KR20230042322A - 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법 - Google Patents

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KR20230042322A
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vilanterol
triphenatate
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ketone
suspension
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KR1020237005922A
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페레 달마세스 바르조안
엔릭 캅데빌라 우르바네하
헤수스 라미레즈 아르테로
조르디 칼스 세론 버트란
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인케, 에스.아.
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Abstract

빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법. 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케톤 용매로부터 빌란테롤 트리페나테이트 결정화 단계를 포함하는, 화학식 I의 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법이 제공된다.

Description

빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법
본 출원은 2020년 7월 27일에 출원된 유럽 특허 출원 20382677.1의 우선권을 주장한다.
본 발명은 빌란테롤 트리페나테이트(vilanterol trifenatate)의 정제 방법에 관한 것이다.
빌란테롤 트리페나테이트는 화합물 (R)-4-(2-((6-(2-((2,6-디클로로벤질)옥시)에톡시)헥실)아미노)-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀 2,2,2-트리페닐아세테이트의 일반명으로, 하기 화학 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
빌란테롤 트리페나테이트는 선택적 지속적 작용성의 베타2-아드레날린 작용제이다. 만성폐쇄성폐질환(COPD) 및 천식의 치료를 위해 우메클리디늄 브로마이드(umeclidinium bromide) 및/또는 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate)와 함께 조합하여 건조 분말 제형으로 흡입에 의해 투여된다.
빌란테롤 트리페나테이트는 빌란테롤 트리페나테이트가 에탄올에서 결정화되는 공정을 개시하는 문서 WO 2003/024439에 처음으로 개시되었다. 그럼에도 불구하고, 생성물은 바람직하지 않은 높은 불순물 수준으로 얻어진다.
문서 WO 2014/041565는 아세톤에서 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화를 개시하며, 이는 상당히 낮은 수율을 대가로 불순물 수준을 감소시킨다. 또한, 아세톤은 인화성이 높고 반응성이 높으며 인체에 유해하여 산업상 이용이 용이한 용매가 아니다.
문서 WO 2017/001907은 빌란테롤 트리페나테이트의 제조 방법을 개시하며, 여기서 빌란테롤 타르트레이트(vilanterol tartrate)는 염기를 통해(해당 산의 첨가에 의해) 트리페나테이트 염으로 다단계 공정으로 전환된다. 주장한 바에 따르면, 이 공정은 상대적으로 순도가 높은 제품, 특히 다음 화학식의 불순물 A의 적은 양을 갖는 제품을 얻을 수 있게 한다:
Figure pct00002
그러나 이 공정은 DCM, MTBE 및 EtOH의 혼합물에서 수행되며 힘든 후처리가 필요하다.
따라서, 우수한 수율 및 순도로 빌란테롤 트리페나테이트를 제조할 수 있는 동시에 산업상 적용이 용이한 새로운 방법을 찾는 것이 여전히 필요하다.
본 발명자들은 선행 기술에 개시된 방법의 결점을 극복하는 빌란테롤 트리페나테이트의 새로운 정제 방법을 발견하였다. 놀랍게도 그들은 일부 특정 케톤 용매로부터 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화함으로써 우수한 수율과 고순도로 고체 생성물을 얻는다는 사실을 발견했다.
따라서, 본 개시내용의 측면은 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케톤 용매로부터의 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화를 포함하는 화학식 I의 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
도 1은 2550 배율에서 MEK로부터 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)에 의해 얻은 빌란테롤 트리페나테이트 결정의 SEM 이미지를 보여준다.
도 2는 2500 배율에서 MIK로부터 오스트발트 숙성에 의해 얻은 빌란테롤 트리페나테이트 결정의 SEM 이미지를 보여준다.
도 3은 2500 배율에서 에탄올로부터 오스트발트 숙성에 의해 얻은 빌란테롤 트리페나테이트 결정의 SEM 이미지를 보여준다.
