ES2332470T3

ES2332470T3 - Derivados de tiofeno sustituidos como antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.

Info

Publication number: ES2332470T3
Application number: ES06720513T
Authority: ES
Inventors: Mark Donald Chappell; Scott Eugene Conner; Allie Edward Tripp; Guoxin Zhu
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2006-02-09
Publication date: 2010-02-05
Anticipated expiration: 2026-02-09
Also published as: JP2008530102A; US8084489B2; WO2006086488A2; NO20074567L; CA2597073C; AU2006213894A1; SI1856090T1; WO2006086488A3; EP1856090B1; CR9304A; JP4988604B2; PL1856090T3; IL184932A0; EP1856090A2; DK1856090T3; TNSN07313A1; DE602006009773D1; BRPI0607015A2; ATE445609T1; EA200701705A1

Abstract

Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Y es -O-, -S-, u -O-CH2-; Q, D, X y T representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T sean nitrógeno; R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno; R2 es -hidrógeno, o -alquilo (C1-C3); R3 y R4 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquilo (C1- C7), o -alquenilo (C2-C7); R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C1-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -cicloalquil (C3-C12)- alquilo (C1-C12), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C1-C12), -fenilcicloalquilo (C3-C12), -arilo, -arilalquilo (C1-C12), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C1-C12), -arilalquenilo (C2-C10), -heteroarilalquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C12), -cicloalquinilo (C8-C12), -arilalquinilo (C2-C12), -heteroarilalquinilo (C2-C12), en la que -alquilo (C1-C12), -cicloalquilo (C3-C12), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C1-C12), -fenilcicloalquilo (C3-C12), -arilo, -arilalquilo (C1-C12), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C12), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C1-C12), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -arilalquenilo (C2-C10), -heteroarilalquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C12), -cicloalquinilo (C8-C12), -arilalquinilo (C2-C12), o -heteroarilalquinilo (C2-C12) están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C1-C7), -alquilo (C1-C7)-COOR12, -alcoxi (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -arilaquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 y -S(O)2N(R12)2; en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos; R6 y R7 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), -alquilo (C1-C7), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo (C3-C7), en la que -alquenilo (C2-C7), -alquilo (C1-C7), -alcoxi (C1-C7), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicloalquilo (C3-C7), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C1-C7), -alquilo (C1-C7)- COOR12, -alcoxi (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 y -S(O)2N(R12)2; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X; y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos; R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C1- C7), -CF3, -alcoxi (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C7), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O) R12, -S(O)2R12 y -S(O)2N(R12)2; en la que -alquilo (C1-C7), -alcoxi (C1-C7), cicloalquilo (C3-C7), -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C7), -ariloxi, están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C1-C7), -alquilo (C1-C7)-COOR12, alcoxilo (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 y -S(O)2N(R12)2; R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C1-C12), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C7), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -arilalquenilo (C2-C10), -heteroarilalquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C12), -cicloalquinilo (C8-C12), -arilalquinilo (C2-C12), -heteroarilalquinilo (C2- C12), en la que alquilo (C1-C12), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C1-C7), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C1-C7), -alquenilo (C2-C12), -cicloalquenilo (C3-C12), -arilalquenilo (C2-C10), -heteroarilalquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2- C12), -cicloalquinilo (C8-C12), -arilalquinilo (C2-C12), -heteroarilalquinilo (C2-C12), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C1-C7), -alquilo (C1-C7)-COOR12, alcoxilo (C1-C7), -cicloalquilo (C3-C7), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo C1-C7, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC (O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 y -S(O)2N(R12)2; R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno o **(Ver fórmula)** en la que la marca zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno; con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; o **(Ver fórmula)** en la que la marca zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, en la que m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces (CH2)m es un enlace, con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a X; R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -alquilo (C1-C7); y R13 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C1-C7), -CF3, -OCF3, -alquenilo (C2-C7), en la que -alquilo (C1-C7), -alquenilo (C2-C7) están cada uno opcionalmente sustituidos una vez con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CF3, -OCF3.

Description

Derivados de tiofeno sustituidos como antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.

La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas de la acción del glucagón en el receptor de glucagón, o agonistas inversos del receptor de glucagón, y a sus composiciones farmacéuticas, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo de seres humanos o animales. La invención también se refiere a intermedios y procedimientos para fabricar antagonistas del glucagón, agonistas inversos, y sus composiciones farmacéuticas. Los compuestos presentes muestran elevada afinidad y unión selectiva para el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de los receptores de glucagón, tales como los trastornos metabólicos diabéticos y otros relacionados con el glucagón, y similares.

El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media la regulación homeostática de la glucosa en la sangre. El glucagón actúa principalmente mediante la estimulación de algunas células (entre éstas son importantes las células hepáticas) para liberar glucosa cuando los niveles de glucosa en sangre descienden. La acción del glucagón es contraria a la de la insulina, que estimula las células para captar y almacenar glucosa siempre que los niveles de glucosa en sangre aumentan. El glucagón y la insulina son ambos hormonas peptídicas. El glucagón nativo es un péptido de 29 aminoácidos y se produce en las células alfa insulares del páncreas y la insulina se produce en las células beta insulares. El glucagón ejerce su acción uniéndose a su receptor y activándolo, que es un miembro de la rama Glucagón-Secretina de la familia del receptor acoplado a la proteína G 7-transmembranaria. El receptor funciona por medio de la activación del sistema de segundo mensajero de la adenililciclasa dando como resultado un aumento en los niveles de AMPc. El receptor de glucagón, o las variantes del receptor que aparecen en la naturaleza, pueden tener actividad constitutiva intrínseca in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad.

La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por la hiperglucemia y puede clasificarse como diabetes Tipo 1, que es la forma dependiente de la insulina, o diabetes Tipo 2, que es de tipo independiente de la insulina. Los sujetos con diabetes Tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos, y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. No obstante, en algunos pacientes con diabetes Tipo 1 o Tipo 2, se ha demostrado que los niveles de glucagón absolutos o relativos elevados contribuyen al estado hiperglucémico. En animales de control saludables, así como en modelos animales con diabetes Tipo 1 y Tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado la reducción del nivel glucémico. Los ratones con una deleción homocigota del receptor de glucagón exhiben tolerancia aumentada a la glucosa. También, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión del glucagón o una acción que antagonice el glucagón podría ser un adyuvante útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón puede suprimirse proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir sustancias que previenen o inhiben las respuestas mediadas por el receptor de glucagón, constitutivas o inducidas por el glucagón.

Varias publicaciones dan a conocer péptidos que se ha demostrado que actúan como antagonistas del glucagón. Probablemente, el antagonista más íntegramente caracterizado es DesHis^{1}[Glu^{9}]-glucagón amida (Unson y col., Peptides 10, 1171 (1989); Post y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Otros antagonistas son por ejemplo DesHis^{1}, Phe^{6}[Glu^{9}]-glucagón amida (Azizh y col., Bioorganic & Medicinal Chem. Left. 16, 1849 (1995)) y NLeu^{9}, Ala^{11,16}-glucagón amida (Unson y col., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994)). Los antagonistas peptídicos de las hormonas peptídicas son a menudo potentes; sin embargo, se sabe que generalmente no están disponibles por vía oral debido a la degradación por enzimas fisiológicas, y la mala distribución in vivo. Por consiguiente, son de preferencia los antagonistas no peptídicos de las hormonas peptídicas disponibles por vía oral.

En los últimos años han aparecido una serie de publicaciones que informan agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. A pesar de la cantidad de tratamientos para enfermedades que implican el glucagón, las terapias actuales sufren uno o más inconvenientes, que incluyen la eficacia pobre o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para algunas poblaciones de pacientes. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de mejores tratamientos usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene elevada afinidad, actividad selectiva e inhibidora potente en el receptor de glucagón. La presente invención es diferente en las estructuras particulares y sus actividades.

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Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S-, o -O-CH_{2}-;

Q, D, X y T representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T sean nitrógeno;

R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno;

R2 es -hidrógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3});

R3 y R4 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), o -alquenilo (C_{2}-C_{7});

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})- alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilcicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalqui-
nilo (C_{2}-C_{12}), o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}),

en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilcicloalquilo (C_{3}-C_{12}),
-arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilaquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}),

en la que -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heteroci-
cloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo,
-heterocicloalquilo, C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12,
-NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X; y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12, o -S(O)_{2}N(R12)_{2};

en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -hetero-
arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, alcoxilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno,
-alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}),

en la que alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}),
-alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, alcoxilo (C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo C_{1}-C_{7}, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno; o

2

en la que la marca zig-zag represente el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I,

en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno;

con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; o

3

en la que la marca zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, en la que m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces (CH_{2})_{m} es un enlace,

con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a X;

R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{7});

R13 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -OCF_{3}, o
-alquenilo (C_{2}-C_{7})

en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) están cada uno opcionalmente sustituidos una vez con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CF_{3}, -OCF_{3}.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que son útiles como antagonistas o como agonistas inversos del receptor de glucagón. En otro aspecto la presente invención proporciona compuestos que son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón sobre el receptor GLP-1. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos útiles en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón, y otros trastornos asociados con el receptor de glucagón. En otro aspecto la presente invención proporciona intermedios nuevos útiles en la preparación de los antagonistas del receptor de glucagón de la invención.

En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I según se describen con detalle en el presente documento. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y son particularmente de preferencia. La siguiente lista presenta varios grupos de compuestos de preferencia. Se entenderá que cada una de las listas puede combinarse con otras listas para crear otros grupos de formas de realización de preferencia según se indica en el presente documento.

En una forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula Ia:

4

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

Q, D y T representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D y T sean nitrógeno;

R1 es -hidrógeno u -OH;

R2 es -hidrógeno;

R3 y R4 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno o -halógeno;

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}),
-alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12});

en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}),
-cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}),

en la que -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2};

en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres halógenos;

R10 es independientemente -hidrógeno;

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno; o

5

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I;

con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; y

R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{7}).

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En otra forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula Ib:

6

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

Q, D y T representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q D, y T sean nitrógeno;

R1 es -hidrógeno u -OH;

R2 es -hidrógeno;

R3 y R4 son -hidrógeno;

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12});

en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}),
-cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}),

en la que -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2};

en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R10 es independientemente -hidrógeno;

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno; o

7

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En otra forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula Ic;

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

Q, D y T son carbono;

R1 es -hidrógeno;

R2 es -hidrógeno;

R3 y R4 son -hidrógeno;

R5 es hidrógeno;

R14 es -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -ciclo-
alquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12});

en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2};

R10 es independientemente -hidrógeno;

R11 es independientemente cada vez que aparece

9

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Se proporcionan otras formas de realización de la invención en las que cada una de las formas de realización descritas en el presente documento anteriormente está resumida como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias a continuación se combina independientemente con cada una de las formas de realización anteriores, y la combinación particular proporciona otra forma de realización en la que la variable indicada en la preferencia se resume según la preferencia.

De preferencia Y es -O-. De preferencia Y es -S-. De preferencia Y es -O-CH_{2}-. De preferencia Q, D, X y T representan independientemente carbono. De preferencia X es carbono y R11 está unido a X. De preferencia uno es nitrógeno. De preferencia T es nitrógeno. De preferencia dos de Q, D y T son nitrógeno.

De preferencia R1 es -hidrógeno, u -OH. De preferencia R1 es -hidrógeno. De preferencia R1 es -OH. De preferencia R2 es -hidrógeno. De preferencia R3 y R4 son -hidrógeno. De preferencia R3 es halógeno y R4 es -hidrógeno.

De preferencia R5 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R5 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, o 4,4,4-trifluorobutilo. De preferencia R5 es isopropilo, butilo, tercbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo. De preferencia R5 es isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo.

De preferencia R5 es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). De preferencia R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. De preferencia R5 es ciclopropilo. De preferencia R5 es ciclobutilo. De preferencia R5 es ciclopentilo. De preferencia R5 es ciclohexilo.

De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}). De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopropilo. De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclobutilo. De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopentilo. De preferencia R5 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclohexilo.

De preferencia R5 es -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R5 es ciclopropilalquilo (C_{1}-C_{6})(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R5 es ciclobutilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R5 es ciclopentilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R5 es ciclohexilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

De preferencia R6 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R6 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R6 es -H, -halógeno o -CH3. De preferencia R6 es -H. De preferencia R6 es flúor, cloro o bromo. De preferencia R6 es -CH3.

De preferencia R7 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R7 es -H, -halógeno o -CH3. De preferencia R7 es -H. De preferencia R7 es flúor, cloro o bromo. De preferencia R7 es -CH3.

De preferencia R6 y R7 son -H. De preferencia R6 es halógeno y R7 es -H. De preferencia R6 es -H y R7 es -CH3. De preferencia R6 y R7 son -CH3. De preferencia R6 y R7 son -CH3 y están unidos a D y T respectivamente.

De preferencia R11 es

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en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I; en la que A, G y E son carbono.

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De preferencia R8 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alcoxi (C_{1}-C_{6}). De preferencia R8 es -H o -halógeno. De preferencia R8 es -H. De preferencia R9 es -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, trifluorometilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4-trifluorobutilo. De preferencia R9 es isopropilo, tercbutilo o trifluorometilo. De preferencia R8 es -H y R9 es isopropilo, tercbutilo o trifluorometilo.

De preferencia R14 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R14 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo. De preferencia R14 es isopropilo, butilo, tercbutilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo. De preferencia R14 es isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo.

De preferencia R14 es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). De preferencia R14 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. De preferencia R14 es ciclopropilo. De preferencia R14 es ciclobutilo. De preferencia R14 es ciclopentilo. De preferencia R14 es ciclohexilo.

De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}). De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopropilo. De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclobutilo. De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopentilo. De preferencia R14 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclohexilo.

De preferencia R14 es -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R14 es -ciclopropilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R14 es ciclobutilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R14 es ciclopentilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). De preferencia R14 es ciclohexilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

Formas de realización de la invención incluyen compuestos representados por las fórmulas X1 a X126 en la Tabla 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

TABLA 1

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

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La siguiente lista presenta varios grupos de compuestos de preferencia. Se entenderá que cada uno de los ítems de la lista puede combinarse con otros listados para crear grupos de formas de realización de preferencia. Otras formas de realización son,

1. Un compuesto de Fórmula (II)

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28

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Q, D, X, T y R1-R14 están definidos como se describe en el presente documento.

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2. Un compuesto de Fórmula (III)

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29

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3. Un compuesto de Fórmula (IV)

30

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Otras formas de realización incluyen compuestos de las fórmulas I-IV según se describe a continuación;

4. en las que Y es -O-.

5. en las que Y es -S-.

6. en las que Y es -O-CH_{2}-.

7. en las que R1 es -hidrógeno, -OH o -halógeno.

8. en las que R1 es hidrógeno.

9. en las que R1 es -OH.

10. en las que R1 es halógeno.

11. en las que R2 es -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}).

12. en las que R2 es hidrógeno.

13. en las que R2 es -alquilo (C_{1}-C_{3}).

14. en las que R3 es -hidrógeno, -halógeno, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}).

15. en las que R3 es -hidrógeno o -halógeno.

16. en las que R4 es -hidrógeno, -halógeno, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}).

17. en las que R4 es -hidrógeno o -halógeno.

18. en las que R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenil-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heteroci-
cloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo-(C_{2}-C_{12}), en las que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}),
-fenilo, -fenilfenil-alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenil-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilal-
quilo (C_{1}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}),
-arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}) o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

19. en las que R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenil-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}),- arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}),-alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -arilal-
quenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}) o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}) en las que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede opcionalmente incluir uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos.

20. en las que R5 y R14 son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -fenilo, -fenil-fenil-alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenil-cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo,
-heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) en las que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos.

21. en las que R5 y R14 son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) en las que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos.

22. en las que R6 y R7 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en las que -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12,
-NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X; y en las que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos.

23. en las que R6 y R7 son independientemente cada vez que aparecen -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en las que -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X; y en las que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos.

24. en las que R6 y R7 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN,
-alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), en las que -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X.

25. en las que R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12,
-S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; y en las que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi,
-ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}),
-ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12,
-N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

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26. en las que R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2},
-NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; y en las que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

27. en las que R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

28. en las que R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), y en las que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo C_{1}-C_{7}, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

29. en las que R10 es -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilalquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}).

