KR20220053599A - 핵산을 전달하기 위한 개선된 지질 나노입자 - Google Patents

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잉 케이. 탐
파올로 지아 칭 린
션 셈플
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아퀴타스 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

개선된 특성을 갖는 지질 나노입자가 제공된다. 다양한 증상의 치료를 위해 영장류에게 치료제를 전달하기 위한 지질 나노입자의 용도가 또한 기술되어 있다.

Description

핵산을 전달하기 위한 개선된 지질 나노입자
배경
기술 분야
본 발명의 구현예는 일반적으로 개선된 특성을 갖는 지질 나노입자(LNP)에 관한 것이다. LNP는 영장류, 예를 들면, 사람에 대한 치료제, 예를 들면, 핵산(예컨대, 올리고뉴클레오타이드, 전령(messenger) RNA)의 세포내 전달을 촉진하기에 유용하다.
관련 기술의 설명
생물학적 시스템에서 목적한 반응에 영향을 미치는 핵산의 전달과 관련하여 많은 과제(challenge)가 존재한다. 핵산 기반 치료제는 거대한 잠재능을 가지지만 세포 또는 유기체 내 적절한 부위로 핵산을 보다 효과적으로 전달하여 이러한 잠재능을 실현하기 위한 필요성이 존재한다. 치료학적 핵산은 예컨대, 전령 RNA(mRNA), 안티센스 올리고뉴클레오타이드(안티센스 올리고뉴클레오타이드), 리보자임, DNAzyme, 플라스미드, 면역 자극성 핵산, 안타고미르(antagomir), 안티미르(antimir), 모사체(mimic), 슈퍼미르(supermir), 및 압타머(aptamer)를 포함한다. 일부 핵산, 예를 들어, mRNA 또는 플라스미드는 예를 들면, 단백질 또는 효소의 결핍증과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있으므로 특정 세포 생성물의 발현을 가져오는데 사용될 수 있다. 해독가능한 뉴클레오타이드 전달의 치료학적 적용은 작제물(construct)을 합성하여, 시스템에 대해 고유한지의 여부에 상관없이, 임의의 선택된 단백질 서열을 생산할 수 있다. 핵산의 발현 생성물은 기존의 수준의 단백질을 증강시키거나, 단백질의 결여되거나 비-기능성인 버젼을 대체하거나, 세포 또는 유기체 내에서 새로운 단백질 및 관련된 기능성을 도입시킬 수 있다.
그러나, 치료학적 맥락에서 올리고뉴클레오타이드의 사용은 현재 문제점에 직면하고 있다. 우선, 유리(free) RNA는 혈장 속에서 뉴클레아제 분해에 민감할 수 있다. 둘째, 유리된 RNA는 관련된 해독 기구가 존재하는 경우 세포내 구획에 대한 접근을 획득하는 제한된 능력을 갖는다. 양이온성 지질과 다른 지질 구성성분, 예를 들면, 중성 지질, 콜레스테롤, PEG, 페길화된(PEGylated) 지질과 같은 다른 지질 성분으로부터 형성된 지질 나노입자, 및 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 혈장 속에서 RNA를 보호하고 올리고뉴클레오타이드의 세포내 흡수를 촉진할 수 있다.
또한, 지질 나노입자 제형이 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 동물 모델 둘 다에서 핵산 치료요법을 향상시키기에 엄청난 가능성을 나타내었지만, 설치류 모델에서의 성능은 거의 모든 척도, 예를 들어, 독성 및 내성, 약동학, 조직 표적화 및 효능마다 비-사람 영장류 동물에서 관찰된 것을 크게 능가한다. 특히, 영장류 모델에서 견딜만한 용량 수준에서 치료학적으로 관련된 결과를 달성하는 것은 유의적인 과제로 남아있다. 따라서, 영장류에서 올리고뉴클레오타이드의 전달을 위한 개선된 지질 나노입자에 대한 필요성이 존재하므로 유효하고 재생가능한 치료학적 결과가 실현될 수 있다. 본 개시내용의 구현예는 이러한 및 관련된 장점을 제공한다.
간단한 요약
본 개시내용의 구현예는 개선된 지질 나노입자(LNP) 및 예를 들면, 핵산 치료제를 사람 및/또는 비-사람 영장류에게 전달하기 위한, 이의 사용 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 이를 필요로 하는 영장류에게 핵산을 전달하는 방법이 개시되어 있고, 이러한 방법은 지질 나노입자(LNP)를 영장류에게 투여함을 포함하고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된(encapsulated), 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) LNP 속의 지질의 총 mol을 기반으로 2.0 내지 3.5 몰 퍼센트(몰 퍼센트)의 중합체-접합된 지질(polymer-conjugated lipid)을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 지질 나노입자(LNP)를 영장류에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 영장류에게 핵산을 전달하기 위한 방법에 관한 것이고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) 중합체-접합된 지질을 포함하고,
여기서 다수의 LNP는 평균 입자 직경이 40 nm 내지 70 nm의 범위이다.
여전히 보다 예시적인 구현예에서, 본 개시내용은 영장류에게 지질 나노입자(LNP)를 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 영장류에게 핵산을 전달하는 방법을 제공하고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된, 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) 다음의 구조를 갖는 중합체-접합된 지질을 포함하고:
Figure pct00001
여기서:
P는 중합체이고;
L은 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커(linker)이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고, 단, R' 및 R" 둘 다 내에 총괄적으로 탄소 원자의 총 수는 27 이상이 아니다.
추가의 구현예는 지질 나노입자를 위한 개선된 구성성분 뿐만 아니라, 이를 포함하는 지질 나노입자 및 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 일 구현예는 다음의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R', R", R'" 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 상기 화합물을 포함하는 LNP, 및 다양한 방법에서 이를 사용하는 방법, 예를 들어, 치료학적 핵산을 영장류에게 투여하는 방법이 또한 개시되어 있다.
다양한 구현예의 이러한 및 다른 양태는 다음의 상세한 설명을 참고로 명백해질 것이다.
도면의 수개의 측면의 간단한 설명
도면에서, 동일한 참고 번호는 유사한 성분을 확인한다. 도에서 성분의 크기 및 상대적인 위치는 필수적으로 규모에 맞게 그려져 있지 않으며 이러한 성분 중 일부는 도면 가독성을 개선시키기 위해 임의로 확대되어 위치한다. 또한, 도시된 성분의 특수한 형상은 특수한 성분의 실제 유형과 관련하여 임의의 정보를 전달하기 위한 것이 아니며, 도에서 용이한 식별을 위해 단독으로 선택되었다.
도 1 및 2는 지질 나노입자의 상이한 구현예에 대한 마우스 간(mouse liver)내의 발현된 루시퍼라제의 상대적인 농도를 나타낸다.
도 3 및 4는 LNP 내 PEG 지질의 양의 함수로서 지질 나노입자의 상이한 구현예에 대한 마우스 내 발현된 루시퍼라제의 상대적인 농도를 나타낸다.
도 5는 지질 나노입자의 상이한 구현예에 대한 비-사람 영장류 혈액 혈장 속에 존재하는 IgG1의 수준을 나타낸다.
도 6은 지질 나노입자의 상이한 구현예에 대한 비-사람 영장류 혈액 혈장 속의 아미노 지질의 농도를 플롯팅(plotting)하는 것이다.
도 7은 시간의 함수로서 지질 나노입자의 상이한 구현예에 대한 비-사람 영장류 간내 아미노 지질의 농도를 플롯팅하는 것이다.
도 8 내지 11은 LNP의 상이한 구현예에 대한 특정 간 조직 영역 내 LNP의 분포를 입증하는 동일계내(in situ) 하이브리드화 영상을 나타낸다.
도 12는 실시예 4의 LNP로 치료한 원숭이에 대한 사이토킨 데이타를 나타낸다.
도 13은 LNP의 2개의 상이한 크기에 대한 혈장 IgG1 수준을 비교하였다.
도 14는 LNP의 2개의 상이한 크기에 대한 마우스내 igG 발현을 나타낸다.
도 15는 2개의 상이한 NP 크기에 대한 사이토킨 데이타이다.
도 16은 LNP의 상이한 크기에 대한 특정 간 조직 영역 내 LNP의 분포를 입증하는 동일계내 하이브리드화 영상을 나타낸다.
도 17은 2개의 상이한 LNP에 대한 NHP의 igG 발현이다.
도 18은 2개의 상이한 LNP에 대한 마우스내 igG 발현이다.
도 19는 LNP 10-1 및 10-2에 대한 igG 발현 데이타를 나타낸다.
상세한 설명
다음의 설명에서, 특정의 상세한 세부사항은 본 발명의 다양한 구현예의 이해를 통해 제공하기 위해 설정되어 있다. 그러나, 당해 분야의 기술자는 본 발명이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음이 이해될 것이다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 mRNA 및/또는 다른 올리고뉴클레오타이드의 시험관 내 및 생체내 전달을 위한 지질 나노입자 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 개선된 지질 나노입자 조성물은 mRNA에 의해 암호화된(encoded) 단백질의 발현에 유용하다. 다른 구현예에서, 이러한 개선된 지질 나노입자는 하나의 표적 mRNA 또는 수개의 mRNA를 조절하는 하나의 특이적인 miRNA 또는 miRNA의 그룹을 표적화하는 miRNA 억제제를 전달함에 의한 내인성 단백질 발현의 상향조절에 유용하다. 다른 구현예에서, 이러한 개선된 지질 나노입자는 유전자 프로모터 또는 유전자 프로모터의 그룹을 표적화하는 smaRNA를 전달함으로써 내인성 단백질 발현의 상향조절(upregulation)에 유용하다. 다른 구현예에서, 이러한 개선된 지질 나노입자는 표적 유전자의 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준을 하향-조절(down-regulating)(예컨대, 사일런싱(silencing))하는데 유용하다. 일부 다른 구현예에서, 지질 나노입자는 mRNA의 전달, RNA를 증폭시키는 RNAself(saRNA) 및 이식유전자(transgene)의 발현을 위한 플라스미드의 전달에 또한 유용하다. 여전히 다른 구현예에서, 지질 나노입자는 단백질의 발현으로부터 생성되는 약리학적 효과, 예컨대, 적합한 에리트로포이에틴 mRNA의 전달을 통한 적혈구 세포(red blood cell)의 증가된 생산, 또는 적합한 항원 또는 항체를 암호화하는 mRNA의 전달을 통한 감염에 대한 보호를 유도하는데 유용하다. 여전히 다른 구현예에서, 지질 나노입자는 유전자 편집 적용(gene editing application), 예를 들면, 적절한 단일 가이드 RNA(single guide RNA)(sgRNA)와 함께 Cas9를 발현할 수 있는 mRNA의 전달을 통한, 군집화된 정규 간격의 짧은 팔린드롬 반복체(Clustered Regularly Interspaced Short Palindrome Repeats)(CRISPR) 방법을 기반으로 한 것에서 사용될 수 있다. 유전자 편집 접근법을 사용하여 예를 들면, 적절한 유전자 표적, 예컨대, PCSK9를 질환에 대한 쥐 모델에서 표적화함으로써 이상지질혈증을 치료할 수 있다. 본 발명의 구현예의 지질 나노입자는 다양한 목적, 예를 들면, 캡슐화된 또는 관련된(예컨대, 복합화된) 치료제, 예를 들면 핵산을 세포로, 시험관 내 및 생체 내에서 전달하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 구현예는 치료제를 이를 필요로 하는 환자, 예를 들면, 영장류에게 투여하기 위한 방법을 제공하며, 이러한 방법은 본원에 기술된 바와 같은 지질 나노입자를 환자에게 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은, 본 발명의 지질 나노입자의 구현예는 예를 들면, mRNA, 가이드 RNA, 환형 RNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 플라스미드 DNA, 폐쇄된 말단(closed ended) DNA(ceDNA), 환형 DNA, 마이크로(micro)RNA(miRNA), miRNA 억제제(안타고마르(antagomir)/안티미르(antimir)), 전령-RNA-간섭 상보성 RNA(messenger-RNA-interfering complementary RNA)(micRNA), 자가 증폭 RNA(saRNA), 작은 활성화(small activating) RNA(smaRNA), DNA, 다가 RNA, 다이서 기질(dicer substrate) RNA, 상보성(complementary) DNA(cDNA), 펩타이드 핵산(PNA) 등을 포함하는, 핵산의 전달에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 구현예의 지질 나노입자를 사용하여 세포를 지질 나노입자와 접촉시킴으로써 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 목적한 단백질의 발현을 유도할 수 있다. 발현된 단백질은 생물학적 효과를 가질 수 있는데, 예를 들면, 면역 반응을 유도할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 구현예의 지질 나노입자 및 조성물을 사용하여 세포를 지질 나노입자와 접촉시킴으로서 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 표적 유전자 및 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 구현예의 지질 나노입자 및 조성물은 또한 상이한 핵산(예컨대, mRNA 및 플라스미드 DNA)을 별도로 또는 함께 동시-전달(co-delivery)하는데 사용될 수 있는데, 예를 들면, 상이한 핵산(예컨대, 적용가능한 경우 관련된 가이드 RNA 서열을 지닌 효소를 변형시키는 적합한 유전자를 암호화하는 mRNA, 및 임의로, 숙주 게놈 내로 혼입시키기 위한 DNA 분절(들)의 동시국재화(colocalization)를 필요로 하는 효과를 제공하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 구현예와 함께 사용하기 위한 핵산은 본원에 기술된 기술에 따라 제조할 수 있다. mRNA의 경우, 주요 제조 방법론은 긴 서열-특이적인 mRNA를 생산하는 가장 효율적인 방법을 현재 나타내는 효소 합성(또한 시험관 내 전사로 명명됨)이나, 이에 한정되지 않는다. 시험관내 전사는 목적한 유전자를 암호화하는 하부 서열(downstream sequence)에 연결된 상부 박테리오파아지 프로모터 서열(예컨대, T7, T3 및 SP6 콜리파아지(coliphage)를 포함하나, 이에 한정되지 않음)로 구성된 가공된 DNA 주형으로부터의 RNA 분자의 주형-지시된 합성의 공정을 설명한다. 주형 DNA는 당해 분야에 잘 공지된 적절한 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 플라스미드 DNA 및 폴리머라제 쇄 반응 증폭을 사용하여 다수의 공급원으로부터 시험관 내 전사를 위해 제조할 수 있다(참고: Linpinsel, J.L and Conn, G.L., General protocols for preparation of plasmid DNA template and Bowman, J.C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P., and Williams, L.D. in RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods v. 941 Conn G.L. (ed), New York, N.Y. Humana Press, 2012).
RNA의 전사는 상응하는 RNA 폴리머라제 및 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘 리보뉴클레오사이드 트리포스페이트(rNTP)의 존재하에서 폴리머라제 활성을 지지하지만 수득되는 mRNA 전사체의 잠재적인 분해를 최소화하는 조건 하에 선형화된 DNA 주형을 사용하여 시험관 내에서 일어난다. 시험관내 전사는 다양한 상업적으로 이용가능한 키트, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 RiboMax 대규모 RNA 생산 시스템(Large Scale RNA Production System)(Promega), MegaScript 전사 키트(Transcription kits)(Life Technologies) 뿐만 아니라 상업적으로 이용가능한 시약, 예를 들면, RNA 폴리머라제 및 rNTP를 사용하여 수행할 수 있다. mRNA의 시험관 내 전사를 위한 방법론은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참고: 예컨대, Losick, R., 1972, In vitro transcription, Ann Rev Biochem v.41 409-46; Kamakaka, R. T. and Kraus, W. L. 2001. In Vitro Transcription. Current Protocols in Cell Biology. 2:11.6:11.6.1-11.6.17; Beckert, B. and Masquida, B.,(2010) Synthesis of RNA by In Vitro Transcription in RNA in Methods in Molecular Biology v. 703 (Neilson, H. Ed), New York, N.Y. Humana Press, 2010; Brunelle, J.L. and Green, R., 2013, Chapter Five-In vitro transcription from plasmid or PCR-amplified DNA, Methods in Enzymology v. 530, 101-114; 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다).
목적한 시험관 내 전사된 mRNA는 이후 전사 또는 관련된 반응(예를 들면, 혼입되지 않은 rNTP, 단백질 효소, 염, 짧은 RNA 올리고 등)의 목적하지 않는 구성성분으로부터 정제된다. mRNA 전사체의 단리를 위한 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 잘 공지된 과정은 1가 양이온 또는 염화리튬의 존재하에서 페놀/클로로포름 추출 또는 알코올(예컨대, 에탄올, 이소프로판올)을 사용한 침전을 포함한다. 또한, 사용될 수 있는 정제 과정의 비-제한적 예는 크기 배제 크로마토그래피(Lukavsky, P.J. and Puglisi, J.D., 2004, Large-scale preparation and purification of polyacryl아미드-free RNA 올리고뉴클레오타이드, RNA v.10, 889-893), 실리카-기반 친화성 크로마토그래피(silica-based affinity chromatography) 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(Bowman, J.C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P., and Williams, L.D. in RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods v. 941 Conn G.L. (ed), New York, N.Y. Humana Press, 2012)을 포함한다. 정제는 다양한 상업적으로 이용가능한 키트, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 SV 총 단리 시스템(Total Isolation System)(Promega) 및 시험관내 전사 클린업 및 농축 키트(In Vitro Transcription Cleanup and Concentration Kit)(Norgen Biotek)를 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 역 전사가 다량의 mRNA를 생성할 수 있지만, 생성물은 전체 길이의 mRNA 제제로부터 제거할 필요가 있을 수 있는 목적하지 않은 폴리머라제 활성과 관련된 수의 비정상적인 RNA 불순물을 함유할 수 있다. 이는 무산된 전사 개시로부터 생성되는 짧은 RNA 뿐만 아니라 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 활성에 의해 생성된 이중-가닥 RNA(dsRNA), RNA 주형으로부터의 RNA-프라임된(primed) 전사 및 자가-상보성 3' 연장으로부터 생성된 짧은 RNA를 포함한다. dsRNA를 갖는 이러한 오염 물질은 특이적인 핵산 구조를 인식하여 강력한 면역 반응을 유도하도록 기능하는 진핵 세포 내에서 다양한 선천적인 면역 센서(immune sensor)와의 상호작용을 통해 목적하지 않은 면역자극성 활성을 이끌 수 있는 것으로 입증되었다. 이는 궁극적으로 단백질 합성이 선천적인 세포 면역 반응 동안 감소되는 경우 mRNA 해독을 현저히 감소시킬 수 있다. 따라서, 이러한 dsRNA 오염물질을 제거하기 위한 추가의 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 확장가능한 HPLC 정제는 개발되어 있으며 당해 분야에 공지되어 있다(참고: 예컨대, Kariko, K., Muramatsu, H., Ludwig, J. and Weissman, D., 2011, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucl Acid Res, v. 39 e142; Weissman, D., Pardi, N., Muramatsu, H., and Kariko, K., HPLC Purification of in vitro transcribed long RNA in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013). 정제된 mRNA는 특히 1차 세포 및 생체 내에서 훨씬 보다 큰 수준으로 해독되어야 함이 보고되었다.
시험관 내 전사된 mRNA의 특이적인 특성을 변경시키고 이의 유용성을 개선시키는데 사용된 유의적으로 다양한 변형이 당해 분야에 기술되었다. 이는 mRNA의 5' 및 3' 말단에 대한 변형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 내인성 진핵 mRNA는 전형적으로 mRNA Cap 결합 단백질(Cap Binding Protein)(CBP)의 결합을 매개하는데 중요한 역할을 하는 성숙한 분자의 5'-말단에서 캡 구조(cap structure)를 함유하며, 이는 궁극적으로 세포 내에서 mRNA 안정성 및 mRNA 해독 효율을 향상시키는데 관여한다. 따라서, 최고 수준의 단백질 발현이 캡핑된(capped) mRNA 전사체로 달성된다. 5'-캡은 5'-최대 뉴클레오타이드와 구아닌 뉴클레오타이드 사이에 5'-5'-트리포스페이트 연결을 함유한다. 접합된 구아닌 뉴클레오타이드는 N7 위치에서 메틸화된다. 추가의 변형은 2'-하이드록시 그룹에서 최후의 및 끝에서 두번째의 5'-뉴클레오타이드의 메틸화를 포함한다.
다수의 명백한 캡 구조를 사용하여 시험관 내 전사된 합성 mRNA를 생성할 수 있다. 합성 mRNA의 5'-캡핑은 화학적인 캡 유사체를 사용하여 동시-전사적으로 수행할 수 있다(즉, 시험관 내 전사 동안 캡핑(capping)). 예를 들면, CleanCap® 기술은 AG 개시인자를 지닌 상업적으로 이용가능한 시약을 사용한 동시-전사 반응에서 고 효율 캡핑(90%)을 제공함으로써 별개의 구아닌 구성성분 상에 2'-O-메틸 그룹 및 N7 메틸을 지닌 천연의 Cap 1 구조를 제공한다. 다른 예로서, 항-역 Cap 유사체(anti-Reverse Cap Analog)(ARCA) 캡은 5'-5'-트리포스페이트 구아닌-구아닌 연결을 함유하고 여기서 하나의 구아닌은 N7 메틸 그룹 뿐만 아니라 3'-O-메틸 그룹을 함유한다. 그러나, 전사체의 20% 이하는 이러한 동시-전사 공정 동안 캡핑되지 않고 남아있으며 합성 캡 유사체는 진정한 세포 mRNA의 5'-캡 구조와 동일하지 않아서, 잠재적으로 해독성 및 세포 안정성을 감소시킨다. 대안적으로, 합성 mRNA 분자는 또한 후-전사적으로 효소적으로 캡핑될 수 있다. 이는 캡 결합 단백질의 향상된 결합, 증가된 반감기, 5' 엔도뉴클레아제에 대한 감소된 민감성 및/또는 감소된 5' 탈캡핑(decapping)을 갖는 내인성 5'-캡을 구조적으로 또는 기능적으로 보다 밀접하게 모사하는 진정한 5'-캡 구조를 생성할 수 있다. 다수의 합성 5'-캡 유사체가 개발되었고 당해 분야에 mRNA 안정성 및 해독성을 향상시키는 것으로 알려져 있다(참고: 예컨대, Grudzien-Nogalska, E., Kowalska, J., Su, W., Kuhn, A.N., Slepenkov, S.V., Darynkiewicz, E., Sahin, U., Jemielity, J., and Rhoads, R.E., Synthetic mRNAs with superior translation and stability properties in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013).
3'-말단에서, 아데닌 뉴클레오타이드의 긴 쇄(폴리-A 테일(tail))을 RNA 공정 동안 mRNA 분자에 일반적으로 가한다. 전사 직후에, 전사체의 3' 말단을 절단하여 3' 하이드록실을 유리시키며 여기에 폴리-A-폴리머라제를 가하여 폴리아데닐화로 불리는 공정에서 아데닌 뉴클레오타이드의 쇄를 RNA에 가한다. 폴리-A 테일은 mRNA의 해독 효율 및 안정성 둘 다를 향상시키는 것으로 강력하게 밝혀졌다(참고: Bernstein, P. 및 Ross, J., 1989, Poly (A), poly (A) binding protein and the regulation of mRNA stability, Trends Bio Sci v. 14 373-377; Guhaniyogi, J. and Brewer, G., 2001, Regulation of mRNA stability in mammalian cells, Gene, v. 265, 11-23; Dreyfus, M. and Regnier, P., 2002, The poly (A) tail of mRNAs: Bodyguard in eukaryotes, scavenger in bacteria, Cell, v.111, 611-613).
시험관내 전사된 mRNA의 폴리(A) 테일링(tailing)은 다양한 접근법, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, DNA 주형태로 폴리(T) 트랙의 클로닝을 사용하거나 폴리(A) 폴리머라제를 사용한 전사 후 첨가에 의해 달성할 수 있다. 첫번째 경우는 폴리(T) 트랙트(tract)의 크기에 따라서, 정의된 길이의 폴리(A) 테일을 지닌 mRNA의 시험관 내 전사를 허용하지만, 주형의 추가의 조작을 요구하지 않는다. 후자의 경우는 RNA의 3' 말단 위에 아데닌 잔기의 혼입을 촉매하는 폴리(A) 폴리머라제를 사용하여 폴리(A) 테일을 시험관내 전사된 mRNA에 효소적으로 첨가함을 포함하며, 이는 DNA 주형의 추가의 조작을 필요로 하지 않지만, 이종 길이의 폴리(A) 테일을 지닌 mRNA를 생성한다. 5'-캡핑 및 3'-폴리(A) 테일링은 다양한 시판되는 키트, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 폴리(A) 폴리머라제 테일링 키트(폴리(A) polymerase Tailing kit)(EpiCenter), mMESSAGE mMACHINE T7 울트라 키트(Ultra kit) 및 폴리(A) 테일링 키트(폴리(A) Tailing kit)(Life Technologies) 뿐만 아니라 상업적으로 이용가능한 시약, 다양한 ARCA 캡, 폴리(A) 폴리머라제 등을 사용하여 수행할 수 있다.
5' 캡 및 3' 폴리아데닐화 외에도, 시험관 내 전사체의 다른 변형은 해독의 효율 및 안정성과 관련된 바와 같은 이점을 제공하는 것으로 보고되어 왔다. 병원성 DNA 및 RNA는 진핵 세포내의 다양한 센서에 의해 인식되고 강력한 선천적인 면역 반응을 개시할 수 있음이 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 천연 공급원으로부터의 대부분의 핵산은 변형된 뉴클레오타이드를 함유하므로, 병원성과 자가 DNA 및 RNA 사이를 구별하는 능력은 적어도 부분적으로는 구조 및 뉴클레오사이드 변형을 기반으로 하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 시험관 내 합성된 RNA는 이러한 변형을 결여함으로써 이것이 면역자극성이 되도록 하며, 이는 궁극적으로 상기 요약한 바와 같이 효과적인 mRNA 해독을 억제할 수 있다. 변형된 뉴클레오사이드를 시험관내 전사된 mRNA로 도입하여 RNA 센서의 인식 및 활성화를 방지함으로써, 이러한 목적하지 않은 면역자극성 활성을 완화시키고 해독 능력을 향상시킨다(참고: 예컨대, Kariko, K. and Weissman, D. 2007, Naturally occurring nucleoside modifications suppress immunostimualtory activity of RNA: implication for therapeutic RNA development, Curr Opin Drug Discov Devel, v.10 523-532; Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013); Kariko, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., Weissman, D., 2008, Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability, Mol Ther v.16, 1833-1840). 변형된 RNA의 합성에 사용된 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드를 제조하고 당해 분야에 공지된 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 모니터링 및 활용할 수 있다. 단독으로 또는 다른 변형된 뉴클레오시드와 함께 시험관 내 전사된 mRNA 내로 어느 정도 혼입시킬 수 있는 매우 다양한 뉴클레오시드 변형도 이용가능하다(참고: 예컨대, 미국 공보 제2012/0251618호). 뉴클레오시드-변형된 mRNA의 시험관 내 합성은 수반되는 향상된 해독 능력을 지닌 면역 센서를 활성화시키는 능력을 감소시키는 것으로 보고되었다.
변형되어 해독능 및 안정성의 측면에서 이점을 제공할 수 있는 mRNA의 다른 구성성분은 5' 및 3'의 해독되지 않은 영역(UTR)을 포함한다. 둘 다 또는 독립적으로, UTR의 최적화(선호하는 5' 및 3' UTR은 세포 또는 바이러스 RNA로부터 수득될 수 있다)는 mRNA 안정성 및 시험관 내 전사된 mRNA의 해독 효율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(참고: 예컨대, Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA 및 Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013).
mRNA 외에도, 다른 핵산 페이로드를 본 발명을 위해 사용할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드의 경우, 제조 방법은 보다 긴 전구체의 화학적 합성 및 효소적, 화학적 절단, 상술한 바와 같은 시험관 내 전사 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. DNA 및 RNA 뉴클레오타이드는 광범위하게 사용되며 당해 분야에 잘 알려져 있다(참고: 예컨대, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; 및 Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in Molecular Biology, v. 288 (Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005; 이들 둘 다는 본원에 참고로 포함된다).
플라스미드 DNA의 경우, 본 발명의 구현예와 함께 사용하기 위한 제제는 일반적으로 목적한 플라스미드를 함유하는 세균의 액체 배양물 속에서 시험관 내에서 플라스미드 DNA의 연장 및 단리를 활용하지만 이에 한정되지 않는다. 특수한 항생제(페니실린, 가나마이신 등)에 대한 내성을 암호화하는 목적한 플라스미드 내 유전자의 존재는 목적한 플라스미드를 함유하는 세균이 항생제-함유 배양물 속에서 선택적으로 성장하도록 한다. 플라스미드 DNA를 단리하는 방법은 광범위하게 사용되며 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참고: 예컨대, Heilig, J., Elbing, K. L. 및 Brent, R (2001) Large-Scale Preparation of Plasmid DNA. Current Protocols in Molecular Biology. 41:II:1.7:1.7.1-1.7.16; Rozkov, A., Larsson, B., Gillstr
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m, S., Bj
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rnestedt, R. and Schmidt, S. R. (2008), Large-scale production of endotoxin-free plasmids for transient expression in mammalian cell culture. Biotechnol. Bioeng., 99: 557-566; 및 미국 특허 제6,197,553 B1호). 플라스미드 단리는 다양한 시판 키트(kit), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 Plasmid Plus(Qiagen), GenJET plasmid MaxiPrep(Thermo) 및 PureYield MaxiPrep(Promega) 키트 뿐만 아니라 시판되는 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 다음의 용어는 달리 명시하지 않는 한, 이러한 용어에 대해 추정된 의미를 갖는다.
내용이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들면, "함유하다(comprises)" 및 "함유하는(comprising)"은 "포함하지만 이에 한정되지 않는" 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
"일 구현예" 또는 "구현예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 언급은 구현예와 관련하여 기술된 특수한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에서 다양한 위치내 어구 "일 구현예" 또는 "구현예"는 필수적으로 동일한 구현예에 대해 참고하지는 않는다. 또한, 특수한 특징, 구조, 또는 특성은하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야에서 기술자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 참고를 포함한다.
어구 "목적한 단백질의 발현을 유도하는"은 목적한 단백질의 발현을 증가시키는 핵산의 능력을 지칭한다. 단백질 발현의 정도를 시험하기 위해, 시험 샘플(예컨대, 목적한 단백질을 발현하는 배양물 속의 세포의 샘플) 또는 시험 동물(예컨대, 사람 또는 동물 모델, 예를 들면, 설치류(예컨대, 마우스) 또는 비-사람 영장류(예컨대, 원숭이) 모델)을 핵산(에컨대, 본 발명의 지질과 조합된 핵산)과 접촉시킨다. 시험 샘플 또는 시험 동물 속의 목적한 단백질의 발현을 핵산과 접촉하지 않거나 핵산이 투여되지 않은 대조군 샘플(예컨대, 목적한 단백질을 발현하는 세포 속에서 세포의 샘플) 또는 대조군 포유동물(예컨대, 포유동물, 예를 들면, 사람 또는 동물 모델, 예를 들면, 설치류(예컨대, 마우스) 또는 비-사람 영장류(에컨대, 원숭이) 모델) 속의 목적한 단백질의 발현과 비교한다. 목적한 단백질이 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속에 존재하는 경우, 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속의 목적한 단백질의 발현은 1.0의 지정된 값일 수 있다. 특수한 구현예에서, 목적한 단백질의 발현의 유도는 시험 샘플 또는 시험 동물 속의 목적한 단백질 발현 대 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속의 목적한 단백질 발현의 수준의 비가 1 초과, 예를 들면, 약 1.1, 1.5, 2.0. 5.0 또는 10.0인 경우 달성된다. 목적한 단백질이 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속에 존재하지 않는 경우, 목적한 단백질의 발현의 유도는 시험 샘플 또는 시험 포유동물 속의 목적한 단백질의 임의의 측정가능한 수준이 검출되는 경우에 달성된다. 당해 분야의 통상의 기술자는 샘플 속의 단백질 발현의 수준을 측정하기 위한 적절한 검정, 예를 들면, 도트 블롯(dot blot), 노던 블롯(northern blot), 동일계 내 하이브리드화(in situ hybridization), ELISA, 면역침전, 효소 기능, 및 표현형적 검정, 또는 적절한 조건 하에서 형광성 또는 발광성을 생산할 수 있는 리포터 단백질을 기반으로 한 검정을 이해할 것이다.
어구 "표적 유전자의 발현을 억제하는"은 표적 유전자의 발현을 사일런싱(silencing), 감소, 또는 억제하는 핵산의 능력을 지칭한다. 유전자 사일런싱의 정도를 시험하기 위해, 시험 샘플(예컨대, 표적 유전자를 발현하는 배양물 속의 세포의 샘플) 또는 시험 포유동물(예컨대, 포유동물, 예를 들면, 사람 또는 동물 모델, 예를 들면, 설치류(예컨대, 마우스) 또는 비-사람 영장류(예컨대, 원숭이) 모델)을 표적유전자의 발현을 사일런싱, 감소, 또는 억제하는 핵산과 접촉시킨다. 시험 샘플 또는 시험 동물 속의 표적 유전자의 발현을 핵산과 접촉되지 않거나 핵산이 투여되지 않은 대조군 샘플(예컨대, 표적 유전자를 발현하는 배양물 속의 세포의 샘플) 또는 대조군 포유동물(예컨대, 포유동물, 예를 들면, 사람 또는 동물 모델, 예를 들면, 설치류(예컨대, 마우스) 또는 비-사람 영장류(예컨대, 원숭이) 모델)과 비교한다. 대조군 샘플 또는 대조군 동물 속의 표적 유전자의 발현은 100%의 값으로 지정될 수 있다. 특수한 구현예에서, 표적 유전자의 발현의 사일런싱, 억제, 또는 감소는 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속의 표적 유전자의 수준과 비교하여 시험 샘플 또는 시험 포유동물 속의 표적 유전자 발현의 수준이 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 0%인 경우에 달성된다. 다시 말해서, 핵산은 핵산과 접촉하지 않는 또는 핵산이 투여되지 않은 대조군 샘플 또는 대조군 포유동물 속의 표적 유전자 발현의 수준과 비교하여 시험 샘플 또는 시험 포유동물 속에서 표적 유전자의 발현을 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 까지 억제할 수 있다. 표적 유전자 발현 수준을 측정하기에 적합한 검정은 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들면, 도트 블롯(dot blot), 노던 블롯, 동일계 내 하이브리드화, ELISA, 면역침전, 효소 기능 뿐만 아니라 당해 분야의 기술자에게 공지된 표현형적 검정을 사용하여 단백질 또는 mRNA 수준의 시험을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
활성제 또는 치료제, 예를 들면, 치료학적 핵산의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적한 효과, 예컨대, 핵산의 부재하에서 검출된 정상적인 발현 수준과 비교하여 표적 서열의 발현의 증가 또는 억제를 생산하기에 충분한 양이다. 표적 서열의 발현에서의 증가는 임의의 측정가능한 수준이 핵산의 부재하에서 존재하지 않는 발현 생성물의 경우에 검출되는 경우 달성된다. 발현 생성물이 핵산고 접촉하기 전에 일부 수준에서 존재하는 경우에, 발현에서의 증가는 대조군과 비교하여 mRNA와 같은 핵산을 사용하여 수득된 값의 배수(fold)가 약 1.05, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 250, 500, 750, 1000, 5000, 10000 이상인 경우 달성된다. 표적 유전자 또는 표적 서열의 발현의 억제는 대조군과 비교하여 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 같은 핵산을 사용하여 수득된 값이 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 0%인 경우 달성된다. 표적 유전자 또는 표적 서열의 발현을 측정하기에 적합한 검정은 예컨대, 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들면, 도트 블롯, 노던 블롯, 동일계 내 하이브리드화, ELISA, 면역침전, 효소 기능, 적합한 리포터 단백질의 형광성 또는 발광성 뿐만 아니라 당해 분야의 기술자에게 공지된 표현형적 검정을 사용한 단백질 또는 RNA 기술의 시험을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "핵산"은 단일 또는 이중 가닥 형태의 적어도 2개의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드를 함유하는 중합체를 지칭하고 DNA, RNA, 및 이의 하이브리드를 포함한다. DNA는 안티센스 분자, 플라스미드 DNA, cDNA, PCR 생성물, 또는 벡터의 형태일 수 있다. RNA는 작은 헤어핀 RNA(shRNA), 전령 RNA(mRNA), 자가 증폭하는 RNA(saRNA), 작은 활성화 RNA, 안티센스 RNA, miRNA, micRNA, 다가 RNA, 다이서 기질(dicer substrate) RNA 또는 바이러스 RNA(vRNA), 및 이의 조합의 형태일 수 있다. 핵산은 공지된 뉴클레오타이드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함하고, 이는 합성, 천연적으로 존재하는, 및 비-천연적으로 존재하며, 이는 참고 핵산과 유사한 결합 특성을 갖는다. 이러한 유사체의 예는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2'-O-메틸 리보뉴클레오타이드, 및 펩타이드-핵산(PNA)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로 제한하지 않는 한, 용어는 참고 핵산과 유사한 결합 특성을 갖는 천연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 특수한 핵산 서열은 이의 보존적으로 변형된 변이체(에컨대, 변성 코돈 치환), 대립형질, 오르소로그(ortholog), 단일 뉴클레오타이드 다형체(polymorphism), 및 상보성 서열 뿐만 아니라 명쾌하게 나타낸 서열을 절대적으로 포함한다. 구체적으로, 변성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈이 혼합된 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., Nucleic Acid Res., 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem., 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes, 8:91-98 (1994)). "뉴클레오타이드"는 당 데옥시리보스(DNA) 또는 리보스(RNA), 염기, 및 포스페이트 그룹을 함유한다. 뉴클레오타이드는 포스페이트 그룹을 통해 함께 연결되낟. "염기"는 퓨린 및 피리미딘을 포함하고, 이는 또한 천연 화합물인 아데닌, 티민, 구라닌, 사이티딘, 우라실, 이노신, 및 천연 유사체, 및 퓨린 및 피리미딘의 합성 유도체를 포함하며, 이는 신규한 반응 그룹, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아민, 알코올, 티올, 카복실레이트, 및 알킬할라이드가 있는 변형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "유전자"는 폴리펩타이드 또는 전구체 폴리펩타이드의 생산에 필수적인 서열을 암호화하는 부분 길이 또는 전체 길이를 포함하거나, 유전자 발현의 조절을 제공하는 핵산(예컨대, DNA 또는 RNA) 서열을 지칭한다. "유전자"는 핵산의 암호화 및 비-암호화 서열(단백질 서열을 암호화하지 않는) 둘 다를 지칭한다. 예를 들면, 비-암호화 "유전자"는 기능적 RNA 생성물, 예를 들면, 조절성 RNA, 전달 RNA(tRNA), 마이크로RNA(miRNA), 및 리보소옴 RNA(rRNA)로 전사될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "유전자 생성물"은 RNA 전사체, 예를 들면, 암호화 및 비-암호화 변이체, 또는 폴리펩타이드와 같은 유전자의 생성물을 지칭한다.
