は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルである]
の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - 各々R1aが、独立して、H、−OH、F、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1aが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1bが、独立して、H、−OH、F、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1bが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
各々R1cが、独立して、H、F、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであるか;あるいは、2つのR1cが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜4員スピロシクロアルキル環を形成できる;
R2が、H、F、Cl、C1−2アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R3が、C1−3アルコキシ、C1−2フルオロアルコキシまたはC3−6シクロアルコキシであり;
R4が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;および
R5が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたはC3−6シクロアルキルである、
請求項1記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - 各々R1aが、独立して、HまたはC1−2アルキルであり;
各々R1bが、独立して、H、F、−CH3、−CHF2またはシクロプロピルであるか;あるいは、2つのR1bが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3員スピロシクロアルキル環を形成でき;
各々R1cが、Hであり;
R2が、Hまたは−CH3であり;
R3が、−OCH3、−OCH(CH3)2または−O(シクロプロピル)であり;
R4が、Hであり;および
R5が、Hである、
請求項1〜2のいずれかに記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - R1が、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - 各々R1aが、独立して、HまたはC1−2アルキルであり;および
各々R1bが、独立して、H、F、−CH3、−CHF2またはシクロプロピルであるか;あるいは、2つのR1bが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3員スピロシクロアルキル環を形成している、
請求項1〜2および4のいずれかに記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - R1が、
請求項1記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - 各々R1aが、独立して、HまたはC1−2アルキルであり;
各々R1bが、独立して、H、F、−CH3、−CHF2またはシクロプロピルであり;および
各々R1cが、Hである、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグ。 - 化合物が、
3−(((2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(1);
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(2);
(S)−5−メトキシ−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド(3);
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド(4);
(S)−5−メトキシ−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(5);
3−(((2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(6);
5−メトキシ−3−((5−オキソモルホリン−3−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(7);
3−(((2S,3S,4R)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(8);
3−(((6S,7R)−7−エチル−4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(9);
3−(((2S,3R)−3−エチル−4,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(10);
3−(((2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(11);
3−(((2S,3R)−3−(ジフルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(12);
5−メトキシ−3−(((2S)−4−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(13−14);
3−(((2S)−4−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(15−16);
5−メトキシ−3−(((2S,3R)−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(17);
3−(((2S,3S,4R)−3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(18);
3−(((2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシ−2−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(19);
5−シクロプロポキシ−3−(((2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(20);
3−(((2S,3S)−4,4−ジフルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(21);
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシ−2−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(22);
3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−イソプロポキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(23);
5−シクロプロポキシ−3−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(24);
(S)−5−メトキシ−2−メチル−3−((5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(25);
3−(((4R,5S)−5−エチル−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(26);
3−(((2S,3S,4R)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(27);
3−(((2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(28);および
3−(((2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド(29)、
から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項記載の1または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療に用いるための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物またはその塩、あるいは治療に用いるための請求項9記載の組成物。
- 炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療に用いるための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物またはその塩、あるいは炎症疾患、自己免疫性疾患またはがんの治療に用いるための請求項9記載の組成物。
- 疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症型スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎より選択される、請求項11記載の化合物。
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