본원의 상세한 설명에서 사용되는 모든 용어는 달리 나타내지 않는 한, 당업계에 공지된 통상적인 의미로 이해되어야 한다.
숫자 뒤에 있는 "V"라는 용어는 어떤 물질의 양이 무게로 주어진 다른 물질의 양을 몇 배로 초과하는 지를 부피로 나타낸 것을 의미한다. 예를 들어 주어진 7.5 g의 빌란테롤 트리페나테이트에, 8V의 MEK를 추가한다는 것은 60 mL의 MEK를 추가한다는 것을 의미한다.
"씨딩(seeding)"이라는 용어는 결정화를 촉진하기 위해 결정질 물질을 첨가하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 맥락에서, 씨딩은 빌란테롤 트리페나테이트의 결정으로 수행된다.
"오스트발트 숙성(Ostwald ripening)"이라는 용어는 온도 순환에 의해 더 큰 결정보다 더 높은 용해도를 갖는 더 작은 크기의 결정에서 더 큰 결정의 성장을 의미한다. 이 과정에서 작은 결정을 희생시키면서 더 커지는 몇 개를 제외하고 초기에 형성된 많은 작은 결정이 천천히 사라진다. 더 작은 결정은 더 큰 결정의 성장을 위한 연료 역할을 한다. 오스트발트 숙성은 침전물(precipitate) 분해(digestion)의 핵심 과정이다. 분해된 침전물은 일반적으로 더 순수하고 균질하며 세척 및 여과가 더 쉽다.
"실온"이라는 용어는 약 20℃ 내지 25℃를 의미한다.
용어 "약"은 측정에서 발생할 수 있는 실험적 오류의 범위를 포함한다. 특히, 값이라고 하면, 주어진 값의 플러스 또는 마이너스 5%를 의미하고, 범위라고 하면 그 밖의 값의 플러스 또는 마이너스 5%를 의미한다.
종래 기술의 방법은 가능한 한 가장 높은 순도를 갖는 빌란테롤 트리페나테이트를 얻기 위한 시도이다. 특히, 최종 제품에서 상기 언급된 불순물 A의 존재를 최소화할 수 있는 공정을 제공하는 데 관심이 있다. 본 발명자들은 언급된 불순물이 제거하기 어려운 것으로 판명되었고, 이러한 목적을 위해 종래 기술에 개시된 용매로부터의 후속 재결정화조차도 원하는 순도 수준 및 물리적 특성을 갖는 최종 생성물을 얻는 것을 허용하지 않는다는 것을 깨달았다.
광범위한 실험 후, 본 발명자들은 놀랍게도 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논, 또는 이들의 혼합물로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화가, 언급된 목표를 달성할 수 있게 하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 개시내용의 측면은 언급된 케톤 용매 중 적어도 하나로부터 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 것을 포함하는 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법을 지칭한다. 특히, 케톤 용매는 MEK, MIK 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 정제 방법은 케톤 용매로서 MEK에서 수행된다.
또 다른 특정 구현예에서, 정제 방법은 케톤 용매로서 MIK에서 수행된다.
일 구현예에서, 선택적으로 상기 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법은:
a) 55℃ 내지 70℃와 같은 용매의 끓는점보다 낮은 온도에서 적절한 양의 케톤 용매에 빌란테롤 트리페나테이트 용액을 제공하는 단계;
b) 용액을 실온에서 0℃ 온도로 냉각시키고, 특히 실온에서 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
c) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함한다.
케톤 용매의 "적절한 양"이라는 용어는 단계 b)의 냉각이 수행될 때 빌란테롤 트리페나테이트가 결정화되기 위해 필요한 케톤 용매의 양과 관련된다. 특히, 케톤 용매의 양은 빌란테롤 트리페나테이트가 특정 용매에 최대 농도로 용해되는 양, 즉 용액이 언급된 온도에서 빌란테롤 트리페나테이트의 포화 용액이 되도록 하는 양이다.