용어 "지질"은 지방산의 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는 유기 화합물의 그룹을 지칭하고 일반적으로 물 속에서 난용성이지만, 많은 유기 용매 속에서 가용성임을 특징으로 한다. 이는 일반적으로 적어도 3개의 부류로 분할된다: (1) 지방 및 오일 뿐만 아니라 왁스를 포함하는 "샘플 지질"; (2) 인지질 및 당지질을 포함하는 "화합물 지질"; 및 (3) 스테로이드와 같은 "유도된 지질".
"스테로이드"는 다음의 탄소 골격을 포함하는 화합물이다:
Figure pct00005
.
스테로이드의 비-제한적 예는 콜레스테롤 등을 포함한다.
"양이온성 지질"은 양으로 하전될 수 있는 지질을 지칭한다. 예시적인 양이온성 지질은 양성 전하를 지니는 하나 이상의 아민 그룹(들)을 포함한다. 바람직한 양이온성 지질은 이온가능하여 이들은 pH에 따라 양으로 하전된 또는 중성 형태로 존재할 수 있다. 양이온성 지질의 이온화는 상이한 pH 조건 하에서 지질 나노입자의 표면 전하에 영향을 미친다. 이러한 전하 상태는 혈장 단백질 흡수, 혈액 청소(blood clearance) 및 조직 분포(Semple, S.C., et al., Adv. Drug Deliv Rev 32:3-17 (1998)) 뿐만 아니라 핵산의 세포내 전달에 중요한 비-이층 구조를 형성하는 능력에 영향을 미친다(Hafez, I.M., et al., Gene Ther 8:1188-1196 (2001)).
"음이온성 지질"은 음으로 하전될 수 있는 지질을 지칭한다. 예시적인 음이온성 지질은 예를 들면, 생리학적 pH에서 음성 전하를 지니는 하나 이상의 포스페이트 그룹(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 음이온성 지질은 포스파티딜세린 지질을 포함하는, 세린 모이어티를 포함하지 않는다.
"포스파티딜글리세롤 지질"은 에스테르 결합을 통해 포화되거나 불포화된 지방산에 부착된 글리세롤 3-포스페이트 골격을 일반적으로 포함하는 구조를 지닌 지질을 지칭한다. 예시적인 포스파티딜글리세롤 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00006
상기식에서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄 또는 직쇄의, 포화되거나 불포화된 탄소 쇄(예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐)를 지칭한다.
용어 "중합체 접합된 지질"은 지질 부위 및 중합체 부위를 포함하는 분자를 지칭한다. 중합체 접합된 지질의 예는 페길화된 지질이다. 용어 "페길화된 지질"은 지질 부위 및 폴리에틸렌 글리콜 부위 둘 다를 포함하는 분자를 지칭한다. 페길화된 지질은 당해 분야에 공지되어 있고 1-(모노메톡시-폴리에틸렌글리콜)-2,3-디미리스토일글리세롤(PEG-DMG) 등을 포함한다. 용어 "페길화된 지질"은 "페길화된 지질"과 상호교환적으로 사용된다.
용어 "중성 지질"은 선택된 pH에서 하전되지 않거나 천연의 양쪽성 이온 형태로 존재하는 임의의 수의 지질 종을 지칭한다. 생리학적 pH에서, 이러한 지질은 포스포티딜콜린, 예를 들면, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 포스파티딜에탄올아민, 예를 들면, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 스핀고마이엘린(SM), 세라미드, 스테로이드, 예를 들면, 스테롤 및 이의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 중성 지질은 합성 또는 천연적으로 유도될 수 있다. 중성 지질은 때때로 '비-양이온성' 지질로 지칭된 지질을 포함한다.
용어 "하전된 지질"은 유용한 생리학적 범위, 예컨대, pH ~3 내지 pH ~9 내에서 pH와는 독립적으로 양으로 하전되거나 음으로 하전되어 존재하는 임의의 수의 지질 종을 지칭한다. 하전된 지질은 합성 또는 천연 기원일 수 있다. 하전된 지질의 예는 포스파티딜세린, 포스파티딜산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 스테롤 헤미석시네이트, 디알킬 트리메틸암모늄-프로판(예컨대, DOTAP, DOTMA), 디알킬 디메틸아미노프로판, 에틸 포스포콜린, 디메틸아미노에탄 카바모일 스테롤(예컨대, DC-Chol)을 포함한다.
용어 "지질 나노입자"는 하나 이상의 명시된 지질을 포함하는 나노미터(예컨대, 1 내지 1,000 nm)의 정도의 적어도 하나의 치수를 갖는 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 활성제 또는 치료제, 예를 들면, 핵산(예컨대, mRNA)을 목적한 표적 부위(예컨대, 세포, 조직, 기관, 종양 등)에 전달하는데 사용될 수 있는 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 지질 나노입자는 핵산을 포함한다. 이러한 지질 나노입자는 전형적으로 양이온성 지질 및 중성 지질s, 하전된 지질, 스테로이드 및 중합체 접합된 지질로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 구현에에서, 활성제 또는 치료제, 예를 들면, 핵산은 지질 나노입자 또는 지질 나노입자의 지질 부분 중 일부 또는 모두에 둘러싸인 수성 공간에 캡슐화함으로써, 이를 효소적 분해 또는 숙주 유기체 또는 세포의 메카니즘에 의해 유도된 다른 바람직하지 않은 효과, 예컨대, 부작용 면역 반응으로부터 보호할 수 있다.
다양한 구현예에서, 지질 나노입자는 평균 직경이 약 30 nm 내지 약 150 nm, 약 40 nm 내지 약 150 nm, 약 50 nm 내지 약 150 nm, 약 60 nm 내지 약 130 nm, 약 70 nm 내지 약 110 nm, 약 70 nm 내지 약 100 nm, 약 80 nm 내지 약 100 nm, 약 90 nm 내지 약 100 nm, 약 70 내지 약 90 nm, 약 80 nm 내지 약 90 nm, 약 70 nm 내지 약 80 nm, 약 40 nm 내지 약 50 nm, 약 40 nm 내지 약 60 nm, 약 40 nm 내지 약 70 nm, 약 40 nm 내지 약 80 nm, 약 45 nm 내지 약 50 nm, 약 45 nm 내지 약 55 nm, 약 45 nm 내지 약 60 nm, 약 45 nm 내지 약 65 nm, 약 45 nm 내지 약 70 nm, 약 50 nm 내지 약 70 nm, 약 50 nm 내지 약 60 nm, 약 60 nm 내지 약 70 nm, 약 55 nm 내지 약 65 nm, 또는 약 30 nm, 35 nm, 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 85 nm, 90 nm, 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 또는 150 nm이고 실질적으로 무-독성이다. 특정의 구현예에서, 핵산은, 지질 나노입자 속에 존재하는 경우 뉴클레아제를 사용한 분해에 대해 수용액 속에서 견딘다. 지질 및 이의 제조 방법은 예컨대, 미국 특허 제8,569,256호, 제5,965,542호 및 미국 특허 공보 제2016/0199485호, 제2016/0009637호, 제2015/0273068호, 제2015/0265708호, 제2015/0203446호, 제2015/0005363호, 제2014/0308304호, 제2014/0200257호, 제2013/086373호, 제2013/0338210호, 제2013/0323269호, 제2013/0245107호, 제2013/0195920호, 제2013/0123338호, 제2013/0022649호, 제2013/0017223호, 제2012/0295832호, 제2012/0183581호, 제2012/0172411호, 제2012/0027803호, 제2012/0058188호, 제2011/0311583호, 제2011/0311582호, 제2011/0262527호, 제2011/0216622호, 제2011/0117125호, 제2011/0091525호, 제2011/0076335호, 제2011/0060032호, 제2010/0130588호, 제2007/0042031호, 제2006/0240093호, 제2006/0083780호, 제2006/0008910호, 제2005/0175682호, 제2005/017054호, 제2005/0118253호, 제2005/0064595호, 제2004/0142025호, 제2007/0042031호, 제1999/009076호 및 PCT 공보 제WO 99/39741호, 제WO 2017/117528호, 제WO 2017/004143호, 제WO 2017/075531호, 제WO 2015/199952호, 제WO 2014/008334호, 제WO 2013/086373호, 제WO 2013/086322호, 제WO 2013/016058호, 제WO 2013/086373호, 제WO2011/141705호, 및 제WO 2001/07548호에 개시되어 있고, 이의 전체 재시내용은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 포함된다. LNP는 본원에 개시된 방법에 따라 제조된다.
다른 예시적인 지질 및 이의 제조는 당해 분야, 예를 들면, 미국 특허원 공보 제U.S. 2012/0276209호, Semple et al., 2010, Nat Biotechnol., 28(2):172-176; Akinc et al., 2010, Mol Ther., 18(7): 1357-1364; Basha et al., 2011, Mol Ther, 19(12): 2186-2200; Leung et al., 2012, J Phys Chem C Nanomater Interfaces, 116(34): 18440-18450; Lee et al., 2012, Int J Cancer., 131(5): E781-90; Belliveau et al., 2012, Mol Ther nucleic acids, 1: e37; Jayaraman et al., 2012, Angew Chem Int Ed Engl., 51(34): 8529-8533; Mui et al., 2013, Mol Ther 핵산s. 2, e139; Maier et al., 2013, Mol Ther., 21(8): 1570-1578; 및 Tam et al., 2013, Nanomedicine, 9(5): 665-74에 기술되어 있고, 이들 각각은 이의 전문이 참고로 포함된다. 지질 및 이의 제조는 예를 들면, 미국 공보 제2015/0376115호 및 제2016/0376224호에서 찾을 수 있고, 이들 둘 다는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, "캡슐화된 지질"은 캡슐화, 부분 캡슐화, 또는 둘 다를 지닌, 활성제 또는 치료제, 예를 들면, 핵산(예컨대, mRNA)을 제공하는 지질 나노입자를 지칭한다. 구현예에서, 핵산(예컨대, mRNA)은 지질 나노입자로 완전히 캡슐화되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수용액"은 물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
핵산-지질 나노입자와 관련하여 "혈청-안정성"은 뉴클레오타이드가 유리된 DNA 또는 RA를 유의적으로 분해할 수 있는 혈청 또는 뉴클레아제 검정에 대한 노출 후 유의적으로 분해되지 않는다. 적합한 검정은 예를 들면, 표준 혈청 검정, DNAse 검정, 또는 RNAse 검정을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "전신계 전달"은 유기체 내에서 활성제의 광범위한 노출을 야기할 수 있는 치료학적 생성물의 전달을 지칭한다. 일부 투여 기술은 특정 제제의, 그러나 다른 것은 아닌 전신계 전달을 초래할 수 있다. 전신계 전달은 제제의 유용한, 바람직하게는 치료학적 양이 신체의 대부분에 노출됨을 의미한다. 지질 나노입자의 전신계 전달은 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 및 복강내 전달을 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의할 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자의 전신계 전달은 정맥내 전달에 의한다.
본원에 사용된 바와 같은 "국소 전달"은 유기체 내에서 표적 부위로 활성제의 직접적인 전달을 지칭한다. 예를 들면, 제제는 종양과 같은 질병 부위, 염증의 부위와 같은 다른 표적 부위, 또는 간, 심장, 췌장, 신장 등과 같은 표적 기관에 직접적인 주사로 국소 전달할 수 있다. 국소 전달은 또한 국소 적용 또는 국소화된 주사 기술, 예를 들면, 근육내, 피하 또는 피내 주사를 포함할 수 있다. 국소 전달은 전신계 약리학적 효과를 배제하지 않는다.
"아미노산"은 천연적으로 존재하는 및 비-천연적으로 존재하는 아미노산을 지칭한다. 아미노산 지질은 유전적으로 암호화된 아미노산, 천연적으로 존재하는 비-유전적으로 암호화된 아미노산, 또는 합성 아미노산을 지칭한다. 아미노산의 예는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val을 포함한다. 아미노산의 예는 또한 아제티딘, 2-아미노옥타데칸산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 2,3-디아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 2,3-디아미노부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 4-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 2,2'-디아미노피멜산, 6-아미노헥산산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 데스모신, 오미틴, 시트룰린, N-메틸이소루이신, 노르루이신, 3급-루이신, 페닐글리신, t-부틸글리신, N-메틸글리신, 사크로신, N-에틸글리신, 사이클로헥실글리신, 4-옥소-사이클로헥실글리신, N-에틸아스파라긴, 사이클로헥실알라닌, t-부틸알라닌, 나프틸알라닌, 피리딜알라닌, 3-클로로알라닌, 3-벤조티에닐알라닌, 4-할로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 페니실아민, 2-티에닐알라닌, 메티오닌, 메티오닌 설폭사이드, 호모아르기닌, 노르아르기닌, 노르-노르아르기닌, N-아세틸라이신, 4-아미노페닐알라닌, N-메틸발린, 홈시스테인, 호모세린, 하이드록시라이신, 알로-하이드록시라이신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소루이신, 6-N-메틸라이신, 노르발린, 0-알릴-세린, 0-알릴-트레오닌, 알파-아미노헥산산, 알파-아미노발레르산, 피로글루탐산, 및 이의 유도체를 포함한다. "아미노산"은 알파- 및 베타-아미노산을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 문헌: Fasman, CRC Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, CRC Press, Inc. (1989)에서 찾을 수 있다.
"알킬"은 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중(알케닐) 및/또는 삼중 결합(알키닐)을 함유한다), 예를 들면, 1 내지 24개의 탄소 원자(C1-C24 알킬), 4 내지 20개의 탄소 원자(C4-C20 알킬), 6 내지 16개의 탄소 원자(C6-C16 알킬), 6 내지 9개의 탄소 원자(C6-C9 알킬), 1 내지 15개의 탄소 원자(C1-C15 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖고 단일 결합에 의하 분자의 나머지에 부착된 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 만으로 이루어지고, 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 결합(알케닐렌) 및/또는 삼중 결합(알키닐렌)을 함유한다), 예를 들면, 1 내지 24개의 탄소 원자(C1-C24 알킬렌), 1 내지 15개의 탄소 원자(C1-C15 알킬렌), 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬렌), 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 알킬렌), 1 내지 2개의 탄소 원자(C1-C2 알킬렌)를 갖는, 라디칼 그룹에 분자의 나머지를 연결시키는 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 쇄, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 또는 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 부착 점은 하나의 탄소 또는 쇄내 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성체 둘 다를 포함한다. 대표적인 직쇄 및 측쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 산소 원자에 공유결합으로 결합된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹을 지칭한다.
"알카노일옥시"는 -O-C(=O)-알킬 그룹을 지칭한다.
"알킬아미노"는 그룹 -NRR'를 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 각각 수소 또는 알킬이고, 및 R 및 R' 중 적어도 하나는 알킬이다. 알킬아미노는 피페리디노와 같은 그룹을 포함하고, 여기서 R 및 R'는 환을 형성한다. 용어 "알킬아미노알킬"은 -알킬-NRR'를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 인접한 탄소 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 추가로 함유하는 성기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 또는 알케닐을 지칭한다. 대표적인 직쇄 및 측쇄 알키닐은 제한없이, 아테틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.
용어 "아실", "카보닐", 및 "알카노일"은 임의의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 지칭하고 여기서 부착 점에서 탄소는 하기 정의된 바와 같은 옥소 그룹으로 치환된다. 다음은 아실, 카보닐 또는 알카노일 그룹의 비-제한적인 예이다: -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐, 및 -C(=O)알키닐.
"아릴"은 각각의 환 내에 4 내지 12개의 원자의 임의의 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄소 환 시스템을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴의 일부 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로-나프틸, 인다닐, 및 비페닐을 포함한다. 아릴 치환체가 비사이클릭이고 하나의 환이 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 환에 대한 것으로 이해된다. 아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"카복실"은 화학식 -C(=O)OH의 작용 그룹을 지칭한다.
"시아노"는 화학식 -CN의 작용 그룹을 지칭한다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 환"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고, 이는 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환될 수 있다.
"사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬렌 그룹은 임의 치환될 수 있다.
용어 "디아실글리세롤" 또는 "DAG"는 이들 둘 다 에스테르 연결에 의해 글리세롤의 1- 및 2-위치에 결합된 2 내지 30개의 탄소 원자를 독립적으로 갖는, 2개의 지방 아실 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아실 그룹은 포화되거나 다양한 정도의 불포화도를 가질 수 있다. 적합한 아실 그룹은 라우로일(C12), 미리스토일(C14), 팔미토일(C16), 스테아로일(C18), 및 이코소일(C20)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 하나의 화합물의 지방산 아실 쇄는 동일한데, 즉, 미리스토일(즉, 디미리스토일) 둘 다, 스테아로릴(즉, 디스테아로일) 둘 다 등이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 5 내지 22개의 원자의 방향족 또는 비방향족 환 시스템을 지칭하고, 여기서 환 원자 중 1 내지 4개는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이다. 따라서, 헤테로사이클은 헤테로아릴 또는 이의 디하이드로 또는 테트라하이드 버젼이다. 헤테로사이클은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티올란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 디아제티딘, 디옥세탄, 디티에탄, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 티아사이클로헥산, 테트라하이드로티오펜, 피리딘, 피리미딘 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 각각의 환 내에 4 내지 12개의 원자의 임의의 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄소 환 시스템을 지칭하고, 여기서, 적어도 하나의 환은 방향족이고 산소, 질소 및 환으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴의 일부 예는 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴은 질소-함유 헤테로아릴의 N-산화물 유도체를 포함한다.
용어 "알킬아민" 및 "디알킬아민"은 ---NH(알킬) 및 ---N(알킬)2 라디칼 각각을 지칭한다.
용어 "알킬포스페이트"는 ---O---P(Q')(Q")-O---R를 지칭하고, 여기서 Q' 및 Q"는 각각 독립적으로 O, S, N(R)2, 임의 치환된 알킬 또는 알콕시이고; R은 임의 치환된 알킬, ω-아미노알킬 또는 ω-(치환된)아미노알킬이다.
용어 "알킬포스포로티오에이트"는 알킬포스페이트를 지칭하고, 여기서 Q' 또는 Q" 중 적어도 하나는 S이다.
용어 "알킬포스포네이트"는 알킬포스페이트이고 여기서 Q' 또는 Q" 중 적어도 하나는 알킬이다.
"하이드록시알킬"은 ---O-알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬헤테로사이클"은 알킬을 지칭하고 여기서 적어도 하나의 메틸렌은 헤테로사이클로 대체된다.
용어 "ω-아미노알킬"은 -알킬-NH2 라디칼을 지칭한다. 그리고 용어 "ω-(치환된)아미노알킬은 ω-아미노알킬을 지칭하고 여기서 N 상의 H 중 하나는 알킬로 대체된다.
용어 "ω-포스포알킬"은 -알킬-O---P(Q')(Q")-O---R이고, 여기서 Q' 및 Q"은 각각 독립적으로 O 또는 S이고 R은 임의 치환된 알킬이다.
용어 "ω-티오포스포알킬"은 ω-포스포알킬이고 여기서 Q' 또는 Q" 중 적어도 하나는 S이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 임의의 상기 그룹(예컨대, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬렌)을 의미하고 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 할로겐 원자, 예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I; 옥소 그룹(=O); 하이드록실 그룹(-OH); C1-C12 알킬 그룹; 사이클로알킬 그룹; -(C=O)OR'; -O(C=O)R'; -C(=O)R'; -OR'; -S(O)xR'; -S-SR'; -C(=O)SR'; -SC(=O)R'; -NR'R'; -NR'C(=O)R'; -C(=O)NR'R'; -NR'C(=O)NR'R'; -OC(=O)NR'R'; -NR'C(=O)OR'; -NR'S(O)xNR'R'; -NR'S(O)xR'; 및 -S(O)xNR'R'에 대한 결합에 의해 대체되고, 여기서: R'는 각각 존재시, 독립적으로 H, C1-C15 알킬 또는 사이클로알킬이고, x는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서 치환체는 C1-C12 알킬 그룹이다. 다른 구현예에서, 치환체는 사이클로알킬 그룹이다. 다른 구현예에서, 치환체는 할로 그룹, 예를 들면, 플루오로이다. 다른 구현예에서, 치환체는 옥소 그룹이다. 다른 구현예에서, 치환체는 하이드록실 그룹이다. 다른 구현예에서, 치환체는 알콕시 그룹(-OR')이다. 다른 구현예에서, 치환체는 카복실 그룹이다. 다른 구현예에서, 치환체는 아민 그룹(-NR'R')이다.
"임의의" 또는 "임의로"(예컨대, 임의 치환된)는 후속적으로 기술된 상황의 현상이 발생하거나 발생하지 않을 수 있거나 설명이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 예 및 이것이 발생하지 않는 예를 포함한다. 예를 들면, "임의 치환된 알킬"은 알킬 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 알킬 라디칼 및 치환되지 않은 알킬 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"전구약물(prodrug)"은 생리학적 조건 하에서 또는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물로의 가용매분해에 의해 전환될 수 있는, 화합물, 에를 들면, 치료제를 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체게에 투여되는 경우 불활성일 수 있지만 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 생체 내에서 신속하게 전환되어 예를 들면, 혈액 속에서 가수분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 흔히 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 장점을 제공한다(참고: Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). 전구약물의 논의는 문헌: Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association anD Pergamon Press, 1987에서 제공된다.
용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함함을 의미하고, 이는 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출한다. 전구약물(예컨대, 치료제의 전구약물)은 변형이 통상의 조작 또는 생체 내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 본 발명의 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 변형시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 그룹이 임의의 그룹에 투여됨으로써 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 절단되어 유리된 하이드록시, 유리된 아미노 또는 유리된 머캅토 그룹 각각을 형성하는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 치료제 내 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 작용 그룹의 아미드 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 본 발명의 구현예는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소적으로 표지된 모든 약제학적으로 허용되는 지질 나노입자 및 이의 구성성분(예컨대, 양이온성 지질, 치료제 등)을 포함함을 의미한다. 개시된 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소으 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I 각각을 포함한다. 이러한 방사선표지된 LNP는 예를 들면, 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로서 화합물의 효능을 결정하거나 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 특정의 동위원소적으로 표지된 LNP, 예를 들면, 방사선활성 동위원소를 혼입하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선활성 동위원소 삼중소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이의 혼입 용이성 및 용이한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
중 동위원소(heavieR은otope), 예를 들면, 중수소, 즉, 2H를 사용한 치환은 보다 큰 물질대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료학적 장점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Topography)(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용에서 사용된 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당해 분야의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이미 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 하기 나타낸 바와 같은 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 유효한 치료제로의 제형을 견디기에 충분히 풍부한 화합물을 나타냄을 의미한다.
"포유동물"은 사람 및 가축 동물, 예를 들면, 실험 동물 및 애완 동물(예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 둘 다, 및비-애완 동물, 예를 들면, 야생 동물 등을 포함한다. "영장류"는 사람 및 비-사람 영장류 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 임의의 보조제(adjuvant), 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 향상제, 표면활성제, 습윤제, 분산제(dispersing agent), 현탁제(suspending agent), 안정화제, 등장성 제제, 용매, 또는 사람 및 가축 동물에서 사용하기 위해 허용가능한 것으로 미국 식품 의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 유화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적이지 않거나 달리는 바람직하지 않고, 무기 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리사이클산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산과 함께 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적이지 않거나 달리는 바람직하지 않은, 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 2급, 2급, 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 존재하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암노니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄, 2-디에틸아미노에탄, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약제학적 조성물"은 생물학적으로 활성인 화합물을 포유동물, 예컨대, 사람에게 전달하기 위한 본 발명의 LNP의 제형 및 당해 분야에서 일반적으로 허용된 매질을 지칭한다. 이러한 매질은 이에 대한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여된 경우, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 치료를 실행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"에 기여하는 본 발명의 지질 나노입자의 양은 화합물, 조건 및 이의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 의존할 것이지만, 본 발명자의 지식 및 본 개시내용과 관련하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 목적한 질환 또는 상태를 갖는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 질환 또는 목적한 상태의 치료를 포함하고,
(i) 특히 이러한 포유동물이 질환 또는 상태에 취약하지만 아직까지 이를 가진 것으로 진단되지 않는 경우, 포유동물에서 발행하는 것으로부터 질환 또는 상태를 예방하거나;
(ii) 질환 또는 상태를 억제, 즉, 이의 발달을 정지(arresting)하거나;
(iii) 질환 또는 상태를 완화, 즉, 질환 또는 상태의 회귀를 유발하거나;
(iv) 질환 또는 상태로부터 생성되는 증상을 완화, 즉, 근본적인 질환 또는 상태에 집중하지 않고 통증을 완화시킴을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나 특수한 병(malady) 또는 상태가 공지된 원인 제제(causative agent)를 가지지 않을 수 있다(따라서 병인이 아직 연구되지 않았다)는 점에서 상이할 수 있고 이에 따라서 이는 질환으로서 뿐만 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증상으로서 아직 인식되어 있지 않으며, 여기서 증상 중 다소 특이적인 세트는 임상의에 의해 확인되어 있다.
지질 나노입자 및 이의 사용 방법
본원에 개시된 구현예는 핵산으로 치료가능한 다양한 질환의 치료를 위해, 치료제, 예를 들면, 핵산을 영장류, 예를 들면, 사람에게 전달하기 위해 LNP를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 출원인은 개시된 방법이 놀랍게도 비-영장류, 예를 들면, 마우스에게 동일한 치료제의 전달과 비교하여, 영장류에 대한 치료제의 전달에 보다 효과적임을 밝혔다. 예를 들면, 일부 방법은 대표적인 LNP보다 작은 직경, 예를 들면, 약 40 내지 70 nm 범위의 평균 입자 직경, 또는 예를 들면, 약 50 내지 70 nm 범위의 평균 입자 직경을 지닌 LNP의 사용을 포함하고, 이러한 LNP는 설치류와 관련된 영장류에서 예측하지 않은 개선된 전달을 갖는다. 다른 방법은 보다 높은 농도(예컨대, 약 2.0 내지 3.5%)의 페길화된 지질을 지닌 LNP의 사용을 포함한다. 다른 예시적인 방법은 LNP를 영장류에게 전달함을 포함하고, 여기서 LNP는 8 내지 14개의 탄소 원자를 독립적으로 포함하는 2개의 아실 쇄를 갖는 페길화된 지질을 포함하고, 아실 쇄 내 탄소 원자의 합은 27을 초과하지 않는다. LNP는 정맥내로 또는 당해 분야에 공지된 투여 경로를 통해 전달될 수 있다. 이러한 예시적인 구현예, 및 기타의 추가의 세부사항은 본원에 기술된 측면에서 명백할 것이다.
따라서, 일 구현예에서 지질 나노입자(LNP)를 이를 필요로 하는 영장류에게 투여함을 포함하여 영장류에게 핵산을 전달하는 방법이 제공되고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) LNP 내 지질의 총 몰을 기반으로 2.0 내지 3.5 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함한다.
중합체-접합된 지질의 몰 퍼센트는 LNP 속에 존재하는 지질의 총 몰 퍼센트를 기반으로 측정한다. 이러한 계산을 위해, 예를 들면, 양이온성 지질, 중성 지질, 스테로이드 및 임의의 다른 지질, 예를 들면, 음이온성 또는 다른 지질을 포함하는 모든 지질 구성성분이 계산에 포함된다.
특정의 구현예에서, LNP는 2.0 내지 3.4 몰의 중합체 접합된 지질을 포함한다. 다른 구현예에서, LNP는 2.1 내지 3.5 몰의 중합체 접합된 지질을 포함한다. 추가의 구현예에서, LNP는 2.2 내지 3.3 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질, 예를 들면 2.3 내지 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함한다. 다른 구현예에서, LNP는 2.1 내지 2.5 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함한다. 다른 상이한 구현예에서, LNP는 2.5 내지 2.9 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함한다. 다른 구현예에서, LNP는 2.4 내지 2.6 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질, 2.6 내지 2.8 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질, 2.4 내지 2.5 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질 또는 2.5 내지 2.7 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질을 포함한다. 여전히 상이한 구현예에서, LNP는 약 2.3, 약 2.35, 약 2.4, 약 2.45, 약 2.5, 약 2.55, 약 2.6, 약 2.65 약 2.7, 약 2.75 또는 약 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함한다.
다른 구현예는 지질 나노입자(LNP)를 이를 필요로 하는 영장류에게 투여함을 포함하여, 영장류에게 핵산을 전달하는 방법에 관한 것이고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된, 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) 중합체-접합된 지질을 포함하고,
여기서 다수의 LNP는 평균 입자 직경이 40 nm 내지 70 nm의 범위이다.
특정의 구현예에서, 평균 입자 직경은 45 nm 내지 70 nm, 50 nm 내지 70 nm, 55 nm 내지 65 nm, 50 nm 내지 60 nm 또는 60 nm 내지 70 nm의 범위이다. 상이한 구현예에서, 평균 입자 직경은 45 nm 내지 50 nm, 50 nm 내지 55 nm, 55 nm 내지 60 nm, 60 nm 내지 65 nm 또는 65 nm 내지 70 nm의 범이이다. 여전히 추가의 구현예에서, 평균 입자 직경은 약 45 nm, 46 nm, 47 nm, 48 nm, 49 nm, 50 nm, 약 51 nm, 약 52 nm, 약 53 nm, 약 54 nm, 약 55 nm, 약 56 nm, 약 57 nm, 약 58 nm, 약 59 nm, 약 60 nm, 약 61 nm, 약 62 nm, 약 63 nm, 약 64 nm 또는 약 65 nm, 약 66 nm, 약 67 nm, 약 68 nm, 약 69 nm 또는 약 70 nm이다.
앞서의 구현예 중 어느 하나에서, 중합체-접합된 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00007
상기식에서:
P는 중합체이고;
L는 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
일부 구현예에서, P는 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 예를 들면 하이드록실 또는 알콕실-말단(PEG-OR) 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 하이드록실-말단 폴리에틸렌 글리콜 중합체(PEG-OH)는 하이드록실 그룹으로 종결하는 폴리에틸렌 글리콜 중합체이나, 알콕실-말단 폴리에틸렌 글리콜 중합체(PEG-OR)는 알콕실 그룹, 예를 들면, 메톡시로 종결하는 폴리에틸렌 글리콜 중합체이다.
임의의 적합한 링커는 L에 대해 사용될 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, L은 아미드, 에스테르 및/또는 카바메이트 작용 그룹을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서 중합체 접합된 지질은 다음 구종 중 하나를 갖고:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
상기식에서, n은 30 내지 60 범위의 정수이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고 R'"는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
다른 보다 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
상기식에서,
n은 40 내지 50 범위의 정수이고, 각각의 R은 8 내지 14개의 탄소 원자, 또는 8 내지 12개의 탄소 원자, 또는 8개의 탄소 원자, 또는 10개의 탄소 원자, 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 8이거나, 각각의 R은 9이거나, 각각의 R은 10이거나, 각각의 R은 11이거나, 각각의 R은 12이거나, 각각의 R은 13이거나 각각의 R은 14이다. 각각의 R이 동일하지 않은 구현예, 예를 들면, 하나의 R이 12이고 하나의 R이 13이거나, 또는 하나의 R이 13이고 하나의 R이 14이거나, 하나의 R이 11이고 하나의 R이 12이거나, 하나의 R이 10이고 하나의 R이 11 등인 구현예가 고려된다.
다른 상이한 구현예에서, 중합체-접합된 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00011
상기식에서:
R3은 -ORO이고;
RO는 수소 또는 알킬이고;
r은 포괄적으로, 30 내지 60의 정수이고,
R5는 C10-20 알킬이다.
예를 들면, 특정의 구현예에서:
R3은 OH 또는 OCH3이고;
R5는 C18, C19 또는 C20이고;
r은
Figure pct00012
가 1,800 Da 내지 2,200 Da의 범위의 평균 분자량을 갖도록 선택된다.
여전히 다른 구현예에서 지질 나노입자(LNP)를 이를 필요로 하는 영장류에게 투여함을 포함하여, 핵산을 영장류에게 전달하는 방법이 제공되고, LNP는:
i) LNP 내에 캡슐화된, 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 양이온성 지질;
iii) 중성 지질;
iv) 스테로이드; 및
v) 다음의 구조를 갖는 중합체-접합된 지질을 포함하고:
Figure pct00013
여기서:
P는 중합체이고;
L은 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고, 단, R' 및 R" 둘 다 내에서 총괄적으로 탄소 원자의 총 수는 27 이하이다.
앞서의 특정의 구현예에서, P는 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 예를 들면, 하이드록실 또는 알콕실-말단 폴리에틸렌 글리콜 중합체이다.
다른 구현예에서, L은 아미드, 에스테르 및/또는 카바메이트 작용 그룹을 포함하고, 예를 들면 일부 구현예에서 중합체 접합된 지질은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
상기식에서,
R'"는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
보다 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00016
상기식에서,
n은 40 내지 50의 범위의 정수이다.
특정의 앞서의 구현예에서, R' 및 R" 내 탄소 원자의 총 수는 16 내지 25, 16 내지 24, 17 내지 24 또는 18 내지 24의 범위이다. 예를 들면, 일부 구현예에서:
a) R' 및 R"는 각각 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
b) R' 및 R"는 각각 9개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
c) R' 및 R"는 각각 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
d) R' 및 R"는 각각 11개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
e) R' 및 R"는 각각 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
f) R' 및 R"는 각각 13개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
R' 및 R"가 상이한, 예를 들면, R'가 12이고 R"가 13이거나, R'가 13이고 R"가 14이거나, R'가 11이고 R"가 12이거나, R'가 10이고 R"가 11인 비대칭 중합체 접합된 지질 등이 또한 다양한 구현예에서 포함된다.
일부 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 페길화된 지질, 스테롤 및 중성 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 약 20 내지 60%의 양이온성 지질 : 5 내지 25%의 중성 지질 : 25 내지 55%의 스테롤; 및 0.1 내지 15%의 페길화된 지질의 몰 비를 포함한다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질은 이온화가능한 양이온성 지질이다. 일부 구현예에서, 중성 지질은 인지질이다. 일부 구현예에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질은 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 다분산도 값(polydispersity value)이 0.4 미만이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 중성 pH에서 순 중성 전하(net neutral charge)를 갖는다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 평균 직경이 40 내지 200 nm이다.
지질 나노입자는 하나 이상의 지질 종(species), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 양이온성/이온화가능한 지질, 중성 지질, 구조적 지질, 인지질, 및 헬퍼(helper) 지질을 포함할 수 있다. 임의의 이러한 지질은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 접합될 수 있으므로 페길화된 지질 또는 PEG-변형된 지질로 지칭될 수 있다.
지질 나노입자(LNP)의 형성은 당해 분야에 공지되고/되거나 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 미국 공보 제2012/0178702호에 기술된 바와 같은 방법으로 달성될 수 있다.
지질 나노입자 제형은 양이온성 지질 구성성분의 선택, 양이온성 지질 포화도, 중성 지질 구성성분의 선택, 중성 지질 포화도, 구조적 지질 구성성분의 선택, 페길화의 특성, 모든 구성성분의 비 및 생물리학적 매개변수, 예를 들면, 크기에 의해 영향받을 수 있다. 특정의 비-제한된 예에서, LNP는 기본 구성성분: (1) 양이온성 지질; (2) 중성 지질(예컨대, 인지질, 예를 들면, DSPC); (3) 구조적 지질(예컨대, 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤); 및 (4) 페길화된 지질을 포함한다. 셈플(Semple) 등(이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 문헌: Nature Biotech. 2010 28:172-176)에 의한 하나의 예에서, 지질 나노입자 제형은 다음과 같은 몰 비로 구성된다: 57.1%의 양이온성 지질, 7.1%의 디팔미토일포스파티딜콜린, 34.3% 콜레스테롤, 및 1.4% PEG-c-DMA. 다른 예로서, 양이온성 지질의 조성의 변화는 siRNA를 다양한 항원 제시 세포(antigen presenting cell)로 보다 효과적으로 전달할 수 있다(이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 문헌: Basha et al., Mol Ther. 2011 19:2186-2200).
특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질 및 중성 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질 및 DSPC 대체물을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질 및 지방산을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질 및 올레산을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질 및 올레산의 유사체를 포함한다.
특정의 구현예에서, 지질 나노입자 제형은 양이온성 지질, 중성 지질, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 지방산, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산의 유사체, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 지방산, 및 스테롤을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산, 및 스테롤을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산, 및 콜레스테롤을 포함한다.
특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 중성 지질, 및 페질화된 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP 제형은 양이온성 지질, 중성 지질, 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 지방산, 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 올레산, 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 올레산의 유사체, 및 PEG-OH 지질을 포함한다.
