MXPA02003614A

MXPA02003614A - Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganadotropina y metodos relacionados con los mismos..

Info

Publication number: MXPA02003614A
Application number: MXPA02003614A
Authority: MX
Inventors: Zhu Yun-Fei
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2002-10-23
Also published as: HK1047437A1; ES2249302T3; HK1047437B; EP1220857A1; DE60022769T2; JP2003512379A; EP1220857B1; ATE305008T1; CA2386942A1; AU1208901A; AU769855B2; WO2001029044A1; DE60022769D1; KR20020045609A

Abstract

Se describen antagonistas del receptor GnRH que tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con la hormona sexual, tanto en hombres como en mujeres. Los compuestos de la presente invencion tienen la estructura (I): en donde Ar, A, B, Q, R1, R2, R3a, R3b, R6, R7 y m son tal como se definen en la presente invencion, incluyendo estereoisomeros, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Tambien se describen composiciones que contienen un compuesto de la presente invencion en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, asi como metodos relacionados con el uso de los mismos para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que necesita de los mismos.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Y MÉTODOS RELACIONADOS CON LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y a los métodos para tratar padecimientos mediante la administración de dichos antagonistas a un animal de sangre caliente que los necesita. Antecedentes de la Invención La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), también conocida como la hormona liberadora de la hormona luteinizadora (LHRH) es un decapéptido (pGlu-H¡s-Trp-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-NH2) que juega un papel importante en la reproducción humana. La GnRH es liberada del hipotálamo y actúa en la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberar la hormona luteinizadora (LH) y la hormona estimulante de folículos (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de los esteroides gonodales, tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en los machos y el desarrollo folicular en las hembras. Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos para la hormona GnRH han sido el foco de una atención considerable, particularmente en el contexto del cáncer de próstata, cáncer de pecho, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, el agonista peptídico GnRH, tai como la leuprorrelina (pGlu- His-Trp-Ser-Tir-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt) han sido utilizados para tratar dichas condiciones. Dichos agonistas parecen funcionar mediante el enlace al receptor de GnRH de las gonadotropinas pituitarias, induciendo de este modo, la síntesis y liberación de gonadotropinas. La administración crónica de los agonistas de GnRH agota las gonadotropinas, y por consiguiente, desactiva al receptor, dando como resultado la eliminación de hormonas esteroidales después de algún período de tiempo (por ejemplo, del orden de 2 a 3 semanas después de la iniciación de la administración crónica). En contraste, se considera que los antagonistas de GnRH eliminan las gonadotropinas a partir de la presentación, y por lo tanto, han recibido la mayor atención durante las dos últimas décadas. A la fecha, algunos obstáculos principales para el uso clínico de dichos antagonistas han sido, su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos colaterales adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, han sido reportados algunos antagonistas peptídicos con propiedades de liberación baja de histamina, aunque ellos deberán ser administrados por medio de rutas de administración sostenida (tales como inyección subcutánea o rocío intranasal) debido a su biodisponibilidad limitada. En vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos GnRH, se han propuesto un número de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (en: J. Med. Chem. 41 : páginas 4190 a 4195, 1998) describe las t¡eno[2.3-6]p¡r¡d¡n-4-onas para utilizarse como antagonistas del receptor de GnRH; las Patentes Norteamericanas Nos. 5,780,437 y 5,849,764 enseñan Índoles substituidos como antagonistas del receptor de GnRH (como lo hacen las patentes PCT publicadas, documentos WO97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/551 16, 98/551 19, 97/21707, 97/21703 y 97/21435; la PCT publicada WO96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; las PCTs publicadas WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de quinolina y tienopiridina como antagonistas del receptor de GnRH; las patentes PCT publicadas WO 97/44037, 97/44041 , 97/44321 y 97/44339 enseñan las quinolin-2-onas substituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la Patente PCT publicada WO 99/33831 describe ciertos compuestos bicíclicos, que contienen nitrógeno fusionado por fenilo substituido como antagonistas del receptor de GnRH. Aunque se han hecho esfuerzos importantes en este campo, aún permanece una necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de GnRH de moléculas pequeñas efectivas. También existe una necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen dichos antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos relacionados con su uso para tratar, por ejemplo, los padecimientos relacionados con las hormonas sexuales. La presente invención, cubre estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas. Sumario de la Invención Brevemente, la presente invención está dirigida generalmente a los antagonistas del receptor de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención, son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I): (I) incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar, A, B, Q, R-i , R2, R3a, R3b, R6, R7 y m son tal y como se definirán más adelante. Los antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención, tienen utilidad en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, y pueden ser utilizados para tratar una variedad de condiciones relacionadas con hormonas sexuales, tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (a los que también nos referimos en la presente descripción como un "sujeto"). Por ejemplo, dichos padecimientos incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad poliquística del ovario, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente del esteroide gonodal, tal como cánceres de la próstata, el pecho y los ovarios, adenomas de gonatrofa o pituitaria, apnea del sueño, síndrome de intestino delgado irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, la terapia reproductiva asistida, tal como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención, también son útiles como adjuntos al tratamiento de deficiencias de hormona del crecimiento y estatura corta, y para el tratamiento de eritematosis sistémica dei lupus. Los compuestos también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides, y la anticoncepción, así como en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor I I de la angiotensina, o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Además, los compuestos pueden ser utilizados en combinación con biofosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de perturbaciones del calcio, fosfato y metabolismo de los huesos, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida del hueso, o síntomas hipogonodales, tales como bochornos durante la terapia con un antagonista de GnRH. Los métodos de la invención incluyen la administración de una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GnRH , de preferencia en la forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesita. De este modo, todavía en una modalidad adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención, en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Éstos y otros aspectos de la presente invención, podrán ser apreciados al hacer referencia a la siguiente descripción detallada de la misma. Con este fin, en la presente descripción se establecen varias referencias, las cuales describen con mayor detalle cierta información de antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones, y cada uno de ellos está incorporado a la presente descripción en su totalidad como referencia. Descripción Detallada de la Invención Tal y como se mencionó anteriormente, la presente invención , está enfocada generalmente a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina GnRH . Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura (I ): incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es seleccionado independientemente a partir de N ó CR4; B es seleccionado independientemente a partir de N ó CR5; Q es un enlace directo ó -(CR8aR8b)r-Z-(CR10aR?ob)s-; m, r y s, son el mismo o diferentes y seleccionados de un entero a partir de 0 a 6; Z es un enlace directo ó -O-, -S-, -NR9-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -SO2N R9-, -N R9SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CON R9-, -N R9CO-, -NR9CON R9a, -OCON Rg-, ó -NR9COO-; Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, C(R„)(=NR,b), ó -C(NR1 aR1 c)(=NR1 b); R2 es hidrógeno, alquilo o alquilo substituido; 6 R( y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico substituido; 3a y R3b son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, heterociclo, heterociclo alquilo, hidroxi , alcoxi , alquiltio, aiquilamino, CONR14R15, ó -COOR14; ó R3a y 3b, tomados junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo homocíclico de 3 a 6 miembros, anillo homocíclico substituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico substituido; ó 33 y R3b tomados juntos forman =N R3c: R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo alquilo, heterociclo alquilo substituido, -CORn , -COORn , -CONR12R? 3, -ORn , -OCORn , -OSO2Rn , -S RÍ Í , -SO2R11 , -N R12R13, -NRn COR?2, NRn CONR12R1 3, -N Rn SO2R12 ó -NRn SO2N R12R? 3; ó R4 y R1 f juntos con los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico substituido; ó R4 y R3a juntos, con los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo homocíclico de 5 a 7 miembros, anillo homocíclico substituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico substituido; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo substituido; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, o alquilamino; Ar es arilo, heteroarilo, arilo substituido o heteroarilo substituido; y R-l a. Rl b > R-I ci R3c? Rda i Rdb, R9. R?a , R l Oa , Rl Ob , Rl 1 > R l 2 > R l 3 , Rl Y R15, son los mismos o diferentes, y en cada ocasión , independientemente hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterociclo alquilo, o heterociclo alquilo substituido; ó R?a y R1 b, Rsa y Rßb, Rioa y iob, ó R?2 y R1 3, tomados juntos con el átomo o átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico substituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico substituido. Tal y como se utiliza en la presente descripción, los términos anteriores tienen los siguientes significados: "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, cíclico o no cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquiios de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo y similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciciohexenilo y similares. A los alquilos cíclicos nos referimos en esta descripción como "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre los átomos de carbono adyacentes (a los que nos referimos como un "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente). Los alquenilos de cadena recta y ramificada respectivos incluyen etilenilo, propilenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo y similares; mientras que los alquiniios de cadena recta o ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo y similares. "Arilo" significa una porción carbocíclica aromática tal como fenilo o naftilo. "Arilalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de alquil hidrógeno reemplazado por una porción arilo, tal como bencilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fenilo)2, y similares. "Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 1 0 miembros y que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene por lo menos un átomo de carbono que incluye sistemas de anillo, tanto mono- como bicíclico. Los heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofeniio, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, benzo-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo. "Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de alquil hidrógeno, reemplazado por una porción heteroarilo, tal como, -CH2piridinilo, -CH2pirimidinilo, y similares. "Heterociclo" (a los que también nos referimos como "anillo heterociclo") significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, ó bicíclico de 7 a 1 0 miembros el cual es, ya sea saturado, insaturado o aromático, y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de hidrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente, incluyendo anillos bicíclicos en los cuales cualquiera de los heterociclos anteriores son fusionados a un anillo de benceno. El heterociclo puede ser enlazado por medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos, tal y como se definieron anteriormente. Por lo tanto, además de los heteroarilos de la lista anterior, los heterociclos incluyen también morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Heterocicloalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de alquil hidrógeno reemplazado por un heterociclo, tal como -CH2morfoliniio y similares. "Homociclo" significa un anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciciohexeno y similares. El término "substituido", tal y como se utiliza en la presente invención significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y heterocicloalquilo) en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un substituyente. En el caso de un substituyente ceto ("-C(=O)-") se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Cuando son substituidos, "los substituyentes" dentro del contexto de la presente invención incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa-, -C(=O)NRaRb, OC(=O)NRaRb, -SH, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, en donde Ra y Rb son el mismo o diferente, e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno reemplazado por halógeno, tal como trifluorometilo y similares. "Alcoxi" significa una porción alquilo enlazada a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, -O-alquilo) tal como metoxi, etoxi y similares. "Alquiltio" significa una porción alquilo enlazada a través de un puente de azufre (por ejemplo, -S-alquilo) tal como metiltio, etiltio y similares. "Alquilsulfonilo" significa una porción alquilo enlazada a través de un puente sulfonilo (por ejemplo, -SO2-alquilo) tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares. "Alquilamino" y "dialquilamino" significan una o más porciones alquilo enlazadas a través de un puente de nitrógeno (por ejemplo, -N-alquilo) tales como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y similares. En una modalidad de la presente invención, Q es un enlace directo y representativo del antagonista de GnRH de la presente invención, e incluye compuestos que tienen la siguiente estructura (I I): (II) En una modalidad adicional de la estructura (I I), Ar es fenílo, fenilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido. En otra modalidad Q es -(CR8aR8b)r-Z-(CR?0aR?ob)s, r y s son ambos cero, y el antagonista del receptor de GnRH representativo de la presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente estructura (ip) En otra modalidad de las estructura (I I) A es CR4 y B es N, tal y como lo representan las siguientes estructuras (IV): De un modo similar, en otra modalidad de la estructura (I I ) A es CR4 y B es CR5, tal y como lo representa la siguiente estructura (V): (V) Todavía en modalidades adicionales de la estructura (I I ) A es N y B es R5, o ambos A y B son N , tal y como lo representan las siguientes estructuras (VI) y (Vi l ), respectivamente.