30. en las que R10 es -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}).

31. en las que R10 es -H.

32. en las que R11 es independientemente cada vez que aparece -H o

31

en las que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en las fórmulas I-IV, en las que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno; con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; o

32

en las que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en las fórmulas I-IV, en las que m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3, y cuando m es 0 entonces (CH_{2})_{m} es un enlace, con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R11 no esté unido a X;

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33. en las que A, G, y E son carbono.

34. en las que uno de A, G o E es nitrógeno.

35. en las que dos de A, G o E son nitrógeno.

36. en las que R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{7}).

37. en las que R13 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{7}), en las que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) están cada uno opcionalmente sustituidos una vez con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CF_{3}, -OCF_{3}.

38. en las que Q, D, X y T representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, D, X y T sean nitrógeno.

39. en las que D, Q, X y T son carbono.

40. en las que X es carbono y R11 está unido a X.

41. en las que D es carbono y R11 está unido a D.

42. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R 11 se selecciona del grupo constituido por

33

en la que la marca zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV, y en la que A, G, y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno.

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43. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R11 se selecciona del grupo constituido por

34

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV, y en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno, y R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen seleccionados del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

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44. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R11 se selecciona del grupo constituido por

35

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV, y en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno, y R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen seleccionados del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).

\vskip1.000000\baselineskip

45. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R 11 se selecciona del grupo constituido por

36

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV y en la que A, G y E son carbono.

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46. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R11 se selecciona del grupo constituido por

37

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV, y en la que A, G y E son carbono, y R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen seleccionados del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}.

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47. en las que X es carbono y R11 está unido a X y R11 se selecciona del grupo constituido por

38

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I, II, III o IV, y en la que A, G y E son carbono, y R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen seleccionados del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).

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48. en las que uno de D, X, Q o T es nitrógeno.

49. en las que D es nitrógeno.

50. en las que X es nitrógeno.

51. en las que Q es nitrógeno.

52. en las que T es nitrógeno.

53. en las que dos de D, X, Q y T son nitrógeno.

54. en las que D y T son nitrógeno.

55. en las que Q y X son nitrógeno.

56. en las que m es 0, 1, 2 ó 3.

57. en las que (CH_{2})_{m} es un enlace.

58. en las que (CH_{2})_{m} es -CH_{2}-.

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Debido a su interacción con el receptor de glucagón, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una gran variedad de afecciones y trastornos en los que una interacción con el receptor de glucagón es ventajosa. Estos trastornos y afecciones se definen en el presente documento como "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón". Un experto en la técnica es capaz de identificar "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" por la implicación de señalización mediada por el receptor de glucagón ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. Por consiguiente, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o afecciones o síntomas asociados o secuelas, del sistema endocrino, del sistema nervioso central, del sistema nervioso periférico, del sistema cardiovascular, del sistema pulmonar y del sistema gastrointestinal, reduciendo y/o eliminando uno o más de los efectos secundarios no deseados asociados con los tratamientos actuales. Los "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, reposo de las células beta, función mejorada de las células beta al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de la apoptosis, deterioro de la glucemia en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper/hipokalemia, normalización de los niveles de glucagón, mejor proporción LDL/HDL, reducción del picoteo, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, transplante de islotes, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones tardías de la diabetes, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras del pie diabético, motilidad intestinal reducida por administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, secreción gástrica aumentada, flujo sanguíneo disminuido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés postquirúrgico, alivio de lesiones tisulares de los órganos causadas por reperfusión del flujo sanguíneo tras la isquemia, daño cardiaco isquémico, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, antiapoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis incluida la aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia diabética, etc.

Además, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas aceptables; para uso en la inhibición del receptor de glucagón; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad surgida por excesivo glucagón; para uso en trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón; y para uso en el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas. Por consiguiente, los usos y procedimientos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmulas I-IV.

La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas; para la fabricación de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón; para la fabricación de un medicamento para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad surgida de excesivo glucagón; para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas.

La presente invención proporciona además; un procedimiento para tratar afecciones que son el resultado de excesivo glucagón en un mamífero; un procedimiento para inhibir el receptor de glucagón en un mamífero; un procedimiento para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; un procedimiento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; un procedimiento para tratar los trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; un procedimiento para tratar la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas; que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad inhibidora del receptor de glucagón de un compuesto de Fórmulas I-IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; adaptada para uso en la inhibición del receptor de glucagón; adaptada para uso en la inhibición de respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón; adaptada para uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de los trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; adaptada para uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; para la fabricación de un medicamento para inhibir el receptor de glucagón; para la fabricación de un medicamento para inhibir respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón; para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas.

La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar afecciones que son el resultado de excesivo glucagón en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad inhibidora del receptor de glucagón de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona; un procedimiento para reducir selectivamente el nivel glucémico en un mamífero; un procedimiento para inhibir la hiperglucemia en un mamífero; un procedimiento para tratar los trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad inhibidora del receptor de glucagón de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas I-IV, o una de sus sales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, un compuesto de Fórmulas I-IV puede ser aplicable como agente de diagnóstico para identificar pacientes que tienen un defecto en el receptor de glucagón, como una terapia para aumentar las secreciones de ácido gástrico y para revertir la hipomotilidad intestinal por la administración de glucagón.

Además, una composición farmacéutica de Fórmulas I-IV puede ser útil en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en los que la modulación de la actividad del receptor de glucagón tiene un efecto ventajoso. La presente invención proporciona además un antagonista o un agonista inverso de Fórmulas I-IV que se caracteriza por tener mayor afinidad por el receptor de glucagón comparado con la afinidad por el receptor de GLP-1.

Los presentes compuestos son eficaces para disminuir los niveles de glucosa en sangre, tanto en ayunas como en estado postprandial. En aún otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la IGT. En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En aún otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retardar o prevenir la progresión de la IGT a diabetes tipo 2. En aún otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retardar o prevenir la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina. En otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Tal tratamiento se acompaña normalmente por la terapia de insulina. En aún otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad. En otra forma más de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos. En aún otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de la regulación del apetito o del gasto energético. En otra forma de realización de la invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos se combina con dieta y/o ejercicio.

Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento, llevan su significado usual. A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:

"GLP-1" significa péptido 1 análogo al glucagón. El término "receptor de glucagón" significa uno o más receptores que interactúan específicamente con el glucagón dando como resultado una señal biológica. El término "receptor de GLP-1" significa uno o más receptores que interactúan específicamente con el péptido 1 análogo al glucagón dando como resultado una señal biológica.

El término "antagonista del receptor de glucagón" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para bloquear la producción de AMPc en respuesta al glucagón. El término "agonista inverso del receptor de glucagón" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva del receptor de glucagón. El término antagonista o agonista inverso "selectivo" significa un compuesto que tiene mayor afinidad por el receptor de glucagón comparado con la afinidad por el receptor de GLP-1.

En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen su significado habitual. Por ejemplo;

"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo", a menos que se indique de otra manera, se refiere a los grupos alquilo de un número indicado de átomos de carbono de configuración saturada lineales o ramificados. Los grupos "alquilo (C_{1}-C_{3})" tienen de uno a tres átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, y similares, y sus formas ramificadas o isoméricas, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento, los grupos "alquilo (C_{1}-C_{7})" tienen de uno a siete átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, y similares, y sus formas ramificadas o isoméricas, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento, y los grupos "alquilo (C_{1}-C_{10})" tienen de uno a diez átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, y similares, y sus formas ramificadas o isoméricas, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento. Los grupos "alquilo (C_{1}-C_{12})" tienen de uno a doce átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, y similares, y sus formas ramificadas o isoméricas, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{12})" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado que contiene uno o más anillos de desde 3 hasta 12 átomos de carbono, típicamente de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con hasta tres halógenos. Los ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{12}) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y similares. "Cicloalquilo (C_{3}-C_{7})" significa un anillo con tres a siete átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos.

El término "alcoxi (C_{1}-C_{7})" representa un grupo alquilo de uno a siete átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi, y similares, y puede estar opcionalmente sustituido con tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

Los términos "alquenilo (C_{2}-C_{7})", "alquenilo (C_{2}-C_{10})", "alquilenilo (C_{2}-C_{10})", "alquenilo (C_{2}-C_{12})", o "alquilenilo (C_{2}-C_{12})" significan cadenas de hidrocarburos del número indicado de átomos de carbono, de configuración lineal o ramificada, que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono que puede presentarse en cualquier punto a lo largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos o un número indicado de sustituyentes como se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

El término "cicloalquenilo (C_{3}-C_{12})" se refiere a un carbociclo parcialmente saturado que contiene uno o más anillos de desde 3 hasta 12 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con hasta tres halógenos.

El término "alquinilo (C_{2}-C_{12})" significa una cadena de hidrocarburo de dos a doce átomos de carbono de configuración lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, que puede presentarse en cualquier punto a lo largo de la cadena. Un ejemplo de alquinilo es el acetileno. Alquinilo, como se definió anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos o el número indicado de sustituyentes según se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

El término "cicloalquinilo (C_{8}-C_{12})" se refiere a un carbociclo que contiene uno o más anillos de desde 8 hasta 12 átomos de carbono, que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono que puede presentarse en cualquier punto a lo largo de la cadena o anillo, opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos. Cicloalquinilo, según se definió anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos o el número indicado de sustituyentes según se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

Según se utiliza en el presente documento, los términos "Arilo" o "arilo" incluyen sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillos policíclicos aromáticos condensados (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos condensados a sistemas de anillos carbocíclicos no aromáticos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), que pueden contener uno o más anillos fenilo condensados o no condensados, e incluyen, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1- ó 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Además, el grupo arilo puede estar insustituido o puede estar opcionalmente sustituido con un número indicado de sustituyentes según se establece en las formas de realización descritas en el presente documento.

El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está unido a la molécula relacionada a través de un puente de oxígeno. El término "ariloxi" incluye, pero no está limitado a sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillos policíclicos aromáticos condensados (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos condensados a sistemas de anillos carbocíclicos no aromáticos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), que pueden contener uno o más anillos fenilo condensados o no condensados, e incluyen, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1- ó 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares unidos a la molécula relacionada a través de un puente de oxígeno.

El término grupo "heteroarilo", según se utiliza en el presente documento, es un sistema de anillos arilo que tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno e incluye anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 5 a 14 átomos de carbono que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S. El "heteroarilo" según se definió anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un número indicado de sustituyentes según se establece en las formas de realización descritas en el presente documento. Los ejemplos de heteroarilo son, pero no se limitan a, furanilo, indolilo, tienilo (también denominado en el presente documento "tiofenilo") tiazolilo, imidazolilo, isoxazoílo, oxazoílo, pirazoílo, pirrolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, pirimidinilo y purinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinolina, isoxazolilo, isoquinolina y similares. El término "heteroarilo" también incluye, pero no está limitado a los siguientes:

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en los que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición indicada para el heteroarilo en la molécula relacionada.

\vskip1.000000\baselineskip

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo aril alquilo que está unido a la molécula relacionada a través del grupo alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un número indicado de sustituyentes según se establece en la forma de realización descrita en el presente documento. Asimismo, arilheteroalquilo significa un grupo arilo unido a la molécula relacionada a través del grupo heteroalquilo.

El término "acilo" se refiere a especies de alquilcarbonilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático que contiene uno o más de oxígeno, nitrógeno o azufre e incluye un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 14 átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N o S. "-heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7})" se refiere a un anillo no aromático que contiene uno o más de oxígeno, nitrógeno o azufre e incluye un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N o S.

El término "opcionalmente sustituido" según se usa en el presente documento significa que los grupos en cuestión están insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión se sustituyen con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Además, cuando se usan los términos "independientemente", "son independientemente" y "seleccionados independientemente de" debe entenderse que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes.

El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de ganadería Los animales de ganadería son animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales que "rumian" tales como vacas, toros, novillos, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Aún otros ejemplos de ganado incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como caimanes, búfalos asiáticos y ratites (por ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces). El paciente a tratar es de preferencia un mamífero, en particular un ser humano.

La expresión "una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón" incluye diversas respuestas por células de mamíferos a la estimulación por glucagón o a la actividad del receptor de glucagón. Por ejemplo las "respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón" incluyen, pero no se limitan a, liberación de glucosa desde el hígado, u otras células, en respuesta a la estimulación por glucagón o a la actividad del receptor de glucagón. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente otras respuestas celulares mediadas por la actividad del receptor de glucagón, por ejemplo observando un cambio en el punto final de respuesta celular tras poner la célula en contacto con una dosis eficaz de glucagón.

Los términos "tratamiento", "tratando" y "tratar", según se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y la atención de un paciente con el objeto de prevenir, evitar, restringir, aliviar, mejorar, enlentecer, detener, retrasar o revertir la progresión o gravedad de una enfermedad, trastorno o afección patológica, descrita en el presente documento, incluidos el alivio o la mejora de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, el trastorno o la afección.

"Composición" significa una composición farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que comprende el(los) componente(s) activo(s) incluido(s) el(los) compuesto(s) de Fórmulas I-IV, y el(los) componente(s) inerte(s) que forma(n) el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la reacción en curso que disuelve suficientemente los reactantes para dar un medio dentro del que se efectúa la reacción deseada.

El término "forma de monodosis" significa unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado.

Algunos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y tras tal aparición cada término debe definirse independientemente del otro.

Según se utiliza en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Según se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una con la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Según se usa en el presente documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos disatereómeros que tienen una configuración diferente sólo en el centro quiral, en este documento se denominan "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.

Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se intenta que cualquier enantiómero, según se separa, enantiómeros puro o parcialmente purificados o sus mezclas racémicas estén incluidas dentro del alcance de la invención. Además, cuando está presente un enlace doble o un sistema de anillos parcialmente saturados o más de un centro de asimetría o un enlace con rotación restringida en la molécula pueden formarse diastereómeros. Se intenta que cualquier diasterómero, según se separa, diasterómeros puros o parcialmente purificados o sus mezclas estén incluidos dentro del alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se intenta que cualquier forma tautomérica, que los compuestos son capaces de formar, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, como saben los expertos en la técnica, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de Fórmulas I-IV. Se contempla que tales variaciones están dentro del alcance de la invención.

Los términos "R" y "S" se usan en este documento como se usan comúnmente en química orgánica para referirse a la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus o derecho) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación horaria de prioridades de grupos (superior hacia segundo inferior) cuando se considera a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad inferior. El término "S" (sinister o izquierdo) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación antihoraria de prioridades de grupos (superior hacia segundo inferior) cuando se considera a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad inferior. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, y col., eds., 1974), páginas 103-120, puede encontrarse una lista parcial de prioridades y un análisis de estereoquímica.

La denominación "

500

" se refiere a un enlace que sobresale fuera del plano de la página. La denominación
"

501

" se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. La denominación "

502

" se refiere a un enlace en el que la estereoquímica no está definida.

Los compuestos de Fórmulas I-IV, cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden separarse en pares diastereoméricos de enantiómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una de sus mezclas. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo por medio del uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Como alternativa, puede obtenerse cualquier enantiómero de un compuesto de Fórmulas I-IV por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida o a través de síntesis enantioselectiva.

El término "enriquecimiento enantiomérico" según se usa en el presente documento se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla usando la siguiente ecuación:

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presente en una mezcla racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es de 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es de 80%. Resulta de preferencia un ee mayor al 90%, de más preferencia un ee mayor al 95% y especialmente de mayor preferencia un ee mayor al 99%. Un experto en la técnica determina fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como la cromatografía gaseosa o líquida de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral y el eluyente adecuados, y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Además, un experto en la técnica puede preparar los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmulas I-IV utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los dados a conocer por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización y cromatografía quiral.

En general, el término "farmacéutica" cuando se usa como un adjetivo significa sustancialmente no tóxico para los organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéutica" según se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmulas I-IV que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Véase, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D. C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquiladas. También se prevén como sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables cualquiera de los hidratos que los compuestos presentes son capaces de formar. Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina. Las sales farmacéuticas típicas incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos de Fórmula I-IV con un ácido o una base inorgánico u orgánico. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos o sales de adición de bases respectivamente. Estas sales farmacéuticas tienen frecuentemente mejores características de solubilidad comparadas con el compuesto a partir del cual se obtienen, y por consiguiente son con frecuencia más susceptibles para la formulación como líquidos o emulsiones.

