MX2007009661A - Derivados de tiofeno substituidos como antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de la formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales tienen actividad antagonista del receptor de glucagon o actividad agonista inversa, asi como metodos para usar estos compuestos e intermediarios y metodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la formula I asi como metodos para usar la mismas para tratar trastornos diabeticos y otros metabolicos relacionados con el glucagon, y similares (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE TIOFENO SUBSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUCAGON. PREPARACIÓN Y USOS TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/65249 presentada en Febrero 11, 2005. Esta invención se refiere a compuestos que son antagonistas de la acción de glucagón en el receptor de glucagón, o agonistas inversos del receptor de glucagón, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a intermediarios y métodos para hacer los antagonistas de glucagón, agonistas inversos, y composiciones farmacéuticas de los mismos. Los compuestos actuales muestran una alta afinidad y enlace selectivo para el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos con respuesta a la modulación de receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con glucagón, y similares. El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media la regulación homeostática de glucosa en la sangre. El glucagón principalmente actúa al estimular ciertas células (importantes entre estas son células del higado) para liberar glucosa cuando los niveles de glucosa en la sangre caen. La acción de glucagón se opone a aquella de la insulina, la cual estimula las células para tomar y almacenar glucosa siempre que se eleven los niveles de glucosa en la sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas de péptido. El glucagón nativo es un péptido de 29 aminoácidos y se produce en las células de isleta alfa del páncreas y la insulina se produce en las células de isleta beta. El glucagón ejerce su acción al enlazar a y activar su receptor, el cual es un miembro de la ramificación de glucagón-secretina de la familia del receptor acoplado de proteína G de transmembrana 7. El receptor funciona al activar el sistema de mensaje segundo de adenilil ciclasa resultando en un incremento en niveles cAMP. El receptor de glucagón, o variantes que se presentan naturalmente del receptor, pueden poseer actividad constitutiva intrínseca, in vitro así como in vivo (esto es, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglicemia y pueden clasificarse como diabetes tipo 1, la forma dependiente de insulina, o diabetes tipo 2, la cual en carácter no depende de la insulina. Los sujetos con diabetes tipo 1 son hiperglicémicos e hipoinsulinémicos, y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, los niveles de glucagón absolutos o relativamente elevados se han mostrado para contribuir al estado hiperglicémico. Tanto en animales de control saludables así como en modelos de animal de diabetes tipo 1 y tipo 2, la remoción del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha resultado en la reducción del nivel glicémico. Los ratones con una eliminación homocigótica del receptor de glucagón muestran un incremento en la tolerancia a la glucosa. También, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido alivia el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión de glucagón o una acción que antagonice al glucagón puede ser útil para ajustar el tratamiento convencional de hiperglicemía en pacientes diabéticos. La acción de glucagón puede suprimirse al proporcionar un antagonista o un agonista inverso, esto es substancias que previenen o inhiben las respuestas mediadas por el receptor de glucagón, inducidos por glucagón o constitutivas. Diversas publicaciones describen péptidos que se establecen para actuar como antagonistas de glucagón. Probablemente, el antagonista más caracterizado completamente es DesHis^Glu9]-glucagón amida (Unson et al., Peptides 10, 1171 (1989); Post et al., Proc. Nati. Acad. Scí. USA 90, 1662 (1993)). Otros antagonistas son DesHis1, Phe6[Glu9]-glucagón amida (Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) y NLeu9, Ala11,16-glucagón amida (Unson et al., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994)). Los antagonistas de péptido de hormonas de péptido son a menudo potentes, sin embargo no son generalmente conocidos para estar disponibles oralmente debido a la degradación de enzimas fisiológicas, y distribución pobre in vivo. Por lo tanto, los antagonistas que no son de péptidos disponibles oralmente de hormonas de péptido generalmente se prefieren. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes al reportar agentes no péptidos que actúan como el receptor de glucagón. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que involucran glucagón, las terapias actuales sufren de una o más inadecuaciones, incluyendo eficacia pobre o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, resta una necesidad para tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y tratar las enfermedades que pueden beneficiar a la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona tal contribución para la técnica basada en el hallazgo de clases novedosas de compuestos que tienen alta afinidad, actividad inhibidora selectiva y potente en el receptor de glucagón. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: R11 ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, o -O-CH2-; Q, D, X y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno; R2 es -hidrógeno, o alquilo (C^Cs); R3 y R4 son independientemente cada que se presenta-hidrógeno, -halógeno, -CN, alcoxi (C?-C7), alquilo (C?-C7), o alquenilo (C2-C7); R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C?-C12), -cicloalquilo (C3-C?2), -cicloalquílo (C3-C12)-alquilo (C-C^), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (Ci-C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C?2), -arilo, -aril-alquilo (CrC?2), -heteroarilo, -heteroaríl-alquilo (C-,-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C?2), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C-)-C12), -aril-alquenilo (C -C. , -heteroaril-alquenilo (C2-C?0), -alquinilo (C2-C?2), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C12), o -heteroaril-alquínilo(C2-C12), en donde -alquilo (C?-C12), cicloalquilo (C3-C?2), -fenilo, -fen il-f en i I-a Iq u i lo (C,-C?2), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), -arilo, -aril-alquilo (d-C^), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (CrCu), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C?-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C?2), -aril-alquenilo (C2-C?0), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C?2), -cicloalquinilo (C8-C?2), -aril-alquinilo (C2-C?2), o -heteroaril-alquínilo (C2-C12) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (d-C?), -alquilo (C1-C7)-COOR12, -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (C-,-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo para el cual son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta cuatro halógenos. R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hídroxi, -CN, -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (C?-C7), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), en donde -alquenilo (C2-C7) , -alquilo (d-C7), -alcoxi (d-C7), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de-hidrógeno, -hidroxí, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C?-C7), -alquilo (d-C7)-COOR12, -alcoxi (C?-C7), -cícloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (d-d). -heteroarilo, -heterocícloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a X; y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado puede opcionalmente contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-d), -CF3, -alcoxi (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (d-d), -heteroarilo, -heteroaríl-alquilo (d-C7), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-d), -alcoxi (d-d), -ciclo_alquilo (C3-C7), -arílo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (C1-C ), -ariloxi, están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hídroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C?-C7), -alquilo (d-C7)-COOR12, -alcoxilo (C?-C7), -cicloalquilo (C3-C ), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alqu¡lo(d-C12), -cicloalquílo, -arit, -aril-alquilo (d-C ), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-d), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C?2), cicloalquinilo (C8-C?2), -aril-alquinilo (C2-C 2), o -heteroaril-alquínilo (C2-C12), en donde -alquilo (d-C?2), -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-d), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C?0), -alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C12), -heteroaril-alquinilo (C2-C12), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (d-C ), -alquilo (C1-C7)-COOR12, -alcoxilo (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-C1-C7 alquilo, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno; en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I, en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no mas entonces dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I, en donde m es un entero de 0, 1, 2, ó 3, y cuando m es 0 entonces (CH2)m es un enlace, con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a X; R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o -alquilo (Ci-d); R13 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (d-d), -CF3? -OCF3, o -alquenilo (C2-C7) en donde -alquilo (d-C ), -alquenilo (C2-C7) son cada uno opcionalmente sustituidos con substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CF3, -OCF3 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que son útiles como antagonistas receptores glucagón o agonistas inversos. En otro aspecto la presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón sobre el receptor GLP-1. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos útiles en el tratamiento de diabetes y otros trastornos relacionados con el glucagón, y otros trastornos asociados con el receptor de glucagón. En otro aspecto la presente invención se refiere a un nuevo intermediario en la preparación de antagonistas receptores de glucagón de la invención. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I como se describe a detalle en la presente. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertamente los compuestos son particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista establece diversos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una de las listas puede ser combinada con otros listados para crear grupos adicionales de modalidades preferidas como se indica en la presente. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula la: (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, o -O-CHz-; Q, D, y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, o -OH; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, o -halógeno; R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, alquilo (d-d2), -cicloalquilo (C3-d2), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (d-C12), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C?-C12), -alquinilo (C2-C12), o cicloalquinilo (C8-C12); en donde -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (C C?2), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C?-C12), -alquinilo (C2- C12), o cicloalquinilo (C8-C?2) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta tres halógenos. R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (d-C7), -alquilo (C,-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (d-d), en donde -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo que se forma de esta manera puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-d), -CF3? -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-d), -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno; R9 ß en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o -alquilo (d-C7). En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuesto estructuralmente representado por la Fórmula Ib: ( Ib ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, o -O-CH2-; Q, D, y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, u -OH; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son -hidrógeno; R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (C1-C12), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C?-C12), -alquinilo (C2-C12), o cicloalquinilo (C8-C12); en donde -alquilo (d-C^), -cicloalquilo (C3-C?2), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (CrC?2), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C?2), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C12), -alquinilo (C2- C12), o -cicloalquinilo (C8-d2) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta tres halógenos. R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (d-d), en donde -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado puede opcíonalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-d), -CF3r -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-d), -alcoxi (C?-C ), -cicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno; en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, de tal manera que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta-hidrógeno o -alquilo (d-C7). En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula le; ( le ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Q, D, y T son carbono; R1 es -hidrógeno; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son -hidrógeno; R5 es hidrógeno; R14 es -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C?2), -cicloalquilo (C3-C12)-a Iq ui lo (d-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C-,2), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C1-C12), -alquinilo (C2-C12), o -cicloalquinilo (C8-C12); en donde -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (d-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C1-C12), -alquinilo (C2- C12), o -cicloalquinilo (C8-C12) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7) o -heterocicloalquilo (d-C7), en donde -alcoxi (d-d), -alquenilo (d-d), -alquilo (d-d), -cicloalquilo (C3-C7) o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado 1< puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-C7), -CF3, -alcoxi (d-d). -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-C7), -alcoxi (C?-C7), -cicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o -alquilo (d-C7).

Otras modalidades de la invención se proporcionan en donde cada una de las modalidades descritas en la presente arriba es además limitada como se describe en las siguientes preferencias. Especialmente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades de arriba, y la combinación particular provee otra modalidad en la cual la variable indicada en la preferencia es limitada de acuerdo a la preferencia. Preferiblemente Y es -O-. Preferiblemente Y es -S-. Preferiblemente Y es -O-CH2-. Preferiblemente Q, D, X, y T independientemente representan carbono. Preferiblemente X es carbono y R11 es enlazada a X. Preferiblemente uno de estos es nitrógeno. Preferiblemente T es nitrógeno. Preferiblemente dos de Q, D, y T son nitrógeno. Preferiblemente R1 es -hidrógeno, o -OH. Preferiblemente R1 es -hidrógeno. Preferiblemente R1 es -OH. Preferiblemente R2 es -hidrógeno. Preferiblemente R3 y R4 son -hidrógeno. Preferiblemente R3 halógeno y R4 es -hidrógeno. Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C8) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R5 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, o 4,4,4-trifluorobutilo.

Preferiblemente R5 es isopropilo, butilo, tertbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2- dimetilpropilo, 3-trif I uoro propil o , o 4,4,4-trifluorobutilo.

Preferiblemente R5 es isopropilo, 3-metil-butilo, trif luoropropilo, o 4,4,4-trifluorobutilo. Preferiblemente R5 es -cicloalquilo (C3-C7). Preferiblemente R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo.

Preferiblemente R5 es ciclopropilo. Preferiblemente R5 es ciclobutilo. Preferiblemente R5 es ciclopentilo. Preferiblemente R5 es ciciohexilo. Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C6) -cicloalquilo (C3-C ). Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C3) -cicloalquilo (C3-C6).

Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C3) -ciclopropilo. Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C3)-ciclobutilo. Preferiblemente R5 es -alquilo (d-C3) -ciclopentilo. Preferiblemente R5 es -alquilo (d-d)-ciclohexilo. Preferiblemente R5 es -cicloalquilo (C3-C )-alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos).

Preferiblemente R5 es -ciclopropil-alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R5 es -ciclobutil-alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R5 es -ciclopentil-alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos).

Preferiblemente R5 es -ciciohexil-alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R6 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetil, o -alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R6 es -H, -halógeno, o -alquilo (d-C3) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R6 es -H, -halógeno, o -CH3. Preferiblemente R6 es -H. Preferiblemente R6 es flúor, cloro, o bromo. Preferiblemente R6 es -CH3. Preferiblemente R7 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetil, o -alquilo (C?-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (d-C3) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R7 es -H, -halógeno, o -CH3. Preferiblemente R7 es -H. Preferiblemente R7 es flúor, cloro, o bromo. Preferiblemente R7 es -CH3. Preferiblemente R6 y R7 son -H. Preferiblemente R6 es halógeno y R7 es -H. Preferiblemente R6 es -H y R7 es -CH3. Preferiblemente R6 y R7 son -CH3. Preferiblemente R6 y R7 son -CH3 y se enlazan a D y T respectivamente.

Preferiblemente R11 es ' en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E son carbono. Preferiblemente R8 es -halógeno, -alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos), o -alcoxi (C?-C6). Preferiblemente R8 es -H o -halógeno. Preferiblemente R8 es -H. Preferiblemente R9 es -alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertbutilo, trifluorometil, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, o 4-trif luorobutilo. Preferiblemente R9 es isopropilo, tertbutilo, o trifluorometilo.

Preferiblemente R8 es -H, y R9 es isopropilo, tertbutilo, o trifluorometilo. Preferiblemente R14 es -alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R14 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3, 3-dimeti Ibutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, o 4,4,4-trifluorobutilo.

Preferiblemente R14 es ¡sopropilo, butilo, tertbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, o 4,4,4-trifluorobutilo.

Preferiblemente R14 es isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropllo, o 4,4,4-trifluorobutilo. Preferiblemente R14 es -cicloalquilo (C3-C7). Preferiblemente R14 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Preferiblemente R14 es ciclopropilo. Preferiblemente R14 es ciclobutilo. Preferiblemente R14 es ciclopentilo. Preferiblemente R14 es ciciohexilo. Preferiblemente R14 es -alquilo (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C7).

Preferiblemente R14 es -alquilo (d-C3)-cicloalqu¡lo (C3.C6). Preferiblemente R14 es -alquilo (C?-C3)-ciclopropilo. Preferiblemente R14 es -alquilo (d-d)-ciclobutilo. Preferiblemente R14 es -alquilo (d-d)-c¡clopentilo. Preferiblemente R14 es -alquilo (d-d)-ciclohexilo. Preferiblemente R14 es -cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R14 es -ciclopropil-alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R14 es -ciclobutil-alquilo (d-d) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R14 es -ciclopentil-alquilo (C?-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R14 es -ciciohexil-alquilo (d-C6) (opcionalmente substituido con 1 hasta 3 halógenos). Las modalidades de la invención incluyen compuestos representados por la fórmula X1 hasta X126 en el cuadro 1, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Cuadro 1 25 25 25 El siguiente listado establece varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede ser combinado con otros listados para crear grupos adicionales de modalidades preferidas. Otras modalidades son, 1. Un compuesto de fórmula (II) R11 (ll); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde Q, D, X, T y R1-R14 se definen como se describe en la presente 2. Un compuesto de la fórmula (lll) R11 (ni); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde Q, D, X, T y R1-R14 se definen como se describe en la presente 3. Un compuesto de la fórmula (IV) R11 (IV); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde Q, D, X, T y R1-R14 se definen como se describe en la presente Otras modalidades incluyen compuestos de la fórmula l-IV como sigue; 4. en donde Y es -O-. 5. en donde Y es -S-. 6. en donde Y es -O-CH2-. 7. en donde R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno. 8. en donde R1 es hidrógeno. 9. en donde R1 es -OH. 10. en donde R1 es halógeno. 11. en donde R2 es -hidrógeno, o alquilo (d-C3). 12. en donde R2 es hidrógeno. 13. en donde R2 es alquilo (d-d)- 14. en donde R3 es -hidrógeno, -halógeno, -CN, alcoxi (C1-C7), alquilo (d-d), o alquenilo (C2-C7). 15. en donde R3 es -hidrógeno o -halógeno. 16 en donde R4 es -hidrógeno, -halógeno, -CN, alcoxi (d-C7), alquilo (C1-C ), o alquenilo (C2-C7). 17. en donde R4 es -hidrógeno o -halógeno. 18. en donde R5 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo (C?-C?2), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (d-C12), fenilo, -fe n i I -fen i I-a Iq uilo (d-C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), -arilo, -aril-alquilo (d-d?), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-C?2), alquenilo (C2-C12), cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C -C ), alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8- C-?2), -aril-alquinilo (C2-C12), -heteroaril-alquinilo (C2-C?2), en donde alquilo (C C?2), cicloalquilo (C3-C12), fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C1-C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C1 ), -arilo, -aril-alquilo (C1-C12), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (CrC12), heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C?-C12), alquenilo (C2-C12), cicloalquenilo (d-C?2), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C12), o -heteroaril-alquinilo (C2-C12) son cada uno opcionalmente substutidos desde uno a tres substituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consisite de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (d-C ), alquilo (d-C7)-COOR12, alcoxi (d-d), cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (d-d), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2l -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; 19. en donde R5 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo (d-C12), cicloalquilo (C3-C 2), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (Cr C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), -arilo, -aril-alquilo (d-C12), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-C12), alquenilo (C2-C?2), cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-d?), aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C?2), o -heteroaril-alquinilo (C2-C12) en donde opcionalmente R5 y R14 puedeN formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al cual se enlazan, y el anillo así formado puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser sustituido con hasta cuatro halógenos. 20. en donde R5 y R14 son independientemente alquilo (C C12), cicloalquilo (C3-C12), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C-?-C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), alquenilo (C2-C?2), cicloalquenilo (d-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C12), alquinilo (C2-C?2), o cicloalquinilo (C8-C12) en donde opcionalmente R5 y R14 puede formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo al cual son enlazados, y el anillo así formado puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser sustituido con hasta cuatro halógenos. 21. en donde R5 y R14 son independientemente alquilo (d-C12), cicloalquilo (C3-C12), alquenilo (C2-C12), cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C?2), alquinilo (C2- C12), o cicloalquinilo (C8-C12) en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo al cual son enlazados, y el anillo así formado puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser sustituido con hasta cuatro halógenos. 22. en donde R6 y R7 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, alcoxi (C?-C7), alquenilo (C2-C7), alquilo (d-d), -arilo, -heteroarilo, cicloalquilo (d-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), en donde alquenilo (C2-C ), alquilo (d-d), alcoxi-(C?-d), -arilo, -heteroarilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), son cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (d-d), alquilo (d-C7)-COOR12, alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (C?-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -C(O)N R12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, y luego R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, y luego R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a Q, y con la condición de "que en donde X es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a X; y en donde R6 y R7 pueden formar un anillo de seis miembros con los átomos a los cuales se enlazan, y el anillo así formado puede opcionalmente incluir uno o dos oxígenos, y además el anillo así formado opcionalmente puede ser sustituido con hasta cuatro halógenos. 23. en donde R6 y R7 son independientemente cada que se presentaN -halógeno, -hidroxi, -CN, alcoxi (d-C7), alquenilo (C2-d), alquilo (C1-C7), -arilo, -heteroarilo, cícloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), en donde alquenilo (C2-C7), alquilo (d-d), alcoxi (d-C7), -arilo, -heteroarilo, cícloalquilo (d-d), heterocicloalquilo (C3-C7), son cada uno opcionalmente substituidos desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consisite de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (d-d), alquilo (d-C7)-COOR12, alcoxi (d-C ), cicloalquílo (C3-C7), -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que T es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, luego R6 o R7 no son enlazados X; y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los cuales son enlazados, y el anillo así formado puede opcionalmente contener hasta dos oxígenos, y además el anillo así formado opcionalmente puede ser sustituido con hasta cuatro halógenos. 24. en donde R6 y R7 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, alcoxi (C?-C7), alquenilo (C2-C7), alquilo (d-d), en donde alquenilo (C2-d), alquilo (C?-C7), alcoxi (d-C7), -arílo, -heteroarilo, cícloalquilo (C3-d), heterocicloalquilo (C3-C7), con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, luego R6 o R7 no se enlazan a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, y luego R6 o R7 no se enlazan a X. 25. en donde R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hídroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (C?-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (C?-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (C?-C7), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N(R12)2; y en donde alquilo (d-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquílo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (d-C ), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-d), -ariloxi, son cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (C1-C7), alquilo (d-d)-COORI 2, alcoxilo (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2. 26. en donde R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (d-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N(R12)2; y en donde alquilo (d-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), son cada uno opcionalmente substituidos con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (d-C7), alquilo (d-d) -COOR12, alcoxilo (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N( R12)2. 27. en donde R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (d-C7), -CF3, alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N(R12)2. 28. en donde R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, alquilo (C1.-C12). -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo (d-d), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-d), alquenilo (C2-C 2), cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C?0), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2- C?2), -heteOaril-alquinilo (C2-C12), y en donde alquilo (d-C12), -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C?-C7), alquenilo (C2-C12), cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C12), -heteroaril-alquinilo (C2-C12), son cada uno opcionalmente substituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, alquilo (d-C7), alquilo (d-C7)-COOR12, alcoxilo (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo C?-C7, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, and -S(O)2N(R12)2. 29. en donde R10 es -hidrógeno, -halógeno, alquilo (C C,2), -cicloalquil-alquenilo (C2-C?2), cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C?2), cicloalquinilo (C8-C 2). 30. en donde R10 es -hidrógeno, -halógeno, alquilo (d-C12). 31. en donde R10 es -H. 32. en donde R11 es independientemente cada que se presenta -H o R9 ,en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula l-IV, en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, y luego R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, luego R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, luego R8 o R9 no se enlazan a E; o , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula l-IV, en donde m es un entero completo de 0, 1, 2, ó 3, y en donde m es 0 y luego (CH2)m es un enlace, con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, luego R11 no es enlazado a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, luego R11 no es enlazado a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, luego R11 no es enlazado a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, luego R11 no es enlazado a X; 33. en donde A, G, y E son carbono. 34. en donde uno de A, G, o E es nitrógeno. 35. en donde dos de A, G, o E son nitrógeno. 36. en donde R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno, alquilo (d-d). 37. en donde R13 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno, -halógeno, alquilo (d-d), -CF3, -OCF3? alquenilo (C -C7), en donde alquilo (d-d), alquenilo (C2-C7) son cada uno opcionalmente substituidos una vez con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CF3, -OCF3. 38. en donde Q, D, X y T independientemente representa carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T son nitrógeno. 39. en donde D, Q, X y T son carbono. 40. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X. 41. en donde D es carbono y R11 se enlaza a D. 42. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV, y en donde A, G, y E independientemente representa carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno. 43. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV, y en donde A, G, y E independientemente representa carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno, y R8 y R9 son independientemente cada que se presenta selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (d-C7), alcoxi (C?-C7), cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (C1-C7), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N( R12)2. 44. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV, y en donde A, G, y E independientemente representa carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno, y R8 y R9 son independientemente cada que se presenta seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (d-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7). 45. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV y en donde A, G, y E son carbono. 46. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV, y en donde A, G, y E son carbono, y R8 y R9 son independientemente cada que se presenta seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (C?-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (C?-C7), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N(R12)2. 47. en donde X es carbono y R11 se enlaza a X y R11 es seleccionado del grupo que consiste de , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace en la posición R11 en la fórmula I, II, lll, o IV, y en donde A, G, y E son carbono, y R8 y R9 son independientemente cada que se presenta seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (C?-C7), alcoxi (d-C7), cicloalquilo (C3-C7). 48. en donde uno de D, X, Q o T es nitrógeno. 49. en donde D es nitrógeno. 50. en donde X es nitrógeno. 51. en donde Q es nitrógeno. 52. en donde T es nitrógeno. 53. en donde dos de D, X, Q y T son nitrógeno. 54. en donde D y T son nitrógeno. 55. en donde Q y X son nitrógeno. 56. en donde m es 0, 1, 2, o 3. 57. en donde (CH2)m es un enlace. 58. en donde (CH2)m es -CH2-. Debido a su interacción con el receptor de glucagón, los compuestos actuales son útiles en el tratamiento de un rango amplio de condiciones y trastornos en los cuales una interacción con el receptor de glucagón es benéfica. Estos trastornos y condiciones se definen en la presente como "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con glucagón". Alguien experto en la técnica puede identificar "trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón" por el involucramiento del receptor de glucagón mediado por señalización ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática para el trastorno. De esta manera, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas asociados o secuelas, del sistema endocrinológíco, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, y el sistema gastrointestinal, mientras reduce y o elimina uno o más de los efectos colaterales indeseados asociados con los tratamientos actuales. "Trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón" incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglicemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta, función de células beta mejorada al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglicemia prandial, apoptosis preventiva, insuficiencia a la glucosa en ayuno (IFG), síndrome metabólico, hipoglíce ia, hiper-/hipocalemía, niveles de glucagón normalizados, relación LDL/HDL mejorada, reducción de la ingesta de botanas, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como una consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, trasplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones tardías diabéticas, micro-/macroalbumínuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de píe diabético, movilidad intestinal reducida debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo incrementado, disfunción eréctil, glaucoma, estrés después de la cirugía, lesión de tejido de órgano aliviado provocado por reperfusión de flujo sanguíneo después de la isquemia, daño al corazón isquémico, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia debilitada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemía, arterioesclerosis incluyendo ateroesclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. Además, la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos; para uso para inhibir el receptor de glucagón; para uso para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para uso para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para uso para tratar una enfermedad que resulta de glucagón excesivo; para uso en trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero; y para uso para tratar diabetes, obesidad, hiperglicemia, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización de heridas. De esta manera, los usos y métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de las fórmulas l-IV. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos; para la manufactura de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón; para la manufactura de un medicamento para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que resulta de glucagón excesivo; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para tratar diabetes, obesidad, híperglicemia, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización de heridas. La presente invención proporciona además; un método para tratar las condiciones resultantes de glucagón excesivo en un mamífero; un método para inhibir el receptor de glucagón en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; un método para reducir el nivel glícémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero; un método para tratar diabetes, obesidad, hiperglicemia, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización de heridas; que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad que inhiba al receptor de glucagón de un compuesto de las fórmulas l-IV o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable; adaptado para uso para inhibir el receptor de glucagón; adaptado para uso para inhibir el receptor de glucagón mediado por respuesta celular; adaptado para uso para reducir el nivel glicémico en un mamífero; adaptado para uso para tratar trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero; adaptado para uso para prevenir o tratar diabetes, obesidad, hiperglicemia, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización de heridas. La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable; para la manufactura de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón; para la manufactura de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón mediado por respuesta celular; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para tratar diabetes, obesidad, hiperglicemia, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización de heridas.