(VII) (VI) Todavía en modalidades adicionales de la estructura (I ) de la presente invención , Q es un enlace directo, R6 es bencilo, (substituido o no substituido), A es CR4 y B es N , ó CR5, tal y como lo representan las siguientes estructuras (VI I I ) y (IX), respectivamente (en donde X representa 1 o más substituyentes opcionales tal y como se definieron anteriormente): En una modalidad más específica de las estructuras (VIII) y (IX), m es 1 , y ambos, R3a y R b son hidrógeno, tal y como lo representan las siguientes estructuras (X) y (XI): Todavía en modalidades más específicas, R7 en las estructuras (X) y (XI) es metilo, tal y como lo representan las siguientes estructuras (XII) y (XIII), respectivamente: (XII) (XIII) Una clase de compuestos representativos que tienen las estructuras (XI I) ó (XI I I) incluyen aquellos compuestos en donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, tales como fenil, piridilo, pirimidinilo substituido o no substituido y similares. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos con mayor detalle en los ejemplos. Sin embargo, en general, los compuestos de la estructura (I) en general, se pueden elaborar mediante los siguientes Esquemas de Reacción. Específicamente, los compuestos en donde A es CR y B es N, se pueden elaborar mediante el Esquema de Reacción A, y los compuestos en donde A es CR4 y B es CR5, pueden ser elaborados mediante el Esquema de Reacción B, los compuestos en donde A es N y B es CR5, pueden ser elaborados mediante el Esquema de Reacción C, y los compuestos en donde A es N y B es N, pueden ser elaborados mediante el Esquema de Reacción D. Todos los substituyentes en los Esquemas de Reacción siguientes, son tal y como se definieron anteriormente, a menos de que se indique lo contrario. Con este fin, R3 y R8 en los siguientes Esquemas de Reacción son el mismo o diferentes e independientemente, hidrógeno, un substituyente tal y como se describió anteriormente y la porción -Q-Ar. Esquema de Reacción A El ciclados del a-bromocarbonilo ó a-bromocarboxilato (i) con 2-aminopirimid-4-ona (i) en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio en un solvente inerte, tal como DME, dimetilformamida, etanol a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 2 a 24 horas, produce la imidazolo[1 ,2-ajpirimidona (iiia). El compuesto (iiia) puede ser modificado mediante la alquilación con haluro alquilo en la presencia de una base tal como TBAF, hidruro de sodio u óxido de plata en un solvente inerte tal como DM E, TH F ó DM F a una temperatura de 0 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas para producir la 7-imidazolo[ 1 ,2-a]pirimid-4-ona alquilada (va).