El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de un compuesto de Fórmula I-IV preparada por reacción de un compuesto de Fórmula I-IV con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplos de sales de adición de ácidos véase, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Puesto que los compuestos de esta invención pueden ser básicos en la naturaleza, reaccionan por consiguiente con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos formando sales de adición de ácidos farmacéuticas.

Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de compuestos. En la alternativa, puede disolverse la base libre en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado, y puede aislarse la sal evaporando el disolvente o separando de otra manera la sal y el disolvente.

Los ácidos comúnmente utilizados para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticas de preferencia son las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y las formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido maleico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por consiguiente el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares.

El experto en la técnica apreciará que algunos compuestos de Fórmulas I-IV pueden ser ácidos en la naturaleza y pueden reaccionar por consiguiente con cualquiera de una serie de bases inorgánicas y orgánicas formando sales de adición de bases farmacéuticas. El término "sal de adición de base" se refiere a una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preparada por la reacción de un compuesto de Fórmula I, II o III con una base mineral u orgánica. Para ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticas véase, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., and Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las bases comúnmente usadas para formar sales de adición de bases farmacéuticas son bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o de metales alcalinos o alcalinotérreos, y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de la presente invención incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticas son las sales de amonio, litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etileno diamino, ciclohexilamino y etanilamino, y similares de un compuesto de Fórmulas I-IV. Las formas de sales de potasio y sodio son particularmente de preferencia. La presente invención también contempla sales de adición de bases farmacéuticas de compuestos de Fórmulas I-IV.

Las sales farmacéuticas de la invención se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de Fórmulas I-IV con una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, y similares para sales de adición de ácidos, o agua, un alcohol o un disolvente clorado tal como diclorometano para las sales de adición de bases. Las sales normalmente precipitan fuera de la disolución en un plazo de aproximadamente una hora a aproximadamente diez días y pueden aislarse por filtración o por otros procedimientos convencionales.

Debe reconocerse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza crítica, a condición de que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y a condición de que el contraión no introduzca cualidades indeseables a la sal como un todo.

Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Tales solvatos también están contemplados dentro del alcance de la presente invención.

La invención también abarca profármacos de los presentes compuestos, que tras la administración sufren conversión química por procesos metabólicos antes de transformarse en sustancias farmacológicamente activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

En otro aspecto de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con otra u otras sustancias activas en cualquier proporción adecuada. Tales otras sustancias activas pueden seleccionarse por ejemplo de antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones como resultado de o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos como resultado de o asociados con la obesidad. El siguiente listado presenta varios grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados puede combinarse con otros agentes nombrados para crear otras combinaciones.

Por consiguiente, en otra forma de realización de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más antidiabéticos.

Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen la insulina, los análogos y derivados de la insulina como los dados a conocer los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoíl des (B30), EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana Asp^{B28}, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, que se incorporan todos en el presente documento por referencia, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los dados a conocer en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que se incorpora en el presente documento por referencia, así como agentes hipoglucémicos oralmente activos.

Los agentes hipoglucémicos oralmente activos de preferencia comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tales como glimepirida, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta por ejemplo los agentes de apertura de canales de potasio tales como los dados a conocer en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en el presente documento por referencia, o mitiglinida, o un bloqueador de canales de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas del glucagón tales como los dados a conocer en los documentos WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), que se incorporan en el presente documento por referencia, antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de PTPasa (proteintirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de la glucocinasa (GK) tales como los dados a conocer en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o los dados a conocer en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca), que se incorporan en el presente documento por referencia, inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo lipídico tales como los agentes antilipidémicos tales como inhibidores de la HMG CoA (estatinas), compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos, ligandos de PPAR (receptor activado del proliferador de peroxisoma) incluidos los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.

En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de la insulina, tales como insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoíl des (B30), insulina humana Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende una o más de estas.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.

En aún otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.

En aún otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos dados a conocer en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), que se incorporan en el presente documento por referencia.

En aún otra forma de realización de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos dados a conocer en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) y en los documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que se incorporan en el presente documento por referencia.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, por ejemplo voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células \beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.

En aún otra forma de realización de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida.

En otra forma más de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antilipidémico o un agente antihiperlipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastina.

En aún otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.

En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.

Tales agentes pueden seleccionarse del grupo constituido por agonistas de CART (transcripto regulado por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas del TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas del CRF (factor liberador de corticotropina), antagonistas de la CRF BP (proteína de unión del factor liberador de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 adrenérgicos tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos liberadores de hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína desacopladora 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado del proliferador de peroxisoma), moduladores de RXR (receptor retinoide X), antagonistas de TR \beta, inhibidores de la AGRP (proteína relacionada con Agouti), antagonistas de histamina H3, antagonistas de opioides (tales como naltrexona), exendin-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar (tal como axokina), antagonista del receptor de canabinoides por ejemplo CB-1 (tal como
rimonabant).

En otra forma de realización el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.

En otra forma de realización el agente antiobesidad es leptina.

En otra forma de realización el agente antiobesidad es fenfluramina o exfenfluramina.

En aún otra forma de realización el agente antiobesidad es sibutramina.

En otra forma de realización el agente antiobesidad es orlistat.

En otra forma de realización el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.

En aún otra forma de realización el agente antiobesidad es fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato o ecopipam.

Además, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son los bloqueadores \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, los inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, los bloqueadores de canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y los bloqueadores \alpha tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin. Puede hacerse más referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de FAS.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con desacopladores químicos, inhibidor de lipasa sensible a hormonas, imidazolinas, inhibidores de la 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, activador de lipoproteína lipasa, activadores de AMPK, fármacos inmunosupresores, nicotinamida, ASIS, antiandrógenos o inhibidores de la carboxipeptidasa.

Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos según la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias activas, se consideran dentro del alcance de la presente invención.

Un experto en la técnica puede preparar los compuestos de Fórmulas I-IV siguiendo una diversidad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en la sección procedimientos y esquemas que se presenta a continuación. El orden particular de etapas requeridas para producir compuestos de Fórmulas I-IV depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida y de la responsabilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica, y si no están disponibles comercialmente, son fácilmente sintetizados por un experto en la técnica siguiendo procedimientos convencionales comúnmente usados en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas que se presentan a continuación.

Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención y no deben interpretarse en ningún caso como limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicadoras del nivel de los expertos en la técnica a quienes pertenece esta invención.

El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse controlando el progreso de la reacción por medio de técnicas cromatográficas convencionales. Además, resulta de preferencia realizar las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, o, particularmente, nitrógeno. La elección del disolvente por lo general no es crítica siempre que el disolvente utilizado sea inerte para la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar de la reacción deseada. Los compuestos se aíslan y purifican de preferencia antes de su uso en reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizar fuera de la disolución de reacción durante su formación y a continuación se recogen por filtración, o el disolvente de reacción puede eliminarse por extracción, evaporación o decantación. Los intermedios y productos finales de Fórmulas I-IV pueden purificarse más, si se desea por medio de técnicas comunes tales como la recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.

El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente en la síntesis por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los términos y abreviaturas usados en los presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados normales a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, según se utiliza en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad, "M" se refiere a molar o molaridad, "g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "Fr" se refiere al factor de retención; "Tr" se refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón debajo del tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada se indica (M+H) a menos que se indique de otra manera. "EM(DC)" se refiere a espectrometría de masas de desorción de campo, "EM(VI)" se refiere a espectrometría de masas de vaporización de iones, "EM(AIF)" se refiere a espectrometría de masas de análisis por inyección en flujo, "EM(BAR)" se refiere a espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos, "EM(IE)" se refiere a espectrometría de masas de impacto de electrones, "EM(VE)" se refiere a espectrometría de masas de vaporización de electrones, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "RMN de ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones. Además, "IR" se refiere a espectrometría de infrarrojos, y la absorción máxima presentada para los espectros de IR es sólo la de interés y no todas las máximas observadas. "TA" se refiere a temperatura ambiente.

Los espectros de infrarrojo se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura a ambiente. Se presentan los datos de la siguiente manera: desplazamiento químico en ppm a partir de un patrón interno tetrametilsilano en la escala \delta, multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, qn = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los espectros de RMN de ^{13}C se registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se presentan en ppm a partir de tetrametilsilano en la escala \delta, usando la resonancia del disolvente como patrón interno (CDCl_{3} a 77,0 ppm y DMSO-d_{6} a 39,5 ppm). Los análisis de combustión se realizaron en Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Se obtuvieron espectros de masas de alta resolución en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía analítica en capa fina se realizó en placas 60-F de gel de sílice de 0,25 mm con Reactivo EM. La visualización se llevó a cabo con luz UV.

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Esquemas generales

Los compuestos de la presente invención se formaron como se describe específicamente en los ejemplos. Además, muchos compuestos se preparan más generalmente usando a) alquilación de un alcohol, fenol o tiofenol con un haluro, b) un protocolo de Mitsunobu (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p1), y c) otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos alternativos de síntesis también pueden ser eficaces y conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, un intermedio como A se alquila con un agente alquilante B en presencia de una base (por ejemplo NaH, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, etc). La hidrólisis en presencia de NaOH o LiOH acuoso da el producto ácido.

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Esquema GZ1

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Como alternativa, un intermedio como A se acopla con un alcohol C bajo condiciones de reacción de Mitsunobu (DEAD/PPh_{3}, ADDP/PBu_{3}, etc.). La hidrólisis en presencia de NaOH o LiOH acuoso da el producto ácido:

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Esquema GZ2

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42

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Bajo ciertas circunstancias, la secuencia sintética puede alterarse, cuando un intermedio como D se acopla con un ácido o éster aril borónico bajo condiciones de reacción de Suzuki (catalizador Pd, base). La hidrólisis en presencia de NaOH o LiOH acuoso da el producto ácido. Si Y = S entonces el tiofenol A puede también acoplarse al alcohol C usando yoduro de cinc.

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Esquema GZ3

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43

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Los intermedios alcohol C pueden producirse por A) reducción de la cetona con o sin auxiliar quiral o B) alquilación del aldehído con un reactivo organometálico, por ejemplo reactivo de Grignard, o por C) alquilación directa del tiofeno.

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Esquema GZ4

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44

45

Los análogos de biaril fenol pueden producirse por medio de una reacción de acoplamiento catalizada con paladio:

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Esquema GZ5

46

Se usa una reacción de Wittig para los análogos de alcohol homobencílico como se muestra en el Esquema GZ6:

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Esquema GZ6

47

Como alternativa, los análogos de alcohol homobencílico disustituido geminal pueden sustituirse por bisalquilación del éster de tiofeno y posterior reducción con hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H) al alcohol. La litiación del tiazol se lleva a cabo usando terc-butil litio. El anión resultante se atrapa con dióxido de carbono y a continuación se esterifica para proporcionar el análogo homobencílico disustituido.

48

Los productos enantioméricos puros se preparan a través de A) cromatografía quiral o B) acoplamiento de Mitsunobu entre un fenol o tiofenol y un alcohol quiral que puede prepararse usando los procedimientos conocidos en la técnica.

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Preparaciones y ejemplos

Los Ejemplos proporcionados en el presente documento son ilustrativos de la invención y no tienen la finalidad de limitar el alcance de la invención reivindicada de ninguna manera.

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Preparación 1

Metiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico

49

Etapa A

Metiléster del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico

Se trata una disolución de ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico (1 g, 5,88 mmol) en DMF (24 ml) con carbonato de potasio (813 mg, 5,88 mmol), a continuación con yodometano (0,368 ml, 5,88 mmol) y se agita durante 60 horas a ta. Se acidifica la mezcla de reacción y se extrae dos veces en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, se filtra y se concentra, a continuación se resuspende en acetato de etilo, se lava con carbonato de potasio acuoso saturado, se seca, se filtra y se concentra dando metiléster del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico (653 mg).

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Etapa B

Metiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico

Se enfría una disolución de metiléster del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico (650 mg, 3,53 mmol) en THF (35 ml) hasta 0ºC bajo N_{2}, se trata con borohidruro de sodio (54 mg, 1,44 mmol), se calienta hasta ta, y se agita durante la noche. La reacción se extingue con tampón acuoso (pH = 7), y se extrae en acetato de etilo dos veces. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El producto bruto se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 60% dando el compuesto del título
(535 mg).

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Preparación 2

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico

50

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Etapa A

Etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico

Se enfría una disolución de diisopropilamina (0,588 ml, 60 mmol) en THF (20 ml) bajo N_{2} hasta -78ºC y se trata con n-butilitio (2,5 M en hexanos, 1,66 ml). A continuación la mezcla se calienta hasta 0ºC durante 10 minutos, se vuelve a enfriar hasta -78ºC, se trata gota a gota con una disolución de etiléster del ácido tiofen-2-carboxílico (0,5 g, 3,2 mmol) en THF (12 ml), y se agita 5 minutos. A continuación se añade N,N-dimetilformamida (0,324 ml, 4,16 mmol) y se deja calentar la reacción hasta ta, agitando durante la noche. Se añade tampón acuoso (pH = 7) y el producto se extrae en acetato de etilo (3X). Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (325 mg).

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Etapa B

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (136 mg, 0,739 mmol) en THF (7,4 ml) bajo N_{2} se enfría hasta 0ºC, se trata con bromuro de etilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O, 0,271 ml, 0,813 mmol), se deja calentar hasta ta, y se agita durante la noche. A continuación se acidifica la reacción, se extrae en acetato de etilo (2X), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando el compuesto del título (81 mg).

Los siguientes compuestos se producen de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 3

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico

51

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 2 usando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y bromuro de n-propil magnesio como los materiales de partida.

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Preparación 4

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-hexil)-tiofen-2-carboxílico

52

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 2 usando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y bromuro de n-pentil magnesio como los materiales de partida.

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Preparación 5

Etiléster del ácido (R,S)-5-(ciclohexil-hidroxi-metil)-tiofen-2-carboxílico

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53

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 2 usando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y bromuro de ciclohexil magnesio como los materiales de partida.

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Preparación 6

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico

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54

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 2 usando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y cloruro de t-butil magnesio como los materiales de partida.

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Preparación 7

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico

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55

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 2 usando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico y cloruro de neo-pentil magnesio como los materiales de partida.

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Preparación 8

Etiléster del ácido 5-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico

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56

Este material es el subproducto de la Preparación 2, Etapa B.

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Preparación 9

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico

57

Una disolución de diisopropilamina (8,55 ml, 60 mmol) en THF (350 ml) bajo N_{2} se enfría hasta -78ºC y se trata con n-butilitio (2,5 M en hexanos, 24 ml). A continuación la mezcla se calienta hasta 0ºC durante 10 minutos, se vuelve a enfriar hasta -78ºC, se trata gota a gota con una disolución de etiléster del ácido tiofen-2-carboxílico (7,8 g, 50 mmol) en THF (150 ml) y se agita 5 minutos. A continuación se añade 3-metil-butiraldehído (6,48 ml, 60 mmol) y se deja calentar la reacción hasta ta, agitando durante la noche. Se añade tampón acuoso (pH = 7) y el producto se extrae en acetato de etilo (3X). Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 60% dando el compuesto del título (8,03 g).

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Preparación 10

Etiléster del ácido 5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiofen-2-carboxílico

58

Este compuesto se prepara según se describe para la Preparación 9.

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Preparación 11

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-carboxílico

59

Una disolución de etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (444 mg, 2,61 mmol) en THF (26 ml) bajo N_{2} se enfría hasta -10ºC, se trata con dietileterato de trifluoruro de boro (0,033 ml, 0,26 mmol) y bromuro de 3-metilbutilcinc (disolución 0,5 M en THF, 2,87 mmol, 5,73 ml), se deja calentar hasta ta, y se agita durante la noche. A continuación se acidifica la reacción, se extrae en acetato de etilo (2X), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 50% dando el compuesto del título (204 mg).