La presente invención proporciona además un método para tratar las condiciones resultantes de glucagón excesivo en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento un receptor de glucagón que inhibe la cantidad de una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un método para reducir selectivamente el nivel glicémico en un mamífero; un método para inhibir la hiperglicemia en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros metabólicos relacionados con glucagón en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad que inhibe el receptor de glucagón de una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente de los mismos, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, un compuesto de las fórmulas l-IV puede aplicarse como agentes de diagnóstico para identificar pacientes que tienen un defecto en el receptor de glucagón, como una terapia para incrementar las secreciones de ácido gástrico y para revertir la hipomovilidad intestinal debido a la administración de glucagón. Además, una composición farmacéutica de las fórmulas l-IV puede ser útil en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en la cual la modulación de la actividad del receptor de glucagón tiene un efecto benéfico. La presente invención proporciona además un antagonista o agonista inverso de las fórmulas l-IV el cual se caracteriza por tener afinidad mayor para el receptor de glucagón como se compara con la afinidad para el receptor GLP-1.

Los compuestos actuales son efectivos en disminuir la glucosa en la sangre, tanto en el ayuno como en la etapa postprandial. Todavía en otra modalidad de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT. En una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes tipo 2. Aún en una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para la eliminación o prevención de la progresión de IGT hasta diabetes tipo 2. Aún en otra modalidad de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para la eliminación o prevención de la progresión de diabetes tipo 2 que no requiere insulina hasta diabetes tipo 2 que requiere insulina. En una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabete tipo 1. Tal tratamiento se acompaña normalmente por terapia de insulina. Aún en una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad. Todavía en una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos. Todavía en otra modalidad de la invención, los compuestos actuales son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una regulación de apetito o trastorno de gasto de energía. En una modalidad adicional de la invención, el tratamiento de un paciente con los compuestos actuales se combina con dieta y/o ejercicio. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente, portan su significado usual. A lo largo de la solicitud actual, los siguientes términos tienen los siguientes significados: "GLP-1" significa péptido 1 tipo glucagón. El término "receptor de glucagón" significa uno o más receptores que interactúan específicamente con el glucagón para resultar en una señal biológica. El término "receptor GLP-1" significa uno o más receptores que interactúan específicamente con el péptido 1 tipo glucagón para resultar en una señal biológica. El término "antagonista del receptor de glucagón" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para bloquear la producción cAMP en el glucagón de respuesta. El término "agonista inverso del receptor de glucagón" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva del receptor de glucagón. El término agonista inverso o antagonista "selectivo" significa un compuesto que tiene afinidad mayor para el receptor de glucagón como se compara con la afinidad para el receptor GLP-1. En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen su significado usual. Por ejemplo; "Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo", a menos que se indique de otra manera, se refiere a aquellos grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono de ya sea una configuración saturada lineal o ramificada, "alquilo (C1-C3)" son uno hasta tres átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, y similares y formas isoméricas o ramificadas de los mismos, y opcionalmente puede substituirse con uno hasta tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente, "alquilo (d-C7)" son uno hasta siete átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, y similares, y formas isoméricas o ramificadas de los mismos, y opcionalmente puede substituirse con uno hasta tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente, y "alquilo (C-?-C10)" son uno hasta diez átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, y similares, y formas isoméricas o ramificadas de los mismos, y opcionalmente puede substituirse con uno hasta tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente, "alquilo (C1-C-12)" son uno hasta doce átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, y similares, y formas isoméricas o ramificadas de los mismos, y opcionalmente pueden substituirse con uno hasta tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. El término "cicloalquilo (C3-C12)" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado que contiene uno o más anillos a partir de 3 hasta 12 átomos de carbono, típicamente 3 hasta 7 átomos de carbono opcionalmente substituido con hasta tres halógenos. Los ejemplos de cicloalquilo (C3-C12) incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, y similares, "cicloalquilo (C3-C7)" significa un anillo con tres hasta siete átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cicioheptilo, y similares, opcionalmente substituido con hasta tres halógenos. El término "alcoxi (d-d)" representa un grupo alquilo de uno hasta siete átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, pentoxi, y similares, y puede ser opcionalmente substituido con tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. Los términos "alquenilo (C2-C7)", "alquenilo (C2-C10)", "alquilenilo (C2-C10)", "alquenilo (C2-C12)", o "alquilenilo (C2-C12)" significa cadenas hidrocarburo del número indicado de átomos de carbono, de ya sea una configuración lineal o- ramificada, que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono el cual puede ocurrir en cualquier punto a lo largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares, y puede ser opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos o un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. El término "cicloalquenilo (C3-C?2)" se refiere a un carbociclo parcialmente saturado que contiene uno o más anillos a partir de 3 hasta 12 átomos de carbono, típicamente 3 hasta 7 átomos de carbono opcionalmente substituido con hasta tres halógenos. El término "alquinilo (C2-C12)" significa cadena de hidocarburo de dos hasta doce átomos de carbono de ya sea una configuración lineal o ramificada y tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, el cual puede ocurrir en cualquier punto a lo largo de la cadena. El ejemplo de alquinilo es acetileno. El alquinilo como se define arriba puede ser opcionalmente substituido con hasta tres halógenos o el número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. El término "cicloalquinilo (C8-C12)" se refiere a un carbociclo que contiene uno o más anillo a partir de 8 hasta 12 átomos de carbono, que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono el cual puede ocurrir en cualquier punto a lo largo de la cadena o anillo, opcionalmente substituido con hasta tres halógenos. El cicloalquinilo como se define arriba puede ser opcionalmente substituido con hasta tres halógenos o el número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. Como se usa en la presente, los términos "Arilo" o "arilo" incluye sistemas de anillo aromático carbocíclico (por ejemplo fenilo), sistemas de anillo aromático policíclico fusionado (por ejemplo naftílo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático fusionados a sistemas de anillo no aromático carbocíclíco (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo), el cual puede contener uno o más anillos fenilo fusionados o no fusionados, e incluyen, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1- o 2- naf ti lo , 1 ,2-di hidronaft ilo , 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Además, el grupo arilo puede ser no substituido o puede ser opcionalmente substituido con un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que se liga a la molécula precursora a través de un puente de oxígeno. El término "ariloxi" incluye, pero no se limita a sistemas de anillo aromático carbocíclico (por ejemplo fenil), sistemas de anillo aromático policíclico fusionado (por ejemplo naftilo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático fusionados a sistemas de anillo no aromático carbocíclíco (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo), el cual puede contener uno o más anillos de fenilo fusionados o no fusionados, e incluyen, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1-o 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftílo, y similares ligados a la molécula precursora a través de un puente de oxígeno. El término grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, es un sistema de anillo arilo que tiene al menos un heteroátomo tales como nitrógeno, azufre u oxígeno e incluye anillo aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 5 hasta 14 átomos de carbono que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El "heteroaplo" como se define arriba puede ser opcionalmente substituido con un número designado de substituyentes como se establecen en las modalidades mencionadas en la presente. Los ejemplos de heteroarilo son, pero no se limitan a, furanilo, indolilo, tienilo (tmabién se refiere en la presente como "tiofenilo") tiazolilo, imidazolilo, isoxazoilo, oxazoilo, pirazoilo, pirrolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, pirimidinilo y purinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinolipa, isoxazolilo, isoquinolina y similares. El término "heteroarilo" también incluye, pero no se limitan a lo siguiente: la marca en zi'g-zag representa el punt'o enlace 'en la posición indicada para heteroarilo en la molécula precursora. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo aril alquilo el cual se liga a la molécula precursora a través del grupo alquilo, el cual puede ser ademas opcionalmente substituido con un número designado de substituyentes como se establecen en la modalidad recitada en la presente. De forma similar, arilheteroalquilo significa un grupo arilo ligado a la molécula precursora a través del grupo heteroalquilo. El término "acilo" se refiere a especies de alquilcarbonilo. El término "heterocícloalquilo" se refiere a un anillo no aromático el cual contiene uno o más oxígenos, nitrógenos o azufres e incluye un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 hasta 14'átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, o S. "heterocicloalquilo (C3-C7)" se refiere a un anillo no aromático el cual contiene uno o más oxígenos, nitrógenos o azufres e incluye un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 hasta 7 átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, o S. El término "opcionalmente substituido" como se usa en la presente significa que los grupos en cuestión son ya sea no substituidos o substituidos con uno o más de los substituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son substituidos con más de un substituyente, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son" e "independientemente seleccionados de" deberá entenderse que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de ganado. Los animales de ganado son anímales usados para producción alimenticia. Los animales rumiantes o "que mastican bolo alimenticio" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Todavía otros ejemplos de ganado incluyen peces, mariscos y crustáceos producidos en acuacultura. También se incluyen animales exóticos usados en la producción alimenticia tales como cocodrilos, búfalo de agua y exóticos (por ejemplo, emú, ñandú o avestruz). El paciente a tratarse es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. El término "una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón" incluye varias respuestas por las células mamíferas para estimulación de glucagón o actividad del receptor de glucagón. Por ejemplo "respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón" incluyen pero no se limitan a una liberación de glucosa del hígado, u otras células, en respuesta a la estimulación de glucagón o la actividad del receptor de glucagón. Alguien experto en la técnica puede fácimente identificar otras respuestas celulares mediadas por la actividad del receptor de glucagón, por ejemplo al observar un cambio en el punto final celular de respuesta después de poner en contacto la célula con una dosis efectiva de glucagón. Los términos "tratamiento", "tratado" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, esto es, el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de prevenir, prohibir, retardar, aliviar, aligerar, disminuir, detener, eliminar, o invertir la progresión o severidad de una enfermedad, trastorno, o condición patológica, descritos en la presente, incluyendo la mejora o alivio de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno, o condición. "Composición" significa una composición farmacéutica y se pretende que abarque un producto farmacéutico que comprende los ingredientes activos incluyendo compuestos de las fórmulas l-IV y los ingredientes inertes que toman el portador. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción continua que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectúa la reacción deseada. El término "forma de dosis unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad contienen una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéuticamente adecuado. Ciertos de los términos definidos pueden ocurrir más de una vez en la fórmula estructural, y durante tal presentación cada término deberá definirse independientemente uno del otro. Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces pero tiene diferentes estructuras tridimensionales las cuales no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superpuestas una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono para el cual cuatro diferentes grupos se enlazan. Como se usa en la presente, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros los cuales no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros los cuales tienen una configuración diferente a solamente un centro quiral se refieren en la presente como "epímeros." Los términos "racemato," "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se pretende que cualesquiera enenatiómeros, como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo completamente o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotación restringida se presentan, los diastereómeros de la molécula pueden formarse. Se pretende que cualesquiera diastereómeros, como los diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas diferentes y se pretende que cualesquiera formas tautoméricas, las cuales los compuestos son capaces de formar, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. De esta manera, como lo sabe alguien experto en la técnica, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas l-IV.

Tales variaciones se contemplan para estar dentro del alcance de la invención. Los términos "R" y "S" se usan en la presente como comúnmente se usan en la química orgánica para denotar la configuración especifica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación al sentido de la manecillas del reloj de las prioridades de grupo (del más alto hasta el segundo más bajo) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad menor. El término "S" (siniestro) se refiere a aquella configuración de un centro con una relación en el sentido de las manecillas de prioridades de grupo (del más alto hasta el segundo más bajo) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad menor. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico disminuido). Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica se contiene en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en las páginas 103-120.

La designación " — — " se refiere a un enlace que sobresale hacia afuera del plano de la página. La designación " " se refiere a un enlace que sobresale hacia adentro del plano de la pagina. La designación " ~,?A?' " se refiere a un enlace en donde la estereoquímica no se define. Los compuestos de las fórmulas l-IV, cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden ser separados en pares diastereoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional de un solvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros de esta manera obtenidos pueden ser separados en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo por el uso de un ácido ópticamente activo como un agente resuelto. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de las fórmulas l-IV puede ser obtenido por síntesis estereospecífíca usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida o a través de síntesis enantioselectiva. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero cuando se compara uno con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico realizado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee," el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E es la cantidad del primer enantíómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se alcanza, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor que 90% se prefiere, un ee mayor que 95% es más preferido y un ee mayor que 99% es especialmente más preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien experto en la técnica usando técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía líquida de alta resolución o gas con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, eluyente y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está bien dentro del conocimiento de alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros específicos y enantiómeros de compuestos de las fórmulas l-IV pueden prepararse por alguien de experiencia ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por J. Jacques, ef al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions." John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Orqanic Compounds." (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. En general, el término "farmacéutico" cuando se usa como un adjetivo significa substancialmente no tóxico para organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéutica" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de las fórmulas l-IV las cuales son substancialmente no tóxicas para organismos vivos. Ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos actuales. Tales sales incluyen sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, sales de metal farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. También se pretenden como sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, cualesquiera hidratos que los compuestos actuales son capaces de formar. Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicas tales como lisina, arginina y ornitina. Las sales farmacéuticas típicas incluyen aquellas sales preparadas por de los compuestos de las fórmulas l-IV con un ácido inorgánico u orgánico o base. Tales sales son conocidas como sales de adición acida o adición de base respectivamente. Estas sales farmacéuticas frecuentemente aumentan las características de solubilidad comparadas con el compuesto de las cuales se derivan, y de esta manera a menudo más afines para la formulación como líquidos o emulsiones. El término "sal de adición acida" se refiere a una sal de un compuesto de las fórmulas l-IV preparada por reacción de un compuesto de las fórmulas l-IV con un ácido orgánico o mineral. Para ejemplificación de sales de adición acida farmacéuticas ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighiey, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Ya que los compuestos de esta invención pueden ser básicos por naturaleza, en consecuencia se hace reaccionar con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición acida farmacéuticas. Las sales de adición acida pueden obtenerse como los productos directos de la síntesis de compuesto. En lo alternativo, la base libre puede disolverse en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado, y la sal se aisla por evaporación del solvente o se separa de otra manera de la sal o solvente. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición acida son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición acida farmacéuticas preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maléico, ácido tartárico, y ácido metansulfónico. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de esta manera son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formíato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dínitrobenzoato, hídroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenílacetato, fenilpropionato, fen i I butirato , citrato, lactato, ß-hidroxíbutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. El experto en la técnica deberá apreciar que • algunos compuestos de las fórmulas l-IV pueden ser ácidos en su naturaleza y en consecuencia hacerse reaccionar con cualquiera de un número de bases inorgánicas y orgánicas para formar las sales de adición de base farmacéuticas. El término "sal de adición de base" se refiere a una sal de un compuesto de las fórmulas l-IV preparada por reacción de un compuesto of Fórmula I, II, o lll con una base mineral u orgánica. Para ejemplificación de sales de adición de base farmacéuticas ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighiey, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las bases comúnmente empleadas para formar sales de adición de base farmacéuticas son bases inorgánicas, tales como hidróxídos de metales alcalínotérreos o alcalinos o de amonio, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Tales bases útiles en la preparación de sales de esta invención de esta manera incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticas son el aluminio, litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etilen diamino, ciclohexilamino, y sales de etanolamino, y similares de un compuesto de las fórmulas l-IV. Las formas de sal de potasio y sodio son particularmente preferidas. La presente invención también contempla sales de adición de base farmacéuticas de compuestos de las fórmulas l-IV. Las sales farmacéuticas de la invención son típicamente formadas al hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas l-IV con una cantidad equimolar o en exceso del ácido o base. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente mutuo tales como dietiléter, tetrahidrofurano metanol, etanol, isopropanol, benceno, y similares paras sales de adición acida, o agua, un alcohol o un solvente clorinado tal como diclorometano para sales de adición de base. Las sales normalmente precipitan de la solución dentro de alrededor de una hora hasta alrededor de diez días y pueden aislarse por filtración u otros métodos convencionales. Deberá reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza crítica, con tal de que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y mientras que el contraión no contribuya a cualidades no deseadas a la sal como un todo. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular inferior estándar usando métodos bien conocidos para la persona experta en la técnica. Tales solvatos también se contemplan como que están dentro del alcance de la presente invención. La invención también abarca profármacos de los compuestos actuales, los cuales en administración experimentan conversión química por procesos metabólicos antes de volverse substancias farmacológicamente activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos actuales, los cuales se convierten fácilmente in vivo dentro de un compuesto de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En un aspecto adicional de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con una o más substancias activas adicionales en cualesquiera relaciones adecuadas. Tales substancias activas adicionales pueden may por ejemplo seleccionarse de antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihípertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones resultante de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos resultando de o asociados con la obesidad. La siguiente lista establece diversos grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De esta manera, en una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales pueden administrarse en combinación con uno o más antidiabéticos. Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo des NeB29-tetradecanoil (B30) de insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo AspB28 de insulina humana, US 5,504,188 (Eli Lilly), por ejemplo LysB28 ProB29 de insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, las cuales se incorporan en la presente para referencia, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), los cuales se incorporan en la presente para referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tales como glimepirida, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß por ejemplo abridores del canal de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) los cuales se incorporan en la presente para referencia, o mitiglinida, o un bloqueador de canal de potasio, tales como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón tales como aquellos descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), los cuales se incorporan en la presente para referencia, antagonistas GLP-1, inhibidores DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de PTPasa (proteína de tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconogénesis y/o glicogenólísis, moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) tales como aquellos descritos en WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 ( AstraZeneca), las cuales se incorporan en la presente para referencia, inhibidores GSK-3 (glicogen síntasa cinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo del lípido tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos de ingesta alimenticia inferior, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) incluyendo los agonistas PPAR-alfa, PPAR-gamma y subtipos PPAR-delta, y RXR (receptor X de retinoide), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los compuestos actuales se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tales como des NeB29-tetradecanoilo (B30) de insulina humana, insulina humana AspB28, LysB28 Pro629 de inslina humana, Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con una sulfonilurea tales como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprída, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con una biguanida por ejemplo metformina. Aún en otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con una meglitinida por ejemplo repaglinida o nateglinida.

Todavía en otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con un sensibilizador de insulina de tiazolidindiona por ejemplo troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), las cuales se incorporan en la presente para referencia. Todavía en otra modalidad de la invención los compuestos actuales pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina por ejemplo tales como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), las cuales se incorporan en la presente para referencia. En una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa por ejemplo voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. Aún en otra modalidad de la invención los compuestos actuales pueden administrarse en combinación con nateglinida. Todavía en otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con un agente antilípidémíco o antihiperlipidémico por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfíbrozil, lovastatína, pravastatina, simvastatina, pitavastatína, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxína, fenofibrato o atorvastina. Todavía en otra modalidad de la invención los compuestos actuales se administran en combinación con compuestos que disminuyen la ingesta alimenticia. En otra modalidad de la invención, los compuestos actuales se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados por ejemplo en combinación con metformina y una sulfonilurea tales como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. En una modalidad adicional de la invención los compuestos actuales pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.

Tales agentes pueden seleccionarse del grupo que consiste de agonistas CART (transcripto regulado por anfetamina de cocaína), antagonistas NPY (neuropéptido Y), agonistas MC4 (melanocortina 4), agonistas MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis de tumor), agonistas CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas CRF BP (proteína enlazada al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 adrenérgicos tales como agonistas CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140 MSH (hormona estimulada por melanocito), antagonistas MCH (hormona concentrada por melanocito), agonistas CCK (colecistocinína), inhibidores de la reabsorción de serotonina tales como fluoxetina, seroxat o citalopram, serotonina e inhibidores de la reabsorción de noradrenalina, compuestos noradrenérgicos y de serotonina mezclados, agonistas 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas galanina, hormona de crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactin o placental lactogeno, compuestos que liberan la hormona de crecimiento, agonistas TRH (hormona que libera la tireotropina), moduladores UCP 2 o 3 (proteína no acoplada 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amílasa, moduladores PPAR (receptor activado por el prolíferador de peroxisoma), moduladores RXR (receptor X de retinoide), agonistas TR ß, inhibidores AGRP (proteína relacionada del agutí), antagonista de H3 histamina, antagonistas de opioides (tales como naltrexona), exendina 4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar (tales como axocina), antagonistas del receptor canabinoide por ejemplo CB-1 (tales como rimonabant). En otra modalidad el agnete antiobesidad es dexamfetamina o anfetamina. En otra modalidad el agente antiobesidad es leptina. En otra modalidad el agente antiobesidad es fenfluramina o exfenfluramina. Todavía en otra modalidad el agente antiobesidad es sibutramina. En una modalidad adicional el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad el agente antiobesidad es mazindol o fentermina. Todavía en otra modalidad el agente antiobesidad es fendimetrazína, dietílpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato o ecopipam. Además, los compuestos actuales pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihípertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son bloqueadores ß tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores SCE (enzima que se convierte a angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nícardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueadores a tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Puede hacerse referencia además a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edítion, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores FAS. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con desacopladores químicos, inhibidor de lipasa sensible a la hormona, imídazolinas, inhibidores de deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide, activador de lipoproteína lipasa, activadores AMPK, fármacos inmunosupresivos, nicotinamida, ASÍS, anti-andrógenos o inhibidores carboxipeptídasa. Se entenderá que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo a la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados arriba y opcionalmente uno o más de otras substancias activas se consideran para estar dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas l-IV pueden prepararse por alguien experto en la técnica siguiente una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran el os procedimientos y esquemas de reacción establecidos a continuación. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de las fórmulas l-IV se dependiente del compuesto particular se sintetizan, el compuesto de partida, y la estabilidad relativa de las porciones substituidas. Los reactivos o materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien experto en la técnica, y al grado de que no estén comercialmente disponibles, se sintetizan fácilmente por alguien experto en la técnica siguiendo procedimientos estándar comúnmente empleados en la técnica, junto con los diversos procesos y esquemas establecidos a continuación. Los siguientes esquemas de reacción, preparaciones, ejemplos y procedimientos se proporcionan para describir mejor la práctica de la presente invención y no deberán interpretarse de ninguna manera como que limitan el alcance de los mismos. Aquella persona experta en la técnica reconocerá que las diversas modificaciones pueden hacerse mientras no se aparten del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación indican el nivel de aquellas personas expertas en la técnica para las cuales esta invención pertenece. El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los esquemas de reacción, preparaciones, ejemplos y procedimientos pueden determinarse al monitorear el progreso de la reacción por medio de técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere efectuar las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tales como, por ejemplo, argón, o, particularmente, nitrógeno. La elección del solvente es generalmente no crítica con tal de que el solvente empleado sea inerte a la reacción experimentada y solubiliza suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizarse de la solución de reacción durante su formación y luego se recolectan por filtración, o el solvente de reacción puede removerse por extracción, evaporación, o decantación. Los intermediarios y productos finales de las fórmulas l-IV pueden además purificarse, si se desea por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. La persona experta en la técnica apreciará que no todos los substituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica. Los términos y abreviaturas usadas en los esquemas de reacción, Preparaciones, Ejemplos y procedimientos actuales, tienen su significado normal a menos que se designe de otra manera. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen el significado indicado: "eq" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad, "M" se refiere a molar o molaridad, "g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µL" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "°C" se refiere a grados Celsius; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón hacia abajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, masa observada indica (M + 1) a menos que se indique de otra manera. "EM(FD)" se refiere a espectrometría de masas de desorción de campo, "EM(IS)" se refiere a espectrometría de masas de rocío de ¡ón, "EM(FIA)" se refiere a espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo, "EM(FAB)" se refiere a espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos, "EM(EI)" se refiere a espectrometría de masas de impacto de electrón, "EM(ES)" se refiere a espectrometría de masas de rocío de electrón, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "1H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. Además, "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y las máximas de absorción enlistadas para los espectros IR son solamente aquellas de interés y no todos los observados máximos. "TA" se refiere a temperatura ambiente. El espectro infrarrojo se registra en un espectrómetro Perkín Elmer 781. El espectro 1H RMN se registra en un espectrómetro Varían 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se reportan como sigue: giro químico en ppm de tetrametilsilano estándar interno en la escala d, integración de multiplicidad (b = amplío, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuádruple, qn = quinteto y m = multiplete), constante de acoplamiento (Hz) y asignación. 13C RMN se registran en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura ambiente. Los giros químicos se reportan en ppm de tetrametilsilano en la escala d, con la resonancia de solvente empleado como el estándar interno (CDCI3 a 77.0 ppm y DMSO-d6 a 39.5 ppm). Los análisis de combustión se llevan a cabo por Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía de capa delgada analítica se lleva a cabo en un reactivo EM 0.25 mm de gel de sílice 60-F placas. La visualización se realiza con luz UV.