특히, MEK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법은:
a) 예를 들어 55℃ 내지 70℃의 온도에서 약 8V 내지 10V의 MEK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 용액을 제공하는 단계;
b) 상기 용액을 실온에서 냉각시켜 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
c) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함한다.
특히, MIK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법은:
a) 예를 들어 55℃ 내지 70℃의 온도에서 약 30V 내지 약 35V의 MIK에서 빌란테롤 트리페나테이트 용액을 제공하는 단계;
b) 상기 용액을 실온에서 냉각시켜 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
c) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 결정화 공정을 개선하는 방법, 특히 제어된 방식으로 결정화를 촉진하는 방법은 제품의 일부 결정을 씨딩하는 것이다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 상기 방법은 결정화를 개시하기 위해 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하는 단계를 포함한다. 특히, 빌란테롤 트리페나테이트 용액을 얻은 후, 상기 용액을 실온보다 높은 온도, 예를 들어 45℃에서 60℃로 냉각시킨 다음 빌란테롤 트리페나테이트 결정을 시드(seed)하고, 실온에서 0℃의 온도로 냉각시키고, 특히 실온에서 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화한다.
본 개시내용의 방법에 따라 수득된 빌란테롤 트리페나테이트 결정의 분리는 여과, 특히 진공하 여과를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 그런 다음, 결정질 고체를 실온 내지 0℃의 온도, 특히 실온에서 결정화 용매로 세척하고, 일정한 중량이 될 때까지 적절한 시간 기간 동안 50℃ 내지 60℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 적절한 시간 기간은 예를 들어 약 16시간과 같이 10 내지 20시간 일 수 있다. 건조는 감압 건조를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
보다 특정한 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 상기 공정은 케톤 용매 중 빌란테롤 유리 염기 용액에 트리페닐아세트산을 첨가하여 케톤 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트 용액을 형성하는 단계를 포함하는 사전 단계를 포함한다. 빌란테롤 유리 염기는 당업계에 공지된 임의의 방법, 특히 불순물 A가 형성되는 방법에 의해 수득될 수 있다.
보다 특정한 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 상기 공정은 빌란테롤 트리페나테이트를 적절한 양의 케톤 용매와 혼합하고 용해될 때까지 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 사전 단계를 포함한다.
본 개시내용의 공정의 또 다른 특정 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 빌란테롤 트리페나테이트 용액은 포화 용액이다.
또 다른 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법은 동일하거나 상이한 용매로부터 빌란테롤 트리페나테이트를 재결정화하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 용매는 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케톤 용매이다.
재결정화에 의한 상기 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라, 특히 빌란테롤 트리페나테이트를 따뜻한 상태에서 적어도 하나의 언급된 케톤 용매에 용해시킨 다음 생성된 용액을 냉각시켜 생성물을 침전시킴으로써 수행될 수 있다. 보다 특정한 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 상기 방법은 재결정화를 개시하기 위해 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하는 단계를 포함한다. 씨딩에 사용되는 빌란테롤 트리페나테이트 결정은 당업계에 공지된 임의의 방법, 특히 본 개시내용의 결정화 및/또는 재결정화 방법에 의해 수득될 수 있다.
특정 구현예에서, 재결정화는 MEK에서 수행된다.
특히, MEK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화는:
a) 예를 들어 약 8V 내지 10V의 MEK에서 빌란테롤 트리페나테이트를 현탁시키는 단계;
b) 용액이 얻어질 때까지 예를 들어 55℃ 내지 60℃의 온도에서 상기 현탁액을 가열하는 단계;
c) 46℃ 내지 55℃의 온도로 용액을 냉각시키는 단계;
d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하는 단계;
e) 20℃ 내지 25℃의 온도에서 상기 혼합물을 냉각하여 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
f) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 재결정화는 케톤 용매로서 MIK에서 수행된다.
