KR20220131963A - Cdk 저해 활성을 나타내는 퓨린 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; (ii) 상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계; (iii) 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하는, 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 식 [II]의 중간산물 및 식 [I]의 화합물을 합성하는데 이용가능한 기타 중간산물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고; R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및
로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고; R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고; R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및
Description
본 발명은 퓨린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
CDK 저해 활성을 나타내는 퓨린 유도체가 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited; Cancer Research Technology Limited)에서 개시되어 있다. 예를 들어, 연구들에서, 화합물 [1] 즉, 화학명 (2R,3S)-3-(6-((4,6-다이메틸피리딘-3-일메틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올이 강력한 CDK 저해 활성을 나타내는 것으로 입증되었으며, 따라서 증식성 장애, 면역-매개 및 염증성 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 눈 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 질환, 바이러스 장애, 대사 장애 및 호흡 장애를 치료하는데 잠재적인 치료학적 용도를 가진다.
유리하게는, 화합물 [1]은 세포 독성 실험에서 여러가지 다양한 세포주들에서 놀랍게도 높은 효능을 발휘한다.
화합물 [1]의 합성 제조 방법은 WO 2008/122767에서 처음으로 언급되었다. 반응식은 도 1에 도시된다. 제조 방법은 플루오로-치환된 퓨린 유도체 [2]를 합성하는 단계, 및 (2R,3S)-3-아미노펜탄-2-올, [3]과 커플링하는 단계를 수반한다. 커플링 반응은 nBuOH 중에 DMSO와 DIEA의 존재 하에 이루어진다. 반응시 140℃의 온도에서 72시간 동안 가열해야 하지만 원하는 산물의 수율은 12%에 불과하다. 중간산물 화합물 [3]은 스완 (Swern) 산화와 MeLi 및 CuBr.SMe2를 이용한 후속적인 환원을 통해 제조할 수 있다. 제조된 중간산물은 이후 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 처리하여 화합물 [3]을 수득한다. 그러나, MeLi/CuBr.SMe2 환원 단계는 입체선택성 불량으로 이어져, 수득되는 산물은 부분입체이성질체 과량 (diastereomeric excess, d.e.)이 75%에 불과하다.
커플링 단계에 대한 대안적인 조건이 WO 2011/089401 (Cyclacel Limited)에서 도 2에 도시된 바와 같이 개시되었다. 이러한 대안적인 조건은 화합물 [2]를 화합물 [3]과 DIEA 및 에틸렌 글리콜 중에 온도 125℃에서 48시간 동안 반응시키는 것을 수반한다. 이로써 조 화합물 [1]의 현저한 수율 개선이 이루어지며 (WO 2008/122767에서의 12%와 비교해 59%), 이후 이는 MTBE로부터 결정화를 거쳐, 총 수율 49.4%가 달성되었다. 결정질 유리 염기 물질은 이후 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화함으로써 결정질 L-타르트레이트 염 (형태 II; 형태 E로도 지칭됨)으로 72% 수율로 변환되었다.
화합물 [1]의 제조 방법에 대한 추가적인 수정된 조건이 WO 2018/138500 (Cyclacel Limited)에서 도 3에 도시된 바와 같이 개시되었다. 이러한 조건은 화합물 [2]를 화합물 [3]과 1,2-프로판디올 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에 반응시킨 후 반응 혼합물을 약 150℃ 이상의 온도로 가열하는 것을 수반한다. 유리하게는, 이러한 대안적인 커플링 조건은 현저한 수율 개선으로 이어졌다. 예를 들어, 용매로서 1,2-프로판디올을 이용하는 경우, 화합물 [1]의 결정질 유리 염기의 총 수율은 (WO 2011/089401에 언급된 조건을 이용하는 경우의 59%와 비교해) 약 79%인 것으로 확인되었다. WO 2018/138500은 또한 화합물 [2]에 대한 아미노 전구체도 기술하고 있다.
WO 2018/138500은, 에탄올 중의 화합물 [1] 용액을 환류한 다음 여기에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하되 L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물내 에탄올:물 비율이 적어도 약 15:1인 것을 포함하는, 화합물 [1]의 결정질 L-타르트레이트 염을 제조하기 위한 최적화된 조건을 추가로 언급하고 있다. 유리하게는, 결정화 단계에서 물에 대한 에탄올의 비율 증가는, 당해 기술 분야에 개시된 수율과 비교해 화합물 [1]의 결정질 타르트레이트 염의 현저한 수율 개선으로 이어진다 (WO 2011/089401의 실시예 5.5에서의 72%와 비교해, 약 87%).
마지막으로, WO 2018/138500은 제조된 중간산물에서 매우 높은 부분입체이성질체 과잉 (약 99%)을 달성하는, 아미노 알코올 [3]을 제조하기 위한 부분입체이성질체 선택성이 우수한 환원 조건을 기술하고 있다. 부분입체이성질체 과잉은 선행 기술 분야의 방법에 따른 이러한 중간산물의 제조 방법에서 관찰된 수준을 훨씬 초과하며; 예를 들어, WO 2003/002565 (Cyclacel Limited) 또는 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited; Cancer Research Technology Limited)을 참조한다.
본 발명은 화합물 [1]과 같은 CDK 저해제에 대한 대안적인 합성 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다. 구체적으로, 그러나 비-배타적으로, 본 발명은, 동시에 허용가능한 수율, 순도 및 입체선택성을 유지하면서, 제조 용이성 개선, 합성 단계 단축, 부산물의 양적 감소/수적 감소 및 시약 (특히 유해하고 고 부식성 시약)의 양 감소 중 한가지 이상을 달성하거나 및/또는 규모를 확대하는데 적합한 합성 경로를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제1 측면은 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로,
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및 
로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것이며,
이러한 제조 방법은:
(i)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
선택적으로, 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함한다.
유리하게는, 전술한 방법은 2-클로로퓨린 중간산물 [II]을 아미노 알코올 [III]과 커플링하는 것을 포함한다. 이 점은 대응되는 2-플루오로퓨린 중간산물을 경유하여 진행되는 선행 기술 분야의 방법과 대비되는데, 2-플루오로퓨린 중간산물 자체는 매우 위험한 시약인 플루오르화 수소를 이용한 플루오르화 단계를 통해 제조된다. 따라서, 2-클로로퓨린 중간산물을 이용하는 것이 규모 확대에 적합한 합성 공정을 개발하는 맥락에서 특히 유익하며; 첫째, 부가적인 합성 단계가 필요하지 않으며, 두번째로 플루오르화 수소의 사용을 완전히 회피한다.
본 발명의 제2 측면은 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로,
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및 
로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것이며,
상기한 방법은:
(a)
식 [VI]의 화합물을 R6-NH2 또는 이의 염으로 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [VII]의 화합물을 R5Br으로 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
선택적으로, 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 측면은 하기 단계를 포함하는 식 [1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(a)
식 [6]의 화합물을 식 [9]의 화합물 또는 이의 염으로 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 제4 측면은 식 [2]의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
화합물 [2]는 화합물 [1]을 합성하는데 유용한 중간산물이다.
식 [I]의 화합물의 제조 방법
본 발명은 일반식 [I]의 화합물 및 이의 염, 특히 특정 화합물 [1]을 합성하는 새로운 방법을 제공한다. 유리하게는, 본원에서 청구하는 제조 방법은 매우 위험한 시약인 플루오르화 수소의 사용을 회피하며, 따라서 규모 확대에 적합한 합성 공정을 개발하는 맥락에서 특히 유익하다. 아울러, 본원에서 청구하는 제조 방법은 지금까지 공지된 선행 기술 분야의 방법보다 합성 단계 수가 적다.
기술된 바와 같이, 본 발명의 제1 측면은 하기 단계를 포함하는 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(i)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
선택적으로, 식 [I]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로, 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
유리하게는, 화합물 [II]와 화합물 [III] 간의 반응에는 염기가 존재하여야 하는 것은 아니다. 또한 반응시 별개의 용매도 필요하지 않으며; 대신 반응은 순 (neat) 아미노 알코올 [III] 중에 이루어질 수 있다 ([II]와 [III]의 혼합물은 슬러리를 형성함). 이는 추가적으로 필요한 시약의 양을 최소화하므로, 재차 규모 확장 목적에서 유익하다.
이에, 바람직한 일 구현예에서, 화합물 [II]와 화합물 [III] 간의 반응은 용매의 부재 하에 이루어지며, 즉 화합물 [III]는 화합물 [II]와 용액을 형성하며, 추가적인 용매가 필요한 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 및 분지형 알킬 기를 모두 포괄한다. 바람직하게는, 알킬 기는 C1-20 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-15 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-12 알킬 기, 보다 더 바람직하게는 C1-6 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-3 알킬 기이다. 특히 바람직한 알킬 기로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등이 있다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 C3-12 사이클로알킬 기이다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬 관능기와 알킬 관능기를 가진 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지형 알케닐 기를 모두 포괄한다. 바람직하게는, 알케닐 기는 C2-20 알케닐 기, 더 바람직하게는 C2-15 알케닐 기, 보다 더 바람직하게는 C2-12 알케닐 기, 보다 더 바람직하게는 C2-6 알케닐 기, 더 바람직하게는 C2-3 알케닐 기이다.
"할로"는 본원에서 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도로서 정의된다.