ESQUEMAS DE REACCIÓN GENERALES Los compuestos de la presente invención se han formado como se describe especialmente en los ejemplos. Además, muchos compuestos se preparan más generalmente usando a) alquilación de un alcohol, fenol o tíofenl con un haluro, b) un protocolo Mitsunobu (O. Mítsunobu, 1981 Synthesis, p1), y c) otros métodos conocidos para personas expertas en la técnica. Los métodos de síntesis alternativos también pueden ser efectivos y conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un intermediario tipo A se alquila con un agente alquilante B en presencia de una base (por ejemplo NaH, K2CO3, Cs2CO3 etc.). La hidrólisis en presencia de NaOH acuoso o LiOH da el producto ácido.

Esquema de reacción GZ1 L= haluro, mesilato, tosilato R11 Alternativamente, un intermediario tipo A se acopla con un alcohol C bajo condiciones de reacción Mítsunobu (DEAD/PPh3, ADDP/PBu3 etc.). La hidrólisis en presencia de NaOH acuosos o LiOH da el producto deseado: Esquema de reacción GZ2 A 1) Protocolo Mitsunobu 2) Hidrólisis R11 Bajo ciertas circunstancias, la secuencia sintética puede alterarse, donde un intermediario tipo D se acopla con un ácido aril borónico o éster bajo condiciones de reacción Suzuki (catalizador Pd, base). La hidrólisis en presencia de NaOH acuoso o LiOH da el producto ácido. Si Y = S entonces el tiofenl A también puede acoplarse al alcohol C usando yoduro de zinc.

Esquema de reacción GZ3 1) Acoplamiento cruzado 2) Hidrólisis R11 Los intermediarios de alcohol C pueden hacerse por A) reducción de la cetona con o sin auxiliar quiral o B) alquílación de aldehido con un reactivo organometálico, por ejemplo reactivo Grignard, o por C) alquilación directa del tiofen.

Esquema de reacción GZ4 Método A Método B Método C Los análogos de biaril fenol pueden hacerse por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio: Esquema de reacción GZ5 = B(OR')2, SnR'4 Una reacción Wittig se usa para análogos de alcohol homobencílicos como se muestra en el esquema de reacción GZ6: Esquema de reacción GZ6 Alternativamente, los análogos de alcohol homobencílicos disubstítuidos gemínales pueden sintetizarse por bisalquilacíón del éster de tiofen y reducción de hidruro de diisobutilaluminio posterior (Dibal-H) al alcohol. La litiación del tiazol se realiza usando rer-butil litio. El anión resultante se atrapa con dióxido de carbono y luego se esterifica para proporcionar el análogo homobencílíco disubstituido. 1a)t-BuLi, THF 1b)C02(g) 2. CH3I, K2C03 Los productos enantioméricos puros se preparan ya sea a través de A) cromatografía- quiral o B) acoplamiento Mitsunobu entre un fenol o tíofenl y un alcohol quiral que puede prepararse usando los métodos conocidos en la técnica.

PREPARACIONES Y EJEMPLOS Los ejemplos proporcionados en la presente son ilustrativos de la invención y no se pretenden que limiten el alcance de la invención reivindicada de ninguna manera.

Preparación 1 Éster de metilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-etil)-tiofen-2- carboxílico Etapa A Éster de metilo del ácido 5-Acetil-tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 5-acetil-tíofen-2-carboxílico (1 g, 5.88 mmol) en DMF (24 mL) se trata con carbonato de potasio (813 mg, 5.88 mmol), luego yodometano (0.368 mL, 5.88 mmol), y se agita durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hace acida y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, se filtran, y se concentran, luego se toman en acetato de etilo, se lavan con carbonato de potasio saturado acuoso, se secan, se filtran y se concentran para dar éster de metilo del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico (653 mg).

Etapa B Éster de metilo del ácido (R,S)-5-(1 -Hidroxi-etil) = íiofen-2-carboxílico Una solución de éster de metilo del ácido 5-acetil-tíofen-2-carboxílico (650 mg, 3.53 mmol) en THF (35 mL) se enfría hasta 0°C bajo N2, se trata con borohídruro de sodio (54 mg, 1.44 mmol), se calienta hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La reacción se apaga con solución amortiguadora acuosa (pH = 7), y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, se filtran, y se concentran. El producto crudo se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 60% para dar el compuesto del título (535 mg).

Preparación 2 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-propil)-tiofen-2- carboxílico Etapa A Éster de etilo del ácido 5-Formil-tiofen-2-carboxílico Una solución de diisopropilamina (0.588 mL, 60 mmol) en THF (20 mL) bajo N2 se enfría hasta -78°C y se trata con n-butíllitío (2.5 M en hexanos, 1.66 mL). La mezcla luego se calienta hasta 0°C durante 10 mín, se enfría de regreso hasta -78°C, se trata gota a gota con una solución de éster de etilo del ácido tiofen-2-carboxílico (0.5 g, 3.2 mmol) en THF (12 mL), y se agita 5 min. La N,N-dimetílformamida (0.324 mL, 4.16 mmol) luego se agrega, y la reacción se permite calentar hasta temperatura ambiente, mientras se agita durante la noche. La solución amortiguadora acuosa (pH = 7) se agrega, y el producto se extrae en acetato de etilo (3*). Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para dar éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílíco (325 mg).

Etapa B Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (136 mg, 0.739 mmol) en THF (7.4 mL) bajo N2 se enfría hasta 0°C, se trata con bromuro de etilmagnesio (3.0 M en Et2O, 0.271 mL, 0.813 mmol), se permite calentar hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La reacción luego se hace acida, se extrae en acetato de etilo (2*), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para dar el compuesto del título (81 mg). Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 3 Éter de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-butil)-tiofen-2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 2 usando éster de etilo del ácido 5-formíl-tiofen-2-carboxilico y bromuro de n-propil magnesio como los materiales de partida.

Preparación 4 Éster de etilo del ácido ( R,S)-5-(1 -Hidroxi-hexil)-tiofen-2- carboxilico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 2 usando éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y bromuro de n-pentil magnesio como los materiales de partida.

Preparación 5 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(Ciclohexil-hidroxi-metil)=tiofen-2- carboxílico Este compuesto se hace a través del método general como se ejemplifica en la Preparación 2 usando éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y bromuro de ciclohexíl magnesio como los materiales de partida.

Preparación 6 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-2,2-dimetil-p?ropil)- tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 2 usando éster de etilo del ácido 5-formil-tíofen-2-carboxílico y cloruro de t-butil magnesio cloruro como los materiales de partida.

Preparación 7 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-3,3-dimetil-butil)- tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 2 usando éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y cloruro neo-pentil magnesio como los materiales de partida.

Preparación 8 Éster de etilo del ácido 5-Hidroximetil-tiofen-2-carboxílico Este material es el subproducto de la Preparación 2, Etapa B.

Preparación 9 Ester de etilo del ácido (R,S)-5-(1-H¡droxi-3-metil-but¡l)-tSofen-2- carboxílico Una solución de díisopropilamina (8.55 mL, 60 mmol) en THF (350 mL) bajo N2 se enfría hasta -78°C y se trata con n-butíllitio (2.5 M en hexanos, 24 mL). La mezcla luego se calienta hasta 0°C durante 10 min, se enfría de regreso hasta -78°C, se trata gota a gota con una solución de éster de etilo del ácido tiofen-2-carboxílico (7.8 g, 50 mmol) en THF (150 mL), y se agita 5 min. El 3-Metil-butiraldehído (6.48 mL, 60 mmol) luego se agrega, y la reacción se permite calentar hasta temperatura ambiente, mientras se agita durante la noche. La solución amortiguadora acuosa (pH = 7) se agrega, y el producto se extrae en acetato de etilo (3*). Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 60% para dar el compuesto del título (8.03 g).

Preparación 10 Éster de etilo del ácido 5-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-tioffen-2- carboxílico Este compuesto se hace substancialmente como se describe para la Preparación 9.

Preparación 11 Éster de etilo del ácido (R, S)-5-(1 -Hidroxi-4-metil-pentil) = íiofen-2- carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (444 mg, 2.61 mmol) en THF (26 mL) bajo N2 se enfría hasta -10°C, se trata con dietil eterato de trifluoruro de boro (0.033 mL, 0.26 mmol) y bromuro de 3-metilbutilzinc (0.5 M solución en THF, 2.87 mmol, 5.73 mL), se permite calentar hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La reacción luego se hace acida, se extrae en acetato de etilo (2*), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 50% para dar el compuesto del título (204 mg).

Preparación 12 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2- carboxílico Una solución de /-Pr2NH (1.26 mL, 9.20 mmol) en THF (35 mL) a -78 °C se trata con n-BuLi (5.6 mL, 1.6M, 9.0 mmol) durante el curso de 3 minutos. La solución se calienta hasta temperatura ambiente durante 10 min., luego se vuelve a enfriar hasta 78°C. El carboxilato de 2-tiofen de etilo (1.00 mL, 7.44 mmol) se agrega gota a gota y la solución resultante se agita durante 15 min., luego isobutirladehído (0.81 mL, 9.14 mmol) se agrega y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución resultante se apaga con NH4CI saturado (25 mL) y se extrae con EtOAc (2 * 50 mL). Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 30% EtOAc dando éster de etilo del ácido 5-(1-hidroxi-2-metil-prop¡l)-t¡ofen-2-carboxílico (1.25 g, 73%) como un aceite amarillo. EM (ES): 211.1 [M + H-H2O]\ Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 13 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1 -Hidroxi-etil)-tiofen=2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando acetaldehído como el material de partida. (10.98 g, 85% de rendimiento). EM (ES): 201.0 [M + H] + .

Preparación 14 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-butil)-tíofen = 2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando butiraldehído como el material de partida. (9.92 g, 68% de rendimiento). EM (ES): 229.2 [M + H] + .

Preparación 15 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-3-metH-butil)-tiofen-2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando 3-metil-butíraldehído como el materíal de partida. (0.373 g, 21% de rendimiento). EM (ES): 225.1 [M + H-H2O] + .

Preparación 16 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-pentil)-tiofe?rt-2' carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando pentanal como el materíal de partida. (10.65 g, 69% de rendimiento). EM (ES): 243.1 [M + H] + .

Preparación 17 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-octil)-tiofen-2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando octanal como el material de partida. (0.467 g, 22% de rendimiento). EM (ES): 268.1 [M + H-H2O] + .

Preparación 18 Éster de etilo del ácido (R,S)-3-Cloro-5-(1 -hidroxi-propil)-tiofen- 2-carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 11 usando éster de etilo del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílíco y propionaldehído como los materiales de partida. (0.499 g, 37% de rendimiento).

Preparación 19 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)- t iof en- 2- carboxí I ico Preparación 20 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-3,3-dimetil-butil)- tiofen-2-carboxílico Preparación 21 Éster de metilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxí-3,3-dimetil-butil)- tiofen-3-carboxílico Una solución de éster de metilo del ácido 5-formil-tiofen-3-carboxílico (0.504 g, 2.96 mmol) en Et2O (30 mL) a 0°C se trata con cloruro de neopentil magnesio (7.1 mL, 0.5 M en Et2O, 3.6 mmol) y se agita durante 15 min. La solución se calienta hasta temperatura ambiente y Et2O adicional (10 mL) se agrega. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente después de lo cual se vacía en H2O (30 mL) y se extrae con EtOAc (3 * 50 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 50%. La mezcla resultante luego se carga en C18 y se eluye usando H2O y un gradiente MeCN desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido (±)-5-(1 -hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-3-carboxílico (0.316 g, 44%) como un jarabe amarillo ligero.

Preparación 22 Éster de metilo del ácido (R,S)-4-Cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen- 2-carboxílico Etapa A Ácido 4,5-Dicloro-tiofen-2-carboxílico Una solución de /-Pr2NH (1.80 mL, 12.9 mmol) en THF (65 mL) a -78°C se trata con n-BuLi (7.8 mL, 1.6M, 12.5 mmol). La solución 14 se calienta hasta 0°C durante 10 min., luego se vuelve a enfriar a -78°C. Una solución de 2,3-diclorotiofen (2.00 g, 13.1 mmol) en THF (3.0 mL) se agrega gota a gota y la solución resultante se agita durante 40 min, luego CO2 anhidro (g) se burbujea a través de la solución durante 8 min. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se hace acida con HCl 1N (25 mL) y se extrae con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos combinados se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran dando ácido 4,5-dicloro-tiofen-2-carboxílico (1.94 g, 75%) como un sólido blanco. EM (ES): 197.0 [M + H] + .

Etapa B Éster de metilo del ácido 4-Cloro-5-(1-hidroxi-prop¡l)-tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 4,5-dicloro-tiofen-2-carboxílico en THF (25 mL) a -53°C se trata con LiHMDS (2.5 mL, 1 M THF) y luego se enfría hasta -78°C durante 10 min. El 7"er-butil litio (3.2 mL, 1.7 M Pentano, 5.4 mmol) se agrega gota a gota durante 12 min., luego se trata con propanal (0.25 mL, 3.4 mmol). Después de 5 min., la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción luego se hace acida con HCl 1N (10 mL) y se extrae con EtOAc (3 * 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para proporcionar el ácido 4-cloro-5-(1 -hidroxí-propil)-tiofen-2-carboxílíco crudo como un jarabe café (0.280 g), el cual se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Una solución de ácido 4-cloro-5-( 1 -hidroxi-propíl)-tiofen-2-carboxílico crudo (0.262 g) en dimetilformamida (6.0 mL) se trata con K2CO3 (0.502 g, 3.63 mmol) y yodometano (0.17 mL, 2.73 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción luego se vacía en H2O (15 mL) y se extrae con EtOAc (3 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1*), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 50% EtOAc para proporcionar éster de metilo del ácido 4-cloro-5-(1 -hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico (87.6 mg, 15% - 2 etapas) como un jarabe amarillo. EM (ES): 216.9 [M + H]\ Preparación 23 Éster de metilo del ácido 5-(1 -etil-1-hidroximetil-propill)-tiofen-2- carboxílico Etapa A Éster de metilo del ácido 2-etil-2-tiofen-2-il-butírico Una mezcla de ester de metilo del ácido tiofen-2-il-acético (3.00 g, 19.2 mmol) en DMF (85 mL) a 0°C se trata con NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1.71 g, 42.8 mmol). Después de 5 min, se agrega yodoetano (3.5 mL, 43.8 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se enfría en un baño de agua fría y se apaga con H2O (150 mL). La mezcla se extrae con EtOAc (3 * 100 mL). Los extractos combinados se lavan con H20, salmuera, se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 50% de EtOAc para proporcionar ester de metilo del ácido 2-etil-2-tiofen-2-il-butírico 3.67 g, 909%) como un aceite amarillo ligero.

Etapa B 2-etil-2-tiofen-2-il-butan-1-ol Una solución de éster de metilo del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propiónico (3.66 g, 17.2 mmol) en CH2CI2 (85 mL) a 0°C se trata con hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H, 1.0 M PhMe, 38.0 mL, 384.0 mmol) y se calienta hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vacía cuidadosamente en ácido tartárico 1N (100 mL) y se agita durante 3 d. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (100 L). Los extractos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 75% EtOAc para dar 2-etil-2-tíofen-2-il-butan-1-ol (2.87 g, 90%) como un aceite rosa.

Etapa C Ácido 5-(1 -etil-1 -hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico Una solución de 2-etil-2-tiofen-2-il-butan-1 -ol (2.87 g, 15.6 mmol) en THF (100 mL) se enfría hasta -78°C y se trata con í-BuLi (1.7M en pentano, 19.3 mL, 32.8 mmol) gota a gota durante 10 min. Después de agitar durante 20 min, CO2 (g) se burbujea a través de la solución durante 3 min. La solución luego se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se hace acida con HCl 1N (35 mL). La mezcla se extrae con EtOAc (3 * 100 mL). Los extractos combinados se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran. El residuo se carga en resina Cíe y se eluye con H2O usando un gradiente de 15% hasta 100% MeCN para dar ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0.7471 g, 21%) como un sólido blanco. EM (ES): 227.1 [M-H]".

Etapa D Éster de metilo del ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 5-(1 -etil-1 -hidroxímetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0.750 g, 3.28 mmol) en DMF (16.0 mL) se trata con K2CO3 (0.684 g, 6.00 mmol), yodometano (0.27 mL, 4.34 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vacía en H2O (30 mL) y se extrae con EtOAc (3 * 30 mL). Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 75% de EtOAc para dar éster de metilo del ácido 5-(1 -etil-1 -hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0.571 g, 72%) como un jarabe transparente. EM (ES): 243.2 [M + H]\ El siguiente compuesto se hace en una manera substancialmente similar: Preparación 24 Éster de metilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroximetil-propil)-tiofen-2- carboxílico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el ejemplo 23 usando 1 eq de hidruro de sodio y yodoetano como los materiales de partida in etapa A. EM (ES): 215.1 [M + H] + .

Preparación 25 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-H¡droxi-4,4-dimetil-pentil)- tiofen-2-carboxílico Etapa A Éster de etilo del ácido 5-Formil-tiofen-2-carboxílico Una solución de diisopropilamina (0.588 mL, 60 mmol) en THF (20 mL) bajo N2 se enfría hasta -78°C y se trata con n-butillitio (2.5 M en hexanos, 1.66 mL). La mezcla luego se calienta hasta 0°C durante 10 min, se enfría de regreso hasta -78°C, se trata gota a gota con una solución de éster de etilo del ácido tiofen-2-carboxílico (0.5 g, 3.2 mmol) en THF (12 mL), y se agita 5 min. La N,N-Dimetílformamida (0.324 mL, 4.16 mmol) luego se agrega, y la reacción se permite calentar hasta temperatura ambiente, mientras se agita durante la noche. La solución amortiguadora acuosa (pH = 7) se agrega, y el producto se extrae en acetato de etilo (3*). Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para dar éster de etilo del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (325 mg).

Etapa B Bromuro de 3,3-Dimetilbutilmagnesio En un matraz secado al horno, una suspensión de molduras de magnesio (1.82 g, 75 mmol) en THF (40 mL) se trata con yodo molecular (254 mg, 1 mmol). A esta mezcla se agregan doce gotas de una solución de bromuro de 3,3-dimetilbutilo (7.14 mL, 50 mmol) en THF (10 mL) por medio de un embudo de separación equipado. La mezcla resultante se calienta hasta reflujo, seguido por la adición de la solución de bromuro 3,3-dimetilbutilo restante. La mezcla de reacción se permite hasta reflujo durante 1h, se enfría hasta temperatura ambiente, y se usa como es (1.0 M solución de bromuro 3,3-dimetílbutilmagnesio en THF, 50 mmol).

Etapa C Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-4,4-dimetil = pentil)-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido 5-formíl-tiofen-2-carboxílico (3.12 g, 16.9 mmol) en THF (169 mL) bajo N2 se enfría hasta 0°C, se trata con bromuro 3,3-dimetilbutilmagnesio (1.0 M en THF, 16.9 mL, 16.9 mmol), se permite calentar hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La reacción luego se hace acida, se extrae en acetato de etilo (2*), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 60% para dar el compuesto del título (730 mg).

Preparación 26 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol A una solución de 4-yodo-3,5-dimetil-fenol (3.35 g, 13.5 mmol) en THF (81 ml) se agrega ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (3.35 g, 16.2 mmol), fluoruro de potasio (1.94 mg, 40.6 mmol), acetato de paladio (II) (152 mg, 0.67 mmol), y (oxidi-2, 1 -fe ni len)bis-(difenilfosfina) (730 mg, 1.35 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 70% para dar el compuesto del título (3.3 g).

Preparación 27 4'-ter-butil-2, 6-di meti I-bife ni l-4-ol Este compuesto se hace en una manera substancialmente similar como se ejemplifica en la Preparación 26 partiendo de ácido 4-ter-butil-fenil borónico y 4-bromo-3,5-dimetil fenol.

Preparación 27 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 26 usando ácido 4-bromo-3-metil-fenol y 4-te r-buti 1-f en i I boróníco como reactivos.

Preparación 28 6-(4-ter-butil-fenil)-piridin-3-ol A una solución de 6-Cloro-piridin-3-ol (3.10 g, 23.9 mmol) en tolueno (30 ml) se agrega ácido 4-rer-butil-fenilborónico (5.46 g, 30.6 mmol), fluoruro de potasio (2.82 g, 47.9 mmol), y trifenilfosfina tetraquis de paladio (1.20 g, 1.20 mmol). Se agrega agua (15 mL) y la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.06 g).

Preparación 29 6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3"?l El compuesto del título se hizo en una manera substancialmente similar a la Preparación 28 partiendo del 6-cloro-piridin-3-ol y ácido 4-trifluorometilfenil boróníco.

Preparación 30 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol Etapa A Éster de 0-(4'-ter-butil-2,6-di metil-bifenil-4-ilo) del ácido Dimetil-tiocarbámico A una solución de 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (10 g, 37.3 mmol) en dioxano (157 ml) se agregó 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3.9 mmol), trietilamína (10 mL, 78.6 mmol), y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (6.1 g, 49.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando 20% acetato de etilo en hexanos para dar éster de O-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilo) del ácido dimetil-tiocarbámico (12.2 g).

Etapa B Éster de S-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilo) del ácido Dimetil-tiocarbámico Una suspensión de éster de O-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilo) del ácido dimetil-tiocarbámico (12.1 g, 35.4 mmol) en tetradecano (80 mL) se calentó a 245°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, un precipitado sólido se filtró, se lavó con heptano, y se secó bajo vacío a 40°C. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 60% para dar éster de S-(4'-ter-butil-2,6-dímetii-bifenil-4-¡lo) del ácido dimetil-tiocarbámico (8.86 g).