특히, MIK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화는:
a) 예를 들어 약 30V 내지 약 35V의 MIK에서 빌란테롤 트리페나테이트를 현탁시키는 단계;
b) 용액이 얻어질 때까지 예를 들어 65℃ 내지 70℃의 온도에서 상기 현탁액을 가열하는 단계;
c) 54℃ 내지 62℃의 온도로 용액을 냉각시키는 단계;
d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하는 단계;
e) 20℃ 내지 25℃의 온도에서 상기 혼합물을 냉각하여 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
f) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함한다.
또한, 최종 제품의 순도를 더욱 높이기 위한 시도로, 본 발명자들은 언급된 케톤 용매를 사용하여 오스트발트 숙성에 의해 빌란테롤 트리페나테이트를 재결정화함으로써 에탄올과 같은 다른 용매와 달리 응집체가 형성되지 않는다는 것을 깨달았다. 또한 언급된 케톤 용매에서 생성되는 결정의 크기는 에탄올에서 생성되는 것보다 미세화(micronizing)할 때 더 편리한다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구현예의 하나 이상의 특징과 조합하여, 재결정화는 오스트발트 숙성에 의해 수행된다. 특히 오스트발트 숙성은:
a) 케톤 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트의 현탁액을 제공하는 단계;
b) 용액이 수득될 때까지 단계 a)의 현탁액을 가열하는 단계;
c) 상기 용액을 실온보다 높은 제1 온도로 냉각시키는 단계;
d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하여 현탁액을 제공하는 단계;
e) 현탁액을 교반하면서 제1 온도와 실온 사이의 제2 온도로 냉각시키는 단계; 교반하면서 상기 현탁액을 제1 온도로 가열하는 단계; 및 단계 e)를 적어도 1회 이상 반복하는 단계;
f) 20℃ 내지 25℃의 온도로 현탁액을 냉각시키는 단계; 및
g) 실온에서 단계 f)의 현탁액으로부터 빌란테롤 트리페나테이트 결정을 분리하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 오스트발트 숙성은 MEK에서 수행되며 상기 방법은:
a) MEK 중 빌란테롤 트리페나테이트의 현탁액을 제공하는 단계;
b) 용액이 수득될 때까지 단계 a)의 현탁액을 가열하는 단계;
c) 상기 용액을 46℃ 내지 52℃, 바람직하게는 49℃로 냉각시키는 단계;
d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하여 현탁액을 제공하는 단계;
e) 상기 현탁액을 37℃ 내지 43℃, 바람직하게는 40℃로 냉각시키면서, 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 46℃ 내지 52℃, 바람직하게는 49℃로 가열하면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 37℃ 내지 43℃, 바람직하게는 40℃로 냉각시키면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 46℃ 내지 52℃, 바람직하게는 49℃로 가열하면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계; 및
f) 20℃ 내지 25℃의 온도에서 상기 현탁액을 냉각시키는 단계; 및
g) 단계 f)의 현탁액으로부터 빌란테롤 트리페나테이트 결정을 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 오스트발트 숙성은 MIK에서 수행되며 상기 방법은:
a) MIK 중 빌란테롤 트리페나테이트의 현탁액을 제공하는 단계;
b) 용액이 수득될 때까지 단계 a)의 현탁액을 가열하는 단계;
c) 상기 용액을 54℃ 내지 60℃, 바람직하게는 57℃로 냉각시키는 단계;
d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하여 현탁액을 제공하는 단계;
e) 상기 현탁액을 44℃ 내지 50℃, 바람직하게는 47℃로 냉각시키면서, 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 54℃ 내지 60℃, 바람직하게는 57℃로 가열하면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 44℃ 내지 50℃, 바람직하게는 47℃로 냉각시키면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
상기 현탁액을 54℃ 내지 60℃, 바람직하게는 57℃로 가열하면서 이 온도에서 10 내지 30분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하는 단계;
f) 20℃ 내지 25℃의 온도에서 상기 현탁액을 냉각시키는 단계; 및
g) 단계 f)의 현탁액으로부터 빌란테롤 트리페나테이트 결정을 분리하는 단계를 포함한다.