본원에서, 용어 "아릴"은 벤조축합될 수 있는 C6-12 방향족 기, 예를 들어 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 미-반응한 식 [III]의 화합물은 조 반응 혼합물의 증류를 통해, 더 바람직하게는 분별 증류를 통해 회수한다. 바람직하게는, 조 반응 혼합물을 30 내지 50 mBar 및 온도 약 80 내지 약 170℃ 하에 진공 분별 증류한다. 매우 바람직한 일 구현예에서, 미-반응 아미노 알코올 [III]은, 반응 혼합물에 적절한 용매 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 PEG300 또는 PEG400, 더 바람직하게는 PEG400)를 투입한 다음 염기 (바람직하게는, NaOH 수용액)를 첨가하는 것을 포함하는, 워크 업 공정 (work up procedure)으로 회수한다. 그런 후, 진공 증류에 의해 미-반응 아미노 알코올을 회수할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은 미-반응한 식 [III]의 화합물의 회수 단계 없이 이루어진다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
식 [I]의 화합물을 미-반응한 식 [III]의 화합물로부터 분리하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 식 [I]의 화합물은 미-반응한 식 [III]의 화합물에 산 수용액을 첨가하여 산성화한 다음 적절한 유기 용매 (바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 더 바람직하게는 에틸 아세테이트)로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 단리한다. 보다 바람직한 구현예에서, 단계 (iii)는 단계 (ii)의 반응 혼합물을 HCl 수용액 및 유기 용매로 추출하고, 유기 상을 분리한 다음 여과물을 농축하는 것을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 식 [I]의 화합물은 이후에 염 형태로, 즉, 유리 염기 물질에 대한 추가적인 결정화 또는 정제 없이, 변환한다.
다른 바람직한 구현예에서, 식 [I]의 화합물은 결정화에 의해 추가로 정제한다. 본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 단계 (iii)는 화합물 [I]을 적절한 용매로부터 결정화하는 단계를 더 포함한다. 그런 다음, 결정질 화합물 [I]은 후술한 바와 같이 염 형태로 변환할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 화합물 [I]은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK)으로부터 또는 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택되는 용매로부터 결정화한다. 바람직하게는, 용매는 무수물이다. 바람직하게는, 용매 (또는 용매 혼합물)를 50℃ 이상의 온도로 가열한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [I]은 n-부틸 아세테이트로부터 결정화한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [I]은 에틸 아세테이트로부터 결정화한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [I]은 이소프로필 아세테이트로부터 결정화한다.
바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 알칸 (예를 들어, 헥산, 헵탄 등)을 결정화 용매에 반용매 (antisolvent)로서 첨가하여, 결정질 화합물 [I]의 수율을 높인다. 바람직한 일 구현예에서, 용매는 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물이다.
다른 바람직한 구현예에서, 용매는 이소프로필 아세테이트와 헵탄의 혼합물이다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 용매는 n-부틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
●
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
●
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계; 및
●
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
●
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
●
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계; 및
●
식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열해 식 [I]의 화합물을 제조한 후, 혼합물을 (바람직하게는, 약 60℃의 온도로) 냉각시키고, 적절한 산 (예, HCl 1 mol 당량)을 첨가하여 남아있는 화합물 [III]을 산성화한다. 이후, 화합물 [I]을 적절한 유기 용매 (바람직하게는, 에틸 아세테이트)로 추출한 다음 물로 세척한다. 바람직한 구현예에서, 유기 상을 이후 증류를 통해 농축하고, 에탄올을 투입한다. 증류는 유기 용매 (예, 에틸 아세테이트)가 제거될 때까지 지속하며, 즉, 에탄올로 "용매 교체"된다. 그 후, 화합물 [I]의 에탄올 용액을 후술한 바와 같이 염 형태로 변환할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 식 [I]의 화합물을 대응되는 L-타르트레이트 염으로 변환하는 것을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 하나는 알킬이다.
더 바람직하게는, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
보다 더 바람직하게는, R1은 알킬, 더 바람직하게는 에틸이고, R2는 H이다.
바람직한 일 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고, R3 및 R4는 H 이외의 것이다.
바람직한 일 구현예에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 알킬 또는 할로알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 알킬 또는 할로알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 메틸이다.
바람직한 일 구현예에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 알킬이고, R2 및 R3는 모두 H이다. 바람직하게는, R2 및 R3는 모두 H이고, R1은 에틸이고, R4는 Me이다.
바람직한 일 구현예에서, R6는 
이다.
바람직한 일 구현예에서, Y는 N이고, X 및 Z는 둘다 CR9이다.
바람직한 일 구현예에서, Y는 N이고; 이러한 구현예에서, 바람직하게는,
X는 CH이고, Z는 C-Me이고, R7은 H이고, R8은 Me이거나; 또는
X는 CH이고, Z는 C-Me이고, R7 및 R8은 둘다 H이거나; 또는
X는 CH이고, Z는 C-CF3이고, R7 및 R8은 둘다 H이다.
더 바람직하게는, Y는 N이고, X는 CH이고, Z는 C-Me이고, R7은 H이고, R8는 Me이다.
다른 바람직한 구현예에서, X는 N이다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는,
Y는 C-Me이고, Z는 CH이고, R7 및 R8은 둘다 H이거나; 또는
Y 및 Z는 CH이고, R7은 H이고, R8은 Me이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는, X는 CH이고, Y는 C-Me이고, R7은 Me이고, R8은 H이다.
다른 바람직한 구현예에서, R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노 또는 사이클로부틸메틸아미노이다.
바람직한 일 구현예에서, R5는 이소프로필 또는 이소프로페닐이고, 더 바람직하게는 이소프로필이다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 식 [I]의 화합물은 하기로부터 선택된다:
| 2R,3S-3-(6-((4,6-다이메틸피리딘-3-일메틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(6-사이클로프로필아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(6-(사이클로프로필메틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(6-(사이클로부틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(9-이소프로필-6-(2,6-다이메틸피리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(9-이소프로필-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-9H-퓨린-2일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(9-이소프로필-6-((6-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 2R,3S-3-(9-이소프로필-6-((3-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올 |
| 1,1,1-트리플루오로-3-(9-이소프로필-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-9H-2-일아미노)펜탄-2-올 |
바람직한 일 구현예에서:
일반식 [I]의 화합물은 화합물 [1]이고;
일반식 [II]의 화합물은 화합물 [2]이고; 및
일반식 [III]의 화합물은 화합물 [3]이며;
즉, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
(i)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 약 135℃ 내지 약 220℃, 더 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 200℃의 온도까지 가열한다. 반응 혼합물을 더 고온으로, 예를 들어 180℃ 이상으로 가열할 경우, 반응은 바람직하게는 밀폐된 시스템에서, 예를 들어 오토클레이브에서 이루어진다. 바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 약 135℃ 내지 약 175℃의 온도까지 가열한다. 바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물을 약 135℃ 내지 약 160℃, 더 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 155℃, 더 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 150℃, 보다 더 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 140℃ 온도까지 가열한다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물을 약 150℃ 내지 약 175℃, 더 바람직하게는, 약 150℃ 내지 약 170℃, 또는 약 150℃ 내지 약 160℃ 또는 약 155℃ 내지 약 160℃의 온도까지 가열한다. 바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 적어도 140℃의 온도까지 가열한다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 약 140℃ 내지 약 160℃, 더 바람직하게는, 약 140℃ 내지 약 155℃, 또는 약 140℃ 내지 약 150℃의 온도까지 가열한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 약 140℃ 내지 약 220℃, 더 바람직하게는 약 140℃ 내지 약 200℃, 더 바람직하게는 약 160℃ 내지 약 200℃, 또는 보다 더 바람직하게는 약 180℃ 내지 약 200℃의 온도까지 가열한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물을 약 150℃의 온도까지 가열한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 12시간 이상의 기간 동안 가열한다. 보다 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 24시간 이상의 기간 동안 가열한다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물을 48시간 이상의 기간 동안 가열한다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물을 72시간 이상의 기간 동안 가열한다. 특히 바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물을 약 24시간의 기간 동안 가열한다. 특히 바람직한 또 다른 구현예에서, 반응 혼합물을 약 48시간의 기간 동안 가열한다. 특히 바람직한 또 다른 구현예에서, 반응 혼합물을 약 72시간의 기간 동안 가열한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물을 약 24 내지 약 96시간, 더 바람직하게는, 약 24 내지 약 72시간, 또는 약 24 내지 약 48시간의 기간 동안 가열한다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물을 약 48 내지 약 96시간, 더 바람직하게는, 약 48 내지 약 72시간의 기간 동안 가열한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [II]와 화합물 [III] 간의 반응은 용매의 부재 하에 이루어지며, 즉 화합물 [III]는 화합물 [II]와 용액을 형성하므로, 추가적인 용매는 필요하지 않다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대하여 화합물 [III]을 약 4 내지 약 7 몰 당량으로 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대하여 화합물 [III]을 약 5 내지 약 7 몰 당량으로 포함한다. 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대하여 화합물 [III]을 약 5 내지 약 6 또는 약 5 내지 약 5.5 몰 당량으로 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대하여 화합물 [III]을 약 5 몰 당량으로 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]과 화합물 [3] 간의 반응은 용매의 부재 하에 이루어지며, 즉 화합물 [3]는 화합물 [2]와 용액을 형성해, 추가적인 용매가 필요하지 않다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 식 [1]의 화합물의 제조 맥락에서, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 화합물 [3]을 약 4 내지 약 7 몰 당량으로 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 화합물 [3]을 약 5 내지 약 7 몰 당량으로 포함한다. 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 화합물 [3]을 약 5 내지 약 6 또는 약 5 내지 약 5.5 몰 당량으로 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 화합물 [3]을 약 5 몰 당량으로 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii)
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii)
식 [1]의 화합물을 미-반응한 식 [3]의 화합물로부터 분리하는 단계; 및
(iv)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (iii)는 단계 (ii)의 반응 혼합물을 (임의의 남아있는 미-반응 아미노 알코올을 중화하고 HCl 염을 수성 상으로 추출할 수 있도록 하기 위해) HCl 수용액 및 n-부틸 아세테이트로 추출하고, n-부틸 아세테이트 상을 분리하여 건조제를 이용해 건조한 후 여과 및 여과물의 농축을 실시하여 부피를 감량하는 것을 포함한다. 적합한 건조제 (예를 들어, 마그네슘 설페이트)는 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙할 것이다. 부피 감량된 유기 상은 이후 질소 하에 가열하고, 산물 (예, 화합물 [1])을 시딩한 다음 점차적으로 냉각시킨 후 헵탄을 투입한다. 그 후, 산물을 여과하고, (예, n-부틸 아세테이트/헵탄의 2:1 혼합물로) 헹군 다음 진공 건조한다. 바람직하게는, 시딩은 형태 A로서 지칭되는 화합물 [1]의 결정질 유리 염기 형태를 이용해 WO 2011/089401에 기술된 바와 같이 이루어지며, 이 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 미-반응 아미노 알코올 [III] 또는 [3]은, 반응 혼합물에 적절한 용매 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 PEG300 또는 PEG400, 더 바람직하게는 PEG400)를 충전한 다음 염기 (바람직하게는, NaOH 수용액)를 첨가하는, 워크 업 공정을 통해 회수한다. 그런 후, 임의의 미-반응 아미노 알코올을 진공 증류에 의해 회수한다. 남아있는 반응 혼합물에 n-부틸 아세테이트 및 브린을 투입하고, 유기 상을 건조제 (예, 마그네슘 설페이트)를 이용해 건조한다. 부피 감량된 유기 상은 이후 질소 하에 가열하고, 산물 (예, 화합물 [1])을 시딩한 후 점차 냉각시킨 다음 헵탄을 투입한다. 그 후, 산물을 여과, 세척 (예를 들어, n-부틸 아세테이트/헵탄 2:1 혼합물) 및 진공 건조한다. 유리하게는, 이 방법으로 아미노 알코올을 최대 4 당량으로 회수할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은 미-반응한 식 [III] 또는 [3]의 화합물을 회수하는 단계를 포함하지 않는다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 제조 방법은
(i)
식 [VI]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하고;
(ii)
식 [VII]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조함으로써, 식 [II]의 화합물을 제조하는 추가적인 단계를 포함하며,
상기 반응식에서, R5 및 R6는 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
본원 전체에서 사용된 바와 같이, 용어 "처리"는 성분들 간에 반응이 이루어질 수 있도록 2 이상의 성분을 적절한 환경 (예, 반응 용기)에서 적절한 조건 (예, 온도, 농도, 압력) 하에 접촉되게 하는 것을 의미한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [VII]의 화합물은 단계 (ii)를 수행하기 전에 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [VII]의 화합물은 단계 (ii)를 수행하기 전에 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [II]의 화합물은 아미노 알코올 [III]과 반응하기 전 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [II]의 화합물은 아미노 알코올 [III]과 반응하기 전 단리 및 정제된다.