Etapa C 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol A una solución de éster de S-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilo) del ácido dimetil-tiocarbámico (8.8 g, 25.8 mmol) en metanol (65 mL) se agregó metóxido de sodio (1.39 g, 25.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 5N, se concentró a 1/3 volumen, se trató con salmuera, y se extrajo en diclorometano. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 50% para dar el compuesto del título (5.84 g).

Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 31 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-tiol EM (ES): 281.1 [M-H]\ Preparación 32 4'-lsopropil-2,6-d i meti I-bife nil-4-tiol Preparación 33 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2,6- Dim eti l-4'-tr if luorometil- bif eni S-4-iloxi)- etil]-tiofen-2-carbon5l}-amino)-propionico Etapa A Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluo?rometil- bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico (0.402 g, 2.01 mmol), 2,6-d¡metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0.593 g, 2.23 mmol), y PPh3 (0.798 g, 3.04 mmol) se disolvió en tolueno (20 mL) y se trató con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 0.763 g, 3.02 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MeOH hasta que se hizo homogénea y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% dio éster de etilo del ácido (±)-5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.638 g, 71%) como un jarabe transparente. EM (ES): 447.3 [M-H]".

Etapa B Ácido ( R,S)-5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-tr if luorometil-bif eni l-4-iloxi)-eti I]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (±)-5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.636 g, 1.42 mmol) en THF (14 mL) se agregó hidróxido de litio (1N acuoso, 14 mL). La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N (15 mL), se extrajo en acetato de etilo (3 * 25 mL), se secó sobre MgSO , y se concentró, para proporcionar ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.552 g, 92%) como una espuma blanca. EM (ES): 419.2 [M-H]" Etapa C Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimeti!-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amimo)° propionico A una mezcla de ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.545 g, 1.30 mmol), clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico (0.199 g, 1.43 mmol), y hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.217 g, 1.60 mmol) en DMF (13.0 mL) se agregó N, ?/-díisopropiletilamina (0.67 mL, 3.84 mmol), luego clorohidrato de N-(3-dimetílaminopropil)-N'-etilcarbodiímida (EDCl, 0.330 g, 1.72 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en H2O (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.490 g, 75%) como una espuma blanca. EM (ES): 504.3 [M-H]-. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 34 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[2-Metil-1-(4'-trifl?oorometil- bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami?no)-propio?pico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 504.2 [M-H]". El material racémico (183 mg) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4.6 * 150 mm; eluyente: 50% heptano:50% isopropanol; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (71 mg, 98.4% ee) y el isómero quiral 2 (74 mg, 99.8% ee).

Preparación 35 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[3-Metil-1-(4,-trifluorometil- bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 518.3 [M-H]". Preparación 36 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4- iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 560.2 [M-H]-. El material racémico (287 mg) se preparó por HPLC quíral (columna: Chiralpak AD 4.6 x 150 mm; eluyente: 100% 3A etanol; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (131 mg, 98.1% ee) y el isómero quiral 2 (125 mg, 98.3% ee).

Preparación 37 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4,-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifeníl-4-ol como el material de partida. EM (ES): 492.1 [M-H]".

Preparación 38 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({3-Cloro-5-[1-(2,6-dimef¡l-4a- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 552.2 [M-H]".

Preparación 39 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({3-Cloro-5-[1-(2-metil-4'- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil-bif en i l-4-o I como el material de partida. EM (ES): 538.2 [M-H]'.

Preparación 40 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4,= trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-ca?rbonil}- amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2,6-dímetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 532.2 [M-H]".

Preparación 41 Éster de metilo del ácido (RlS)-3-({5-[2-Metil-1-(2-mßtil-4l- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}°amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil- bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 518.1 [M-H]". Preparación 42 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboniD}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 522.3 [M + H] + . El material racémico (261 mg) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (120 mg, 99.5% ee) y el isómero quiral 2 (119 mg, 100% ee).

Preparación 43 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2-metil- bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butil-2-metíl-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 506.2 [M-H]". El material racémico (235 mg) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 90% heptano:10% isopropanol; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 250 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (105 mg, 99.8% ee) y el isómero quiral 2 (109 mg, 97.3% ee).

Preparación 44 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 532.1[M-H]\ Preparación 45 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2-Metil-4'-trifluorometil- bifenil-4-iloxi)-but¡l]-tiofen-2-carbon¡l}-amino)-propionico F F" Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2-metil-4'-tr?fluorometil-bifen?l-4-ol como el material de partida EM (ES): 518 2 [M-H]".

Preparación 46 Éster de metilo del ácido (R, S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-but?l-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como el material de partida EM (ES): 522.5 [M + H] + Preparación 47 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-prtetil- bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop¡onico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butíl-2-met¡l-bifenil-4-ol como el material de partida EM (ES). 508.5 [M + H] + .

Preparación 48 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'» trifluoromet¡l-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-3-carbonil}- amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifeníl-4-ol como el material de partida. EM (ES): 560.3 [M-H]". El material racémico (186 mg) se preparó por HPLC quíral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 150 mm; eluyente: 2.5% 3A etanol: 2.5% MeOH: 95% Heptano; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 250 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (92 mg, 95.4% ee) y el isómero quiral 2 (83 mg, 100% ee).

Preparación 49 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-DimetiJ-4*- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trífluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 546.3 [M-H]".

Preparación 50 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-Metil-4'-trifluorometil- bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 532.3 [M-H]".

Preparación 51 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil- bi fe nil-4-iloxi)-pentil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-prop iónico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butil-2,6-d imetil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 534.2 [M-H]".

Preparación 52 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2 = ??r«etil- bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (ES): 520.3 [M-H]".

Preparación 53 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-lodo-3,5-di?pnetil- fenoxi )-propil]-tiofen-2-carbonil}-am i no)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4-iodo-3,5-dimetil-fenol como el material de partida. EM (ES): 500.1 [M-H]". El material racémico (2.122 g) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (1.06 g, 99.7% ee) y el isómero quiral 2 (1.07 g, 99.4% ee). [38 Preparación 54 Éster de metilo del ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dímetil- fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4-yodo-3,5-dímetil-fenol como el material de partida. EM (ES): 514.0 [M-H]". El materíal racémico (1.793 g) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (0.831 g, 99.7% ee) y el isómero quiral 2 (0.885 g, 98.6% ee).

Preparación 55 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-Yodo-3,5-di etil- fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 33 usando 4-yodo-3,5-dimetil-fenol como el material de partida. EM (ES): 516.3 [M + H] + . El material [39 racémico (1.697 g) se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero quiral 1 (0.733 g, 99.2% ee) y el isómero quiral 2 (0.820 g, 99.8% ee).

Preparación 56 Éster de metilo del ácido 5-[2-(2,6-Dimetil-4'-trifluoro etil- bifenil-4-iloxi)-1,1-d¡metil-etil]-tiofen-2-carboxílico Etapa A Éster de metilo del ácido 2- etil-2-tiofen-2-il-propionico Una mezcla de éster de metilo del ácido tiofen-2-il-acético (2.001 g, 12.81 mmol) en DMF (40 mL) a 0°C se trató con NaH (60% dispersión en aceite mineral, 1.144 g, 28.60 mmol). Después de 2 min., se agregó yodometano (1.93 mL, 31.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de agua fría y se apagó con H2O (40 mL). La mezcla se diluyó con H2O adicional (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 40% EtOAc para proporcionar éster de metilo del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propioníco (2.107 g, 89%) como un aceite claro.

Etapa B 2-Metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol Una solución de éster de metilo del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propionico (2.085 g, 11.32 mmol) en CH2CI2 (55 mL) a 0°C se trató con hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H, 1.0 M PhMe, 24.0 mL, 24.0 mmol) y se calentó a temperatura ambiente después de 4 min. Después de 1.5 h la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se apagó con ácido tartático 1N (50 mL) y se agitó durante 2 d. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1x50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 75% EtOAc para dar 2-metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol (1.494 g, 84%) como un aceite claro.

Etapa C Ácido 5-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tio fe n-2-carboxílico Una solución de 2-metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol (1.481 g, 9.476 mmol) en THF (70 mL) se enfrió a -78°C y se trató con í-BuLi (1.7M en pentano, 11.7 mL, 19.9 mmol) gota a gota durante 14 min. Después de agitarse durante 15 min, CO2 (g) se burbujeó a través de [41 la solución durante 5 min. La solución luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con H2O y se vació en HCl 1N (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL, 2 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en C18 y se eluyó con H2O usando un gradiente de 15% hasta 100% MeCN para dar ácido 5-(2-h id roxi-1 , 1 -dimetil-etil)-tiofen-2-carboxíiico (0.511 g, 27%) como un sólido blanco. EM (ES): 199.0 [M-H]-.

Etapa D Éster de metilo del ácido 5-(2-Hidroxi-1 ,1-di etol-etil)-tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 5-(2-hídroxi-1 ,1 -dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílíco (0.495 g, 2.47 mmol) en DMF (12.0 mL) se trató con K2CO3 (0.515 g, 3.73 mmol), yodometano (0.23 mL, 3.69 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en H2O (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de 0% hasta 75% EtOAc para dar éster de metilo del ácido 5-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílíco (0.439 g, 83%). EM (ES): 215.1 [M + H] + .

Etapa E Éster de metilo del ácido 5-[2-(2,6-D¡met¡I-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-¡loxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carboxp¡co Una mezcla de éster de metilo del ácido 5-( 2-hid roxi- 1 , 1 -dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico (0.436 g, 2.04 mmol), 2,6-d imetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0.596 g, 2.24 mmol), y PPh3 (0.793 g, 3.02 mmol) se disolvió en tolueno (20 mL), se trató con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 0.763 g, 3.02 mmol), y se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH hasta que se volvió homogénea, y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para proporcionar éster de metilo del ácido 5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.394 g, 42%). EM (ES): 463.3 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 57 Éster de metilo del ácido 5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometiI bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 56 usando yodoetano como el material de partida. EM (ES): 491.3 [M+H] + Preparación 58 Éster de metilo del ácido 5-[1 -alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil- bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 56 usando bromuro de alilo como el materíal de partida. EM (ES): 515.3 [M + H] + .

Preparación 59 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}- amino)-propionico [44 Etapa A Ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de metilo del ácido 5-[ 1 -alil- 1 -(2 ,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0.186 g, 0.361 mmol) en THF (4.0 mL) se trató con LiOH (1N acuoso, 4.0 mL, 4.0 mmol), se calentó a 70°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl (1N acuoso, 4.2 mL), y se extrajo con EtOAc (3 10 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 5-[1 -al il- 1 -(2 ,6-dimetil-4'-trífluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0.171 g, 94%) como una espuma blanca. EM (ES): 501.4 [M + H] + .

Etapa B Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-aliI-1-(2,6-di?met¡l-4,-trif luorometil- bif eni l-4-iloxi meti I)- but-3-en i l]-tiofe n-2-carbonil}-amino)-propionico A una mezcla de ácido 5-[1-alil-1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0.1695 g, 0.338 mmol), clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico (0.0533 g, 0.382 mmol), e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.0561 g, 0.415 mmol) en DMF (3.5 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.175 mL, 1.00 mmol), luego clorohidrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCl, 0.0836 g, 0.436 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% para proporcionar éster de metilo del ácido 3-( {5-[1 -al i 1-1 -(2, 6-di meti l-4'-trif luorometil-bif en i l-4-i I oximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.138 g, 70%) como una espuma blanca. EM (ES): 584.3 [M-H]". Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 60 Éster de metilo del ácido 3-({5-[2-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometi bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-app?ino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 59 usando éster de metilo del ácido 5-[2-(2,6-d ¡metí l-4'-trif luorometil- bif en i l-4-i I oxi )-1 , 1 -dimetil-eti l]-tiof en- -carboxílico como el material de partida. EM (ES): 534.4 [M + H]" Preparación 61 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometi bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-apnino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 59 usando éster de metilo del ácido 5-[1 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bifenil-4-iloximetil)-1-et¡l-propil]-tiofen-2-carboxílíco como el material de partida. EM (ES): 562.5 [M + H]\ Preparación 62 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-tr?fluorometil- bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Etapa A Éster de metilo del ácido 5-[1 -(2,6-dimeti!-4,-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de metilo del ácido 5-[1 -alil-1-(2,6-d¡metil-4'-trifluorometil-bifen¡l-4-iloximetil)-but-3-enil]-t¡ofen-2-carboxílíco (0.292 g, 0.567 mmol) en CH2CI2 (270 mL) se trató con [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(fenilmetilen)-(tríciclohexilfosfina)rutenio] (0.0528 g, 0.0622 mmol) durante 4 h y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para proporcionar éster de metilo del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetíl)-ciclopent-3-en¡l]-tiofen-2-carboxílíco (0.240 g, 87%) como un jarabe incoloro. EM (ES): 487.4 [M + H] + .

Etapa B Ácido 5- [1 -(2, 6- Di meti l-4'-tr if luorometil- bife ni l-4-iloxi meti I)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de metilo del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluo rometil-bi fe nil-4-¡lox¡metil)-ciclopent-3-en¡l]-tiofen-2-carboxílico (0.239 g, 0.492 mmol) en THF (5.0 mL) se trató con LiOH (1N acuoso, 5.0 mL, 5.0 mmol), se calentó a 70°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl (1N acuoso, 5.2 mL), y se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando ácido 5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0.210 g, 90%) como una espuma amarilla. EM (ES): 471.2 [M-H]".

Etapa C Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluoro etil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-ca onil}-amino)-propionico A una mezcla de ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0.204 g, 0.433 mmol), clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico (0.0665 g, 0.476 mmol), e hidrato de 1 -hidroxíbenzotriazol (HOBt, 0.0716 g, 0.530 mmol) en DMF (4.0 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.240 mL, 1.37 mmol), luego clorohidrato de N-(3-d¡metilatn¡noprop¡l)-N'-etilcarbodiimida (EDCl, 0.106 g, 0.553 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxímetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.158 g, 65%) como una espuma blanca. EM (ES): 556.3 [M-H]".

Preparación 63 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4'-trif luorometi bifenil-4-iloximetil)-c¡clopentil]-tiofen-2-carbonil}-ami?p?o)- propionico Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifen¡l-4-iloximet¡l)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíonico (0.0828 g, 0.148 mmol) en EtOH (2.0 mL) se trató con 10% paladio en carbono (16 mg), se mojó con H2, y se agitó bajo 1 atm de presión durante 50 min. La mezcla luego se filtró a través de Celite® y se concentró para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fenil -4- i I oxi met i I )-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propioníco (0.0770 g, 93%) como una espuma blanca. EM (ES): 558.3 [M-H]".

Preparación 64 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil- bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -alil-1 -(2,6-dímetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-t¡ofen-2-carbonil}-amíno)-propionico (0.0679 g, 0.116 mmol) en EtOH (2.0 mL) se trató con 10% paladio en carbono (12 mg), se mojó con H2, y se agitó bajo 1 atm de presión durante 2 h. La mezcla luego se filtró a través de Celite® y se concentró para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D i meti l-4'-trif luo rom etil-bif en il-4-iloxi metil )-1 -propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propion¡co (0.0591 g, 86%) como una espuma blanca. EM (ES): 588.4 [M-H]".

Preparación 65 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-(4,4,4-trifluoro-1-hidropi-butil)- tiofen-2-carboxílico Una solución de diisopropil amida de litio (37.35 mL, 67.22 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a -78°C, se trató gota a gota con una solución de éster de etilo del ácido tiofen-2-carboxílico (7.0 g, 44.81 mmol) en THF (100 mL), y se agitó 5 min. 3-trifluorometil-butiraldehído (9.81 g, 67.22 mmol) luego se agregó, y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche. Solución amortiguadora acuosa (pH = 7) se agregó, y el producto se extrajo en acetato de etilo (3?). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 60% para dar el compuesto del título (4.54 g).

Preparación 66 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol Etapa A Éster de O-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) del ácido Dimetil-tiocarbámico El 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (10.0 g, 50.01 mmol) se disolvió en dioxano seco (200 mL) y se combinó con 4-dimetilamino piridina (1.0 g, 5.2 mmol), trietilamina (12.77 mL, 100.1 mmol), y cloruro de dimetilamíno-tiocarbomoilo (7.69 g, 62.51 mmol). La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno. La reacción se monitoreó por CCD hasta que todo el fenol se consumió, 20 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Agua (75 mL) se agregó y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (75 mL) luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de columna, (6.4 g o 55% de rendimiento).

Etapa B Éster de S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) del ácido dimetil-tiocarbámico El éster de O-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) del ácido Dimetil-tíocarbámico (6.4 g, 22.3 mmol) se diluyó con 50 mL de tetradecano y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. La reacción se monitoreó por CCD hasta que toda la conversión se completó, 20 h. La reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y luego se cargó en una columna de gel de sílice y se purificó usando cromatografía de columna instantánea, proporcionando 5.78 g, o 90% del producto objetivo.

Etapa C 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol El éster de S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) del ácido dimetil-tiocarbámico (5.78 g, 20.14 mmol) se diluyó con metanol (50 mL) y a este se agregó metóxido de sodio (4.75 mL de 4.25M en metanol, 20.14 mmol). La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se monitoreó por CCD. Después de que la conversión se completó, 20h., la reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con HCl 1N (7.5 mL) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (75 mL), luego salmuera (75 mL). La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró y se cargó en una columna de gel de sílice. El compuesto del título se purificó usando cromatografía de columna instantánea, proporcionando 4.0 g, o 92%.

Preparación 67 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de 4-bromo-3,5-dimetíl-fenol (3.29 g, 16.44 mmol) y éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-Hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico (3.0 g, 13.15 mmol) en tolueno se desgasificó y se llenó con nitrógeno durante 3 veces. La tp Buti If osf ina (4.87 mL, 19.73 mmol) se agregó a la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 0°C, seguido por la adición de 1 , 1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (4.98 g, 19.73 mmol). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, la mezcla se cargó en una columna de gel de silice y se purificó por cromatografía de columna instantánea, 4.1 g o 60% de rendimiento. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 68 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4-Yodo-3,5-dimetil-fenoxi)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 67 partiendo del 4-yodo-3,5-dimetil-fenol y éster de etilo del ácido 5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 69 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil- f enilsulf anil)-4,4,4- tri fluoro-buti I]- tiof en-2-carboxíl ico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 67 partiendo del 4-bromo-3,5-dimetíl-bencenotiol y éster de etilo del ácido 5-(4,4,4-trífluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 70 Ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen- 2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxí)-4,4,4-tr¡fluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico (4.1 g, 9.67 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó hidróxido de sodio (5N acuoso, 10 mL) a temperatura ambiente, a través del reflujo bajo nitrógeno, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó por 5 N HCl (10 mL), se extrajo en acetato de etilo, se secó y se concentró, luego se secó bajo vacío, dio el compuesto del título 3.7 g o 96.6% de rendimiento. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 71 Ác ido (R,S)- 5- [4, 4, 4- trifluo ro-1-(4-yodo-3, 5-dimetil-f enoxi) = b uti I] - tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 70 partiendo del éster de etilo del ácido 5-[1-(4-yodo-3, 5-dimetil-f en oxi) -4, 4, 4-trif I uoro-b uti l]-tiofen-2-carboxílíco.

Preparación 72 Ácido ( R, S ) -5- [1 -(4-b rom o- 3, 5-dimetil-f enilsulf anil)-4,4,4-trifluoro- butil]-tiofen-2-carboxílíco Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 70 partiendo del éster de etilo del ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetíl-fenilsulfan¡l)-4,4,4-trifluoro-but¡l]-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 73 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil- fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico A una mezcla de ácido 5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tíofen-2-carboxílico (3.7 g, 9.34 mmol) en diclorometano (40 mL) se agregó cloro-dimetoxi-triazina (1.69 g, 9.62 mmol) y 4-metilmorfolina (1.08 mL, 9.81 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se permitió agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La sal de clorohidrato de éster de metil beta-alanina (1.85 g, 10.28 mmol) luego se agregó a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 4-metilmorfolina (2.16 mL, 19.62 mmol) y se permitió agitar a temperatura ambiente. Algo de agua (<10% volumen) se agregó para ayudar a la solubilidad. La reacción se monitoreó por HPLC, y hasta que se completó el consumó del ácido, la reacción se diluyó con diclorometano. La reacción se diluyó con agua y se enjuagó con HCl 1N. Durante la acidificación, las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. La cromatografía de columna instantánea dio el compuesto puro, 4.2 g o 93.4% de rendimiento. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 74 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[4,4,4-trifluoro-1 = (4»yodo- 3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-a ino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 73 partiendo del ácido 5-[4,4,4-tri fluoro-1-( 4- yo do-3,5-dimet¡l-fenox¡)-but¡l] -tio fe n-2- carboxí lico.

Preparación 75 Éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5- dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico, Isómero 1 Procedimiento AA, Separación quiral El éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[4,4,4-trifluoro-1 -(4-yodo-3,5-dímetil-fenoxi)-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amíno)-propionico se resolvió en una columna Chiralpak AD-H (0.46 * 15.0 cm) con una relación de flujo de 0.6 mL/min y detección a 270 nm. Se eluyó con el solvente 3A alcohol y se concentraron las fracciones para proporcionar un éster de enantiómero puro (el isómero quiral 1, 99% ee). Los siguientes compuestos enantioméricos puros se obtuvieron por un procedimiento similar al procedimiento de separación quiral AA usando una columna Chiralcel OD-H (4.6 * 250 mm), o columna Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm), o usando una columna Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm): Preparación 76 Éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5- dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico, Isómero 2 Preparación 77 Éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6- dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami?no)- propionico, Isómero 2 El éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1 -(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-am¡no)-propionico (300 mg, 0.53 mmol) se disolvió en tolueno (1.5 mL), seguido por tetraquis trifenilfosfina paladio (30 mg, 0.03 mmol), ácido 4-isopropil-f enil borónico (173 mg, 1.05 mmol), y fluoruro de potasio (61.2 mg, 1.05 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo, luego agua (1.5 mL) se agregó. La reacción se monitoreó por HPLC, y una vez completada, se permitió enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y luego Celite® se agregó, seguido por agua. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución se separó en un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 0.1N, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea (225 mg). EM (ES): 562.3 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 78 Éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6- dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico, Isómero 1 Quiral xy F_ '-u-/^0 EM (ES): 562.3 [M + H] + .

Preparación 79 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi- bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico, Isómero 1 Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 77 usando éster de metilodel ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico - el isómero quiral 1 y ácido 4-trifluorometoxi-fenil borónico como el material de partida. EM (ES): 604.3 [M + H] + .

Preparación 80 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trífluoro?pnetoxi bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico, Isómero 2 EM (ES): 604.3 [M + H] + .

Preparación 81 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-etil-2,6-dimetil-bifenil-4- ¡loxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico, Isómero 1 Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 77 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico - el isómero quiral 1 y ácido 4-etil-f en i I borónico como el material de partida. EM (ES): 548.3 [M + H] + .

Preparación 82 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-etil-2,6-dimetil-bifenil-4- iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico, Isómero 2 EM (ES): 548.3 [M + H] + .

Preparación 83 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dirmetil- fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 73 partiendo del ácido 5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trífluoro-but¡l]-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 84 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil- fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico, Isómero 1 El material racémíco se resolvió usando un procedimiento similar a la separación quiral del procedimiento AA, para obtener los esteres de enantiómeros puros del Isómero 1 y Isómero 2 (Preparación 85). [64 Preparación 85 Ester de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4-bromo=3,5-di?t?etil- fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico, Isómero 2 Preparación 86 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil- 4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-a i?no)- propionico, Isómero 2 Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 77 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propionico el isómero quiral 2 y ácido 4-t-butil-fenil borónico como el material de partida. EM (ES): 592.2 [M + H] + .

Preparación 87 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil 4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami?no)- propionico, Isómero 1 Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 77 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetíl-fenilsulfan¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico el isómero quiral 1 y ácido 4-t-butil-fenil boróníco como el material de partida. EM (ES): 592.2 [M + H] + .