Alternativamente, la imidazolopirimidona (va) puede ser sintetizada a partir de imidazol (¡va). La reacción del compuesto (iva) con una amina primaria , con o sin un solvente tal como DMF, DMSO, tolueno o glicol a una temperatura de 25 a 1 80°C por un período de 2 a 24 horas produce el 2-imidazol (iv'), la cual se hace reaccionar con un derivado de acetoacetato en un solvente tal como dioxano, etanol o DMF a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 2 a 24 horas y produce el compuesto deseado (va). Esq uema de Reacción B La reacción del a-bromocarbonilo (i) con 4-hidroxipiridina (iib) en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF, o carbonato de potasio en un solvente inerte tal como DMF, TH F o etanol a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas, produce la N-pirimidona alquilada (iüb). El compuesto (¡iib) puede ser ciclado en la presencia de una base, tal como etóxido de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio en un solvente inerte tal como etanol, THF ó DMF a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 0.5 a 16 horas y produce la pirrolo[ 1 ,2-a]pir¡midona (ivb). La alquilación del compuesto (ivb) puede ser realizada con un haluro alquilo en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, TBAF o carbonato de potasio a una temperatura de 25 a 1 00°C durante un período de 1 a 24 horas y produce un compuesto alquilado (vb). Esquema de Reacción C (ic) (iic) (iiic) (ivc) (vc) La reducción del 4-nitroimidazol (ic) con hidrogenación catalizada por un catalizador tal como paladio en carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, en un solvente tal como metanol, ácido acético o acetato de etilo a la temperatura ambiente por un período de 1 a 1 6 horas, produce el 4-aminoimidazol (iic). La reacción del compuesto (iic) con beta-etoxiacrilato en un solvente tal como benceno o metanol con o sin un catalizador tal como ácido tolueno sulfónico a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 1 6 horas produce la enamina (iiic). Cuando el compuesto (iiic) es calentado a una temperatura de 200 a 280°C en un solvente tal como éter fenílico por un período de 0.25 a 2 horas, el producto ciclado (ivc) es obtenido. El compuesto (ivc) puede ser modificado mediante la alquilación en la presencia de una base tal como hidruro de sodio TBAF, carbonato de potasio en un solvente inerte tal como TH F, DM E ó DM F a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 1 6 horas para producir el compuesto (vc). Esquema de Reacción D El ciclado de la tiourea (id) con un derivado de acetoacetato en la presencia de una base tal como metóxido de sodio o t-butóxido de potasio en un solvente inerte, tal como metanol, etanol a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 2 a 24 horas, produce la pirimidona (iid) como uno de los dos isómeros. La reacción del compuesto (iid) con hidrazina en un solvente apropiado tal como etanol o agua a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce la hidazinopirimidina (iiid), la cual es ciclada al momento del tratamiento del trietoxialcano o un derivado de ácido carboxílico a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 2 a 24 horas para producir la 1 ,2,4,triazol [ 1 ,2-,a]pirimidona (vd). Alternativamente, el compuesto (vd) puede ser obtenido mediante la alquilación del compuesto (ivd) con un alquilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, TBAF, carbonato de potasio, a una temperatura de 25 a 1 00°C durante un período de 1 a 24 horas. Esquema de Reacción E (vib) El compuesto amino (vii) puede ser preparado mediante el tratamiento del material de partida (via) con una amina secundaria y un aldehido, tal como formaldehído o acetaldehído en un solvente apropiado tal como etanol, dioxano o ácido acético a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 1 a 24 horas. La pirimidona (vib) puede ser modificada mediante el tratamiento con un reactivo de halogenación, tal como N-bromosuccinamida en un solvente inerte, tal como tetraclorometano o DM F a una temperatura de 50 a 1 00°C por un período de 2 a 1 6 horas para producir un compuesto haluro, el cual se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria con o sin una base amina, tal como trietilamina , di-isopropiletilamina, o piridina en un solvente inerte tal como cloroformo, tetraclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de 25 a 80°C por un período de 1 a 1 6 horas para producir un análogo amino (viii). Esquema de Reacción F Cx) (x) (xiii) (xiv) La bromopirimidona (ix) puede ser convertida en el arilo (Ar = fenilo o fenilo substituido) o heteroarilo (anillo heterocíclico aromático con o sin substituyentes) compuesto (x) por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto (¡x) con un ácido organoborónico en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, fluoruro de cesio, acetato de sodio en un solvente inerte tal como benceno, etanol, agua o mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 72 horas. Alternativamente, el compuesto heteroarilo, tal como oxazol (xiv) puede ser preparado por medio del ciclado de un éster (xiii) con una porción amonio, tal como acetato de amonio en un solvente adecuado, tal como ácido acético a una temperatura de 25 a 1 20°C durante 1 a 24 horas. El éster (xiii) puede ser sintetizado a partir de la alquilación de un ácido (xii) con a-bromocetona en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o trietilamina en un solvente inerte tal como DMF a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas (en donde X1 y X2 son substituyentes tal y como aquí se definen). Esquema de Reacción G El grupo ciano (xv) puede ser convertido en los análogos heteroarilo correspondientes tales como oxodiazol o triazol . La reacción del compuesto (xv) con hidroxilamina en un solvente tal como metanol , etanol, agua, dioxano o la mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas producen la N-hidroxilamidina (xvi) la cual es tratada con trietoxialcano con o sin un solvente tal como etanol, dioxano o un ácido carboxílico apropiado a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas para producir el 1 ,2, 3-oxodiazol (xvii) (en donde X1 es un substituyente tal y como aquí se describe). La reacción del compuesto (xv) con hidrazina , incluyendo alquilhidrazina y arilhidrazina en un solvente apropiado tal como etanol , dioxano, agua o una mezcla de los mismos por un período de 1 a 24 horas produce la N-aminoamidina (xviii) o (xix) (en donde X1 es un substituyente tal y como aquí se describe), la cual es convertida en el 1 ,2, 3-triazol (xx) correspondiente mediante la reacción con trietoxialcano (en donde X2 es un substituyente tal y como aquí se describe) con o sin un solvente tal como dioxano, etanol , tolueno o un ácido carboxílico apropiado a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas. Esq uema de Reacción H La bromo pirimidona (xxi) puede ser modificada mediante un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con una viniltina en un solvente tal como TH F, tolueno o DM F a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas para producir la cetona (xxii) (en donde X1 es un substituyente). La condensación de la cetona (xxii) con trietoxialcano o dimetoxidimetilaminoalcano con o sin un solvente tal como tolueno, dioxano o DMF a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas produce la a. ßbeta-cetona insaturada (xxiii) (en donde X2 es un substituyente). Ei ciclado del compuesto (xxiii) con hidrazina incluyendo alquilhidrazina y arilhidrazina en un solvente tal como etanol, dioxano, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas produce el pirazol (xxiv) (en donde X3 es un substituyente). El ciclado del compuesto (xxiii) con hidroxilamina en un solvente tal como etanol , dioxano, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas produce isoxazol (xxv). El ciclado del compuesto (xxiii) con amidina, urea, tiourea o guanidina en un solvente tal como etanol, dioxano, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas produce la pirimidina (xxvi) (en donde X3 es un substituyente). Esquema de Reacción I El ciclado del compuesto (xxvii) (en donde X1 y X2 son substituyentes) con cianoacetamida en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio en un solvente apropiado tal como dioxano, etanol , DM F a una temperatura de 50 a 1 50°C por un período de 1 a 24 horas produce la piridona (xxviii). El compuesto (xxviii) puede ser convertido al cloruro correspondiente (xxix) mediante la reacción con POCI3 con o sin un solvente tal como acetionitrilo o tolueno a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas. El compuesto (xxix) puede ser modificado mediante la reacción con una variedad de nucleófilos ("N u") tales como mono o dialquilamina, alcóxido, tiol o nucleófilo de carbono para producir el compuesto (xxx). Esquema de Reacción J El compuesto bromo (xxxi) (ver Esquema de Reacción H) puede ser convertido en los análogos de carbono correspondientes mediante varias reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas por paladio. Las reacciones catalizadas por paladio del compuesto (xxxi) con monóxido de carbono en la presencia de un alcohol o DM F a una temperatura de 25 a 60°C por un período de 1 a 24 horas produce el éster (xxxii). La reacción del éster (xxxii) con una amina primaria o secundaria y trietilaluminio en un solvente tal como diclorometano o tolueno a una temperatura de 0 a 1 00°C por un período de 1 a 1 6 horas produce la amida (xxxiii). El acoplamiento catalizado por paladio del compuesto (xxxi) con arilacetileno en la presencia de Cu l y una base tal como trietilamina en un solvente tal como trietilamina, dioxano o DMF a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 1 6 horas produce la alquina (xxxiv). La hidrogenación selectiva de la alquina (xxxiv) catalizado por paladio/BaSO4 bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente tal como metanol, acetato de etilo o DM F a temperatura ambiente por un período de 1 a 24 horas produce el alqueno (xxxv). La reacción adicional con un catalizador tal como paladio en carbono bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente tal como metanol , etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente por un período de 1 a 24 horas produce ei alcano correspondiente (xxxix). El acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto (xxxi) con un ácido arilborónico en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio en una atmósfera de m'onóxido de carbono en un solvente tal como benceno, etanol , agua, DME o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce la cetona (xxxvi).

La reacción del alquino (xxxiv) con HgSO4 en agua a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas produce la cetona correspondiente (xxxvii) y/o (xxxviii). Esq uema de Reacción K La oxidación de la cetona (xl) con ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura de 0 a 60°C por un período de 1 a 72 horas produce el éster (xli). La reacción del compuesto (xli) con un haluro arilo reactivo, tal como fluoronitrobenceno substituido o no substituido, 2- ó 4-cloropiridina ó 2- ó 4-cloropirimidina, en la presencia de una base tal como metóxido de sodio o t-butóxido de potasio en un solvente inerte tal como TH F, DME o DM F a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas produce el compuesto ariloxi (xlii). La alquilación del compuesto (xli) con un haluro aril alquilo en la presencia de una base tal como metóxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como TH F, DMF o DMSO a una temperatura por un período de 1 a 24 horas produce el compuesto alcoxi correspondiente (xliü). El tratamiento del éster (xli) con una base tal como metóxido de sodio en un solvente tal como TH F o DM F a temperatura ambiente por un período de 0.5 a 2 horas, seguido por cloruro de sulfonilo a una temperatura de 0 a 60°C por un período de 1 a 1 6 horas produce el sulfonato (xliv). Esquema de Reacción L El compuesto nitro (xlv) puede ser reducido a la amina correspondiente (xlvi) mediante 1 ) hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como níquel de Raney en un solvente tal como metanol, etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente por un período de 1 a 24 horas; 2) la reducción qu ímica tal como SnCI2 en un solvente tal como agua a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas. La amina (xlvi) puede ser alquilada con 1 ) un haluro alquilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o metóxido de sodio en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, etanol o cloroformo a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas; 2) un aldehido en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como metanol , diclorometano o una mezcla de los mismos a una temperatura de 25 a 80°C por un período de 1 a 72 horas para producir el compuesto (xlvii). La reacción de la amina primaria (R9=H) o secundaria (xlvii) con un cloruro arilo reactivo tal como cloronitronebenceno, cloropiridina o cloropirimidina con o sin una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como THF, DM F o dioxano a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas produce el compuesto arilamino (xlviii). La alquilación adicional del compuesto (xlvii) con un haluro arilalquilo con o sin una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, THF o DMF a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce el compuesto amino (xlix). La reacción del compuesto amino (xlvii) con cloruro de sulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina o carbonato de potasio en un solvente tal como diclorometano, cloroformo o benceno a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce la sulfonamida (I ). La acilación de la amina (xlvii) con 1 ) cloruro ácido en la presencia de una base tal como trletilamina, piridina o carbonato de potasio en un solvente apropiado tal como diclorometano, THF o DM F a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 16 horas; 2) un ácido carboxílico con un reactivo de acoplamiento tal como DCC o EDC en un solvente apropiado tal como cloroformo o DM F por un período de 1 a 16 horas produce la amida correspondiente (li). La reacción de la amina (xlvii) con un ¡socianato en un solvente tal como benceno, cloroformo o dioxano a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas produce el compuesto urea (Mi). Esquema de Reacción M El tratamiento dei compuesto (liii) con bromuro en la presencia de tioisocianato de amonio o isotiocianato de potasio en un solvente tal como ácido acético, cloroformo o etanol a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 24 horas produce el tioisocianato (liv). La alquilación del compuesto (liv) con un alcohol en la presencia de tributilfosfina en un solvente tal como benceno, cloroformo o dioxano a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas produce el sulfuro (Iv). La oxidación del sulfuro (Iv) con un reactivo de oxidación , tal como mCPBA o peróxido de hidrógeno en un solvente apropiado tal como diclorometano, etanol, agua o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 60°C por un período de 1 a 48 horas produce el sulfóxido correspondiente (lv¡) y la sulfona (Ivii). Esquema de Reacción N El compuesto (Iviii) puede ser convertido en el aldehido correspondiente (lix) mediante la reacción con POCI3 y DMF a una temperatura de 0 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas. La aminación reductiva del aldeh ido (lix) con una amina primaria o secundaria en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente apropiado tal como metanol , diclorometano, THF o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 24 horas produce la amina (Ixv). La condensación del aldehido (lix) con nitroalcano en la presencia de una base tal como acetato de amonio en un solvente tal como ácido acético a una temperatura de 40 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce ia nitro-olefina (Ix), la cual puede ser reducida al compuesto carbonilo correspondiente (Ixi) con un agente de reducción tal como aluminio en la presencia de un catalizador tal como cloruro de níquel en un solvente tal como DMF, TH F o etanol a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas. La aminación reductiva del carbonilo (Ixi) con una amina y un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como metanol , diclorometano o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 1 6 horas produce el compuesto amino (lxii). Alternativamente, la nitro-olefina (Ix) puede ser reducida a la amina correspondiente (Ixiii) utilizando un agente de reducción tal como hidruro de litio aluminio en un solvente apropiado tal como éter o THF a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 1 6 horas, o mediante hidrogenación con un catalizador tal como paladio en carbono bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente tal como metanol o acetato de etilo a temperatura ambiente por un período de 1 a 1 6 horas. La amina (Ixiii) puede ser convertida en la amina secundaria (Ixiv) o amina terciaria (Ixii) mediante 1 ) alquilación con un haluro alquilo en un solvente tal como diclorometano o acetato de etilo a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 1 6 horas; ó 2) aminación reductiva con un aldehido y un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como metanol , diclorometano o mezclas de los mismos a una temperatura de O a 80°C por un período de 1 a 1 6 horas. Esquema de Reacción O El compuesto (Ixv) puede ser convertido en el alcohol correspondiente (Ixvi) mediante la reacción con un aldeh ido con o sin un catalizador ácido tal como ácido clorh ídrico, ácido toluenosulfónico en un solvente inerte tal como etanol , dioxano o ácido acético a una temperatura de 25 a 120°C por un período de 1 a 24 horas.