특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산), 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자 제형은 양이온성 지질, 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산), 구조적 지질, 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 중성 지질 (예컨대, 인지질 또는 지방산), 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 지방산(예컨대, 올레산 또는 이의 유사체), 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 지방산(예컨대, 올레산 또는 이의 유사체), 구조적 지질, 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산, 구조적 지질(예컨대, 스테롤), 및 PEG-OH 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, 올레산, 및 구조적 지질(예컨대, 콜레스테롤)을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 하나 이상의 양이온성 또는 중성 지질, 지방산(예컨대, 올레산), 및 PEG 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 하나 이상의 양이온성 또는 중성 지질, 지방산(예컨대, 올레산), 및 PEG-OH 지질을 포함한다.
일부 구현예에서, LNP는 지방산을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지방산은 일포화된 지방산이다. 특정의 구현예에서, 지방산은 다중불포화된 지방산이다. 일부 구현예에서, LNP는 올레산을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 하나 이상의 양이온성 또는 중성 지질, 및 지방산(예컨대, 올레산)을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP는 하나 이상의 양이온성 또는 중성 지질, 및 올레산을 포함한다. 특정의 구현예에서, LNP가 올레산을 포함하는 경우, LNP는 인지질을 포함하지 않는다. 특정의 구현예에서, LNP가 올레산을 포함하는 경우, LNP는 DSPC를 포함하지 않는다. 특정의 구현예에서, LNP가 지방산을 포함하는 경우, LNP는 인지질을 포함하지 않는다. 특정의 구현예에서, LNP가 지방산을 포함하는 경우, LNP는 DSPC를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 퍼센트로서, 35 내지 45%의 양이온성 지질, 40% 내지 50%의 양이온성 지질, 45% 내지 55%의 양이온성 지질, 50% 내지 60%의 양이온성 지질 및/또는 55% 내지 65%의 양이온성 지질을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 내 지질 대 핵산(예컨대, mRNA)의 비는 5:1 내지 20:1, 10:1 내지 25:1, 15:1 내지 40:1, 20:1 내지 30:1, 25:1 내지 50:1, 30:1 내지 60:1 및/또는 적어도 40:1일 수 있다.
일부 구현예에서, LNP 내 PEG의 비는 증가하거나 감소할 수 있고/있거나 PEG 지질의 알킬 부위의 탄소 쇄 길이는 C8 내지 C18(8 내지 18개의 탄소)로 변하여 LNP의 약동학 및/또는 생물분배(biodistribution)를 변경시킬 수 있다. 특정의 구현예에서, LNP는 다른 구성성분과 비교하여 0.1% 내지 3.0%, 1.0% 내지 3.5%, 1.5% 내지 4.0%, 2.0% 내지 4.5%, 2.0% 내지 3.0%, 2.5% 내지 5.0%, 및/또는 3.0% 내지 6.0%의 페길화된 지질을 함유할 수 있다. 비-제한적인 예로서, LNP는 양이온성 지질, DSPC, 및 콜레스테롤과 비교하여 0.5% 내지 3.0%, 1.0% 내지 3.5%, 1.5% 내지 4.0%, 2.0% 내지 4.5%, 2.0% 내지 3.0%, 2.5% 내지 5.0%, 및/또는 3.0% 내지 6.0%의 PEG-c-DOMG(R-3-[(ω-메톡시-폴리(에틸렌글리콜)2000)카바모일)]-1,2-디미리스틸옥시프로필-3-아민)(또한 본원에서 PEG-DOMG로서 지칭됨)을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, PEG-c-DOMG는 PEG 지질, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, PEG-DSG(1,2-디스테아로일-sn-글리세롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜), DMG-PEG(1,2-디미리스토일-sn-글리세롤) 및/또는 PEG-DPG(1,2-디팔미토일-sn-글리세롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜)로 대체될 수 있다. 양이온성 지질은 당해 분야에 공지된 임의의 지질, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, DLin-MC3-DMA, DLin-DMA, C12-200, 및 DLin-KC2-DMA로부터 선택될 수 있다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 PEG 지질을 함유하지 않는다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 PEG 지질, 예를 들면, PEG-OH 지질을 포함한다. 나노입자 제형 내 PEG-OH 지질의 혼입은 LNP의 약동학 및/또는 생물분배를 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 나노입자 제형 내 PEG-OH 지질의 혼입은 ABC 효과를 감소시킬 수 있다. 특정의 구현예에서, LNP는 0.5% 내지 3.0%, 1.0% 내지 3.5%, 1.5% 내지 4.0%, 2.0% 내지 4.5%, 2.0% 내지 5.0%, 2.5% 내지 5.0%, 및/또는 3.0% 내지 6.0%의 PEG-OH 지질 대 다른 구성성분(예컨대, 양이온성, 중성, 및 구조적 지질)의 지질 몰비를 함유할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 적어도 하나의 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질은 양이온성/이온화가능한 지질, 중성 지질(예컨대, 지방산 및 인지질), PEG 지질(예컨대, PEG-OH 지질, 메틸 PEG (mPEG) 지질, 에틸 PEG 지질, 및 다른 유도체화된 PEG 지질 접합체), 및 구조적 지질(예컨대, 스테롤)을 포함한다. 지질은 DLin-DMA, DLin-K-DMA, 98N12-5, C12-200, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA, PLGA, PEG, PEG-DMG, 페길화된 지질, 및 아미노 알코올 지질로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 지질은 양이온성 지질, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, DLin-DMA, DLin-D-DMA, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA, 및 아미노 알코올 지질일 수 있다. 아미노 알코올 양이온성 지질은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 공보 제US2013/0150625호에 기술된 지질일 수 있고/있거나 이에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 양이온성 지질은 2-아미노-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-2-{[(9Z,2Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]메틸}프로판-1-올(제US2013/0150625호에서 화합물 1); 2-아미노-3-[(9Z)-옥타데크-9-엔-1-일옥시]-2-{[(9Z)-옥타데크-9-엔-1-일옥시]메틸}프로판-1-올(제US20130150625호에서 화합물 2); 2-아미노-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-2-[(옥틸옥시)메틸]프로판-1-올(제US2013/0150625호에서 화합물 3); 및 2-(디메틸아미노)-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-2-{[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]메틸}프로판-1-올(제US2013/0150625호에서 화합물 4); 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
지질 나노입자 제형은 지질, 특히, 이온화가능한 양이온성 지질, 예를 들면, 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 또는 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)를 포함할 수 있고, 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산), 구조적 지질(예컨대, 콜레스테롤과 같은 스테롤), 및 입자 응집을 감소시킬 수 있는 분자, 예를 들면, PEG 또는 페길화된 지질 (예컨대, mPEG 지질 또는 PEG-OH 지질)일 수 있다. 특정의 구현예에서, 제형은 PEG 지질을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, LNP 제형은 필수적으로 20 내지 60%의 양이온성 지질; 5 내지 25%의 중성 지질; 25 내지 55%의 스테롤; 0.1 내지 15%의 PEG 지질의 몰 비로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP 제형은 필수적으로 20 내지 60%의 양이온성 지질; 5 내지 25%의 중성 지질; 25 내지 55%의 스테롤; 0.1 내지 15%의 mPEG 지질의 몰 비로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP 제형은 필수적으로 20 내지 60%의 양이온성 지질; 5 내지 25%의 중성 지질; 및 25 내지 55%의 스테롤의 몰 비로 이루어진다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 지방산이다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 올레산 또는 이의 유사체이다. 특정의 구현예에서, PEG 지질은 mPEG 지질 또는 PEG-OH 지질이다.
일부 구현예에서, LNP는 (i) 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 지질; (ii) DSPC, DPPC, POPC, DOPE, 및 SM으로부터 선택된 중성 지질; (iii) 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤; 및 (iv) 20 내지 60%의 양이온성 지질; 5 내지 25%의 중성 지질; 25 내지 55%의 스테롤; 0.1 내지 15% PEG-지질의 몰 비의 PEG-지질, 예컨대, PEG-DMG 또는 PEG-cDMA로 필수적으로 이루어진다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 20 내지 60%의 양이온성 지질; 5 내지 25%의 DSPC 대체물(substitute); 25 내지 55%의 구조적 지질; 0.1내지 15%의 PEG-지질의 몰 비의, (i) 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 지질; (ii) DSPC 대체물(예컨대, 상이한 인지질, 또는 지방산)로서의 중성 지질; (iii) 구조적 지질(예컨대, 콜레스테롤과 같은 스테롤); 및 (iv) PEG-지질 또는 PEG-OH 지질(예컨대, PEG-DMG 또는 PEG-cDMA)로 필수적으로 이루어진다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 25% 내지 75%의 양이온성 지질을 포함한다. 양이온성 지질은 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)를, 예컨대, 몰 기준으로 35 내지 65%, 45 내지 65%, 60%, 57.5%, 50% 또는 40%로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 중성 지질을 몰 기준으로 0.5% 내지 15%, 예컨대, 몰 기준으로 3 내지 12%, 5 내지 10% 또는 15%, 10%, 또는 7.5%를 포함한다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 인지질이다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 DSPC 대체물(예컨대, DSPC 이외의 인지질, % 또는 지방산)이다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 지방산(예컨대, 올레산 또는 이의 유사체)이다. 중성 지질의 다른 예는 제한없이, POPC, DPPC, DOPE 및 SM을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 지방산을 몰 기준으로 0.5% 내지 15%, 예컨대, 몰 기준으로 3 내지 12%, 5 내지 10% 또는 15%, 10%, 또는 7.5%를 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 올레산을 몰 기준으로 0.5% 내지 15%, 예컨대, 몰 기준으로 3 내지 12%, 5 내지 10% 또는 15%, 10%, 또는 7.5%를 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 올레산의 유사체를 몰 기준으로 0.5% 내지 15, 예컨대, 몰 기준으로 3 내지 12%, 5 내지 10% 또는 15%, 10%, 또는 7.5%를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 구조적 지질을 몰 기준으로 5% 내지 50%, 예컨대, 몰 기준으로 15 내지 45%, 20 내지 40%, 41%, 38.5%, 35%, 또는 31% 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 스테롤을 몰 기준으로 5% 내지 50%, 예컨대, 몰 기준으로 15 내지 45%, 20 내지 40%, 41%, 38.5%, 35%, 또는 31% 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 제형은 몰 기준으로 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44% 또는 약 45%를 포함한다. 스테롤의 비-제한적인 예는 콜레스테롤이다.
일부 구현예에서, LNP는 PEG 또는 페길화된 지질을 몰 기준으로 0.5% 내지 20%,, 예컨대, 몰 기준으로 0.5 내지 10%, 0.5 내지 5%, 1.5%, 0.5%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%3.5%, 또는 5%를 포함한다. 일부 구현예에서, PEG 또는 페길화된 지질은 평균 분자량이 2,000 Da인 PEG 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, PEG 또는 페길화된 지질은 평균 분자량이 2,000 미만, 예를 들면, 대략 1,500 Da, 대략 1,000 Da, 또는 대략 500 Da인 PEG 분자를 포함한다. 페길화된 지질의 비-제한적인 예는 PEG-디스테아로일 글리세롤(PEG-DMG)(또한 본원에서 Cmpd422로서 지칭됨), PEG-cDMA(문헌: Reyes et al. J. Controlled Release, 107, 276-287 (2005) 이의 내용은 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된다)을 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은, 임의의 PEG 지질 또는 페길화된 지질은 PEG-OH 지질일 수 있다. 일부 구현예에서, LNP는 PEG-OH 지질을 몰 기준으로 0.5% 내지 20%, 예컨대, 몰 기준으로 0.5 내지 10%, 0.5 내지 5%, 1.5%, 0.5%, 1.5%, 3.5%, 또는 5%를 포함한다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 25 내지 75%의 양이온성 지질, 0.5 내지 15%의 중성 지질; 5 내지 50%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 20%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 25 내지 75%의 양이온성 지질, 0.5 내지 15%의 중성 지질; 5 내지 50%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 20%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 25 내지 75%의 양이온성 지질, 0.5 내지 15%의 중성 지질, 및 5 내지 50%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 25 내지 75%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 35 내지 65%의 양이온성 지질, 3 내지 12%의 중성 지질, 15 내지 45%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 10%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 35 내지 65%의 양이온성 지질, 3 내지 12%의 중성 지질, 15 내지 45%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 10%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 35 내지 65%의 양이온성 지질, 3 내지 12%의 중성 지질, 및 15 내지 45%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 35 내지 65%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 45 내지 65%의 양이온성 지질, 5 내지 10%의 중성 지질, 25 내지 40%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 10%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 45 내지 65%의 양이온성 지질, 5 내지 10%의 중성 지질, 25 내지 40%의 구조적 지질, 및 0.5 내지 10%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 45 내지 65%의 양이온성 지질, 5 내지 10%의 중성 지질, 및 25 내지 40%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 45 내지 65%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 60%의 양이온성 지질, 7.5%의 중성 지질, 31%의 구조적 지질, 및 1.5%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 60%의 양이온성 지질, 7.5%의 중성 지질, 31%의 구조적 지질, 및 1.5%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 60%의 양이온성 지질, 9%의 중성 지질, 및 31%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 60%의 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 50%의 양이온성 지질, 10%의 중성 지질, 38.5%의 구조적 지질, 및 1.5%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 50%의 양이온성 지질, 10%의 중성 지질, 38.5%의 구조적 지질, 및 1.5%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 50%의 양이온성 지질, 10%의 중성 지질, 및 40%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 50%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)oxy)헵타데칸디오에이트 (L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 40%의 양이온성 지질, 15%의 중성 지질, 40%의 구조적 지질, 및 5%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 40%의 양이온성 지질, 15%의 중성 지질, 40%의 구조적 지질, 및 5%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 40%의 양이온성 지질, 20%의 중성 지질, 40%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 40%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 57.2%의 양이온성 지질, 7.1%의 중성 지질 34.3%의 스테롤, 및 1.4%의 PEG 또는 페길화된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 57.2%의 양이온성 지질, 7.1%의 중성 지질, 34.3%의 구조적 지질, 및 1.4%의 PEG-OH 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 몰 기준으로 57.2%의 양이온성 지질, 8.5%의 중성 지질, 및 34.3%의 구조적 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, LNP는 57.2%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트(DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트(L319)로부터 선택된 양이온성 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 중성 지질; 20 내지 55%의 구조적 지질; 0.1 내지 15%의 페길화된 지질의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산); 20 내지 55%의 구조적 지질; 및 0.1 내지 15%의 PEG-OH 지질의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산); 20 내지 55%의 구조적 지질(예컨대, 스테롤s); 및 0.1 내지 15%의 PEG-OH 지질의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산); 및 20 내지 55%의 구조적 지질(예컨대, 스테롤)의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 지방산(예컨대, 올레산 또는 이의 유사체); 20 내지 55%의 구조적 지질(예컨대, 스테롤); 및 0.1 내지 15%의 PEG-OH 지질의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 지방산(예컨대, 올레산 또는 이의 유사체); 및 20 내지 55%의 구조적 지질(예컨대, 스테롤)의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 올레산; 20 내지 55% 구조적 지질(예컨대, 스테롤); 및 0.1 내지 15%의 PEG-OH 지질의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, LNP는 20 내지 70%의 양이온성 지질; 5 내지 45%의 올레산; 및 20 내지 55%의 구조적 지질(예컨대, 스테롤)의 몰 비의 지질 혼합물로 필수적으로 이루어진다.
지질 나노입자 조성물의 비-제한적인 예 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 문헌: Semple et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:172-176; Jayarama et al. (2012), Angew. Chem. Int. Ed., 51: 8529-8533; 및 Maier et al. (2013) Molecular Therapy 21, 1570-1578(이의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, PEG 지질(예컨대, PEG-OH 지질)을 포함할 수 있고 임의로 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LNP는 양이온성 지질, PEG 지질(예컨대, PEG-OH 지질) 및 구조적 지질(예컨대, 스테롤)을 포함할 수 있고 임의로 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산)을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 지질 나노입자는 페이로드(payload)를 포함하지 않는, 2개 이상의 구성성분(예컨대, 지질)을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, LNP는 페이로드를 포함하지 않는, 2개의 구성성분(예컨대, 지질)을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 페이로드를 포함하지 않는, 5개의 구성성분(예컨대, 지질)을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, LNP는 페이로드를 포함하지 않는, 6개의 구성성분(예컨대, 지질)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 LNP는 4개의 구성성분 지질 나노입자일 수 있다. 4개의 구성성분 LNP는 본원에 기술된 임의의 것으로부터 선택된 4개의 상이한 지질을 포함할 수 있다. 4개의 구성성분은 페이로드를 포함하지 않는다. 지질 나노입자는 양이온성 지질, 중성 지질, PEG 지질, 및 구조적 지질을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 지방산, PEG 지질, 및 구조적 지질을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 지방산, PEG-OH 지질, 및 구조적 지질을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 LNP는 3개의 구성성분 지질 나노입자일 수 있다. 3개의 구성성분 LNP는 본원에 기술된 3개의 상이한 지질을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는 양이온성 지질, 중성 지질(예컨대, 인지질 또는 지방산), 및 구조적 지질을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 지방산, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, 인지질, 및 구조적 지질을 포함한다.
일 구현예에서, LNP 제형은 국제 공보 제WO2011127255호 또는 제WO2008103276호에 기술된 방법으로 제형화될 수 있고, 이들 각각의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 비-제한적인 예로서, LNP 제형는 제WO2011127255호 및/또는 제WO2008103276호에 기술되어 있고; 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일 구현예에서, 지질 나노입자는 미국 특허 공보 제US2013/0156845호 또는 국제 공보 제WO2013/093648호 또는 제WO2012024526호에 기술된 방법에 의해 제형화될 수 있고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 지질 나노입자는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 공보 제US20130164400호에 기술된 시스템 및/또는 방법에 의해 멸균 환경 속에서 제조될 수 있다.
일 구현예에서, LNP 제형은 나노입자, 예를 들면, 이의 내용이 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,492,359호에 기술된 핵산-지질 나노입자 속에서 제형화될 수 있다.
비-제한적인 예로서, 지질 나노입자는 하나 이상의 활성제 또는 치료제(예컨대, RNA); 입자 속에 존재하는 총 지질의 약 50 몰% 내지 약 85 몰%의 총 지질을 포함하는 하나 이상의 양이온성 지질; 입자 속에 존재하는 총 지질의 약 13 몰% 내지 약 49.5 몰%의 지질을 포함하는 하나 이상의 중성 지질; 및 입자 속에 존재하는 총 지질의 약 0.5 몰% 내지 약 2 몰%를 포함하는 입자의 응집을 억제하는 하나 이상의 구조적 지질을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, LNP 제형은 국제 공보 제WO2011127255호 또는 제WO2008103276호에 기술된 방법에 의해 제형화될 수 있고, 이의 각각의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 비-제한적 예로서, LNP 제형은 이의 각각의 내용이 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된, 제WO2011127255호 및/또는 제WO2008103276호에 기술되어 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 LNP 제형은 다양이온성 중합체를 포함할 수 있다. 비-제한적인 예로서, 다양이온성 조성물은 이의 내용이 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 공보 제US20050222064호의 제형 1 내지 60으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, LNP는 지질 KL52를 포함한다(이의 전문이 본원에 참고로 명확히 포함된 미국 특허원 공보 제2012/0295832호에 개시된 아미노-지질). LNP 투여의 활성 및/또는 안전성(ALT/AST, 백혈구 세포 수 및 사이토킨 유도 중 하나 이상을 시험함으로써 측정된 바와 같음)은 이러한 지질의 혼입으로 개선시킬 수 있다. KL52를 포함하는 LNP는 정맥내에 및/또는 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KL52를 포함하는 LNP의 투여는 MC3를 포함하는 LNP와 비교하여 동일하거나 개선된 mRNA 및/또는 단백질 발현을 생성한다.
비-제한적인 예로서, LNP는 양이온성 펩타이드 또는 폴리펩타이드, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 제WO2012013326호 또는 미국 특허 공보 제US20130142818호에 기술된 폴리라이신, 폴리오르니틴 및/또는 폴리아르기닌 및 양이온성 펩타이드를 포함하고; 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자는 중성 지질, 예를 들면, 콜레스테롤 또는 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
나노입자 조성물은 비교적 균질할 수 있다. 다분산도 지수를 사용하여 나노입자 조성물의 균질성, 예컨대, 나노입자 조성물의 입자 크기 분포를 나타낼 수 있다. 작은(예컨대, 0.3 미만) 다분산도 지수는 일반적으로 협소한 입자 크기 분포를 나타낸다. 나노입자 조성물은 약 0 내지 약 0.25, 예를 들면, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 또는 0.25의 다분산도 지수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물의 다분산도 지수는 약 0.10 내지 약 0.20, 또는 약 0.05 내지 약 0.15, 또는 약 0.1 미만, 또는 약 0.15 미만일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
나노입자 조성물의 제타 전위(zeta potential)를 사용하여 조성물의 동전기 전위(electrokinetic potential)를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제타 전위는 나노입자 조성물의 표면 전하를 기술할 수 있다. 보다 고도로 하전된 종이 신체내 세포, 조직, 및 다른 성분과 바람직하지 않게 상호작용할 수 있으므로, 생리학적 pH에서, 양성 또는 음성의 비교적 낮은 전하를 지닌 나노입자 조성물이 일반적으로 바람직하다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물의 제타 전위는 약 -10 mV 내지 약 +20 mV, 약 -10 mV 내지 약 +15 mV, 약 -10 mV 내지 약 +10 mV, 약 -10 mV 내지 약 +5 mV, 약 -10 mV 내지 약 0 mV, 약 -10 mV 내지 약 -5 mV, 약 -5 mV 내지 약 +20 mV, 약 -5 mV 내지 약 +15 mV, 약 -5 mV 내지 약 +10 mV, 약 -5 mV 내지 약 +5 mV, 약 -5 mV 내지 약 0 mV, 약 0 mV 내지 약 +20 mV, 약 0 mV 내지 약 +15 mV, 약 0 mV 내지 약 +10 mV, 약 0 mV 내지 약 +5 mV, 약 +5 mV 내지 약 +20 mV, 약 +5 mV 내지 약 +15 mV, 또는 약 +5 mV 내지 약 +10 mV일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
치료제의 캡슐화의 효능은 제공된 초기 양과 비교하여, 캡슐화되거나 달리는 제조 후 나노입자 조성물과 관련된 치료제의 양을 기술한다. 캡슐화 효율은 바람직하게는 높다(예컨대, 100%에 근접함). 캡슐화 효율은 예를 들면, 나노입자 조성물을 해체하기 전 및 후에 나노입자 조성물을 함유하는 용액속의 치료제의 양을 하나 이상의 유기 용매 또는 세제와 비교함으로써 측정할 수 있다. 형광성을 사용하여 용액 속의 유리 치료제(예컨대, 핵산)의 양을 측정할 수 있다. 본원에 기술된 나노입자 조성물의 경우, 치료제의 캡슐화 효율은 적어도 50%, 예를 들면 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%일 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐화 효율은 적어도 80%일 수 있다. 특정의 구현예에서, 캡슐화 효율은 적어도 90%일 수 있다. 특정의 구현예에서, 캡슐화 효율은 적어도 95%일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
나노입자 조성물은 하나 이상의 코팅을 임의로 포함할 수 있다. 예를 들면, 나노입자 조성물은 캡슐, 필름, 또는 코팅을 가진 정제 속에 제형화시킬 수 있다. 본원에 기술된 조성물을 포함하는 캡슐, 필름, 또는 정제는 임의의 유용한 크기, 인장 강도, 경도, 또는 밀도를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 이러한 LNP는 미세유체 혼합기(microfluidic mixer)를 포함하는 방법을 사용하여 합성한다. 예시적인 미세유체 혼합기는 슬릿 인터디지털 미세혼합기(slit interdigitial micromixer), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 Microinnova(오스트리아, 알레르 하일리겐 베이 빌돈(Allerheiligen bei Wildon) 소재)에 의해 제작된 것 및/또는 스태거드 헤링본 미세혼합기(staggered herringbone micromixer)(SHM)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다(참고: Zhigaltsev, I.V. et al., Bottom-up design and synthesis of limit size lipid nanoparticle systems with aqueous and triglyceride cores using millisecond microfluidic mixing have been published(Langmuir. 2012. 28:3633-40; Belliveau, N. M. et al., Microfluidic synthesis of highly potent limit-size lipid nanoparticles for in vivo delivery of siRNA. Molecular Therapy-Nucleic acids. 2012. 1:e37; Chen, D. et al., Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation. J Am Chem Soc. 2012. 134(16):6948-51; 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다).
일부 구현예에서, SHM을 포함하는 LNP 생성 방법은 적어도 2개의 투입 스트림(input stream)을 추가로 포함하고 여기서 혼합은 미세구조-유도된 혼돈 이류(microstructure-induced chaotic advection)(MICA)에 의해 발생한다. 이러한 방법에 따라서, 유체 스트림은 회전 유동을 유발하고 주변의 유체를 서로 포개는 헤링본 패턴으로 존재하는 채널을 통해 흐른다. 이러한 방법은 또한 유체 혼합을 위한 표면을 포함할 수 있고 여기서 표면은 유체 순환 동안 배향을 변화시킨다. SHM을 사용하여 LNP를 생성하는 방법은 미국 특허원 공보 제2004/0262223호 및 제2012/0276209호에 기술된 것을 포함하며, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일 구현예에서, 지질 나노입자는 미세혼합기, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 슬릿 인터디지털 미세구조화된 혼합기(Slit Interdigital Microstructured Mixer)(SIMM-V2) 또는 표준 슬릿 인터디지털 미세 혼합기(Standard Slit Interdigital Micro Mixer)(SSIMM) 또는 카테필러(Caterpillar)(CPMM) 또는 Institut
Figure pct00017
Mikrotechnik Mainz GmbH(독일, 마인즈 소재)로부터의 임핑잉 제트(Impinging jet)(IJMM)를 사용하여 제형화할 수 있다.
일 구현예에서, 지질 나노입자는 미세유동 기술(microfluidic technology)을 사용하여 생성시킨다(참고: Whitesides, George M. The Origins and the Future of Microfluidics. Nature, 2006 442: 368-373; 및 Abraham et al. Chaotic Mixer for Microchannels. Science, 2002 295: 647-651; 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함됨). 비-제한적인 예로서, 제어된 미세유동 제형은 미세 채널 속에서 낮은 레이놀드 수(low Reynolds number)로 일정 압력-구동된 유동의 스트림을 혼합하기 위한 수동적 방법을 포함한다(참고: 예컨대, Abraham et al. Chaotic Mixer for Microchannels. Science, 2002 295: 647651; 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함됨).
일 구현예에서, 치료학적 핵산(예컨대, mRNA)은 미세혼합기 칩(micromixer chip), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 하바드 장치(Harvard Apparatus)(매사츄세츠주 홀린스톤 소재) 또는 돌로마이트 미세유체공학(Dolomite Microfluidics)(영국 로이스톤 소재)을 사용하여 생성시킨 지질 나노입자 속에서 제형화시킬 수 있다. 미세혼합기 칩은 2개 이상의 유체 스트림을 분할 및 재조합 메카니즘을 사용하여 급속 혼합하기 위해 사용할 수 있다.
양이온성 지질
본 발명의 구현예에서 유용한 양이온성 지질은 순환계 내에서 동안은 중성이지만 엔도소옴의 산성화시 양으로 하전된다. LNP에서 양성 전하는 음으로 하전된 세포 막과의 연합을 촉진함으로써 세포 흡수를 향상시킨다. 양이온성 지질은 또한 음으로 하전된 지질과 조합하여 세포내 전달을 촉진시키는 비이층 구조를 유도할 수 있다. 본원에 개시된 LNP를 제조하는데 사용하기에 적합한 양이온성 지질은 본원에 개시된 바와 같은 이온화가능한 양이온성 지질일 수 있다. 양이온성 지질은 실시예에 나타낸 과정에 따라서 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 유도가능한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, LNP는 몰 퍼센트로, 35 내지 45%의 양이온성 지질, 40% 내지 50%의 양이온성 지질, 45% 내지 55%의 양이온성 지질, 50% 내지 60%의 양이온성 지질 및/또는 55% 내지 65%의 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 내 지질 대 핵산(예컨대, mRNA)의 비는 5:1 내지 20:1, 10:1 내지 25:1, 15:1 내지 40:1, 20:1 내지 30:1, 25:1 내지 50:1, 30:1 내지 60:1 및/또는 적어도 40:1일 수 있다.
이러한 지질은 N,N-디올레오일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC); N-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA); N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB); N-(2,3디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP); 3-(N---(N',N'디메틸아미노에탄)-카바모일)콜레스테롤(DC-Chol), N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필)N-2-(스페르민카복스아미도)에틸)-N,N-디메틸암모늄 트리플루오로아세테이트(DOSPA), 디옥타데실아미도글리실 카복시스테르민(DOGS), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄 프로판(DODAP), N,N-디메틸-2,3-디올레오일옥시)프로필아민(DODMA), 및 N-(1,2-디미리스틸옥시프로프-3-일)-N,N-디메틸-N-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DMRIE)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가로, 임의의 기술된 구현예에 사용될 수 있는 다수의 양이온성 지질의 시판 제제가 이용가능하다. 이는 예를 들면, LIPOFECTIN®(DOTMA 및 1,2-디올레이오일-sn-3포스포에탄올아민(DOPE)을 포함하는 시판되는 양이온성 리포좀, GIBCO/BRL, 영국 그랜드 아이슬랜드 소재); LIPOFECTAMINE®(N-(1-(2,3디올레일옥시)프로필)-N-(2-(스페르민카복스아미도)에틸)-N,N-디메틸암모늄 트리플루오로아세테이트(DOSPA) 및 (DOPE)를 포함하는 시판되는 양이온성 리포좀, GIBCO/BRL); 및 TRANSFECTAM®(에탄올 중 디옥타데실아미도글리실 카복시스페르민(DOGS)을 포함하는 시판되는 양이온성 지질, 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega Corp.)를 포함한다. 다음의 지질은 양이온성이고 생리학적 pH 이하에서 양성 전하를 갖는다: DODAP, DODMA, DMDMA, 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 1,2-딜리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA).
하나의 구체적인 구현예에서, 임의의 기술된 구현예에서 사용하기 위한 양이온성 지질은 독립적으로 아미노 지질이다. 적합한 아미노 지질은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된 제WO 2010/054401호 및 제WO 2012/016184호에 기술된 것을 포함한다. 대표적인 아미노 지질은 1,2-디리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판(DLin-DAC), 1,2-디리놀레이옥시-3모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥사-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.Cl), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.Cl), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 3-(N,N디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레오일아미노)-1,2-프로판디올(DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), 및 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 기술된 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00018
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 임의 치환된 C10-C24 알킬, 임의 치환된 C10-C24 알케닐, 임의 치환된 C10-C24 알키닐, 또는 임의 치환된 C10-C24 아실이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의 치환된 C2-C6 알키닐이거나 R3 및 R4는 결합하여 4 내지 6개의 탄소 원자 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자의 임의 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5는 부재하거나 존재하고 존재하는 경우, 수소 또는 C1-C6 알킬이고; m, n, 및 p는 동일하거나 상이하고 독립적으로 0 또는 1이고 단, m, n, 및 p는 동시에 0이 아니고; q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y 및 Z는 동일하거나 상이하고 독립적으로 O, S, 또는 NH이다. 일 구현예에서, R1 및 R2는 각각 리놀레일이고, 아미노 지질은 디리놀레일 아미노 지질이다. 일 구현예에서, 아미노 지질은 디리놀레일 아미노 지질이다. 다양한 다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체(tautomer), 전구약물 또는 입체이성체이다:
Figure pct00019
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 H, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 부위를 포함한다. (예컨대, R3 및 R4는, 예를 들면, 도데카디에닐, 테트라데카디에닐, 헥사데카디에닐, 리놀레일, 및 이코사디에닐일 수 있다). 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 둘 다 리놀레일이다. R3 및 R4는 적어도 3개의 불포화 부위를 포함할 수 있다(예컨대, R3 및 R4는, 예를 들면, 도데카트리에닐, 테트라덱트리에닐, 헥사데카트리에닐, 리놀레닐, 및 이코사트리에닐일 수 있다).
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00020
상기 화학식에서:
R1 및 R2는 독립적으로 선택되고 H 또는 C1-C3 알킬이다. R3 및 R4는 독립적으로 선택되고 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이고, 여기서 R4 및 R4 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 부위를 포함한다. 일 구현예에서, R3 및 R4는 예를 들면, 둘 다 동일한데, 예를 들면, 일부 구현예에서 R3 및 R4는 둘 다 리놀레일(즉, C18) 등이다. 다른 구현예에서, R3 및 R4는 상이하고, 예를 들면, 일부 구현예에서 R3은 테트라덱트리에닐(C14)이고 R4는 리놀레일(C18)이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 양이온성 지질(들)은 대칭인데, 즉, R3 및 R4는 동일하다. 다른 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 둘 다 적어도 2개의 불포화 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 도데카디에닐, 테트라데카디에닐, 헥사데카디에닐, 리놀레일, 및 이코사디에닐로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 둘 다 리놀레일이다. 일부 구현예에서, R4 및 R4는 적어도 3개의 불포화 부위를 포함하고 예컨대, 도데카트리에닐, 테트라덱트리에닐, 헥사데카트리에닐, 리놀레닐, 및 이코사트리에닐로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00021
상기 화학식에서:
Xaa는 화학식 -NRN-CR1R2-C(C=O)-를 갖는 D- 또는 L-아미노산 잔기, 또는 펩타이드 또는 화학식 ---{NRN---CR1R2---(C=O)}n---를 갖는 아미노산 잔기의 펩타이드이고, 여기서 n은 2 내지 20이고;
R1은 독립적으로, 각각의 존재시, 아미노산의 비-수소, 치환되거나 비치환된 측쇄이고;
R2 및 RN은 각각의 존재시, 독립적으로 수소, 탄소, 산소, 질소, 황, 및 수소 원자, 또는 상기의 임의의 조합으로 이루어지고 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹, C(1-5)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, C(3-5)알케닐, C(3-5)알키닐, C(1-5)알카노일, C(1-5)알카노일일옥시, C(1-5)알콕시, C(1-5)알콕시-C(1-5)알킬, C(1-5)알콕시-C(1-5)알콕시, C(1-5)알킬-아미노-C(1-5)알킬-, C(1-5)디알킬-아미노-C(1-5)알킬-, 니트로-C(1-5)알킬, 시아노-C(1-5)알킬, 아릴-C(1-5)알킬, 4-비페닐-C(1-5)알킬, 카복실, 또는 하이드록실이고;
Z는 NH, O, S, -CH2S-, -CH2S(O)-, 또는 수소, 탄소, 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 40개의 원자로 이루어진 유기 링커이고(바람직하게는, Z는 NH 또는 O이다);
Rx 및 Ry는, 독립적으로, (i) 지질(이는 천연적으로 존재하거나 합성일 수 있다), 인지질, 당지질, 트리아실글리세롤, 글리세로인지질, 스핑고지질, 세라미드, 스핑고마이엘린, 세레브로시드, 또는 강글리오사이드로부터 유도된 친지성 테일(여기서, 테일은 임의로 스테로이드를 포함한다); (ii) 수소, 하이드록실, 아미노, 및 유기 보호 그룹으로부터 선택된 아미노산 말단 그룹; 또는 (iii) 치환되거나 비치환된 C(3-22)알킬, C(6-12)사이클로알킬, C(6-12)사이클로알킬-C(3-22)알킬, C(3-22)알케닐, C(3-22)알키닐, C(3-22)알콕시, 또는 C(6-12)-알콕시-C(3-22)알킬이고;
Rx 및 Ry 중 하나는 상기 정의된 바와 같은 친지성 테일이고 다른 것은 아미노산 말단 그룹이거나, Rx 및 Ry 둘 다는 친지성 테일이고;
Rx 및 Ry 중 적어도 하나는 하나 이상의 생분해가능한 그룹(예컨대, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(R5)=N-, -N=C(R5)--, -C(R5)=N-O-, -O-N=C(R5)-, -C(O)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -C(S)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -OC(O)O-, --OSi(R5)2O-, -C(O)(CR3R4)C(O)O-, -OC(O)(CR3R4)C(O)- 또는
Figure pct00022
(여기서, R11은 C2-C8 알킬 또는 알케닐이고 R5의 각각의 발생은 독립적으로, H 또는 알킬이고; R3 및 R4의 각각의 발생은 독립적으로, H, 할로겐, OH, 알킬, 알콕시, --NH2, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이거나; R3 및 R4는 이들이 직접 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 그룹을 형성한다(하나의 바람직한 구현예에서, R3 및 R4의 각각의 발생은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다))에 의해 방해되고; Rx 및 Ry는 각각, 독립적으로, 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다.
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체이다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
상기 화학식에서:
R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각 임의 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, R3 및 R4는 함께 임의 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
대표적인 유용한 디리놀레일 아미노 지질은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
상기 화학식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 양이온성 지질은 DLin-K-DMA이다. 일 구현예에서, 양이온성 지질은 DLin-KC2-DMA(상기 DLin-K-DMA, 여기서 n은 2이다)이다.
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00026
상기 화학식에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 존재시 임의 치환된 C10-C30 알킬, 임의 치환된 C10-C30 알케닐, 임의 치환된 C10-C30 알키닐 또는 임의 치환된 C10-C30 아실, 또는 링커-리간드이고;
R3은 H, 임의 치환된 C1-C10 알킬, 임의 치환된 C2-C10 알케닐, 임의 치환된 C2-C10 알키닐, 알킬헤테로사이클, 알킬포스페이트, 알킬포스포로티오에이트, 알킬포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬아민, 하이드록시알킬, ω-아미노알킬, ω-(치환된)아미노알킬, ω-포스포알킬, ω-티오포스포알킬, 임의 치환된 폴리에틸렌 글리콜(PEG, mw 100-40K), 임의 치환된 mPEG(mw 120-40K), 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클, 또는 링커-리간드이고, 예를 들면, 일부 구현예에서 R3은 (CH3)2N(CH2)n-이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
E는 O, S, N(Q), C(O), OC(O), C(O)O, N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O=N, 아릴, 헤테로아릴, 사이클릭 또는 헤테로사이클, 예를 들면 -C(O)O이고, 여기서 -는 R3에 대한 연결점이고;
Q는 H, 알킬, ω-아미노알킬, ω-(치환된)아미노알킬, ω-포스포알킬 또는 ω-티오포스포알킬이다.