Preparación 88 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetiD-bifenil- 4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifen¡l-4-ol (563 mg, 2.22 mmol) y éster de etilo del ácido (R,S)5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico (500 mg, 1.77 mmol) en tolueno se desgasificó y se llenó con nitrógeno durante 3 veces. La tributilfosfína (0.66 mL, 2.66 mmol) se agregó a la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 0°C, seguido por la adición de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (671 mg, 2.66 mmol). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, la mezcla se cargó en una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna instantánea, 862 mg o 94% de rendimiento. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 89 Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-DimetiI-4'-trifluorometil- bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbo ílico Partiendo del 2,6-dimetil-4'-trifluoromet¡l-bifenil-4-ol y éster de etilo del ácido (R,S)5-(4,4,4-trifluoro-1 -hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 90 Ácido (R,S)-5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido 5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimet¡l-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-t¡ofen-2-carboxílico (800 mg, 1.54 mmol) en tetrahídrofu rano (10 mL) se agregó hídróxido de sodio (5N acuoso, 5 mL) a temperatura ambiente, a través del reflujo bajo nitrógeno, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó por 5 N HCl (5 mL), se extrajo en acetato de etilo, se secó y se concentró, luego se secó bajo vacío, dio el compuesto del título 747 mg o 98.7% de rendimiento. Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 91 Ácido (R,S)-5-[ 1 -(2, 6-D i meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 90 partiendo del éster de etilo del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-¡loxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílíco. [68 Preparación 92 Éster de metilo del ácido (R, S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-a ino)- propionico A una mezcla de ácido 5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico (747 mg, 1.52 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó cloro-dimetoxi-triazina (276 mg, 1.57 mmol) y 4-metilmorfolina (0.180 mL, 1.6 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se permitió agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La sal de clorohidrato de éster de metilo de beta-alanína (302 mg, 1.57 mmol) luego se agregó a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 4-metilmorfolina (0.360 mL, 3.20 mmol) y se permitió agitar a temperatura ambiente. Algo de agua (<10% volumen) se agregó para ayudar a la solubilidad. La reacción se monitoreó por HPLC, y hasta que se completó el consumó del ácido, la reacción se diluyó con diclorometano. La reacción se diluyó con agua y se enjuagó con HCl 1N. Durante la acidificación, las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. La cromatografía de columna instantánea dio el compuesto puro, 252 mg o 28.8% de rendimiento.

Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 93 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 92 del ácido 5-[1 -(2,6-dímetil-4'-trifluo rometil-bi fe nil-4-iloxi)-4, 4, 4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

Preparación 94 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Etapa A Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hid roxi-eti I )-tiofen-2-carboxílico (0.416 g, 2.08 mmol), 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifeni l-4-ol (0.561 g, 2.20 mmol), y PPh3 (0.787 g, 3.00 mmol) se disolvió en tolueno (19 mL) y se trató con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperídina (ADDP, 0.760 g, 3.01 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MeOH hasta que se volvió homogénea y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% dio éster de etilo del ácido (±)-5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-íloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.604 g, 671%) como un jarabe transparente.

Etapa B Ácido (R,S)-5-[1-(4'-ter-b uti 1-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (±)-5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.603 g, 1.38 mmol) en THF (14 mL) se agregó hidróxido de litio (1N acuoso, 14 mL). La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N (15 mL), se extrajo en acetato de etilo (3x25 mL), se secó sobre MgSO , y se concentró, para proporcionar ácido (±)-5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxí)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.554 g, 98%) como una espuma blanca. EM (ES): 407.3 [M-H]\ Etapa C Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico A una mezcla de ácido (±)-5-[1 -(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0.546 g, 1.34 mmol), clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico (0.204 g, 1.46 mmol), e hidrato de 1 -hidroxibe nzotriazol (HOBt, 0.217 g, 1.60 mmol) en DMF (12.3 mL) se agregó ?/,?/-diisoprop¡letilamina (0.70 mL, 4.01 mmol), luego clorohidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCl, 0.333 g, 1.74 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en H2O (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2,6-dimetil-bifeníl-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.472 g, 71%) como un sólido blanco. EM (ES): 492.1 [M-H]-. El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4.6 150 mm; eluyente: 10:90 3A alcohol/Heptano; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero 1 (0.180 g, 98.3% ee) y el Isómero 2 (0.190 g, 96.7% ee). Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar: Preparación 95 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4-Yodo-3,5-di etil- fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94, Etapa A usando 4-yodo-3,5-dimetil-fenol y éster de etilo del ácido 5-(1 -hidroxí-2-metil-propil)-tiofen-2-carboxílico como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propion¡co (1.796 g) como un sólido blanco. EM (ES): 514.0 [M-H]". El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 * 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.885 g, 98.67% ee) y el isómero 2 (0.831 g, 99.7% ee).

Preparación 96 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimeti!-4^- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}- amino)-2R-hidroxi-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida en la Etapa A y éster de metilo del ácido 2/9-hidroxi-propionico en la Etapa C para proporcionar la sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido (±)-3-({5- [1-(2,6-Dimetil-4'-tri fluo rometil-bi fe nil-4-iloxi)-2-met¡l-prop¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propionico (0.291g) como una espuma blanca. EM (ES): 548.2 [M-H]". El material diastereomerico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 * 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.113 g, 99% de) y el isómero 2 (0.107 g, 99% dé).

Preparación 97 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2 ?- hidroxi-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como el material de partida en la Etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 2R-hidroxi-propionico en la Etapa C para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimet¡l-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propionico (0.327g) como un sólido blanco/marrón. EM (ES): 536.3 [M-H]". El material diastereomeríco se preparó por HPLC quiral (columna: Chíralpak OJ-H 4.6 x 150mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.132 g, >99% de) y el isómero 2 (0.127 g, >99% de).

Preparación 98 Éster de etilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluoromet i I-bife nil-4-iloxí)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}- amino)-2S-hidroxi-propíonico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifen i l-4-o I como el material de partida en la Etapa A y sal de clorohidrato de éster de etilo del ácido 2S-hidroxi-propioníco en la Etapa C para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propíl]-tíofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propionico (0.387g) como una espuma blanca. EM (ES): 562.2 [M-H]". El material diastereomerico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 * 150mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.1573 g, >99% de) y el isómero 2 (0.149 g, 98.9% de).

Preparación 99 Éster de etilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimeti bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-am?no)-2S- hidroxi-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-b ifen i l-4-o I como el material de partida en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de etilo del ácido 2S-hidroxi-propíonico en la etapa C para proporcionar éster de etilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butíl-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propionico (0.326g) como una espuma blanca. EM (ES): 550.3 [M-H]". El material diastereomérico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4.6 * 150 mm; eluyente: 100% MeOH; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.127 g, 99% de) y el isómero 2 (0.116 g, >99% de). [76 Preparación 100 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2 = metil- bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol en la etapa A y sal de clorohídrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-am¡no)-propionico (0.398 g) como un sólido blanco. EM (ES): 508.5 [M + H] + . El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chíralpak AD-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 85:15 Heptano/IPA; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 260 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.170 g, 99% ee) y el isómero 2 (0.147 g, 96.2% ee).

Preparación 101 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico [77 Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-b ifen i l-4-o I en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.434 g) como un sólido blanco. EM (ES): 522.5 [M + H] + . El materíal racémíco se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4.6 x 150 mm; eluyente: 5:95 3A alcohol/Heptano; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.187 g, 97.0% ee) y el isómero 2 (0.167 g, 92.8% ee).

Preparación 102 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2l6-Dimetil-4'- trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-pentil]-t iof en-2-carbon i I}- a mino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.391 g) como un jarabe transparente. EM (ES): 546.3 [M-H]". El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4.6 150 mm; eluyente: 10:90 IPA/Heptano; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.155 g, 99.0% ee) y el isómero 2 (0.117g, 98.5% ee).

Preparación 103 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil- 4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-a ino)-propionJco Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol y éster de metilo del ácido 5-(1 -etil-1 -hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-am?no-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.189 g) como un sólido blanco.

Preparación 104 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bif en i l-4-o I y éster de metilo del ácido 5-(1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amíno-propioníco en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.213 g) como un sólido blanco. EM (ES): 520.3 [M-H]". El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chíralpak AD-H 4.6 150mm; eluyente: 20:80 IPA/supercritical CO2; relación de flujo: 5 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.074 g, >99% ee) y el isómero 2 (0.078g, >99% ee).

Preparación 105 Éster de metilo del ácido (R. S)-3-({5-[ 1 -(2, 6-Dimeí i I-4'- trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}- amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifeníl-4-ol y éster de metilo del ácido 5-(1 -hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílíco en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.225 g) como un sólido blanco. EM (ES): 532.3 [M-H]". El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 150 mm; eluyente: 20:80 IPA/CO2 supercrítico; relación de flujo: 5 mL/min; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.049 g, >99% ee) y el isómero 2 (0.049g, 96.8% ee).

Preparación 106 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({4-Cloro-5-[1-(2,6-dimet¡l-4,^ trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bif eni l-4-ol y éster de metilo del ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propíl)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({4-cloro-5-[1-(2,6-dímetil-4'-trifluoromet¡l-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propionico (0.094 g) como una espuma blanca. EM (ES): 552.2 [M-H]".

Preparación 107 Éster de metilo del ácido trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propionico Etapa A Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hídroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0.321 g, 1.41 mmol) y 4'-ter-butil-2,6-dímetil-bifenil-4-tiol (0.427 g, 1.51 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (13 mL) se trató con yoduro de zinc (0.474 g, 1.48 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se dividió entre agua y diclorometano. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo resultante se le aplica gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para dar éster de etilo del ácido (±)-5-[1-( 2, 6-dim eti l-4'-trif luorometil -bifen i l-4-ilsulfa ni l)-2-metil-prop il]-t iof en-2-carboxílíco (0.469, 70% g) como un jarabe transparente. EM (ES): 481.1 [M + H] + .

Etapa B Ácido (RIS)-5-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-i!sulfanil)- 2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (±)-5-[1 -(2,6-dimetíl- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxíl¡co (0.458 g, 0.961 mmol) en THF (9.0 mL) se agregó hidróxído de litio (1N acuoso, 9.0 mL). La mezcla se calentó a 70°C y se_agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1N (9.5 mL), se extrajo en acetato de etilo (3 25 mL), se secó sobre MgS04, y se concentró proporcionando ácido ( + )-5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lsulfan?l)-2-met?l-prop?l]-t?ofen-2-carboxíl?co (0431 g, 96%) como una espuma blanca EM (ES) 463 2 [M-H] Etapa C Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilsulf anil )-2-metil-prop¡ I] -tiof en-2-carbonil}-amino)-propionico A una mezcla de acido (±)-5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lsulfan?l)-2-met?l-prop?l]-t?ofen-2-carboxíl?co (0420 g, 0 905 mmol), clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-am?no-prop?on?co (0 148 g, 1 06 mmol), e hidrato de 1 -hidroxibenzotpazol (HOBt, 0 151 g, 1 12 mmol) en DMF (9 0 mL) se agregó ?/,?/-d??soprop?let?lam?na (049 mL, 2 81 mmol), luego clorohidrato de N-(3-d?met?lam?noprop?l)-N'-etilcarbodnmida (EDCl, 0 0 228 g, 1 19 mmol) y se agitó durante la noche La mezcla de reacción se vació en H2O (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron El residuo se cargó en gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% para proporcionar ester de metilo del acido (±)-3-({5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lsulfan?l)-2-met?l-prop?l]-t?ofen-2-carbon?l}-am?no)-prop?on?co (0 347 g, 70%) como una espuma blanca EM (ES). 548 1 [M-H] El material racemico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 * 150 mm; eluyente: 10:90 3A alcohol/Heptano; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de la absorbancía UV: 280 nm) para proporcionar el isómero 1 (0.126 g, >99% ee) y el isómero 2 (0.119g, 94.5% ee). Los siguientes compuestos se hacen en una manera substancialmente similar.

Preparación 108 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6=dimet¡l- bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 107 usando 4'-ter-butíl-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol y éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.279 g) como una espuma blanca. EM (ES): 508.3 [M-H]".

Preparación 109 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4'- trifluoromet ¡l-b¡fe nil-4-ilsulfa n¡l)-2,2-d¡metil-propil]-t¡ofen-2- carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 107 usando éster de etilo del ácido (±)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tíofen-2-carbon¡l}-amino)-propionico (0.168 g) como una espuma blanca. EM (ES): 562.1 [M-H]". El material racémico se preparó por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 x 150mm; eluyente: 5:95:0.2 EtOH/Heptano/DMEA (dimetiletil amina); relación de flujo: 0.6 mL/mín; Longitud de onda de la absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero 1 (0.059 g, >99% ee) y el Isómero 2 (0.053g, 95% ee).

Preparación 110 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6°Dimetil°4'° trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-t»ofen-2-carbo?nil}- amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 107 usando éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hidroxí-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propíonico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.191 g) como una espuma blanca. EM (ES): 562.1 [M-H]'.

Preparación 111 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4''- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2< carbonil}-amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en el ejemplo 107 usando éster de etilo del ácido (±)-5-(1 -hidroxi-3,3-dimet¡l-butil)-tiofen-2-carboxíl¡co en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propíonico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-but¡l]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.362 g) como una espuma blanca. EM (ES): 576.2 [M-H]".

Preparación 112 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbon¡l}- amino)-propionico Este compuesto se hizo por el método general como se ejemplifica en la preparación 107 usando éster de etilo del ácido (±)-5-(1-hidrox¡-pentil)-t¡ofen-2-carboxílico en la etapa A y sal de clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amíno-propionico en la etapa C como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifeníl-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propionico (0.314 g) como una espuma blanca. EM (ES): 562.3 [M-H]".

Preparación 113 Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propionico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 107 usando éster de etilo del ácido (±)- 5-(1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico en la Etapa A y sal de clorohidrato del éster de metilo del ácido 3-amino-propiónico en la Etapa C como los materiales de partida para proporcionar éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfaníl)-but¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0.163 g) como una espuma blanca. EM (ER): 548.0 [M-H]". El material racemico se separa por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4.6 * 150 mm; eluyente: 15: 85: 0.2 EtOH/Heptano/DMEA (amina dimetiletilo); relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar Isómero 1 (0.0769 g, 98.3% ee) e Isómero 2 (0.100g, 96.6% ee).

Preparación 114 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'=trifluorometoxi bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propiónico, Isómero 2 A una mezcla de éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-d¡metil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ ónico (Isómero 2) (0.304 g, 0.5902 mmol), ácido (4-trifluorometoxi)fenílborónico (0.153 g, 0.743 mmol), y fluoruro de potasio (0.0869 g, 1.807 mmol) en THF (6.0 ml) se agrega acetato de paladio (II) (30.2 mg, 0.134 mmol), y (oxidi-2,1 -fenileno)bis-(difenilfosfina) (141 mg, 0.261 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vacía en H2O (10 mL) y se diluye con EtOAc (10 mL). La emulsión amarilla resultante se remueve por filtración al vacío a través de una almohadilla de Celite®. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (1x), se secan sobre MgSO4, se filtran, y concentran. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 75% dando una mezcla del producto y material de partida. Este material se carga entonces en C?8 y eluye usando H2O con un gradiente MeCN desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-b¡fenil-4-¡lox¡)-2-metil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0.126 g, 39%) como una espuma blanca. EM (ER): 508.44 [M + H] + . El siguiente compuesto se prepara en una manera substancialmente similar.

Preparación 115 Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-lsopropil-2,6-dimetil°bifenil- 4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ón¡co, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en la Preparación 114 usando ácido 4-isopropil fenilborónico como el material de partida para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propíl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0.091 g) como un sólido blanco. EM (ER): 550.3 [M + H]\ Ejemplo 1 (R,S)-3-({5-[1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-i I ox i) = propi l]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico Etapa A Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílíco (74.3 mg, 0.35 mmol) en tolueno (3.5 mL) se le agrega 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 131 mg, 0.52 mmol) a temperatura ambiente, seguido por la adición de trifenilfosfina (137 mg, 0.52 mmol) y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (83 mg, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se trata con agua, se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se carga en gel de sílice y eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 65% dando éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (87 mg). EM (ER): 433.1 [M-H]".

Etapa B Ácido (R, S)-5-[1- (4'-trif I uoro metil -bife nil-4- iloxi )- propil] -ti ofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1 -(4'- trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxíl¡co (85 mg, 0.195 mmol) en etanol (2.0 mL) se le agrega hídróxido de sodio (5N acuoso, 0.196 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1N (0.198 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1 -(4'-trifluorometil-bifen¡l-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (59 mg). EM (ER): 405.1 [M-H]".

Etapa C Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propíl]-tiofen-2-carboxílico (56 mg, 0.138 mmol) en DMF (1.4 mL) se le agrega clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propióníco (19.3 mg, 0.138 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (23 mg, 0.166 mmol), y diisopropiletilamína (0.048 mL, 0.276 mmol) a temperatura ambiente, y se agita 10 min. La mezcla se trata luego con clorohidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (53 mg, 0.276 mmol), y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0.1N y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y concentran, y se secan bajo vacío para dar éster de metilo del ácido ( R,S)-3-({5-[1-( 4'- trif luorometil- bif eni l-4-i I oxi)- propi l]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico (81 mg). EM (ER): 464.1 [M + H] + .

Etapa D Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-t rif luorometil-bif eni I -4- i I oxi)- ropi I]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-b¡fenil-4-iloxi)-prop¡l]-tíofen-2-carbon¡l}-am¡no)-propiónico (61.3 mg, 0.125 mmol) en metanol (0.662 mL) se le agrega hldróxido de sodio (5N acuoso, 0.126 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1 N (0.662 mL), se extrae en diclorometano, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (56 mg). EM (ER): 478.1 [M + H]\ Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 2 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-t rif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-butil]-tiof en- 2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 492.1 [M + H]\ Ejemplo 3 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifen¡l-4-iloxi)-etil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 464.1 [M + H] + .

Ejemplo 4 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexDl]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxí-hexil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 520.2 [M + H]\ Ejemplo 5 Ácido (R,S)-3-({5-[Ciclohexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)- metil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(ciclohexil-hidroxi-metil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-tri fluoro meti I -bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 532.3 [M + H]\ Ejemplo 6 Ácido (R,S)-3-({5-[2,2-Di meti 1-1 -(4'-trif luorometil- bif eni l-4-iloxi)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dímetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4' -trifluo rom eti I-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 506.3 [M + H] + .

Ejemplo 7 Ácido (R,S)-3-({5-[3,3-Dimetil-1-(4,-trifluorometil-b¡fenil = 4=iloxi)- butil]-tiofen-2-carbonil}-am i no)- propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 520.3 [M + H] + .

Ejemplo 8 Ácido ( R,S)-3-({5-[4-Meti 1-1 -(4'-tr if luorometil-bif enil-4- iloxi)- pentii]-tiofen-2-carbonil}-am i no)-pro piónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trif I uorometi I-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 542.3 [M + Na] + .

Ejemplo 9 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-D¡metil-4'-tr¡fluorometill-bifenil=4-iloxi)- 2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1 -hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 534.3 [M + H] + .

Ejemplo 10 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilo?i)- 3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propió?p?co Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 11 Ácido (R,S)-3-({5-[3,3-Dimetil-1-(2-metil-4,-trifluorometil-bifenil-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 534.3 [M + H] + .

Ejemplo 12 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3,3- dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 522.3 [M + H] + .

Ejemplo 13 Ácido (R,S)-3-[(5-{3,3-Dimetil-1-[6-(4-trif luorometil-f en i I)- piridi n- 3-iloxi]-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol como los materiales de partida. EM (ER): 521.3 [M + H] + .

Ejemplo 14 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[6-(4-ter-butil-fenil)-piridin-3-¡loxi] = 3,3- dimetil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-t i ofen -2 -carboxílico y 6-(4-ter-butil-fenil)-piridin-3-ol como los materiales de partida. EM (ER): 509.3 [M + H] + .

Ejemplo 15 Ácido (R)S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2,2- dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propi?ni o Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 508.3 [M + H] + .

Ejemplo 16 Ácido (R,S)-3-({5-[2,2-Dimetil-1-(2-metil-4,-trifluorometi bófenil-4- iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tíofen-2-carboxíl¡co y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 520.3 [M + H] + .

Ejemplo 17 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propión?co Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éste de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 480.2 [M + H] + .

Ejemplo 18 Ácido ( R,S)-3-{{5-[1 -(2-Metil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxí-propil)-tiofen-2-carboxíl¡co y 2-metil-4' -trifluo rometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 492.1 [M + H] + .

Ejemplo 19 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(2,6-Dimet¡l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 2, 6-d i m et i I -4'-tri fluoro metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 506.2 [M + H]\ Ejemplo 20 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 494.2 [M + H] + .

Ejemplo 21 Ácido ( R.SJ-S-ÍÍS-í.l-^e-Dimetil^' -trif luorometil- bif eni 1-4- i I oxi)- 3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-d imetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 534.4 [M + H] + .

Ejemplo 22 Ácido (RIS)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2- dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dímetil-prop¡l)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 522.4 [M + H] + .

Ejemplo 23 Ácido 3-{[5-(4'-ter-but i 1-2, 6-di metil-bif eni l-4-ilox i meti I ) -ti ofen -2- carbonil]-amino}-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido 5-h id roxi m eti l-t i ofen-2 -carboxí lico y 4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 466.3 [M + H] + .

Ejemplo 24 Ácido (R,S)-3-({5-[3-Met¡l-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxí-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometíl-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 25 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi) = 3-meti butil] -tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (ER): 508.3 [M + H] + .

Ejemplo 26 Ácido 3-({5-[1 -(4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 El éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trífluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (375 mg) se separa por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4.6 x 150mm; eluyente: 100% 3A etanol; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco (Isómero quiral 1) (51 mg).

Etapa B Ácido 3-({5-[ 1-(4'-trif luorometil-bif eni l-4-i I oxi)-et i l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilox¡)-etil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quíral 1) (170 mg, 0.356 mmol) en metanol (7.1 mL) se trata con NaOH 5N (0.712 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.748 mL), y se extrae en acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (142 mg). EM (ER): 464.2 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar. Ejemplo 27 Ácido 3-({5-[1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lox?)-et?l]-t?ofen-2-carbon?l}-am?no)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida EM (ER)- 4642 [M + H] + Ejemplo 28 Ácido 3-({5-[1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-t?ofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lox?)-prop?l]-t?ofen-2-carbon?l}-am?no)-propiónico (Isómero 1) como el material de partida EM (ER) 478.2 [M + H] + Ejemplo 29 Ácido 3-({5- [1-(4'-t rif luorometil- bif en il-4- i I oxi)- ropi l]-t iof en-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometíl-bifenil-4-?loxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-am¡no)-propióníco (Isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 478.2 [M + H] + .

Ejemplo 30 Ácido 3-({5-[1-(4'-trif luorometil-bif eni I -4- iloxi)- but i l]-tiofen-2- carboníl}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-¡loxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 492.2 [M + H] + .

Ejemplo 31 Ácido 3-({5-[1 -(4'-trif I uoromet il-bif eni l-4-iloxi)-b uti l]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 492.2 [M + H] + .

Ejemplo 32 Ác ido 3-({5- [2, 2-Dimetil-1-(4'-trifl uoromet il-bi fe níl-4-ilo??)-p ropil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trífluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M + H] + .

Ejemplo 33 Ácido 3- ({5- [2, 2-D i meti 1-1 -(4'-trif luorometil- bif eni I -4- i I oxi)-propi I]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-4-iloxi)-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M + H]\ Ejemplo 34 Ácido 3-({5- [3,3- Di met i 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propión¡co, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3, 3-dimet il-1-(4'-trifluo rometil-bi fe nil-4-iloxi)-butil]-tiofen -2-carbonil}-amino)-propíónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 520.3 [M + H]\ Ejemplo 35 Ácido 3-({5-[3, 3- Di meti I- 1-(4'-trif luorometil-bif en i l-4-iloiu)-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3, 3-Dimetil-1-(4'-tr i fluo rometil-bi fe nil-4-iloxí)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 520.3 [M + H]\ Ejemplo 36 Ácido 3-({5-[2,2-Dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifJenil-4- iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-Dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-a ino)-propiónico (Isómero quiral 1) El éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[2,2-Dimetil-1 -(2-metil-4'-trífluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (93.4 mg) se separa por HPLC quíral (columna: Chiralpak AD 4.6 150 mm; eluyente: 10% etanol en Heptano; relación de flujo: 1.0 mL/min; Longitud de onda de absorbancia UV: 225 nm) para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1 -(2-metil-4'-trifluorometii-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (36 mg).