Alternativamente, el alcohol (Ixvi) puede ser formado primero mediante la condensación en un ácido apropiado o cloruro ácido con el material de partida (Ixv) para producir una cetona seguida de la reacción con un reactivo de Grignard u organolitio. El alcohol (Ixvi) puede ser modificado adicionalmente a la amina correspondiente (Ixviii) mediante la reacción primero con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano, cloroformo o piridina a una temperatura de 25 a 60°C por un período de 1 a 24 horas, seguido de la reacción con amonio o una amina primaria. Alternativamente, la brominación del compuesto (Ixvü) con un agente de brominación tal como N-succinamida en un solvente inerte tal como tetracloruro de carbono o DMF a una temperatura de 25 a 1 00°C por un período de 2 a 1 6 horas produce el bromuro correspondiente (Ixviii) el cual reacciona con una amina para producir el compuesto amino (Ixviii). El compuesto amino (Ixviii) puede ser convertido a un derivado de guanidina (Ixix) mediante la reacción de una S-metiltiourea en un solvente apropiado tal como DMF, THF, etanol o acetonitrilo a una temperatura de 25 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas. El compuesto amino (Ixviii) también puede ser convertido en el derivado amidina correspondiente (Ixx) mediante la reacción con un imidato en un solvente apropiado tal como etanol , acetonitrilo o DM F por un período de 2 a 24 horas. Esquema de Reacción P El compuesto (Iviü) puede ser convertido en el aldehido correspondiente (lix) mediante la reacción con POCI3 y DMF a una temperatura de 0 a 1 20°C por un período de 1 a 24 horas. Entonces el aldehido (lix) puede formar la cetona (Ixxi) primero a través de la reacción con un reactivo de Grignard u organolitio apropiado en un solvente tal como TH F o éter etílico a una temperatura de 78 a 60°C seguida por una oxidación utilizando condiciones Swern o MnO2 o PCC en un solvente tal como cloruro de metileno a una temperatura desde 0 a 75°C. La aminación reductiva de la cetona (Ixxi) con una amina primaria o secundaria en la presencia de un agente de reducción , tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente apropiado tal como metanol, diclorometano, TH F o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 80°C por un período de 1 a 24 horas produce la amina (Ixxii). La condensación del aldehido (Ixxi) con nitroalcano en la presencia de una base tal como acetato de amonio en un solvente, tal como ácido acético a una temperatura de 40 a 1 00°C por un período de 1 a 24 horas produce la nitro-olefina (Ixxiii). Los compuestos de la presente invención pueden generalmente ser utilizados como base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en la forma de sales de adición acida. Las sales de adición acida de los compuestos amino libres de la presente invención pueden ser preparadas por métodos bien conocidos en la técnica y pueden ser formados a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido aspártico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido glicólico, ácido glutámico y ácido bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Por lo tanto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I) pretende que comprenda cualquiera y todas las formas de sales aceptables. Además, también están incluidos los profármacos dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualesquiera vehículos enlazados covalentemente que liberan un compuesto de la estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un paciente. Los profármacos son generalmente preparados modificando los grupos funcionales de una manera tal, que la modificación es disociada, ya sea por medio de la manipulación de rutina o in vivo, produciendo el compuesto paterno. Los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de la presente invención en donde los grupos hidroxi, amino o sulfidrilo son enlazados a cualquier grupo que, cuando son administrados a un paciente, se disocia para formar los grupos hidroxi, amina o sulfidrilo. De este modo, los ejemplos representativos de ios profármacos incluyen (pero no están limitados a) derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcional amina de los compuestos de la estructura (I). Además, en el caso del ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear esteres, tales como esteres metílicos, esteres etílicos y similares. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener centros quirálicos y pueden ocurrir en la forma de racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas dichas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención , incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I ), pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención . Además, algunos de los compuestos de la estructura (I ) también pueden formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Dichos solvatos están incluidos de un modo similar dentro del alcance de la invención . La efectividad de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH puede ser determinada por diferentes métodos de ensayo. Los antagonistas de GnRH adecuados de la presente invención , tienen la capacidad de inhibir el enlace específico del GnRH a su receptor y a actividades de antagonización asociadas con el GnRH . Por ejemplo, la inhibición del GnRH estimulada por la liberación de LH en ratas inmaduras puede ser medida de acuerdo con el método de Vilchez-Martínez (Endocrinology 96: páginas 1 1 30 a 1 1 34, 1 975). Brevemente, a las ratas Spraque-Dawley machos de 25 días de edad se les administra el antagonista de GnRH en solución salina u otra formulación adecuada por medio de la administración oral , inyección subcutánea o inyección intravenosa. Ésta es seguida por una inyección subcutánea de 200 ng de GnRH en 0.2 ml de solución salina. Treinta minutos después de la última inyección , los animales son decapitados y la sangre extraída del tronco es recolectada. Después de la centrifugación, el plasma separado es almacenado a una temperatura de -200°C hasta la determinación del LH y el FSH por medio de un radioinmunoensayo. Son bien conocidas en la materia, otras técnicas para determinar la actividad de los antagonistas del receptor GnRH , tales como el uso de células pituitarias cultivadas para la medición de la actividad del GnRH (Vale et al. , en Endocrinology 91 : páginas 562 a 572, 1 972), y una técnica para la medición del enlace del radioligando a las membranas pituitarias de rata (Perrin et al , , en Mol .