대안적인 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제조 방법은
(i)
식 [VI]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [VIII]의 화합물을 제조하고;
(ii)
식 [VIII]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조함으로써, 식 [II]의 화합물을 제조하는 추가적인 단계를 포함하며,
상기 반응식에서 R5 및 R6는 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [VIII]의 화합물은 단계 (ii)에 앞서 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [VIII]의 화합물은 단계 (ii)에 앞서 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [II]의 화합물은 아미노 알코올 [III]과 반응하기 전 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [II]의 화합물은 아미노 알코올 [III]과 반응하기 전 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 아민 R6-NH2는 염 형태, 바람직하게는, 하이드로클로라이드 염, 보다 더 바람직하게는, 다이하이드로클로라이드 염, R6-NH2.2HCl 형태이다.
바람직한 일 구현예에서, R6-NH2 또는 이의 염과의 반응은 적어도 100℃, 더 바람직하게는, 적어도 110℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 115℃의 온도에서 이루어진다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 이 온도에서 적어도 12시간, 더 바람직하게는, 적어도 18시간, 보다 더 바람직하게는, 적어도 24시간 동안 유지된다. 바람직하게는, 반응은 질소 또는 다른 불활성 기체 하에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 용매, 더 바람직하게는 nBuOH 중에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 염기의 존재 하에 이루어진다. 바람직하게는, 염기는 터셔리 지방족 아민 염기이다. 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필-에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA)이다. 바람직하게는, 염기는 식 [VI] (또는 식 [VIII])의 화합물에 대해 3-5 몰 당량으로, 더 바람직하게는, 3-4 몰 당량, 보다 더 바람직하게는, 약 3.5몰 당량으로 존재한다. 바람직하게는, 화합물 R6-NH2 또는 이의 염은 식 [VI] (또는 식 [VIII])의 화합물에 대해 약 1 몰 당량의 함량으로 존재한다. 반응 온도를 전술한 기간 동안 유지한 다음, 실온으로 반응 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 수득된 고형물을 예를 들어 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)를 이용해 헹군 후 진공 건조한다.
바람직한 일 구현예에서, R5-BR과의 반응은 적어도 55℃, 더 바람직하게는, 적어도 60℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 65℃의 온도에서 이루어진다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 이 온도에서 적어도 30분, 더 바람직하게는, 적어도 45분, 보다 더 바람직하게는, 적어도 60분 동안 유지된다. 바람직하게는, 반응은 질소 또는 다른 불활성 기체 하에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 용매, 더 바람직하게는 DMSO 중에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 염기, 더 바람직하게는 K2CO3의 존재 하에 이루어진다. 바람직하게는, 화합물 R5-BR은 식 [VI] (또는 식 [VII])의 화합물에 대해 적어도 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 바람직하게는, 화합물 R5-BR은 식 [VI] (또는 식 [VII])의 화합물에 대해 3-5 몰 당량, 더 바람직하게는 3-4 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 반응 온도를 전술한 기간 동안 유지한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 예를 들어 물/에틸 아세테이트로 추출한다. 이후, 유기 상을 농축하고, 예를 들어 SiO2 플러그 (plug) 또는 실리카 크로마토그래피를 이용해 정제한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은
(i)
식 [6]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하고,
(ii)
식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조함으로써, 식 [2]의 화합물을 제조하는 추가적인 단계를 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [7]의 화합물은 단계 (ii) 전에 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [7]의 화합물은 단계 (ii) 전에 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [2]의 화합물은 아미노 알코올 [3]과 반응하기 전에 단리된다. 다른 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [2]의 화합물은 아미노 알코올 [3]과의 반응 전에 단리 및 정제된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은
(i)
식 [6]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [8]의 화합물을 제조하고;
(ii)
식 [8]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조함으로써, 식 [2]의 화합물을 제조하는 추가적인 단계를 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [8]의 화합물은 단계 (ii) 전에 단리된다. 보다 바람직한 구현예에서, 단계 (i)에서 제조된 식 [8]의 화합물은 단계 (ii) 전에 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [2]의 화합물은 아미노 알코올 [3]과의 반응 전에 단리된다. 보다 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)에서 제조된 식 [2]의 화합물은 아미노 알코올 [3]과의 반응 전에 단리 및 정제된다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [9]는 염 형태, 더 바람직하게는 하이드로클로라이드 염, 보다 더 바람직하게는 다이하이드로클로라이드 염 형태이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [9] 또는 이의 염과의 반응은 적어도 100℃, 더 바람직하게는 적어도 110℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 115℃의 온도에서 이루어진다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 이 온도에서 적어도 12시간, 더 바람직하게는 적어도 18시간, 보다 더 바람직하게는 적어도 24시간 동안 유지된다. 바람직하게는, 반응은 질소 또는 기타 불활성 기체 하에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 용매, 더 바람직하게는 nBuOH 중에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 염기의 존재 하에 이루어진다. 바람직하게는, 염기는 터셔리 지방족 아민 염기이다. 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA)이다. 바람직하게는, 염기는 식 [6] (또는 식 [8])의 화합물에 대해 3-5 몰 당량, 더 바람직하게는 3-4 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 3.5 몰 당량으로 존재한다. 바람직하게는, 화합물 [9] 또는 이의 염은 식 [6] (또는 식 [8])의 화합물에 대해 약 1 몰 당량의 함량으로 존재한다. 반응 온도를 전술한 기간 동안 유지한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하고, 형성된 고형물을 예를 들어 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)로 헹군 후 진공 건조한다.
바람직한 일 구현예에서, 이소프로필 브로마이드 (2-브로모프로판)와의 반응은 적어도 55℃, 더 바람직하게는 적어도 60℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 65℃의 온도에서 이루어진다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 이 온도에서 적어도 30분, 더 바람직하게는 적어도 45분, 보다 더 바람직하게는 적어도 60분 동안 유지된다. 바람직하게는, 반응은 질소 또는 기타 불활성 기체 하에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 용매 중에, 더 바람직하게는 DMSO 중에 이루어진다. 바람직하게는, 반응은 염기의 존재 하에, 더 바람직하게는, K2CO3의 존재 하에 이루어진다. 바람직하게는, 이소프로필 브로마이드는 식 [6] (또는 식 [7])의 화합물에 대해 적어도 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 바람직하게는, 이소프로필 브로마이드는 식 [6] (또는 식 [7])의 화합물에 대해 3-5 몰 당량, 더 바람직하게는 3-4 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 반응 온도를 전술한 기간 동안 유지한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/에틸 아세테이트로 추출한다. 이후, 유기 상을 농축하고, 예를 들어, SiO2 플러그 또는 실리카 크로마토그래피를 이용해 정제한다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [1]의 화합물은 미-반응한 식 [3]의 화합물에 산 수용액을 첨가하여 산성화한 다음 적절한 유기 용매 (바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 더 바람직하게는 에틸 아세테이트)로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 단리된다. 보다 바람직한 구현예에서, 단계 (iii)는 단계 (ii)의 반응 혼합물을 HCl 수용액 및 유기 용매로 추출하고, 유기 상을 분리한 다음 여과물을 농축하는 것을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 식 [1]의 화합물은 이후에 염 형태로, 즉, 유리 염기 물질에 대한 추가적인 결정화 또는 정제 없이, 변환된다.