하나의 구체적인 구현예에서, 양이온성은 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00027
상기 화학식에서:
E는 O, S, N(Q), C(O), N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O=N, 아릴, 헤테로아릴, 사이클릭 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, 알킬, ω-아미노알킬, ω-(치환된)아미노알킬, ω-포스포알킬 또는 ω-티오포스포알킬이고;
R1 및 R2 및 Rx는 각각 독립적으로 각각 존재시 H, 임의 치환된 C1-C10 알킬, 임의 치환된 C10-C30 알킬, 임의 치환된 C10-C30 알케닐, 임의 치환된 C10-C30 알키닐, 임의 치환된 C10-C30 아실, 또는 링커-리간드이고, 단, R1, R2 및 Rx 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R3은 H, 임의 치환된 C1-C10 알킬, 임의 치환된 C2-C10 알케닐, 임의 치환된 C2-C10 알키닐, 알킬헤테로사이클, 알킬포스페이트, 알킬포스포로티오에이트, 알킬포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬아민, 하이드록시알킬, ω-아미노알킬, ω-(치환된)아미노알킬, ω-포스포알킬, ω-티오포스포알킬, 임의 치환된 폴리에틸렌 글리콜(PEG, mw 100-40K), 임의 치환된 mPEG(mw 120-40K), 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클, 또는 링커-리간드이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00028
Figure pct00029
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 DLin-M-C3-DMA, MC3 또는 M-C3이고 제WO 2010/054401호, 및 제WO 2010/144740 A1호에 기술되었다.
상이한 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
.
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00041
상기 화학식에서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 임의 치환된 C7-C30 알킬, 임의 치환된 C7-C30 알케닐 및 임의 치환된 C7-C30 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
단, (a) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개는 수소가 아니고, (b) 수소가 아닌 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개는 서로와 관련하여 1,3 정렬, 1,4 정렬 또는 1,5 정렬로 존재하고;
X는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9, R10, 및 R11은 수소, 임의 치환된 C1-C7, 알킬, 임의 치환된 C2-C7, 알케닐 및 임의 치환된 C2-C7, 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R9, R10, 및 R11 중 하나는 부재할 수 있고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
구체적인 구현에에서, 양이온성 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00042
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조를 갖는 사이클릭 지질, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 전구약물 또는 입체이성체이다:
Figure pct00045
상기 화학식에서:
R1은 -(CH2)2-N(R)2, -(CH2)2-N(R)-(CH2)2-N(R)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 -H, C6-40 알킬, C6-40 알케닐 및 C6-40 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 단 -N(R)2는 NH2가 아니고;
R2는 C6-40 알킬, C6-40 알케닐 또는 C6-40 알키닐이고;
m은 0 또는 1이다.
보다 구체적인 구현예에서, 양이온성 지질은 다음으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00046
Figure pct00047
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00048
상기 화학식에서,
R'는 부재하거나, 수소, 또는 알킬이고;
R1 및 R2와 관련하여,
(i) R1 및 R2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클이거나;
(ii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
(iii) R1 및 R2 중 하나는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클이고, 다른 것은 (a) 인접한 질소 원자 및 (b) 질소 원자에 인접한 (R)a 그룹과 함께 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R의 각각의 발생은 독립적으로, -(CR3R4)-이고;
R3 및 R4 중 각각의 발생은 독립적으로 H, OH, 알킬, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이거나;
R3 및 R4는 이들이 직접 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 탄소 C*에 부착된 각각의 쇄 내 3개 이하의 R 그룹은 사이클로알킬이고;
Q에 대한 파선은 부재하거나 결합이고;
Q에 대한 파선이 부재하는 경우 Q는 부재하거나 -O-, -NH-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R5)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R5)-, -C(R5)=N-O-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- 또는 -C(R5)=N-O-C(O)-이거나;
Q에 대한 파선이 결합인 경우 (i) b는 0이고 (ii) Q 및 이것 (C*)에 인접한 3차 탄소(tertiary carbon)는 치환되거나 비치환된, 5 내지 10개의 환 원을 갖는 모노- 또는 비-사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 부재하거나, -O-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(O)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -C(S)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, 또는 -OC(O)O-이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로, H, -(CR3R4)-, 아릴, 또는 콜레스테롤 모이어티(moiety)이고;
A1, A2, A3 및 A4의 각각의 발생은, 독립적으로, -(CR5R5-CR5=CR5)-이고;
R5의 각각의 발생은, 독립적으로, H 또는 알킬이고;
M1 및 M2는 각각, 독립적으로, 생분해가능한 그룹이고; 여기서
생분해가능한 그룹은 -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(R5)=N-, -N=C(R5)-, -C(R5)=N-O-, -O-N=C(R5)-, -C(O)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -C(S)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -OC(O)O-, -OSi(R5)2O-, -C(O)(CR3R4)C(O)O-, 및 -OC(O)(CR3R4)C(O)-로부터 선택되고;
Z는 부재하거나, 알킬렌 또는 -O-P(O)(OH)-O-이고;
Z에 부착된 각각의 ------는 임의의 결합이어서, Z가 부재인 경우, Q3 및 Q4는 함께 직접 공유결합으로 결합되지 않고;
a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
c, d, e, f, i, j, m, n, q 및 r은 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
g 및 h는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
k 및 l은 각각 독립적으로, 0 또는 1이고, 여기서 k 및 1 중 적어도 하나는 1이고;
o 및 p는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고,
여기서
(i) 화합물은 다음의 모이어티를 함유하지 않고:
Figure pct00049
여기서 ----는 임의의 결합이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로, 8개 이상의 원자의 쇄에 의해 별표(*)로 표시된 3차 탄소 원자로부터 분리된다.
보다 구체적인 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화합물 및 이의 염(예컨대, 이의 약제학적으로 허용되는 염)으로부터 선택되고:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
m, n, o 및 p는 각각 독립적으로, 1 내지 25이고, 단:
(i) 구조 (II), (IV), (VI) 및 (VII)에서, m 및 p는 둘 다 4 이상이고;
(ii) 구조 (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XXI) 및 (XXIII)에서, m은 4 이상이고;
(iii) 구조 (VIII), (IX), (XII) 및 (XIII)에서, p는 8 이상(예컨대, 12 또는 14 이상)이다.
여전히 다른 보다 구체적인 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
.
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 염 또는 이성체를 갖는다:
Figure pct00074
상기식에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4는 C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, -CQ(R)2, 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 카보사이클, 헤테로사이클, -OR, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, O(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)2R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR, 및 -C(R)N(R)2C(O)OR로부터 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(OR')O-, -S(O)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-3알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-14 알킬 및 C3-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
.
구현에에서, 양이온성 지질은 다음의 구조 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00086
상기식에서,
R'는 부재하거나, 수소, 또는 C1-C4 알킬이고;
R1 및 R2와 관련하여,
(i) R1 및 R2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 또는 R10이거나;
(ii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
(iii) R1 및 R2 중 하나는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클이고, 다른 것은 (a) 인접한 질소 원자 및 (b) 질소 원자에 인접한 (R)a 그룹 과 함께 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R의 각각의 발생은, 독립적으로, -(CR3R4)-이고;
R3 및 R4의 각각의 발생은 독립적으로 H, 할로겐, OH, 알킬, 알콕시, -NH2, R10, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R10의 각각의 발생은 폴리(옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(글리세롤), 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리[N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드] 및 폴리(아미노산)을 기반으로, PEG 및 중합체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (i) PEG 또는 중합체는 직쇄 또는 측쇄이고, (ii) PEG 또는 중합체는 n 소단위에 의해 중합되고, (iii) n은 10 내지 200 단위의 수-평균 중합도이고, (iv) 상기 화학식의 화합물은 최대 2개의 R10 그룹을 갖고;
Q에 대한 파선은 부재하거나 결합이고;
Q에 대한 파선이 부재하는 경우, Q는 부재하거나 -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R5)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R5)-, -C(R5)=N-O-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- 또는 -C(R5)=N-O-C(O)-이거나;
Q에 대한 파선이 결합인 경우, (i) b는 0이고 (ii) Q 및 이에 부착된 3차 탄소(C*)는 치환되거나 비치환된, 5 내지 10 환 원의 모노- 또는 비-사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
R5의 각각의 발생은, 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
M1 및 M2는 각각 독립적으로, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(R5)=N-, -N=C(R5)-, -C(R5)=N-O-, -O-N=C(R5)-, -C(O)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -C(S)(NR5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -OC(O)O-, -OSi(R5)2O-, -C(O)(CR3R4)C(O)O-, 및 -OC(O)(CR3R4)C(O)-, 또는
Figure pct00087
(여기서 R11은 C2-C8 알킬 또는 알케닐이다)로부터 선택된 생분해가능한 그룹이고;
Rz의 각각의 발생은, 독립적으로 C1-C8 알킬이고;
a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로, C1-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알케닐렌이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로, 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, C8-C14 알킬 또는 C8-C14 알케닐이고, 여기서 알케닐 그룹은 이중 결합 사이에 있는 이중 결합과 Z1 또는 Z2의 적어도 하나의 말단 사이 존재하는 이중 결합에 대해 알파 위치에서 1 또는 2개의 불소 원자로 임의 치환될 수 있고, 단, Z1 및 Z2 중 적어도 하나의 말단(terminus)은 그룹 M1 또는 M2로부터 적어도 8개의 탄소 원자에 의해 분리된다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
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Figure pct00094
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Figure pct00096
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Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
.
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화합물 중 하나의 구조, 및 이의 염을 갖는다:
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
여전히 하나 이상의 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화합물 중 하나의 구조, 및 이의 염을 갖는다:
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
.
구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화합물 중 하나의 구조, 및 이의 염을 갖는다:
Figure pct00206
.
추가의 대표적인 양이온성 지질은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
.
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00228
상기 화학식에서,
R'는 부재하거나, 수소, 또는 C1-C4 알킬이고;
R1 및 R2과 관련하여,
R'는 부재하거나, 수소, 또는 알킬이고;
R1 및 R2와 관련하여
(i) R1 및 R2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 또는 R10이거나;
(ii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
(iii) R1 및 R2 중 하나는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클이고, 다른 것은 (a) 인접한 질소 원자 및 (b) 질소 원자에 인접한 (R)a 그룹과 함께 4 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R의 각각의 발생은 독립적으로, -(CR3R4)-이고;
R3 및 R4의 각각의 발생은, 독립적으로 수소, OH, 알킬, 알콕시, -NH2, R10, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R10의 각각의 발생은 PEG 및 폴리(옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(글리세롤), 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리[N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드] 및 폴리(아미노산)을 기반으로 한 중합체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (i) PEG 또는 중합체는 직쇄 또는 측쇄이고, (ii) PEG 또는 중합체는 n개의 소단위(subunit)에 의해 중합되고, (iii) n은 10 내지 200개의 단위 사이의 수-평균 중합도이고, (iv) 여기서 상기 화학식의 화합물은 최대 2개의 R10 그룹을 갖고;
Q에 대한 파선은 부재하거나 결합이고;
Q에 대한 파선이 부재한 경우 Q는 부재하거나 -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R5)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R5)-, -C(R5)=N-O-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- 또는 -C(R5)=N-O-C(O)-이거나;
Q에 대한 파선이 결합인 경우 (i) b는 0이고 (ii) Q 및 이에 인접합 3차 탄소 (C*)는 치환되거나 비치환된, 5 내지 10 환 원의 모노- 또는 비-사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
R5의 각각의 발생은, 독립적으로, 수소 또는 알킬이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로, -(CR6R7)c-이고;
R6 및 R7의 각각의 발생은, 독립적으로 수소, OH, 알킬, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
M1 및 M2는 각각 독립적으로, 생분해가능한 그룹이고;
a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
c의 각각의 발생은 독립적으로, 2 내지 10이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로, (i) C3-C10 사이클로알킬, (ii) C3-C10사이클로알킬(C1-C6 알킬), 또는 (iii)
Figure pct00229
이고,
여기서 R8 및 R9 중 각각은 C2-C8 알킬이다.
여전히 다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
.
일 구현예에서, 양이온성 지질은 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00235
상기 화학식 (I)에서,
L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O- 또는 직접 결합이고;
Ra은 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1a 및 R1b은, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합한 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 메틸 또는 사이클로알킬이고;
R7은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬이거나; R8 및 R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
a 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 24의 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
e는 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, L1 및 L2는 독립적으로 -O(C=O)- 또는 -(C=O)O-이다.
화학식 (I)의 특정의 구현예에서, R1a, R2a, R3a 또는 R4a 중 적어도 하나는 C1-C12 알킬이거나, L1 또는 L2 중 적어도 하나는 -O(C=O)- 또는 -(C=O)O-이다. 다른 구현예에서, R1a 및 R1b는 a가 6인 경우 이소프로필이 아니고 8인 경우 n-부틸이 아니다.
화학식 (I)의 여전히 추가의 구현예에서, R1a, R2a, R3a 또는 R4a 중 적어도 하나는 C1-C12 알킬이거나, L1 또는 L2 중 적어도 하나는 -O(C=O)- 또는 -(C=O)O0이고;
R1a 및 R1b는 a가 6인 경우 이소프로필이 아니고 8일 경우 n-부틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 구현예에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬이거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
화학식 (I)의 특정의 구현예에서, L1 또는 L2 중 임의의 하나는 -O(C=O)- 또는 탄소-탄소 이중 결합일 수 있다. L1 및 L2는 각각 -O(C=O)-일 수 있거나 각각 탄소-탄소 이중 결합일 수 있다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이다. 다른 구현예에서, L1 및 L2 둘 다는 -O(C=O)-이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -(C=O)O-이다. 다른 구현예에서, L1 및 L2 둘 다는 -(C=O)O-이다.
화학식 (I)의 일부 다른 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 탄소-탄소 이중 결합이다. 다른 구현예에서, L1 및 L2 둘 다는 탄소-탄소 이중 결합이다.
화학식 (I)의 여전히 다른 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이고 L1 또는 L2 중 다른 것은 -(C=O)O-이다. 추가의 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이고 L1 또는 L2 중 다른 것은 탄소-탄소 이중 결합이다. 여전히 추가의 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -(C=O)O-이고 L1 또는 L2 중 다른 것은 탄소-탄소 이중 결합이다.
명세서 전체에 사용된 바와 같은 "탄소-탄소" 이중 결합은 다음의 구조 중 하나를 지칭하는 것으로 이해된다:
Figure pct00236
또는
Figure pct00237
여기서 Ra 및 Rb는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 치환체이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Ra 및 Rb는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 사이클로알킬, 예를 들면 H 또는 C1-C12 알킬이다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 지질 화합물은 다음의 화학식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00238
.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 지질 화합물은 다음의 화학식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00239
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 지질 화합물은 다음의 화학식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00240
.
화학식 (I)의 지질 화합물의 특정의 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 2 내지 12의 정수 또는 4 내지 12의 정수이다. 다른 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 8 내지 12 또는 5 내지 9의 정수이다. 일부 특정의 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이다. 다른 구현예에서, a는 2이다. 추가의 구현예에서, a는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 4이다. 일부 구현예에서, a는 5이다. 다른 구현예에서, a는 6이다. 추가의 구현예에서, a는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 8이다. 일부 구현예에서, a는 9이다. 다른 구현예에서, a는 10이다. 추가의 구현예에서, a는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 12이다. 일부 구현예에서, a는 13이다. 다른 구현예에서, a는 14이다. 추가의 구현예에서, a는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 16이다.
화학식 (I)의 일부 다른 구현예에서, b는 1이다. 다른 구현예에서, b는 2이다. 추가의 구현예에서, b는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 4이다. 일부 구현예에서, b는 5이다. 다른 구현예에서, b는 6이다. 추가의 구현예에서, b는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 8이다. 일부 구현예에서, b는 9이다. 다른 구현예에서, b는 10이다. 추가의 구현예에서, b는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 12이다. 일부 구현예에서, b는 13이다. 다른 구현예에서, b는 14이다. 추가의 구현예에서, b는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 16이다.
화학식 (I)의 일부 추가의 구현예에서, c는 1이다. 다른 구현예에서, c는 2이다. 추가의 구현예에서, c는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 4이다. 일부 구현예에서, c는 5이다. 다른 구현예에서, c는 6이다. 추가의 구현예에서, c는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 8이다. 일부 구현예에서, c는 9이다. 다른 구현예에서, c는 10이다. 추가의 구현예에서, c는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 12이다. 일부 구현예에서, c는 13이다. 다른 구현예에서, c는 14이다. 추가의 구현예에서, c는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 16이다.
화학식 (I)의 일부 특정의 다른 구현예에서, d는 0이다. 일부 구현예에서, d는 1이다. 다른 구현예에서, d는 2이다. 추가의 구현예에서, d는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 4이다. 일부 구현예에서, d는 5이다. 다른 구현예에서, d는 6이다. 추가의 구현예에서, d는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 8이다. 일부 구현예에서, d는 9이다. 다른 구현예에서, d는 10이다. 추가의 구현예에서, d는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 12이다. 일부 구현예에서, d는 13이다. 다른 구현예에서, d는 14이다. 추가의 구현예에서, d는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 16이다.
화학식 (I)의 일부 다른 다양한 구현예에서, a 및 d는 동일하다. 일부 다른 구현예에서, b 및 c는 동일하다. 일부 다른 구체적인 구현예에서, a 및 d는 동일하고 b 및 c는 동일하다.
화학식 (I)에서 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 목적한 특성을 가진 화학식 (I)의 지질을 수득하기 위해 변할 수 있는 인자이다. 일 구현예에서, a 및 b는 이의 합이 14 내지 24 번위의 정수이도록 선택된다. 다른 구현예에서, c 및 d는 이의 합이 14 내지 24의 범위의 정수이도록 선택된다. 추가의 구현예에서, a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 동일하다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 둘 다 14 내지 24 범위일 수 있는 동일한 정수이다. 여전히 추가의 구현예에서, a, b, c 및 d는 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합이 12 이상이도록 선택된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, e는 1이다. 다른 구현예에서, e는 2이다.
화학식 (I)의 R1a, R2a, R3a 및 R4a에서 치환체는 특히 제한되지 않는다. 특정의 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각의 발생시 H이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C12 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C8 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이다. 앞서의 구현예 중 일부에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
화학식 (I)의 특정의 구현예에서, R1a, R1b, R4a 및 R4b는 각각의 발생시 C1-C12 알킬이다.
화학식 (I)의 추가의 구현예에서, R1b, R2b, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 H이거나 R1b, R2b, R3b 및 R4b는 각각의 발생시 H이다.
화학식 (I)의 특정의 구현예에서, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 앞서의 다른 구현예에서 R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (I)의 R5 및 R6에서 치환체는 앞서의 구현예에 특별히 한정되지 않는다. 특정의 구현예에서 R5 또는 R6 중 하나 또는 둘 다는 메틸이다. 특정의 다른 구현예에서 R5 또는 R6 중 하나 또는 둘 다는 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로헥실이다. 이러한 구현예에서, 사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정의 다른 구현예에서 사이클로알킬은 C1-C12 알킬, 예를 들면 3급-부틸로 치환된다.
R7에서 치환체는 화학식 (I)의 앞서의 구현예에서 특별히 제한되지 않는다. 특정의 구현예에서, R7 중 적어도 하나는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R7은 각각의 발생시 H이다. 특정의 다른 구현예에서 R7은 C1-C12 알킬이다.
화학식 (I)의 특정의 다른 앞서의 구현예에서, R8 또는 R9 중 하나는 메틸이다. 다른 구현예에서, R8 및 R9 둘 다는 메틸이다.
화학식 (I)의 일부 상이한 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 앞서의 일부 구현예에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5-원의 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피롤리디닐 환을 형성한다.
다양한 상이한 구현예에서, 화학식 (I)의 지질은 하기 표 1에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 1]
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00248
상기 화학식 (II)에서:
L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이거나 직접 결합이고;
G1은 C1-C2 알킬렌, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- 또는 직접 결합이고;
G2는 -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- 또는 직접 결합이고;
G3는 C1-C6 알킬렌이고;
Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1a 및 R1b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R2a 및 R2b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a): H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 C4-C20 알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬이거나; R8 및 R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 직접 결합이다. 다른 구현예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -(C=O)- 또는 직접 결합이다. 일부 상이한 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 직접 결합이고; G1 및 G2는 각각 독립적으로 -(C=O)- 또는 직접 결합이다.
화학식 (II)의 일부 상이한 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -NRa-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, -NRaC(=O)NRa, -OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O-, -NRaS(O)xNRa-, -NRaS(O)x- 또는 -S(O)xNRa-이다.
화학식 (II)의 앞서의 구현예 중 다른 것에서, 지질 화합물은 다음의 화학식 (IIA) 또는 (IIB) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00249
또는
Figure pct00250
.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 지질 화합물은 화학식 (IIA)를 갖는다. 다른 구현예에서, 지질 화합물은 화학식 (IIB)를 갖는다.
화학식 (II)의 임의의 앞서의 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2 각각은 -O(C=O)-이다.
화학식 (II)의 일부 상이한 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -(C=O)O-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2 각각은 -(C=O)O-이다.
화학식 (II)의 상이한 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 직접 결합이다. 본원에 사용된 바와 같은, "직접 결합"은 그룹(예컨대, L1 또는 L2)이 부재함을 의미한다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2 각각은 직접 결합이다.
화학식 (II)의 다른 상이한 구현예에서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 발생시, R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (II)의 여전히 다른 상이한 구현예에서, R4a 및 R4b의 적어도 하나의 발생시, R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합한 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (II)의 추가의 구현예에서, R2a 및 R2b 중 적어도 하나의 발생시, R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (II)의 여전히 상이한 구현예에서, R3a 및 R3b 중 적어도 하나의 발생시, R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (II)의 다양한 다른 구현예에서, 지질 화합물은 다음의 화학식 (IIC) 또는 (IID) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00251
또는
Figure pct00252
상기식에서,
e, f, g 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 12의 정수이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 지질 화합물은 화학식 (IIC)를 갖는다. 다른 구현예에서, 지질 화합물은 화학식 (IID)를 갖는다.
화학식 (IIC) 또는 (IID)의 다양한 구현예에서, e, f, g 및 h는 각각 독립적으로 4 내지 10의 정수이다.
화학식 (II)의 특정의 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 2 내지 12의 정수 또는 4 내지 12의 정수이다. 다른 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 8 내지 12 또는 5 내지 9의 정수이다. 일부 특정의 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이다. 다른 구현예에서, a는 2이다. 추가의 구현예에서, a는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 4이다. 일부 구현예에서, a는 5이다. 다른 구현예에서, a는 6이다. 추가의 구현예에서, a는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 8이다. 일부 구현예에서, a는 9이다. 다른 구현예에서, a는 10이다. 추가의 구현예에서, a는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 12이다. 일부 구현예에서, a는 13이다. 다른 구현예에서, a는 14이다. 추가의 구현예에서, a는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 16이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, b는 1이다. 다른 구현예에서, b는 2이다. 추가의 구현예에서, b는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 4이다. 일부 구현예에서, b는 5이다. 다른 구현예에서, b는 6이다. 추가의 구현예에서, b는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 8이다. 일부 구현예에서, b는 9이다. 다른 구현예에서, b는 10이다. 추가의 구현예에서, b는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 12이다. 일부 구현예에서, b는 13이다. 다른 구현예에서, b는 14이다. 추가의 구현예에서, b는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 16이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서 , c는 1이다. 다른 구현예에서, c는 2이다. 추가의 구현예에서, c는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 4이다. 일부 구현예에서, c는 5이다. 다른 구현예에서, c는 6이다. 추가의 구현예에서, c는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 8이다. 일부 구현예에서, c는 9이다. 다른 구현예에서, c는 10이다. 추가의 구현예에서, c는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 12이다. 일부 구현예에서, c는 13이다. 다른 구현예에서, c는 14이다. 추가의 구현예에서, c는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 16이다.
화학식 (II)의 일부 특정의 구현예에서, d는 0이다. 일부 구현예에서, d는 1이다. 다른 구현예에서, d는 2이다. 추가의 구현예에서, d는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 4이다. 일부 구현예에서, d는 5이다. 다른 구현예에서, d는 6이다. 추가의 구현예에서, d는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 8이다. 일부 구현예에서, d는 9이다. 다른 구현예에서, d는 10이다. 추가의 구현예에서, d는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 12이다. 일부 구현예에서, d는 13이다. 다른 구현예에서, d는 14이다. 추가의 구현예에서, d는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 16이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, e는 1이다. 다른 구현예에서, e는 2이다. 추가의 구현예에서, e는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 4이다. 일부 구현예에서, e는 5이다. 다른 구현예에서, e는 6이다. 추가의 구현예에서, e는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 8이다. 일부 구현예에서, e는 9이다. 다른 구현예에서, e는 10이다. 추가의 구현예에서, e는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 12이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, f는 1이다. 다른 구현예에서, f는 2이다. 추가의 구현예에서, f는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 4이다. 일부 구현예에서, f는 5이다. 다른 구현예에서, f는 6이다. 추가의 구현예에서, f는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 8이다. 일부 구현예에서, f는 9이다. 다른 구현예에서, f는 10이다. 추가의 구현예에서, f는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 12이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, g는 1이다. 다른 구현예에서, g는 2이다. 추가의 구현예에서, g는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 4이다. 일부 구현예에서, g는 5이다. 다른 구현예에서, g는 6이다. 추가의 구현예에서, g는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 8이다. 일부 구현예에서, g는 9이다. 다른 구현예에서, g는 10이다. 추가의 구현예에서, g는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 12이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, h는 1이다. 다른 구현예에서, e는 2이다. 추가의 구현예에서, h는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 4이다. 일부 구현예에서, e는 5이다. 다른 구현예에서, h는 6이다. 추가의 구현예에서, h는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 8이다. 일부 구현예에서, h는 9이다. 다른 구현예에서, h는 10이다. 추가의 구현예에서, h는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 12이다.
화학식 (II)의 일부 다른 다양한 구현예에서, a 및 d는 동일하다. 일부 다른 구현예에서, b 및 c는 동일하다. 일부 다른 구체적인 구현예에서 a 및 d는 동일하고 b 및 c는 동일하다.
화학식 (II)의 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 목적한 특성을 갖는 지질을 수득하기 위해 변할 수 있다. 일 구현예에서, a 및 b는 이의 합이 14 내지 24의 범위의 정수이도록 선택된다. 다른 구현예에서, c 및 d는 이의 합이 14 내지 24의 범위의 정수이도록 선택된다. 추가의 구현예에서, a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 동일하다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 둘 다 14 내지 24의 범위일 수 있는 동일한 정수이다. 여전히 추가의 구현예에서, a. b, c 및 d는 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합이 12 이상이도록 선택된다.
화학식 (II)의 R1a, R2a, R3a 및 R4a에서 치환체는 특별히 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 H이다. 특정의 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 각각의 발생시 H이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C12 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C8 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이다. 앞서의 구현예 중 일부에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
화학식 (II)의 특정의 구현예에서, R1a, R1b, R4a 및 R4b는 각각의 발생시 C1-C12 알킬이다.
화학식 (II)의 추가의 구현예에서, R1b, R2b, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 H이거나 R1b, R2b, R3b 및 R4b는 각각의 발생시 H이다.
화학식 (II)의 특정의 구현예에서, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 앞서의 다른 구현예에서 R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (II)의 R5 및 R6에서 치환체는 앞서의 구현예에서 특별히 제한되지 않는다. 특정의 구현예에서 R5 또는 R6 중 하나는 메틸이다. 다른 구현예에서 R5 또는 R6 중 각각은 메틸이다.
화학식 (II)의 R7에서 치환체는 앞서의 구현예에서 특별히 제한되지 않는다. 특정의 구현예에서 R7은 C6-C16 알킬이다. 일부 다른 구현예에서, R7은 C6-C9 알킬이다. 이러한 구현예 중 일부에서, R7은 -(C=O)ORb, -O(C=O)Rb, -C(=O)Rb, -ORb, -S(O)xRb, -S-SRb, -C(=O)SRb, -SC(=O)Rb, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -C(=O)NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(O)xNRaRb, -NRaS(O)xRb 또는 -S(O)xNRaRb로 치환되고, 여기서: Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고; Rb는 C1-C15 알킬이고; x는 0, 1 또는 2이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R7은 -(C=O)ORb 또는 -O(C=O)Rb로 치환된다.
화학식 (II)의 앞서의 구현예 중 일부에서, Rb는 측쇄된 C1-C16 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rb는 다음의 구조 중 하나이다:
Figure pct00253
화학식 (II)의 특정의 다른 앞서의 구현예에서, R8 또는 R9중 하나는 메틸이다. 다른 구현예에서, R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 (II)의 일부 상이한 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 앞서의 일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5-원의 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피롤리디닐 환을 형성한다. 앞서의 일부 상이한 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-원의 헤테로사이클릭 환, 예를 들면 피페라지닐 환을 형성한다.
화학식 (II)의 앞서 지질의 여전히 다른 구현예에서, G3은 C2-C4 알킬렌, 예를 들면 C3 알킬렌이다. 다양한 상이한 구현예에서, 지질 화합물은 하기 표 2에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다:
[표 2]
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
일부 다른 구현예에서, 양이온성 지질은 화학식 (III)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00262
상기 화학식 (III)에서:
L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이거나 직접 결합이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C1-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C6-C24 알킬 또는 C6-C24 알케닐이고;
R3은 H, OR5, CN, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4 또는 -NR5C(=O)R4이고;
R4는 C1-C12 알킬이고;
R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, 지질은 다음의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00263
상기 화학식에서:
A는 3 내지 8-원의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬렌 환이고;
R6은, 각각의 발생시, 독립적으로 H, OH 또는 C1-C24 알킬이고;
n은 1 내지 15의 범위의 정수이다.
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, 지질은 화학식 (IIIA)를 갖고, 다른 구현예에서, 지질은 화학식 (IIIB)을 갖는다.
화학식 (III)의 다른 구현예에서, 지질은 다음 화학식 (IIIC) 또는 (IIID) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00264
또는
Figure pct00265
상기식에서
y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12 범위의 정수이다.
화학식 (III)의 임의의 앞서의 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, L1 및 L2 각각은 -O(C=O)-이다. 임의의 앞서의 일부 상이한 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(C=O)O- 또는 -O(C=O)-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2 각각은 -(C=O)O-이다.
화학식 (III)의 일부 상이한 구현예에서, 지질은 다음의 화학식 (IIIE) 또는 (IIIF) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00266
또는
Figure pct00267
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, 지질은 다음의 화학식 (IIIG), (IIIH), (IIII), 또는 (IIIJ) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00268
Figure pct00269
또는
Figure pct00270
.
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, n은 2 내지 12, 예를 들면 2 내지 8 또는 2 내지 4의 범위의 정수이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, n은 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다.
화학식 (III)의 일부 다른 앞서의 구현예에서, y 및 z는 각각 독립적으로 2 내지 10의 범위의 정수이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, y 및 z는 각각 독립적으로 4 내지 9 또는 4 내지 6의 범위의 정수이다.
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, R6은 H이다. 다른 앞서의 구현예에서, R6은 C1-C24 알킬이다. 다른 구현예에서, R6은 OH이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, G3은 비치환된다. 다른 구현예에서, G3은 치환된다. 다양한 상이한 구현예에서, G3은 직쇄 C1-C24 알킬렌 또는 직쇄 C1-C24 알케닐렌이다.
화학식 (III)의 일부 다른 앞서의 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 C6-C24 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각, 독립적으로 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00271
상기식에서:
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 각각 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a는 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, R7a의 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헵실 또는 n-옥틸이다.
화학식 (III)의 상이한 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00272
화학식 (III)의 일부 앞서의 구현예에서, R3은 OH, CN, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4 또는 -NHC(=O)R4이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸 또는 에틸이다.
다양한 상이한 구현예에서, 양이온성 지질은 하기 표 3에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 3]
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
일 구현예에서, 양이온성 지질은 화학식 (IV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00281
상기 화학식 (IV)에서:
G1 또는 G2 중 하나는, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는 -N(Ra)C(=O)O-이고, G1 또는 G2 중 다른 것은, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는
-N(Ra)C(=O)O-이거나 직접 결합이고;
L은, 각각의 발생시, ~O(C=O)-이고, 여기서 ~는 X에 대한 공유 결합을 나타내고;
X는 CRa이고;
Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹(polar functional group)을 포함하는 1가 모이어티이거나; Z는 n이 1을 초과한 경우 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이고;
Ra는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록실알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 알킬아미닐알킬, C1-C12 알콕시알킬, C1-C12 알콕시카보닐, C1-C12 알킬카보닐옥시, C1-C12 알킬카보닐옥시알킬 또는 C1-C12 알킬카보닐이고;
R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R1 및 R2는, 각각의 발생시, 각각 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00282
및
Figure pct00283
a1 및 a2는, 각각의 발생시, 독립적으로 3 내지 12의 정수이고;
b1 및 b2는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 또는 1이고;
c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 10의 정수이고;
d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 10의 정수이고;
y는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 6의 정수이고,
여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 하이드록실알킬, 아미노알킬, 알킬아미닐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬 및 알킬카보닐은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
화학식 (IV)의 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로
-O(C=O)- 또는 -(C=O)O-이다.
화학식 (IV)의 다른 구현예에서, X는 CH이다.
화학식 (IV)의 상이한 구현예에서, a1 + b1 + c1의 합 또는 a2 + b2 + c2의 합은 12 내지 26의 정수이다.
화학식 (IV)의 여전히 다른 구현예에서, a1 및 a2는 독립적으로 3 내지 10의 정수이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a1 및 a2는 독립적으로 4 내지 9의 정수이다.
화학식 (IV)의 다양한 구현예에서, b1 및 b2는 0이다. 상이한 구현예에서, b1 및 b2는 1이다.
화학식 (IV)추가의 구현예에서, c1, c2, d1 및 d2는 독립적으로 6 내지 8의 정수이다.
화학식 (IV)다른 구현예에서, c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 6 내지 10의 정수이고, d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 6 내지 10의 정수이다.
화학식 (IV)다른 구현예에서, c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 9의 정수이고, d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 9의 정수이다.
화학식 (IV)추가의 구현예에서, Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이다. 다른 구현예에서, Z는 알킬이다.
앞서의 화학식 (IV)의 다양한 구현예에서, R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 메틸이거나; (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 특정의 구현예에서, 각각의 R은 H이다. 다른 구현예에서 적어도 하나의 R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00284
화학식 (IV)의 특정의 구현예에서, 화합물은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
여전히 상이한 구현예에서, 양이온성 지질은 화학식 (V)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00289
상기 화학식 (V)에서:
G1 또는 G2 중 하나는, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는 -N(Ra)C(=O)O-이고, G1 또는 G2 중 다른 것은, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는
-N(Ra)C(=O)O- 또는 직접 결합이고;
L은, 각각의 발생시, ~O(C=O)-이고, 여기서 ~는 X에 대한 공유 결합을 나타내고;
X는 CRa이고;
Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이거나; Z는 n이 1 초과인 경우 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이고;
Ra는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록실알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 알킬아미닐알킬, C1-C12 알콕시알킬, C1-C12 알콕시카보닐, C1-C12 알킬카보닐옥시, C1-C12 알킬카보닐옥시알킬 또는 C1-C12 알킬카보닐이고;
R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R1 및 R2는, 각각의 발생시, 각각 다음의 구조를 갖고;
Figure pct00290
및
Figure pct00291
R'는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a1 및 a2는, 각각의 발생시, 독립적으로 3 내지 12의 정수이고;
b1 및 b2는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 또는 1이고;
c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 2 내지 12의 정수이고;
d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 2 내지 12의 정수이고;
y는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 6의 정수이고,
여기서 a1, a2, c1, c2, d1 및 d2는 a1+c1+d1의 합이 18 내지 30의 정수이도록, 및 a2+c2+d2의 합이 18 내지 30의 정수이도록 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 하이드록실알킬, 아미노알킬, 알킬아미닐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬 및 알킬카보닐은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
화학식 (V)의 특정의 구현예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -O(C=O)- 또는 -(C=O)O-이다.
화학식 (V)의 다른 구현예에서, X는 CH이다.
화학식 (V)의 일부 구현예에서, a1+c1+d1의 합은 20 내지 30의 범위의 정수이고, a2+c2+d2의 합은 18 내지 30의 정수이다. 다른 구현예에서, a1+c1+d1의 합은 20 내지 30의 정수이고, a2+c2+d2의 합은 20 내지 30의 정수이다. 화학식 (V)의 추가의 구현예에서, a1 + b1 + c1의 합 또는 a2 + b2 + c2의 합은 12 내지 26의 정수이다. 다른 구현예에서, a1, a2, c1, c2, d1 및 d2는 a1+c1+d1의 합이 18 내지 28의 정수이도록, 및 a2+c2+d2의 합이 18 내지 28의 정수이도록 선택되고,
화학식 (V)의 여전히 다른 구현예에서, a1 및 a2는 독립적으로 3 내지 10의 정수, 예를 들면, 4 내지 9의 정수이다.
화학식 (V)의 여전히 다른 구현예에서, b1 및 b2는 0이다. 상이한 구현예에서 b1 및 b2는 1이다.
특정의 화학식 (V)의 다른 구현예에서, c1, c2, d1 및 d2는 독립적으로 6 내지 8의 정수이다.
화학식 (V)의 상이한 다른 구현예에서, Z는 n이 1인 경우 알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이거나; Z는 n이 1 초과인 경우 알킬렌 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이다.
화학식 (V)의 추가의 구현예에서, Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이다. 다른 구현예에서, Z는 알킬이다.