Pharmacol. 23: páginas 44 a 51 , 1 983). La actividad de los antagonistas del receptor de GnRH es calculada típicamente a partir del IC50 conforme la concentración de un compuesto necesario para desplazar un 50% del ligando radiomarcado del receptor GnRH , y se reporta como un valor "Ki" calculado mediante la siguiente ecuación: ?¡ = iCso 1 + L/ K D en donde L=radioligando y KD=afinidad del radioligando para el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol . 22: página 3099, 1 973). Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen un Ki de 1 00 µM o menor. En una modalidad preferida de la presente invención, los antagonistas del receptor de GnRH tienen un valor Ki menor de 1 0 µM y más preferentemente menor de 1 µM . Los compuestos más preferidos incluyen : 1 -1 , 1 -2-5, 1 2 , 1 3-1 5, 1 9, 21 , 27, 31 , 32, 34, 37, 55, 58, 64, 73, 2B, 2D , 3A, 3B, 3D, 4A, 4B, 4C, 4D, 4G, 4H , 5A y 5B (ver los ejemplos que están a continuación). Los antagonistas del receptor de Gn RH de esta invención incluyen los siguientes compuestos: (a) 3-(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (b) 3-(N-(2-Piridilmetil))aminometil-2-(ter-butii)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (c) 3-(N-(2-Piridilmetil)-N-metil)aminomet¡I-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (d) 3-[N-MetiI-N-(2-Piridiletil)]aminometiI-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fIuorobencil)-5-(3-metoxifeniI)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (e) 3-[N-(2-Furanmetil)-N-metil]aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (f) 3-[N-Metil-N-(2-piridiletii)]aminometil-2-(etoxicarbonilmetil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (g) 1 -(N-Bencil-N-metil)am I nometil-2-(ter-butil)-4-(2-f luorobencil )-6-(3-fenilpropiiam i nocarboni I )pirrolo[1 ,2-a] pirimid-7-ona (h) 1 -[(N-Metil-N-(2-piridiletii)]aminometil-2-(ter-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1 ,2-a] pirimid-7-ona (i) 1 -[(N-MetiI-N-(2-pir¡dilet¡l)]aminometil-2-(ter-but¡l)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (j) 1 -(N-Bencil-N-met¡I)aminometil-2-(t-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona (k) 1 -[N-Metil-N-(2-piridilet¡l)]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5- metil-6-(3-metoxifenil)¡midazolo[3,4-a]pirimid-7-ona (I) 1 -[N-(2-FuranmetiI)-N-metil]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metiI-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona (m) 3-(N-Bencil-N-metil)am¡nometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazoIo[4,3-a]pirimid-4-ona (n) 3-[N-Metil-N-(2-piridiletll)]aminometil-6-met¡l-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirimid-4-ona (o) 3-[N-(2-Furanmetil)-N-metil]aminometil-6-metil-7-(2-fIuorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirimid-4-ona (p) 1 -(N-Bencil-N-metil)am¡nomet¡l-2-(1 -metoxicarbonil-1 -metiletil)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (q) 1 -[N-(2-Piridiletil)-N-meti I] ami nometil-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metiletil-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)¡midazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona Tal y como se mencionó anteriormente, los antagonistas del receptor GnRH de la presente invención tienen utilidad en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, y pueden ser utilizados para tratar una variedad de condiciones relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en mamíferos en general. Por ejemplo, dichas condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterinas, enfermedad poliquística del ovario, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente del esteroide gonadal, tales como cánceres de la próstata, el pecho y los ovarios, adenomas de la pituitaria gonadotrofa, apnea del sueño, síndrome del intestino delgado irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, una terapia reproductiva asistida, tal como fertilización in vitro). Los compuesto de la presente invención también son útiles como adyuvantes para el tratamiento de deficiencias en la hormona del crecimiento y estatura corta y para el tratamiento de la eritematosis sistémica por lupus. Además, los compuestos son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides y en la anticoncepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor I I de angiotensina, o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Los compuestos también pueden ser utilizados en combinación con biofosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de perturbaciones del calcio, fosfato y metabolismo de los huesos y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida de huesos o síntomas hipogonadales, tales como bochornos durante la terapia con el antagonista de GnRH . En otra modalidad de la invención, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH. Para propósitos de administración, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH de la presente invención y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la composición en una cantidad la cual es efectiva para tratar un padecimiento particular ~ es decir, en una cantidad suficiente para lograr una actividad antagonista del receptor del GnRH, y preferentemente, con una toxicidad aceptable para el paciente. Generalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de GnRH en una cantidad de 0.1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la ruta de administración, y más generalmente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y las dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. El vehículo y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos aceptables y/o diluyentes que incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, amortiguadores, bacterioestatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también pueden ser formuladas como pildoras, cápsulas, granulos o tabletas que contienen, además de un antagonista del receptor GnRH, diluyentes, agentes de dispersión y activos de superficie, enlazadores y lubricantes. Un experto en la materia también puede formular de manera adicional el antagonista de receptor GnRH en una forma adecuada, y de acuerdo con prácticas aceptadas tales como las descritas en la publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA 1990. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar las condiciones relacionadas con la hormona sexual descritas anteriormente. Tales métodos incluyen administrar un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. Dentro de este contexto, el término "tratar" incluye administración profiláctica. Tales métodos incluyen administración sistémica de un antagonista del receptor GnRH de la presente invención, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica tal como la mencionada anteriormente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de los antagonistas del receptor GnRH incluyen polvos, granulos, pildoras, tabletas y cápsulas así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservadores, agentes suspensores, engrosadores y emulsificantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en soluciones de inyección acuosa que pueden contener, además del antagonista del receptor GnRH, amortiguadores, antioxidantes, bacterioestatos y otros aditivos empleados comúnmente en tales soluciones.

Ensayo de Cultivo Celular de Pituitaria Anterior de Rata de Antagonistas GnRH Se recolectan glándulas pituitarias anteriores de 7 ratas Sprague-Dawley hembra de 7 semanas de edad y las glándulas cosechadas son digeridas con colagenaza en un frasco de dispersión durante 1 .5 horas a una temperatura de 37°C. Después de la digestión de colagenaza, las glándulas son digeridas adicionalmente con neuraminidasa durante 9 minutos a una temperatura de 37°C. Posteriormente, el tejido digerido es lavado con 0.1 % de un medio BSA/McCoy's 5A, y las células lavadas son suspendidas en 3% de un medio 5A FBS/0.1 BSA/McCoy's y plaqueadas en placas de cultivo de tejido de 96 depósitos a una densidad celular de 40,000 células por depósito en 200 µl del medio. Posteriormente, las células son incubadas a una temperatura de 37°C durante 3 días. U na glándula pituitaria normalmente produce una placa de células de 96 depósitos la cual puede ser utilizada para ensayar tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista GnRH , las células incubadas primero son lavadas una vez con 0. 1 % del medio 5A BSA/McCoy's, seguido de la adición de la muestra de prueba además de 1 nM de GnRH en 200 µl de 0.1 % del medio BSA/McCoy's 5A en depósitos por triplicado. Cada muestra es ensayada en niveles de cinco dosis para generar una curva de respuesta a la dosis para determinar su potencia en la inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por GnRH . Después de 4 horas de incubación a una temperatura de 37°C, el medio es recolectado y el nivel de LH y/o FSH es segregado en el medio determinado mediante RÍA.