다른 바람직한 구현예에서, 식 [1]의 화합물은 결정화에 의해 추가로 정제된다. 따라서, 바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]을 제조하는 맥락에서, 단계 (iii)는 화합물 [1]을 적절한 용매로부터 결정화하는 단계를 더 포함한다. 그런 다음, 결정질 화합물 [1]은 후술한 바와 같이 염 형태로 변환할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK)으로부터 또는 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택되는 용매로부터 결정화한다. 바람직하게는, 용매는 무수물이다. 바람직하게는, 용매 (또는 용매 혼합물)를 50℃ 이상의 온도까지 가열한다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 알칸 (예를 들어, 헥산, 헵탄 등)을 반용매로서 결정화 용매에 첨가하여 수율을 높인다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]은 n-부틸 아세테이트로부터 결정화한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]은 n-부틸 아세테이트와 헵탄 혼합물부터 결정화한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 이 단계는 n-부틸 아세테이트 중의 화합물 [1] 농축 용액을 약 70℃까지 가열하고, 화합물 [1]의 결정으로 시딩한 다음 시딩된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 반응 혼합물에 헵탄을 투입한 후 시딩된 혼합물을 약 0℃까지 냉각하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 혼합물을 이 온도에서 약 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각한다. 화합물 [1]의 시드 결정은 WO 2011/089401 (특히 실시예 1 참조) 또는 WO 2018/138500의 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 제조된 산물은 이후 여과하고, 예를 들어, (바람직하게는, 차가운) n-부틸 아세테이트/헵탄 2:1로 헹군 후 진공 건조한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
●
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
●
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계; 및
●
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하며, 즉 본 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
●
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
●
상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계; 및
●
식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조한 후, 혼합물을 (바람직하게는, 약 60℃의 온도로) 냉각시키고, 적절한 산 (예, 1 몰 당량의 HCl)을 첨가하여 남아있는 화합물 [3]을 산성화한다. 그런 후, 적절한 유기 용매 (바람직하게는, 에틸 아세테이트)로 화합물 [1]을 추출하고, 물로 세척하였다. 바람직한 일 구현예에서, 이후 유기 상을 증류를 통해 농축하고, 에탄올을 투입한다. 증류는 유기 용매 (예, 에틸 아세테이트)가 제거될 때까지 계속 진행하며, 즉 에탄올로의 "용매 교환"이 이루어진다. 화합물 [1]의 에탄올은 이후 후술한 바와 같이 염 형태로 변환될 수 있다.
염 형태
일 구현예에서, 본 제조 방법은 식 [I] 또는 [1]의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 변환하는 것을 포함하며, 즉 단계 (iv)가 존재한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 이의 적절한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다. 적절한 약제학적 염에 대한 검토는 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)에서 확인할 수 있다. 염은, 예를 들어, 미네랄 산과 같은 강한 무기 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산과 형성되거나; 탄소수 1-4의 (예를 들어, 할로겐에 의해) 치환 또는 비치환된 알칸카르복시산과 같은 강한 유기 카르복시산, 예를 들어 아세트산과 형성되거나; 포화 또는 불포화 다이카르복시산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산과 형성되거나; 하이드록시카르복시산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 주석산 또는 구연산과 형성되거나; 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과 형성되거나; 벤조산과 형성되거나; 또는 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산과 같이 (예를 들어, 할로겐에 의해) 치환 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산 등의 유기 설폰산과 형성된다.
본 발명의 특히 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 식 [I] 또는 [1]의 화합물을 대응되는 타르트레이트 염으로 변환하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 식 [I] 또는 [1]의 화합물을 L-타르트레이트 염, 더 바람직하게는 결정질 형태의 L-타르트레이트 염으로 변환하는 단계를 포함한다. 보다 더 바람직하게는, L-타르트레이트 염은 결정질 형태 II (WO 2011/089401에 언급된 바와 같이 형태 E에 해당)이며, 문헌에 언급된 방법 (실시예 5, 특히 실시예 5.5 참조)으로 제조할 수 있다.
이에, 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 단계 (iii)에서 분리된 산물 (즉, 식 [I] 또는 [1]의 화합물)을 에탄올 중에 환류하고, 여기에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 것을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 이 단계는 조 화합물 [I] 또는 [1]에 대해 수행되며, 유리 염기 물질은 결정화에 의해 추가로 정제하지 않는다.
특히 바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 적어도 15:1, 더 바람직하게는 적어도 20:1, 더 바람직하게는 적어도 25:1, 보다 보다 더 바람직하게는 적어도 30:1이다. 유리하게는, 결정화 단계에서 물에 대해 에탄올의 비율을 높이면, 당해 기술 분야에 개시된 수율과 비교해 화합물 [1]의 결정질 타르트레이트 염의 수율이 현저하게 개선된다 (WO 2011/089401의 실시예 5.5에서 72%와 비교해 약 87%).
특히 바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 약 37.5:1이다.
바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 L-타르타르산의 용액을 첨가하는 동안 온도를 75-78℃로 유지하는 것을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정화 단계는 혼합물을 폴리시 여과 (polish filtering)하고, 여과물을 약 60℃ 내지 약 65℃로 승온한 다음 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II로 시딩하는 것을 더 포함한다. 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II (형태 E로도 알려짐)는 WO 2011/089401의 교시 내용에 따라 제조할 수 있으며, 문헌의 내용 (Cyclacel Limited)은 원용에 의해 본 명세서에 포함되며; 특히, 실시예 5를 참조한다.
바람직한 일 구현예에서, 시딩된 여과물은 약 60℃ 내지 65℃의 온도에서 적어도 1시간 동안 교반한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 혼합물을 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시키고, 그 온도에서 적어도 1시간 동안 교반하여 화합물 [1]-L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 냉각 속도는 약 5 내지 약 10℃/시간, 더 바람직하게는 약 10℃/시간이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]-L-타르트레이트를 여과하여 에탄올로 헹군 후 진공 건조한다.
유리하게는, 커플링 반응 맥락에서, 화합물 [I]-L-타르트레이트 염의 목표한 사양을 달성할 정도로 충분한 순도로 식 [I]의 유리 염기 화합물을 수득하기 위해, 고 순도의 식 [II]의 중간산물을 이용하는 것이 중요하다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [II]의 화합물 (예, 화합물 [2])을 단계 (i)에 앞서, 실리카 패드를 통해 통과시키고, 다이에틸 에테르 중에 슬러리화하여 여과한 다음 건조한다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [II]의 화합물 (예, 화합물 [2])을 HPLC에 따르면 적어도 97%, 더 바람직하게는 적어도 97.5%, 보다 더 바람직하게는 적어도 98%의 순도를 가진다.
식 [II]의 화합물과의 커플링 반응에서 우수한 수율을 달성하기 위해, 부분입체이성질체 순도가 높은 (즉, 높은 d.e.) 식 [III]의 화합물을 사용하는 것이 또한 중요하다. 구체적으로, 부분입체이성질체 순도가 높은 일반식 [III]의 화합물을 커플링 단계에서 이용하여, 식 [I]의 화합물을 입체이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리할 필요없이 고 순도로 제조할 수 있다. 대신, 조 산물을 단순히 전술한 바와 같이 결정화에 의해 단리 및 정제할 수 있으며, 그래서 규모 확장 효율 측면에서 명백한 이점을 가진다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물 (예, 화합물 [3])은 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%의 부분입체이성질체 과잉을 가진다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물 (예, 화합물 [3])은 적어도 96, 97, 98 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉을 가진다.
바람직한 일 구현예에서, R2가 H인, 상기와 같이 정의되는 식 [III]의 화합물은 하기 공정의 단계에 의해 제조되며:
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고;
R3는 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; 및
PG는 보호기이며,
상기 공정은
(a)
식 [V]의 화합물에 THF를 포함하는 용매 중의 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 처리하여 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b)
화합물 [IV]에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, PG는 보호기, 바람직하게는 Boc이고, R1은 알킬 또는 할로알킬이고, R3는 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이다.
다른 바람직한 구현예에서, 식 [III]의 화합물은 식 [IIIa]의 화합물이며, 하기 공정의 단계에 의해 제조되며:
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬, 더 바람직하게는 알킬이고;
R4는 알킬, 할로알킬 또는 아릴, 더 바람직하게는 알킬이고; 및
PG는 보호기, 바람직하게는 Boc이며,
상기 공정은
(a)
식 [Va]의 화합물에, THF를 포함하는 용매 중의 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 처리하여, 식 [IVa]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b)
화합물 [IVa]에서 보호기 PG를 제거하여 식 [IIIa]의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
유리하게는, 이들 조건은 높은 부분입체선택적인 환원을 야기하여, 제조되는 중간산물에 매우 높은 부분입체이성질체 과잉 (약 99%)을 부여한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (b)는 화합물 [IV]에 기체성 HCl을 메탄올 중에 처리하고, 이를 진공 농축한 다음 에틸 아세테이트에 용해한 후 NH3로 스파징 (sparging)하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물은 하기 단계들에 의해 제조되는 식 [3]의 화합물의 화합물이다:
(a)
식 [5]의 화합물에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 중에 처리하여, 식 [4]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [4]의 화합물에서 보호기 PG를 제거하여 식 [3]의 화합물을 수득하는 단계.
적절한 아민 보호기는 당업자들에게 익숙할 것이며, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts를 참조한다. 바람직하게는, 보호기 PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기이다.
본 발명에 따른 합성 공정에 대한 추가적인 상세 내용은 반응식 1에 도시된 반응 계획을 참조하여 아래에서 설명된다:
반응식 1: 화합물 [1]-L-타르트레이트 염의 제조
본 발명의 제2 측면은 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및 
로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것이고,
상기 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a)
식 [VI]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [VII]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e)
선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a)
식 [VI]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [VII]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
식 [I]의 화합물을 미-반응한 식 [III]의 화합물로부터 분리하는 단계; 및
(e)
선택적으로, 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 제3 측면은 식 [1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a)
식 [6]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e)
선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a)
식 [6]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하는 단계;
(b)
식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계;
(c)
식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(d)
식 [1]의 화합물을 미-반응한 식 [3]의 화합물로부터 분리하는 단계; 및
(e)
식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
본 발명의 제4 측면은 식 [2]의 화합물에 관한 것이다:
화합물 [2]는 화합물 [1]을 합성하는데 이용가능한 중간산물이다. 따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 본원에 기술된 바와 같이 화합물 [1]을 합성하는데 있어 중간산물로서 화합물 [2]의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에 대해 상기에 기술된 바람직한 구현예들은 제2, 제3 및 제4 측면에도 동일하게 적용된다.
본 발명은 하기 도를 참조하여 추가로 설명된다.