화학식 (V)의 다른 상이한 구현예에서, R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 메틸이거나; 또는 (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 예를 들면 일부 구현예에서 각각의 R은 H이다. 다른 구현예에서 적어도 하나의 R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
추가의 구현예에서, 각각의 R'는 H이다.
화학식 (V)의 특정의 구현예에서, a1+c1+d1의 합은 20 내지 25의 정수이고, a2+c2+d2의 합은 20 내지 25의 정수이다.
화학식 (V)의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00292
화학식 (V)의 추가의 구현예에서, 화합물은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
화학식 (IV) 또는 (V)의 임의의 앞서의 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (IV) 또는 (V)의 다른 앞서의 구현예에서, n은 1보다 크다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 추가의 임의의 앞서의 구현예에서, Z는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 모노- 또는 다가 모이어티이다. 일부 구현예에서, Z는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이다. 다른 구현예에서, Z는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 전술한 구현예 중 어느 하나에서, 극성의 작용 그룹은 하이드록실, 알콕시, 에스테르, 시아노, 아미드, 아미노, 알킬아미닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 작용 그룹이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 의 임의의 앞서의 구현예에서, Z는 하이드록실, 하이드록실알킬, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 (IV) 또는 (V)일부 다른 구현예에서, Z는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00296
상기 화학식에서:
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R7 및 R8은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
x는 0 내지 6의 정수이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 여전히 상이한 구현예에서, Z는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00297
상기 화학식에서:
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R7 및 R8은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
x는 0 내지 6의 정수이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 여전히 상이한 구현예에서, Z는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00298
상기 화학식에서:
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R7 및 R8은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
x는 0 내지 6의 정수이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 일부 다른 구현예에서, Z는 하이드록실알킬, 시아노알킬 또는 하나 이상의 에스테르 또는 아미드 그룹으로 치환된 알킬이다.
예를 들면, 화학식 (IV) 또는 (V)의 임의의 앞서의 구현예에서, Z는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00299
화학식 (IV) 또는 (V)의 다른 구현예에서, Z-L은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00300
Figure pct00301
다른 구현예에서, Z-L은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00302
여전히 다른 구현예에서, X는 CH이고 Z-L은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00303
다양한 상이한 구현예에서, 양이온성 지질은 하기 표 4에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 4]
Figure pct00304
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식 (VI) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00305
상기 화학식 (VI)에서:
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, -NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O- 또는 직접 결합이고;
G1은 C1-C2 알킬렌, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- 또는 직접 결합이고;
G2는 -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- 또는 직접 결합이고;
G3은 C1-C6 알킬렌이고;
Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1a 및 R1b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R2a 및 R2b는, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a): H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 C1-C20 알킬이고;
R8은 OH, -N(R9)(C=O)R10, -(C=O)NR9R10, -NR9R10, -(C=O)OR11 또는 -O(C=O)R11이고, 단 G3은 R8이 -NR9R10인 경우 C4-C6 알킬렌이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R11은 아르알킬이고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알킬렌 및 아르알킬은 임의 치환된다.
일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 직접 결합이다. 다른 구현예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -(C=O)- 또는 직접 결합이다. 일부 상이한 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 직접 결합이고; G1 및 G2는 각각 독립적으로 -(C=O)- 또는 직접 결합이다.
일부 상이한 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -NRa-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, -NRaC(=O)NRa, -OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O-, -NRaS(O)xNRa-, -NRaS(O)x- 또는 -S(O)xNRa-이다.
다른 앞서의 구현예 중 다른 것에서, 화합물은 다음 화학식 (VIA) 또는 (VIB) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00306
또는
Figure pct00307
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIA)를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIB)를 갖는다.
임의의 앞서의 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, L1 및 L2 중 각각은 -O(C=O)-이다.
임의의 앞서의 일부 상이한 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 -(C=O)O-이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2 중 각각은 -(C=O)O-이다.
상이한 구현예에서, L1 또는 L2 중 하나는 직접 결합이다. 본원에 사용된 바와 같은, "직접 결합"은 그룹(예컨대, L1 또는 L2)이 부재함을 의미한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, L1 및 L2 중 각각은 직접 결합이다.
앞서의 다른 상이한 구현예에서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나의 발생의 경우 R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
여전히 다른 상이한 구현예에서, R4a 및 R4b 중 적어도 하나의 발생의 경우, R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
추가의 구현예에서, R2a 및 R2b의 적어도 하나의 발생의 경우, R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
임의의 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R3a 및 R3b의 적어도 하나의 발생의 경우, R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
"탄소-탄소" 이중 결합은 다음 구조 중 하나를 지칭하는 것으로 이해된다:
Figure pct00308
또는
Figure pct00309
상기식에서
Rc 및 Rd는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 치환체이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rc 및 Rd는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 사이클로알킬, 예를 들면 H 또는 C1-C12 알킬이다.
다양한 다른 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (VIC) 또는 (VID) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00310
상기 화학식에서
e, f, g 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIC)를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (VID)를 갖는다.
화학식 (VIC) 또는 (VID)의 화합물의 다양한 구현예에서, e, f, g 및 h는 각각 독립적으로 4 내지 10의 정수이다.
다른 상이한 구현예에서,
Figure pct00311
또는
Figure pct00312
, 또는 둘 다, 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00313
Figure pct00314
앞서의 특정의 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 2 내지 12의 정수이거나 4 내지 12의 정수이다. 다른 구현예에서, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 8 내지 12 또는 5 내지 9의 정수이다. 일부 특정의 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, a는 1이다. 다른 구현예에서, a는 2이다. 추가의 구현예에서, a는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 4이다. 일부 구현예에서, a는 5이다. 다른 구현예에서, a는 6이다. 추가의 구현예에서, a는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 8이다. 일부 구현예에서, a는 9이다. 다른 구현예에서, a는 10이다. 추가의 구현예에서, a는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 12이다. 일부 구현예에서, a는 13이다. 다른 구현예에서, a는 14이다. 추가의 구현예에서, a는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, a는 16이다.
일부 구현예에서, b는 1이다. 다른 구현예에서, b는 2이다. 추가의 구현예에서, b는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 4이다. 일부 구현예에서, b는 5이다. 다른 구현예에서, b는 6이다. 추가의 구현예에서, b는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 8이다. 일부 구현예에서, b는 9이다. 다른 구현예에서, b는 10이다. 추가의 구현예에서, b는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 12이다. 일부 구현예에서, b는 13이다. 다른 구현예에서, b는 14이다. 추가의 구현예에서, b는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, b는 16이다.
일부 구현예에서, c는 1이다. 다른 구현예에서, c는 2이다. 추가의 구현예에서, c는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 4이다. 일부 구현예에서, c는 5이다. 다른 구현예에서, c는 6이다. 추가의 구현예에서, c는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 8이다. 일부 구현예에서, c는 9이다. 다른 구현예에서, c는 10이다. 추가의 구현예에서, c는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 12이다. 일부 구현예에서, c는 13이다. 다른 구현예에서, c는 14이다. 추가의 구현예에서, c는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, c는 16이다.
일부 특정의 구현예에서, d는 0이다. 일부 구현예에서, d는 1이다. 다른 구현예에서, d는 2이다. 추가의 구현예에서, d는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 4이다. 일부 구현예에서, d는 5이다. 다른 구현예에서, d는 6이다. 추가의 구현예에서, d는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 8이다. 일부 구현예에서, d는 9이다. 다른 구현예에서, d는 10이다. 추가의 구현예에서, d는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 12이다. 일부 구현예에서, d는 13이다. 다른 구현예에서, d는 14이다. 추가의 구현예에서, d는 15이다. 여전히 다른 구현예에서, d는 16이다.
일부 구현예에서, e는 1이다. 다른 구현예에서, e는 2이다. 추가의 구현예에서, e는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 4이다. 일부 구현예에서, e는 5이다. 다른 구현예에서, e는 6이다. 추가의 구현예에서, e는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 8이다. 일부 구현예에서, e는 9이다. 다른 구현예에서, e는 10이다. 추가의 구현예에서, e는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, e는 12이다.
일부 구현예에서, f는 1이다. 다른 구현예에서, f는 2이다. 추가의 구현예에서, f는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 4이다. 일부 구현예에서, f는 5이다. 다른 구현예에서, f는 6이다. 추가의 구현예에서, f는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 8이다. 일부 구현예에서, f는 9이다. 다른 구현예에서, f는 10이다. 추가의 구현예에서, f는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, f는 12이다.
일부 구현예에서, g는 1이다. 다른 구현예에서, g는 2이다. 추가의 구현예에서, g는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 4이다. 일부 구현예에서, g는 5이다. 다른 구현예에서, g는 6이다. 추가의 구현예에서, g는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 8이다. 일부 구현예에서, g는 9이다. 다른 구현예에서, g는 10이다. 추가의 구현예에서, g는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, g는 12이다.
일부 구현예에서, h는 1이다. 다른 구현예에서, e는 2이다. 추가의 구현예에서, h는 3이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 4이다. 일부 구현예에서, e는 5이다. 다른 구현예에서, h는 6이다. 추가의 구현예에서, h는 7이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 8이다. 일부 구현예에서, h는 9이다. 다른 구현예에서, h는 10이다. 추가의 구현예에서, h는 11이다. 여전히 다른 구현예에서, h는 12이다.
일부 다른 다양한 구현예에서, a 및 d는 동일하다. 일부 다른 구현예에서, b 및 c는 동일하다. 일부 다른 구체적인 구현예에서 a 및 d는 동일하고 b 및 c는 동일하다.
a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 변화되어 목적한 특성을 갖는 지질을 수득할 수 있는 인자이다. 일 구현예에서, a 및 b는 이의 합이 14 내지 24의 범위의 정수이도록 선택된다. 다른 구현예에서, c 및 d는 이의 합이 14 내지 24의 범위의 정수이도록 선택된다. 추가의 구현예에서, a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 동일하다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합은 둘 다 14 내지 24의 범위일 수 있는 동일한 정수이다. 여전히 추가의 구현예에서, a. b, c 및 d는 a 및 b의 합 및 c 및 d의 합이 12 이상이도록 선택된다.
R1a, R2a, R3a 및 R4a에서 치환체는 특별히 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 H이다. 특정의 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각의 발생시 H이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C12 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C8 알킬이다. 특정의 다른 구현예에서 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 선행의 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
앞서의 특정의 구현예에서, R1a, R1b, R4a 및 R4b는 각각의 발생시 C1-C12 알킬이다.
앞서의 추가의 구현예에서, R1b, R2b, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 H이거나 R1b, R2b, R3b 및 R4b는 각각의 발생시 H이다.
앞서의 특정의 구현예에서, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 앞서의 다른 구현예에서 R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.
R5 및 R6에서 치환체는 앞서의 구현예에 특별히 한정되지 않는다. 특정의 구현예에서 R5 또는 R6 중 하나는 메틸이다. 다른 구현예에서 R5 또는 R6 중 각각은 메틸이다.
R7에서 치환체는 앞서의 구현예에서 특별이 한정되지 않는다. 특정의 구현예에서 R7은 C6-C16 알킬이다. 일부 다른 구현예에서, R7은 C6-C9 알킬이다. 일부 이러한 구현예에서, R7은 -(C=O)ORb, -O(C=O)Rb, -C(=O)Rb, -ORb, -S(O)xRb, -S-SRb, -C(=O)SRb, -SC(=O)Rb, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -C(=O)NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(O)xNRaRb, -NRaS(O)xRb 또는 -S(O)xNRaRb로 치환되고, 여기서: Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고; Rb는 C1-C15 알킬이고; x는 0, 1 또는 2이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R7은 -(C=O)ORb 또는 -O(C=O)Rb로 치환된다.
다양한 앞서의 구현예에서, Rb는 측쇄된 C3-C15 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rb는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00315
특정의 구현예에서, R8은 OH이다.
다른 구현예에서, R8은 -N(R9)(C=O)R10이다. 일부 다른 구현예에서, R8은 -(C=O)NR9R10이다. 여전히 추가의 구현예에서, R8은 -NR9R10이다. 일부 앞서의 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, 예를 들면 H 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 구체적인 이러한 구현예에서, C1-C8 알킬 또는 C1-C3 알킬은 비치환되거나 하이드록실로 치환된다. 다른 이러한 구현예에서, R9 및 R10은 각각 메틸이다.
여전히 추가의 구현예에서, R8은 -(C=O)OR11이가. 일부 이러한 구현예에서, R11은 벤질이다.
여전히 추가의 구체적인 구현예에서, R8은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00316
앞서의 화합물의 여전히 다른 구현예에서, G3은 C2-C5 알킬렌, 예를 들면 C2-C4 알킬렌, C3 알킬렌 또는 C4 알킬렌이다. 일부 이러한 구현예에서, R8은 OH이다. 다른 구현예에서, G2는 부재하고 R7은 C1-C2 알킬렌, 예를 들면, 메틸이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 5에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 5]
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 (VII) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00323
상기 화학식(VII)에서:
X 및 X'는 각각 독립적으로 N 또는 CR이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 부재하거나, -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고,
단:
a) Y는 X가 N인 경우 부재하고;
b) Y'는 X'가 N인 경우 부재하고;
c) Y는 X가 CR인 경우 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고;
d) Y'는 X'가 CR인 경우 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고,
L1 및 L1'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)zR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2 및 L2'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)zR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
G1, G1', G2 및 G2'는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C2-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는, 각각의 발생시, 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1 및 R2는, 각각의 발생시, 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
Z는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 규정하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (VII)의 다른 상이한 구현예에서:
X 및 X'는 각각 독립적으로 N 또는 CR이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 부재하거나 NR이고, 단:
a) Y는 X가 N인 경우 부재하고;
b) Y'는 X'가 N인 경우 부재하고;
c) Y는 X가 CR인 경우 NR이고;
d) Y'는 X'가 CR인 경우 NR이고,
L1 및 L1'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)zR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2 및 L2'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)zR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
G1, G1', G2 및 G2'는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C2-C24 알킬렌 옥사이드 또는 C2-C24 알케닐렌 옥사이드이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는, 각각의 발생시, 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1 및 R2는, 각각의 발생시, 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
Z는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌 옥사이드 및 알케닐렌 옥사이드는 달리 규정하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
일부 구현예에서, G3은 C2-C24 알킬렌 옥사이드 또는 C2-C24 알케닐렌 옥사이드이다. 특정의 구현예에서, G3은 비치환된다. 다른 구현예에서, G3은 치환된, 예를 들면, 하이드록실로 치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, G3은 C2-C12 알킬렌 옥사이드이거나, 예를 들면, 일부 구현예에서, G3은 C3-C7 알킬렌 옥사이드이거나 또는 다른 구현예에서 G3은 C3-C12 알킬렌 옥사이드이다.
다른 구현예에서, G3은 C2-C24 알킬렌아미닐 또는 C2-C24 알케닐렌아미닐, 예를 들면 C6-C12 알킬렌아미닐이다. 일부 이러한 구현예에서, G3은 치환된다. 다른 이러한 구현예에서, G3은 C1-C6 알킬로 치환된다.
일부 구현예에서, X 및 X'는 각각 N이고, Y 및 Y'는 각각 부재한다. 다른 구현예에서, X 및 X'는 각각 CR이고, Y 및 Y'는 각각 NR이다. 일부 이러한 구현예에서, R은 H이다.
특정의 구현예에서, X 및 X'는 각각 CR이고, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 -O(C=O)- 또는 -(C=O)O-이다.
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (VIIF), (VIIG) 또는 (VIIH) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00324
Figure pct00325
상기식에서,
Rd는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 임의 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rd은 H이다. 다른 구현예에서, Rd는 C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸이다. 다른 구현예에서, Rd는 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들면, -O(C=O)R, -(C=O)OR, -NRC(=O)R 또는 -C(=O)N(R)2로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이다.
일부 앞서의 구현예에서, L1 및 L1'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1 또는 -C(=O)NRbRc이고, L2 및 L2'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2 또는 -C(=O)NReRf이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L1'는 각각 -(C=O)OR1이고, L2 및 L2'는 각각 -(C=O)OR2이다. 다른 구현예에서 L1 및 L1'은 각각 -(C=O)OR1이고, L2 및 L2'는 각각 -C(=O)NReRf이다. 다른 구현예에서 L1 및 L1'는 각각 -C(=O)NRbRc이고, L2 및 L2'는 각각 -C(=O)NReRf이다.
앞서의 일부 구현예에서, G1, G1', G2 및 G2'는 각각 독립적으로 C2-C8 알킬렌, 예를 들면 C4-C8 알킬렌이다.
일부 앞서의 구현예에서, R1 또는 R2는 각각, 각각의 발생시, 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각의 발생시, 독립적으로 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00326
상기식에서:
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a는 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
일부 앞서의 구현예에서, R7a의 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
상이한 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는, 각각의 발생시 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00327
일부 앞서의 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 C3-C12 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는, 존재하는 경우, n-헥실이고 다른 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는, 존재하는 경우, n-옥틸이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 6에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 6]
Figure pct00328
Figure pct00329
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 (VIII) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00330
상기 화학식 (VIII)에서:
X는 N이고, Y는 부재하거나; X는 CR이고, Y는 NR이고;
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O) OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
L3은 -O(C=O)R3 또는 -(C=O)OR3이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C24 알킬 또는 C2-C24 알케닐이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 정의하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (VIII)의 추가의 구현예에서:
X는 N이고, Y는 부재하거나; X는 CR이고, Y는 NR이고;
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
L3은 -O(C=O)R3 또는 -(C=O)OR3이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은, X가 CR이고, Y가 NR인 경우, C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고; G3은, X가 N이고, Y가 부재한 경우, C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C24 알킬 또는 C2-C24 알케닐이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 명시하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (VIII)의 다른 구현예에서:
X는 N이고 Y는 부재하거나, 또는 X는 CR이고 Y는 NR이고;
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
L3은 -O(C=O)R3 또는 -(C=O)OR3이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 명시하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
특정의 구현예에서, G3은 비치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, G3은 C2-C12 알킬렌이고, 예를 들면, 일부 구현예에서 G3은 C3-C7 알킬렌이거나 다른 구현예에서 G3은 C3-C12 알킬렌이다. 일부 구현예에서, G3은 C2 또는 C3 알킬렌이다.
다른 구현예에서, G3은 C1-C12 헤테로알킬렌, 예를 들면 C1-C12 아미닐알킬렌이다.
특정의 구현예에서, X는 N이고 Y는 부재한다. 다른 구현예에서, X는 CR이고 Y는 NR이고, 예를 들면 일부 이러한 구현예에서 R은 H이다.
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC) 또는 (VIIID) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00331
.
일부 앞서의 구현예에서, L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1 또는 -C(=O)NRbRc이고, L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2 또는 -C(=O)NReRf이다. 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -(C=O)OR1이고, L2는 -(C=O)OR2이다. 임의의 앞서의 구현예에서, L3은 -(C=O)OR3이다.
일부 앞서의 구현예에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌, 예를 들면 C4-C10 알킬렌이다.
일부 앞서의 구현예에서, R1, R2 및 R3은 각각, 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1, R2 및 R3은 각각, 독립적으로 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00332
상기식에서:
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a는 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
일부 앞서의 구현예에서, R7a 중 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
일부 앞서의 구현예에서, X는 CR이고, Y는 NR이고 R3은 C1-C12 알킬, 예를 들면, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 일부 이러한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬이다.
상이한 구현예에서, R1, R2 및 R3은 각각, 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00333
특정의 구현예에서, R1 및 R2 및 R3은 각각 독립적으로, 측쇄된 C6-C24 알킬이고 R3은 C1-C24 알킬 또는 C2-C24 알케닐이다.
일부 앞서의 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf은 각각 독립적으로 C3-C12 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rb, Rc, Re 및 Rf는 n-헥실이고 다른 구현예에서 Rb, Rc, Re 및 Rf은 n-옥틸이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 7에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 7]
Figure pct00334
Figure pct00335
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00336
상기 화학식 (IX)에서:
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌 또는 C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
R3은 -N(R4)R5이고;
R4는 C1-C12 알킬이고;
R5는 치환된 C1-C12 알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 아릴 및 아르알킬은 달리 명시하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
특정의 구현예에서, G3은 비치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, G3은 C2-C12 알킬렌이고, 예를 들면, 일부 구현예에서 G3은 C3-C7 알킬렌이거나 다른 구현예에서 G3은 C3-C12 알킬렌이다. 일부 구현예에서, G3은 C2 또는 C3 알킬렌이다.
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (IXA)를 갖는다:
Figure pct00337
상기 식에서,
y 및 z는 각각 독립적으로 2 내지 12 범위의 정수, 예를 들면 2 내지 6, 4 내지 10, 또는 예를 들면 4 또는 5의 정수이다. 특정의 구현예에서, y 및 z는 각각 동일하거나 4, 5, 6, 7, 8 및 9로부터 선택된다.
일부 앞서의 구현예에서, L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1 또는 -C(=O)NRbRc이고, L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2 또는 -C(=O)NReRf이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 L1 및 L2는 각각 -(C=O)OR1 및 -(C=O)OR2이다. 다른 구현예에서 L1은 -(C=O)OR1이고, L2는 -C(=O)NReRf이다. 다른 구현예에서 L1은 -C(=O)NRbRc이고, L2는 -C(=O)NReRf이다.
앞서의 다른 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (IXB), (IXC), (IXD) 또는 (IXE) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00338
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 화학식 (IXB)이고, 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (IXC)를 갖고 여전히 다른 구현예에서 화합물은 화학식 (IXD)를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (IXE)를 갖는다.
앞서의 일부 상이한 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (IXF), (IXG), (IXH) 또는 (IXJ) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00339
여기서, y 및 z는 각각 독립적으로 2 내지 12의 범위의 정수, 예를 들면, 정수 2 내지 6, 예를 들면 4이다.
일부 앞서의 구현예에서, y 및 z는 각각 독립적으로 2 내지 10, 2 내지 8, 4 내지 10 또는 4 내지 7의 범위의 정수이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, y는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, Z는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, y 및 z는 동일하지만, 다른 구현예에서 y 및 z는 상이하다.
일부 앞서의 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 측쇄된 C6-C24 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각, 독립적으로 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00340
상기식에서:
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 각각 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
일부 앞서의 구현예에서, R7a의 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
상이한 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00341
일부 앞서의 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 C3-C12 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 Rb, Rc, Re 및 Rf는 n-헥실이고 다른 구현예에서 Rb, Rc, Re 및 Rf는 n-옥틸이다.
임의의 앞서의 구현예에서, R4는 치환되거나 비치환되고: 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-노닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R4는 비치환된다. 다른 R4는 되고 -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRgRh, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=O)ORh 및 -ORiOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서:
Rg는, 각각의 발생시 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rh는, 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
Ri는, 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다.
다른 앞서의 구현예에서, R5는 치환된: 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-노닐이다. 일부 구현예에서, R5는 치환된 에틸 또는 치환된 프로필이다. 다른 상이한 구현예에서, R5는 하이드록실로 치환된다. 여전히 추가의 구현예에서, R5는 -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRgRh, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=O)ORh 및 -ORiOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서:
Rg는, 각각의 발생시 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rh는 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
Ri는, 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다.
다른 구현예에서, R4는 비치환된 메틸이고, R5는 치환된: 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-노닐이다. 일부 이러한 구현예에서, R5는 하이드록실로 치환된다.
일부 다른 구체적인 구현예에서, R3은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00342
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 8에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 8]
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00347
상기 화학식 (X)에서:
G1은 -OH, -NR3R4, -(C=O)NR5 또는 -NR3(C=O)R5이고;
G2는 -CH2- 또는 -(C=O)-이고;
R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 OH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환되고 측쇄, 포화 또는 불포화된 C12-C36 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나 임의 치환되고 직쇄 또는 측쇄된, 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬이고;
R5는 임의 치환되고 직쇄 또는 측쇄된, 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬이고;
n는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C12-C30 알킬, C12-C20 알킬, 또는 C15-C20 알킬이다. 일부 구체적인 구현예에서, R1 및 R2는 각각 포화된다. 특정의 구현예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 비치환된다.
일부 앞서의 구현예에서, R1 및 R2는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00348
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (XA)를 갖는다:
Figure pct00349
상기 화학식 (XA)에서:
R6 및 R7은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C1-C14 알킬이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 15 범위의 정수이고,
단, R6 및 a, 및 R7 및 b는, R1 및 R2가 각각, 각각 독립적으로 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C12-C36 알킬이도록, 각각 독립적으로 선택된다.
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음 화학식 (XB)를 갖는다:
Figure pct00350
상기 화학식 (XB)에서:
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C4-C12 알킬이고, 단, R8 및 R9, 및 R10 및 R11은, R1 및 R2 각각이, 각각 독립적으로 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C12-C36 알킬이 되도록, 각각 독립적으로 선택된다. (XB)의 일부 구현예에서, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄된, 포화되거나 불포화된 C6-C10 알킬이다. (XB)의 특정의 구현예에서, R8, R9, R10 및 R11 중 적어도 하나는 불포화된다. (XB)의 다른 특정의 구체적인 구현예에서, R8, R9, R10 및 R11 중 각각은 포화된다.
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 화학식 (XA)를 가지고, 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (XB)를 갖는다.
일부 앞서의 구현예에서, G1은 -OH이고, 일부 구현예에서 G1은 -NR3R4이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, G1은 -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다. 특정의 구현예에서, G1은 -(C=O)NR5이다. 특정의 다른 구현예에서, G1은 -NR3(C=O)R5이다. 예를 들면, 일부 구현예에서 G1은 -NH(C=O)CH3 또는 -NH(C=O)CH2CH2CH3이다.
일부 앞서의 구현예에서, G2은 -CH2-이다. 일부 상이한 구현예에서, G2은 -(C=O)-이다.
일부 앞서의 구현예에서, n은 2 내지 6의 범위의 정수이고, 예를 들면, 일부 구현예에서 n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다.
특정의 앞서의 구현예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 비치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 비치환된다. 일부 구현예에서, R3은 치환된다. 다른 구현예에서 R4는 치환된다. 여전히 추가의 구현예에서, R5는 치환된다. 특정의 특수한 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 치환된다. 일부 구현예에서, R3, R4 또는 R5 상의 치환체는 하이드록실이다. 특정의 구현예에서, R3 및 R4는 하이드록실로 각각 치환된다.
일부 앞서의 구현예에서, 적어도 하나의 R은 OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R은 H이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 9에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 9]
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00355
상기 화학식 (XI)에서:
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRcC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
G1a 및 G2a는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌 또는 C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
R3a는 -C(=O)N(R4a)R5a 또는 -C(=O)OR6이고;
R4a는 C1-C12 알킬이고;
R5a는 H 또는 C1-C8 알킬 또는 C2-C8 알케닐이고;
R6는 H, 아릴 또는 아르알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 아릴 및 아르알킬은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (XI)이 특정의 구현예에서, G3은 비치환된다. 화학식 (XI)의 보다 구체적인 구현예에서, G3은 C3-C12 알킬렌이다. 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, G3은 C2 또는 C3 알킬렌이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (IA)를 갖는다:
Figure pct00356
.
상기 화학식 (XIA)에서,
y1 및 z1은 각각 독립적으로 2 내지 12의 범위의 정수, 예를 들면 2 내지 6의 범위의 정수, 예를 들면 4이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1 또는 -C(=O)NRbRc이고, L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2 또는 -C(=O)NReRf이다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 -(C=O)OR1 및 -(C=O)OR2이다. 화학식 (XI)의 다른 구현예에서, L1은 -(C=O)OR1이고 L2는 -C(=O)NReRf이다. 화학식 (XI)의 다른 구현예에서, L1은 -C(=O)NRbRc이고 L2는 -C(=O)NReRf이다.
앞서의 다른 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (IB), (IC), (ID) 또는 (IE) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00357
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIB)를 갖고, 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIC)를 갖고 여전히 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (XID)를 갖느다. 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIE)를 갖는다.
앞서의 일부 상이한 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (XIF), (XIG), (XIH) 또는 (XIJ) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00358
상기식에서,
y1 및 z1은 각각 독립적으로 2 내지 12의 범위의 정수, 예를 들면, 정수 2 내지 6, 예를 들면 4이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, y1 및 z1는 각각 독립적으로 2 내지 10, 2 내지 8, 4 내지 10 또는 4 내지 7의 범위의 정수이다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, y1은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, z1은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, y1 및 z1는 동일하지만, 화학식 (XI)의 다른 구현예에서 y1 및 z1은 상이하다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 측쇄된 C6-C24 알킬이다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각, 독립적으로 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00359
상기식에서
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 각각 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a는 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, R7a의 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
화학식 (XI)의 상이한 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00360
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 C3-C12 알킬이다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 일부 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는 n-헥실이고 화학식 (XI)의 다른 구현예에서, Rb, Rc, Re 및 Rf는 n-옥틸이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, R3a는 -C(=O)N(R4a)R5a이다. 화학식 (XI)보다 구체적인 구현예에서, R4a는 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-노닐이다. 화학식 (XI)의 특정의 구현예에서, R5a는 H, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다. 화학식 (XI)의 일부 이러한 구현예에서, R4a 및/또는 R5a는 치환체, 예를 들면 하이드록실로 임의 치환된다.
화학식 (XI)의 일부 구현예에서, R3a는 -C(=O)OR6이다. 화학식 (XI)의 특정의 구현예에서, R6은 벤질이고 다른 구현예에서 R6은 H이다.
화학식 (XI)의 일부 앞서의 구현예에서, R4a, R5a 및 R6은 독립적으로 -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRgRh, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=O)ORh 및 -ORiOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 여기서:
Rg은, 각각의 발생시 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rh는 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
Ri는, 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다.
화학식 (XI)의 특정의 구체적인 구현예에서, R3a는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00361
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 10에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 10]
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00365
.
여기서:
L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRcC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 직접 결합이고;
G1b 및 G2b는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
R3b는 -NR4bC(=O)R5b이고;
R4b는 H, C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
R5b는, R4b가 H인 경우, C2-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이거나; R5는, R4b가 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐인 경우, C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알킬렌 및 사이클로알케닐렌은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (XII)의 특정의 구현예에서, G3은 비치환된다. 화학식 (XII)의 보다 구체적인 구현예에서, G3은 C1-C12 알킬렌이고, 예를 들면, G3은 C3-C5 알킬렌이거나 G3은 C3-C12 알킬렌이다.
일부 앞서의 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 화학식 (XIIA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이서체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00366
상기 화학식 (XIIA)에서,
y2 및 z2는 각각 독립적으로 1 내지 12의 범위의 정수이다.
화학식 (XIIA)의 일부 앞서의 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)R1 또는 -(C=O)OR1이다.
앞서의 다른 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (XIIB) 또는 (XIIC) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00367
또는
Figure pct00368
일부 앞서의 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIIB)를 갖고, 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIIC)를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음의 화학식 (XIID) 또는 (XIIE) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00369
또는
Figure pct00370
상기식에서,
y2 및 z2는 각각 독립적으로 1 내지 12의 정수이다.
화학식 (XII)의 일부 앞서의 구현예에서, y2 및 z2는 각각 독립적으로 2 내지 12, 예를 들면 2 내지 10, 2 내지 8, 4 내지 7 또는 4 내지 10의 범위의 정수이다. 예를 들면, 화학식 (II)의 일부 구현예에서, y2는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, z2는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, y2 및 z2는 동일하지만, 화학식 (XII)의 다른 구현예에서, y2 및 z2는 상이하다.
화학식 (XII)의 일부 앞서의 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 측쇄된 C6-C24 알킬이다. 예를 들면, 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각, 독립적으로 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00371
상기식에서:
R7a 및 R7b는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
a는 2 내지 12의 정수이고,
여기서 R7a, R7b 및 a는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하도록 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 a는 5 내지 9 또는 8 내지 12의 범위의 정수이다.
화학식 (XII)의 일부 앞서의 구현예에서, R7a의 적어도 하나의 발생은 H이다. 예를 들면, 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, R7a는 각각의 발생시 H이다. 앞서의 다른 상이한 구현예에서, R7b의 적어도 하나의 발생은 C1-C8 알킬이다. 예를 들면, 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸이다.
화학식 (XII)의 상이한 구현예에서, R1 또는 R2, 또는 둘 다는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00372
화학식 (XII)의 일부 앞서의 구현예에서, R4b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 옥틸이다. 화학식 (XII)의 일부 구현예에서, R5b는 메틸, 에틸, 프로필, 헵틸 또는 옥틸, 예를 들면 n-헵틸 또는 n-옥틸이다.
화학식 (XII)의 특정의 관련된 구현예에서, R4b 및 R5b는 -ORg, -NRgC(=O)Rh, -C(=O)NRgRh, -C(=O)Rh, -OC(=O)Rh, -C(=O)ORh 및 -ORhOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서:
Rg는, 각각의 발생시 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rh는 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
Ri는, 각각의 발생시 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다.
화학식 (XII)의 특정의 구체적인 구현예에서, R3b는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00373
다양한 상이한 구현예에서, 화학식 (XII)의 화합물은 하기 표 11에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 11]
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
일 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00377
상기식에서:
R1은 임의 치환된 C1-C24 알킬 또는 임의 치환된 C2-C24 알케닐이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-C36 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-C6 알킬이거나, R4 및 R5는, 이들이 부착된 N과 함께, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 임의 치환된 C1-C18 알킬렌이고;
G1은 직접 결합, -(CH2)nO(C=O)-, -(CH2)n(C=O)O-, 또는 -(C=O)-이고;
G2 및 G3은 각각 독립적으로 -(C=O)O- 또는 -O(C=O)-이고;
n은 0 초과의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00378
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00379
일부 구현예에서, R1은 임의 치환된 C6-C18 알킬 또는 C14-C18 알케닐이다. 특정의 구현예에서, R1은 C8 알킬, C9 알킬, C10 알킬, C12 알킬, C14 알킬, 또는 C16 알킬이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R1은 C16 알케닐이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 비측쇄된다. 일부 구현예에서, R1은 측쇄된다. 특정의 구현예에서, R1은 비치환된다.
일부 구현예에서, G1은 직접 결합, -(CH2)nO(C=O)-, 또는 -(CH2)n(C=O)O-이다. 특정의 구현예에서, G1은 직접 결합이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, n은 1 내지 20이다. 일부 구현예에서 n은 1 내지 10이다. 일부 구현예에서 n은 5 내지 11이다. 일부 구현예에서, n은 6 내지 10이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, n은 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다. 특정의 구현예에서, n은 8이다. 일부 구현예에서, n은 9이다. 일부 구현예에서, n은 10이다.
일부 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬렌이다. 특정의 구현예에서, L1은 C2 알킬렌, C3 알킬렌, 또는 C4 알킬렌이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, L1은 비측쇄된다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, L1은 비치환된다.
일부 구현예에서, R2는 C8-C24 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C8-C24 알킬이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R2 및 R3는 둘 다 C8-C24 알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C11 알킬, C12 알킬, C13 알킬, C14 알킬, C15 알킬, C16 알킬, C18 알킬, 또는 C20 알킬이다. 특정의 구현예에서, R2는 측쇄된다. 보다 구체적인 구현예에서, R3은 측쇄된다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00380
상기식에서:
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C12 알킬이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00381
일부 구현예에서, L2 및 L3은 각각 독립적으로 C4-C10 알킬렌이다. 특정의 구현예에서, L2 및 L3은 둘 다 C5 알킬렌이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, L2 및 L3은 둘 다 C6 알킬렌이다. 특정의 구현예에서, L2 및 L3은 둘 다 C8 알킬렌이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, L2 및 L3은 둘 다 C9 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2은 비측쇄된다. 일부 구현예에서, L3은 비측쇄된다. 보다 구체적인 구현예에서, L2는 비치환된다. 일부 구현예에서, L2는 비치환된다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 보다 구체적인 구현예에서, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다. 특정의 구현예에서, R4 및 R5는 둘 다 에틸이다. 특정의 구현예에서, R4는 메틸이고 R5는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 둘 다 n-부틸이다. 상이한 구현예에서, R4는 메틸이고 R5는 n-헥실이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 N과 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 5-원의 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00382
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 12에 나타낸 구조 중 하나를 갖는다.
[표 12]
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
일 구현예에서, 지질 화합물은 다음 구조 또는 이의 염 또는 이성체를 갖는다:
Figure pct00390
상기식에서:
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR" 및 YR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, -CQR2, 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 카보사이클, 헤테로사이클, -OR, -N(R)2, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, 및 -N(R)R8로 부터 선택되고 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-14 알킬 및 C3-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
m은 5, 6, 7. 8, 및 9로부터 선택되고;
M1은 M'의 결합이고;
M 및 M'는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R')-, -P(O)(OR')O-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
구체적인 구현예에서, 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00391
.
구체적인 구현예에서, 지질 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00392
일 구현예에서, 지질 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00393
.
다른 구현예에서, 지질 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00394
.
구체적인 구현예에서, 지질 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00395
.
특정의 구현예에서, 지질 화합물은 화학식을 갖고, 여기서 R4는 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -N(R)R8이다.
일부 구현예에서, M 및 M'는 독립적으로 -C(O)O- 또는 -OC(O)-이다.
다른 구현예에서, R4는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00396
.
다른 구현예에서, R4는 임의의 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00397
.
다른 구현예에서, 양이온성 지질은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 제WO 2020/0061367호에 개질된 바와 같은 지질이다. 예를 들면, 본 개시내용의 일부 구현예에서, 본원에 기술된 양이온성 지질은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00398
상기 화학식 (I)에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 카보사이클, 헤테로사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 및 -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'은 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R,
-N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"은 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'은 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*은 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 또는 -CQ(R)2인 경우, (i) Q는, n이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, -N(R)2가 아니거나, (ii) Q는, n이 1 또는 2인 경우 5, 6, 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬이 아니다.