Etapa B Ácido 3-({5-[2,2-Dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometihbifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral D Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-prop¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (36 mg, 0.067 mmol) en metanol (1.0 mL) se trata con NaOH 5N (0.067 mL) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.068 mL), y se extrae en acetato de etilo (2?). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (21.6 mg). EM (ER): 520.3 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 37 Ácido 3-({5- [2, 2- Di met i 1-1 -(2- met i I -4" -trif luorometil-bif eni I-4- iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-tr¡fluorometil-b¡fenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-prop?ónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 520.4 [M + H] + .

Ejemplo 38 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but i l-2-meti I- bife n il-4- iloxi )- prop i I] -tiof en-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2-metil-b¡fenil-4-¡loxi)-propil]-t¡ofen-2-carboníl}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 480.4 [M + H] + .

Ejemplo 39 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5- [1-(4'-ter-butil-2-metil-b?fenil-4-iloxi)-propil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 480.4 [M + H] + .

Ejemplo 40 Ác ido 3-({5-[3,3-Dimetil-1-(2-metil-4'-tr¡ fluo rometil-bi fe nil-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3, 3-dim eti 1-1 -(2-met i l-4'-trif luorometil-bif en i l-4-iloxi)-but i l]-t iof en-2-carbonil}-amino)-propióníco (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 534.3 [M + H]\ Ejemplo 41 Ácido 3-({5- [3, 3-Dimetil-1-( 2-met il-4'-t rif luoro etil- bifeníl-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propión¡co, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3,3-d¡metil-1-(2-metil-4'-trifluorometíl-bifen¡l-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 534.3 [M + H] + .

Ejemplo 42 Ácido 3-({5-[3,3-Dimetil-1-(2-metil-4,-trifluorometil-bifenil-' iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3, 3-d i meti 1-1 -(2-met i l-4'-trif luorometil-bif en i l-4-iloxi)-butíl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 534.3 [M + H] + .

Ejemplo 43 Ácido 3-({5-[3,3-Dimetil-1-(2-metil-4,-trifluorometil-bifenil-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[3, 3-d i meti 1-1 -(2-meti l-4'-tpf luorometil-bif eni I -4- i I oxi)- bu ti l]-t iof en- 2-carbonil}-amíno)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 534.3 [M + H] + .

Ejemplo 44 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-t rif luorometil-bif eni l-4-i I oxi)-propil] tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-DimetiS-4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) A una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbon?l}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (187 3 g, 0.347 mmol) en THF (3.7 ml) se agrega ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (92.5 g, 0.449 mmol), fluoruro de potasio (53.9 mg, 1.12 mmol), acetato de paladio (II) (4.3 mg, 0.019 mmol), y (oxidi-2,1 -fenileno)bis-(difenilfosfina) (20 mg, 0.037 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, luego se cargan en C18 y eluyen usando acetonitrilo con un gradiente de agua desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-dímetil-4'-trifluorometil-bi fe nil-4-íloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico (Isómero quiral 1) (81.1 mg). EM (ER): 520.4 [M + H] + .

Etapa B Ácido 3- ({5- [1 -(2, 6-D i meti l-4'-t rif luorometil-bif en i I-4- i lo?i)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-iloxi)-prop¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (79.6 mg, 0.153 mmol) en metanol (1.54 mL) se trata con NaOH 5N (0.154 mL) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.158 mL), y extrae en acetato de etilo (2?). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (76 mg). EM (ER): 506.4 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 45 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 44 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) y ácido (4-trifluorometil)fenílborónico como los materiales de partida. EM (ER): 506.3 [M + H] + .

Ejemplo 46 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-p?ropil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 44 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) y ácido (4-fer-butil)fenilboróníco como los materiales de partida. EM (ER): 494.4 [M + H]\ Ejemplo 47 Ácido ( R,S)-3-({5-[2-Meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif en il-4- i I oxi)- propil]-tiofen-2-carbopil}-amino)-propiónico A una solución de éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-dimet¡l-4'-trífluorometil-bifenil-4-¡loxi)-et¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0.0887 mg, 0.175 mmol) en THF (2.0 mL) se agrega hidróxido de litio (acuoso 1N, 2.0 mL) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida con HCl 1 N (2.4 mL), se extrajo con EtOAc (3x10 mL), se seca sobre MgSO , se filtra, y concentra para proporcionar el compuesto del título (0.0788 g, 92%). EM (ER): 492.0 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar: Ejemplo 48 Ácido (R,S)-3-({5-[2- Meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif en i 1-4- i loxi)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxí)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (ER): 492.2 [M + H] + .

Ejemplo 49 Ácido 3- ({5- [2- Met i 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-i I oxi)-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2-metil- 1 -(4' -trifluo rometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (ER): 492.2 [M + H]\ Ejemplo 50 Ácido (R,S)-3-({5-[3-Meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[3-metil-1-(4' -trifluo rometil-bifenil-4-?loxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M + H] + .

Ejemplo 51 Ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4'-t rif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-octi i]-tiof en- 2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-am¡no)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 52 Ácido 3-({5-[1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-octil]-t i ofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el materíal de partida. EM (ER): 548.2 [M + H] + .

Ejemplo 53 Ácido 3-({5-[1-(4'-tr if luorometil-bif en i I -4- i loxi)-oct i I] -ti ofen -2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxí)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (ER): 548.2 [M + H] + .

Ejemplo 54 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil- bif eni l-4-i I oxi)- 3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lox?)-3,3-d?met?l-but?l]-tiofen-2-carbon?l}-amino)-prop?ón?co como el material de partida EM (ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 55 Ácido 3-({5-[ 1 -(2, 6-D¡met¡l-4, -trif luorometil-bif eni l-4-i I ox?)-3, 3- dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1) Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lox?)-3,3-d?met?l-but?l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propión?co (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (ER). 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 56 Ácido 3-({5-[ 1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i I oxi)-3, 3- dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rom et ¡I-bife nil-4-iloxi)-3,3-dímetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 57 Ácido (R,S)-3-({3-Cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4,-trifluorometp-bifenil- 4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({3-cloro-5-[1 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-íloxi)-propíl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 538.1 [M-H]".

Ejemplo 58 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-buti 1-2, 6-di meti l-b ifen il-4- i loxi)-4, 4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino) = propiónico A una mezcla de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifeníl-4-iloxi)-4,4,4-tr¡fluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico (50 mg, 0.09 mmol) en tetrahidrofurano (1.0 mL) se le agrega hidróxido de sodio (5N acuoso, 1.0 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 5N (1.0 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (45 mg). EM (ER): 562.0 [M-H]".

Ejemplo 59 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4' -trif luorometil- bif eni l-4-il oxi)- 2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el do general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-tri fluo rometil-bi fenil -4- ¡loxi)-2-metil-p ropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 518.1 [M-H]".

Ejemplo 60 Ácido (R,S)-3-({5-[2-Metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4- iloxi)-propil]-tiofen-2- carbón i l}-am i no)- propión ico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[2-metíl-1 -(2-metil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilox i )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 504.1 [M-H]'.

Ejemplo 61 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-iloxD)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2,6-d¡ met ¡1-4' -trif luo romet i I-bife ni l-4-Mox¡)-b uti l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 518.1 [M-H]".

Ejemplo 62 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2-Meti I -4'-tr if luorometil-bif eni l-4-i loxi)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2-metil-4'-trif luorometil- bif eni I -4- i I oxi )-bu ti I] -ti ofen -2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 504.1 [M-H]".

Ejemplo 63 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4 er-butl 1-2, 6-di meti I -bif eni 1-4-1 loxl)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(4'-ter-b uti I -2, 6-di metil-bif en il-4-iloxi )-2-metil-propil]-t i ofen -2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M-H]".

Ejemplo 64 Ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-2-meti I- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2,6-dimetil-bifen¡l-4-iloxi)-2-metil-propil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M-H]".

Ejemplo 65 Ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-buti I-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-2-meti I- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (ER): 506.2 [M-H]".

Ejemplo 66 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 492.2 [M-H]".

Ejemplo 67 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-¡loxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (ER): 492.3 [M-H]".

Ejemplo 68 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-b¡fen?l-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (ER): 492.3 [M-H]".

Ejemplo 69 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-te r- but il-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-buti I]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-di meti I-bife nil-4-i I oxi)- b uti l]-t iof en-2-ca rbon i I}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 506.3 [M-H]" Ejemplo 70 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 492.3 [M-H]' Ejemplo 71 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometii-bifenil-4- iloxi)- etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2, 6-di meti I -4' -trif luorometil-bif eni l-4-¡ loxi )-eti l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 492.0 [M + H] + .

Ejemplo 72 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3- ({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dímetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}- amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 480.2 [M + H] + .

Ejemplo 73 Ácido (R, S)-3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil- bif eni l-4-iloxi)- pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2, 6-di met il-4'-tríf luorome ti l-b ifen i l-4-i loxi )-pe ntil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 534.2 [M + H] + .

Ejemplo 74 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2-M eti l-4'-trif luorometil-bif eni I-4- i loxi)- pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3- ({5-[1-(2-metil-4'-trifluoro etil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 75 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)- pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4'-ter-b uti I -2, 6-di meti l-b ifen il-4-i loxi )- pe n t i l]-ti of en-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 522.2 [M + H] + .

Ejemplo 76 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4*-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi) = pentil]. tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido (±)-3- ({5-[1-(4'-ter-butíl-2-metil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H] + .

Ejemplo 77 Ácido 3-({5-[2-(2,6-Dimetil-4'-trif luorometil-bifeni!-4-iloxi)-1 ,1 - dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[2 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 78 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1 etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimet¡l-4'-tr¡fluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 548.0 [M + H] + .

Ejemplo 79 Ácido 3-({5-[1-(2,6-D i meti l-4'-t rif luorometil-bif en i I -4- i loxi metil)-1< propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bife nil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 576.2 [M + H] + .

Ejemplo 80 Ácido 3-({5-[1- Al i 1-1 -(2, 6-di meti l-4'-trif luorometil- bif en i 1-4- iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 572.0 [M + H] + .

Ejemplo 81 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D i met i I -4' -trif luorometil-bif eni I -4- i I ox inri eti I)- ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)'>propión5co Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilox¡metil)-ciclopent-3-eníl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco como el material de partida. EM (ER): 544.0 [M + H] + .

Ejemplo 82 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)- ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trífluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 546.0 [M + H] + .

Ejemplo 83 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4- bromo- 3, 5-di meti I -fe noxi)-3-meti l-butil]- ti ofen-2-carbon¡l}-amino)-propi ónico Este compuesto se hace en una manera substancialmente similar al Ejemplo 47 iniciando con éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-met¡l-but¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 470.2 [M + H]\ Ejemplo 84 Ácido (R, S)-3-({5-[1 -(3,5-Dim eti l-f enoxi )-3-metil-bu ti I ] -ti ofen- 2- carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace en una manera substancialmente similar al Ejemplo 47 iniciando desde éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico. EM (ER): 390.2 [M + H] + .

Ejemplo 85 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4-bro o-3, 5-di met i l-f en ilsulf anil)-4, 4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace en una manera substancíalmente similar al Ejemplo 47 iniciando desde éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfan¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico. EM (ER): 523.7, 535.8 [M + H] + .

Ejemplo 86 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di met i l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluoro etil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (0.218 g, 0.422 mmol), ácido (4-trífluorometil)fenilborónico (0.110 g, 0.536 mmol), y fluoruro de potasio (0.0628 g, 1.306 mmol) en THF (4.07 ml) se le agrega acetato de paladio (II) (5.5 mg, 0.024 mmol), y (oxidi-2,1-fenileno)bis-(difenilfosfina) (25.8 mg, 0.0479 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. El acetato de paladio (II) adicional (13.5 mg, 0.0601 mmol), y (oxidi-2, 1 -fenileno)bis-(difenilfosfina) (55.7 mg, 0.103 mmol) y THF (4.0 mL) se agregan. La reacción se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra, se carga en gel de sílice y eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 80% dando una mezcla del producto y material de partida. Este material se carga entonces en C?8 y eluye usando H2O con un gradiente MeCN desde 35% hasta 100% dando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-dimetíl-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico (0.0392 g, 17%) como una espuma blanca. EM (ER): 534.4 [M + H]\ Etapa B Ácido 3-({5- [1 -(2, 6- Di met i I -4'- trif I uoromet i I -bif en i 1-4- i I oxi)- propi I]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-dimetíl-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico (0.0390 mg, 0.0731 mmol) en THF (2.0 mL) se le agrega hidróxido de litio (1N acuoso, 2.0 mL) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida con HCl 1 N (2.4 mL), se extrae con EtOAc (3x10 mL), se seca sobre MgSO , se filtra, y concentra para proporcionar el compuesto del título (0.0356 g, 94%). EM (ER): 520.0 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar: Ejemplo 87 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 86 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quíral 2) como el material de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 88 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-Di metil-bif eni l-4-i loxi )-3-metil-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Etapa A Éster de ter-butilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (158 mg, 0.330 mmol) en tolueno (1.5 mL) se le agrega fluoruro de potasio (38.1 mg, 0.660 mmol), ácido fenil borónico (80 mg, 0.66 mmol), y paladío tetrakis trifenil fosfina (19 mg, 0.02 mmol). El agua (1 mL) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.06 g). EM (ER): 478.2 [M-H]\ Etapa B Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1 -(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-prop¡l]-tiofen-2-carboxílíco de la etapa previa en tetrahidrofurano (1.0 mL) se le agrega hidróxido de sodio (5N acuoso, 1.0 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 5N (1.0 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (50 mg). EM (ER): 464.0 [M-H]". Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 89 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-buti 1-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-f-Su-feníl borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 522.7 [M + H] + .

Ejemplo 90 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-2'-trifluorometill-bifen¡l-4-ilox¡)- 3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 2-trifluorometilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 534.2 [M + H] + .

Ejemplo 91 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-3'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)- 3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 3-trífluorometilfeníl borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 534.2 [M + H] + .

Ejemplo 92 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-etil-2,6-dimetil-bifeniI-4-iloxi)-3-metil- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-etilf en ¡ I borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 494.2 [M + H] + .

Ejemplo 93 Ácido ( R,S)-3-({5-[3- Meti 1-1 -(2,6, 4'-tri meti l-b ifen i l-4-i loxi )-butsl]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-metilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 480.0 [M + H]\ Ejemplo 94 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-isopropilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 508.0 [M + H] + .

Ejemplo 95 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetíl-4,-pentil-bifenil-4-iloxi)-3-meti butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-n-pentilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 96 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-C¡clohexil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilox¡)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-ciclo hexilfe nil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 548.0 [M + H] + .

Ejemplo 97 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-Ciano-2,6-dimetil-bifeni¡-4-iloxi)-3-metil- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-cianofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 492.1 [M + H]\ Ejemplo 98 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-4'-t rif I uoromet oxi- bifeni i-4- ¡loxi)- 3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-trifluorometoxifenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 550.0 [M + H] + .

Ejemplo 99 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-Di meti la mi no-2, 6-di metil-bif eni l-4-i loxi)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-n-n-dimetilfenil boróníco como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 509.2 [M + H]\ Ejemplo 100 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-Acetil-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-3- metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 5-acetil-2-tiofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 514.0 [M + H] + .

Ejemplo 101 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-f©noxi]-3- met¡l-butil}-t¡ofen-2-carbonil)-amino]-propión¡co Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 5-ciano-2-tiofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 497.0 [M + H] + .

Ejemplo 102 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-Dimetil-4-tiofen-3-il-fenoxi)-3-metil- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 2-tiof en il borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (ER): 472.0 [M + H]\ Ejemplo 103 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifen¡l-4-ilsulfanil)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-t-buti If en i I borónico y ácido metil-3({5-[1 -(4-b romo-3,5-dimet¡l-fenilsulfanil)- 4,4,4- trií I uoro -butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como los materiales de partida en la Etapa A. EM (ER): 578.0 [M + H] + .

Ejemplo 104 Ácido ( R,S)-3-({5-[1-(2,6-D i meti I -4' -trif I uoromet i I -bif eni I-4- ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-triflu rometil borónico y ácido metil-3({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico como los materiales de partida en la Etapa A. EM (ER): 590.2 [M + H] + .

Ejemplo 105 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-D¡metil-4,-trifluorometii-bifenil-4-iloxi)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónDC? Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando éster de metilo del ácido (±)-3-({5-[1 -(2 ,6- Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-4,4,4-trif I uoro-butil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ónico como el material de partida. EM (ER): 574.0 [M + H] + .

Procedimiento BB, Separación Quiral El éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-te r-b uti I-2 , 6-dimetil-b¡fen¡l-4-ilox¡)-4,4,4-trifluoro-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico se resolvió en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 15.0 cm) con una relación de flujo de 0.6 mL/min. y detección a 270 nm. Se eluye con alcohol isopropílico en Heptano con 0.2% dímetil-etílamina y se concentran las fracciones para proporcionar un éster de enantíómero puro (Isómero quiral 1, 97.3% ee). La hidrólisis del enantiómero puro del éster proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ER): 577.34 (M + + 1), 575.34 (M + -1), la estructura se confirmó también por RMN de protón. Los siguientes compuestos enantioméricos puros se obtuvieron por un procedimiento de separación quiral similar al Procedimiento BB, usando columna Chiralcel OD-H (4.6 x 250 mm), columna Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm), o usando columna Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm): Ejemplo 106 Ácido 3-({5-[ 1-(4'-ter-b uti I -2, 6-di metil-bif eni l-4-i loxi )-4, 4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'- ter- butll-2,6-dimetil-bi fe nil-4-iloxi)-4, 4, 4 -trifluo ro -butil] -tiof en-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 1 como el material de partida. EM (ER): 562.0 [M + H]\ Ejemplo 107 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b uti I -2, 6-di meti I- bif eni l-4-i loxi )-4, 4, 4-trif luo ro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 2 como el material de partida. EM (ER): 562.0 [M + H] + .

Ejemplo 108 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D i met il-41 -trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-4, 4,4- trifluoro-butii]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dímet¡l-4'-trifluorometil-bifenil-4-¡loxi)-4,4,4-trífluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 1 como el material de partida. EM (ER): 574.0 [M + H] + .

Ejemplo 109 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-blfenil-4-iloxi)-4.4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Quiral Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-ilox¡)-4, 4, 4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero quiral 2 como el material de partida. EM (ER): 574.0 [M + H] + .

Ejemplo 110 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif I uoro metoxi-bif enil -4-ilox I )-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 A una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi-b¡fenil-4-¡loxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) en tetrahidrofurano (2.0 mL) se le agrega LiOH 1 N (2.0 mL) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida con HCl 1 N (2.2 mL) y se extrae con EtOAc (3 * 10 mL). Los extractos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran, y concentran para proporcionar ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bífenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0.101 g, 89%) como una espuma blanca. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 111 Ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifertil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 494.2 [M + H] + .

Ejemplo 112 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d i metil-bif eni l-4-illoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di meti l-b ifen i l-4-i loxi )-2-m eti l-propi l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H] + .

Ejemplo 113 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-4'-trif luorometil- bif eni l-4-il oxi)- 2-met il-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rom etil-bife nil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H]\ Ejemplo 114 Ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif enil-4-i »oxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de etilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H]\ Ejemplo 115 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-ilox¡)-butiIHiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-b¡fenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 494.2 [M + H] + .

Ejemplo 116 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifen¡l-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 494.2 [M + H] + .

Ejemplo 117 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-buti 1-2, 6-d¡ metil-bif enil-4-iloxí)-etil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b uti l-2,6-dim etil-bif eni I -4- i loxi )-etil]-ti ofen-2-ca rbon i I}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 480.2 [M + H] + .

Ejemplo 118 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-di metil-bif enil-4-i loxi )-etil]-tiof en- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el materíal de partida. EM (ER): 480.2 [M + H] + .

Ejemplo 119 Ácido 3-({5- [1-(4'-ter- but il-2, 6-di metil-bif en il-4- i loxi)- b uti l]-ti ofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H]\ Ejemplo 120 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil3-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H] + .

Ejemplo 121 Ácido 3-({5-[1-(2,6-D i meti l-4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bife nil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 534.2 [M + H] + .

Ejemplo 122 Ácido 3-({5-[1 -(2,6-D i meti l-4'-t rif luorometil-bif en i í-4-ilox i) pentil]' tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-d ¡meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 534.0 [M + H] + .

Ejemplo 123 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluoromet?|-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbon¡l}-amino)-2 ?-h¡droxi-propió?nico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-2R-hídroxi-propión¡co (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H]" Ejemplo 124 Ácido 3-({5-[1 -(2,6- Dimetil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 125 Ácido 3-({5-[1 -(2,6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif enil-4-¡Ioxi)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de etilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-d i meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 126 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif en il-4-i loxi)-2- meti l-propi I] -ti of e n -2-ca rbon i l}-am i no)-2S- hidroxi -propi ónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de etilo del ácido 3-({5- [1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometíl-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H]\ Ejemplo 127 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2, 6-di metil-bif enil-4-i loxl)-2-metll- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eni l-4-í loxi )-2-metil-propi l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H]\ Ejemplo 128 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d i metil-bif eni l-4-i loxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H] + .

Ejemplo 129 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi) = 2 = metil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de etilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eníl -4-i loxi )-2-metil-propi l]-tíofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H]\ Ejemplo 130 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidrox i -propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de etilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-b uti l-2,6-dim etil-bif eni I -4- i loxi )- 2- met i I -prop i I] -ti ofen- 2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 524.3 [M + H]\ Ejemplo 131 Ácido 3-({5- [1-(4'-ter-b uti I-2, 6-di metil-bif eni l-4-i I oximetll)-1 -eti I-propil] -tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2,6-dimet¡l-b¡fenil-4-iloximetil)-1-etil-prop¡l]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 536.2 [M + H]\ Ejemplo 132 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propi l]-t iof en-2-ca rbon i l}-am i no)- propión ico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióni.co como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H] + .

Ejemplo 133 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometi bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluo rometil-bi fe nil-4-iloxímetil)-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 520.2 [M + H] + .

Ejemplo 134 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dímetil-bifenil-4-iloximetiJ)-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico acid, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5- [1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H]\ Ejemplo 135 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-i!oximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4' -ter- but il-2, 6-di meti I- bif eni I -4- i loxi meti I)- propi l]-tiofen-2 -carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 508.3 [M + H]\ Ejemplo 136 Ácido 3-({5- [1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil- bif eni l-4-i loxi meti I)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe níl-4-ilox i meti I )-pro pil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 137 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-4'-trif luorometil-bif enil-4-i loxi rmetil)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Quiral Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-iloximetil)-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 520.0 [M + H] + .

Ejemplo 138 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4=iloxi)- propil]-4-cloro-tiofen-2-carbonil}-amino)°propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-4-cloro-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 528.0 [M + H] + .

Ejemplo 139 Ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eni l-4-llsulfanl I)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b uti I -2, 6-di metil-bif en i I -4-il sulf anil )-eti l]-t iof en-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 496.3 [M + H] + .

Ejemplo 140 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(4'-ter- but il-2, 6-di metil-bif en il-4-ilsulfani I)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butíl-2, 6-di metí l-b ifen i l-4-ílsulf anil )-etil]-tiof en-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 141 Ácido (R, S)-3-({5-[1 -(2, 6-D i meti l-4'-trif luorometil-bif eni I-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifen¡l-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco como el material de partida. EM (ER): 550.0 [M + H]\ Ejemplo 142 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni I-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimet il-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-ilsulfa nil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el materíal de partida. EM (ER): 550.0 [M + H]\ Ejemplo 143 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eni l-4-ilsuif ano l)-etil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-but¡l-2,6-dimetil-bifenil-4-¡lsulfanil)-et¡l]-tiofen-2-carbon¡l}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 144 Ácido 3-({5- [1-(4'-ter-buti I-2, 6-di metil-bif eni I-4- ilsulf ano l)-etil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Quiral -^OH Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 145 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di meti I -4" -trif luorometil-bif enil-4-ilsulf anil)- 2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2, 6-dimetil-4'-trif luorometil-bif eni I -4- i I sulf anil )-2, 2-d i meti I-pro pil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco (isómero 1) como el material de partida. EM (ER): 550.0 [M + H]\ Ejemplo 146 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-trif luorometil-bif enil-4-ilsuDf anil)- 2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero Este, compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-ilsulfa nil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (ER): 550.0 [M + H]\ Ejemplo 147 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif enl I-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-a ino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 564.0 [M + H]\ Ejemplo 148 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni I-4-iisulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4' -trifluo rometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 550.0 [M + H] + .