도 1은 WO 2008/122767에 기술된 바와 같은 화합물 [1]을 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 2는 WO 2011/089401에 기술된 바와 같은 화합물 [1]-L-타르트레이트를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 3은 2018/138500에 기술된 바와 같은 화합물 [1]-L-타르트레이트를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 1은 WO 2008/122767에 기술된 바와 같은 화합물 [1]을 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 2는 WO 2011/089401에 기술된 바와 같은 화합물 [1]-L-타르트레이트를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 3은 2018/138500에 기술된 바와 같은 화합물 [1]-L-타르트레이트를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예들을 들어 추가로 설명된다.
실시예
약어
THF
테트라하이드로푸란
EtOAc
에틸 아세테이트
PMA
포스포몰리브덴산
MeOH
메탄올
DCM
다이클로로메탄
TBME (MTBE)
터셔리 부틸 메틸 에테르
DCM
다이클로로메탄
DIEA
N,N-다이이소프로필에틸아민
DMSO
다이메틸 설폭사이드
1 H NMR: 1H NMR 스펙트럼은 자동-샘플러가 장착된 JEOL ECX 400MHz 분광기를 이용해 수집하였다. 샘플을 분석하기 위해 D6-DMSO에 용해하고, Delta NMR 프로세싱 및 컨드롤 소프트웨어 버전 4.3을 이용해 스캔 16회로 수집하여 표준 프로톤 실험으로 주위 온도에서 스펙트럼을 획득하였다. 그 후, ACD labs 1D NMR 프로세서 버전 12.0을 이용해 데이터를 처리하였다.
DSC: DSC 데이터는 45 포지션 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris 6000 DSC에서 수집하였다. 장치는 인증된 인듐을 이용해 에너지 및 온도 교정에 대해 검증하였다. 미리 정해진 양, 0.5-3.1 mg의 샘플을 핀 구멍을 가진 알루미늄 팬에 넣고, 30℃에서 350℃까지 20℃/분의 속도로 가열하거나 또는 실험 지시에 따라 다양하게 변경하였다. 샘플에 대해 드라이 질소를 20 ml/분으로 퍼징하는 것을 유지하였다. 장치 제어, 데이터 획득 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 Revision H를 이용해 수행하였다.
XRPD: X-선 분말 회절 패턴은 PANalytical 회절기에서 Cu Kα 선 (45kV, 40mA), θ - θ 각도계, 집속 거울, 발산 슬릿 (1/2''), 입사 및 발산 빔 (4 mm) 양쪽에서 솔러 슬릿 및 PIXcel 검출기를 이용하여 수집하였다. 데이터 수집에 이용한 소프트웨어는 X'Pert 데이터 콜렉터, 버전 2.2f였으며, X'Pert 데이터 뷰어, 버전 1.2d으로 데이터를 제시하였다. XRPD 패턴은 전송 호일 샘플 스테이지 (폴리이미드 - Kapton, 12.7 ㎛ 두께 필름)를 통해 PANalytical X'Pert PRO를 이용한 주위 조건 하에 획득하였다. 데이터 수집 범위는 2.994 - 35°2θ였으며, 연속 스캔 속도는 0.202004°s-1였다.
HPLC: 방법 A
샘플 용액 준비:
샘플 50 mg을 정확하게 칭량하여 100 ㎖ 정량 플라스크에 넣는다. 플라스크에 메탄올 50 ㎖을 넣고, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 후 정제수로 소정의 부피로 희석한 다음 수득한 용액을 잘 혼합한다.
컬럼:
150 x 4.6 mm Luna C18 (2), 5 ㎛ 입자 크기, (ex-Phenomenex; # OOF-4252-EO)
이동상:
A - 0.01 M 암모늄 아세테이트 완충제 (pH 8.0)
B - 아세토니트릴
유속:
1.0 ㎖/분
주입 부피:
5 ㎕
검출:
UV@ 254nm
컬럼 온도:
30℃
포스트 런:
5분
HPLC: 방법 B
샘플 용액 준비:
샘플 50 mg을 정확하게 칭량하여 100 ㎖ 정량 플라스크에 넣는다. 플라스크에 아세토니트릴 50 ㎖을 넣고, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 후 정제수로 소정의 부피로 희석한 다음 수득한 용액을 잘 혼합한다.
컬럼:
150 x 4.6 mm XBridge 페닐, 3.5 ㎛ 입자 크기, (ex-Waters; # 186003335)
이동상:
A - 정제수:트리플루오로아세트산 (100:0.1)
B - 아세토니트릴:트리플루오로아세트산 (100:0.1)
유속:
1.0 ㎖/분
주입 부피:
5 ㎕
검출:
UV@ 268nm
컬럼 온도:
30℃
포스트 런:
5분
키랄 HPLC
컬럼:
250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H, 5 ㎛ 입자 크기, (ex-Daicel Chemical Industries, Ltd;# DAIC 19325)
이동상:
에탄올:헥산 (50:50)
유속:
1.0 ㎖/분
주입 부피:
20 ㎕
검출:
UV@ 268nm
컬럼 온도:
40℃
운영 시간:
20분
HRGC:
샘플 용액 제조
샘플 50 mg을 정확하게 칭량하여 10 ㎖ 정량 플라스크에 넣는다. 다이클로로메탄 5 ㎖로, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 후 다이클로로메탄으로 소정의 부피로 희석한 다음 수득한 용액을 잘 혼합한다.
컬럼:
DB-1 30 m x 0.32 mm; 1.0 ㎛ 필름 두께 (ex-J&W Scientific #123-1033)
오븐 프로그램:
40℃ (5분 유지) -> 10℃/분으로 300℃까지 (10분 유지)
주입기 온도:
200℃, 스플릿
컬럼 온도:
250℃, F.I.D.
헤드 압력:
12 psi, 정압
운반 기체:
질소
스필트 비율:
50:1
주입 부피:
2 ㎕
라이너:
유리 우드 인서트가 구비된 SGE Focusliner
HRGC에 따른 거울상 이성질체 과잉:
표준 용액 제조
각 거울상 이성질체 [(2R,3S); (2S,3R); (2R,3R); (2S,3S)] 10 mg을 정확하게 칭량하여 적정 용기에 넣는다. HPLC 등급의 다이클로로메탄 약 1 ㎖로, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한다. 트리플루오로무수 아세트산 500 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 500 ㎕를 첨가하여, 실온에서 15-30분간 유도체화 반응이 수행되게 한다. 이 용액을 주입한다.
샘플 용액 제조
샘플 10 mg을 2 세트로 정확하게 칭량하여 적정 용기에 넣는다. HPLC 등급의 다이클로로메탄 약 1 ㎖로, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한다. 트리플루오로무수 아세트산 500 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 500 ㎕를 첨가하여, 실온에서 15-30분간 유도체화 반응이 수행되게 한다. 이 용액을 주입한다.
컬럼:
Gamma-TA 사이클로덱스트린 30 m x 0.32 mm; 0.125 ㎛ 필름 (ex-Astec; Cat no. 73033)
오븐 프로그램:
80℃ (10분간 유지) -> 2℃/분의 속도로 90℃까지 가열 (20분 유지) -> 10℃/분의 속도로 80℃까지 냉각
주입기 온도:
200℃, 스플릿
컬럼 온도:
250℃, F.I.D.
헤드 압력:
20psi, 정압
운반 기체:
질소
스필트 비율:
50:1
주입 부피:
1 ㎕
라이너:
유리 우드 인서트가 구비된 SGE Focusliner
실시예 A
(2R,3S)-3-아미노펜탄-2-올 합성
화합물 [4] 제조
(S)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 (톨루엔 중의 1M 용액, 59.6 ㎖, 0.06 mol)을 드라이 질소로 퍼징된 용기 안에서 THF (171 ㎖)로 희석하였다. 보란 N,N-다이에틸아닐린 착물 (102 ㎖, 0.57 mol)을 실온에서 점적 첨가해, 용액을 15분간 교반하였다. 화합물 [5] (115.0g, 0.57 mol)를 THF (345 ㎖)에 용해하여 4.5시간에 걸쳐 점적 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응물을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 박막 크로마토그래피 (20% EtOAc / 헵탄, PMA에 의해 시각화)를 통해 출발 물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 여기에 메탄올 (174 ㎖)을 1시간 동안 점적 첨가하여 반응물을 조심스럽게 퀀칭하였다. 퀀칭하는 동안 온도를 <20℃에서 유지하였다. 용액을 진공 농축한 다음 메탄올 (174 ㎖)을 추가로 첨가하였다. 용액을 감압하 농축해 백색 왁시 고형물을 수득하였다. 조산물을 헵탄 (202 ㎖)으로부터 재결정화하였다. 재결정화된 산물을 여과한 다음 헵탄 (2 x 156 ㎖)으로 헹궈, 백색 고형물을 수득하였다. 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조하여, 화합물 [4]를 백색 고형물로서 수득하였다 (99.2g, 85%). HRGC 및 키랄 HRGC에 의해 전술한 바와 같이 분석하였다.
실시예 B
화합물 [4]의 탈보호
20 L 플라스크에서 N2 하에 MeOH (645 ㎖)에 HCl 기체를 1시간 동안 <20℃에서 투입하였다. 이 용액은 타이트레이션에 따르면 3.85M이었다. 이 플라스크를 <15℃로 냉각하였다. 화합물 [4] (101.1 g, 0.50 mol)를 <15℃에서 나누어 첨가하였다. 이 용액을 밤새 교반하였다. 반응은 TLC (5% MeOH/DCM, PMA를 이용한 시각화)에 따라 완료된 것으로 확인되었다. 이 용액을 35-40℃에서 진공 농축하였다. 이 오일을 EtOAc (4 x 75 ㎖)와 공비 혼합하고, 트리투레이션하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc (588 ㎖) 중에 취하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 0-5℃에서 N2 하에 NH3 (g)로 스파징하였다. 첨가 완료시, pH는 8이었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (147 ㎖)로 헹구었다. 여과물을 35-40℃에서 진공 농축하여, 원하는 산물 [3]을 연노란색 오일 (50.7 g)로서 수득하였다. 1H NMR에 의해 산물의 정체를 검증하였으며, 잔류 EtOAc가 ~4% 존재하는 것으로 확인되었으며, 활성 수율은 48.7 g, 95%이었다.