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Preparación 12

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carboxílico

60

Se trata una disolución de i-Pr_{2}NH (1,26 ml, 9,20 mmol) en THF (35 ml) a -78ºC con n-BuLi (5,6 ml, 1,6M, 9,0 mmol) durante el transcurso de 3 minutos. La disolución se calienta hasta ta durante 10 minutos, a continuación se vuelve a enfriar hasta 78ºC. Se añade gota a gota carboxilato de etil 2-tiofeno (1,00 ml, 7,44 mmol) y la disolución resultante se agita durante 15 minutos, a continuación se añade isobutiraldehído (0,81 ml, 9,14 mmol) y la reacción se calienta hasta ta y se agita durante la noche. La disolución resultante se extingue con NH_{4}Cl saturado (25 ml) y se extrae con EtOAc (2 X 50 ml). Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4} se filtra y se concentra. Se carga el residuo sobre gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 30% dando etiléster del ácido 5-(1-hidroxi-2-metilpropil)-tiofen-2-carboxílico (1,25 g, 73%) como un aceite amarillo. EM (VE): 211,1 [M+H-H_{2}O]^{+}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 13

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico

61

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando acetaldehído como el material de partida. (10,98 g, rendimiento del 85%). EM (VE): 201,0 [M+H]^{+}.

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Preparación 14

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico

62

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando butiraldehído como el material de partida. (9,92 g, rendimiento del 68%). EM (VE): 229,2 [M+H]^{+}.

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Preparación 15

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico

63

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando 3-metil-butiraldehído como el material de partida. (0,373 g, rendimiento del 21%). EM (VE): 225,1 [M+H-H_{2}O]^{+}.

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Preparación 16

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-pentil)-tiofen-2-carboxílico

64

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando pentanal como el material de partida. (10,65 g, rendimiento del 69%). EM (VE): 243,1 [M+H]^{+}.

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Preparación 17

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-octil)-tiofen-2-carboxílico

65

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando octanal como el material de partida. (0,467 g, rendimiento del 22%). EM (VE): 268,1 [M+H-H_{2}O]^{+}.

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Preparación 18

Etiléster del ácido (R,S)-3-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico

66

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 11 usando etiléster del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico y propionaldehído como los materiales de partida. (0,499 g, rendimiento del 37%).

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Preparación 19

67

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Preparación 20

68

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Preparación 21

Metiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-3-carboxílico

69

Una disolución de metiléster del ácido 5-formil-tiofen-3-carboxílico (0,504 g, 2,96 mmol) en Et_{2}O (30 ml) a 0ºC se trata con cloruro de neopentil magnesio (7,1 ml, 0,5 M en Et_{2}O, 3,6 mmol) y se agita durante 15 minutos. Se calienta la disolución hasta ta y se añade más Et_{2}O (10 ml). La mezcla de reacción se agita durante la noche a ta, tras lo que se la vierte en H_{2}O (30 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga sobre gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 50%. La mezcla resultante a continuación se carga sobre C_{18} y se eluye usando H_{2}O y un gradiente de MeCN al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-3-carboxílico (0,316 g, 44%) como un jarabe amarillo claro.

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Preparación 22

Metiléster del ácido (R,S)-4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico

70

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Etapa A

Ácido 4,5-dicloro-tiofen-2-carboxílico

Se trata una disolución de i-Pr_{2}NH (1,80 ml, 12,9 mmol) en THF (65 ml) a -78ºC con n-BuLi (7,8 ml, 1,6 M, 12,5 mmol). La disolución se calienta hasta 0ºC durante 10 minutos, a continuación se vuelve a enfriar hasta -78ºC. Se añade gota a gota una disolución de 2,3-diclorotiofeno (2,00 g, 13,1 mmol) en THF (3,0 ml) y la disolución resultante se agita durante 40 minutos, a continuación se burbujea CO_{2 (g)} anhidro a través de la disolución durante 8 minutos. La reacción se calienta hasta ta y se acidifica con HCl 1 N (25 ml) y se extrae con EtOAc (2 X 50 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra dando ácido 4,5-diclorotiofen-2-carboxílico (1,94 g, 75%) como un sólido blanco. EM (VE): 197,0 [M+H]^{+}.

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Etapa B

Metiléster del ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de ácido 4,5-dicloro-tiofen-2-carboxílico en THF (25 ml) a -53ºC se trata con LiHMDS (2,5 ml, THF 1 M) y a continuación se enfría hasta -78ºC durante 10 minutos. Se añade gota a gota terc-butil litio (3,2 ml, Pentano 1,7 M, 5,4 mmol) durante 12 minutos, a continuación se trata con propanal (0,25 ml, 3,4 mmol). Tras 5 minutos se calienta la reacción hasta ta y se agita durante la noche. A continuación se acidifica la mezcla de reacción con HCl 1 N (10 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra proporcionando ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico bruto como un jarabe marrón (0,280 g), el que se usa en la siguiente etapa sin otra purificación.

Una disolución de ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico bruto (0,262 g) en dimetilformamida (6,0 ml) se trata con K_{2}CO_{3} (0,502 g, 3,63 mmol) y yodometano (0,17 ml, 2,73 mmol) y se agita durante la noche. A continuación la mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (15 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1X), se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga sobre gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 50% para proporcionar metiléster del ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico (87,6 mg, 15%-2 etapas) como un jarabe amarillo. EM (VE): 216,9 [M+H]^{+}.

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Preparación 23

Metiléster del ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico

71

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Etapa A

Metiléster del ácido 2-etil-2-tiofen-2-il-butírico

Se trata una mezcla de metiléster del ácido tiofen-2-il-acético (3,00 g, 19,2 mmol) en DMF (85 ml) a 0ºC con NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,71 g, 42,8 mmol). Tras 5 minutos, se añade yodoetano (3,5 ml, 43,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta ta y se agita durante la noche. La mezcla se enfría en un baño de agua fría y se extingue con H_{2}O (150 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 X 100 ml). Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 50% para proporcionar metiléster del ácido 2-etil-2-tiofen-2-il-butírico 3,67 g, 90%) como un aceite amarillo claro.

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Etapa B

2-Etil-2-tiofen-2-il-butan-1-ol

Una disolución de metiléster del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propiónico (3,66 g, 17,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (85 ml) a 0ºC se trata con hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H, PhMe 1,0 M, 38,0 ml, 384,0 mmol) y se calienta hasta ta durante la noche. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en ácido tartárico 1N (100 ml) y se agita durante 3 días. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se carga el residuo en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 75% dando 2-etil-2-tiofen-2-il-butan-1-ol (2,87 g, 90%) como un aceite rosa.

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Etapa C

Ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de 2-etil-2-tiofen-2-il-butan-1-ol (2,87 g, 15,6 mmol) en THF (100 ml) se enfría hasta -78ºC y se trata gota a gota con t-BuLi (en pentano 1,7 M, 19,3 ml, 32,8 mmol) durante 10 minutos. Tras agitar durante 20 minutos, se hace burbujear CO_{2} _{(g)} a través de la disolución durante 3 minutos. A continuación la disolución se calienta hasta ta y se agita durante la noche. Se acidifica la reacción con HCl 1N (35 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 X 100 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en resina C_{18} y se eluye con H_{2}O usando un gradiente de MeCN al 15% hasta 100% dando ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0,7471 g, 21%) como un sólido blanco. EM (VE): 227,1 [M-H]^{-}.

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Etapa D

Metiléster del ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico

Se trata una disolución de ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0,750 g, 3,28 mmol) en DMF (16,0 ml) con K_{2}CO_{3} (0,684 g, 6,00 mmol), yodometano (0,27 ml, 4,34 mmol) y se agita a ta durante la noche. La mezcla se vierte en H_{2}O (30 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 30 ml). Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 75% dando metiléster del ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0,571 g, 72%) como un jarabe transparente. EM (VE): 243,2 [M+H]^{+}.

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El siguiente compuesto se produce de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 24

Metiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico

72

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 23 usando 1 eq de hidruro de sodio y yodoetano como los materiales de partida en la etapa A. EM (VE): 215,1 [M+H]^{+}.

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Preparación 25

Etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-tiofen-2-carboxílico

73

Etapa A

Etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de diisopropilamina (0,588 ml, 60 mmol) en THF (20 ml) bajo N_{2} se enfría hasta -78ºC y se trata con n-butilitio (en hexanos 2,5 M, 1,66 ml). A continuación la mezcla se calienta hasta 0ºC durante 10 minutos, se vuelve a enfriar hasta -78ºC, se trata gota a gota con una disolución de etiléster del ácido tiofen-2-carboxílico (0,5 g, 3,2 mmol) en THF (12 ml) y se agita 5 minutos. A continuación se añade N,N-dimetilformamida (0,324 ml, 4,16 mmol), y se deja calentar la reacción hasta ta, agitando durante la noche. Se añade tampón acuoso (pH = 7), y el producto se extrae en acetato de etilo (3X). Se secan las fases orgánicas combinadas, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (325 mg).

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Etapa B

Bromuro de 3,3-dimetilbutilmagnesio

En un matraz secado en estufa, se trata una suspensión de virutas de magnesio (1,82 g, 75 mmol) en THF (40 ml) con yodo molecular (254 mg, 1 mmol). A esta mezcla se le añaden veinte gotas de una disolución de bromuro de 3,3-dimetilbutilo (7,14 ml, 50 mmol) en THF (10 ml) por medio de un embudo de separación montado en el matraz. La mezcla resultante se calienta a reflujo, seguido por la adición de la disolución del bromuro de 3,3-dimetilbutilo restante. Se deja la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora, se enfría hasta ta, y se usa de esa manera (disolución 1,0 M de bromuro de 3,3-dimetilbutilmagnesio en THF, 50 mmol).

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Etapa C

Una disolución de etiléster del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (3,12 g, 16,9 mmol) en THF (169 ml) bajo N_{2} se enfría hasta 0ºC, se trata con bromuro de 3,3-dimetilbutilmagnesio (en THF 1,0 M, 16,9 ml, 16,9 mmol), se deja calentar hasta ta y se agita durante la noche. A continuación se acidifica la reacción, se extrae en acetato de etilo (2X), se seca, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 60% dando el compuesto del título (730 mg).

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Preparación 26

2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol

74

A una disolución de 4-yodo-3,5-dimetil-fenol (3,35 g, 13,5 mmol) en THF (81 ml) se le añade ácido (4-trifluorometil) fenilborónico (3,35 g, 16,2 mmol), fluoruro de potasio (1,94 mg, 40,6 mmol), acetato de paladio(II) (152 mg, 0,67 mmol), y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (730 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 70% dando el compuesto del título (3,3 g).

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Preparación 27

4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol

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75

Este compuesto se prepara de una manera sustancialmente similar a la ejemplificada en la Preparación 26 comenzando a partir del ácido 4-terc-butil-fenil borónico y 4-bromo-3,5-dimetil fenol.

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Preparación 27

4'-terc-Butil-2-metil-bifenil-4-ol

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76

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 26 usando 4-bromo-3-metil-fenol y ácido 4-terc-butil-fenil borónico como reactivos.

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Preparación 28

6-(4-terc-Butil-fenil)-piridin-3-ol

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77

A una disolución de 6-cloro-piridin-3-ol (3,10 g, 23,9 mmol) en tolueno (30 ml) se le añade ácido 4-terc-butil-fenilborónico (5,46 g, 30,6 mmol), fluoruro de potasio (2,82 g, 47,9 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (1,20 g, 1,20 mmol). Se añade agua (15 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo dando el compuesto del título (2,06 g).

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Preparación 29

6-(4-Trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol

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78

El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente similar a la Preparación 28 comenzando a partir del 6-cloropiridin-3-ol y del ácido 4-trifluorometilfenil borónico.

\newpage

Preparación 30

4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol

79

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Etapa A

O-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico

A una disolución de 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (10 g, 37,3 mmol) en dioxano (157 ml) se le añade 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3,9 mmol), trietilamina (10 ml, 78,6 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoílo (6,1 g, 49,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando acetato de etilo al 20% en hexanos dando O-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (12,2 g).

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Etapa B

S-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico

Una suspensión de O-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (12,1 g, 35,4 mmol) en tetradecano (80 ml) se calentó a 245ºC durante 16 horas. Tras enfriar hasta ta, se filtra un precipitado sólido, se lava con heptano, y se seca bajo vacío a 40ºC. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 60% dando S-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (8,86 g).

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Etapa C

4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol

A una disolución de S-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (8,8 g, 25,8 mmol) en metanol (65 ml) se le añade metóxido de sodio (1,39 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se neutraliza con HCl 5N, se concentra hasta 1/3 del volumen, se trata con salmuera, y se extrae en diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 50% dando el compuesto del título (5,84 g).

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 31

2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-tiol

80

EM (VE): 281,1 [M-H]^{-}.

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Preparación 32

4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol

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81

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Preparación 33

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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82

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Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico

Una mezcla de etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,402 g, 2,01 mmol), 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0,593 g, 2,23 mmol) y PPh_{3} (0,798 g, 3,04 mmol) se disuelve en tolueno (20 ml) y se trata con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 0,763 g, 3,02 mmol) y se agita durante la noche a ta. La mezcla se diluye con MeOH hasta homogeneidad y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,638 g, 71%) como un jarabe transparente. EM (VE): 447,3 [M-H]^{-}.

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Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,636 g, 1,42 mmol) en THF (14 ml) se le añade hidróxido de litio (acuoso 1N, 14 ml). La mezcla se calienta hasta 70ºC y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N (15 ml), se extrae en acetato de etilo (3 X 25 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra, proporcionando ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,552 g, 92%) como una espuma blanca. EM (VE): 419,2 [M-H]^{-}.

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Etapa C

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,545 g, 1,30 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (0,199 g, 1,43 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 0,217 g, 1,60 mmol) en DMF (13,0 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,84 mmol), a continuación clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,330 g, 1,72 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (25 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% hasta proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,490 g, 75%) como una espuma blanca. EM (VE): 504,3 [M-H]^{-}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 34

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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83

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-trifluorometilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 504,2 [M-H]^{-}. El material racémico (183 mg) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 X 150 mm; eluyente: heptano al 50%: isopropanol al 50%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (71 mg, 98,4% ee) y el Isómero quiral 2 (74 mg, 99,8% ee).

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Preparación 35

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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84

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-trifluorometilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 518,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 36

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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85

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-trifluorometilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 560,2 [M-H]^{-}. El material racémico (287 mg) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 X 150 mm; eluyente: etanol 3A al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (131 mg, 98,1% ee) y el Isómero quiral 2 (125 mg, 98,3% ee).

\newpage

Preparación 37

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

86

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 492,1 [M-H]^{-}.

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Preparación 38

Metiléster del ácido (R,S)-3-({3-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

87

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 552,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 39

Metiléster del ácido (R,S)-3-({3-cloro-5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

88

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 538,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 40

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

89

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 532,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 41

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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90

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 518,1 [M-H]^{-}.

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Preparación 42

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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91

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 522,3 [M+H]^{+}. El material racémico (261 mg) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (120 mg, 99,5% ee) y el Isómero quiral 2 (119 mg, 100% ee).

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Preparación 43

(R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-Butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico metiléster del ácido

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92

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2-metilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M-H]^{-}. El material racémico (235 mg) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: heptano al 90%: isopropanol al 10%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 250 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (105 mg, 99,8% ee) y el Isómero quiral 2 (109 mg, 97,3% ee).

\newpage

Preparación 44

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

93

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 532,1[M-H]^{-}.

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Preparación 45

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

94

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil- bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 518,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 46

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

95

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 522,5 [M+H]^{+}.

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Preparación 47

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

96

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2-metilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 508,5 [M+H]^{+}.

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Preparación 48

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetilbutil]-tiofen-3-carbonil}-amino)-propiónico

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97

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 560,3 [M-H]^{-}. El material racémico (186 mg) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: etanol 3A al 2,5%: MeOH al 2,5%: Heptano al 95%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 250 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (92 mg, 95,4% ee) y el Isómero quiral 2 (83 mg, 100% ee).

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Preparación 49

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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98

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 546,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 50

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-piónico

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99

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 532,3 [M-H]^{-}.