Ría de LH y FSH Para determinar los niveles LH , cada medio de muestra es ensayado en duplicados y todas las diluciones son realizadas con amortiguador RÍA (0.01 M de amortiguador de fosfato de sodio/0.1 5M NaCI/1 % BSA/0.01 %/ NaN3, pH 7.5) y el equipo de ensayo se obtiene en Nation Homework and Pituitary Program apoyado por N I DDK. A un tubo de prueba de polietileno de 12 x 75 mm se le agregan 1 00 µl del medio de muestra diluido 1 :5 ó rLH estándar en amortiguador RÍA y 1 00 µl de rLH etiquetado como [125l] (~ 30,000) además de 1 00 µl de anticuerpo anti-RLH de conejo diluido a 1 : 187, 500 y 100 µl de amortiguador RÍA. La mezcla es incubada a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente d ía, se agregan 1 00 µl del IgG del anti conejo de cabra diluido 1 :20 y 1 00 µl de suero de conejo normal diluido 1 00: 1 000 y la mezcla es incubada durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, los tubos incubados son centrifugados a 3000 rpm durante 30 minutos y el sobrenadante es removido mediante succión . El pellet restante en los tubos es contado en un contador gama. Se realiza el RÍA de FSH en un modo similar al del ensayo de LH substituyendo del anticuerpo LH por el anticuerpo FSH diluido a 1 :30, 000 y el rLH etiquetado por el rFSH etiquetado. Radio-yodinación del péptido GnRH El análogo GnRH es etiquetado a través el método cloramina-T. A 1 0 µg del péptido en 20 µl de 0.5M de amortiguador de fosfato de sodio, pH 7.6, se le agrega 1 mCi de Na1 25l , seguido de 22.5 µg de cloramina-T y la mezcla es vortizada durante 20 segundos. La reacción se detiene mediante la adición de 60 µg de metabisulfito de sodio y la yodina libre se remueve pasando la mezcla yodinada a través de un cartucho C-8 Sep-Pak (Millipore Corp. , Milford , MA). El péptido es eluido con un pequeño volumen de 80% de acetonitrílo/agua. El péptido etiquetado recuperado es purificado adicionalmente mediante H PLC de fase inversa en una columna analítica Vydac C-1 8 (The Separations Group, Hesperia, CA) en un sistema HPLC de gradiente Beckman 334 utilizando un gradiente de acetonitrílo en 0.1 % TFA. El péptido radioactivo purificado es almacenado en 0.1 % BSA/20% acetonitrílo/0.1 % TFA a una temperatura de -800°C y se puede utilizar hasta por cuatro semanas. Ensayo de enlace de la membrana del receptor Gn RH Las células transfectadas en forma estable o temporal con vectores de expresión del receptor GnRH que son cosechadas, suspendidas nuevamente en 5% de sacarosa y homogeneizadas utilizando un homogeneizador politrón (2x1 5 seg). Los núcleos son removidos mediante centrifugación (3000 x g durante 5 minutos), y el sobrenadante es centrifugado (20, 000 x g durante 30 minutos, a una temperatura de 4°C) para recolectar la fracción de la membrana. La preparación de la membrana final es resuspendida en un amortiguador de enlace ( 1 0mM Hepes (pH 7.5), 1 50 mM NaCI, y 0.1 % BSA) y es almacenada a una temperatura de -70°C. Las reacciones de enlace se llevan a cabo en un ensamble de placa de filtración de 96 depósitos Milllipore por Multiscreen con membranas GF/C recubiertas con polietilenimina. La reacción es iniciada agregando membranas (40 µg de proteína en 1 30 µl de amortiguador de enlace) a 50 µl de péptido GnRH etiquetado como [125l] (-100,000 cpm), y 20 µl del competidor en concentraciones variantes. La reacción se finaliza después de 90 minutos mediante la aplicación de vacío y se lava (2X) con solución salina amortiguada por fosfato. Se mide la radioactividad de enlace utilizando conteo por centelleo de 96 depósitos (Packard Topcount) o removiendo los filtros de la placa y mediante conteo gama directo. Se calculan los valores K¡ a partir de los datos de competición utilizando regresión de mínimos cuadrados no lineales utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Software). Los ejemplos que se encuentran a continuación se proporcionan para propósitos de ilustración, y no de limitación. En resumen, los antagonistas del receptor GnRH de la presente invención, pueden ser ensayados a través de los métodos descritos anteriormente, en tanto que los ejemplos del 1 al 4 describen la síntesis de los compuestos representativos de la presente invención. EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE 2-(TER-BUTIL)-3-[N-METI L-N-(2- PIRI DILETIL)AMINOMETI L]-5-(3-METOXI FENIL)-6-METIL-7-(2- FLUOROBENCIL)I MI DAZOLO[1 ,2-A]PI RIMI D-4-ONA Paso 1 A 5-Bromo-6-met¡l-2-(ter-butil)-7H-¡midazolop ,2-alpirimid-4-ona Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma cuidadosa hidruro de sodio (800 mg, 20 mmol, 60% en aceite mineral) a una solución de 2-amino-5-bromo-4-hidroxi-6-metilpirim¡dina (4-08 g, 20 mmol). La mezcla, fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido de la adición de cetona de ter-butilo de bromometilo (20 mmol). Posteriormente, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante fue concentrada al vacío, y el residuo fue disuelto en acetona (50 ml) y diluida con agua (100 ml). La concentración en forma lenta bajo presión reducida dio como resultado una precipitación. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con agua, éter y secado para producir el producto deseado en la forma de un polvo blanco (4.16 g, producción 80%); MS: 284/286 (M + H)+. Paso 1 B 5-(3-metox¡fen¡l)-6-metil-2-(ter-but¡l)-7H-imidazolo[1 ,2-alpirimid-4-ona A un vaso de presión, se le agregaron carbonato de potasio (1.38g, 10 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (1 .06 g, 7.0 mmol) 5-bromo-6-metil-2-(ter-butil)-7H-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (1.42 g, 5 mmol), tolueno (20 ml), agua (5 ml). La mezcla fue sometida a burbujeo mediante gas de nitrógeno durante 10 minutos para remover el aire. Posteriormente, se agregó Pd(PPh3) (500 mg) y el vaso fue sellado inmediatamente y calentado a una temperatura de 1 10°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue extractada con acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo fue lavada con agua, secada y concentrada para producir un sólido amarillo. Fue agitada con una mezcla de éter/acetato de etilo (50ml/5ml) y el sólido fue recolectado mediante filtración para producir el producto crudo (0.74 g); MS: 312 (M + H)\ Paso 1 C 5-(3-metox¡fen¡l)-6-metíl-2-(ter-butil)-7-(2-fluorofen¡lmetil)-imidazoloH ,2-a1pirimid-4-ona A una solución de 5-(3-metoxifenil)-6-metil-2-(ter-butil)-7H-(2-fluorofenilmetil)-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (0.74 g, 2.4 mmol) en DME (5 ml), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1 .0 M en THF) y fue seguida de la adición de bromuro de 2-fluorobencilo (0.45 ml, 1 .5 eq). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente fue concentrada y purificada mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para producir el producto deseado (0.55 g) en la forma de un polvo blanco; MS: 420(M + H)+; RMN (CDCL3 d): 7.38-6.77 (9H, 4M); 5.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1 .32 (9H, s). Paso 1 D 3-(N-metil-N-r2-(2-p¡ridil)et¡Haminomet¡l)-5-(3-metoxifen¡n-6-metil-2-(ter-butil)-7-(2-fluorofenilmet¡l)-imidazolori ,2-alpirimid-4-ona A una solución de N-[2-(2-piridiiet¡l)]-N-metilamina (136 g, 1 .0 mmol) y formaldehído acuoso (0.1 ml) en ácido acético (2 ml), se le agregó 5-(3-metoxifenil)-6-metiI-2-(ter-butil)-7-(2-flurofenilmetil)-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (210 mg, 0.5 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y fue purificada directamente mediante HPLC de preparación para producir el producto puro (240 mg) en la forma de una sal de ácido trifluoroacético; MS: 568(M + H)+, 432 RMN (DMSO-d6, d): 9.16 (1 H, brs), 8.21 (1 H, d), 7.80 (1 H, t), 7.39-6.86 (10H, m), 5.65 (2H, s), 4.85 (2H ,s), 3.78 (3H, s), 3.66 (2H , brs), 3.28 (2H, t), 2.97 (3H, s), 2.27 (3H , s), 1 .35 (9H, s).

Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos.

EJEMPLO 2.1 SÍNTESIS DE 1 -(N-BENCIL-N-METI LAM INOMETIL)-2-(TER-BUTIL)-4-(2- FLUOROBENCIL)-6-ETOXICARBON I LPIRROLO[1 ,2-A]PI RIMID-7-ONA (INTERMEDIO) Paso 2A 5-Etoxicarbonil-2- A una suspensión de 5-etoxicarbonil-2-metilpirimid-4-ona (2.7 g, 14.75 mmol) en DME (20 ml), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (22 ml, 22.0 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente hasta que los sólidos fueron disueltos, y entonces se agregó 1 -bromopinacolona (2.2 ml, 1 .1 eq. , 16.22 mmol). La solución fue agitada durante la noche y concentrada hasta obtener un aceite café. La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 100/0 a 0/100). Se eluyó primero (1 .8 g) de un subproducto -O alquilado menos polar y posteriormente el producto N-alquilado deseado (1 .1 g); MS (281 , M + H) + . RMN (CDCI3, d): 8.57 (1 H, s), 5.06(1 H, s), 4.35 (2H, q), 2.42 (3H , s), 1 .34 (3H , t), 1 .30 (9H, s). Paso 2B 6-Etoxicarbonil-2-(ter-butil)-4H-pirrolof1 ,2-a1pirimid-7-ona Se agregó 5-Etoxicarbonil-2-metil-3-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)pirimid-4-ona (1 .1 g, 3.9 mmol) a una solución de etóxido de sodio, elaborada in situ a partir de sodio (200 mg) y etanol seco (50 ml). Después de agitarse durante 2 horas la mezcla fue acidificada lentamente con 6N HCl dando como resultado una precipitación. Los precipitados fueron recolectados mediante filtración y lavados con agua (20 ml x2), éter (20 ml x3), secados para producir el producto deseado (0.8 g); MS (263, M + H)+. Paso 2C 6-Etoxicarbon il-2-(ter-butil)-4-(2-f luorobencil) pirroloí 1 .2-alpirimid-7-ona A 6-etoxicarbonil-2-(ter-butil)-4H-pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (0.5 G, 1 .9 mmol) en DME (5 ml), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 4.0 M en THF) y se formó un material espumoso blanco. Se agregó bromuro de 2-Fluorobencilo (0.38 ml, 3 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. La concentración de la mezcla de reacción al vacío produjo un aceite, el cual fue disuelto en acetona (20 ml) y diluido con agua hasta que la solución se volvió una nube ligera. La concentración parcial para remover la acetona mediante flujo de nitrógeno dio como resultado la precipitación. Los precipitados fueron recolectados mediante filtración y lavados con agua (20 ml x2), éter (20 ml x3) y fueron secados. El producto deseado (0.57 g) fue obtenido con una excelente pureza; MS: 371 (M + H)+? 325; RMN (CDCI3 > d): 8.29 (1 H, s), 7.43-7.14 (5H, 2m), 5.99 (1 H, s) 5.18 (2H, s), 4.35 (2H, q), 1 .37 (3H, s), 1 .26 (9H , s). Paso 2D 6-Etoxicarbonil-3-(N-bencil-N-metilaminometil)-2(ter-butil)-7-(2-f luorobencil) pirroloH ,2-a1pirimid-7-ona Se agregó formaldehído en agua (1 gota) y N-bencil-N-metilamina (2 gotas) a ácido acético (1 ml) y se agitó durante 5 minutos. Se agregó la 6-etoxicarbonil-2(ter-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (20 mg, 0.05 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y concentrada hasta obtener un aceite. Posteriormente fue neutralizada mediante potasio carbonatado (saturado) y el producto crudo fue purificado mediante una placa de TLC de preparación utilizando CHCI3/MEOH/NH4OH (400/50/2) para producir el compuesto deseado (1 1 .1 mg); MS: 504(M + N)+, 383. RMN (CDCI3, d): 8.18 (1 H , s), 7.41 -7.13 (9H, m), 5.93 (1 H , s), 5.10 (2H , s), 4.47 (2H, s), 4.36 (2H, q), 3.62 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1 .34 (9H, s), 1 .34 (3H, t).

Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes intermedios: EJEMPLO 2.2 SÍNTESIS DE 1 -(N-BENCIL-N-METILAMINOMETIL)-2-(TER-BUTIL)-4-(2-FLUOROBENCIL)-6-[(3-FENILPROPILAMINO)CARBONIL]PIRROLO[1 ,2-AjPIRIMlD-7-ONA Paso 2E 6-(3-Fenilpropilaminocarbon¡l)-2-(ter-butíl)-7-(2-fl uo robe n cil) pirro lof 1 ,2-a1pirimid-7-ona A una solución de 3-fenil-1 -propilamina (0.27 g , 2.0 mmol) en DME (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó trietilaluminio (0.5 ml, 1 .9 M en tolueno). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido de la adición de 6-etoxicarbonil-2-(ter-butil)-7-(2-fluorobencil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (135 mg, 0.5 mmole). Posteriormente la solución fue calentada a una temperatura de 50°C durante la noche y vertida en una solución HCl 6N (5 ml). El producto crudo fue extractado mediante acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica fue filtrada a través de una almohadilla de sílice (2 g) y fue concentrada para producir el producto deseado (100 mg) el cual fue puro con base en TLC (hexano/acetato de etilo=1 /1 ) y utilizado para el siguiente paso; MS: 460 (M + H)+. Paso 2F 6-(3-Fenilpropilaminocarbonil)-2(ter-butíl)-3-(n-bencil-N-metilam¡nometil)-7-(2-fluorobencil)pirroloí1 ,2-alpirimid-7-ona A una solución de formaldehído (37% acuoso, 1 gota) y N-bencil-N-metilamina (1 gota) en ácido acético (1 ml) se le agregó 6-(3-fenilpropilaminocarbonil)-2-(ter-butil)-4-(2-fluorobencil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona (14 mg, 0.03 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado en placas de TLC de preparación utilizando CHCI3/MEOH/NH4OH (400/50/2) para producir el producto deseado (13 mg); MS: 593 (M + H) + , 472; RMN (CDCI3, d) 9.29 (1 H, t), 8.43 (1 H , s), 7.34-7.11 (14H, m), 5.95 (1H, s), 5.13 (2H, s), 4.42 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.46 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.38 (9H, s). Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 3 SÍNTESIS DE 2-(TET-BUTIL)-3-[N-(2-FLUOROFENIL)ETIL]AMINOMETIL- 5-(3-METOXIFENIL)-6-METIL-7-(2-FLUOROBENCIL)IMIDAZOLO[1,2- AjPIRIMID-4-ONA Paso 3A 2-(ter-Butíl)-3-formil-5-(3-metox¡fenil)-6-met¡l-7-(2-fluorobenciDimidazoloH ,2-alpirimid-4-ona A una solución de 2-(ter-butil)-5-(3-metoxifenil)-6-metiI-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (850 mg, 2.02 mmol) en DMF seco (2 ml), se le agregó POCI3 (1 ml). La mezcla fue calentada a una temperatura de 50°C durante 10 minutos y se le agregó acetato de etilo (200 ml), seguido de la adición lenta de bicarbonato de sodio saturado hasta que fue neutral. La capa orgánica fue secada y concentrada para producir el producto crudo (910 mg) en la forma de un sólido amarillo; MS: 448 (M + H) + . Paso 3B 2-(ter-Butil)-3-fN-(2-fluorofen¡l)et¡llaminometil-5-(3-metoxifen i l)-6-metíl-7-(2-f luorobencil) imidazoloM ,2-alpirim¡d-4-ona A una solución de 2-(ter-butil)-3-formil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (20 mg, 0.045 mmol) en 1 .2-dicloroetano (1 ml), se le agregó 2-(2-fluorofenil)-etilamina (12.5 mg, 2.0 eq) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg , 5 eq). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El producto (12.9 mg) fue aisiado mediante una placa TLC de preparación (0.5 mm de espesor, tamaño 20x20 cm) utilizando CHCI3/MeOH/NH4OH (400/50/2) como solvente de elusión; MS: 571 (M + H)+, 432, RMN (CDCI3, d): 7.36-672 (12H, m), 5.63 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.05-2.87 (4H, m), 2.16 (3H , s), 1 .40 (9H, s). Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: SÍNTESIS DE 2-(1-METOXICARBONIL-1-METILETIL)-3-{N-[(2- PIRIDIL)ETIL]AMINOMETIL}-5-BROMO-6-METIL-7-(2- FLUOROBENCIL)IMIDAZOLO[1,2-A]PIRIMID-4-ONA (INTERMEDIO) Paso 4.1A 5-Bromo-6-metil-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metileti l)-7h-imidazoloH ,2-alpirim¡d-4-ona Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (800 mg, 20 mmol., 60% en aceite mineral) a una solución de 2-amino-5-bromo-4-hidroxi-6-metilpirimidina (4.08 g, 20 mmol) en DMF seco (80 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido de la adición de acetoacetato de 4-bromo-2,2-dimetil de metilo (20 mmol). Posteriormente, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante fue concentrada al vacío, y el residuo fue disuelto en acetona (50 ml) y diluido en agua (100 ml). La concentración lenta bajo presión reducida dio como resultado una precipitación. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con agua, éter y secado para producir el producto deseado; MS: 328 (M + H); RMN de protón (CDCI3): 1 .64 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.40 (s, 1 H). Paso 4.2B 5- Bromo-6-metil-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metileti l)-7-(2-fluorofenilmetiD-imidazoloM ,2-a1pirimid-4-ona A una solución de 5-bromo-6-metil-2-(1 -metoxicarbonil-1 -metiletil)-7H-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (2.4 mmol) en DME (5 ml), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1 .0 M en THF) y continuó la adición de bromuro de 2-fluorobencilo (0.45 ml, 1 .5 eq). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente fue concentrada y purificada mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para producir el producto deseado en la forma de un polvo blanco; MS: 436 (M + H); RMN (CDCL3 d): 1 .59 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.00-7.38 (m, 4H), 7.51 (s, 1 H). Paso 4.1 C 3-fN-r2-(2-P¡ridil)et¡naminometil)-5-bromo-6-metil-2-(1 -metoxicarbon il-1 -metileti l-7-(2-fluorofenilmetil)-¡m¡dazolori ,2-a1pirimid-4-ona A una solución de 2-(2-piridil)etilamina (12 mg, 0.1 mmol) y formaldehído acuoso (0.01 ml) en ácido acético (1 ml), se le agregó 5-bromo-6-meti l-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metileti l)-7-(2-f luorofenil metil)-imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (22 mg, 0.05 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y fue purificada directamente mediante HPLC de preparación para producir el producto; MS: 570 (M + H). Ejemplo 4.2 SÍNTESIS DE 2-(1 -METOXICARBONI L-1 -METILETI L)-3-(N-METIL-N- BENCI LAMINOMETI L)-5-(3-M ETOXIFENIL)-6-METIL-7-(2- FLUOROBENCIL)I MIDAZOLO[1 ,2-A]PIRIM I D-4-ONA Paso 4.2A 2-(1 -Metoxicarbon ¡1-1 -metileti lo)-5-(3-metoxifen i l)-6-metil-7-(2-fluorobenciDimidazoloH ,2-a1pirimid-4-ona A una mezcla de 2-(1 -metoxicarbonil-1 -metilet¡l)-5-(bromo)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (200 mg, 458 µmol), se le agregaron ácido 3-metoxifenilborónico (139 mg, 916 µmol), carbonato de potasio (190 mg, 1 .4 mmol) en tolueno (4 ml) y H2O (2 ml) bajo N2 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (26 mg, 23 µmol). La solución resultante fue agitada y sometida a reflujo en un tubo de presión ChemGlass bajo N2 durante 2.5 horas. La solución fue extractada con EtOAc y purificada utilizando cromatografía de sílice instantánea (hexano a hexano/EtOAc, 7/3) para producir el producto deseado en la forma de un sólido crudo en una producción del 83%; MS: 464 (M + H). Paso 4.2B 2-(1 -Metox¡carbon¡l-1 -tnetilet¡l)-3-(N-metil-N-bencilaminometil)-5-(3-metoxifen¡l)-6-metil-7-(2-fluorobenciDimidazoloM .2-alpirimid-4-ona Se agregó 2-(1 -Metoxicarbonil-1 -metiletil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (17.7 mg, 38 µmol) a una solución agitada de formaldehído acuoso (una gota) y N-metilbencilamlna (0.1 ml, 775 µmol) en ácido acético (1 ml), y posteriormente fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue secada bajo N2, se hizo básica con NaHCO3, se extractó con clorometano y se purificó utilizando TLC de sílice de preparación (hexano/EtOAc, 6/4) para producir el producto en la forma de un aceite en una producción del 94%. H1-RMH (CDCI3): 1 .69 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.75 (m, 13H). Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 5 SÍNTESIS DE 2-ETOXICARBONILMETIL-3-{N-METIL-N-[2-(2- PIRIDIL)ETIL]AMINOMETIL}-5-(3-METOXIFENIL)-6-METIL-7-(2- FLUOROBENCIL)IMIDAZOLO[1,2-A]PIRIMID-4-ONA.