실시예 C
화합물 [7] 합성
용기에 화합물 [6] (90 g, 0.48 mol)과 화합물 [9] (100g, 0.48 mol)를 n-부탄올 (1.98 ℓ) 및 DIEA (295 ㎖, 1.68 mol)와 함께 투입하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 22시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응물을 1H NMR에 의해 모니터링하여, 출발 물질이 소모되었는지를 검증하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 15-25℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 TBME (3 x 125 ㎖)로 3회 헹구었다. 산물을 40℃에서 68시간 동안 진공 건조하여 화합물 [7] (124g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR에서 산물의 정체를 검증하였으며, HPLC (방법 A)에 따르면 순도가 99.2%임을 확인하였다.
실시예 D
화합물 [2] 제조
화합물 [7] (120 g, 0.416 mol), 포타슘 카보네이트 (115 g, 0.832 mol) 및 DMSO (1.2 ℓ)를 용기에 투입하였다. 2-브로모프로판 (117 ㎖, 1.248 mol)을 2분 간 나누어 투입하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열해 50분간 교반하였다. 반응물을 HPLC (방법 A)에 의해 모니터링하여, 출발 물질이 소모된 것을 검증하였다. 반응물을 냉각시키고 물 (1.2 ℓ)을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 0.9 ℓ)로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합해 물 (6 x 1.1 ℓ)로 6회 헹군 후 마그네슘 설페이트를 이용해 건조하였다. 마그네슘 설페이트를 여과 제거하고, 유기 상을 회전 증발기에서 증발시켜 건조하였다. 조산물을 실리카 플러그를 통해 용리제로서 15% 메탄올 / 에틸 아세테이트를 이용해 정제하였다. 산물이 함유된 분획을 회전 증발기에서 증발시켜 건조하여, 화합물 [2] (130 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR에서 산물의 정체를 검증하였으며, HPLC (방법 A)에서 순도가 99.2%임을 확인하였다.
대안적인 구현예에서, 화합물 [2]는 전술한 바와 유사한 조건 및 시약을 이용해 화합물 [6]에 2-브로모프로판을 처리하여 화합물 [8]을 제조함으로써 준비하였다. 그 후, 화합물 [8]을 화합물 [9]와 n-부탄올 및 DIEA의 존재 하에 전술한 바와 유사한 조건을 이용해 반응시켜, 화합물 [2]를 제조하였다.
실시예 E
화합물 [1] (조산물) 합성
화합물 [2] (25 g, 0.0768 mol)와 화합물 [3] (39.6 g, 0.384 mol)을 용기에 투입하여 170℃까지 (블록 온도 가열) 질소 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 HPLC (방법 B)에 의해 화합물 [2]의 소실에 대해 모니터링하였다.
증류에 의한 화합물 [3] 회수
반응물을 60℃로 냉각시키고, PEG400 (80 ㎖) 및 8M 소듐 하이드록사이드 용액 (9.4 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-50 mBar 및 80-170℃에서 진공 하에 분별 증류하였다. 헤드 온도 88℃에서 화합물 [3]이 함유된 분획을 수집하였다 (25 g, 회수율 71%). 분획을 1H NMR로 분석하였으며, 순도 >95%임을 확인하였다. 또한, 분획을 Karl Fischer 타이트레이션을 통해 분획물의 함량을 분석하였으며, 분획물에 물이 12%로 함유된 것을 확인되었다.
n부틸 아세테이트 (330 ㎖) 및 브린 (650 ㎖)을 증류 팟 (distillation pot) 잔사에 첨가하여 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 n부틸 아세테이트 (170 ㎖)로 재 추출하였다. 유기 층을 조합해 물 (4 x 250 ㎖)로 4회 헹구고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 진공 제거하여, 조 화합물 [1](29 g, 수율 86%)을 수득하였다. 산물을 1H NMR에 의해 분석하여 n부틸 아세테이트가 11% 함유되었음을 확인하였으며, 또한 HPLC (방법 B)에 의해 분석하여 순도가 95.5%임을 확인하였다.
실시예 F
조 화합물 [1]의 결정화
실시예 F.1
조 화합물 [1] (28 g)을 n부틸 아세테이트 (130 ㎖)에 용해하여 70℃까지 가열한 다음 66℃로 냉각하고, 화합물 [1]의 시드 결정을 첨가해 1시간 동안 교반하였다. 화합물 [1]의 시드 결정은 형태 A로 명명되었으며, WO 2011/089401 (Cyclacel Limited; 특히, 실시예 1 - 아래와 같이 제조)에 기술된 바와 같으며, 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 혼합물을 14시간에 걸쳐 25℃까지 냉각시켰으며, 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 6시간 교반한 다음 헵탄 (60 ㎖)을 1시간 20분에 걸쳐 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 헵탄은 반용매로 작용하여 수율을 증가시킨다. 이후, 슬러리를 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 1시간 교반하였다. 산물을 진공 여과한 다음 n부틸 아세테이트:헵탄 (2 x 20 ㎖) 2:1로 2회 헹구고, 45℃에서 18시간 동안 진공 건조하여, 화합물 [1] (20.8 g, 전체 수율 69% (83% (결정화 수율))을 수득하였다. 산물을 HPLC (방법 B)에 의해 분석한 바 순도 98.3%였으며, 또한 XRPD에 의해 분석한 바 산물은 (WO 2011/089401의 실시예 1에 따른) 형태 A의 결정임을 확인하였다. 화합물 [1]의 결정질 유리 염기 (형태 A)의 XRPD 피크들을 표 1에 기술한다.
실시예 F.2
WO 2011/089401의 실시예 1에 기술된 바와 같은 화합물 [1]의 시드 결정 (형태 A)의 제조
화합물 [1]을 하기 방법을 통해 MTBE로부터 결정화하였다. MTBE (2배 부피)를 화합물 [1]에 첨가하여, 환류 가열하였다. 혼합물을 30-60분간 환류 유지하였으며, 이후 온도를 50℃까지 냉각시켰다 (2시간 유지). 현탁물을 서서히 실온까지 냉각시킨 다음 여과하고, MTBE (3 x 1 vol)로 헹구었다. 고형물을 40℃에서 8시간 동안 진공 건조하여, 원하는 결정질 유리 염기를 수득하였다 (질량 회수율 84.5%, LC 순도 97.4%).
실시예 F.3
조 화합물 [1]에 대한 대안적인 결정화 조건
이소프로필 아세테이트, 5배 부피, 85℃, 6 g 규모
환류 콘덴서와 420 rpm의 교반기 비드 교반기가 구비된 적절한 유리 용기에서 N2 하에 조 화합물 [1] (6.09 g)을 이소프로필 아세테이트 (30 ㎖, 5배 부피)에 현탁하였다. 베이지색 현탁물을 85℃ (표적 80-85℃)까지 가열하였으며, 완전히 용해되어 그 온도에서 약 15분 후 진갈색 용액이 수득되었다. 뜨거운 혼합물을 가열된 대형 나일론 주사기 필터 (0.44 μm)를 통해, 95℃까지 예열된 200 rpm의 오버헤드 U자형 교반기가 구비된 Mya4 100 ㎖ 프로세스 용기로 청징 처리하여 투입하였다 (표적 내부 온도 = 80-85℃). 진갈색 용액을 15분에 걸쳐 74.5℃까지 냉각시키고, 화합물 [1]의 결정 (형태 A)(약 6 mg 0.1%wt)을 시딩하였다. 70.1℃까지 계속 냉각시키고 시딩을 반복 실시하였으며, 그 온도에서 15분 후 용액 중에 유지되는 것으로 관찰되었다. T=0 용해성을 측정 (189.83 mg/㎖)한 다음, 혼합물을 0℃까지 5℃/시간 속도로 (14시간, 840분) 냉각시켰다. 인지가능한 함량의 오프-화이트 침전물이 약 61-62℃에서 관찰되었다. 냉각 후, 혼합물을 0℃에서 약 3시간 두었다. 고형물을 여과를 통해 분리하였으며, 용기 또는 교반기의 오염 증거는 없었다. 용기 및 필터 케이크를 분리한 여과물로 헹구고, 공기 중에 15분간 건조한 후, 오프-화이트 고형물과 진갈색 액체를 수집하였다. 고형물을 수집해 45℃에서 약 4시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 결정질 화합물 [1] 4.88 g이 수율 80.1%로 성공적으로 단리되었다. 0℃에서 단리하기 전 측정한 용해성을 기준으로 이론적인 최대 회수율은 94.2%였다.
실시예 F.4
에틸 아세테이트, 5배 부피, 75℃, 6 g 규모
환류 콘덴서와 420 rpm의 교반기 비드 교반기가 구비된 적절한 유리 용기에서 N2 하에 조 화합물 [1] (6.00 g)을 에틸 아세테이트 (30 ㎖, 5배 부피)에 현탁하였다. 베이지색 현탁물을 75℃ (목표 70-75℃)까지 가열하였으며, 완전히 용해되어 약 68℃에서 가열하는 동안 진갈색 용액이 수득되었다. 뜨거운 혼합물을 가열된 대형 나일론 주사기 필터 (0.44 μm)를 통해, 85℃까지 예열한 200 rpm의 오버헤드 U자형 교반기가 구비된 Mya4 100 ㎖ 프로세스 용기로 청징 처리하여 투입하였다 (목표 내부 온도 = 70-75℃). 진갈색 용액을 15분에 걸쳐 65.2℃ (목표 62.5-67.5℃)까지 냉각시키고, 화합물 [1]의 결정 (형태 A)(약 6 mg 0.1%wt)을 시딩하였다. 59.8℃ (목표 57.5-62.5℃)까지 계속 냉각시키고 시딩을 반복 실시하였으며, 그 온도에서 약 20분 후 용액 중에 유지되는 것으로 관찰되었다. T=0 용해성 (184.35 mg/㎖)을 측정한 다음, 혼합물을 0℃까지 5℃/시간 속도로 (12시간, 720분) 냉각시켰다. 인지가능한 함량의 오프-화이트 침전물이 약 52-53℃에서 관찰되었다. 냉각 후, 혼합물을 0℃에서 약 5시간 둔 다음 용해성을 측정한 바 생성율 90.06% (18.84 mg/㎖)가 확인되었다. 고형물을 여과를 통해 분리하였다. 용기 및 필터 케이크를 분리한 여과물로 헹구고, 공기 중에 12분간 건조한 후, 오프-화이트 고형물과 진갈색 액체를 수집하였다. 고형물을 수집해 45℃에서 약 4시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 결정질 화합물 [1] 4.59 g이 수율 76.4%로 성공적으로 단리되었다. 0℃에서 단리하기 전 측정한 용해성을 기준으로 이론적인 최대 회수율은 90.6%였다.