\newpage

Preparación 51

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

100

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 534,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 52

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

101

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4'-terc-butil-2-metilbifenil-4-ol como el material de partida. EM (VE): 520,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 53

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

102

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4-yodo-3,5-dimetilfenol como el material de partida. EM (VE): 500,1 [M-H]^{-}. El material racémico (2,122 g) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (1,06 g, 99,7% ee) y el Isómero quiral 2 (1,07 g, 99,4% ee).

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Preparación 54

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

103

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4-yodo-3,5-dimetilfenol como el material de partida. EM (VE): 514,0 [M-H]^{-}. El material racémico (1,793 g) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (0,831 g, 99,7% ee) y el Isómero quiral 2 (0,885 g, 98,6% ee).

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Preparación 55

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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104

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 33 usando 4-yodo-3,5-dimetilfenol como el material de partida. EM (VE): 516,3 [M+H]^{+}. El material racémico (1,697 g) se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) para proporcionar el Isómero quiral 1 (0,733 g, 99,2% ee) y el Isómero quiral 2 (0,820 g, 99,8% ee).

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Preparación 56

Metiléster del ácido 5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carboxílico

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105

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Etapa A

Metiléster del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propiónico

Una mezcla de metiléster del ácido tiofen-2-il-acético (2,001 g, 12,81 mmol) en DMF (40 ml) a 0ºC se trata con NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,144 g, 28,60 mmol). Tras 2 minutos, se añade yodometano (1,93 ml, 31,00 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta ta y se agita durante la noche. La mezcla se enfría en un baño de agua fría y se extingue con H_{2}O (40 ml). La mezcla se diluye con más H_{2}O (40 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 40% proporcionando metiléster del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propiónico (2,107 g, 89%) como un aceite transparente.

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Etapa B

2-Metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol

Una disolución de metiléster del ácido 2-metil-2-tiofen-2-il-propiónico (2,085 g, 11,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml) a 0ºC se trata con hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H, PhMe 1,0 M, 24,0 ml, 24,0 mmol) y se calienta hasta ta tras 4 minutos. Tras 1,5 horas la mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se extingue con ácido tartárico 1N (50 ml) y se agita durante 2 días. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (1 x 50 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 75% dando 2-metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol (1,494 g, 84%) como un aceite transparente.

\newpage

Etapa C

Ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de 2-metil-2-tiofen-2-il-propan-1-ol (1,481 g, 9,476 mmol) en THF (70 ml) se enfría hasta -78ºC y se trata gota a gota con t-BuLi (en pentano 1,7M, 11,7 ml, 19,9 mmol) durante 14 minutos. Tras agitar durante 15 minutos, se hace burbujear CO_{2} _{(g)} a través de la disolución durante 5 minutos. A continuación la disolución se calienta hasta ta y se agita durante la noche. La reacción se diluye con H_{2}O y se vierte en HCl 1N (20 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (50 ml, 2 X 25 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra. El residuo se carga en C_{18} y se eluye con H_{2}O usando un gradiente de MeCN al 15% hasta 100% dando ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,511 g, 27%) como un sólido blanco. EM (VE): 199,0 [M-H]^{-}.

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Etapa D

Metiléster del ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,495 g, 2,47 mmol) en DMF (12,0 ml) se trata con K_{2}CO_{3} (0,515 g, 3,73 mmol), yodometano (0,23 ml, 3,69 mmol) y se agita a ta durante la noche. La mezcla se vierte en H_{2}O (25 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% hasta 75% dando metiléster del ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,439 g, 83%). EM (VE): 215,1 [M+H]^{+}.

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Etapa E

Una mezcla de metiléster del ácido 5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,436 g, 2,04 mmol), 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0,596 g, 2,24 mmol), y PPh_{3} (0,793 g, 3,02 mmol) se disuelve en tolueno (20 ml), se trata con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 0,763 g, 3,02 mmol) y se agita durante la noche a 80ºC. A continuación la mezcla se enfría hasta ta, se diluye con MeOH hasta homogeneidad y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% para dar metiléster del ácido 5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,394 g, 42%). EM (VE): 463,3 [M+H]^{+}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 57

Metiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carboxílico

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106

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 56 usando yodoetano como el material de partida. EM (VE): 491,3 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 58

Metiléster del ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico

107

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 56 usando bromuro de alilo como el material de partida. EM (VE): 515,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 59

Metiléster del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

108

Etapa A

Ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de metiléster del ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,186 g, 0,361 mmol) en THF (4,0 ml) se trata con LiOH (acuoso 1 N, 4,0 ml, 4,0 mmol), se calienta hasta 70ºC, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta ta, se acidifica con HCl (acuoso 1 N, 4,2 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra para proporcionar ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,171 g, 94%) como una espuma blanca. EM (VE): 501,4 [M+H]^{+}.

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Etapa B

Metiléster del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,1695 g, 0,338 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (0,0533 g, 0,382 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 0,0561 g, 0,415 mmol) en DMF (3,5 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,00 mmol), a continuación clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,0836 g, 0,436 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (10 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% hasta proporcionar metiléster del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,138 g, 70%) como una espuma blanca. EM (VE): 584,3 [M-H]^{-}.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 60

Metiléster del ácido 3-({5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

109

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 59 usando metiléster del ácido 5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carboxílico como el material de partida. EM (VE): 534,4 [M+H]^{+}.

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Preparación 61

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

110

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 59 usando metiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carboxílico como el material de partida. EM (VE): 562,5 [M+H]^{+}.

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Preparación 62

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

111

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Etapa A

Metiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de metiléster del ácido 5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,292 g, 0,567 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (270 ml) se trata con [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(fenilmetilen)-(triciclohexilfosfina)rutenio] (0,0528 g, 0,0622 mmol) durante 4 horas y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% para dar metiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,240 g, 87%) como un jarabe incoloro. EM (VE): 487,4 [M+H]^{+}.

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Etapa B

Ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de metiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,239 g, 0,492 mmol) en THF (5,0 ml) se trata con LiOH (acuoso 1N, 5,0 ml, 5,0 mmol), se calienta hasta 70ºC, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta ta, se acidifica con HCl (acuoso 1N, 5,2 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra proporcionando ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,210 g, 90%) como una espuma amarilla. EM (VE): 471,2 [M-H]^{-}.

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Etapa C

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carboxílico (0,204 g, 0,433 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (0,0665 g, 0,476 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 0,0716 g, 0,530 mmol) en DMF (4,0 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0,240 ml, 1,37 mmol), a continuación clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,106 g, 0,553 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (10 ml) y se extrae con EtOAc (33 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,158 g, 65%) como una espuma blanca. EM (VE): 556,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 63

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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112

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Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0828 g, 0,148 mmol) en EtOH (2,0 ml) se trata con paladio sobre carbono al 10% (16 mg), se limpia con H_{2} y se agita bajo una presión de 1 atmósfera durante 50 minutos. A continuación la mezcla se filtra a través de Celite® y se concentra proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0770 g, 93%) como una espuma blanca. EM (VE): 558,3 [M-H]^{-}.

\newpage

Preparación 64

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

113

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0679 g, 0,116 mmol) en EtOH (2,0 ml) se trata con paladio sobre carbono al 10% (12 mg), se limpia con H_{2} y se agita bajo una presión de 1 atmósfera durante 2 horas. A continuación la mezcla se filtra a través de Celite® y se concentra proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0591 g, 86%) como una espuma blanca. EM (VE): 588,4 [M-H]^{-}.

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Preparación 65

Etiléster del ácido (R,S)-5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico

114

Una disolución de diisopropil amida de litio (37,35 ml, 67,22 mmol) en tetrahidrofurano se enfría hasta -78ºC, se trata gota a gota con una disolución de etiléster del ácido tiofen-2-carboxílico (7,0 g, 44,81 mmol) en THF (100 ml), y se agita 5 minutos. A continuación se añade 3-trifluorometil-butiraldehído (9,81 g, 67,22 mmol) y se deja calentar la reacción hasta ta agitando durante la noche. Se añade tampón acuoso (pH = 7), y el producto se extrae en acetato de etilo (3 X). Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 60% dando el compuesto del título (4,54 g).

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Preparación 66

4-Bromo-3,5-dimetil-bencenotiol

115

Etapa A

O-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico

Se disolvió 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (10,0 g, 50,01 mmol) en dioxano seco (200 ml) y se combinó con 4-dimetilamino piridina (1,0 g, 5,2 mmol), trietilamina (12,77 ml, 100,1 mmol) y cloruro de dimetilamino-tiocarbomoílo (7,69 g, 62,51 mmol).

La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Se controló la reacción por medio de TLC hasta que se consumió todo el fenol, 20 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con acetato de etilo (200 ml). Se añadió agua (75 ml) y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (75 ml) a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna, (6,4 g o rendimiento del 55%).

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Etapa B

S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico

Se diluyó O-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (6,4 g, 22,3 mmol) con 50 ml de tetradecano y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Se controló la reacción por medio de TLC hasta que se completó toda la conversión, 20 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y a continuación se cargó en columna de gel de sílice y se purificó usando cromatografía en columna de resolución rápida, dando 5,78 g, ó 90% del producto diana.

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Etapa C

4-Bromo-3,5-dimetil-bencenotiol

Se diluyó S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (5,78 g, 20,14 mmol) con metanol (50 ml) y a esto se le añadió metóxido de sodio (4,75 ml de 4,25M en metanol, 20,14 mmol). La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se controló por medio de TLC. Tras completar la conversión, 20 horas, se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con HCl 1N (7,5 ml) y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). Se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con agua (75 ml), a continuación con salmuera (75 ml). A continuación la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, posteriormente se concentró y se cargó en columna de gel de sílice. El compuesto del título se purificó usando cromatografía en columna de resolución rápida, dando 4,0 g ó 92%.

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Preparación 67

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

116

Se desgasea una disolución de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (3,29 g, 16,44 mmol) y etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico (3,0 g, 13,15 mmol) en tolueno y se rellena con nitrógeno 3 veces. Se añade tributilfosfina (4,87 ml, 19,73 mmol) a la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 0ºC, seguido por la adición de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (4,98 g, 19,73 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche, la mezcla se carga en columna de gel de sílice y se purifica por medio de cromatografía en columna de resolución rápida, dando 4,1 g o rendimiento del 60%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 68

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

117

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 67 comenzando a partir de 4-yodo-3,5-dimetil-fenol y del etiléster del ácido 5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 69

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

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118

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 67 comenzando a partir de 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol y etiléster del ácido 5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 70

Ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carboxílico

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119

A una mezcla de etiléster del ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico (4,1 g, 9,67 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5N, 10 ml) a temperatura ambiente, se lleva a reflujo bajo nitrógeno y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 5N (10 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título, 3,7 g o rendimiento del 96,6%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 71

Ácido (R,S)-5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carboxílico

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120

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 70 comenzando a partir de etiléster del ácido 5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

\newpage

Preparación 72

Ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

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121

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 70 comenzando a partir de etiléster del ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 73

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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122

A una mezcla de ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carboxílico (3,7 g, 9,34 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añade cloro-dimetoxi-triazina (1,69 g, 9,62 mmol) y 4-metilmorfolina (1,08 ml, 9,81 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se deja agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se añade sal clorhidrato de metiléster de beta-alanina (1,85 g, 10,28 mmol) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 4-metilmorfolina (2,16 ml, 19,62 mmol) y se deja agitar a temperatura ambiente. Se añade un poco de agua (<10% del volumen) para ayudar a la solubilidad. La reacción se controla por medio de HPLC, y tras consumirse completamente el ácido, la reacción se diluye con diclorometano. La reacción se diluye con agua y aclara con HCl 1N. Tras acidificar, se separan las dos fases. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna de resolución rápida dio el compuesto puro, 4,2 g o un rendimiento del 93,4%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 74

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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123

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 73 comenzando a partir del ácido 5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 75

Metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

124

Procedimiento AA, Separación quiral

El metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-
no)-propiónico se resolvió en una columna AD-H de Chiralpak (0,46 X 15,0 cm) con un caudal de 0,6 ml/min y detección a 270 nm. Se eluyó con disolvente de alcohol 3A y se concentraron las fracciones proporcionando un éster enantiomérico puro (isómero quiral 1, 99% ee).

Los siguientes compuestos enantioméricos puros se obtuvieron mediante un procedimiento similar al Procedimiento AA de separación quiral usando columna OD-H de Chiralcel (4,6 X 250 mm), o columna AD-H de Chiralpak (4,6 X 150 mm), o usando columna OJ de Chiralcel (4,6 X 250 mm):

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Preparación 76

Metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

125

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Preparación 77

Metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico, Isómero 2

126

Se disolvió metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-
amino)-propiónico (300 mg, 0,53 mmol) en tolueno (1,5 ml), seguido por tetrakis trifenilfosfina paladio (30 mg, 0,03 mmol), ácido 4-isopropil-fenil borónico (173 mg, 1,05 mmol) y fluoruro de potasio (61,2 mg, 1,05 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo, a continuación se añadió agua (1,5 ml). La reacción se controló por medio de HPLC, y tras completarse, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y a continuación se añadió Celite®, seguido por agua. A continuación esta mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se separó la disolución en un embudo de separación y la fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 0,1N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (225 mg). EM (VE): 562,3 [M+H]^{+}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 78

Metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico, Isómero 1

127

EM (VE): 562,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 79

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

128

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 77 usando metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico-Isómero quiral 1 y ácido 4-trifluorometoxi-fenil borónico como los materiales de partida. EM (VE): 604,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 80

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

129

EM (VE): 604,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 81

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

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130

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 77 usando metiléster del ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico - Isómero quiral 1 y ácido 4-etil-fenil borónico como los materiales de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 82

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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131

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EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

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Preparación 83

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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132

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 73 comenzando a partir del ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 84

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

133

El material racémico se resolvió usando a procedimiento similar a la separación quiral del Procedimiento AA, para obtener los ésteres enantioméricos puros del Isómero 1 y del Isómero 2 (Preparación 85).

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Preparación 85

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

134

Preparación 86

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

135

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 77 usando el Isómero quiral 2 del metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico y ácido 4-t-butil-fenil borónico como los materiales de partida. EM (VE): 592,2
[M+H]^{+}.

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Preparación 87

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

136

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 77 usando el Isómero quiral 1 del metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico y ácido 4-t-butil-fenil borónico como los materiales de partida. EM (VE): 592,2
[M+H]^{+}.

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Preparación 88

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

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137

Se desgasea una disolución de 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (563 mg, 2,22 mmol) y etiléster del ácido (R,S)5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutil)-tiofen-2-carboxílico (500 mg, 1,77 mmol) en tolueno y se rellena con nitrógeno 3 veces. Se añade tributilfosfina (0,66 ml, 2,66 mmol) a la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 0ºC, seguido por la adición de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (671 mg, 2,66 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche, la mezcla se carga en columna de gel de sílice y se purifica por medio de cromatografía en columna de resolución rápida, 862 mg o rendimiento del 94%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 89

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

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138

Comenzando del 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol y etiléster del ácido (R,S)5-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 90

Ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

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139

A una mezcla de etiléster del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico (800 mg, 1,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5N, 5 ml) a temperatura ambiente, se lleva a reflujo bajo nitrógeno y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 5N (5 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título, 747 mg o rendimiento del 98,7%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 91

Ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico

140

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 90 comenzando a partir del etiléster del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 92

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

141

A una mezcla de ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico (747 mg, 1,52 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añade cloro-dimetoxi-triazina (276 mg, 1,57 mmol) y 4-metilmorfolina (0,180 ml, 1,6 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se deja agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se añade sal clorhidrato de metiléster de beta-alanina (302 mg, 1,57 mmol) a la mezcla de reacción, seguida por la adición de 4-metilmorfolina (0,360 ml, 3,20 mmol) y se deja agitar a temperatura ambiente. Se añade un poco de agua (<10% del volumen) para ayudar a la solubilidad. La reacción se controla por medio de HPLC, y tras consumirse completamente el ácido, la reacción se diluye con diclorometano. La reacción se diluye con agua y aclara con HCl 1N. Tras acidificar, se separan las dos fases. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna de resolución rápida dio el compuesto puro, 252 mg o rendimiento del 28,8%.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 93

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

142

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 92 a partir de ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carboxílico.