Ejemplo 149 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-D i meti l-4'-trif luorometil-bif en il-4- ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)»propiónico Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-d¡metil-4'-tr¡fluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-but¡l]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico como el material de partida. EM (ER): 536.0 [M + H] + .

Ejemplo 150 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di meti I -4' -trif luorometil-bif eni l-4-ilsulf anil)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lsulfan?l)-but?l]-t?ofen-2-carbon?l}-am?no)-prop?ón?co (isómero 1) como el material de partida EM (ER) 536 0 [M + H] + Ejemplo 151 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Este compuesto se hace por el método general como se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-d?met?l-4'-tr?fluoromet?l-b?fen?l-4-?lsulfan?l)-but?l]-t?ofen-2-carbon?l}-amino)-prop?ón?co (isómero 2) como el material de partida EM (ER). 535 8 [M + H] + Ejemplo 152 Ácido 3-({5-[1 -(2,6- Dimetil-4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral o Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bi fenil- 4- iloxi)-3-metil-butii]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop iónico (Isómero 1) El éster de metilo del ácido (R>S)-3-({5-[1-(2l6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-íloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (190 mg) se separa por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4.6 x 150 mm; eluyente: 100% 3A etanol; relación de flujo: 0.6 mL/min; Longitud de onda de absorbencia UV: 280 nm) para proporcionar éster de metilo del ácido 3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) (91 mg).

Etapa B Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif en il-4-?loxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4' -trif luorometil-bif en i I -4- i loxi )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbon i I}-amino)-propiónico (Isómero 1) (91 mg, 0.166 mmol) en metanol (1.66 mL) se trata con NaOH 5N (0.166 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.170 mL), y extrae en acetato de etilo (2?). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (142 mg). EM (ER): 534.4 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 153 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D i met il-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 iral EM (ER): 534.4 [M + H]' Ejemplo 154 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2, 6-di meti i-bif eni l-4-iloxi)-2, 2-dimetil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM (ER): 522.4 [M + H]\ Ejemplo 155 Ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif eni l-4-iloxi)-2, 2-dimetil- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 522.5 [M + H] + .

Ejemplo 156 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Etapa A Éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbon i l}-am ino)- propiónico, Isómero 2 A una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1 -(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (203.5 mg, 0.406 mmol) en THF (4.1 ml) se agrega ácido (4-trifluorometil)fenílborónico (87 mg, 0.487 mmol), fluoruro de potasio (59 mg, 1.22 mmol), acetato de paladio (II) (18 mg, 0.081 mmol), y (oxidi-2,1-fenileno)bis-(difenilfosfina) (86 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, luego se cargan en C-?8 y eluyen usando acetonitrilo con un gradiente de agua desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil- bife nil-4-iloxi)-propil]-tio fe n-2-carboníl}-amino)-pro piónico (Isómero 1) (93 mg).

Etapa B Ácido 3-({5-[1-(4'-ter- but il-2, 6-di metil-bif enil-4-¡ loxi)- propi I] -tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Una solución de éster de metilo del ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dímetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbon¡l}-amino)-propiónico (Isómero 2) (90.2 mg, 0.178 mmol) en metanol (1.8 mL) se trata con NaOH 5N (0.178 mL) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.182 mL), y se extrae en acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (70.5 mg). EM (ER): 494.3 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 157 Ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)°butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 520.4 [M + H]\ Ejemplo 158 Ácido 3-({5- [1 -(2, 6- Di meti l-4'-t rif luorometil-bif en ó I-4- i loxi)- butil]- tiofen-2-carbonil}-am ino)-propión¡co, Isómero 1 EM (ER): 520.4 [M + H]\ Ejemplo 159 Ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 494.4 [M + H] + .

Ejemplo 160 Ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-d¡metil-bifeniO-4-iloxi)-bQJtil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral EM (ER): 494.4 [M + H]H Ejemplo 161 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-4'-trif luorometoxi- if eni l-4-iloxí)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Quiral EM (ER): 536.4 [M + H]\ Ejemplo 162 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-trif luorometoxi-bif eni l-4-í loxi)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral r EM (ER): 536.4 [M + H]\ Ejemplo 163 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2- dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM (ER): 538.2 [M + H]\ Ejemplo 164 Ácido 3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2- dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 538.2 [M + H]\ Ejemplo 165 Ácido 3-({5-[1-(4'-t er-bu t i I - 2 , 6 - d i metil-bif enil-4-il su Ifa ni I)- 3,3- dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 uiral EM (ER): 552.2 [M + H] + .

Ejemplo 166 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfani¡) 3-metil butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 Quiral OH EM (ER): 538.3 [M + H] + .

Ejemplo 167 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-buti I-2, 6-di metil-bif eni l-4-ilsulf anil )-3-meti I- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 538.3 [M + H] + .

Ejemplo 168 Ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM (ER): 510.3 [M + H] + .

Ejemplo 169 Ácido 3-({5-[1-(4,-lsopropil-2,6-dimTtil-bifenil-4-ilsulfs?nil) = 2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 Quiral OH EM ( ER): 51 0.3 [M + H] + .

Eje mplo 170 Ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-di meti I-bife nil-4-ilsulf ano l)-propi I]- tiofen-2-carbonil}-am i no)-propióni co, Isómero 1 uiral EM (ER): 510.3 [M + H] + .

Ejemplo 171 Ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b uti I-2, 6-di metil-bif enil-4-ilsulf anil)- ropi I]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 51 0.3 [M + H]\ Ejemplo 172 Ácido (R, S)-3-({5-[1 -(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfaniI)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Etapa A Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami?rto)-propiónico Una solución de éster de metilo del ácido (R,S)-3-{[5-( 1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carbonil]-amíno}-propiónico (355.8 mg, 1.25 mmol) y 4-bromo-3, 5-dimetil-bencenotiol (509 mg, 1.88 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) se trata con yoduro de zinc (399 mg, 1.25 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide luego entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrae de nuevo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan, filtran, y concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 70% para dar éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico (336 mg).

Etapa B Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una solución de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (244 mg, 0.504 mmol) en THF (5 ml) se le agrega ácido (4-ter-butil)fenilborónico (269 mg, 1.512 mmol), fluoruro de potasio (73 mg, 1.512 mmol), acetato de paladio (II) (23 mg, 0.101 mmol), y (oxidi-2, l-fenileno)bis-(difenilfosfina) (109 mg, 0.202 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, luego se cargan en C18 y eluyen usando acetonitrilo con un gradiente de agua desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-b util-2 , 6-dimetíl-bifenil-4-ilsulfaníl)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco (83 mg).

Etapa C Ácido (R, S)-3-({5-[1-(4'-ter-bu ti 1-2,6-d i metil-bif eni l-4-ilsulfani l)-2-meti l-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)- propiónico Una solución de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-rer-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfaníl)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (77.7 mg, 0.144 mmol) en metanol (1.5 mL) se trata con NaOH 5N (0.144 mL) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0.148 mL), y extrae en acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, dando el compuesto del título (74.5 mg). EM (ER): 524.3 [M + H] + . El siguiente compuesto se hace en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 173 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d i metil-bif eni l-4-ilsulfani I). 2,2-dimetil-propiI]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 538.3 [M + H]' Ejemplo 174 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2, 6-di metil-bif enil-4-ilsulf ani I)- 3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propión»co Etapa A éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1 -hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico (766.7 mg, 2.99 mmol) y 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol (1.2 mg, 4.49 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (12 mL) se trata con yoduro de zinc (951 mg, 2.99 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide luego entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrae de nuevo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan, filtran, y concentran. El residuo resultante se aplica a C18 y eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua desde 15% hasta 100% dando para dar éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1 -(4-bromo-3, 5-dimetil-f enilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tíofen-2-carboxílico (1.12 9)- Etapa B Ácido (R,S)-5-[1 -(4- bromo- 3, 5-dimetil-f enilsulf anil)-3,3-dimeti I-butil]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (1.101 g, 2.42 mmol) en etanol (24.2 mL) se le agrega NaOH 5N (2.42 L) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1N (2.46 mL), extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfaníl)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (896.2 mg).

Etapa C Éster de ter-butilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (886.5 mg, 2.07 mmol) en DMF (21 mL) se le agrega clorohidrato del éster de metilo del ácido 3-amino-propiónico (346 mg, 2.48 mmol), hidrato 1-hídroxibenzotriazol (335 mg, 2.48 mmol), y díisopropiletilamina (0.724 mL, 4.14 mmol) a temperatura ambiente, y se agita 10 min. La mezcla se trata luego con clorohidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (794 mg, 4.14 mmol), y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0.1N y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y concentran, y se secan bajo vacío para dar éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (885 mg).

Etapa D Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-am?no)-propiónico A una solución de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenílsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico (749.1 mg, 1.46 mmol) en THF (14.6 ml) se le agrega ácido (4-ter-butil)fenilborónico (780 mg, 4.38 mmol), fluoruro de potasio (211 mg, 4.38 mmol), acetato de paladio (II) (131 mg, 0.584 mmol), y (oxídi-2,1 -feníleno)bis-(difenilfosfina) (629 mg, 0.584 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan y concentran, luego se cargan en C18 y eluyen usando acetonitrilo con un gradiente de agua desde 15% hasta 100% dando éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-b util-2 , 6-dimetil-b¡fenil-4-¡lsulfanil)-3,3-dimetil-but¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (274.7 mg).

Etapa E Ácido (RlS)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-di meti l-butil]-tiofen-2-carb oni l}-am i no) -propiónico A una mezcla de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-b util-2, 6-di metil-bif eni l-4-ílsulf anil )-3, 3-d i met i I -bu ti I] -tiof en-2-carbonil}-amíno)-propióníco (31 mg, 0.055 mmol) en metanol (0.548 mL) se le agrega NaOH 5N (0.055 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1N (0.056 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (28.8 mg). EM (ER): 552.2 [M + H]\ Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 175 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenól-4-ilsulfanil)-3- metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 538.3 [M + H] Ejemplo 176 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d i metil-bif eni l-4-ilsulf anil)- 1 -meti I- etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 510.4 [M + H] + .

Ejemplo 177 Ácido -trif luorometil-bif enil-4- ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiópico Etapa A Éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifliJorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico (467.6 mg, 2.18 mmol) y 4'-trifluorometil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol (923 mg, 3.27 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (8.72 mL) se trata con yoduro de zinc (694 mg, 2.18 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide luego entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrae de nuevo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan, filtran, y concentran. El residuo resultante se aplica a gel de sílice y eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo desde 0% hasta 40% para dar éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2, 6-dimetil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-ilsulfa nil)-propil]-t iofen-2-carboxílíco (846.8 mg).

Etapa B Ácido (R,S)-5-[1 -(2, 6-D i meti I -4'-trif luorometil-bif eni l-4-?lsulfani I)-propil]-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster de etilo del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (114 mg, 0.238 mmol) en etanol (2.4 mL) se le agrega NaOH 5N (0.238 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1N (0.242 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bífenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílíco (107 mg).

Etapa C Éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoromet¡l-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (107 mg, 0.237 mmol) en DMF (2.4 mL) se le agrega clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-amino-propiónico (40 mg, 0.284 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotríazol (38.4 mg, 0.284 mmol), y diisopropiletilamina (0.083 mL, 0.474 mmol) a temperatura ambiente, y se agita 10 min. La mezcla se trata luego con clorohidrato de N-(3-dimetilamínopropil)-N'-etilcarbodiimida (91 mg, 0.284 mmol), y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0.1N y extrae en acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y concentran, y se secan bajo vacío para dar éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-di metil-4' -trifluo rometil-bi fe nil-4-ilsulfa ni I)- pro pi l]-tiof en-2-carbonil}-amino)-propiónico (81 mg).

Etapa D Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil- ifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico A una mezcla de éster de metilo del ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bífenil-4-¡lsulfanil)-prop¡l]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (86 mg, 0.161 mmol) en metanol (1.6 mL) se le agrega NaOH 5N (0.162 mL) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se hace acida por HCl 1N (0.166 mL), se extrae en acetato de etilo, se seca y concentra, luego se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (75 mg). EM (ER): 522.1 [M + H] + . Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar.

Ejemplo 178 Ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4"-te r- but il-2, 6-di metil-bif eni l-4-iisulfan i I)- propil] -tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 510.2 [M + H] + .

Ejemplo 179 Ácido (R, S)-3-({5-[1-(4,-ter-b util-2, 6-di meti l-bif eni l-4-ilsulfani I)- 4,4-dimetil-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 566.2 [M + H]\ Ejemplo 180 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'- 1 sopropil -2, 6-di meti l-bif eni I-4- ilsulf a ni I)- 2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amin o) -propiónico EM (ER): 510.2 [M + H] + .

Ejemplo 181 Ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil"2, 6-di meti l-bif en i l-4-ilsulf anil). butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico EM (ER): 524.3 [M + H] + .

Ejemplo 182 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4,-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsylfanil)- pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico EM (ER): 538.3 [M + H]\ Los siguientes compuestos se hicieron en una manera substancialmente similar como en el Ejemplo 177, Etapa D, desde el éster de metilo apropiado.

Ejemplo 183 Ácido 3-({5-[4,4,4-tr ifl uoro-1 -(4"-isopropil-2, 6-di meti l-bif en il-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico, Isómero 1 EM(ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 184 Ácido 3-( {5- [4, 4, 4-trif I uoro-1 -(4'-isopropil-2, 6-di meti l-bif en il-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM(ER): 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 185 Ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometoxi-bif en i l-4-ilox¡)-4, 4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonii}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM(ER): 590.2 [M + H] + .

Ejemplo 186 Ácido 3-({5-[1 -(2, ß-Dimetil^'-trif luorometoxi-bif eni I-4- i loxi)-4, 4, 4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM(ER): 590.2 [M + H] + .

Ejemplo 187 Ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifen¡l-4-iloxi)-4,4,4-triffli oro- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM(ER): 534.2 [M + H] + .

Ejemplo 188 Ácido 3-({5-[1-(4,-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4, 4, 4-trif I uoro- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM(ER): 534.2 [M + H] Ejemplo 189 Ácido 3-({5-[ 1-(4'-ter-but il-2, 6-di meti l-bif eni l-4-ilsulf anil )=4, 4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 EM(ER): 578.3 [M + H] + .

Ejemplo 190 Ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)°4,4,4- trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2 EM (ER): 578.3 [M + H] + . El compuesto de las Fórmulas l-IV se formula preferiblemente en una forma de dosis unitaria posterior a la administración. Por lo tanto, todavía otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas l-IV y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de las Fórmulas l-IV) usualmente se podra mezclar con un portador, o diluir por un portador, o incluir dentro de un portador que puede ser en la forma de una cápsula, bolsa, papel u otro envase. Cuando el portador sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, bolsas, saquitos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina suaves o duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores, excipientes, y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa mícrocristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la relación de liberación controlada de uno o más de cualesquiera de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos farmacológicos y terapéuticos. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de relaciones de desintegración de variantes o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y formados en forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar soluciones de agua o agua-propilen glícol para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden ser en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Para preparar los supositorios, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao primero se derrite, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en esto al agitar o mezclar de forma similar. La mezcla homogénea fundida se vacía luego en moldes clasificados convenientemente, se permite enfriar y de tal modo solidificar. También se incluyen preparaciones de forma sólida las cuales se pretende que se conviertan, rápidamente antes de usarse, a las preparaciones de forma líquida por administración ya sea oral o parenteral, Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención se pueden también liberar transdermalmente. Las composiciones transdermales pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un remedio transdermal del tipo matriz o depósito como un re convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es en una forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivíde en dosis unitarias clasificadas adecuadamente que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. La cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria de preparación se puede generalmente variar o ajustar desde alrededor de 0.01 miligramos hasta alrededor de 1,000 miligramos, preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 950 miligramos, más preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 500 miligramos, y típicamente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 250 miligramos, de conformidad con la aplicación particular. La dosis actual empleada se puede variar dependiendo sobre la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la condición que esta siendo tratada. Tales técnicas son bien conocidas por aquellos expertos en la ténica. Generalmente, la forma de dosis oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2 veces por día.

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS En la siguiente sección, los ensayos de enlace así como ensayos funcionales útiles para evaluar la eficiencia de los compuestos de la invención se describen. El enlace de los compuestos al receptor glucagón se puede determinar en un ensayo de enlace de competencia usando el receptor de glucagón humano clonado. El antagonismo se puede determinar como la capacidad de los compuestos para inhibir la cantidad de cAMP formado en la presencia de glucagón 5 nM.

Ensayo de Enlace (hGlucR) del Receptor de Glucagón El ensayo de enlace del receptor usa el receptor de glucagón humano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al. Gene 140 (2), 203-209 (1994)) aislado desde membranas 293HEK. El ADNc de hGlucR se subclona en el plásmido de expresión phD (La expresión Trans-activada de proteína C humana recombinante completamente carboxilada con gamma, un factor antitrombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plásmido se transfectó en células 293 HEK y seleccionó con higromícina 200 ug/ml. Las membranas de plasma crudas se preparan usando células de cultivo de suspensión. Las células se lisan sobre hielo en solución amortiguadora hipotónica que contiene 25 mM de Tris HCL, pH 7.5, 1 mM MgCI2, ADNsel, 20 u/ml, e Inhibidores Completos Roche sin EDTA. La suspensión celular se homogeniza con un homogenizador de vidrio Dounce usando un mortero de Teflon para 25 carreras. El homogeneizado se centrifuga a 4 grados C a 1800 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se colecta y el granulado se vuelve a suspender en solución amortiguadora hipotónica y se re-homogeniza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se volvieron a centrifugar a 1800 x g durante 15 minutos para clarificar. El sobrenadante clarificado se transfiere a tubos de alta velocidad y centrifuga a 25000 x g durante 30 minutos a 4 grados C. El granulado de membrana se vuelve a suspender en homogenización de solución amortiguadora y almacena como alícuotas congeladas a -80 grados C de congelamiento hasta que se necesite. El Glucagón se radioyoda por procedimiento de lactoperoxidasa 1-125 y purifica por HPLC de fase inversa en Perkin-Elmer/NEN (NEX207). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación Kd se realiza por competencia homologa en lugar de enlace de saturación debido a alto contenido de propanol en el material de glucagón 1-125. El Kd se estima para ser 3 nM y se usa para calcular los valores Ki para todos los compuestos probados. Los ensayos de enlace se llevan a cabo usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación (Amersham) con perlas WGA previamente bloqueadas con 1% de BSA libre de ácidos grasos (ICN). La solución amortiguadora de enlace contiene 25 mM Hepes, pH 7.4, 2.5 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 0.1% de BSA libre de ácidos grasos, (ICN), 0.003% de tween-20, e Inhibidores Completos Roche sin EDTA. El glucagón se disuelve en HCl 0.01 N a 1 mg/ml e inmediatamente se congelan a -80 grados C en alícuotas de 30 ul. La alícuota de glucagón se diluye y usa en ensayos de enlace dentro de una hora. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y diluyen en serie en DMSO. Los compuestos diluidos en 10 ul o DMSO se transfieren en placas de ensayo de fondo transparente opaco Corning 3632, que contienen 90 ul de solución amortiguadora de enlace de ensayo o glucagón frío (NSB a 1 uM final). 50 ul de glucagón 1-125 (0.15 nM final en reacción), 50 ul de membranas (300 ug/pozo), y 40 ul de perlas WGA (150 ugs/pozo) se agregan, recubren, y mezclan final sobre final. Las placas se leen con una MicroBeta después de 14 horas del tiempo colocado a temperatura ambiente.

Los resultados se calculan como un porcentaje de enlace de glucagón 1-125 específico en la presencia del compuesto. La dosis EC50 absoluta del compuesto se deriva por regresión no lineal del porcentaje de enlace específico de glucagón 1-125 vs. la dosis del compuesto agregado. La dosis EC50 se convierte a Ki usando la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

Ensayo de Enlace del Receptor (Glp1-R) de Péptido 1 tipo Glucagón El ensayo de enlace del receptor usa receptor (hGlp1-R) de péptido 1 tipo glucagón humano clonado (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15; 196(1): 141-6) aislado de membranas 293HEK. El ADNc hGlp1-R se subclona en el plásmido de expresión phD (expresión activada Trans de proteína C humana recombinante completamente carboxilada con gamma, un factor antitrombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plásmido se transfecta en células 293 HEK y seleccionan con 200 ug/ml de higromicina. La membrana de plasma cruda se prepara usando células de cultivo de suspensión. Las células se lisan sobre hielo en solución amortiguadora hipotónica que contiene 25 mM Tris HCL, pH 7.5, 1 mM MgCI2, ADNse, 20 u/ml, e inhibidores completos Roche sin EDTA. La suspensión celular se homogeniza con un homogenizador de vidrio Dounce usando un mortero de Teflon por 25 carreras. El homogeneizado se centrifuga a 4 grados C a 1800 x g durante 15 mins. El sobrenadante se colecta y el granulado se vuelve a suspender en solución amortiguadora hipotónica y se re-homogeniza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 mins. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se volvieron a centrifugar a 1800 x g durante 15 mins para clarificar. El sobrenadante clarificado se transfiere a tubos de alta velocidad y centrifuga a 25000 x g durante 30 minutos a 4 grados C. El granulado de membrana se vuelve a suspender en homogenización de solución amortiguadora y almacena como alícuotas congeladas en -80 grados C congelado hasta que se usa. El péptido 1 (Glp-1) tipo Glucagón se radioyoda por el procedimiento de lactoperoxidasa 1-125 y purifica por HPLC de fase inversa en Perkin-Elmer/NEN (NEX308). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación Kd se realiza por competencia homologa en lugar de enlace de saturación debido al alto contenido de propanol en el material Glp-1 1-125. El Kd se estima a ser 3 nM y se usa para calcular valores Kí para todos los compuestos probados.

Los ensayos de enlace se llevan a cabo usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación (Amersham) con perlas (WGA) de aglutinina del germen de trigo previamente bloqueadas con ácido graso 1% libre de BSA (ICN). La solución amortiguadora de enlace contiene 25 mM Hepes, pH 7.4, 2.5 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, ácido graso 0.1% libre de BSA, (ICN), 0.003% tween-20, e Inhibidores Completos Roche sin EDTA. El péptido 1 de tipo Glucagón se disuelve en PBS a 1 mg/ml e inmediatamente congelado a -80 grados C en alícuotas de 30 ul. La alícuota de péptido tipo glucagón se diluye y usa en ensayos de enlace dentro de una hora. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y diluyen en serie en DMSO. Los compuestos diluidos 10 ul o DMSO se transfieren en placas de ensayo de fondo transparente opaco Corning 3632, que contienen 90 ul de solución amortiguadora de enlace de ensayo o péptido 1 tipo glucagón frío (NSB a 1 uM final). 50 ul de Péptido 1 tipo glucagón 1-125 (0.15 nM final en reacción), 50 ul de membranas (600 ug/pozo), y 40 ul de perlas WGA (150 ugs/pozo) se agregan, recubren, y mezclan final sobre final. Las placas se leen con una MicroBeta después de 14 horas del tiempo colocado a temperatura ambiente. Los resultados se calculan como un porcentaje de péptido 1 tipo glucagón 1-125 específico enlazado en la presencia del compuesto. La dosis EC50 absoluta del compuesto se deriva por regresión no lineal de porcentaje de enlace específico de Péptido 1 tipo glucagón 1-125 contra la dosis del compuesto agregado. La dosis EC50 se convierte a Ki usando la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22., 3099-3108, 1973).