다른 양이온성 지질은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
Figure pct00399
상기식에서,
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 카보사이클, 헤테로사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)0R, -0C(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, -N(0R)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 및 -C(R)N(R)2C(0)0R로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-i3 알케닐이고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, N02, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*. 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-i8 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4는 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, 및 -C(0)NQR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -(CH2)nN(R)2이다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4는 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, 및 -C(0)NQR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -(CH2)nN(R)2이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 또는 -CQ(R)2인 경우, (i) Q는, n이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, -N(R)2가 아니거나, (ii) Q는, n이 1 또는 2인 경우 5, 6, 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬이 아니다.
예를 들면, R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ, -CHQR, 또는 -CQ(R)2인 경우, (i) Q는, n이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, -N(R)2가 아니거나, (ii) Q는, n이 1 또는 2인 경우, 5, 6, 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬이 아니다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3는, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)OR, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(0R)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, 및 옥소(=0), OH, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 및 Ci-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 OH, Ci-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 H, OH, C 1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 Ci-ib 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, Ci-i4 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)0R, -0C(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)0R, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, -N(0R)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 및 -C(=NR9)N(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고; Q가 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클인 경우, (i) R4는, n이 1 또는 2인 경우, -(CH2)nQ이거나, (ii) R4는, n이 1인 경우, -(CH2)nCHQR이거나, (iii) R4가 -CHQR, 및 -CQ(R)2이면, Q는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴 또는 8- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-i3 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, N02, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10이 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR* 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 C1-18 알킬, C2-i8 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*이 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y이 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)OR, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(0R)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 및 -C(=NR9)N(R)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10이 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'이 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"이 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q가 카보사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 및 -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 0가 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n이 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10이 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C2-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 -(CH2)nQ 또는 -(CH2)nCHQR이고, 여기서 Q가 -N(R)2이고, n이 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 각각의 R5가 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"가 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C1-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
각각의 R5가 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, an 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C1-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 -C(0)NQR이고, 여기서 Q는 카보사이클, 헤테로사이클, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -(CH2)nN(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, 및 -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 Ci-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'이 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물의 서브세트는, R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 또는 -CQ(R)2인 경우, (i) Q는, n이 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, -N(R)2가 아니거나, (ii) Q는, n이 1 또는 2인 경우, 5, 6, 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬이 아닌 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)OR, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(0R)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2 및 옥소(=0), OH, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 및 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
Rx가 Ci-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CfkXOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"은 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10이 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'이 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물의 다른 서브세트는,
R1가 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, Ci-i4 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)0R, -0C(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)0R, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, -N(0R)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 및 -C(=NR9)N(R)2로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5으로부터 독립적으로 선택되고; Q가 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클이고 (i) R4가 -(CH2)nQ(여기서 n은 1 또는 2이다)이거나, (ii) R4가 -(CH2)nCHQR(여기서 n은 1이다)이거나, (iii) R4가 -CHQR, 및 -CQ(R)2인 경우, Q는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴 또는 8- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬이고;
Rx가 Ci-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, an 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"은 결합, C1-13 알킬 또는 C2-i3 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, N02, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12가 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR* 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 Ci-ib 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ,-CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q가 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -CRN(R)2C(0)OR, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)R, -N(OR)S(0)2R, -N(OR)C(0)OR, -N(OR)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(0R)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, 및 -C(=NR9)N(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
Rx가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
각각의 R5가 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'이 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12가 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 Ci-is 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 수소, C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(0)NQR 및 비치환된 Ci-e 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 카보사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, -N(0R)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(0)N(R)0R, -(CH2)nN(R)2 및 -C(R)N(R)2C(0)0R로부터 선택되고, 각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 Ci-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R5가 OH, Ci-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 OH, Ci-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-i3 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8이 C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9가 H, CN, N02, C1-6 알킬, -OR, -S(0)2R, -S(0)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12가 H, OH, C 1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C 1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 Ci-ib 알킬, C2-ie 알케닐, -R*YR", -YR", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 q가 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 Ci-i2 알킬 및 C2-i2 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 H, C2-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 -(CH2)nQ 또는 -(CH2)nCHQR이고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 3, 4, 및 5로부터 선택되고; Rx는 Ci-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
각각의 R5가 C 1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 C 1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"은 결합, C1-13 알킬 또는 C2-i3 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 Ci-is 알킬, C2-i8 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-ls알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 Ci-i2 알킬 및 Ci-i2 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 의 다른 서브세트는,
R1이 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R"M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3이, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
R4가 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
Rx가 Ci-6 알킬, C2-6 알케닐, -(CH2)vOH, 및 -(CH2)VN(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 v는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
각각의 R5가 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'가 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, an 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7이 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R이 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'가 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"가 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*가 C1-12 알킬 및 C1-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y가 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X가 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; m이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된 것,
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00400
상기 화학식 (IA)에서,
l은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고, 5; m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고; Mi는 결합 또는 M'이고; R4는 수소, 비치환된 C1-3 알킬, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -C(0)NQR 또는 -(CH2)nQ이고, 여기서 Q는 OH, -NHC(S)N(R)2, -NHC(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)R8, -NHC(=NR9)N(R)2, -NHC(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -(CH2)nN(R)2, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고; M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R , -P(0)(0R')0-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-i4 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, m은 5, 7, 또는 9이다. 예를 들면, Q는 OH, -NHC(S)N(R)2, 또는 -NHC(0)N(R)2이다. 예를 들면, Q는 -N(R)C(0)R, 또는 -N(R)S(0)2R이다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00401
상기 화학식 (IB)에서,
모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들면, m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고; M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R, -P(0)(0R')0-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 H, Ci-i4 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, m은 5, 7, 또는 9이다. 특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 도는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00402
상기 화학식 (II)에서,
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; Mi는 결합 또는 M'이고; R4는 수소, 비치환된 C1-3 알킬, -(CH2)0C(R12)2(CH2)n-oQ, -C(0)NQR 또는 -(CH2)nQ이고, 여기서 n은 2, 3, 또는 4이고, Q는 OH, - NHC(S)N(R)2, -NHC(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)R8, -NHC(=NR9)N(R)2, -NHC(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -N(R)C(0)0R, -(CH2)nN(R)2, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고; M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -P(0)(0R')0-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 H, CI-M 알킬, 및 C2-M 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Ila), (lib), (lie), 또는 (He)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00403
여기서, R4는 본원에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (lid)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00404
상기 화학식 (IId)에서, n은 2, 3, 또는 4이고; m, R', R", 및 R2 내지 R6은 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들면, R2 및 R3의 각각은 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Ilf)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00405
상기 화학식 (IIf)에서, n은 2, 3, 또는 4이고; m, M, M", R', R", 및 R2 내지 R6은 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들면, R2 및 R3 중 각각은 독립적으로 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n은 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Ilg) 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00406
상기 화학식 (IIg)에서, l, m, M, Mi, R', R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들면, R2 및 R3 중 각각은 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00407
상기 화학식 (VI)에서,
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R'M'R'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -N(R')C(0)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(0)(0R')0-, -S(0)2-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 M"는 결합, C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R은 H, C 1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RN은 H, 또는 Ci-3 알킬이고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", -YR", 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R10은 H, 할로, -OH, R, -N(R)2, -CN, -N3, -C(0)0H, -C(0)0R, -0C(0)R, -OR, -SR, -S(0)R, -S(0)0R, -S(0)20R, -NO2, -S(0)2N(R)2, -N(R)S(0)2R, -NH(CH2)tiN(R)2, -NH(CH2)PiO(CH2)qiN(R)2, -NH(CH2)SIOR, -N((CH2)SIOR)2, -N(R)-카보사이클, -N(R)-헤테로사이클, -N(R)-아릴, -N(R)-헤테로아릴, -N(R)(CH2)ti-카보사이클, -N(R)(CH2)ti-헤테로사이클, -N(R)(CH2)ti-아릴, -N(R)(CH2)u-헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
t1는 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
p1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
s1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vl-a)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00408
상기 화학식 (VI-a)에서,
Rla 및 Rlb는 C1-14 알킬 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 C 1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00409
상기 화학식 (VII)에서,
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
Mi는 결합 또는 M'이고;
R2 및 R3은 H, Ci-i4 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다:
Figure pct00410
상기 화학식 (VIII)에서,
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
Mi는 결합 또는 M'이고;
Ra 및 Rb는 C1-14 알킬 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I), (IA), (VI), (Vl-a), (VII) 또는 (VIII) 중 어느 하나의 화합물은 적용가능한 경우 다음의 특징 중 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, Mi는 M'이다.
일부 구현예에서, M 및 M'는 독립적으로 -C(0)0- 또는 -OC(O)-이다.
일부 구현예에서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -C(0)0- 또는 -OC(O)-이다.
특정의 구현예에서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)-이다.
특정의 구현예에서, M은 -OC(O)-이고 M'는 -C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M은 -C(0)0-이고 M'는 -OC(O)-이다. 특정의 구현예에서, M 및 M'는 각각 -OC(O)-이다. 일부 구현예에서, M 및 M'는 각각 -C(0)0-이다.
특정의 구현예에서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -0C(0)-M"-C(0)0-이다.
일부 구현예에서, M 및 M'는 독립적으로 -S-S-이다.
일부 구현예에서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -S-S이다.
일부 구현예에서, M 및 M' 중 하나는 -C(0)0- 또는 -OC(O)-이고 다른 것은 -S-S-이다. 예를 들면, M은 -C(0)0- 또는 -OC(O)-이고 M'는 -S-S-이거나 M'는 -C(0)0-, 또는 -OC(O)-이고 M은 -S-S-이다.
일부 구현예에서, M 및 M' 중 하나는 -0C(0)-M"-C(0)0-이고, 여기서 M"는 결합, Ci-i3 알킬 또는 C2-13 알케닐이다. 다른 구현예에서, M"는 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 특정의 구현예에서, M"는 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 Ci 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C2 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C3 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C4 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C2 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C3 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M"는 C4 알케닐이다.
일부 구현예에서, 1은 1, 3, 또는 5이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다.
일부 구현예에서, R4는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, R4는 비치환된 메틸 또는 -(CH2)nQ이고, 여기서 Q는 OH, -NHC(S)N(R)2, -NHC(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, 또는 -N(R)S(0)2R이다.
일부 구현예에서, Q는 OH이다.
일부 구현예에서, Q는 -NHC(S)N(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -NHC(0)N(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -N(R)C(0)R이다.
일부 구현예에서, Q는 -N(R)S(0)2R이다.
일부 구현예에서, Q는 -0(CH2)nN(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -0(CH2)nOR이다.
일부 구현예에서, Q는 -N(R)R8이다.
일부 구현예에서, Q는 -NHC(=NR9)N(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -NHC(=CHR9)N(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -OC(0)N(R)2이다.
일부 구현예에서, Q는 -N(R)C(0)OR이다.
일부 구현예에서, n은 2이다.
일부 구현예에서, n은 3이다.
일부 구현예에서, n은 4이다.
일부 구현예에서, Mi는 부재한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R5는 하이드록실이다. 예를 들면, 하나의 R5는 하이드록실이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 하이드록실이다. 예를 들면, 하나의 R6은 하이드록실이다.
일부 구현예에서 R5 및 R6 중 하나는 하이드록실이다. 예를 들면, 하나의 R5는 하이드록실이고 각각의 R6은 수소이다. 예를 들면, 하나의 R6은 하이드록실이고 각각의 R5는 수소이다.
일부 구현예에서, Rx는 Ci-6 알킬이다. 일부 구현예에서, Rx는 Ci-3 알킬이다. 예를 들면, Rx는 메틸이다. 예를 들면, Rx는 에틸이다. 예를 들면, Rx는 프로필이다.
일부 구현예에서, Rx는 -(CFkXOFl이고, v는 1, 2 또는 3이다. 예를 들면, Rx는 메탄오일이다. 예를 들면, Rx는 에타노일이다. 예를 들면, Rx는 프로판오일이다.
일부 구현예에서, Rx는 -(CH2)vN(R)2이고, v는 1, 2 또는 3이고 각각의 R은 H 또는 메틸이다. 예를 들면, Rx는 메탄아미노, 메틸메탄아미노, 또는 디메틸메탄아미노이다. 예를 들면, Rx는 아미노메타닐, 메틸아미노메타닐, 또는 디메틸아미노메타닐이다. 예를 들면, Rx는 아미노에타닐, 메틸아미노에타닐, 또는 디메틸아미노에타닐이다. 예를 들면, Rx는 아미노프로파닐, 메틸아미노프로파닐, 또는 디메틸아미노프로파닐이다.
일부 구현예에서, R'는 Ci-ib 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR", 또는 -YR"이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 C3-14 알킬 또는 C3-14 알케닐이다.
일부 구현예에서, Rlb는 Ci-14 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb는 C2-14 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb는 C3-14 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb는 Ci-8 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb는 C1-5 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, Rlb로부터 선택되고 Ci 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, 및 C5 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rlb는 Ci 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rlb는 C2 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rlb는 C3 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rlb는 C4 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rlb는 C5 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -(CHR5R6)m-M-CR2R3R7과는 상이하다.
일부 구현예에서, -CHRlaRlb-는 -(CHR5R6)m-M-CR2R3R7과는 상이하다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 일부 구현예에서, R7로부터 선택되고 C1-3 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7은 Ci 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7은 C2 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R7은 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7로부터 선택되고 C4 알킬, C4 알케닐, C5 알킬, C5 알케닐, Ce 알킬, Ce 알케닐, C7 알킬, C7 알케닐, C9 알킬, C9 알케닐, C11 알킬, C11 알케닐, C17 알킬, C17 알케닐, Cie 알킬, 및 Cie 알케닐이다.
일부 구현예에서, Rb는 Ci-i4 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 C2-14 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 C3-14 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 Ci-8 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 C1-5 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, Rb로부터 선택되고 Ci 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬 및 C5 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rb는 Ci 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rb는 C2 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rb는 C3 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Rb는 C4 알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식 (Ila)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00411
,
상기식에서, R4는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (lib)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00412
상기식에서, R4는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (lie) 또는 (He)의 화합물또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00413
상기식에서,
R4는 본원에 기술된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ilf)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00414
상기식에서, M은 -C(0)0- 또는 -OC(O)-이고, M"는 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, R2 및 R3은 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, n은 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (lid)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00415
(Iid)
상기식에서, n은 2, 3, 또는 4이고; m, R', R", 및 R2 내지 R6은 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들면, R2 및 R3 중 각각은 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ilg)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure pct00416
상기식에서, 1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고; Mi는 결합 또는 M'이고; M 및 M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, -0C(0)-M"-C(0)0-, -C(0)N(R')-, -P(0)(0R')0-, -S-S-, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, M"는 Ci-6 알킬(예컨대, C1-4 알킬) 또는 C2-6 알케닐(예컨대, C2-4 알케닐)이다. 예를 들면, R2 및 R3은 C5-14 알킬 및 C5-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vila)의 화합물:
Figure pct00417
, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Villa)의 화합물:
Figure pct00418
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vlllb)의 화합물:
Figure pct00419
(Vlllb), 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vllb-l)의 화합물:
Figure pct00420
(Vllb-l), 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VIIb-2)의 화합물:
Figure pct00421
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VIIb-3)의 화합물:
Figure pct00422
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VIIb-4)의 화합물:
Figure pct00423
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vile)의 화합물:
Figure pct00424
를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (Vlld)의 화합물:
Figure pct00425
(Vlld), 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VIIIc)의 화합물:
Figure pct00426
를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물의 서브세트는 화학식 (VUId)의 화합물:
Figure pct00427
또는 이의 N-산화물, 또는 이의 염 또는 이성체를 포함한다.
화학식 (I), (IA), (IB), (II), (Ila), (lib), (lie), (lid), (He), (Ilf), (Ilg), (III), (VI), (Vl-a), (VII), (VIII), (Vila), (Villa), (VUIb), (Vllb-l), (VIIb-2), (VIIb-3), (Vile), (Vlld), (VIIIc), 또는 (VUId) 중 어느 하나의 화합물은 적용가능한 경우 다음 특징 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, R4는 C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)0C(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클, P, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -N(R)S(0)2R8, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, - N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, 및 -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 C3-6 카보사이클, - (CH2)nQ, -(CHQnCHQR, -(CH2)0C(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)S(0)2R8, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, - N(R)C(S)N(R)2, -C(R)N(R)2C(0)OR, 및 옥소 (=0), OH, 아미노, 및 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각의 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)0C(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)S(0)2R8, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 O는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되고; Q가 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클이고 (i) R4가 -(CH2)nQ(여기서 n은 1 또는 2이다)이거나, (ii) R4가 -(CH2)nCHQR(여기서 n은 1이다)이거나, (iii) R4가 -CHQR, 및 -CQ(R)2인 경우, Q는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴 또는 8- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R4는 C3-6 카보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 C3-6 카보사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 l4-원의 헤테로아릴, -OR, -0(CH2)nN(R)2, -C(0)OR, -OC(0)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -C(0)N(R)2, -N(R)S(0)2R8, -N(R)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -C(R)N(R)2C(0)OR로부터 선택되고, 각각의 O가 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 -(CH2)nQ이고, 여기서 Q는 -N(R)S(0)2R8이고 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R4는 -(CH2)nQ이고, 여기서 Q는 -N(R)S(0)2R8이고, 여기서 R8는 C3-6 카보사이클, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이고, n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
예를 들면, R4는 -(CH2)3NHS(0)2R8이고 R8은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, R4는 -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ이고, 여기서 Q는 -N(R)C(0)R이고, n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R4는 -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ이고, 여기서 Q는 -N(R)C(0)R이고, 여기서 R은 C1-C3 알킬이고 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 0는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R4는 -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ이고, 여기서 Q는 -N(R)C(0)R이고, 여기서 R은 C1-C3 알킬이고, n은 3이고, 0는 1이다.
일부 구현예에서, R12는 H, OH, C1-3 알킬, 또는 C2-3 알케닐이다. 예를 들면, R4는 3-아세트아미도-2,2-디메틸프로필이다.
일부 구현예에서, R4는 -C(0)NQR이고, 여기서 Q는 -(CH2)nN(R)2이다. 추가의 구현예에서, R4는 -C(0)NH(CH2)3N(CH3)2, -C(0)NH(CH2)4N(CH3)2, 또는 -C(0)NH(CH2)2N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 하나의 R12는 H이고 하나의 R12는 C1-3 알킬 또는 C2-3 알케닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 C1-3 알킬 또는 C2-3 알케닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 C1-3 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필)이다. 예를 들면, 하나의 R12는 메틸이고 하나의 R12는 에틸 또는 프로필이다. 예를 들면, 하나의 R12는 에틸이고 하나의 R12는 메틸 또는 프로필이다. 예를 들면, 하나의 R12는 프로필이고 하나의 R12는 메틸 또는 에틸이다. 예를 들면, 각각의 R12는 메틸이다. 예를 들면, 각각의 R12는 에틸이다. 예를 들면, 각각의 R12는 프로필이다.
일부 구현예에서, 하나의 R12는 H이고 하나의 R12는 OH이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 OH이다.
일부 구현예에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대, 비치환된 메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 R4는 -(CF JnQ 또는 -(CH2)nCHQR이고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하고, 여기서 R4는 -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -CHQR, 및 -CQ(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하고, 여기서 R2 및 R3은 C2-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성하고, R4는 -(CH2)nQ 또는 -(CH2)nCHQR이고, 여기서 Q는 -N(R)2이고, n은 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, R2 및 R3은 C2-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 C2-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 -R*YR", -YR", 및 -R*OR"로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카보사이클을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 C5-20 알킬 및 C5-20 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 하이드록실로 치환된 C5-20 알킬이다.
다른 구현예에서, R1은 -R*YR", -YR", 및 -R"M'R로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, R1은 -R*YR" 및 -YR"로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y는 사이클로프로필 그룹이다. 일부 구현예에서, R*는 Cx 알킬 또는 Cx 알케닐이다. 특정의 구현예에서, R"는 C3-12 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R"는 C3 알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R"는 C4-8 알킬(예컨대, C4, C5, Ce, C7, 또는 Cs 알킬)이다.
일부 구현예에서, R은 (CH2)qOR*이고, q는 1, 2, 및 3으로부터 선택되고, R* 는 아미노, Ci-Ce 알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-12 알킬이다. 예를 들면, R은 (CFh)qOR*이고, q는 1, 2, 및 3으로부터 선택되고 R*는 C1-C6 디알킬아미노로 치환된 C1-12 알킬이다. 예를 들면, R은 (CH2)qOR*이고, q는 1, 2, 및 3으로부터 선택되고 R*는 C1-C6 디알킬아미노로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들면, R은 (CH2)qOR*이고, q는 1, 2, 및 3으로부터 선택되고 R*는 디메틸아미노로 치환된 C1-3 알킬(예컨대, 디메틸아미노에타닐)이다.
일부 구현예에서, R1은 C5-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 G, 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 Cs 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 C9 알킬이다. 특정의 구현예에서, R1은 C14 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 Cie 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C21-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C26 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C28 알킬이다. 특정의 구현예에서, R1은
Figure pct00428
이다.
일부 구현예에서, R1은 C5-20 알케닐이다. 특정의 구현예에서, R1은 Cie 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 리놀레일이다.
특정의 구현예에서, R1은 측쇄된(예컨대, 데칸-2-일, 운데칸-3-일, 도데칸-4-일, 트리데칸-5-일, 테트라데칸-6-일, 2-메틸운데칸-3-일, 2-메틸데칸-2-일, 3-메틸운데칸-3-일, 4-메틸도데칸-4-일, 또는 헵타데카-9-일)이다. 특정의 구현예에서, R1은
Figure pct00429
이다.
특정의 구현예에서, R1은 비치환된 C5-20 알킬 또는 C5-20 알케닐이다. 특정의 구현예에서, R'는 치환된 C5-20 알킬 또는 C5-20 알케닐(예컨대, C3-6 카보사이클로 치환(예를 들면, l-사이클로프로필노닐)되거나 OH 또는 알콕시로 치환된다). 예를 들면, R1은
Figure pct00430
이다.
다른 구현예에서, R1은 -R"M'R이다. 특정의 구현예에서, M'는 -OC(0)-M"-C(0)0-이다. 예를 들면, R1은
Figure pct00431
이고, 여기서 x1은 1과 13 사이의 정수(예컨대, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다)이고, x2는 1과 13 사이의 정수(예컨대, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다)이고, x3은 2 내지 14 사이의 정수(예컨대, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다)이다. 예를 들면, x1은 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고, x2는 1, 2, 및 3으로부터 선택되고, x3은 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R1은 -(CHR5R6)m-M-CR2R3R7과는 상이하다.
일부 구현예에서, R'는 -R*YR" 및 -YR"로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y는 C3-8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Y는 Ce-io 아릴이다. 일부 구현예에서, Y는 사이클로프로필 그룹이다. 일부 구현예에서, Y는 사이클로헥실 그룹이다. 특정의 구현예에서, R*는 Ci 알킬이다.
일부 구현예에서, R"는 C3-12 알킬 및 C3- 12 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R"는 Cs 알킬이다. 일부 구현예에서, Y에 인접한 R"는 Ci 알킬이다. 일부 구현예에서, Y에 인접한 R"는 C4-9 알킬(예컨대, C4, C5, Ce, Ci 또는 Cs 또는 C9 알킬)이다.
일부 구현예에서, R"는 치환된 C3-12 알킬(예컨대, 예컨대, 하이드록실로 치환된 C3-12 알킬)이다. 예를 들면, R"는
Figure pct00432
이다.
일부 구현예에서, R'는 C4 알킬 및 C4 알케닐로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R'는 C5 알킬 및 C5 알케닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R'는 C6 알킬 및 Ce 알케닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R'는 C7 알킬 및 C7 알케닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R'는 C9 알킬 및 C9 알케닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R'는 C4 알킬, C4 알케닐, C5 알킬, C5 알케닐, C6 알킬, Ce 알케닐, C7 알킬, C7 알케닐, C9 알킬, C9 알케닐, C11 알킬, C 11 알케닐, C17 알킬, C17 알케닐, Cie 알킬, 및 Cie 알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 직쇄 또는 측쇄이다.
일부 구현예에서, R'는 C4 알킬 또는 C4 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 C5 알킬 또는 C5 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 G, 알킬 또는 G, 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 C7 알킬 또는 C7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 Cs 알킬 또는 Cs 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 C9 알킬 또는 C9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 C10 알킬 또는 C10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R'는 C11 알킬 또는 C11 알케닐이다.
일부 구현예에서, R'는 직쇄이다. 일부 구현예에서, R'는 측쇄이다.
일부 구현예에서, R'는
Figure pct00433
또는
Figure pct00434
이다.
일부 구현예에서, R'는
Figure pct00435
또는
Figure pct00436
이고 M'는 -OC(O)-이다. 다른 구현예에서, R'는
Figure pct00437
또는
Figure pct00438
이고, M'는 -C(O)O-이다.
다른 구현예에서, R'는 C11 알킬 및 C11 알케닐로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R'는 C12 알킬, C12 알케닐, C13 알킬, C13 알케닐, C14 알킬, C14 알케닐, C15 알킬, C15 알케닐, Ci6 알킬, Ci6 알케닐, C17 알킬, C17 알케닐, Cie 알킬, 및 Cie 알케닐로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R'는 직쇄 C4-18 알킬 또는 C4-18 알케닐이다. 특정의 구현예에서, R'는 측쇄된 (예컨대, 데칸-2-일, 운데칸-3-일, 도데칸-4-일, 트리데칸-5-일, 테트라데칸-6-일, 2-메틸운데칸-3-일, 2-메틸decan-2-일, 3-메틸운데칸-3-일, 4-메틸도데칸-4-일 또는 헵타데카-9-일)이다. 특정의 구현예에서, R'는
Figure pct00439
이다.
특정의 구현예에서, R'는 비치환된 Ci-ie 알킬이다. 특정의 구현예에서, R'는 치환된 Ci-ie 알킬(예컨대, 예컨대, 알콕시, 예를 들면, 메톡시로 치환된 C1-15 알킬, 또는 C3-6 카보사이클 예를 들면, l-사이클로프로필노닐, 또는 C(0)0-알킬 또는 0C(0)-알킬, 예를 들면, C(0)0CH3 또는 OC(O)CH3)이다. 예를 들면, R'는
Figure pct00440
Figure pct00441
또는
Figure pct00442
이다.
특정의 구현예에서, R'는 측쇄된 Ci-ib 알킬이다. 예를 들면, R'는
Figure pct00443
,
Figure pct00444
, 또는
Figure pct00445
이다.
일부 구현예에서, R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R"는 C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, Ce 알킬, C7 알킬, 또는 Cs 알킬이다. 일부 구현예에서, R"는 C9 알킬, C10 알킬, C11 알킬, C12 알킬, C13 알킬, C14 알킬, 또는 C15 알킬이다.
일부 구현예에서, M'는 -C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M'는 -OC(O)-이다. 일부 구현예에서, M'는 -0C(0)-M"-C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M'는 -S-S-이다.
일부 구현예에서, M'는 -C(0)0-, -OC(O)-, 또는 -0C(0)-M"-C(0)0-이다. 일부 구현예에서 여기서 M'는 -0C(0)-M"-C(0)0-이고, M"는 Ci-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이다.
다른 구현예에서, M'는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M'는 페닐, 옥사졸, 및 티아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, M은 -C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M은 -OC(O)-이다. 일부 구현예에서, M은 -C(0)N(R')-이다. 일부 구현예에서, M은 -P(0)(0R')0-이다. 일부 구현예에서, M은 -0C(0)-M"-C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M은 -S-S-이다.
일부 구현예에서, M은 -C(O)이다. 일부 구현예에서, M은 -OC(O)-이고 M'는 -C(0)0-이다. 일부 구현예에서, M은 -C(0)0-이고 M'는 -OC(O)-이다. 일부 구현예에서, M 및 M'는 각각 -OC(O)-이다. 일부 구현예에서, M 및 M'는 각각 -C(0)0-이다.
다른 구현예에서, M은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M은 페닐, 옥사졸, 및 티아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, M은 M'와 동일하다. 다른 구현예에서, M은 M'와는 상이하다.
일부 구현예에서, M"는 결합이다. 일부 구현예에서, M"는 C1-13 알킬 또는 C2-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, M"는 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 특정의 구현예에서, M"는 직쇄 알킬 또는 알케닐이다. 특정의 구현예에서, M"는 측쇄된, 예컨대, -CH(CH3)CH2-이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 H이다. 특정의 이러한 구현예에서, 각각의 R5 및 각각의 R6은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 Ci-3 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 i-프로필)이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 C5-14 알킬 또는 C5-14 알케닐이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3는 동일하다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 C8 알킬이다. 특정의 구현예에서, R2 및 R3은 C2 알킬이다. 다른 구현예에서, R2 및 R3은 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 C4 알킬이다. 특정의 구현예에서, R2 및 R3은 C5 알킬이다. 다른 구현예에서, R2 및 R3은 Ce 알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 C7 알킬이다.
다른 구현예에서, R2 및 R3은 상이하다. 특정의 구현예에서, R2는 G 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-7(예컨대, Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, 또는 C7 알킬) 또는 C9 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 Ci 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C2 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C5 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 G, 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C7 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 C9 알킬이다.
일부 구현예에서, R7 및 R3은 H이다.
특정의 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, m은 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 일부 구현예에서, m은 5, 7, 또는 9이다.
예를 들면, 일부 구현예에서, M은 5이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M은 7이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, M은 9이다.
일부 구현예에서, R4는 -(CH2)nQ 및 -(CH2)nCHQR로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 -OR, -OH, -0(CH2)nN(R)2, -0C(0)R, -CX3, -CN, -N(R)C(0)R, -N(H)C(0)R, -N(R)S(0)2R, -N(H)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(H)C(0)N(R)2, -N(H)C(0)N(H)(R), -N(R)C(S)N(R)2, -N(H)C(S)N(R)2, -N(H)C(S)N(H)(R), -C(R)N(R)2C(0)0R, -N(R)S(0)2R8, 카보사이클, 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, Q는 -N(R)R8, -N(R)S(0)2R8, -0(CH2)n0R, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -0C(0)N(R)2, 또는 -N(R)C(0)0R이다.
특정의 구현예에서, Q는 -N(0R)C(0)R, -N(0R)S(0)2R, -N(0R)C(0)0R, -N(0R)C(0)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, 또는 -N(OR)C(=CHR9)N(R)2이다.
Figure pct00446
.
특정의 구현예에서, Q는 티오우레아 또는 이의 이소스테레(isostere), 예컨대, H 또는 - NHC(=NR9)N(R)2이다.
특정의 구현예에서, Q는 -C(=NR9)N(R)2이다. 예를 들면, Q가 -C(=NR9)N(R)2인 경우, n은 4 또는 5이다. 예를 들면, R9는 -S(0)2N(R)2이다.
특정의 구현예에서, Q는 -C(=NR9)R 또는 -C(0)N(R)OR, 예컨대, -CH(=N-OCH3), -C(0)NH-OH, -C(0)NH-OCH3, -C(0)N(CH3)-OH, 또는 -C(0)N(CH3)-0CH3이다.
특정의 구현예에서, Q는 -OH이다.
특정의 구현예에서, Q는 치환되거나 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴이고, 예컨대, Q는 트리아졸, 이미다졸, 피리미딘, 퓨린, 2-아미노-1 9-디하이드로-6//-퓨린-6-온-9-일(또는 구아닌-9-일), 아데닌-9-일, 사이토신-l-일, 또는 우라실-l-일이고, 이들 각각은 알킬, OH, 알콕시, -알킬-OH, -알킬-O-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 치환체는 추가로 치환될 수 있다. 특정의 구현예에서, Q는 예컨대, 옥소(=0), OH, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 및 Ci-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 치환된 5- 내지 l4-원의 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들면, Q는 4-메틸피페라지닐, 4-(4-메톡시벤질)피페라지닐, 이소인돌린-2-일-l,3-디온, 피롤리딘-l-일-2,5-디온, 또는 이미다졸리딘-3-일-2,4-디온이다.
특정의 구현예에서, Q는 -NHR8이고, 여기서 R8은 옥소(=0), 아미노 (NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노, Ci-3 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 예를 들면, R8은 사이클로부테닐, 예컨대, 3-(디메틸아미노)-사이클로부트-3-엔-4-일-l,2-디온이다. 추가의 구현예에서, R8은 옥소(=O), 티오(=S), 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노, Ci-3 알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 모노- 또는 디-알킬아미노, Ci-3 알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 추가로 치환된다. 예를 들면 R8은 옥소, 아미노, 및 알킬아미노 중 하나 이상로 치환된 사이클로부테닐이고, 여기서 알킬아미노는 예컨대, Ci-3 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 및 할로 중 하나 이상으로 추가로 치환된다. 예를 들면, R8은 3-(((디메틸아미노)에틸)아미노)사이클로부트-3-에닐-l,2-디온이다. 예를 들면 R8은 옥소, 및 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다.
예를 들면, R8은 3-(에틸아미노)사이클로부트-3-엔-l,2-디온이다. 예를 들면 R8은 옥소, 티오, 및 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면 R8은 3-(에틸아미노)-4-티옥소사이클로부트-2-엔-l-온 또는 2-(에틸아미노)-4-티옥소사이클로부트-2-엔-l-온이다. 예를 들면 R8은 티오, 및 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면 R8은 3-(에틸아미노)사이클로부트-3-엔-l,2-디티온이다. 예를 들면 R8은 옥소 및 디알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면 R8은 3-(디에틸아미노)사이클로부트-3-엔-l,2-디온이다. 예를 들면, R8은 옥소, 티오, 및 디알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다.
예를 들면, R8은 2-(디에틸아미노)-4-티옥소사이클로부트-2-엔-l-온 또는 3-(디에틸아미노)-4-티옥소사이클로부트-2-엔-1-온이다. 예를 들면, R8은 티오, 및 디알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면, R8은 3-(디에틸아미노)사이클로부트-3-엔-l,2-디티온이다. 예를 들면, R8은 옥소 및 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이고, 여기서 알킬아미노 또는 디알킬아미노는 예컨대, 하나 이상의 알콕시로 추가로 치환된다. 예를 들면, R8은 3-(지스(2-메톡시에틸)아미노)사이클로부트-3-엔-l,2-디온이다. 예를 들면, R8은 옥소, 및 헤테로사이클로알킬중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면, R8은 옥소, 및 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이다. 예를 들면, R8은 옥소, 및 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 예컨대, 하나 이상의 C1-3 알킬로 추가로 치환된다. 예를 들면, R8은 옥소, 및 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환된 사이클로부테닐이고, 여기서 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐)은 메틸로 추가로 치환된다.
특정의 구현예에서, Q는 -NHR8이고, 여기서 R8은 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노, C1-3 알킬 및 할로 중 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들면, R8은 티아졸 또는 이미다졸이다.
특정의 구현예에서, Q는 -NHR8이고 R8은 푸린이다.
특정의 구현예에서, Q는 -NHC(=NR9)N(R)2이고 여기서 R9은 CN, Ci-6 알킬, NO2, -S(0)2N(R)2, -OR, -S(0)2R, 또는 H이다. 예를 들면, Q는 -NHC(=NR9)N(CH3)2, -NHC(=NR9)NHCH3, -NHC(=NR9)NH2이다. 일부 구현예에서, Q는 -NHC(=NR9)N(R)2이고 여기서 R9는 CN이고 R은 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 Ci-3 알킬이고, 예컨대, R은 ((디메틸아미노)에틸)아미노이다. 일부 구현예에서, Q는 -NHC(=NR9)N(R)2이고 여기서 R9는 Ci-6 알킬, NO2, -S(0)2N(R)2, -OR, -S(0)2R, 또는 H이고 R은 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 Ci-3 알킬이고, 예컨대, R은 ((디메틸아미노)에틸)아미노이다.
특정의 구현예에서, Q는 -NHC(=CHR9)N(R)2이고, 여기서 R9는 NO2, CN, Ci-6 알킬, -S(0)2N(R)2, -OR, -S(0)2R, 또는 H이다. 예를 들면, Q는 -NHC(=CHR9)N(CH3)2, -NHC(=CHR9)NHCH3, 또는 -NHC(=CHR9)NH2이다.
특정의 구현예에서, Q는 -OC(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -N(OR)C(0)OR, 예를 들면, -OC(0)NHCH3, -N(OH)C(0)OCH3, -N(OH)C(0)CH3, -N(0CH3)C(0)0CH3, -N(0CH3)C(0)CH3, -N(0H)S(0)2CH3, 또는 -NHC(0)OCH3이다.
특정의 구현예에서, Q는 -N(R)C(0)R이고, 여기서 R은 Ci-3 알콕실 또는 S(0)zCi-3 알킬로 치환된 임의 치환된 알킬이고, 여기서 Z는 0, 1, 또는 2이다.
특정의 구현예에서, Q는 비치환된 또는 치환된 C6-10 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다. 추가의 구현예에서, n은 3이다. 특정의 다른 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 -(Cth^OH이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 -(CFh^OFl이다.
예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 -(CFh^OFl이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 -(CH2)5OH이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 벤질이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 4-메톡시벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, R4는 C3-6 카보사이클이다. 일부 구현예에서, R4는 C3-6 사이클로알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 예컨대, OH, 할로, C1-6 알킬, 등으로 임의 치환된 사이클로헥실이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 2-하이드록시 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R은 H이다.
일부 구현예에서, R은 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 C1-3 알킬이고, 예컨대, R은 ((디메틸아미노)에틸)아미노이다.
일부 구현예에서, R은 C1-3 알콕실, 아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R은 비치환된 C1-3 알킬 또는 비치환된 C2-3 알케닐이다.
예를 들면, 일부 구현예에서 R4는 -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH20H, 또는 -CH2CH(OH)CH2CH3이다.
일부 구현예에서, R은 치환된 C1-3 알킬, 예컨대, CH2OH이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R4는 -CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)3NHC(0)CH20H, -(CH2)3NHC(0)CH20Bn, -(CH2)20(CH2)20H, -(CTH^NHCTBOCTB, -(Ca^NHCTBOCTBCTB, CH2SCH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)2CH3, 또는 -CH(CH2OH)2이다.