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Preparación 94

143

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Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico

Se disuelve una mezcla de etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico (0,416 g, 2,08 mmol), 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (0,561 g, 2,20 mmol), y PPh3 (0,787 g, 3,00 mmol) en tolueno (19 ml) y se trata con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 0,760 g, 3,01 mmol) y se agita durante la noche a ta. La mezcla se diluye con MeOH hasta homogeneidad y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,604 g, 671%) como un jarabe transparente.

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Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,603 g, 1,38 mmol) en THF (14 ml) se le añade hidróxido de litio (acuoso 1 N, 14 ml). La mezcla se calienta hasta 70ºC y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N (15 ml), se extrae en acetato de etilo (3 X 25 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra proporcionando ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,554 g, 98%) como una espuma blanca. EM (VE): 407,3 [M-H]^{-}.

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Etapa C

A una mezcla de ácido (\pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carboxílico (0,546 g, 1,34 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (0,204 g, 1,46 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 0,217 g, 1,60 mmol) en DMF (12,3 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,01 mmol), a continuación clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,333 g, 1,74 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (25 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% hasta proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,472 g, 71%) como un sólido blanco. EM (VE): 492,1 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: alcohol 3A /Heptano 10:90; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda
de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,180 g, 98,3% ee) y el Isómero 2 (0,190 g, 96,7% ee).

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

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Preparación 95

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144

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94, Etapa A usando 4-yodo-3,5-dimetil-fenol y etiléster del ácido 5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carboxílico como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (1,796 g) como un sólido blanco. EM (VE): 514,0 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,885 g, 98,67% ee) y el Isómero 2 (0,831 g, 99,7% ee).

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Preparación 96

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico

145

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida en la etapa A y metiléster del ácido 2R-hidroxi-propiónico en la etapa C para proporcionar sal clorhidrato de metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (0,291 g) como una espuma blanca. EM (VE): 548,2 [M-H]^{-}. El material diastereomérico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,113 g, 99% de) y el Isómero 2 (0,107 g, 99% de).

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Preparación 97

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-2R-hidroxi-propiónico

146

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 2R-hidroxi-propiónico en la etapa C para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propiónico (0,327g) como un sólido blanco/bronce. EM (VE): 536,3 [M-H]^{-}. El material diastereomérico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,132 g, >99% de) y el Isómero 2 (0,127 g, >99% de).

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Preparación 98

Etiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-2S-hidroxi-propiónico

147

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como el material de partida en la etapa A y sal clorhidrato de etiléster del ácido 2S-hidroxi-propiónico en la etapa C para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico (0,387 g) como una espuma blanca. EM (VE): 562,2 [M-H]^{-}. El material diastereomérico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: MeOH al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,1573 g, >99% de) y el Isómero 2 (0,149 g, 98,9% de).

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Preparación 99

Etiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico

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148

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como el material de partida en la etapa A y sal clorhidrato de etiléster del ácido 2S-hidroxi-propiónico en la etapa C para proporcionar etiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propiónico (0,326g) como una espuma blanca. EM (VE): 550,3 [M-H]^{-}. El material diastereomérico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OJ-H 4,6 X 150 mm; eluyente: 100% MeOH; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,127 g, 99% de) y el Isómero 2 (0,116 g, >99% de).

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Preparación 100

149

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2-metilbifenil-4-ol en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,398 g) como un sólido blanco. EM (VE): 508,5 [M+H]^{+}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: Heptano/IPA 85:15; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 260 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,170 g, 99% ee) y el Isómero 2 (0,147 g, 96,2% ee).

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Preparación 101

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150

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,434 g) como un sólido blanco. EM (VE): 522,5 [M+H]^{+}.
El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: alcohol 3A/Heptano 5:95; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,187 g, 97,0% ee) y el Isómero 2 (0,167 g, 92,8% ee).

Preparación 102

151

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,391 g) como un jarabe transparente. EM (VE): 546,3 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak OD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: IPA/Heptano 10:90; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,155 g, 99,0% ee) y el Isómero 2 (0,117g, 98,5% ee).

Preparación 103

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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152

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol y metiléster del ácido 5-(1-etil-1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-aminopropiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,189 g) como un sólido blanco.

Preparación 104

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

153

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol y metiléster del ácido 5-(1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,213 g) como un sólido blanco. EM (VE): 520,3 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: IPA/CO_{2} supercrítico 20:80; caudal: 5 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,074 g, >99% ee) y el Isómero 2 (0,078 g, >99% ee).

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Preparación 105

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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154

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol y metiléster del ácido 5-(1-hidroximetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-aminopropiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,225 g) como un sólido blanco. EM (VE): 532,3 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: IPA/CO_{2} supercrítico 20:80; caudal: 5 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,049 g, >99% ee) y el Isómero 2 (0,049 g, 96,8% ee).

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Preparación 106

Metiléster del ácido (R,S)-3-({4-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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155

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 94 usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol y metiléster del ácido 4-cloro-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({4-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,094 g) como una espuma blanca. EM (VE): 552,2 [M-H]^{-}.

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Preparación 107

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

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Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico

Se trata una disolución de etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carboxílico (0,321 g, 1,41 mmol) y 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol (0,427 g, 1,51 mmol) en 1,2-dicloroetano (13 ml) con yoduro de cinc (0,474 g, 1,48 mmol) y se agita durante la noche a ta. A continuación se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometilbifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico (0,469 g, 70%) como un jarabe transparente. EM (VE): 481,1 [M+H]^{+}.

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Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico (0,458 g, 0,961 mmol) en THF (9,0 ml) se le añade hidróxido de litio (acuoso 1N, 9,0 ml). La mezcla se calienta hasta 70ºC y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta ta, se acidifica con HCl 1N (9,5 ml), se extrae en acetato de etilo (3 X 25 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra proporcionando ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofen-2-carboxílico (0,431 g, 96%) como una espuma blanca. EM (VE): 463,2 [M-H]^{-}.

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Etapa C

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-car-bonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido (\pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carboxílico (0,420 g, 0,905 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (0,148 g, 1,06 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 0,151 g, 1,12 mmol) en DMF (9,0 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0,49 ml, 2,81 mmol), a continuación clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,228 g, 1,19 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O (25 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% hasta proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,347 g, 70%) como una espuma blanca. EM (VE): 548,1 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: alcohol 3A/Heptano 10:90; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,126 g, >99% ee) y el Isómero 2 (0,119 g, 94,5% ee).

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 108

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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157

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 107 usando 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol y etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-aminopropiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,279 g) como una espuma blanca. EM (VE): 508,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 109

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-car-bonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

158

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 107 usando etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,168 g) como una espuma blanca. EM (VE): 562,1 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: EtOH/Heptano/DMEA (dimetiletil amina) 5:95:0,2; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,059 g, >99% ee) y el Isómero 2 (0,053 g, 95% ee).

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Preparación 110

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

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159

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 107 usando etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,191 g) como una espuma blanca. EM (VE): 562,1 [M-H]^{-}.

\newpage

Preparación 111

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-car-bonil}-amino)-propiónico

160

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 107 usando etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,362 g) como una espuma blanca. EM (VE): 576,2 [MH]^{-}.

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Preparación 112

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

161

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 107 usando etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxipentil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,314 g) como una espuma blanca. EM (VE): 562,3 [M-H]^{-}.

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Preparación 113

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trilluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

162

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 107 usando etiléster del ácido (\pm)-5-(1-hidroxibutil)-tiofen-2-carboxílico en la etapa A y sal clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico en la etapa C como los materiales de partida para proporcionar metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,163 g) como una espuma blanca. EM (VE): 548,0 [M-H]^{-}. El material racémico se separa por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H 4,6 X 150 mm; eluyente: EtOH/Heptano/DMEA (dimetiletil amina) 15:85:0,2; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 270 nm) proporcionando el Isómero 1 (0,0769 g, 98,3% ee) y el Isómero 2 (0,100 g, 96,6% ee).

\newpage

Preparación 114

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico, Isómero 2

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163

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A una mezcla de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0,304 g, 0,5902 mmol), ácido (4-trifluorometoxi)fenilborónico (0,153 g, 0,743 mmol) y fluoruro de potasio (0,0869 g, 1,807 mmol) en THF (6,0 ml) se le añade acetato de paladio(II) (30,2 mg, 0,134 mmol), y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (141 mg, 0,261 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta ta y se vierte en H_{2}O (10 ml) y se diluye con EtOAc (10 ml). La emulsión amarilla resultante se elimina por medio de filtración en vacío a través de una almohadilla de Celite®. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 X 10 ml). Los extractos combinados se lavan con salmuera (1X), se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 75% dando una mezcla del producto y material de partida. A continuación este material se carga en C_{18} y se eluye usando H_{2}O con un gradiente de MeCN al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0,126 g, 39%) como una espuma blanca. EM (VE): 508,44 [M+H]^{+}.

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El siguiente compuesto se prepara de una manera sustancialmente similar.

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Preparación 115

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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164

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en la Preparación 114 usando ácido 4-isopropil fenilborónico como el material de partida para proporcionar metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0,091 g) como un sólido blanco. EM (VE): 550,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 1 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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165

Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico

A una disolución de etiléster del ácido (R,S)- 5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico (74,3 mg, 0,35 mmol) en tolueno (3,5 ml) se le añade 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 131 mg, 0,52 mmol) a temperatura ambiente, seguido por la adición de trifenilfosfina (137 mg, 0,52 mmol) y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (83 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se trata con agua, se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 65% dando etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (87 mg). EM (VE): 433,1 [M-H]^{-}.

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Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (85 mg, 0,195 mmol) en etanol (2,0 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5 N, 0,196 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (0,198 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (59 mg). EM (VE): 405,1 [M-H]^{-}.

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Etapa C

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico (56 mg, 0,138 mmol) en DMF (1,4 ml) se le añade clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (19,3 mg, 0,138 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (23 mg, 0,166 mmol) y diisopropiletilamina (0,048 ml, 0,276 mmol) a temperatura ambiente y se agita 10 minutos. A continuación se trata la mezcla con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (53 mg, 0,276 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0,1N y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca y se concentra, y se seca bajo vacío dando metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (81 mg). EM (VE): 464,1 [M+H]^{+}.

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Etapa D

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-tritfluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (61,3 mg, 0,125 mmol) en metanol (0,662 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5 N, 0,126 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (0,662 ml), se extrae en diclorometano, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (56 mg). EM (VE): 478,1 [M+H]^{+}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Ejemplo 2 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

166

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 492,1 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 3 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

167

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 464,1 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

168

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-hexil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 520,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 5 Ácido (R,S)-3-({5-[ciclohexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-metil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

169

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(ciclohexil-hidroximetil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 532,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 6 Ácido (R,S)-3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

170

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 506,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 7 Ácido (R,S)-3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

171

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 520,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 8 Ácido (R,S)-3-({5-[4-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

172

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-4-metilpentil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 542,3 [M+Na]^{+}.

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Ejemplo 9 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

173

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-4-metilpentil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 534,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 10 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-piónico

174

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 11 Ácido (R,S)-3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

175

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 534,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 12 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

176

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 522,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 13 Ácido (R,S)-3-[(5-{3,3-dimetil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico

177

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol como los materiales de partida. EM (VE): 521,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 14 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-3,3-dimetil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico

178

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico y 6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-ol como los materiales de partida. EM (VE): 509,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 15 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

179

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 16 Ácido (R,S)-3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

180

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 520,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 17 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

181

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2-metilbifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 480,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 18 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

182

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 492,1 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 19 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

183

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 2,b-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 506,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 20 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

184

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 494,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 21 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

185

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metilbutil)-tiofen-2-carboxílico y 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 534,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 22 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

186

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 522,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 23 Ácido 3-{[5-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-tiofen-2-carbonil]-amino}-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

187

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido 5-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 466,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24 Ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

188

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metilbutil)-tiofen-2-carboxílico y 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 25 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

189

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 1 usando etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3-metilbutil)-tiofen-2-carboxílico y 4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-ol como los materiales de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 26 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

190

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

Se separa el metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (375 mg) por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 x 150 mm; eluyente: etanol 3A al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280nm) proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (51 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (170 mg, 0,356 mmol) en metanol (7,1 ml) se trata con NaOH 5N (0,712 ml) y se agita a ta durante 2 horas. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,748 ml), y se extrae en acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (142 mg). EM (VE): 464,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 27 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

191

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 464,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 28 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 478,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 29 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

193

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 478,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 30 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

194

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 492,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

195

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 492,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 32 Ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

196

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 33 Ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

197

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 34 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

198

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 520,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 35 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

199

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 26 usando metiléster del ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 520,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36 Ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

200

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico (Isómero quiral 1)

Se separa metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (93,4 mg) por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 X 150 mm; eluyente: etanol al 10% en heptano; caudal: 1,0 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 225 nm) proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (36 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióni-co (Isómero quiral 1)

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (36 mg, 0,067 mmol) en metanol (1,0 ml) se trata con NaOH 5N (0,067 ml) y se agita a ta durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,068 ml) y se extrae en acetato de etilo (2X). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (21,6 mg). EM (VE): 520,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 37 Ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando metiléster del ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 520,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 480,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 39 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

203

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 480,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 40 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

204

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando metiléster del ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 534,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 41 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

205

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 36 usando metiléster del ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 534,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 42 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

206

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 43 Ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 44 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

208

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1)

A una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (187,3 g, 0,347 mmol) en THF (3,7 ml) se le añade ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (92,5 g, 0,449 mmol), fluoruro de potasio (53,9 mg, 1,12 mmol), acetato de paladio(II) (4,3 mg, 0,019 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (20 mg, 0,037 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, a continuación se carga en C_{18} y se eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (81,1 mg). EM (VE): 520,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1)

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-car-
bonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (79,6 mg, 0,153 mmol) en metanol (1,54 ml) se trata con NaOH 5N (0,154 ml) y se agita a ta durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,158 ml) y se extrae en acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (76 mg). EM (VE): 506,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 45 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

209

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 44 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) y ácido (4-trifluorometil)fenilborónico como los materiales de partida. EM (VE): 506,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 46 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

210

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 44 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) y ácido (4-terc-butil)fenilborónico como los materiales de partida. EM (VE): 494,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 47 Ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

211

A una disolución de metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0887 mg, 0,175 mmol) en THF (2,0 ml) se le añade hidróxido de litio (acuoso 1 N, 2,0 ml) a ta y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N (2,4 ml), se extrae con EtOAc (3 x 10 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra proporcionando el compuesto del título (0,0788 g, 92%). EM (VE): 492,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 48 Ácido (R,S)-3-({5-[2-Metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

212

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (VE): 492,2 [M+H]^{+}.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 49 Ácido 3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

213

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 492,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 50 Ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

214

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 51 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

215

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

Ejemplo 52 Ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

216

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (VE): 548,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 53 Ácido 3-({S-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

217

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometilbifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 548,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 54 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-piónico

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218

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 55 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1)

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219

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 56 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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220

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 57 Ácido (R,S)-3-({3-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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221

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({3-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 538,1 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 58 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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222

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A una mezcla de metiléster del ácido (R,S)- 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (50 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5N, 1,0 ml) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 5N (1,0 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (45 mg). EM (VE): 562,0 [M-H]^{-}.