상세한 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다"라는 단어와 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성요소 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다. 또한, "포함하다(comprise)"라는 단어는 "~로 이루어진(consisting of)"의 경우를 포함한다.
하기 실시예 및 도면은 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 및 바람직한 구현예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
HPLC 분석은 다음 컬럼 및 조건에서 수행되었다:
Figure pct00004
HLPC 값은 %면적이다.
실시예 1. 빌란테롤 트리페나테이트의 제조
빌란테롤 트리페나테이트는 다음 반응식에 따라 제조되었다:
Figure pct00005
Figure pct00006
하기에 나타낸 바와 같이, 용액 중의 빌란테롤 염기(II)와 결정화된 빌란테롤 트리페나테이트(I) 모두 바람직하지 않은 양의 불순물 A를 함유한다.
40.0 g(59.1 mmol)의 화합물(III)을 4℃에서 48 시간 동안 253 mL의 ACN 및 355 mL의 HCl 0.5 N(177.4 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에서 교반하였다. 이어서, 344 mL의 메틸렌 클로라이드 및 200 mL의 K2CO3 20%를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 130 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다.
화합물 (II)(HPLC=98.44%) 및 불순물 A(HPLC=0.45%)를 포함하는 생성된 유기상을 4등분(1 내지 4 파트)으로 나누었다. 이하의 실시예 2 및 3, 및 비교예 1 및 2에서는 각 파트를 사용하였다.
실시예 2. MEK로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화
실시예 1에서 얻은 파트 1의 용매를 감압 증류 제거하고 메틸 에틸 케톤(MEK)으로 교환하였다. 수득된 잔류물(화합물(II))을 MEK 88 mL에 용해시켰다. 4.3 g(14.8 mmol, 1.0 당량)의 고체 트리페닐아세트산을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각했다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 MEK 11 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 감압 건조하고 55℃에서 1시간 동안 감압 건조하였다. 9.2 g(11.9 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 수득하였다(수율=80%)(HPLC=99.38%, 불순물 A=0.19%).
실시예 3. MIK로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화
실시예 1에서 얻은 파트 2의 용매를 감압 증류 제거하고 메틸 이소부틸 케톤(MIK)으로 교환하였다. 수득된 잔류물(화합물(II))을 88 mL의 MIK에 용해시켰다. 4.3 g(14.8 mmol, 1.0 당량)의 고체 트리페닐아세트산을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 MIK 11 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 감압 건조하고 55℃에서 1시간 동안 감압 건조하였다. 10.4 g(13.4 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=91%)(HPLC=99.28%, 불순물 A=0.23%).
비교예 1. 아세톤으로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화
실시예 1에서 얻은 파트 3의 용매를 감압 증류 제거하고 아세톤으로 교환하였다. 수득된 잔류물(화합물(II))을 아세톤 88 mL에 용해시켰다. 4.3 g(14.8 mmol, 1.0 당량)의 고체 트리페닐아세트산을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 아세톤 11 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 감압 건조하고 55℃에서 1시간 동안 감압 건조하였다. 7.1 g(9.2 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=62%)(HPLC=99.47%, 불순물 A=0.14%).
비교예 2. 에탄올로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화
실시예 1에서 얻은 파트 4의 용매를 감압 증류 제거하고 에탄올로 교환하였다. 수득된 잔류물(화합물(II))을 에탄올 88 mL에 용해시켰다. 4.3 g(14.8 mmol, 1.0 당량)의 고체 트리페닐아세트산을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 에탄올 11 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 감압 건조하고 55℃에서 1시간 동안 감압 건조하였다. 9.3 g(12.0 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=81%)(HPLC=99.11%, 불순물 A=0.28%).