일부 구현예에서, R4는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
일부 구현예에서,
Figure pct00454
는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
일부 구현예에서, R4는 임의의 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00466
Figure pct00467
일부 구현예에서,
Figure pct00468
는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00469
일부 구현예에서, R4는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00470
일부 구현예에서,
Figure pct00471
는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00472
일부 구현예에서,
Figure pct00473
는 임의의 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00474
구체적인 구현예에서, 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00475
.
일 구현예에서, R10은 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, NH-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부위는 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및/또는 디알킬아미노로 임의 치환된다. 일 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00476
.
다른 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00477
.
여전히 다른 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00478
.
일 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00479
다른 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00480
여전히 다른 구현예에서, 양이온성 지질 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00481
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00486
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
일부 구현예에서, 양이온성 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00505
.
중성/비-양이온성 지질
다양한 구현예에서, LNP는 중성 지질을 포함한다. 다양한 구현예에서, 양이온성 지질 대 중성 지질의 몰 비는 약 2:1 내지 약 8:1의 범위이다. 특정의 구현예에서, 중성 지질은 임의의 앞서의 LNP 속에 5 내지 10 몰 퍼센트, 5 내지 15 몰 퍼센트, 7 내지 13 몰 퍼센트, 또는 9 내지 11 몰 퍼센트의 범위로 존재한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 중성 지질은 약 9.5, 10 또는 10.5 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 중성 지질의 몰 비는 약 4.1:1.0 내지 약 4.9:1.0, 약 4.5:1.0 내지 약 4.8:1.0, 또는 약 4.7:1.0 to 4.8:1.0의 범위이다. 일부 구현예에서, 총 양이온성 지질 대 중성 지질의 몰 비는 약 4.1:1.0 내지 약 4.9:1.0, 약 4.5:1.0 내지 약 4.8:1.0, 또는 약 4.7:1.0 내지 4.8:1.0의 범위이다.
예시적인 중성 지질은, 예를 들면, 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민(POPE) 및 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1카복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아리오일-2-올레오일포스파티딜에탄올 아민(SOPE), 및 1,2-디엘라이도일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(트랜스DOPE)을 포함한다. 일 구현예에서, 중성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3포스포콜린(DSPC)이다. 일부 구현예에서, 중성 지질은 DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE 및 SM으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중성 지질은 DSPC이다.
특정의 구현예에서, 본 발명에 유용한 중성 지질은 DSPC 유사체이고 여기서 포스포콜린 모이어티는 상이한 양쪽성이온 그룹으로 대체된다. 특정의 구현예에서, 상이한 양쪽성이온 그룹은 포스포콜린 그룹이 아니다. 특정의 구현예에서, 본 발명에 유용한 중성 지질은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00506
상기식에서:
Z는 양쪽성 이온 모이어티이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
A는 화학식:
Figure pct00507
또는
Figure pct00508
의 것이고;
L2의 각각의 예는 독립적으로 결합 또는 임의 치환된 C1-6 알킬렌이고, 여기서 임의 치환된 C1-6 알킬렌의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -N(RN )-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R N)-, -NRC(O)O-, 또는 -NRNC(O)N(RN)-로 임의 대체되고;
R2의 각각의 예는 독립적으로 임의 치환된 C1-30 알킬, 임의 치환된 C1-30 알케닐, 또는 임의 치환된 C1-30 알키닐이고; 임의로 여기서 R2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의 치환된 카보사이클릴렌, 임의 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의 치환된 아릴렌, 임의 치환된 헤테로아릴렌, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -NRNC(O)N(RN)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RN)-, -NRNC(O)O-, -C(O)S- -SC(O)-, -C(=NRN)-, -C(=NRN)N(RN)-, -NRNC(=N RN)-, -NRNC(=NRN)N(RN)-, - C(S)-, C(S)N(RN)-, -NRNC(S)-, -NRNC(S)N(RN)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O -, -N(RN)S(O)-, -S(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)N(RN)-, -OS(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RN)S(O)2-,-S(O) 2N(RN)-, -N(RN)S(O) 2N(RN)-, -OS(O)2N(RN)-, 또는 -N(RN)S(O)2O-로 독립적으로 대체되고;
Rn의 각각의 예는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 질소 보호 그룹이고;
환 B는 임의 치환된 카보사이클릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
p는 1 또는 2이다.
특정의 구현예에서, Z는 아미노산 또는 이의 유도체이다. 특정의 구현예에서, Z는 다음의 화학식 중 하나이다:
Figure pct00509
여기서 RO는 수소, 임의 치환된 알킬 또는 산소 보호 그룹이다. 특정의 구현예에서, 상기 화학식의 화합물은 다음 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00510
특정의 구현예에서, 화학식:
Figure pct00511
의 화합물은 다음 화학식 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00512
예를 들면, 특정의 구현예에서, 화학식
Figure pct00513
의 화합물은 다음 화학식 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00514
Figure pct00515
본 발명에서 유용한 다른 중성 지질은 올레산의 유사체를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은, 올레산 유사체는 변형된 올레산 테일(modified oleic acid tail), 변형된 카복실산 모이어티, 또는 둘 다를 포함한다. 특정의 구현예에서, 올레산의 유사체는 다음 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00516
상기 화학식에서:
R4는 임의 치환된, C1-40 알킬; 임의 치환된, C2-20 알케닐; 임의 치환된, C2-40 알키닐이고; 여기서 R4의 적어도 하나의 메틸렌 그룹은 임의 치환된 카보사이클릴렌, 임의 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의 치환된 아릴렌, 임의 치환된 헤테로아릴렌, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -NRNC(O)N(RN)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RN)-, -NRNC(O)O-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(=NRN)-, -C(=NRN)N(RN)-, -NRNC(=N RN)-, -NRNC(=NRN)N(RN)-, - C(S)-, C(S)N(RN)-, -NRNC(S)-, -NRNC(S)N(RN)-, -S(O)-, OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O -, -N(RN)S(O)-, -S(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)N(RN)-, -OS(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RN)S(O)2-,-S(O) 2N(RN)-, -N(RN)S(O) 2N(RN)-, -OS(O)2N(RN)-, 또는 -N(RN)S(O)2O-로 독립적으로 대체되고;
R의 각각의 예는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 질소 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, 상기 화학식의 화합물은 다음 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00517
.
특정의 구현예에서, 올레산 유사체는 올레산의 카복실산 모이어티가 상이한 그룹으로 대체된 화합물이다. 특정의 구현예에서, 본 발명에 유용한 올레산 유사체는 다음 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00518
Figure pct00519
본원에 정의된 바와 같은 인지질은 포스페이트 그룹을 포함하는 임의의 지질이다. 인지질은 중성 지질의 서브세트이다. 나노입자 조성물의 지질 구성성분은 하나 이상의 인지질, 예를 들면, 하나 이상의 (폴리)불포화된 지질을 포함할 수 있다. 인지질은 하나 이상의 지질 이층으로 조립될 수 있다. 일반적으로 인지질은 인지질 모이어티 및 하나 이상의 지방산 모이어티를 포함할 수 있다. 인지질 모이어티는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티드산, 2-라이소포스파티딜 콜린, 및 스핑고마이엘린으로 이루어진 비-제한된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 지방산 모이어티는 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 에루크산, 피타노산, 아라키드산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 베헨산, 도코사펜타엔산, 및 도코사헥사엔산으로 이루어진 비-제한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 변형 및 치환, 예를 들면, 측쇄, 산화, 폐환, 및 알킨을 지닌 천연 종을 포함하는 비-천연 종이 또한 고려된다. 예를 들면, 인지질은 하나 이상의 알킨(예컨대, 하나 이상의 이중 결합이 삼중 결합으로 대체된 알케닐 그룹)으로 작용화되거나 가교-결합될 수 있다. 적절한 반응 조건 하에서, 알킨 그룹은 아지드에 대한 노출 시 구리-촉매된 사이클로부가를 겪을 수 있다. 이러한 반응은 나노입자 조성물의 지질 이층을 작용화시켜 막 침투 도는 세포 인식을 용이하게 하거나 나노입자 조성물을 유용한 구성성분, 예를 들면, 표적화 또는 영상화 모이어티(예컨대, 염료)에 접합시키는데 유용할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
조성물 및 방법에 유용한 인지질은 l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DOPE); 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC); 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린(DMPC); 1,2 디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC); 1,2-di운데칸oyl-sn-글리세로-포스포콜린(DUPC); 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC); 1,2-디-O-옥타데세닐-sn-글리세로-3-포스포콜린(18:0 디에테르 PC); l-올레오일-2-콜레스테릴헤미석시노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(OChemsPC); 1-헥사데실-sn-글리세로-3-포스포콜린(CI 6 Lyso PC); 1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디피타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(ME 16.0 PE); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민; 또는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-rac-(1 -글리세롤) 나트륨 염(DOPG), 및 스핑고마이엘린으로 이루어진 비제한 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 나노입자 조성물은 DSPC를 포함한다. 특정의 구현예에서, 나노입자 조성물은 DOPE를 포함한다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물은 DSPC 및 DOPE 둘 다를 포함한다.
인지질의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
, 또는 이의 염.
중성/비-양이온성 지질의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
스테로이드
다양한 구현예에서 임의의 개시된 지질 나노입자는 스테로이드 또는 스테로이드 유사체를 포함한다. 특정의 구현예에서, 스테로이드 또는 스테로이드 유사체는 콜레스테롤이다. 일부 구현예에서, 스테로이드는 35 내지 49 몰 퍼센트, 37 to 46 몰 퍼센트, 38 내지 44 몰 퍼센트, 38 내지 40 몰 퍼센트, 40 내지 42 몰 퍼센트, 42 내지 44 몰 퍼센트, 또는 44 내지 46 몰 퍼센트의 범위의 농도로 존재한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 스테로이드는 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 또는 46 몰 퍼센트의 농도로 존재한다.
특정의 구현예에서, 양이온성 지질 대 스테로이드의 몰 비는 1.0:0.9 내지 1.0:1.2, 또는 1.0:1.0 내지 1.0:1.2의 범위이다. 일부 이러한 구현예에서, 양이온성 지질 대 콜레스테롤의 몰 비는 약 5:1 내지 1:1의 범위이다. 특정의 구현예에서, 스테로이드는 35 내지 45 몰 퍼센트의 스테로이드의 농도로 존재한다.
특정의 구현예에서, 양이온 대 스테로이드의 몰 비는 1.0:0.9 내지 1.0:1.2 또는 1.0:1.0 내지 1.0:1.2의 범위이다. 일부 이러한 구현예에서, 총 양이온성 지질 대 콜레스테롤의 몰 비는 약 5:1 내지 1:1의 범위이다. 특정의 구현예에서, 스테로이드는 35 내지 45 몰 퍼센트 범위 농도의 스테로이드로 존재한다.
중합체 접합된 지질
특정의 구현예에서 다양한 방법에 유용한, 예를 들면, 치료학적 핵산을 영장류에게 전달하는데 유용한 중합체-접합된 지질이 제공된다. 하나의 이러한 중합체-접합된 지질은 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00530
상기식에서:
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고, 단, R' 및 R" 둘 다에서 총괄적으로 탄소 원자의 총 수는 23 이하이고;
R"'은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
본원에 사용된 바와 같은, R' 및 R" 모이어티는 총괄적으로 중합체 접합된 지질의 디-아실 쇄로서 지칭된다. 예를 들면, C12 디-아실 쇄 중합체 접합된 지질은 중합체-접합된 지질, 예를 들면, 2개의 C12 아실 쇄(예컨대, R' 및 R" 모이어티)를 갖는 상기 구조를 지칭한다. 유사하게, C12/14 디-아실 쇄 중합체-접합된 지질은 중합체-접합된 지질, 예를 들면, 하나의 C12 아실 쇄 및 하나의 C14 아실 쇄(예컨대, R' 및 R" 모이어티)를 갖는 상기 쇄를 지칭한다. 다른 중합체-접합된 지질이 유사하게 확인되어 있다.
일부 구현예에서, n은 40 내지 50의 정수이다.
다른 구현예에서, R"'은 H 또는 CH3이다.
다양한 상이한 구현예에서, R' 및 R" 둘 다에서 총괄적으로 탄소 원자의 총 수는 16 내지 22, 16 내지 21, 16 내지 20, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 20 내지 23, 또는 20 내지 22의 범위이다.
여전히 추가의 구현예에서:
a) R' 및 R"는 각각 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
b) R' 및 R"는 각각 9개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
c) R' 및 R"는 각각 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
d) R' 및 R"는 각각 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
앞서의 중합체-접합된 지질을 포함하는 LNP가 또한 제공된다.
일부 구현예에서, LNP는 중합체 접합된 지질을 포함한다. 다양한 다른 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 페길화된 지질이다. 예를 들면, 일부 구현예는 페길화된 디아실글리세롤(PEG-DAG) 예를 들면, 1-(모노메톡시-폴리에틸렌글리콜)-2,3-디미리스토일글리세롤(PEG-DMG), 페길화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE), PEG 석시네이트 디아실글리세롤(PEG-S-DAG), 예를 들면, 4-O-(2',3'-디(테트라데카노일옥시)프로필-1-O-(ω-메톡시(폴리에톡시)에틸)부탄디오에이트(PEG-S-DMG), 페길화된 세라미드(PEG-cer), 또는 PEG 디알콕시프로필카바메이트, 예를 들면, ω-메톡시(폴리에톡시)에틸-N-(2,3-디(테트라데칸옥시)프로필)카바메이트 또는 2,3-디(테트라데칸옥시)프로필-N-(ω-메톡시(폴리에톡시)에틸)카바메이트를 포함한다.
여전히 추가의 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 페길화된 포스파티딜에탄올아민, PEG 변형된 포스파티드산, 페길화된 세라미드, 페길화된 디알킬아민, 페길화된 디아실글리세롤, 페길화된 디알킬글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, PEG 지질은 PEG-c-DOMG, PEG-DLPE, PEG-DMPE, PEG-DPPC, 또는 PEG-DSPE 지질일 수 있다.
일부 구현예에서 페길화된 지질은 PEG DMG로부터 변형된다. PEG-DMG는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00531
.
일 구현예에서, 본 발명에 유용한 PEG 지질은 국제 공보 제WO2012/099755호에 기술된 페길화된 지질일 수 있고, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기술된 임의의 이러한 예시적인 PEG 지질은 변형되어 PEG 쇄 상의 하이드록실 그룹을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, PEG 지질은 PEG-OH 지질이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, "PEG-OH 지질"(또한 본원에서 "하이드록시-페길화된 지질"로서 지칭됨)은 지질 상에 하나 이상의 하이드록실(-OH) 그룹을 갖는 페길화된 지질이다. 특정의 구현예에서, PEG-OH 지질은 PEG 쇄 상에 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함한다. 특정의 구현예에서, PEG-OH 또는 하이드록시-페길화된 지질은 PEG 쇄의 말단에 -OH 그룹을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
특정의 구현예에서, 본 발명에 유용한 PEG 지질은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00532
상기 화학식에서:
R3은 -ORO이고;
RO는 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 산소 보호 그룹이고;
r은 포괄적으로 1 및 150의 정수이고;
L1은 임의 치환된 C1-10 알킬렌이고, 여기서 임의 치환된 C1-10 알킬렌의 적어도 하나의 메틸렌은 임의 치환된 카보사이클리클렌(carbocyclyclene), 임의 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의 치환된 아릴렌, 임의 치환된 헤테로아릴렌, -O-, -N(RN)-, -S-, -C(O)-, - C(O)N(RN)-, -NRNC(O )-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC (O)O-, -OC(O)N(RN) -, -NRNC(O)O - , 또는 -NRNC(O)N(RN )-으로 독립적으로 대체되고;
D는 클릭 화학(click chemistry)에 의해 수득된 모이어티 또는 생리학적 조건 하에서 절단가능한 모이어티이고;
M은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
A는 화학식:
Figure pct00533
또는
Figure pct00534
이고;
L2의 각각의 예는 독립적으로 결합 또는 임의 치환된 C1-6 알킬렌이고, 여기서 임의 치환된 C1-6 알킬렌의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -N(RN )-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R N)-, -NRC(O)O-, 또는 -NRNC(O)N(R N)-로 임의로 대체되고;
R2의 각각의 예는 독립적으로 임의 치환된 C1-30 알킬, 임의 치환된 C1-30 알케닐, 또는 임의 치환된 C1-30 알키닐이고; 임의로 R2의 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의 치환된 카보사이클릴렌, 임의 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의 치환된 아릴렌, 임의 치환된 헤테로아릴렌, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -NRNC(O)N(RN)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RN)-, -NRNC(O)O-, -C(O)S- -SC(O)-, -C(=NRN)-, -C(=NRN)N(RN)-, -NRNC(=N RN)-, -NRNC(=NRN)N(RN)-, - C(S)-, C(S)N(RN)-, -NRNC(S)-, -NRNC(S)N(RN)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N(RN)S(O)-, -S(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)N(RN)-, -OS(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RN)S(O)2-,-S(O) 2N(RN)-, -N(RN)S(O) 2N(RN)-, -OS(O)2N(RN)-, 또는 -N(RN)S(O)2O-로 독립적으로 대체되고;
RN의 각각의 예는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 질소 보호 그룹이고;
환 B는 임의 치환된 카보사이클릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
p는 1 또는 2이다.
특정의 구현예에서, 페길화된 지질은 다음 화학식 중 하나이다:
Figure pct00535
특정의 구현예에서, 본 발명의 구현예에서 유용한 PEG 지질은 페길화된 지방산이다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 구현예에 유용한 PEG 지질은 다음의 화학식 또는 이의 염이다:
Figure pct00536
상기 화학식에서:
R3은 -ORO이고;
RO는 수소, 임의 치환된 알킬 또는 산소 보호 그룹이고;
r은 포괄적으로 1 내지 100의 정수이고;
R5는 임의 치환된 C10-40 알킬, 임의 치환된 C10-40 알케닐, 또는 임의 치환된 C10-40 알키닐이고; 임의로 R5의 하나 이상의 메틸렌 그룹은 임의 치환된 카보사이클릴렌, 임의 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의 치환된 아릴렌, 임의 치환된 헤테로아릴렌, -N(RN)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RN)-, -NRNC(O)-, -NRNC(O)N(RN)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RN)-, -NRNC(O)O-, -C(O)S- -SC(O)-, -C(=NRN)-, -C(=NRN)N(RN)-, -NRNC(=N RN)-, -NRNC(=NRN)N(RN)-, - C(S)-, C(S)N(RN)-, -NRNC(S)-, -NRNC(S)N(RN)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O -, -N(RN)S(O)-, -S(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)N(RN)-, -OS(O)N(RN)-, -N(RN)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RN)S(O)2-,-S(O) 2N(RN)-, -N(RN)S(O) 2N(RN)-, -OS(O)2N(RN)-, 또는 -N(RN)S(O)2O-로 대체되고;
RN의 각각의 발생은 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 질소 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, 상기 화학식의 화합물은 다음 화합물 중 하나 또는 이의 염이다:
Figure pct00537
상기식에서 R은 1 내지 100의 정수이다.
여전히 다른 구현예에서 본 발명은 다음의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00538
상기 화학식에서:
R1 및 R2 중 각각은 독립적으로, C10 내지 C30 지방족 그룹이고, 여기서 지방족 그룹은 Ra로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고; 여기서 지방족 그룹은 사이클로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O-, -N(Rc)-, -C(O)N(Rc)-, 또는 -N(Rc)C(O)-으로 임의 차단되고;
X는 -(CRaRb )i-, -O-, -S-, -C(O)-, -N(Rc )-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rc)-,-N(Rc)C(O)-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)N(Rc)-, -SC(O)N(Rc)-, 또는 -N(Rc)C(O)S-이고;
Y는 -(CRaRb )i-, -O-, -S-, -C(O)-, -N(Rc )-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rc)-,-N(Rc)C(O)-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)N(Rc)-, -SC(O)N(Rc)-, 또는 -N(Rc)C(O)S-이고;
L은 -L'-Z'-(L2-Z2) -L3-이고;
L1는 결합, -(CR5R5')i-, 또는 -(CR5R5')i-(C(Ra)=C(Rb))k-(CºC)k, -(CRaRb )j -이고;
Z1은 -O-, -S-, -N(Rc)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)-, -C(O)N(Rc)-, -N=C(Ra)-, -C(Ra)=N-, -O-N=C(Ra)-, 또는 -O-N(Rc)-이고;
L2는 -(CRaRb)p- 또는 -(CRaRb)j-(C(Ra)=C(Rb))k-(CºC)k-(CRaR )j이고;
Z2는 -O-, -S-, -N(Rc)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)-, -C(O)N(Rc)-, -N=C(Ra)-, -C(Ra)=N-, -O-N=C(Ra)-, 또는 -O-N(Rc)-이고;
L3은 -(CRaRb)i-이고;
각각의 A는, 독립적으로, -L4-, -NH-(L4)q -(CRaRb )r-C(O)- 또는 -C(O)-(CRaRb )r-(L4)q -NH-이고; 여기서 각각의 q는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 L4는, 독립적으로, -(CRaRb)sO- 또는 -O(CRaRb)s-이고; 여기서 각각의 s는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R3은 -H, -R , 또는 -OR이고;
R4 및 R4' 중 각각은, 독립적으로, -H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 또는 사이클로알콕시이고;
각각의 R5 및 각각의 R5'는, 독립적으로, -H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬이거나;
R4 및 하나의 R5는 함께 취해져서, 5- 내지 8-원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 Ra은, 독립적으로, -H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rb는, 독립적으로, -H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, di알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rc는 -H, 알킬, 아실, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 1 내지 1,000의 정수이고;
c는 0 또는 1이고;
i의 각각의 발생은, 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
j의 각각의 발생은, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
k의 각각의 발생은, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 1 내지 10이고; 단,
(i) X 및 Y는 동시에 -CH2-가 아니고;
(ii) a가 1이고 L1이 -CH2-인 경우,
(a) X 및 Y는 동시에 -O-가 아니고;
(b) X 및 Y는 동시에 -C(O)O-가 아니다.
구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고:
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
상기식에서
n은 1 내지 1,000의 정수이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 다른 구현예에서 LNP는 다음 화학식의 중합체 접합된 지질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함한다:
Figure pct00548
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, C10 내지 C30 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 지방족 그룹은 Ra로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
L은 -L1-Z1-(L2-Z2)c-L3-이고;
L1는 결합, -(CR5R5')i-, 또는 -(CR5R5')i-(C(Ra)=C(Rb))k-(C≡C)k-(CRaRb)j-이고;
Z1은 -O-, -S-, -N(Rc)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)-, -C(O)N(Rc)-, -N=C(Ra)-, -C(Ra)=N-, -O-N=C(Ra)-, -O-N(Rc)-; 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
L2는 -(CRaRb)p- 또는 -(CRaRb)j-(C(Ra)=C(Rb))k-(C≡C)k-(CRaRb)j-이고;
Z2는 -O-, -S-, -N(Rc)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)-, -C(O)N(Rc)-, -N=C(Ra)-, -C(Ra)=N-, -O-N=C(Ra)-, -O-N(Rc)-, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
L3은 -(CRaRb)i-이고;
각각의 A는, 독립적으로, -L4-, -NH-(L4)q-(CRaRb)r-C(O)-, 또는 -C(O)-(CRaRb)r-(L4)q-NH-이고; 여기서 각각의 q는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R은, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 L4는, 독립적으로, -(CRaRb)sO- 또는 -O(CRaRb)s-이고, 여기서 각각의 s는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R3은 H, -Rc, 또는 -ORc이고;
R5 및 R5'의 각각의 발생은, 독립적으로, H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;
Ra 및 Rb의 각각의 발생은, 독립적으로, H, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rc는, 독립적으로, H, 알킬, 아실, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
b는 5 내지 약 500의 범위이고;
c는 0 또는 1이고;
각각의 i는, 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
j 및 k의 각각의 발생은, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 1 내지 10의 정수이거나;
R1 및 R2는 각각, 독립적으로 C10 내지 C30 지방족 그룹이고;
L은 -L1-Z1-L3-이고;
L1은 결합 또는 -(CR5R5')i-이고;
Z1은 -N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)-, 또는 -N=C(Ra)-이고, 여기서 Z1 내 최좌측(leftmost) 질소 원자가 L1에 결합하거나 L1이 결합이면, 화학식 (II)의 중심의 3차 탄소 원자에 결합하거나,
Z1은 질소-함유 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 질소 원자는 L1에 결합하거나 L1이 결합인 경우, 화학식 (II)의 중심 3차 탄소 원자에 결합하고;
L3은 -(CRaRb)i-이고;
각각의 A는, 독립적으로, -L4-이고;
b는 약 5 내지 약 500의 범위이고;
각각의 L4는, 독립적으로, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH(CH3)CH2- 또는 -OCH2CH(CH3)-이고;
R3은 -ORc이고;
Ra, Rc, R5 및 R5'의 각각의 발생은, 독립적으로, H 또는 알킬이고;
i는 2, 3, 4 또는 5이거나;
R1 및 R2는 각각, 독립적으로 C12 내지 C20 알킬 또는 C12 내지 C20알케닐이고;
L은 -L1-Z1-L2-Z2-L3-이고;
L1은 결합 또는 -(CR5R5')i-이고;
Z1은 -N(Rc)-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)C(O)N(Rc)-, -N(Rc)C(O)-, 또는 -N=C(Ra)-이고, 여기서 Z1 내 최좌측 질소 원자는 L1에 결합하거나, L1이 결합인 경우, 화학식 (II)의 중심의 3차 탄소 원자에 결합하거나,
Z1은 질소-함유 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 질소 원자는 L1에 결합하거나 L1이 결합인 경우, 화학식 (II)의 중심의 3차 탄소 원자에 결합하고;
L2는 -(CRaRb)p이고;
Z2는 -O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rc)-, 또는 헤테로아릴이고;
L3은 -(CRaRb)i-이고;
각각의 A는, 독립적으로, -L4-이고;
b는 약 5 내지 약 500의 범위이고;
각각의 L4는, 독립적으로, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH(CH3)CH2- 또는 -OCH2CH(CH3)-이고;
R3은 -ORc이고;
Ra, Rb, Rc, R5 및 R5'의 각각의 발생은, 독립적으로, H 또는 알킬이고;
i는 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1 내지 10이다.
다른 구현예에서, LNP는 다음으로부터 선택된 중합체 접합된 지질 화합물을 포함한다:
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
상기식에서,
n은 1 내지 1000의 정수이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 다른 구현예에서, LNP는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 대표적인 PEG 지질로부터 선택된 중합체 접합된 지질을 추가로 포함한다:
Figure pct00566
Figure pct00567
상기식에서,
n은 10 내지 100(예컨대, 20 내지 50 또는 40 내지 50)의 정수이고,
s, s', t 및 t'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; m은 1, 2,3, 4, 5, 또는 6이다.
다른 대표적인 PEG 지질은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
.
일부 구현예에서, LNP 내 중합체 접합된 지질의 비를 증가 또는 감소시켜 LNP의 약물동력학 및/또는 생분포(biodistribution)를 변경시킬 수 있다. 특정의 구현예에서, LNP는 0.1 내지 5.0, 1.0 내지 3.5, 1.5 내지 4.0, 2.0 내지 4.5, .0 내지 3.0, 2.5 내지 5.0, 및/또는 3.0 내지 6.0 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질 대 다른 구성성분을 포함한다. 다양한 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 1.0 내지 3.0 몰 퍼센트의 범위의 농도로 존재한다. 특정의 구체적인 구현예에서, LNP는 2.2 내지 3.3, 2.3 내지 2.8, 2.1 내지 2.5, 또는 2.5 내지 2.9 몰 퍼센트의 중합체 접합된 지질을 포함한다. 여전히 보다 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.0 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.3 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.4 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.5 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.6 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.7 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 2.8 몰 퍼센트의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 약 3.0 몰 퍼센트의 농도로 존재한다.
특정의 구현예에서, 양이온성 지질 대 중합체 접합된 지질의 몰 비는 약 35:1 내지 약 15:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 중합체 접합된 지질의 몰 비는 약 100:1 내지 약 10:1의 범위이다.
구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00572
상기식에서:
P는 중합체이고;
L은 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
보다 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00573
또는
Figure pct00574
상기식에서,
n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
일부 구현예에서 중합체 접합된 지질은, 존재하는 경우, 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00575
상기식에서:
R8 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄된, 8 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 알킬이고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 에스테르 결합에 의해 임의로 방해되고;
n는 30 내지 60, 또는 15 내지 25, 또는 100 내지 125의 평균 값이다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 8 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄의 포화된 알킬 쇄이다. 다른 구현예에서, 평균 n은 42 내지 55의 범위이고, 예를 들면, 평균 w는 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55이다. 일부 구체적인 구현예에서, 평균 w는 약 49이다.
다른 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음 구조 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00576
상기식에서:
R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고;
R"'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
여전히 다른 구체적인 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00577
상기식에서
n은 40 내지 50의 범위의 정수이고, 각각의 R은 8 내지 14개의 탄소 원자, 또는 8 내지 12개의 탄소 원자, 또는 8개의 탄소 원자, 또는 10개의 탄소 원자, 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
일부 바람직한 구현예에서, 중합체 접합된 지질은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00578
상기식에서
평균 n은 약 49이다.
핵산
특정의 구현예에서, 지질 나노입자는 핵산과 연합하여 핵산-지질 나노입자를 생성한다. 특수한 구현예에서, 핵산은 지질 나노입자 속에 완전히 캡슐화된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "핵산"은 임의의 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함함을 의미한다. 50개 이하의 뉴클레오타이드를 함유하는 단편은 일반적으로 올리고뉴클레오타이드로 명명되고, 보다 긴 단편은 폴리뉴클레오타이드로 불린다. 특수한 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 길이가 15 내지 50개의 뉴클레오타이드이다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 천연적으로 발생하는 염기, 당 및 당간(골격) 연결로 이루어진 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 단량체의 중합체 또는 올리고머를 지칭한다. 용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 또한 비-천연적으로 발생하는 단량체, 또는 이의 부위를 포함하는 중합체 또는 올리고머, 또는 이의 부위를 지칭하고, 이는 유사하게 작용한다. 이러한 변형되거나 치환된 올리고뉴클레오타이드은 예를 들면, 향상된 세포 흡수 및 뉴클레아제의 존재하에서 증가된 안정성과 같은 특성으로 인하여 천연 형태보다 흔히 바람직하다.
일부 구현예에서, 핵산은 안티센스, 자가 증폭 RNA 및 전령 RNA로부터 선택된다. 예를 들면, 전령 RNA를 사용하여 예를 들면, 면역원성 단백질의 해독에 의해 면역 반응(예컨대, 백신으로서)을 유도할 수 있다.
다른 구현예에서, 핵산은 mRNA이고, LNP 내 mRNA 대 지질 비(즉, N/P, 여기서 N은 양이온성 지질의 몰을 나타내고 P는 핵산 골격의 부로서 나타낸 포스페이트의 몰을 나타낸다)는 2:1 내지 30:1, 예를 들면 3:1 내지 22:1이다. 다른 구현예에서, N/P는 6:1 내지 20:1 또는 2:1 내지 12:1의 범위이다. 예시적인 N/P는 약 3:1. 약 6:1, 약 9:1, 약 12:1 및 약 22:1를 포함한다.
지질-핵산 입자 속에 존재하는 핵산은 공지된 핵산의 임의의 형태를 포함한다. 본원에 사용된 핵산은 단일-가닥 DNA 또는 RNA, 또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA, 또는 DNA-RNA 하이브리드일 수 있다. 이중-가닥 DNA의 예는 구조 유전자, 제어 및 말단 영역을 포함하는 유전자, 및 자가-복제 시스템, 예를 들면, 바이러스 또는 플라스미드 DNA를 포함한다. 이중-가닥 RNA의 예는 siRNA 및 다른 RNA 간섭 시약을 포함한다. 단일-가닥 핵산은, 예컨대, 전령 RNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, 마이크로RNA, 및 삼중자-형성(triplex-forming) 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 지질-핵산 입자 속에 존재하는 핵산은 후술된 올리고뉴클레오타이드 변형 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
핵산은 핵산의 특수한 형태에 따라, 일반적으로 다양한 길이일 수 있다. 예를 들면, 특수한 구현예에서, 플라스미드 또는 유전자는 길이가 약 1,000 내지 100,000개 뉴클레오타이드일 수 있다. 특수한 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 길이가 약 10 내지 100개의 뉴클레오타이드의 범위이다. 다양한 관련된 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드, 단일-가닥, 이중-가닥, 및 삼중-가닥은 길이가 약 10 내지 약 50개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 50개의 뉴클레오타이드, 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 30개의 뉴클레오타이드의 범위이다.
특수한 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드(또는 이의 가닥)은 표적 폴리뉴클레오타이드에 특이적으로 하이브리드화되거나 이에 대해 상보성이다. "특이적으로 하이브리드화되는" 및 "상보성"은 DNA 또는 RNA 표적과 올리고뉴클레오타이드 사이에 안정하고 특이적인 결합이 발생하도록 하기에 충분한 상보성 정도를 나타내는데 사용된 용어이다. 올리고뉴클레오타이드는 특이적으로 하이브리드화될 이의 표적 핵산 서열에 대해 100% 상보성일 필요는 없음이 이해된다. 올리고뉴클레오타이드는 표적에 대한 올리고뉴클레오타이드의 결합이 표적 분자의 정상적인 기능을 간섭하여 활용 또는 이로부터의 발현의 손실을 유발하는 경우 특이적으로 하이브리드화되며, 특이적인 결합이 요구되는 조건, 즉, 생체내 검정 또는 치료학적 치료의 경우에, 또는 시험관내 검정의 경우에, 검정이 수행되는 조건 하에서 비-표적 서열에 대한 올리고뉴클레오타이드의 비-특이적인 결합을 피하기에 충분한 정도의 상보성이 존재한다. 따라서, 다른 구현예에서, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 이것이 표적화되는 또는 이에 대해 이것이 특이적으로 하이브리드화되는 유전자 또는 mRNA 서열의 영역과 비교하여, 1, 2, 또는 3개의 염기 치환, 예컨대, 미스매치(mismatch)를 포함한다.
RNA 간섭 핵산
특수한 구현예에서, 핵산-지질 나노입자는 RNA 간섭(RNAi) 분자와 연합된다. RNAi 분자를 사용한 RNA 간섭 방법을 사용하여 목적한 유전자 또는 폴리뉴클레오타이드의 발현을 파괴할 수 있다. 작은 간섭 RNA(siRNA)는 개발 하에 표적화된 차세대의 올리고뉴클레오타이드 약물로서 안티센스 ODN 및 리보자임을 필수적으로 대체한다.
SiRNA는 RNAi-유도된 사일런싱 복합체(RNAi-induced silencing complex)(RISC)로 공지된 세포질성 다중-단백질 복합체와 연합될 수 있는 일반적으로 16 내지 30개 길이의 뉴클레오타이드의 RNA 중복체(duplex)이다. siRNA로 로딩된 RISC는 상동성 mRNA 전사체의 분해를 매개하므로, siRNA를 설계하여 단백질 발현을 고 특이성으로 녹 다운(knock down)시킬 수 있다. 다른 안티센스 기술과는 달리, siRNA는 비-암호화 RNA를 통해 유전자 발현을 조절하는데 관여된 천연 메카니즘을 통해 기능한다. 이는 일반적으로 이의 활성이 안티센스 ODN 또는 리보자임보다 시험관 내 및 생체 내에서 보다 강력한 이유인 것으로 고려된다. RNAi 시약이 다양성, 예를 들면, 임상적으로 관련된 표적을 표적화하는 siRNA는 현재, 예컨대, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 문헌: de Fougerolles, A. et al., Nature Reviews 6:443-453 (2007)에 기술된 바와 같이, 약제 개발 하에 있다.
처음 기술된 RNAi 분자가 RNA 센스 및 RNA 안티센스 가닥 둘 다를 포함하는 RNA:RNA 하이브리드이지만, DNA 센스 : RNA 안티센스 하이브리드, RNA 센스 : DNA 안티센스 하이브리드, 및 DNA:DNA 하이브리드는 RNAi를 매개할 수 있음이 본 발명에 이르러 입증되었다(Lamberton, J.S. 및 Christian, A.T., (2003) Molecular Biotechnology24: 111-119). 따라서, 임의의 상이한 유형의 이중-가닥 분자를 포함하는 RNAi 분자의 사용이 고려된다. 또한, RNAi 분자가 사용될 수 있고 세포에 다양한 형태로 도입될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은, RNAi 분자는 세포 내에서 RNAi 반응을 유도할 수 있는 임의의 및 모든 분자, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2개의 별도의 가닥, 즉, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중-가닥 올리고뉴클레오타이드, 예컨대, 작은 간섭 RNA(siRNA); 비-뉴클레오티딜 링커에 의해 함께 연결된 2개의 별개의 가닥을 포함하는 이중-가닥 올리고뉴클레오타이드; 이중-가닥 영역을 형성하는, 상보성 서열의 헤어핀 루프(hairpin loop)를 포함하는 올리고뉴클레오타이드, 예컨대, shRNAi 분자, 및 단독으로 또는 다른 폴리뉴클레오타이드와 함께 이중-가닥 폴리뉴클레오타이드를 형성할 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 발현하는 발현 벡터를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "단일 가닥 siRNA 화합물"은 단일 분자로 구성된 siRNA 화합물이다. 이는 가닥내 쌍화(intra-strand pairing)에 의해 형성된 중복체화된 영역(duplexed region)을 포함할 수 있는데, 예컨대, 이는 헤어핀(hairpin) 또는 비-핸들 구조(pan-handle structure)일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 단일 가닥 siRNA 화합물은 표적 분자와 관련하여 안티센스일 수 있다.