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Ejemplo 59 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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223

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 518,1 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 60 Ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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224

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 504,1 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 61 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

225

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 518,1 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 62 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

226

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 504,1 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 63 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

227

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 64 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

228

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 65 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

229

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 506,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 66 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

230

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 492,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 67 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

231

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) como el material de partida. EM (VE): 492,3 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 68 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 2

232

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 492,3 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 69 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

233

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 506,3 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 70 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

234

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 492,3 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 71 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

235

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 492,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 72 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

236

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 480,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 73 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

237

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 74 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

238

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 75 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

239

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 522,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 76 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

240

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 77 Ácido 3-({5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

241

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 78 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

242

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 548,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 79 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

243

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 576,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 80 Ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

244

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 572,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 81 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

245

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 544,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 82 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

246

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 47 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 546,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 83 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

247

Este compuesto se prepara de manera sustancialmente similar al Ejemplo 47 comenzando con metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico. EM (VE): 470,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

248

Este compuesto se prepara de manera sustancialmente similar al Ejemplo 47 comenzando a partir de metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(3,5-dimetilfenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico. EM (VE): 390,2
[M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 85 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

249

Este compuesto se prepara de manera sustancialmente similar al Ejemplo 47 comenzando a partir de metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico. EM (VE): 523,7, 535,8 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 86 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

250

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

A una mezcla de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 1) (0,218 g, 0,422 mmol), ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (0,110 g, 0,536 mmol) y fluoruro de potasio (0,0628 g, 1,306 mmol) en THF (4,07 ml) se le añade acetato de paladio(II) (5,5 mg, 0,024 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (25,8 mg, 0,0479 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Se añade más acetato de paladio(II) (13,5 mg, 0,0601 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (55,7 mg, 0,103 mmol) y THF (4,0 ml). La reacción se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta ta, se concentra, se carga en gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 80% dando una mezcla del producto y del material de partida. A continuación este material se carga en C_{18} y se eluyen usando H_{2}O con un gradiente de MeCN al 35% hasta 100% dando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0392 g, 17%) como una espuma blanca. EM (VE): 534,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (0,0390 mg, 0,0731 mmol) en THF (2,0 ml) se le añade hidróxido de litio (acuoso 1 N, 2,0 ml) a ta y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N (2,4 ml), se extrae con EtOAc (3 x 10 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra para proporcionar el compuesto del título (0,0356 g, 94%). EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 87 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

251

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 86 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero quiral 2) como el material de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 88 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

252

Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (158 mg, 0,330 mmol) en tolueno (1,5 ml) se le añade fluoruro de potasio (38,1 mg, 0,660 mmol), ácido fenil borónico (80 mg, 0,66 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (19 mg, 0,02 mmol). Se añade agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluyen usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo dando el compuesto del título (2,06 g). EM (VE): 478,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carboxílico de la etapa anterior en tetrahidrofurano (1,0 ml) se le añade hidróxido de sodio (acuoso 5 N, 1,0 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 5N (1,0 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (50 mg). EM (VE): 464,0 [M-H]^{-}.

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Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

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Ejemplo 89 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

253

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-t-Bu-fenil borónico como el reactivo en la etapa A. EM (VE): 522,7 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 90 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-2'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

254

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 2-trifluorometilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 91 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-3'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

255

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 3-trifluorometilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 92 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

256

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-etilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 494,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 93 Ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(2,6,4'-trimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

257

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-metilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 480,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 94 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

258

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-isopropilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 508,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 95 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-pentil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

259

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-n-pentilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 96 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ciclohexil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

260

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-ciclohexilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 548,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 97 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ciano-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

261

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-cianofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 492,1 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 98 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

262

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-trifluorometoxifenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 99 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-dimetilamino-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

263

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-n-n-dimetilfenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 509,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 100 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-acetil-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-3-metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico

264

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 5-acetil-2-tiofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 514,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 101 Ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-ciano-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-3-metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico

265

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 5-ciano-2-tiofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 497,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 102 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-dimetil-4-tiofen-3-il-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

266

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 2-tiofenil borónico como el reactivo en la Etapa A. EM (VE): 472,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 103 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

267

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-t-butilfenil borónico y ácido metil-3({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como los materiales de partida en la Etapa A. EM (VE): 578,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 104 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

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268

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 88 usando ácido 4-triflurometil borónico y ácido metil-3({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como los materiales de partida en la Etapa A. EM (VE): 590,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 105 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluorobutil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

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269

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando metiléster del ácido (\pm)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 574,0 [M+H]^{+}.

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Procedimiento BB, Separación quiral

El metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-car-
bonil}-amino)-propiónico se resolvió en una columna AD-H de Chiralpak (0,46 x 15,0 cm) con un caudal de 0,6 ml/min y detección a 270 nm. Se eluyó con alcohol isopropílico en heptano con dimetil-etilamina al 0,2% y se concentraron las fracciones para proporcionar un éster enantiomérico puro (isómero quiral 1, 97,3% ee). La hidrólisis del enantiómero puro del éster proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (VE): 577,34 (M^{+}+1), 575,34 (M^{+}-1), la estructura también se confirmó por medio de RMN de protones.

Los compuestos puros enantioméricos siguientes se obtuvieron por medio de un procedimiento de separación quiral similar al Procedimiento BB, usando columna OD-H de Chiralcel (4,6 x 250 mm), columna AD-H de Chiralpak (4,6 x 150 mm), o usando columna OJ de Chiralcel (4,6 x 250 mm):

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Ejemplo 106 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

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270

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 1 como el material de partida. EM (VE): 562,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 107 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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271

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 2 como el material de partida. EM (VE): 562,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 108 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propió-nico, Isómero 1

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272

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 1 como el material de partida. EM (VE): 574,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 109 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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273

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 58 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero quiral 2 como el material de partida. EM (VE): 574,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 110 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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274

A una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se le añade LiOH 1 N (2,0 ml) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N (2,2 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (0,101 g, 89%) como una espuma blanca. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 111 Ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

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275

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 494,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 112 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico

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276

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 113 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hi-droxi-propiónico

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277

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 114 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico

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278

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando etiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 115 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

279

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 494,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 116 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

280

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 494,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 117 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

281

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 480,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 118 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

282

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 480,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 119 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

283

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 120 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

284

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 121 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

285

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 122 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

286

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 534,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 123 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 1

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287

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 124 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 2

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288

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 125 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1

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289

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando etiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 126 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 2

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290

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando etiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 127 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-pro-piónico, Isómero 1

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291

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Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 128 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-pro-piónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

292

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 129 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

293

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando etiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 130 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

294

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando etiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 131 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

295

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 536,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 132 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

296

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 133 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

297

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 520,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 134 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

298

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 135 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

299

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 508,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 136 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

300

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 137 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

301

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 520,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 138 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-4-cloro-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

302

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-4-cloro-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 528,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 139 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

303

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 496,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 140 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

304

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 141 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

305

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 142 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

306

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 143 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

307

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 144 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

308

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 145 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

309

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 146 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

310

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 147 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetilbutil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

311

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 564,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 148 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

312

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 550,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 149 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

313

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 150 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

314

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 1) como el material de partida. EM (VE): 536,0 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 151 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

315

Este compuesto se prepara por medio del procedimiento general según se ejemplifica en el Ejemplo 110 usando metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (isómero 2) como el material de partida. EM (VE): 535,8 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 152 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

316

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico (Isómero 1)

Se separa metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (190 mg) por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 4,6 x 150 mm; eluyente: etanol 3A al 100%; caudal: 0,6 ml/min; longitud de onda de absorbancia UV: 280 nm) proporcionando metiléster del ácido 3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1)
(91 mg).

\newpage

Etapa B

Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1)

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) (91 mg, 0,166 mmol) en metanol (1,66 ml) se trata con NaOH 5N (0,166 ml) y se agita a ta durante 2 horas. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,170 ml) y se extrae en acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (142 mg). EM (VE): 534,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 153 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

317

EM (VE): 534,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 154 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

318

EM (VE): 522,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 155 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

319

EM (VE): 522,5 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 156 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

320

Etapa A

Metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

A una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4-yodo-3,5-dimetil-fenoxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (203,5 mg, 0,406 mmol) en THF (4,1 ml) se le añade ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (87 mg, 0,487 mmol), fluoruro de potasio (59 mg, 1,22 mmol), acetato de paladio(II) (18 mg, 0,081 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen) bis-(difenilfosfina) (86 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, a continuación se carga en C_{18} y se eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (Isómero 1) (93 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

Una disolución de metiléster del ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbo-
nil}-amino)-propiónico (Isómero 2) (90,2 mg, 0,178 mmol) en metanol (1,8 ml) se trata con NaOH 5 N (0,178 ml) y se agita a ta durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,182 ml) y se extrae en acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (70,5 mg). EM (VE): 494,3
[M+H]^{+}.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 157 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

321

EM (VE): 520,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 158 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

322

EM (VE): 520,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 159 Ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

323

EM (VE): 494,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 160 Ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

324

EM (VE): 494,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 161 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

325

EM (VE): 536,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 162 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

326

EM (VE): 536,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 163 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

327

EM (VE): 538,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 164 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

328

EM (VE): 538,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 165 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

3280

EM (VE): 552,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 166 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

329

EM (VE): 538,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 167 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

330

EM (VE): 538,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 168 Ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

331

EM (VE): 510,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 169 Ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

332

EM (VE): 510,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 170 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

333

EM (VE): 510,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 171 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

334

EM (VE): 510,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 172 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

335

Etapa A

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbo-nil}-amino)-propiónico

Una disolución de metiléster del ácido (R,S)-3-{[5-(1-hidroxi-2-metil-propil)-tiofen-2-carbonil]-amino}-propióni-
co (355,8 mg, 1,25 mmol) y 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol (509 mg, 1,88 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trata con yoduro de cinc (399 mg, 1,25 mmol) y se agita durante la noche a ta. A continuación se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 70% dando metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (336 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

A una disolución de metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (244 mg, 0,504 mmol) en THF (5 ml) se le añade ácido (4-terc-butil)fenilborónico (269 mg, 1,512 mmol), fluoruro de potasio (73 mg, 1,512 mmol), acetato de paladio(II) (23 mg, 0,101 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (109 mg, 0,202 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, a continuación se carga en C-18 y se eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (83 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

Una disolución de metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (77,7 mg, 0,144 mmol) en metanol (1,5 ml) se trata con NaOH 5N (0,144 ml) y se agita a ta durante la noche. La reacción se neutraliza con HCl 1N (0,148 ml), y se extrae en acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, dando el compuesto del título (74,5 mg). EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

El siguiente compuesto se produce de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 173 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetilpropil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

336

EM (VE): 538,3 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 174 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-piónico

337

Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-tiofen-2-carboxílico (766,7 mg, 2,99 mmol) y 4-bromo-3,5-dimetil-bencenotiol (1,2 mg, 4,49 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 ml) se trata con yoduro de cinc (951 mg, 2,99 mmol) y se agita durante la noche a ta. A continuación se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al C_{18} y se eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua al 15% hasta 100% dando etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (1,12 g).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (1,101 g, 2,42 mmol) en etanol (24,2 ml) se le añade NaOH 5N (2,42 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (2,46 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico (896,2 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-no)-propiónico

A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carboxílico
(886,5 mg, 2,07 mmol) en DMF (21 ml) se le añade clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (346 mg, 2,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (335 mg, 2,48 mmol) y diisopropiletilamina (0,724 ml, 4,14 mmol) a temperatura ambiente, y se agita 10 minutos. A continuación se trata la mezcla con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (794 mg, 4,14 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0,1N y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca y se concentra, y se seca bajo vacío para dar metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (885 mg).

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Etapa D

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-car-bonil}-amino)-propiónico

A una disolución de metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3,3-dimetilbutil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (749,1 mg, 1,46 mmol) en THF (14,6 ml) se le añade ácido (4-terc-butil)fenilborónico (780 mg, 4,38 mmol), fluoruro de potasio (211 mg, 4,38 mmol), acetato de paladio(II) (131 mg, 0,584 mmol) y (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (629 mg, 0,584 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se concentra, a continuación se carga en C-_{18} y se eluye usando acetonitrilo con un gradiente de agua al 15% hasta 100% dando metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (274,7 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa E

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (31 mg, 0,055 mmol) en metanol (0,548 ml) se le añade NaOH 5N (0,055 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (0,056 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (28,8 mg).

EM (VE): 552,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 175 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

338

EM (VE): 538,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 176 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-1-metil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

339

EM (VE): 510,4 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 177 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

340

Etapa A

Etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico

Una disolución de etiléster del ácido (R,S)-5-(1-hidroxi-propil)-tiofen-2-carboxílico (467,6 mg, 2,18 mmol) y 4'-trifluorometil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol (923 mg, 3,27 mmol) en 1,2-dicloroetano (8,72 ml) se trata con yoduro de cinc (694 mg, 2,18 mmol) y se agita durante la noche a ta. A continuación se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtra y se concentra. El residuo resultante se aplica al gel de sílice y se eluye usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo al 0% hasta 40% dando etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (846,8 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico

A una mezcla de etiléster del ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (114 mg, 0,238 mmol) en etanol (2,4 ml) se le añade NaOH 5N (0,238 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (0,242 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (107 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

Metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de ácido (R,S)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (107 mg, 0,237 mmol) en DMF (2,4 ml) se le añade clorhidrato de metiléster del ácido 3-amino-propiónico (40 mg, 0,284 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (38,4 mg, 0,284 mmol) y diisopropiletilamina (0,083 ml, 0,474 mmol) a temperatura ambiente y se agita 10 minutos. A continuación se trata la mezcla con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (91 mg, 0,284 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trata con HCl 0,1N y se extrae en acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca y se concentra, y se seca bajo vacío dando metiléster del ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (81 mg).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa D

Ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

A una mezcla de (metiléster del ácido R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico (86 mg, 0,161 mmol) en metanol (1,6 ml) se le añade NaOH 5 N (0,162 ml) a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica por medio de HCl 1N (0,166 ml), se extrae en acetato de etilo, se seca y se concentra, a continuación se seca bajo vacío, dando el compuesto del título (75 mg). EM (VE): 522,1 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 178 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

341

EM (VE): 510,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 179 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4-dimetilpentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

342

EM (VE): 566,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 180 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

343

EM (VE): 510,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 181 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

344

EM (VE): 524,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 182 Ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico

\vskip1.000000\baselineskip

345

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 538,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos se preparan de una manera sustancialmente similar as en Ejemplo 177, Etapa D, a partir del metiléster apropiado.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 183 Ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

346

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 184 Ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

347

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 548,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 185 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

348

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 590,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 186 Ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

\vskip1.000000\baselineskip

349

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 590,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 187 Ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

350

\vskip1.000000\baselineskip

EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 188 Ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

351

EM (VE): 534,2 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 189 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1

\vskip1.000000\baselineskip

352

EM (VE): 578,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 190 Ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2

353

EM (VE): 578,3 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto de las Fórmulas I-IV de preferencia se formula en una forma de monodosis previo a la administración. Por consiguiente, aún otra forma de realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I-IV y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan por medio de procedimientos bien conocidos utilizando ingredientes fácilmente disponibles. Al fabricar las formulaciones de la presente invención, el componente activo (compuesto de Fórmulas I-IV) se mezclará usualmente con un vehículo, o se diluirá por medio de un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como un vehículo, excipiente o medio para el componente activo. Por consiguiente, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas blandas o duras de gelatina, supositorios, disoluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados.

Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen la lactosa, la dextrosa, la sacarosa, el sorbitol, el manitol, los almidones, la goma arábiga, el fosfato de calcio, los alginatos, el tragacanto, la gelatina, el silicato de calcio, la celulosa microcristalina, la polivinilpirrolidona, la celulosa, el jarabe a base de agua, la metilcelulosa, los hidroxibenzoatos de metilo y propilo, el talco, el estearato de magnesio y el aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectadores, agentes emulsivos y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del componente activo tras la administración al paciente.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la tasa de liberación controlada de uno o más de los componentes o componentes activos para optimizar los efectos farmacológicos y terapéuticos. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que comprenden capas de tasas de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimidos o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.

Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse agua o disoluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de formas líquidas también pueden incluir disoluciones para la administración intranasal.

Las preparaciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.

Para la preparación de supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao, y se dispersa en la misma el componente activo de manera homogénea por agitación o mezcla similar. A continuación la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar de ese modo.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida que tienen la finalidad de convertirse, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de la matriz o tipo de reservorio como son convencionales en la técnica para este objeto.

De preferencia el compuesto se administra por vía oral.

De preferencia, la preparación farmacéutica es una forma de monodosis en tal forma, la preparación se subdivide en monodosis de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas de los componentes activos, por ejemplo una cantidad eficaz para alcanzar el objeto deseado.

La cantidad de la composición activa de la invención en una monodosis de preparación puede variarse o ajustarse por lo general desde aproximadamente 0,01 miligramos hasta aproximadamente 1.000 miligramos, de preferencia desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 950 miligramos, de más preferencia desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 500 miligramos, y típicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, según la aplicación particular. La dosificación real utilizada puede variarse según la edad, el sexo, el peso del paciente y la gravedad de la afección a tratar. Tales técnicas son muy conocidas por los expertos en la técnica. Por lo general, la forma de dosificación oral en seres humanos que contiene los componentes activos puede administrarse 1 ó 2 veces por día.