Paso 5A 2-Etoxí carbón i lmetil-5-b rom o-6-met¡ 1-7 H-imidazoloM ,2-alpirimid-4-ona. Se enfrió con un baño de agua de hielo una solución de 2-amino-5-bromo-6-metilpirimid-4-ona (8.16 g, 40 mmol) en DMF (30 ml). Se agregó NaH (60% en aceite, 1 .76 g, 44 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos y posteriormente se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó en forma de gotas 4-cloroacetoacetato de etilo (6.91 g, 42 mmol) en 50 ml de DMF en 3h y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue extinguida con NH4CI/H2O saturado y los precipitados fueron filtrados. El filtrado fue concentrado al vacío y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La fase acuosa fue extractada con diclorometano (3x100 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para producir el compuesto titulado (3.05 g, 24%); MS 314 (M + H)+. Paso 5B 2-Etoxicarbon¡lmetíl-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorobencil)-imidazoloM ,2-alpirimid-4-ona. Se trató una solución de 2-etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7H-¡midazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona. (3.00 g, 9.55 mmol) en DME (35 ml) con 1 M TBAF/THF (14.3 mL, 14.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se introdujo bromuro de 2-Fluorobencilo (2.71 g, 14.3 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, concentrada al vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (sílice, 40% EtOAc/hexanos) para producir el compuesto designado (356 mg, 9%) MS 424 (M + H)+. Paso 5C 2-Etoxícarbonilmetil-5-(3-metoxifen¡l)-6-met¡l-7-(2-f luorobencil) imidazoloM ,2-alpirimid-4-ona. A 2-Etoxicarbonilmetil-5-bromo-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona. (190 mg, 0.45 mmol) en benceno/agua (8 ml/5) se le agregó K2CO3 (155 mg, 1 .12 mmol), ácido 3-metoxifenilboronico (86 mg, 0.56 mmol), y tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio(0) (52 mg, 0.045 mmol). La mezcla de reacción fue desoxigenada con N2 y calentada a una temperatura de 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre salmuera y EtOAc. La capa orgánica fue secada (sulfato de sodio), evaporada, purificada mediante cromatografía instantánea (sílice, 45% EtOAc/hexano) para producir el compuesto titulado (93 mg, 46%); MS 450 (M + H)+. Paso 5D 2-Etoxicarbon¡lmetil-3-fN-metil-N-r2-(2-piridil)etipam¡nomet¡l}-5-(3-metoxifen?'l)-6-metil-7-(2-fluorobenciPimidazoloíl ,2-a1pirimid-4-ona. A una mezcla de formaldehído acuoso (37%, 1 gota) y amina (1 gota) en ácido acético (1 .5 ml) se le agregó 2-etoxicarbonilmetil-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona (20 mg, 0.045 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue dividido en diclorometano y entre NaHCO3 saturado/agua, la capa orgánica fue secada (sulfato de sodio), evaporada y purificada mediante TLC de preparación (sílice, 5% MeOH/diclorometano) para producir el compuesto titulado; MS 598 (M + H)+. Al reemplazar 2-(2-piridil)etil en la posición R^ con bencilo, se produjo 2-etoxicarbonilmetil-3-{N-metil-N-bencil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona. MS 583 (M + M) + ; H1-RMN (CDCI3): 1 .23 (t,3H), 2.15 (s,3H), 2.47 (s,3H), 3.79 (s,2H), 3.83 (2,2H), 3.87 (s,3H), 4.14 (q,2H), 4.30 (s,2H), 5.62 (s,2H), 6.78-7.65 (m, 13H). Después de un procedimiento similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Se apreciará que aunque las modalidades específicas de la presente invención han sido descritas en la misma con propósitos de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la siguiente estructura y estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es seleccionada independientemente de N o CR4; B es seleccionada independientemente de N o CR5; Q es un enlace directo o -(CR8aR8b)r-Z-(CR10aR?ob)s-; m, r y s son los mismos o diferente y seleccionados de un entero de 0 a 6; Z es un enlace directo ó -O-, -S-, -NR9-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -NR9CONR9a, OCONRg- ó -NR9COO-; Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, ariloalquilo, ariloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, -C(R a)(=NR1b) ó -C(NR1aR1c)(=NR1b); R2 es hidrógeno, alquilo o alquilo substituido; ó Ri y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno el cual están adheridos, forman un anillo de heterocíclo o un anillo de heterocíclo substituido; 3 y 3b son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, CONR R15, ó -COOR14; ó R3a y R3b tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un anillo homocíclico de 3-6 miembros, anillo homocíclico substituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico substituido; ó R3a y R3b tomados en conjunto forman =NR3c; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, -CORn, -COOR11? -CONR12R13, -ORn, -OCORn, -OSO2Rn, -SRn, -SO2R11, -NR12Ri3, -NRnCORiz, -NRnCONR12Ri3, -NR,?S02R?2 ó -NR11SO2NR12 13; ó R y R,, junto con los átomos a los cuales están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico substituido; ó R4 y R3a, junto con los átomos a los cuales están adheridos, forman un anillo homociclo de 5 a 7 miembros, un anillo homociclo substituido, un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico substituido; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;
R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonil o alquilamino; Ar es arilo, heteroarilo, arilo substituido o heteroarilo substituido; y R-iai R-i . R-ic. 3c> Rea. Rßb. R9, R?a. Rioa. Riob. R11. R?2, R13 y R-son los mismos o diferentes y en cada uno surgen independientemente hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido; ó R-?a y Rib, Rea y ß , ioa y R-iob ó R12 y R-?3 tomados junto con el átomo o átomos a los cuales están adheridos, forman un anillo homociclo, un anillo homociclo substituido, un anillo heterocíclico, o un anillo heterocíclico substituido. 2.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde Q es un enlace directo y tiene la siguiente estructura:
3.- Los compuestos tal y como se describen en la reivindicación 1, en donde Q es-(CR8aR8b)r-Z-(CR10aR?ob)s-.
4.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en donde r es cero.
5.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en donde s es cero.
6.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en donde Z es carbonilo.
7.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 , en donde A es CR , B es nitrógeno y tiene la siguiente estructura:
8.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en donde A es CR4, B es CR5 y tiene la siguiente estructura:
9.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 , en donde A es N , B es CR5 y tiene la siguiente estructura:
10.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en donde A es N, B es N y tiene la siguiente estructura:
1 1 .- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R6 es arilalquilo o arilalqullo substituido.
12.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 1 , en donde R6 es bencilo o bencilo substituido.
13.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R7 es alquilo.
14.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 13, en donde R es metilo.
15.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R5 es hidrógeno.
16.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R5 es halógeno, nitro o ciano.
17.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R4 es alquilo o alquilo substituido.
18.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R3a y R3 ambas son nitrógeno.
19.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde m es 1 .
20.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R2 es alquilo.
21 .- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R-. es arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido.
22.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 , en donde R^ es bencilo o bencilo substituido.
23.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 , en donde R^ es -CH2(heteroarilo) ó -CH2CH2(heteroarilo).
24.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de heterociclo o un anillo de heterociclo substituido.
25.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: 3-(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2- fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 3-(N-(2-Piridilmetil))aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 3-(N-(2-Piridilmetil)-N-metil)aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 3-[N-Metil-N-(2-Piridiletil)]aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 3-[N-(2-Furanmetil)-N-metil]aminometil-2-(ter-butil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 3-[N-Metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(etoxicarbonilmetil)-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(ter-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-feniIpropilaminocarbonil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 1 -[(N-Metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-2-(ter-butil)-4-(2-fluorobencil)-6-(3-fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1 ,2-a]p¡r¡mid-7-ona 1 -[(N-Metil-N-(2-piridiietil)]aminometil-2-(ter-butil)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)pirrolo[1 ,2-a]pirimid-7-ona 1 -(N-Bencil-N-metil)aminometil-2-(t-butilj-4-(2-fiuorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona 1 -[N-Metil-N-(2-piridiletil)]aminomet¡l-4-(2-fluorobenc¡l)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona 1 -[N-(2-Furanmetil)-N-metil]aminometil-4-(2-fluorobencil)-5-metil-6-(3-metoxifenil)imidazolo[3,4-a]pirimid-7-ona 3-(N-Bencil-N-metil)aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirimid-4-ona 3-[N-Metil-N-(2-piridiletil)]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirimid-4-ona 3-[N-(2-Furanmetil)-N-metil]aminometil-6-metil-7-(2-fluorobencil)-5-(3-metoxifen il)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirimid-4-ona 1 -(N -Benci l-N-metil)a min ometil-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metileti l)-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona 1 -[N-(2-Piridiletil)-N-metil]aminometil-2-(1 -metoxicarbonil- 1 -metiletil-7-(2-fluorobencil)-6-metil-5-(3-metoxifenil)imidazolo[1 ,2-a]pirimid-4-ona
26.- U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un veh ículo farmacéuticamente aceptable o diluyente.
27.- Un método para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que necesita de la misma, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 .
28.- Un método para tratar una condición relacionada con la hormona sexual de un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de la composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 26.
29.- El método tal y como se describe en la reivindicación 28 en donde la condición relacionada con la hormona sexual es cáncer, hipertrofia prostática benigna o mioma del útero.
30.- El método tal y como se describe en la reivindicación 29 en donde el cáncer es cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer mamario o adenomas gonadotrofos pituitarios.
31 .- El método tal y como se describe en la reivindicación 28 en donde la condición relacionada con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad poliquística de los de ovarios, fibroides uterinos o pubertad precoz.
32.- Un método para evitar el embarazo de un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 26.
33.- Un método para tratar eritematosis de lupus, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, baja estatura o padecimientos del sueño de un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 26.