Ensayo de Antagonista Funcional cAMP Estimulado con Glucagón El ensayo funcional cAMP usa la misma línea celular del receptor de glucagón humano clonado aislado para el ensayo de enlace hGlucR descrito anteriormente. Las células se estimulan con una mezcla de una dosis EC80 de glucagón en la presencia de un compuesto. El cAMP generado dentro de la célula se cuantifica usando un Ensayo Homogéneo de Proximidad de Luminiscencia Amplificado, Alpha Screen, de Perkin Elmer (6760625R). Brevemente, cAMP dentro de la célula compite para enlazar cAMP biotinilado del kit a una perla aceptora de anticuerpo anti-cAMP recubíerta y una perla donadora recubíerta de estreptavidina. Como el nivel cAMP dentro de la célula aumenta, una interrupción del complejo de perla donadora-cAMP biotin ilado-perla aceptora se presenta y disminuye la señal. El Glucagón se disuelve en HCl 0.01 N a 1 mg/ml e inmediatamente se congela a -80 grados C en alícuotas de 30 ul. La alícuota de glucagón se diluye y usa en el ensayo funcional dentro de una hora. Las células se cosechan de los platos de cultivo de tejido sub-confluente con Enzima libre de solución de disociación celular, (Specialty Media 5-004-B). Las células se peletizan a baja velocidad y lavan 3 veces con solución amortiguadora de ensayo [25 mM Hepes en HBSS-con Mg y Ca (GIBCO, 14025-092) con ácido graso BSA al 0.1% libre de ácidos grasos (ICN)] luego se diluyen a una concentración final de 250,000 células por ml. Los compuestos se diluyen en serie en DMSO luego diluyen en solución amortiguadora de ensayo con una concentración 3X de glucagón y 3% DMSO. El EC80 de glucagón se pre-determina de una respuesta de dosis de glucagón completa y representa la dosis en la cual los glucagónes producen un 80% de la respuesta de glucagón máxima. Una mezcla de cAMP biotinilado (1 unidad/pozo final) del Kit Alpha Screen y 3X IBMX (1500 uM) se prepara en Solución amortiguadora de Ensayo. El ensayo funcional se realiza en placas de 96 pozos, de volumen bajo, blancas, de poliestireno Costar (3688). La mezcla cAMP/IBMX biotinilada, 0.02 mis, se coloca en cada pozo, seguido por adición de 0.02 mis de respuesta de dosis de glucagón, curva estándar cAMP, o mezclas de compuesto/glucagón. La reacción se inicia por adición de 0.02 mis de células (5000/pozo final). Después de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se para por la adición de 0.03 mis de solución amortiguadora de Lisis [10 mM Hepes, pH 7.4, 1% NP40, y 0.01% de BSA libre de ácidos grasos (ICN) que contiene 1 unidad de cada/pozo de perlas Aceptoras y Donadoras del Kit Alpha Screen]. La adición de solución amortiguadora de Lisis se realiza bajo una luz verde para prevenir el blanqueado de las perlas de detección. Las placas se envuelven en laminado y se dejan equilibrar durante la noche a temperatura ambiente. Las placas se leen en un instrumento Packard Fusión™. Las unidades Alpha screen se convierten a pmoles de cAMP generado por pozo con base en la curva estándar cAMP. El cAMP de pmoles producidos en la presencia de un compuesto se convierten a % de una respuesta máxima con la dosis EC80 de glucagón solo. Con cada experimento, la dosis de glucagón necesaria para producir una respuesta de 50% de cAMP de pmoles se determina. Esta dosis de EC50 se usa para normalizar resultados a un Kb usando una ecuación Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22., 3099-3108, 1973), donde Kb = (compuesto EC50)/ [1 + (pM glucagón usado/ EC50 en pM para respuesta de dosis de glucagón)]. En general los compuestos de conformidad con la invención tienen un valor Ki de menos de 50µM como se determina por el Ensayo de Enlace del Receptor Glucagón (hGlucR) descrita en la presente. Los ejemplos suministrados tienen valores Kí de menos de 50µM. Preferiblemente los compuestos de conformidad con la invención tienen un valor Ki de menos de 5µM, y más preferiblemente de menos de 500 nM, y aún más preferiblemente de menos de 100 nM, como se determina por el Ensayo de Enlace del Receptor de Glucagón (hGlucR) descrito en la presente. Generalmente, los compuestos de conformidad con la invención muestran una alta afinidad para el receptor de glucagón comparado con el receptor GLP-1, y preferiblemente tiene una afinidad de enlace alta 10 hasta 10000 veces para el receptor de glucagón que para el receptor GLP-1. Los resultados se dan abajo para el compuesto indicado.

Cuadro 2: A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede comprobar las características esenciales de la presente invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, pueden hacerse diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarlo a diversos usos y condiciones. Así, otras modalidades son también dentro de las reivindicaciones.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula R11 ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Q, D, X y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno; R2 es -hidrógeno, o alquilo (C-?-C3); R3 y R4 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -halógeno, -CN, alcoxi (C!-C7), alquilo (C^C?), o alquenilo (C2-C7); R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C-?-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (C?-C12), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C?-C12), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), -arilo, - a ri I -alquilo (C!-C12), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (Ci-Ci?), -alquenilo (C2-C ?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (C-?-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C?2), cicloalquínilo (C8-C12), -aríl-alquinilo (C2-C12), -heteroaril-alquinilo(C2-C12), y en donde -alquilo (CrC?2), cicloalquilo (C3-C12), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (CrC?2), -fenil-cicloalquilo (C3-C12), -arilo, -arilalquilo (C C12), -heteroarilo, -heteroaríl-alquilo (C?-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C^), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenílo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C?2), -cicloalquinilo (C8-C 2), -aril-alquinilo (C2-C?2), o -heteroaril-alquinilo (C2-C?2) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C?-C ), -alquilo (C1-C7)-COOR12, -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (C?-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo para el cual son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta cuatro halógenos. R6 y R7 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (d-C7), -alquenílo (C2- C7), -alquilo (d-C7), -arilo, -heteroarílo, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo (C3-C ), en donde -alquenilo (C2-C7) , -alquilo (d-C7), -alcoxi (C?-C7), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hídroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (d-C7), -alquilo (C1-C7)-COOR12, -alcoxi (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a X; y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado puede opcionalmente contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-d), -CF3, -alcoxi (Ci-d), -cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -aril-alquilo (d-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (d-d), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, y -S(O)2N(R12)2; y en donde -alquilo (d-C7), -alcoxi (d-C7), -cicloalquilo (C3- C7), -arilo, -aril-alquilo (C?-C ), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (Cr C ), -ariloxi, están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (d-C7), -alquilo (d-C7)-COOR12, -alcoxilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo (C?-C ), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alquilo(C?- C12), -cicloalquilo, -aril, -aril-alquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C7), -alquenilo (C2-d2), -cicloalquenilo (C3-C12), -aril-alquenilo (C2-C10), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C12), cicloalquinilo (C8-C?2), -aril-alquinilo (C2-C12), o -heteroaril-alquinilo (C2-C12), en donde -alquilo (d-C?2), -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo (C?-C7), -heteroarilo, -heteroaril-alquilo (C1-C7), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenílo (C3-C12), -aríl-alquenilo (C2-C?0), -heteroaril-alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C?2), cicloalquinilo (C8-C12), -aril-alquinilo (C2-C?2), -heteroaril-alquinilo (C2-C12), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (d-d), -alquilo (d-C7)-COOR12, -alcoxilo (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -aril-d-d alquilo, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, y -S(O)2N(R12)2; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I, en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no mas entonces dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; o en donde la marca en zig-zag representa el punto de enl ace a la posición R11 en la fórmula I, en donde m es un entero de 0, 1, 2, ó 3, y cuando m es 0 entonces (CH2)m es un enlace, con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a Q, y con la condición de que en donde X es nitrógeno, entonces R11 no se enlaza a X; R12 es independientemente cada que se presenta-hidrógeno, -alquilo (Ci-d), R13 es independientemente cada que se presenta-hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C1-C7), -CF3? -OCF3, -alquenilo (C2-C7) en donde -alquilo (d-d), -alquenilo (C2-C7) son cada uno opcionalmente sustituidos con substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CF3, -OCF3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que además está representado por la Fórmula la: (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, u -O-CH2-; Q, D, y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, u -OH; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, o -halógeno; R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (d-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C 2), -alquinilo (C2-C12), o cicloalquinilo (C8-C12); en donde -alquilo (C?-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C?2)-alquilo (CrC12), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C12), -alquinilo (C2-C12), o cicloalquinílo (C8-C?2) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta tres halógenos. R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), en donde -alcoxi (d-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo que se forma de esta manera puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-C ), -CF3, -alcoxi (d-C7), -cícloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-d), -alcoxi (C?-C ), -cicloalquilo (d-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno; o R9 u. en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o -alquilo (d-C7).

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que además está representado por la Fórmula Ib: ( « ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, o -O-CH2-; Q, D, y T independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, y T son nitrógeno; R1 es -hidrógeno, u -OH; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son -hidrógeno; R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-d2)-alqu¡lo (C?-C12), -alquenilo (C2-C?2), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C 2), -alquinilo (C2-C12), o cícloalquinilo (C8-C12); en donde -alquilo (C?-C 2), -cícloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C12)-alquilo (C?-C-?2), -alquenilo (C2-C12), -cícloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquilo (d-C?2), -alquinilo (C2-C-?2), o -cicloalquinilo (C8-C?2) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; en donde opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros con el átomo los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede ser substituido con hasta tres halógenos. R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (C1-C7), -cícloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), en donde -alcoxi (C?-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hídroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-C7), -CF3? -alcoxi (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-C7), -alcoxi (d-d), -cicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno; o en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, de tal manera que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta-hidrógeno o -alquilo (d-d).

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que además está representado por la Fórmula le; ( le ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Y es -O-, -S-, o -O-CH2-; Q, D, y T son carbono; R1 es -hidrógeno; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son -hidrógeno; R5 es hidrógeno; R14 es -alquilo (d-C12), -cicloalquilo (C3-C 2), -cicloalquilo (C3-C12)- alquilo (d-d2), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquílo, -heterocicloalquil-alquilo (C C12), -alquinilo (C2-C12), o -cicloalquinilo (C8-C?2); en donde -alquilo (CrC12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquilo (C3-C?2)-alquilo (CrC?2), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C?2), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquil-alquílo (C1-C12), -alquinilo (C2- C?2), o -cicloalquinilo (C8-C12) están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-d), -cicloalquilo (C3-C7) o -heterocicloalquilo (d-d), en donde -alcoxi (d-d), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7) o -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; con la condición sin embargo de que en donde D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a D, y con la condición de que en donde T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a T, y con la condición de que en donde Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no se enlazan a Q, y en donde R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos los cuales son enlazados, y el anillo de esta manera formado opcionalmente puede contener hasta dos oxígenos, y además el anillo de esta manera formado puede opcionalmente ser substituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada que se presentan -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (d-C7), -CF3, -alcoxi (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O) R12, -N R12SO2 R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, o -S(O)2N(R12)2; en donde -alquilo (d-C7), -alcoxí (d-C7), -cicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos; R10 es independientemente -hidrógeno; R11 es independientemente cada que se presenta , en donde la marca en zig-zag representa el punto de enlace a la posición R11 en la fórmula I; en donde A, G, y E independientemente representan carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G, y E son nitrógeno; con la condición sin embargo de que en donde A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a A, y con la condición de que en donde G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a G, y con la condición de que en donde E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no se enlazan a E; y R12 es independientemente cada que se presenta -hidrógeno o -alquilo (d-C7).

5. El compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde D, X Q y T son carbono.

6. El compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A, G y E son carbono.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste de: ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxí)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R, S)-3-({5-[1-(4'-tr ifl uoro metil-bif enil- 4- iloxi)-hexil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco; ácido (R,S)-3-({5-[C¡clohexil-(4'-trífluorometil-bifenil-4-iloxi)-metil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[2, 2- Dimetil- 1-(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[3, 3- Di meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[4-Metil-1-(4'-trifluoro etil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-b¡fenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dímetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[3,3-Dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil- 4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifeníl-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tíofen-2-carbonil}-am i no)-pro piónico; ácido (R,S)-3-[(5-{3,3-Dimetil-1-[6-(4-trifluorometíl-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-tíofen-2-carbonil)-amino]-propión¡co; ácido (R,S)-3-[(5-{1-[6-(4-ter-butíl-fenil)-piridin-3-iloxi]-3,3-dimetíl-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propióníco; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco; ácido (R,S)-3-({5-[2,2-Dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil- 4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxí)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -( 2- Meti I-4' -tr if luorometil-bif enil-4-i loxi )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2,6-D i meti l-4'-trif luorometil- bif enil-4-iloxi )-propil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1-( 4'-ter-butil-2,6-d ¡metil-bif eni l-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propión¡co; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi )- 3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d¡metil-b¡fenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico; ácido 3-{[5-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-tiofen-2-carbonil]-amino}-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[3-Meti I- 1-(2-metil-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2-met¡ l-bif enil-4-i loxi )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(4'-trif I uoro meti l-bif enil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-trif luorometil-bif eni I-4- i loxi )-propil]-tiof en-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometíl-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 2; ácido 3-({5-[2,2-Dim eti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni I -4-il oxi )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[2,2-Dimetil-1-(4'-tpfluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 2; ácido 3-({5-[3, 3- Dimeti I- 1-(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[3,3-Dimetil-1-(4'-trifluorometil-bífenil-4-iloxi)-but¡l]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[2,2-Di met i I- 1-(2-metil-4'-trif luorometil-bif en il-4- iloxi)-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico, Isómero 1 ; ácido 3-({5-[2,2-Dimetil-1 -(2-metil -4'-trifluo rometil-bi fe níl-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-met i I-bife nil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[3 ,3-Dimeti I- 1-(2-metil-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxí)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[3, 3-Dimeti I- 1-(2-m eti l-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[3, 3-Dimeti I- 1-(2-m eti I -4 '-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[3 ,3-Dimeti I- 1-(2-m eti l-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di metil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboníl}-amíno)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; ácido ( R,S)-3-({5-[2- Meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[2- Meti 1-1 -(4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[2- Meti 1-1 -(4 '-trif luoromet i I- bif eni I -4- i I oxi)- pro pil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero 1; ácido (R, S)-3-({5-[3-M etil-1 -(4' -trifluo rometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-tríf luorometil-bif eni l-4-iloxí)-octi I]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propióníco; ácido 3-({5-[1-(4'-tri fluo rometil-bi fe nil-4- i loxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifeníl-4-ilox¡)-octil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4' -trif I uoro metil-bif enil -4- iloxi )-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-D i metí l-4'-trif luorometil-bif en i I -4- i I oxi)- 3, 3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2, 6-Dimetil-4' -trifluo rom etil-bifenil-4- iloxi)-3, 3-dimetil-butil]-tío fe n-2-carbonil}-amino)-prop iónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({3-Cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-di metil-bif en il-4-iloxi)-4, 4,4-trifluoro-butMJ-tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[2-Me ti I- 1-(2-metil-4'-tríf I uoro metil-bif enil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-Di meti I -4 '-trif luorometil- bif enil-4-iloxi)- butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1-( 2-Metil-4'-trif I uoro metil-bif enil-4-iloxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimeti l-b ifen il-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-b util-2, 6-di meti l-bif en i I-4- i lo x i )-2-met i I -propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-b util-2 ,6-dimeti l-bif enil-4-i loxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-meti I-bife ni l-4-i loxi )-2-meti I-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5- [1 -(4' -te r-b util-2- metil- bifenil-4- i loxi )-2-me til- prop il]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d ¡metil-bif enil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-met¡ l-bif eni l-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bífenil-4-ilox¡)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-te r-buti I-2 , 6-di meti l-bif en ¡l-4-iloxi )-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop ¡ónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifl uoro metil-b ¡fenil -4-i loxi)-pentil]-t¡ofen-2-carbon¡l}-am¡no)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-Metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dim eti l-bif enil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-b util- 2-m eti I-bife nil-4-i I oxi)- pentil] -tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido 3-({5-[2-(2, 6-Di meti l-4'-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-tri fluoro metil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimet i I-4' -trifluo rometil-bi fe n i l-4-i loxi meti I )-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco; ácido 3-( {5-[1- Alil- 1-(2,6-d i metil-4'-trif luorometil-bif enil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-( { 5- [1 -( 2, 6-D i met i 1-4 '-trif I uoro meti l-b ifen i l-4-i I oxi meti I )-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trifl uoro metil-bif enil-4- iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetíl-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1-( 3,5- Dimeti l-f enoxi )-3-metil-butil]-tiof en-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4-bromo-3, 5-dimetil-f en ilsulf anil )-4, ,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6- Di meti l-4'-trif luorometil-bif en i l-4-iloxi)-2- metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; . ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4' -tri fl uoromet ¡I-bife nil-4-iloxi)-2-met¡l-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propión¡co, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4' -ter-b util-2, 6 -di metil-bif eni l-4-iloxi )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-2 '-trif luorometil-bif enil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-3'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)- 3-metil-butíl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-et il-2, 6-dimeti l-bif eníl-4-i loxi)-3-meti I-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[3-Meti 1-1 -(2,6, 4'-tri metil-bif eni l-4-il oxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ ónico; ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'- Isopropi 1-2, 6-di metil-bif en i l-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-pentil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-Ciclohexil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1- (4'-Ciano-2, 6-di meti l-b ifen i l-4-i loxi )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-Dimet ilamin o-2, 6-di met i I-bife nil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-prop¡ónico; ácido ( R,S)-3-[(5-{ 1- [4- (5- Acet i l-t iof en -2-il )-3, 5-di meti l-f e noxi]-3-metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico; ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3,5-dimetíl-fenoxi]- 3-metíl-butil}-tiofen-2-carboníl)-amin o] -pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-Dimetil-4-tiofen-3-il-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter- butil-2 , 6-di metil-bif eni l-4-ilsulfanil )-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-4, 4, 4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2, 6 - D i meti l-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi )-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5- [1-(4'-te r-butil-2, 6-d i meti l-bif en il-4- i loxi )-4, 4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíón¡co, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-te r-butil-2, 6-d i meti I- bife n i I-4- i loxi)-4, 4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5- [1 -(2, 6- Dimet i l-4'-trif luorometil-bif en il-4-i loxi )-4,4, 4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(2 ,6- Dimet i l-4'-trif luorometil-bif en il-4-iloxi )-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1 -(2, 6-D ¡meti l-4'-trif luorometoxi-bif eni l-4-iloxí )-2-metil-propil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-l sop ropil-2, 6-di meti l-bif eni l-4-iloxi)-2-met¡ I- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilox¡)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1 -(2, 6-D imetil-4'-trif luorometil-bif en i l-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-b util-2, 6-d imetil-b ifen i l-4-iloxi )-2-met ¡ I- pro pi I] -ti o fe n-2-carbonil}-amipo)-2S-hidroxi-pro piónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-buti I -2-meti l-bif e n i l-4-iloxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tíofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1 -(4'-te r-butil-2, 6-d i meti l-bif e n i l- 4- i I oxi )- bu t i I]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-d i metil-bif en il-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-iloxí)-pentil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trifl uoro metil-bif en il-4-iloxi )-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeníl-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5- [1-( 2,6- D¡ meti l-4'-t rif luo rom eti l-bif eni l-4-¡ loxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1 -(2,6-Di met il-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-2S-hidroxi-propióníco, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propíónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1 -(4"-ter-b util-2 ,6-dimeti l-bif eni l-4-iloxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidrox¡-propiónico, Isómero 1 ; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b util-2, 6-d i metí l-bif eni l-4-iloxi )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxí-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b uti l-2,6-dimet¡ l-bif ßnil-4-iloxi )-2-metil-propil ]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5- 11-(4'-ter-b util-2, 6-d imeti l-bif enil-4-iloxi)-2-metil-propil ]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butíl-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil ]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil ]-tiofen-2-carboníl}-amino)-prop¡ónico; ácido 3-({5-[1 -(2,6-Dimet i l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi meti I )-propí ]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)- propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-te r-butil-2, 6-d ¡meti l-b ifen i l-4-i I oximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluoromet¡l-bifenil-4-¡loximet¡¡)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4' -trifluo rometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1-(4'-ter-b util-2, 6-di metil-bif eni l-4-i loxi )-propíl]-4-cloro -tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ílsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di metil -4 '-tri fluo rometil-bi fe n i l-4-i Isulfan i I )-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trifluo rometil-bi fe nil-4-ilsulfa n ? I )-3-metil-butil]-tio fe n-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido 3-({5-[ 1-(4'-ter-b uti l-2,6-d ¡meti l-bif eni l-4-ilsulf anil )-etil]-tiofen-2-carbonil}-am¡no)-propión¡co, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bífenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1-( 2, 6-D i me til-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilsulf anil )-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Dimetil-4'-trif luorometil-bif en il-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1-( 2, 6-Di metil-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilsulf anil )-3,3-dímetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propión¡co; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bífenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(2, 6-Dimetíl-4' -trifluo rom eti I -bif en i I- 4- ilsulfa n i I ) -butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco; ácido 3-({5-[ 1 -(2, 6-Di metil-4'-trif luorometil-bif en il-4-ilsulfan i I )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(2,6-Di meti l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-ilsulf anil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trífluorometil-bifenil-4-ilox¡)-3-metil-butil]-tíofen-2-carbonil}-am¡no)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-d i metil-bif eni l-4-iloxi)-2, 2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4' -te r-butil-2, 6-dimetil-bífenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(2, 6-Di meti l-4'-tpf luorometil-bif eni l-4-i I o xi )- buti I]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[ 1 -(2, 6-D i met i l-4'-trif luorometil-bif eni l-4-i loxi )-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]- tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dim etil-bif enil-4- iloxi )-butíl]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil],-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dímetil-propil]-tíofen-2-carbonil}-am¡no)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dímetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-d i metil-bif en il-4-ilsulf anil )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(4'-ter-b util-2, 6-d i meti I-bife ni I-4- ilsulf anil )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[1 -(4'- 1 so prop il-2, 6-d ¡ metil-bif enil-4-íl sulf anil )-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-te r- bu tí I -2, 6 -di met ¡l-b i fenil- 4- ilsulf anil )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[ 1-(4'-ter-buti I-2, 6-d i meti l-bif eni l-4-ilsulf anil )-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico, Isómero 2; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)- -metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amíno)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bífenil-4-ilsulfanil)- 3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(4'-ter-butil-2, 6-di meti l-b ifen i l-4-ilsulf anil )-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2, 6-d i meti I-bife nil-4-ilsulf anil)- 1-metil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro piónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1 -(2,6- Dimetil-4'-trif luorometil-bif enil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ílsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico; ácido ( R,S)-3-({5-[1-(4'-te r-butil-2, 6-di metí l-bif eni l-4-ilsulfanil )- 4,4-dimetíl-pentil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-propión¡co; ácido (R,S)-3-({5-[1 -(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bif enil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifeníl-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-pro piónico; ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ter-butíl-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propíónico; ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-lsopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; ácido 3-({5-[4,4, 4-trif luo ro-1 -(4'- 1 sop ropil-2, 6-d imetil- bif enil-4- iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)- 4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1 ; ácido 3-({5-[1-(2,6-D¡metil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-íloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-t¡ofen-2-carbonil}-amino)-prop¡ónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2, 6-d i metil-bif eni l-4-i loxi )-4, 4, 4-trif luoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióníco, Isómero 1; ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2, 6-di metil-b ifen i l-4-i loxi )-4,4, 4-trif luoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboníl}-amino)-propiónico, Isómero 1; y ácido 3-({5-[1-(4'-ter-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tíofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un método para inhibir el receptor de glucagón en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una dosis para inhibir el receptor de glucagón de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. Un método para reducir selectivamente el nivel glícémico en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una dosis para inhibir el receptor de glucagón de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8.

11. Un método para el tratamiento de un trastorno diabético u otro metabólico relacionado con glucagon, que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8.

12. Un método para el tratamiento de un trastorno diabético u otro metabólico relacionado con glucagon, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8.

13. Un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad, en donde la inhibición del receptor de glucagón tiene un efecto benéfico el cual comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8.

14. Un método para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad, en donde la inhibición del receptor de glucagón tiene un efecto benéfico el cual comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8.

15. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en el tratamiento de un trastorno diabético u otro trastorno metabólico relacionado con el glucagón.

16. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno diabético u otro trastorno metabólico relacionado con el glucagon.