실시예 4. MEK로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화
실시예 2에 따라 빌란테롤 트리페나테이트를 얻었다. 여과하고 MEK로 세척한 후, 백색 고체를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 감압 건조하고 55℃에서 1시간 동안 감압 건조시켰다. 36.3 g(46.8 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=79%)(HPLC=99.37%, 불순물 A=0.18%).
실시예 5. MEK에서 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화
실시예 4에서 얻은 9.0 g(11.6 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트를 72 mL의 MEK와 함께 20 내지 25℃에서 교반하였다. 현탁액을 용액이 얻어질 때까지 55 내지 60℃에서 가열하였다. 용액을 50 내지 55℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 MEK 9 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 8.1 g(10.5 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율= 90%)(HPLC=99.60%, 불순물 A=0.08%).
실시예 6. MIK 중 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화
실시예 4에서 얻은 9.0 g(11.6 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트를 270 mL의 MIK와 함께 20 내지 25℃에서 교반하였다. 용액을 얻을 때까지 현탁액을 65 내지 67℃에서 가열하였다. 용액을 60 내지 62℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 MIK 9 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 7.8 g(10.1 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율= 87%)(HPLC=99.54%, 불순물 A=0.09%).
비교예 3. 아세톤 중 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화
실시예 4에서 얻은 9.0 g(11.6 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트를 90 mL의 아세톤과 함께 20 내지 25℃에서 교반하였다. 현탁액을 용액이 얻어질 때까지 55 내지 56℃에서 가열하였다. 용액을 50 내지 52℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 아세톤 9 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 5.5 g(7.1 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율= 61%)(HPLC=99.57%, 불순물 A=0.09%).
비교예 4. 에탄올 중 빌란테롤 트리페나테이트의 재결정화
실시예 4에서 얻은 9.0 g(11.6 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트를 90 mL의 에탄올과 함께 20 내지 25℃에서 교반하였다. 용액을 얻을 때까지 현탁액을 55 내지 60℃에서 가열하였다. 용액을 50 내지 55℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하고 3시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 에탄올 9 mL로 2회 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 7.9 g(10.2 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율= 88%)(HPLC=99.44%, 불순물 A=0.17%).
실시예 7. MEK를 이용한 오스트발트 숙성 실험
빌란테롤 트리페나테이트(100 g, 129 mmol)를 MEK(850 mL)에 현탁시켰다. 용액이 관찰될 때까지 현탁액을 55℃로 가열했다. 그런 다음 시스템을 49℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩한 다음 다음과 같은 오스트발트 숙성 과정을 따랐다.
1. 현탁액을 40℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
2. 현탁액을 49℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
3. 현탁액을 40℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계; 및
4. 현탁액을 49℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계.
얻어진 현탁액을 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 감압 하에 55℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 88 g(114 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=88%).
얻어진 결정의 SEM 이미지를 도 1에 나타내었고, 여기서 MEK로 응집체가 형성되지 않았음을 알 수 있다.
실시예 8. MIK를 이용한 오스트발트 숙성 실험
빌란테롤 트리페나테이트(20 g, 25.8 mmol)를 MIK(600 mL)에 현탁시켰다. 용액이 관찰될 때까지 현탁액을 65 내지 68℃로 가열했다. 그런 다음 시스템을 57℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩한 다음 다음과 같은 오스트발트 숙성 과정을 따랐다:
1. 현탁액을 47℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
2. 현탁액을 57℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
3. 현탁액을 47℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계; 및
4. 현탁액을 57℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계.
얻어진 현탁액을 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 빌란테롤 트리페나테이트(I) 17 g(21.9 mmol)을 얻었다(수율=85%).
얻어진 결정의 SEM 이미지를 도 2에 나타내었고, 여기서 MIK로 응집체가 형성되지 않았음을 알 수 있다.