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Procedimientos farmacológicos

En la siguiente sección, se describen los ensayos de unión así como los ensayos funcionales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención.

La unión de compuestos al receptor de glucagón puede determinarse en un ensayo de unión de competición usando el receptor clonado de glucagón humano.

El antagonismo puede determinarse como la capacidad de los compuestos para inhibir la cantidad de AMPc formado en presencia de glucagón 5 nM.

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Ensayo de unión del receptor de glucagón (hGlucR)

El ensayo de unión del receptor usa el receptor de glucagón clonado humano (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, y col. Gene 140 (2), 203-209 (1994)) aislado de membranas de células 293HEK. El ADNc de hGlucR se subclona en el plásmido de expresión phD (Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN de plásmido se transfecta en células 293 HEK y se selecciona con Higromicina 200 ug/ml.

Las membranas plasmáticas brutas se preparan usando células del cultivo en suspensión. Las células se lisan en hielo en tampón hipotónico que contiene Tris HCl 25 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, DNAsa1, 20 u/ml, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. La suspensión celular se homogeneiza con un homogeneizador dounce de vidrio usando un mortero de Teflón 25 veces. El homogenado se centrifuga a 4 grados C a 1800 x g durante 15 minutos. Se recoge el sobrenadante y se resuspende el sedimento en tampón hipotónico y se vuelve a homogeneizar. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se centrifugan a 1800 x g durante 15 minutos para clarificar. El sobrenadante clarificado se transfiere a tubos de alta velocidad y se centrifuga a 25000 x g durante 30 minutos a 4 grados C. El sedimento de membranas se resuspende en tampón de homogenización y se conserva como alícuotas congeladas en un congelador a -80 grados C hasta su uso.

El glucagón se radioyodina por medio del procedimiento de I-125-lactoperoxidasa y se purifica por medio de HPLC de fase inversa en un Perkin-Elmer/NEN (NEX207). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competición homóloga en lugar de unión por saturación por el alto contenido de propanol en el material de I-125 glucagón. Se estima que la Kd es 3 nM y se usa para calcular los valores de Ki para todos los compuestos probados.

Los ensayos de unión se llevan a cabo usando un ensayo de centelleo por proximidad (Amersham) con perlas WGA previamente bloqueadas con BSA libre de ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, BSA libre de ácidos grasos al 0,1%, (ICN), tween-20 al 0,003%, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El glucagón se disuelve en HCl 0,01 N a una concentración de 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80 grados C en alícuotas 30 ul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en los ensayos de unión en el plazo de una hora. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen en series en DMSO. Se transfieren 10 ul de compuestos diluidos o DMSO a placas de ensayo de base opaca transparente Corning 3632, que contienen 90 ul de tampón de unión de ensayo o glucagón frío (NSB a concentración final 1 uM). Se añaden 50 ul de I-125 glucagón (0,15 nM final en la reacción), 50 ul de membranas (300 ug/pocillo), y 40 ul de perlas WGA (150 ug/pocillo), se cubren y se mezclan extremo sobre extremo. Las placas se leen en un MicroBeta tras 14 horas de reposo a temperatura ambiente.

Los resultados se calculan como un porcentaje de I-125-glucagón específico unido en presencia del compuesto. La dosis CE50 absoluta del compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de unión específica de I-125-glucagón frente a la dosis del compuesto añadido. La dosis CE50 se convierte en Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

Ensayo de unión del receptor del péptido 1 análogo al glucagón (Glp1-R)

El ensayo de unión del receptor usa el receptor de el péptido 1 análogo al glucagón clonado humano (hGlp1-R) (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 15 de octubre de 1993; 196(1):141-146) aislado de membranas de células 293HEK. El ADNc de hGlp1-R se subclona en el plásmido de expresión phD (Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN de plásmido se transfecta en células 293 HEK y se selecciona con Higromicina 200 ug/ml.

El péptido 1 análogo al glucagón (Glp-1) se radioyodina por medio del procedimiento de I-125-lactoperoxidasa y se purifica por medio de HPLC de fase inversa en un Perkin-Elmer/NEN (NEX308). La actividad específica es 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competición homóloga en lugar de unión por saturación por el alto contenido de propanol en el material de I-125Glp-1. Se estima que la Kd es 3 nM y se usa para calcular los valores de Ki para todos los compuestos probados.

Los ensayos de unión se llevan a cabo usando un ensayo de centelleo por proximidad (Amersham) con perlas (WGA) de aglutinina de germen de trigo previamente bloqueadas con BSA libre de ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, BSA libre de ácidos grasos al 0,1%, (ICN), tween-20 al 0,003%, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El péptido 1 análogo al glucagón se disuelve en PBS a una concentración de 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80 grados C en alícuotas 30 ul. La alícuota de péptido análogo al glucagón se diluye y se usa en los ensayos de unión en el plazo de una hora. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen en series en DMSO. Se transfieren 10 ul de compuestos diluidos o DMSO a placas de ensayo de base opaca transparente Corning 3632, que contienen 90 ul de tampón de unión de ensayo o péptido 1 análogo al glucagón frío (NSB a concentración final 1 uM). Se añaden 50 ul de I-125 péptido 1 análogo al glucagón (0,15 nM final en la reacción), 50 ul de membranas (600 ug/pocillo) y 40 ul de perlas WGA (150 ug/pocillo), se cubren y se mezclan extremo sobre extremo. Las placas se leen en un MicroBeta tras 14 horas de reposo a temperatura ambiente.

Los resultados se calculan como un porcentaje de I-125- péptido 1 análogo al glucagón específico unido en presencia del compuesto. La dosis CE50 absoluta del compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de unión específica de I-125-péptido 1 análogo al glucagón frente a la dosis del compuesto añadido. La dosis CE50 se convierte en Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

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Ensayo funcional de antagonistas de AMPc estimulado con glucagón

El ensayo funcional de AMP usa la misma línea celular del receptor del glucagón humano clonado aislada para el ensayo de unión de hGlucR descrito anteriormente. Las células se estimulan con una mezcla de una dosis de glucagón CE80 en presencia del compuesto. El AMPc generado dentro de la célula se cuantifica usando un Ensayo luminiscente amplificado homogéneo de proximidad, Alpha Screen, de Perkin Elmer (6760625R). En resumen, el AMPc dentro de la célula compite por la unión del AMPc biotinilado del kit a una perla aceptora recubierta con anticuerpo anti-AMPc y una perla donadora recubierta con estreptavidina. A medida que aumenta el nivel de AMPc dentro de las células, tiene lugar una alteración del complejo Perla aceptora-AMPc biotinilado-Perla donadora y la señal disminuye.

El glucagón se disuelve en HCl 0,01 N a una concentración de 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80 grados C en alícuotas de 30 ul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en el ensayo funcional en el plazo de una hora. Las células se recogen de placas de cultivo tisular subconfluente con Disolución de disociación de células libre de enzimas, (Specialty Media 5-004-B). Las células se centrifugan a baja velocidad y se lavan 3 veces con tampón de ensayo [Hepes 25 mM en HBSS-con Mg y Ca (GIBCO, 14025-092) con BSA libre de ácidos grasos al 0,1% (ICN)] a continuación se diluye hasta una concentración final de 250,000 células por ml. Los compuestos se diluyen en series en DMSO y a continuación se diluyen en tampón de ensayo con una concentración de 3X glucagón y DMSO al 3%. La CE80 de glucagón se determina previamente a partir de una respuesta a la dosis total al glucagón y representa la dosis a la que el glucagón produce un 80% de la respuesta máxima al glucagón. Se prepara una mezcla de AMPc biotinilado (1 unidad/pocillo final) del Kit Alpha Screen y 3X IBMX (1500 uM) en Tampón de ensayo.

El ensayo funcional se realiza en placas de poliestireno de 96 pocillos, de volumen bajo, blancas, Costar (3688). La mezcla biotinilada AMPc/IBMX, 0,02 ml, se coloca en cada pocillo, seguido por la adición de 0,02 ml de dosis de respuesta de glucagón, curva patrón de AMPc o mezclas de compuesto/glucagón. La reacción se inicia por la adición de 0,02 ml de células (5000/pocillo final). Tras 60 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción por la adición de 0,03 ml de Tampón de lisis [Hepes 10 mM, pH 7,4, NP40 al 1%, BCA libre de ácidos grasos al 0,01% (ICN) conteniendo 1unidad cada pocillo de perlas aceptoras y donadoras del Kit Alpha Screen]. La adición el tampón de lisis se realiza bajo una luz verde para evitar el blanqueamiento de las perlas de detección. Las placas se envuelven en papel metálico y se dejan equilibrar durante la noche a temperatura ambiente. Las placas se leen en un instrumento Packard Fusion^{TM}.

Las unidades de Alpha screen se convierten en pmoles de AMPc generados por pocillo en base a la curva patrón de AMPc. Los pmoles de AMPc producidos en presencia del compuesto se convierten en % de respuesta máxima con la dosis CE80 de glucagón solo. Con cada experimento, se determina la dosis de glucagón necesaria para producir una respuesta del 50% de pmoles de AMPc. Esta dosis CE50 se usa para normalizar los resultados a una Kb usando una ecuación de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), donde Kb = (CE50 compuesto)/[1 + (glucagón usado pM/CE50 en pM para la dosis de respuesta de glucagón)].

En general los compuestos según la invención tienen un valor de Ki inferior a 50 \muM según se determina por el Ensayo de unión del receptor de glucagón (hGlucR) dado a conocer en el presente documento. Los ejemplos proporcionados tienen valores de Ki inferiores a 50 \muM. De preferencia, los compuestos según la invención tienen un valor de Ki inferior a 5 \muM, y de más preferencia inferior a 500 \muM, y aún de más preferencia inferior a 100 \muM, según se determina usando el Ensayo de unión del receptor de glucagón (hGlucR) dado a conocer en el presente documento. Por lo general, los compuestos según la invención muestran una mayor afinidad por el receptor de glucagón comparado con el receptor de GLP-1 y, de preferencia, tienen una afinidad 10 a 10000 veces mayor por el receptor de glucagón que por el receptor de GLP-1.

A continuación se dan los resultados para el compuesto indicado.

TABLA 2

354

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A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse de su espíritu y de su alcance, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. Por consiguiente, también están dentro de las reivindicaciones otras formas de realización.

Claims

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I

356

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S-, u -O-CH_{2}-;

R1 es -hidrógeno, -OH, o -halógeno;

R2 es -hidrógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3});

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})- alquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilcicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalqui-
nilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -fenilo, -fenilfenilalquilo (C_{1}-C_{12}), -fenilcicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{12}), -heterociclo-
alquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}),
-heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), o -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilaquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo,
-heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12,
-SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro halógenos;

R6 y R7 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en la que
-alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a X;

y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

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R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2}; en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -ariloxi, están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano,
-nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, alcoxilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2},
-NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

R10 es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}),
-heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -hetero-
arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), en la que alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo, -arilo, -arilalquilo (C_{1}-C_{7}), -heteroarilo, -heteroarilalquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -arilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{10}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}), -arilalquinilo (C_{2}-C_{12}), -heteroarilalquinilo (C_{2}-C_{12}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por -hidrógeno, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7})-COOR12, alcoxilo (C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -ariloxi, -arilo, -arilalquilo C_{1}-C_{7}, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 y -S(O)_{2}N(R12)_{2};

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno o

357

en la que la marca zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I,

358

R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{7}); y

R13 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{7}), en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) están cada uno opcionalmente sustituidos una vez con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CF_{3}, -OCF_{3}.

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2. Un compuesto de la reivindicación 1 además representado por la Fórmula Ia;

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

R1 es -hidrógeno u -OH;

R2 es -hidrógeno;

R3 y R4 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno o -halógeno;

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}); en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en la que -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2}; en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres halógenos;

R10 es independientemente -hidrógeno;

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno; o

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360

en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I; en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno; con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; y

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3. Un compuesto de la reivindicación 1 además representado por la Fórmula Ib;

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361

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

R1 es -hidrógeno u -OH;

R2 es -hidrógeno;

R3 y R4 son -hidrógeno;

R5 y R14 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}); en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; en la que opcionalmente R5 y R14 pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros con el átomo al que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede incluir opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en la que -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; con la condición sin embargo de que cuando D es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando T es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q es nitrógeno, entonces R6 o R7 no estén unidos a Q, y en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2}; en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R10 es independientemente -hidrógeno;

\newpage

R11 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno; o

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362

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en la que la marca de zig-zag representa el punto de unión a la posición de R11 en la fórmula I; en la que A, G y E representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de A, G y E sean nitrógeno; con la condición sin embargo de que cuando A es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a A, y con la condición de que cuando G es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a G, y con la condición de que cuando E es nitrógeno, entonces R8 o R9 no estén unidos a E; y R12 es independientemente cada vez que aparece -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{7}).

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4. Un compuesto de la reivindicación 1 además representado por la Fórmula Ic;

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363

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es -O-, -S- u -O-CH_{2}-;

Q, D y T son carbono;

R1 es -hidrógeno; R2 es -hidrógeno; R3 y R4 son -hidrógeno; R5 es hidrógeno;

R14 es -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}), -ciclo-
alquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}); en la que -alquilo (C_{1}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), -cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{12}), -alquenilo (C_{2}-C_{12}),
-cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), -heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{12}), -alquinilo (C_{2}-C_{12}) o -cicloalquinilo (C_{8}-C_{12}) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R6 y R7 son independientemente -hidrógeno, -halógeno, -hidroxi, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}),
-alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en la que -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), -alquilo (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}) o -heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos; en la que R6 y R7 pueden opcionalmente formar un anillo de seis miembros con los átomos a los que están unidos, y el anillo formado de esta manera puede contener opcionalmente hasta dos oxígenos, y además el anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro halógenos;

R8 y R9 son independientemente cada vez que aparecen -hidrógeno, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo (C_{1}-C_{7}), -CF_{3}, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)_{2}R12, -N(R12)_{2}, -NR12C(O)R12, -NR12SO_{2}R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)_{2}R12 o -S(O)_{2}N(R12)_{2}; en la que -alquilo (C_{1}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -cicloalquilo (C_{1}-C_{7}), están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos;

R10 es independientemente -hidrógeno;

\newpage

R11 es independientemente cada vez que aparece

364

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5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que D, X, Q y T son carbono.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que A, G y E son carbono.

7. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 en el que Y es -O-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 en el que Y es -S-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[ciclohexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-metil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[4-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-[(5-{3,3-dimetil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-tiofen- 2- carbonil)-amino]-propiónico;

ácido (R,S)-3-[(5-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-3,3-dimetil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

\newpage

ácido (R,S)-3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-{[5-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-tiofen-2-carbonil]-amino}-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[2,2-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

\newpage

ácido 3-({5-[3,3-dimetil-1-(2-metil-4-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isó-
mero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-octil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({3-cloro-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-propil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido 3-({5-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-dimetil-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propió-
nico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-2'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-3'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[3-metil-1-(2,6,4'-trimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-pentil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

\newpage

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ciclohexil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-ciano-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-dimetilamino-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-acetil-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-3-metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-ciano-tiofen-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-3-metil-butil}-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(3,5-dimetil-4-tiofen-3-il-fenoxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)- 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro- butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-
no)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}
amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-ami-
no)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hi-
droxi-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hi-
droxi-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

\newpage

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-2R-hidroxi-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-2S-hidroxi-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-
propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2R-hidroxi-
propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-
propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-2S-hidroxi-
propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isó-
mero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isó-
mero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico,
Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-4-cloro-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2- carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico Isómero
1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-pro-
piónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-pro-
piónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióni-
co, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propióni-
co, Isómero 2;

\newpage

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-pro-
piónico;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-1-metil-etil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4-dimetil-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido (R,S)-3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico;

ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-
propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1;

ácido 3-({5-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 1; y

ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-tiofen- 2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

\newpage

10. Un compuesto de la Reivindicación 1 de la fórmula

365

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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11. Un compuesto de la Reivindicación 10 que es ácido 3-({5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofen-2-carbonil}-amino)-propiónico, Isómero 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas.

14. Un compuesto según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

15. El uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, el ictus, la neuropatía y la cicatrización de heridas.

16. El uso según la reivindicación 15 para el tratamiento de la diabetes tipo 2.