실시예 F.5
n-부틸 아세테이트, 5배 부피, 85℃, 6 g 규모
환류 콘덴서와 420 rpm의 교반기 비드 교반기가 구비된 적절한 유리 용기에서 N2 하에 조 화합물 [1] (5.96 g)을 n-부틸 아세테이트 (30 ㎖, 5배 부피)에 현탁하였다. 베이지색 현탁물을 85℃ (목표 80-85℃)까지 가열하였으며, 완전히 용해되어 약 82℃에서 가열하는 동안 진갈색 용액이 수득되었다. 뜨거운 혼합물을 가열된 대형 나일론 주사기 필터 (0.44 μm)를 통해, 95℃까지 예열한 200 rpm의 오버헤드 U자형 교반기가 구비된 Mya4 100 ㎖ 프로세스 용기로 청징 처리하여 투입하였다 (목표 내부 온도 = 80-85℃). 진갈색 용액을 15분에 걸쳐 74.6℃ (목표 72.5-77.5℃)까지 냉각시키고, 화합물 [1]의 결정 (형태 A)(약 6 mg 0.1%wt)을 시딩하였다. 69.5℃ (목표 67.5-72.5℃)까지 계속 냉각시키고 시딩을 반복 실시하였으며, 그 온도에서 약 45분 후 용액 중에 유지되는 것으로 관찰되었다. T=0 용해성을 측정 (175.84 mg/㎖)한 다음, 혼합물을 0℃까지 5℃/시간 속도로 (14시간, 840분) 냉각시켰다. 약 60-62℃에서 큰 입자가 소량 생성된 것으로 관찰되었다. 냉각 후, 혼합물을 0℃에서 약 3시간 둔 다음 용해성을 측정한 바 생성율 91.7% (16.61 mg/㎖)가 확인되었다. 고형물을 여과를 통해 분리하였다. 용기 및 필터 케이크를 분리한 여과물로 헹구고, 공기 중에 10분간 건조한 후, 회색 고형물과 진갈색 액체를 수집하였다. 고형물을 수집해 45℃에서 약 4시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 결정질 화합물 [1] 4.64 g이 수율 77.9%로 성공적으로 단리되었다. 0℃에서 단리하기 전 측정한 용해성을 기준으로 이론적인 최대 회수율은 91.7%였다.
실시예 F.6
헵탄 반용매 첨가를 이용한 n-부틸 아세테이트 (5배 부피, 85℃) 중의 조 화합물 [1]의 결정화
실시예 F.5에 기술된 결정화 공정을 하기와 같이 수정하여 실시하였다:
●
5℃/시간으로 제어 냉각한 다음 25℃에서 1 부피/시간의 속도로 헵탄 (2.5배 부피) 반용매 첨가;
●
1 부피/시간의 속도로 시딩한 후 70℃에서 헵탄 (2.5배 부피) 반용매를 첨가하고, 이후 5℃/시간으로 25℃까지 냉각 제어.
결정화의 최종 조성물이 혼합 용매 시스템을 함유하므로, 최종 n-부틸 아세테이트/헵탄 [2:1] 용매 조성물을 이용한 표준 2 x 2 부피 용기 및 필터 케이크 세척의 영향을 평가하였다.
5℃/시간으로 냉각 제어 후 25℃에서 1 부피/시간의 속도로 수행되는 헵탄 (2.5배 부피) 반용매 첨가를 이용한 n-부틸 아세테이트, 5배 부피, 85℃, 6 g 규모의 결정화
결정질 화합물 [1] 4.73 g이 78.5% 수율로 성공적으로 단리되었다. 25℃에서 단리하기 전 측정한 용해성을 기준으로 이론적인 최대 회수율은 92.4%였다.
70℃에서 1 부피/시간의 속도로 헵탄 (2.5배 부피) 반용매를 첨가한 후 5℃/시간으로 냉각 제어하여 수행되는, n-부틸 아세테이트, 5배 부피, 85℃, 6 g 규모의 결정화
결정질 화합물 [1] 4.73 g이 76.0% 수율로 성공적으로 단리되었다. 25℃에서 단리하기 전 측정한 용해성을 기준으로 이론적인 최대 회수율은 92.4%였다.
실시예 G
화합물 [1]-L-타르트레이트 염의 합성
결정질 화합물 [1] 유리 염기 (29.9 g, 75.22 mmol)를 에탄올 (420 ㎖)에 용해하고, 수득된 용액을 환류 가열하였다. 물 (12 ㎖) / 에탄올 (30 ㎖) 중의 L-타르타르산 (11.29 g, 75.22 mmol) 용액을 75-78℃의 배치 온도에서 유지하면서 점적 첨가하였다. 용액을 폴리시 여과하였다 (여과하는 동안 57℃로 냉각하였으며, 결정화 증거는 없었다). 여과한 용액을 60-65℃로 가온하고, WO 2011/089401의 실시예 5에 따라 제조한 화합물 [1]-L-타르트레이트 염 형태 II (형태 E)(0.003 g)(하기 제조; Cyclacel Limited)를 시딩하였다. 혼합물을 결정화가 개시되는 시간 동안 60-65℃에서 1시간 교반하였다. 이후, 현탁물을 10℃/h 속도로 15-20℃까지 냉각하고, 고형물을 여과해 에탄올 (3 x 60 ㎖)로 헹군 후 건조하였다. 진공 오븐에서 추가로 건조하여 [1]-L-타르트레이트 염을 백색 고형물로 수득하였다 (36.0 g, 유리 염기로부터 87%). 1H NMR에서 산물의 정체를 검증하였으며, HPLC (방법 B)에 따라 순도 98.80%를 확인하였다. 또한, 산물을 키랄 HPLC에 의해 분석하였다. DSC 분석 (피크 182.73℃, 개시 179.61℃) 및 XRPD를 통해 WO 2011/089401에 따른 형태 E임을 검증하였다. 화합물 [1]의 L-타르트레이트 (형태 E)에 대한 XRPD 피크들을 표 2에 나타낸다.
WO 2011/089401의 실시예 4 및 5에 따른 화합물 [1]의 L-타르트레이트 염의 시드 결정 (형태 E)의 제조
실시예 4: 화합물 [1]의 L-타르트레이트 염 (형태 D)의 제조
화합물 [1] (500 mg, 1.26 mmol, 1 당량), L-타르타르산 (193 mg, 1.28 mmol, 1.02 당량) 및 에틸 아세테이트 (5 ㎖, 10배 부피)를 플라스크에 넣어 주위 조건 하에 2시간 동안 교반하였으며, 1시간 이내에 석출되었다. 백색 석출물을 진공 여과에 의해 단리하여 EtOAc (3 x 0.5 ㎖, 2 x 1 ㎖)로 헹군 후 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조하여, L-타르트레이트 염을 백색 고형물로 수득하였다 (565 mg, 수율 82%; 형태 D).
실시예 5.1
상기 WO 2011/089401의 실시예 4에 따라 제조한 화합물 [1]의 형태 D L-타르트레이트 염 (1.0 g)의 에탄올 (12 ㎖) 현탁물을 환류 가열하였다. 아세토니트릴 (3 ㎖)을 30분에 걸쳐 나누어 투입하였다. 첨가 후, 용액은 관찰되지 않았다. 에탄올 (4.5 ㎖) 및 아세토니트릴 (1 ㎖)을 용액이 형성될 때까지 추가로 첨가하였다. 용액을 폴리시 여과 (핫)한 다음 10℃/시간의 속도로 실온까지 냉각시켰다 (~65℃에서 결정화가 개시됨). 실온에서 밤새 교반한 후, 형성된 고형물을 여과하여 차가운 에탄올 (5 ㎖)로 헹군 다음 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조하여 원하는 산물을 백색 결정질 고형물로 수득하였다 (0.725 g, 73%). 1H NMR 분석에서 1:1 염이 검증되었으며, XRPD로 분석한 결과 형태 E가 검증되었다.
실시예 5.2
상기 WO 2011/089401의 실시예 4에 따라 제조한 화합물 [1]의 형태 D L-타르트레이트 염 (10.2 g)의 에탄올 (120 ㎖) 현탁물을 65℃까지 가열하였다. 아세토니트릴 (20 ㎖)을 첨가하여 현탁물을 10분간 환류 가열하였으며, 이후 용액이 수득되었다. 용액을 2-3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰으며, ~50℃에서 결정화가 개시되었다. 수득한 현탁물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하여 에탄올 (10 ㎖)로 헹군 다음 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조하여 원하는 산물을 백색 결정질 고형물로 수득하였다 (8.76 g, 88%) 1H NMR 분석에서 1:1 염이 검증되었으며, XRPD로 분석한 결과 형태 E가 검증되었다.
실시예 5.3 - 슬러리 전환
화합물 [1]의 L-타르트레이트 염의 형태 E를, 또한 4가지 용매 (에틸 아세테이트, IPA, IMS 또는 아세토니트릴)로부터 슬러리 전환을 통해 준비하였다. 형태 D: 형태 E L-타르트레이트 염의 중량비 1:1 혼합물 (총 200 mg)을 45℃에서 48시간에 걸쳐 용매 2 ㎖ 중에 가열한 다음 여과 및 분석하였다. 각 슬러리에서 형태 E가 형성되었다 (순도 ≥ 98%).