비교예 5. 에탄올을 이용한 오스트발트 숙성 실험
빌란테롤 트리페나테이트(20 g, 25.8 mmol)를 에탄올(210 mL)에 현탁시켰다. 용액이 관찰될 때까지 현탁액을 55 내지 56℃로 가열했다. 그런 다음 시스템을 49℃로 냉각시키고, 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩한 다음 다음과 같은 오스트발트 숙성 과정을 따랐다:
1. 현탁액을 37℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
2. 현탁액을 47℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계;
3. 현탁액을 37℃로 냉각시키고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계; 및
4. 현탁액을 47℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하는 단계.
얻어진 현탁액을 10℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 감압 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 18 g(23.2 mmol)의 빌란테롤 트리페나테이트(I)를 얻었다(수율=90%).
얻어진 결정의 SEM 이미지를 도 3에 나타내었고, 응집체가 형성되었음을 알 수 있다.
오스트발트 숙성에 의해 수행된 위의 실시예 및 비교예는 유리하게는 에탄올과 달리 MEK 또는 MIK로부터 어떠한 응집체도 형성되지 않으며, MEK 또는 MIK로부터 생성되는 결정의 크기는 에탄올에서보다 미세화할 때 더 적합하다.
인용 목록
WO 2003/024439
WO 2014/041565
WO 2017/001907

Claims (15)

  1. 화학식 I의 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법으로서, 상기 방법은,
    [화학식 I]
    Figure pct00007


    메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케톤 용매 중의 빌란테롤 트리페나테이트의 용액으로부터 빌란테롤 트리페나테이트의 결정화 단계를 포함하는, 화학식 I의 빌란테롤 트리페나테이트의 정제 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정화 단계는:
    a) 55 내지 70℃와 같은 용매의 끓는점보다 낮은 온도에서 적절한 양의 케톤 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트의 용액을 제공하는 단계;
    b) 상기 용액을 실온에서 0℃의 온도로 냉각시켜 빌란테롤 트리페나테이트를 결정화하는 단계; 및
    c) 상기 결정화된 고체를 분리하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정화가 MEK로부터 수행되는 것인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정화가 MIK로부터 수행되는 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 결정화를 개시하기 위해 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩(seeding)하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 케톤 용매 중 빌란테롤 유리 염기 용액에 트리페닐아세트산을 첨가하여 케톤 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트 용액을 형성하는 단계를 포함하는 사전 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 빌란테롤 트리페나테이트를 적절한 양의 케톤 용매와 혼합하고 용해될 때까지 상기 혼합물을 가열시키는 단계를 포함하는 사전 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빌란테롤 트리페나테이트의 용액이 포화 용액인 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 얻은 빌란테롤 트리페나테이트를 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIK), 에틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 3-메틸-2-펜타논 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 케톤 용매로부터 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 방법은 상기 재결정화를 개시하기 위해 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 재결정화가 MEK로부터 수행되는 것인, 방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 재결정화가 MIK로부터 수행되는 것인, 방법.
  13. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 결정화 또는 상기 재결정화가 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)에 의해 수행되는 것인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 오스트발트 숙성은
    a) 상기 케톤 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트의 현탁액을 제공하는 단계;
    b) 용액이 얻어질 때까지 단계 a)의 현탁액을 가열시키는 단계;
    c) 상기 용액을 실온보다 높은 제1 온도로 냉각시키는 단계;
    d) 상기 용액을 빌란테롤 트리페나테이트 결정으로 씨딩하여 현탁액을 제공하는 단계;
    e) 상기 현탁액을 교반하면서 상기 제1 온도와 실온 사이의 제2 온도로 냉각시키는 단계; 교반하면서 상기 현탁액을 상기 제1 온도로 가열시키는 단계; 및 단계 e)를 적어도 1회 이상 반복하는 단계;
    f) 20℃ 내지 25℃의 온도에서 상기 현탁액을 냉각시키는 단계; 및
    g) 실온에서 단계 f)의 현탁액으로부터 빌란테롤 트리페나테이트 결정을 분리하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 케톤 용매가 MEK 또는 MIK인 것인, 방법.
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