실시예 5.4 - 시딩
상기 WO 2011/089401의 실시예 4에 따라 제조한 화합물 [1]의 형태 D L-타르트레이트 염 (10.2 g)의 에탄올 (120 ㎖) 현탁물을 65℃까지 가열하였다. 아세토니트릴 (20 ㎖)을 첨가하여, 현탁물을 10분간 환류 가열하였다. 혼합물을 HPLC 필터 프릿을 통해 폴리시 여과하였다. 공정 중에 석출은 관찰되지 않았다. 이후, 물질을 환류로부터 냉각시키고, 70℃에서 (상기와 같이 제조한) 형태 E L-타르트레이트 염을 시딩한 다음 1.5시간 당 10℃의 속도로 냉각하였다. 1차 시드는 완전히 용해되었으며, 60℃에서 시딩을 반복 실시하였다. 시드가 남아 있었으며, 용액이 매우 약간 불투명 상으로 바뀌었다. 결정화는 대략 50℃에서 개시되었다. 단리 수율 80%가 달성되었다.
실시예 5.5 - 화합물 [1]의 유리 염기로부터 형성
화합물 [1] 유리 염기 형태 A (0.2 g)를 에탄올 (9배 부피, 1.8 ㎖)에 용해하여, 환류 가열하였다. 물 (1.7배 부피, 0.34 ㎖) / 에탄올 (1배 부피, 0.2 ㎖) 중의 타르타르산 (1 eq, 0.076 g) 용액을 환류 온도를 유지하면서 점적 첨가하였다. 형성된 용액을 폴리시 여과한 다음 70℃까지 냉각하였다. 형태 E의 시드를 첨가하였으며, 용액이 탁해졌다. 배치를 70℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고형물을 여과해 에탄올 (2 x 0.5 ㎖)로 헹군 다음 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조하여 화합물 [1]-L-타르트레이트 염 형태 E를 백색 고형물로 수득하였다 (0.2 g, 72%). 1H NMR에서 1:1 염이 검증되었으며, HPLC로 분석한 결과 순도 97.97%가 확인되었다. XRPD 및 DSC로 분석하여, 형태 E가 검증되었다.
실시예 H
L-타르트레이트 염으로서 직접 분리에 의한 화합물 [1]의 제조
화합물 [2] (25 g, 0.0768 mol)와 화합물 [3] (39.6 g, 0.384 mol, 5 몰 당량)을 용기에 넣고, 질소 하에 170℃까지 48시간 동안 가열하였다 (블록 온도 가열). 반응물을 HPLC (방법 B)에 의해 화합물 [2]의 소거에 대해 모니터링하였다.
반응 혼합물을 60℃까지 냉각하였다. 남아있는 화합물 [3]의 양을 1H NMR에 의해 측정하고, 잔류 화합물 [3]의 양에 대해 HCl 1 몰 당량 (4M HCl)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (10배 부피)를 투입 및 교반하여 화합물 [1]을 유기 상으로 추출하였다. 수 상을 분리하여 에틸 아세테이트 10배 부피로 재 추출하였다. 유기 상을 조합해, 물 (10배 부피)로 헹구었다.
유기 상을 약 5배 부피로 증류 농축하였다. 에탄올 (10배 부피)을 투입하고, 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 계속 증류하였다. 에탄올을 추가로 투입하고, 에틸 아세테이트가 제거될 때까지 계속 증류하였다.
화합물 [1]의 농도가 14배 부피가 되도록 에탄올을 충분히 투입하였다. 혼합물을 75-78℃까지 가열하였다. L-타르타르산 (1 몰 당량)을 정제수:에탄올 (1:2.5 비율, 화합물 [1]에 대해 1.4배 부피)에 용해하였다. 화합물 [1]의 에탄올 용액에 75-78℃에서 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃로 냉각하고, 화합물 [1] 타르트레이트 염 (형태 E)을 시딩하였다. 혼합물을 결정화가 개시될 때까지 60-65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁물을 10℃/h의 속도로 15-25℃까지 냉각하였다. 현탁물을 15-25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 여과한 후 에탄올 (3 x 2배 부피)로 헹구고, 50℃에서 진공 건조하였다. 예상 수율은 65-70%이었다 (29.4 g, 수율 70%).
당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않으면서 본 발명의 기술된 측면들에 대한 다양한 수정 및 변형들이 자명할 것이다. 본 발명이 구체적으로 바람직한 구현예들을 들어 설명되지만, 청구된 본 발명이 이러한 구체적인 구현예들로 과도하게 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 실제, 해당 분야에서 당업자들에게 자명한, 본 발명을 수행하는 기술된 방식들에 대한 다양한 수정들은 후술한 청구항의 범위내인 것으로 의도된다.
표 1: 화합물 [1]의 결정질 유리 염기 (형태 A)에 대한 XRPD 피크
표 2: 화합물 [1]의 L-타르트레이트 염 (형태 E)에 대한 XRPD 피크
Claims (35)
- 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(i) 식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것임. - 제1항에 있어서,
반응이 용매의 부재 하에 이루어지는, 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 (i)에서 반응 혼합물을 약 135℃ 내지 약 175℃, 더 바람직하게는 약 150℃ 내지 약 175℃의 온도로 가열하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (i)에서 반응 혼합물을 24시간 이상의 기간 동안 가열하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (ii)에서 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대해 화합물 [III]을 약 4-7 몰 당량으로, 보다 바람직하게는 화합물 [II]에 대해 화합물 [III]을 약 5 몰 당량으로 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (iii)는 단계 (ii)의 반응 혼합물을 HCl 수용액 및 유기 용매로 추출하고, 유기 상을 분리한 다음 여과물을 농축하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 식 [VI]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 식 [VII]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계에 의해 식 [II]의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서, R5 및 R6는 제1항에서의 정의와 동일하게 정의됨. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 식 [VI]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [VIII]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 식 [VIII]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계에 의해 식 [II]의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서, R5 및 R6는 제1항에서의 정의와 동일하게 정의됨. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
제7항의 단계 (ii) 또는 제8항의 단계 (i)이 DMSO 및 K2CO3의 존재 하에 수행되는, 제조 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
제7항의 단계 (i) 또는 제8항의 단계 (ii)가 nBuOH 및 염기, 바람직하게는, DIPEA의 존재 하에 수행되는, 제조 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
제1항의 단계 (iii)가 화합물 [I]을 바람직하게는 n-부틸 아세테이트 및 헵탄 혼합물로부터 결정화하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
식 [I]의 화합물을 L-타르트레이트 염으로 변환하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제13항에 있어서,
상기 L-타르트레이트 염이 결정질 형태, 바람직하게는 형태 E인, 제조 방법. - 제14항에 있어서,
식 [I]의 화합물을 에탄올 중에 환류한 다음 물과 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제15항에 있어서,
L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물의 에탄올:물 비율이 적어도 약 15:1, 더 바람직하게는 약 37.5:1인, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
L-타르타르산 용액을 첨가하는 동안 온도를 75-78℃에서 유지하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 화합물 [V]를, THF를 포함하는 용매 중의 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물로 처리하여, 화합물 [IV]를 제조하고;
(b) 화합물 [IV]에서 보호기 PG를 제거하여 화합물 [III]를 수득함으로써,
R2가 H인 화합물 [III]를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
PG는 보호기, 바람직하게는 Boc이고,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고, 및
R3는 알킬, 할로알킬 또는 아릴임. - 제18항에 있어서,
단계 (b)는 화합물 [IV]에 기체성 HCl을 메탄올 중에 처리하여 진공 농축하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해한 다음 NH3로 스파징 (sparging)하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식 [1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 것이며:
상기 제조 방법이,
(i) 식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 제20항에 있어서,
(i) 식 [6]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하고;
(ii) 식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조함으로써, 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제20항에 있어서,
(i) 식 [6]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [8]의 화합물을 제조하고;
(ii) 식 [8]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조함으로써, 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
제21항의 단계 (ii) 또는 제22항의 단계 (i)은 DMSO 중에 K2CO3의 존재 하에 수행되는, 제조 방법. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
제21항의 단계 (i) 또는 제22항의 단계 (ii)는 nBuOH 중에, 염기, 바람직하게는, DIPEA의 존재 하에 수행되는, 제조 방법. - 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 [3]은 부분입체이성질체 과잉 (diastereomeric excess)이 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%인, 제조 방법. - 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 식 [5]의 화합물에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 중에 처리하여, 식 [4]의 화합물을 제조하고;
(b) 식 [4]의 화합물에서 보호기 PG를 제거하여 식 [3]의 화합물을 수득함으로써, 식 [3]을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서, PG는 보호기, 바람직하게는 Boc임. - 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (iii)에서 분리한 산물을 에탄올 중에 환류하고, 물과 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제27항에 있어서,
상기 혼합물을 폴리시 여과 (polish filtering)하고, 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도로 승온한 후 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 E를 시딩하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제28항에 있어서,
시딩한 여과물을 약 60℃ 내지 약 65℃의 온도에서 1시간 동안 교반하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제29항에 있어서,
혼합물을 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각한 후 그 온도에서 1시간 이상 교반하여 화합물 [1]-L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제30항에 있어서,
냉각 속도가 약 5 내지 약 10℃/시간인, 제조 방법. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
상기 화합물 [1]-L-타르트레이트를 여과하고, 에탄올로 헹군 후 진공 건조하는, 제조 방법. - 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 식 [VI]의 화합물에 R6-NH2 또는 이의 염을 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 식 [VII]의 화합물에 R5Br을 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것임. - 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 식 [6]의 화합물에 식 [9]의 화합물 또는 이의 염을 처리하여 식 [7]의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 식 [7]의 화합물에 이소프로필 브로마이드를 처리하여 식 [2]의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 식 [2]의 화합물과 식 [3]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 식 [1]의 화합물을 혼합물로부터 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [3]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(e) 선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 식 [I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(i) 식 [II]의 화합물과 식 [III]의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물을 약 130℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 선택적으로, 혼합물로부터 식 [I]의 화합물을 분리하고, 선택적으로 미-반응한 식 [III]의 화합물을 회수하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 상기 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 하나 이상의 OH 기로 각각 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및로부터 선택되되, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이되, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H 이외의 것임.
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