단일 가닥 siRNA 화합물은 이것이 RISC로 도입하여 표적 mRNA의 RISC 매개된 절단에 관여하기에 충분히 길 수 있다. 단일 가닥 siRNA 화합물은 길이가 적어도 14개, 및 다른 구현예에서 적어도 15, 20, 25, 29, 35, 40, 또는 50개의 뉴클레오타이드이다. 특정의 구현예에서, 이는 길이가 200, 100, 또는 60개 미만의 뉴클레오타이드이다.
헤어핀 siRNA 화합물은 17, 18, 19, 29, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 이상의 뉴클레오타이드 쌍의 중복체 영역을 가질 것이다. 중복체 영역은 길이가 200, 100, 또는 50개 이하일 것이다. 특정의 구현예에서, 중복체 영역에 대한 범위는 길이가 15 내지 30개, 17 내지 23개, 19 내지 23개, 및 19 내지 21개의 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 헤어핀은 단일 가닥 오버행(single strand overhang) 또는 말단 쌍을 이루지 않은 영역일 수 있다. 특정의 구현예에서, 오버행은 길이가 2 내지 3개 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 오버행은 헤어핀의 센스 측면에 존재하고 일부 구현예에서 헤어핀의 안티센스 측면에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은, "이중 가닥 siRNA 화합물"은 1개 이상, 및 일부 경우에 2개의 가닥을 포함하는 siRNA 화합물이고 여기서 쇄간 하이브리드화는 중복체 구조의 영역을 형성할 수 있다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 안티센스 가닥은 길이가 14, 15, 16 17, 18, 19, 25, 29, 40, 또는 60개 이상의 뉴클레오타이드일 수 있다. 이는 길이가 200, 100, 또는 50개 이하의, 뉴클레오타이드일 수 있다. 범위는 길이가 17 내지 25개, 19 내지 23개, 및 19 내지 21개 뉴클레오타이드일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안티센스 가닥"은 표적 분자, 예컨대, 표적 RNA에 대해 충분히 상보성인 siRNA 화합물의 가닥을 의미한다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 센스 가닥은 길이가 14, 15, 16 17, 18, 19, 25, 29, 40, 또는 60개 뉴클레오타이드 이상일 수 있다. 이는 길이가 200, 100, 또는 50개 이하의, 뉴클레오타이드일 수 있다. 범위는 길이가 17 내지 25, 19 내지 23, 및 19 내지 21개의 뉴클레오타이드일 수 있다.
이중 가닥 siRNA 화합물의 이중 가닥 부위는 길이가 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 40, 또는 60개 이상의 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 이는 길이가 200, 100, 또는 50개 이하의, 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 범위는 길이가 15 내지 30, 17 내지 23, 19 내지 23, 및 19 내지 21개의 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다.
많은 구현예에서, siRNA 화합물은 내인성 분자에 의해, 예컨대, 다이서(Dicer)에 의해 절단될 수 있기에 충분히 커서, 보다 작은 siRNA 화합물, 예컨대, siRNA 제제를 생산할 수 있다.
센스 및 안티센스 가닥은 이중-가닥 siRNA 화합물이 분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에서 단일 가닥 또는 쌍을 이루지 않은 영역을 포함하도록 선택될 수 있다. 따라서, 이중-가닥 siRNA 화합물은 센스 및 안티센스 가닥을 함유할 수 있고, 쌍을 이루어 오버행, 예컨대, 1 또는 2개의 5' 또는 3' 오버행, 또는 1 내지 3개의 뉴클레오타이드의 3' 오버행을 함유할 수 있다. 오버행은 다른 것보다 더 긴 하나의 가닥의 결과, 또는 스태거(stagger)되는 동일한 길이의 2개의 가닥의 결과일 수 있다. 일부 구현예는 적어도 하나의 3' 오버행을 가질 것이다. 일 구현예에서, siRNA 분자의 말단 둘 다는 3' 오버행을 가질 것이다. 일부 구현예에서, 오버행은 2개의 뉴클레오타이드이다.
특정의 구현예에서, 중복화된 영역에 대한 길이는 예컨대, 상기 논의한 ssiRNA 화합물 내에서 길이가 15 내지 30개, 또는 18, 19, 20, 21, 22, 및 23개의 뉴클레오타이드이다. ssiRNA 화합물은 긴 dsiRNA로부터 천연의 다이서 가공된 생성물(Dicer processed product)과 길이 및 구조에서 유사할 수 있다. ssiRNA 화합물의 2개의 가닥이 연결된, 에컨대, 공유 연결된 구현예가 또한 포함된다. 필요한 이중 가닥 영역, 및 3' 오버행을 제공하는 헤어핀, 또는 다른 단일 가닥 구조가 또한 고려된다.
본원에 기술된 siRNA 화합물, 예를 들면, 이중-가닥 siRNA 화합물 및 단일-가닥 siRNA 화합물은 표적 RNA, 예컨대, mRNA, 예컨대, 단백질을 암호화하는 유전자의 전사체의 사일런싱(silencing)을 매개할 수 있다. 편의상, 이러한 mRNA는 또한 본원에서 사일런싱될 mRNA로 지칭된다. 이러한 유전자는 또한 표적 유전자로서 지칭된다. 일반적으로, 사일런싱될 RNA는 내인성 유전자 또는 병원체 유전자이다. 또한, mRNA 이외의 RNA, 예컨대, tRNAs, 및 바이러스 RNA가 또한 표적화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "RNAi를 매개한다"는 표적 RNA를 서열 특이적인 방식으로 사일런싱하는 능력을 지칭한다. 이론에 얽매이지 않고, 사일런싱은 RNAi 기구 또는 공정 및 가이드 RNA, 예컨대, 21 내지 23개 뉴클레오타이드의 ssiRNA 화합물를 사용하는 것으로 여겨진다.
일 구현예에서, siRNA 화합물은 표적 RNA, 예컨대, 표적 mRNA에 대해 "충분히 상보성"이어서 siRNA 화합물이 표적 mRNA에 의해 암호화된 단백질의 생산을 사일런싱한다. 다른 구현예에서, siRNA 화합물은 표적 RNA, 예컨대, 표적 RNA에 대해 "정확하게 상보성"이고 siRNA 화합물은 어닐링되어, 예를 들면, 정확한 상보성의 영역 내에 전적으로 왓슨-크릭 염기쌍(Watson-Crick base pair)으로 이루어진 하이브리드를 형성한다. "충분히 상보성"인 표적 RNA는 표적 RNA에 대해 적확하게 상보성인 내부 영역(예컨대, 적어도 10개의 뉴클레오타이드)을 포함할 수 있다. 더욱이, 특정의 구현예에서, siRNA 화합물은 단일-뉴클레오타이드 차이를 특이적으로 구별한다. 이러한 경우에, siRNA 화합물은 정확한 상보성이 단일-뉴클레오타이드 차이의 영역 내(예컨대, 이의 7개 뉴클레오타이드 내)에서 발견되는 경우 RNAi 만을 매개한다.
MicroRNA
마이크로 RNA(miRNA)는 식물 및 동물에 게놈 내 DNA로부터 전사되지만, 단백질로 해독되지 않는 작은 RNA 분자의 고도로 보존된 부류이다. 가공된 miRNA는 RNA-유도된 사일런싱 복합체(RNA-induced silencing complex)(RISC) 내로 혼입되는 단일 가닥의 -17 내지 25개 뉴클레오타이드(nt) RNA 분자의 고도로 보존된 부류이고 발달, 세포 증식, 세포자멸사 및 분화의 주요 조절인자로 확인되었다. 이는 특이적인 mRNA의 3'-해독되지 않은 영역에 대한 결합에 의해 유전자 발현의 조절에 역활을 담당하는 것으로 여겨진다. RISC는 해독 억제, 전사 절단, 또는 둘 다를 통해 유전자 발현의 하향-조절을 매개한다. RISC는 또한 광범위한 진핵세포의 핵 내에서 전사 사일런싱에 연루되어 있다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드
일 구현예에서, 핵산은 표적 폴리뉴클레오타이드에 대해 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 용어 "안티센스 올리고뉴클레오타이드" 또는 단순히 "안티센스"는 표적화된 폴리뉴클레오타이드 서열에 대해 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함함을 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 선택된 서열, 예컨대, 표적 유전자 mRNA에 대해 상보성인 DNA 또는 RNA의 단일 가닥이다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 상보성 mRNA에 대한 결합에 의해 유전자 발현을 억제하는 것으로 고려된다. 표적 mRNA에 대한 결합은 이에 대한 결합에 의해 상보성 mRNA 가닥의 해독을 방지하거나, 표적 mRNA의 분해를 초래함으로써 유전자 발현의 억제를 초래할 수 있다. 안티센스 DNA를 사용하여 특이적이고, 상보성인(암호화 또는 비-암호화) RNA를 표적화할 수 있다. 결합이 일어난 경우, 이러한 DNA/RNA 하이브리드는 효소 RNase H에 의해 분해될 수 있다. 특수한 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 약 10 내지 약 50개의 뉴클레오타이드, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 용어는 또한 목적한 표적 유전자에 대해 직접적으로 상보성일 수 없는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 따라서, 비-표적 특이적인-활성이 안티센스를 사용하여 발견되는 경우, 또는 표적 서열과의 하나 이상의 미스메치를 함유하는 안티센스 서열이 특수한 사용에 가장 바람직한 경우의 예가 고려된다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드는 단백질 합성의 효과적이고 표적화된 억제제인 것으로 입증되었고, 결과적으로 표적화된 유전자에 의한 단백질 합성을 특이적으로 억제하기 위해 사용될 수 있다. 단백질 합성을 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 효능은 잘 확립되어 있다. 예를 들면, 폴리갈락타우로나제 및 무스카린 제2형 아세틸콜린 수용체의 합성은 이의 각각의 mRNA 서열에 대해 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해 억제된다(미국 특허 제5,739,119호 및 미국 특허 제5,759,829호, 이들 각각은 참고로 포함된다). 또한, 안티센스 억제의 예는 핵 단백질 사이클린, 다중 약물 내성 유전자(MDG1), ICAM-1, E-셀렉틴, STK-1, 선조체 GABA 수용체 및 사람 EGF를 사용하여 입증되었다(Jaskulski et al., Science. 1988 Jun 10;240(4858): 1544-6; Vasanthakumar and Ahmed, Cancer Commun. 1989;l(4):225-32; Peris et al, Brain Res Mol Brain Res. 1998 Jun 15;57(2):310-20; 미국 특허 제5,801,154호; 미국 특허 제5,789,573호; 미국 특허 제5,718,709호 및 미국 특허 제5,610,288호, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다)each of which is incorporated by reference). 또한, 다양한 비정상적인 세포 증식, 예컨대, 암을 억제하고 이를 치료하는데 사용될 수 있는 안티센스 작제물이 또한 기술되었다(미국 특허 제5,747,470호; 미국 특허 제5,591,317호 및 미국 특허 제5,783,683호, 이들 각각은 참고로 포함된다).
안티센스 올리고뉴클레오타이드를 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 임의의 폴리뉴클레오타이드 서열을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 생산하기 위해 용이하게 채택될 수 있다. 주어진 표적 서열에 대해 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드 서열의 선택은 선택된 표적 서열의 분석 및 2차 구조, Tm, 결합 에너지, 및 상대적인 안정성의 측정을 기반으로 한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 이량체, 헤어핀, 또는 숙주 세포 내에서 표적 mRNA에 대한 특이적인 결합을 감소시키거나 억제할 수 있는 이량체, 헤어핀, 또는 다른 2차 구조를 형성하는 이의 상대적인 불능을 기반으로 선택할 수 있다. mRNA의 매우 바람직한 표적 영역은 AUG 해독 개시 코돈에 또는 근처에 있는 영역 및 mRNA의 5' 영역에 대해 실질적으로 상보성인 서열을 포함한다. 이러한 2차 구조 분석 및 표적 부위 선택 고려사항은 예를 들면, OLIGO 프라이머 분석 소프트웨어의 v.4(Molecular Biology Insights) 및/또는 BLASTN 2.0.5 알고리즘 소프트웨어(Altschul et al, Nucleic Acids Res. 1997, 25(17):3389-402)을 사용하여 수행할 수 있다.
안타고미르(antagomir)
안타고미르는 RNAse 보호 및 약리학적 특성, 예를 들면, 향상된 조직 및 세포 흡수를 위한 다양한 변형을 지닌 RNA-유사 올리고뉴클레오타이드이다. 이는 예를 들면, 당, 포스포로티오에이트 골격 및, 예를 들면, 3'-말단에서 콜레스테롤-모이어티의 완전한 2'-O-메틸화에 의해 정상의 RNA와는 상이하다. 안타고미르는 안타고미르 및 내인성 miRNA를 포함하는 중복체를 형성함으로서, miRNA-유도된 유전자 사일런싱을 방지함으로써 내인성 miRNA를 효율적으로 사일런싱할 수 있다. 안타고미르-매개된 miRNA 사일런싱의 예는 이의 전문이 본원에 참고로 기술된 문헌: Krutzfeldt et al, Nature, 2005, 438: 685-689에 기술된, miR-122의 사일런싱이다. 안타고미르 RNA는 표준 고체 상 올리고뉴클레오타이드 합성 프로토콜을 사용하여 합성할 수 있다. 미국 특허원 공보 제2007/0123482호 및 제2007/0213292호(이들 각각은 참고로 본원에 포함된다)에 기술되어 있다.
안타고미르는 리간드-접합된 단량체 소단위 및 올리고뉴클레오타이드 합성을 위한 단량체를 포함할 수 있다. 예시적인 단량체는 미국 특허원 공보 제2005/0107325호에 기술되어 있고, 이는 이의 전문이 참고로 포함된다. 안타고미르는 ZXY 구조를 가질 수 있고, 예를 들면, 제WO 2004/080406호에 기술되어 있고, 이는 이의 전문이 참고로 포함된다. 안타고미르는 양친매성 모이어티와 복합체화될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드 제제와 함께 사용하기 위한 예시적인 양친매성 모이어티는 제WO 2004/080406호에 기술되어 있고, 이는 이의 전문이 참고로 포함된다.
압타머(aptamer)
압타머는 목적한 특수한 분자에 고 친화성 및 특이성으로 결합하는 핵산 또는 펩타이드 분자이다(Tuerk and Gold, Science 249:505 (1990); Ellington and Szostak, Nature 346:818 (1990), 이들 각각은 이의 전문이 참고로 포함된다). 큰 단백질로부터 작은 유기 분자에 까지 많은 상이한 실체에 결합하는 DNA 또는 RNA 압타머가 성공적으로 생산되었다. 참고: Eaton, Curr. Opin. Chem. Biol. 1:10-16 (1997), Famulok, Curr. Opin. Struct. Biol. 9:324-9(1999), 및 Hermann and Patel, Science 287:820-5 (2000), 이들 각각은 이의 전문이 참고로 포함된다. 압타머는 RNA 또는 DNA 기반일 수 있고, 리보스위치(riboswitch)를 포함할 수 있다. 리보스위치는 작은 표적 분자에 직접 결합할 수 있는 mRNA 분자의 부분이고, 이의 표적의 결합은 유전자의 활성에 영향을 미친다. 따라서, 리보스위치를 함유하는 mRNA는 이의 표적 분자의 존재 또는 부재에 다라서, 이의 자체의 활성을 조절하는데 직접 관여한다. 일반적으로, 압타머는 시험관내 선택의 반복된 라운드를 통해서 또는 동등하게는, SELEX(대수적 풍부성에 의한 리간드의 전신계 진화)를 통해 가공되어 다양한 분자 표적, 예를 들면, 소 분자, 단백질, 핵산, 및 심지어 세포, 조직 및 기관에 결합한다. 압타머는 임의의 공지된 방법, 예를 들면, 합성, 재조합, 및 정제 방법에 의해 제조할 수 있고, 단독으로 또는 동일한 표적에 대해 특이적인 다른 압타머와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본원에 보다 충분히 기술된 바와 같이, 용어 "압타머"는 2개 이상의 공지된 압타머를 주어진 표적에 대해 비교하여 유도시킨 컨센서스 서열(consensus sequence)을 함유하는 "제2의 압타머"를 포함한다.
리보자임
다른 구현예에 따라서, 핵산-지질 나노입자는 리보자임과 관련되어 있다. 리보자임은 엔도뉴클레아제 활성을 지닌 특이적인 촉매 도메인을 갖는 RNA 분자 복합체이다(Kim and Cech, Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Dec;84(24):8788-92; Forster and Symons, Cell. 1987 Apr 24;49(2):211-20). 예를 들면, 다수의 리보자임은 흔히 올리고뉴클레오타이드 기질에서 수개의 포스포에스테르 중 하나만을 절단하는, 고도의 특이성을 지닌 포스포에스테르 전달 반응을 가속화시킨다(Cech et al, Cell. 1981 Dec;27(3 Pt 2):487-96; Michel and Westhof, J Mol Biol. 1990 Dec 5;216(3):585-610; Reinhold-Hurek and Shub, Nature. 1992 May 14;357(6374): 173-6). 이러한 특이성은 기질이 화학 반응 전에 리보자임의 내부 가이드 서열(internal guide sequence)("IGS")에 대해 특이적인 염기-쌍화 상호작용을 통해 결합하는 요건에 기여한다.
천연적으로 발생하는 효소 RNA의 적어도 6개의 염기 다양성이 현재 알려져 있다. 각각은 생리학적 조건 하에서 트랜스로 RNA 포스포디에스테르 결합의 가수분해를 촉매할 수 있다(및 따라서 다른 RNA 분자를 절단할 수 있다). 일반적으로, 효소 핵산은 표적 RNA에 먼저 결합함으로써 작용한다. 이러한 결합은 표적 RNA를 절단하도록 작용하는 분자의 효소 부위에 매우 근접하게 유지되는 효소 핵산의 표적 결합 부위를 통해 작용한다. 따라서, 효소 핵산이 먼저 인식한 다음 상보성 염기-쌍화를 통해 표적 RNA에 결합하며, 정확한 부위에 결합하면, 효소적으로 작용하여 표적 RNA를 절단한다. 이러한 표적 RNA의 전략적 절단은 암호화된 단백질을 직접 합성하는 이의 능력을 파괴할 것이다. 효소 핵산이 결합하여 이의 RNA 표적을 절단한 후, 이는 이러한 RNA로부터 방출되어 다른 표적을 찾으며 반복적으로 새로운 표적에 결합하여 이를 절단할 수 있다.
효소 핵산 분자는 예를 들면, 햄머헤드((hammerhead), 헤어핀, d형 간염 바이러스, 그룹 I 인트론 또는 RNaseP RNA(RNA 가이드 서열과 함께) 또는 뉴로스포라 VS RNA 모티프(Neurospora VS RNA motif)로 형성될 수 있다, 예를 들면. 햄머헤드 모티프의 구체적인 예는 문헌: Rossi et al. Nucleic Acids Res. 1992 Sep ll;20(17):4559-65에 기술되어 있다. 헤어핀 모티프의 예는 문헌: Hampel et al. (유럽 특허원 공보 제EP 0360257호), Hampel and Tritz, Biochemistry 1989 Jun 13;28(12):4929-33; Hampel et al, Nucleic Acids Res. 1990 Jan 25;18(2):299-304 및 미국 특허 제5,631,359호에 기술되어 있다. 헤어핀 d형 간염 바이러스 모티프의 예는 문헌: Perrotta and Been, Biochemistry. 1992 Dec 1;3 1(47): 1 1843-52에 기술되어 있고; RNaseP 모티프의 예는 문헌: Guerrier-Takada et al, Cell. 1983 Dec;35(3 Pt 2):849-57에 기술되어 있고; 뉴로스포라 VS RNA 리보자임 모티프는 문헌: Collins(Saville and Collins, Cell. 1990 May 18;61(4):685-96; Saville and Collins, Proc Natl Acad Sci USA. 1991 Oct l;88(19):8826-30; Collins and Olive, Biochemistry. 1993 Mar 23;32(ll):2795-9)에 기술되어 있고; 그룹 I 인트론의 예는 미국 특허 제4,987,071호에 기술되어 있다. 사용된 효소 핵산 분자의 중요한 특성은 이것이 표적 유전자 DNA 또는 RNA 영역 중 하나 이상에 대해 상보성인 특이적인 기질 결합 부위를 가지며, 이것이 분자에 대해 RNA 절단 특성을 부여하는 이러한 기질 결합 부위 내 또는 주변의 뉴클레오타이드 서열을 갖는다는 것이다. 따라서, 리보자인 작제물은 본원에 언급한 구체적인 모티프에 한정될 필요가 없다.
임의의 폴리뉴클레오타이드 서열에 대해 표적화된 리보자임을 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 리보자임은 국제 특허원 공보 제WO 93/23569호 및 제WO 94/02595호에 기술된 바와 같이 설계될 수 있고, 각각은 구체적으로 본원에 참고로 포함되고, 본원에 기술된 바와 같이 합성되어 시험관 내 및 생체내에서 시험될 수 있다.
리보자임 활성은 리보자임 결합 아암의 길이를 변경시키거나 혈청 리보뉴클레아제에 의한 이의 분해를 방지하는 변형(참고: 예컨대, 국제 특허원 공보 제WO 92/07065호, 제WO 93/15187호, 및 제WO 91/03162호; 유럽 특허원 공보 제92110298.4호; 미국 특허 제5,334,711호; 및 국제 특허원 공보 제WO 94/13688호, 이는 효소 RNA 분자의 당 잔기에 대해 이루어질 수 있는 다양한 화학적 변형을 기술한다), 세포내 이의 효능을 향상시키는 변형, 및 RNA 합성 시간을 단축시키고 화학적 요건을 감소시키기 위한 줄기 II 염기의 제거를 지닌 리보자임을 화학적으로 합성함으로써 최적화시킬 수 있다.
면역자극성 올리고뉴클레오타이드
지질 나노입자와 관련된 핵산은 면역자극성, 예를 들면, 포유동물 또는 다른 환자일 수 있는, 대상체에게 투여시 면역 반응을 유도할 수 있는, 면역자극성 올리고뉴클레오타이드(ISS; 단일- 또는 이중-가닥)일 수 있다. ISS는, 예컨대, 헤어핀 2차 구조를 초래하는 특정의 팔린드롬(palindrome)(참고: 이의 전문이 참고로 포함된, Yamamoto S., et al. (1992) J . Immunol. 148: 4072-4076), 또는 CpG 모티프, 뿐만 아니라 다른 공지된 ISS 특징(예를 들면, 다중-G 도메인, 참고: 이의 전문이 참고로 포함된, 제WO 96/1 1266호)을 포함한다.
면역 반응은 선천성 또는 적응성 면역 반응(adaptive immune response)일 수 있다. 면역계는 척추동물의 보다 선천성인 면역계, 및 후천성의 적응성 면역계로 나누어지고, 이중 후자는 체액성 세포 구성성분으로 추가로 분류된다. 특수한 구현예에서, 면역 반응은 점액성일 수 있다.
특수한 구현예에서, 면역자극성 핵산은 지질 나노입자와 함께 투여되는 경우에만 면역자극성이고, 이의 "유리된 형태(free form)"로 투여되는 경우 면역자극성이 아니다. 이러한 올리고뉴클레오타이드는 면역자극성인 것으로 고려된다.
면역자극성 핵산은 이들이 표적 폴리뉴클레오타이드에 특이적으로 결합하여 이의 발현을 감소시킴으로써 면역 반응을 유발하는 경우에 특이적인 비-서열인 것으로 고려된다. 따라서, 특정의 면역자극성 핵산은 천연적으로 발생하는 유전자 또는 mRNA의 영역에 상응하는 서열을 포함할 수 있지만, 이는 여전히 비-서열 특이적인 면역자극성 핵산으로 고려될 수 있다.
일 구현예에서, 면역자극성 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함한다. 올리고뉴클레오타이드 또는 CpG 디뉴클레오타이드는 메틸화되지 않거나 메틸화될 수 있다. 다른 구현예에서, 면역자극성 핵산은 메틸화된 사이토신을 갖는 적어도 하나의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구현예에서, 핵산은 단일의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 상기 CpG 디뉴클레오타이드 내 사이토신은 메틸화된다. 구체적인 구현예에서, 핵산은 서열 5' TAACGTTGAGGGGCAT 3'를 포함한다. 대안적인 구현예에서, 핵산은 적어도 2개의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 CpG 디뉴클레오타이드 내 적어도 하나의 시스테인은 메틸화된다. 추가의 구현예에서, 서열 내에 존재하는 CpG 디뉴클레오타이드 내 적어도 하나의 시스테인은 메틸화된다. 다른 구현예에서, 핵산은 다수의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 CpG 디뉴클레오타이드 내 여기서 적어도 하나는 메틸화된 사이토신을 포함한다.
데코이(Decoy) 올리고뉴클레오타이드
전사 인자는 이의 비교적 짧은 결합 서열을 인식하므로, 주변의 게놈 DNA의 부재하에서조차, 특이적인 전사 인자의 컨센서스 결합 서열을 지닌 짧은 올리고뉴클레오타이드를 살아있는 세포 내에서 유전자 발현을 조작하기 위한 도구로서 사용할 수 있다. 이러한 전략은 이러한 "데코이 올리고뉴클레오타이드"의 세포내 전달을 포함하고, 이는 이후 표적 인자에 의해 인식되어 결합된다. 데코이에 의한 전사 인자의 DNA-결합 부위의 접유는 전사 인자가 표적 유전자의 프로모터 영역에 후속적으로 결합할 수 없도록 한다. 데코이는 치료제로 사용되어 전사 인자에 의해 활성화된 유전자의 발현을 억제하거나, 전사 인자의 결합에 의해 억제된 유전자를 상향조절할 수 있다. 데코이 올리고뉴클레오타이드의 활용의 예는 문헌: Mann et al., J . Clin. Invest., 2000, 106: 1071-1075에서 찾을 수 있으며, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 명확하게 포함된다.
슈퍼미르(Supermir)
슈퍼미르는 리보핵산(RNA) 또는 데옥시리보핵산(DNA) 또는 둘 다 또는 miRNA와 실질적으로 동일하고 이의 표적과 관련하여 안티센스인 뉴클레오타이드 서열을 갖는, 이의 변형의 단일 가닥, 이중 가닥 또는 부분적으로 이중 가닥의 올리고머 또는 중합체를 지칭한다. 당해 용어는 천연적으로 발생하는 핵염기, 당 및 공유결합성 뉴클레오사이드내(골격) 연결로 구성되고 유사하게 기능하는 적어도 하나의 비-천연적으로 발생하는 부위를 함유하는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 이러한 변형되거나 치환된 올리고뉴클레오타이드는 바람직한 특성, 예를 들면, 향상된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 향상된 친화성 및 뉴클레아제의 존재 속에서 증가된 안정성을 포함하는 바람직한 특성으로 인하여 천연 형태보다 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 슈퍼미르는 센스 가닥을 포함하지 않고, 다른 바람직한 구현예에서, 슈퍼미르는 유의적인 정도로 자가-하이브리드화하지 않는다. 슈퍼미르는 2차 구조를 가질 수 있지만, 이는 실질적으로 생리학적 조건 하에서 단일 가닥이다. 실질적으로 단일-가닥인 슈퍼미르는 슈퍼미르의 약 50% 미만(예컨대, 약 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만)이 자체적으로 중복체화(duplexing)되는 정도로 단일-가닥이다. 슈퍼미르는 헤어핀 분절, 예컨대, 바람직하게는 3' 말단에서 서열이 자가 하이브리드화하여 중복체 영역, 예컨대, 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 뉴클레오타이드 및 바람직하게는 8, 7, 6, 또는 n개 미만의 뉴클레오타이드, 예컨대, 5개의 뉴클레오타이드의 중복체 영역을 형성한다. 중복체화된 영역은 링커, 예컨대, 뉴클레오타이드 링커, 예컨대, 3, 4, 5, 또는 6개의 dT, 예컨대, 변형된 dT에 의해 연결될 수 있다. 다른 구현예에서, 슈퍼미르는 예컨대, 3' 및 5' 말단 중 하나 또는 둘 다에서 또는 슈퍼미르의 하나의 말단 및 비-말단 또는 중간에서 보다 짧은 올리고, 예컨대, 길이가 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오타이드와 함께 중복체화된다.
miRNA 모사체(mimic)
miRNA 모사체는 하나 이상의 miRNA의 유전자 사일런싱 능력을 모방하는데 사용될 수 있는 분자의 부류를 나타낸다. 따라서, 용어 "microRNA 모사체"는 RNAi경로로 도입되어 유전자 발현을 조절할 수 있는 합성의 비-암호화 RNA(즉, 내인성 miRNA의 공급원으로부터 정제에 의해 수득되지 않는다)를 지칭한다. miRNA 모사체는 성숙한 분자(예컨대, 단일 가닥) 또는 모사체 전구체(예컨대, 프리(pri)- 또는 프레(pre)-miRNA)로 지정될 수 있다. miRNA 모사체는 RNA, 변형된 RNA, DNA, 변형된 DNA, 로킹된 핵산, 또는 2'-O,4'-C-에틸렌-브릿지된 핵산(ENA), 또는 상기의 임의의 조합(DNA-RNA 하이브리드 포함)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 핵산(변형되거나 변형된 핵산)으로 구성될 수 있다. 또한, miRNA 모사체는 전달, 세포내 구획화, 안정성, 특이성, 작용성, 가닥 활용, 및/또는 효능에 영향을 미칠 수 있는 접합체를 포함할 수 있다. 하나의 설계에서, miRNA 모사체는 이중 가닥 분자(예컨대, 길이가 약 16 내지 약 31개 뉴클레오타이드인 중복체 영역)이고 주어진 miRNA의 성숙한 가악되 상동성을 갖는 하나 이상의 서열을 함유한다. 변형은 분자의 한쪽 또는 양쪽 가닥에서 2' 변형(예를 들면, 2'-O 메틸 변형 및 2' F 변형) 및 핵산 안정성 및/또는 특이성을 향상시키는 뉴클레오타이드간 변형(예컨대, 포스포로티오에이트 변형)을 포함할 수 있다. 또한, miRNA 모사체는 오버행(overhang)을 포함할 수 있다. 오버행은 어느 한쪽 가닥의 3' 또는 5' 말단에서 1 내지 6개의 뉴클레오타이드로 이루어지고 변형되어 안정성 또는 작용성을 향상시킬 수 있다. 일 구현예에서, miRNA 모사체는 16 내지 31개 뉴클레오타이드의 중복체 영역 및 다음의 화학적 변형 패턴 중 하나 이상을 포함한다: 센스 가닥은 뉴클레오타이드 1 및 2(센스 올리고뉴클레오타이드의 5' 말단으로부터 계수함)의 2'-O-메틸 변형, 및 Cs 및 Us 중 모두를 함유하고; 안티센스 가닥 변형은 Cs 및 Us 중 모두의 2' F 변형, 올리고뉴클레오타이드의 5' 말단의 포스포릴화, 및 2개의 뉴클레오타이드 3' 오버행과 관련된 안정화된 뉴클레오타이드간 연결을 포함할 수 있다.
안티미르 또는 miRNA 억제제
용어 "안티미르", "마이크로RNA 억제제", "miR 억제제", 또는 "억제제"는 동의어이며 특이적인 miRNA의 능력을 간섭하는 올리고뉴클레오타이드 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 일반적으로, 억제제는 RNA, 변형된 RNA, DNA, 변형된 DNA, 로킹된 핵산(LNA), 또는 상기의 임의의 조합을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 천연적으로 핵산 또는 변형된 핵산이다. 변형은 전달, 안정화, 특이성, 세포간 구획화, 또는 효능에 영향을 미칠 수 있는 2' 변형(2'-O 알킬 변형 및 2' F 변형을 포함함) 및 뉴클레오타이드간 변형(예컨대, 포스포로티오에이트 변형)을 포함한다. 또한, miRNA 억제제는 전달, 세포간 구획화, 안정성, 및/또는효능에 영향을 미칠 수 있는 접합체를 포함할 수 있다. 억제제는 단일 가닥, 이중 가닥(RNA/RNA 또는 RNA/DNA 중복체), 및 헤어핀 설계를 포함하는 다양한 구조를 채택할 수 있고, 일반적으로 마이크로RNA 억제제는 표적화될 miRNA의 성숙한 가닥(또는 가닥들)과 완전히 또는 부분적으로 상보성인 하나 이상의 서열 또는 서열의 부위를 포함하고, 또한, miRNA 억제제는 또한 성숙한 miRNA의 역 상보체인 서열에 대해 5' 및 3'로 위치한추가의 서열을 포함할 수 있다. 추가의 서열은 이로부터 성숙한 miRNA가 유래되는 프리-miRNA내 성숙한 miRNA에 인접한 서열의 역 상보체일 수 있거나, 추가의 서열은 인위적인 서열(A, G, C, 또는 U를 가짐)일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 서열 중 하나 또는 둘 다는 헤어핀을 형성할 수 있는 인위적인 서열이다. 따라서, 일부 구현예에서, miRNA의 역 상보성인 서열은 5' 측면 및 3' 측면에서 헤어핀 구조에 의해 플랭킹(flanking)된다. 마이크로-RNA 억제제는, 이중 가닥화되는 경우, 반대쪽 가닥에서 뉴클레오타이드 사이에 미스매치를 포함할 수 있다. 또한, 마이크로-RNA 억제제는 접합체 모이어티에 연결되어 세포내로 억제제의 흡수를 촉진할 수 있다. 예를 들면, 마이크로-RNA 억제제는 마이크로-rna 억제제의 세포내로의 수동적 흡수를 허용하는 콜레스테릴 5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3 하이드록시펜틸카바메이트)에 연결될 수 있다. 마이크로-RNA 억제제, 예를 들어, 헤어핀 miRNA 억제제는 문헌: Vermeulen et al., "Double-Stranded Regions Are Essential Design Components Of Potent Inhibitors of RISC Function," RNA 13: 723-730 (2007) 및 제WO2007/095387호 및 제WO 2008/036825허에 상세히 기술되어 있고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함도니다. 당해 분야의 통상의 기술자는 목적한 miRNA에 대한 데이타베이스로부터 서열을 선택하고 본원에 개시된 방법에 유용한 억제제를 설계할 수 있다.
Ul 어댑터(adaptor)
Ul 어댑터는 폴리A 부위를 억제하며 표적 유전자의 말단 엑손 및 U1 snRNP의 U1 보다 작은 핵 RNA 구성성분에 결합하는 'U1 도메인' 내 부위에 대해 상보성인 표적 도메인을 지닌 이기능성 올리고뉴클레오타이드이다(Goraczniak, et al., 2008, Nature Biotechnology, 27(3), 257-263, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 명확하게 포함된다). Ul snRNP는 프레-mRNA 엑손-인트론 경계부에 결합함으로써 스플라이세오솜(spliceosome) 형성에서 조기 단계를 지시하는데 주로 기능하는 리보핵 단백질 복합체이다(Brown and Simpson, 1998, Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol 49:77-95). Ul snRNA 염기 쌍의 뉴클레오타이드 2-11은 프레 mRNA의 5'ss와 결합한다. 일 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 Ul 어댑터이다. 일 구현예에서, Ul 어댑터는 적어도 하나의 다른 iRNA 제제와 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
다른 상이한 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 치료제를 투여하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 임의의 앞서의 LNP를 제조 또는 제공하는 단계 및/또는 이를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료제는 질환을 치료하는데 효과적이다.
투여 목적을 위해, 본 발명의 구현예의 지질 나노입자는 단독으로 투여될 수 있거나 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 특정 구현예의 약제학적 조성물은 임의의 앞서의 구현예에 따른 지질 나노입자 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 지질 나노입자는 예컨대, 목적한 질환 도는 상태를 치료하기 위해, 치료제를 전달하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
일부 구현예의 지질 나노입자의 투여는 유사한 활용을 제공하기 위한 제제의 투여의 임의의 허용되는 방식을 통해 수행될 수 있다. 일부 구현예의 약제학적 조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 가스 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 액제, 현탁제, 자제, 주사제, 흡입제, 겔제, 미세구제, 및 에어로졸제로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 대표적인 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협층(buccal), 직장, 질, 및 비강내를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 피내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구현예의 약제학적 조성물은 제형화되어 조성물을 환자에게 투여시 이 속에 함유된 활성 성분이 생이용가능하도록 한다. 대상체(subject) 또는 환자에게 투여될 수 있는 조성물은 하나 이상의 투여량 단위의 형태를 취할 수 있고, 여기서 예를 들면, 정제는 단일 투여량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 LNP를 포함하는 용기는 다수의 투여량 단위를 유지할 수 있다. 이러한 투여량 형태의 실제 제조 방법은 알려져 있거나 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다: 예를 들면, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참고한다. 투여될 조성물은 전형적으로 목적한 질환 또는 상태의 치료를 위한, 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 임의의 구현예의 지질 나노입자를 함유할 것이다.
일부 구현예의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 일 양태에서, 담체(들)은 입자화됨으로서, 조성물이 예를 들면, 정제 또는 분말형일 수 있다. 담체(들)은 액체일 수 있고, 조성물은 예를 들면, 경구 시럽, 주사가능한 액체 또는 예를 들면, 흡입 투여에 유용한, 에어로졸일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체형이며, 여기서 반고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본원에 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 압착 정제(compressed tablet), 환제(pill), 캡슐제, 츄잉 검(chewing gum), 웨이퍼(wafer) 등으로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함할 것이다. 도한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다. 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활주제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들면, 슈크로스 또는 사카린; 풍미제, 예를 들면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐제의 형태, 예를 들면, 젤라틴 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체의 형태, 예를 들면, 엘릭서르제, 시럽제, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 액제는 2개의 예로서, 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 외에, 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 풍미 향상제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여하도록 의도된 조성물에서는, 계면활성제, 방부제, 감미제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장성 제제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
일부 구현예의 액체 약제학적 조성물은, 이것이 액체, 현탁제 등의 형태인지에 상관없이, 다음의 보조제(adjuvant) 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일, 예를 들면, 용매 또는 현탁화 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항세균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중황산나트륨; 킬레이팅제(chelating agent), 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 조절용 제제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스; 동결보존제로서 작용하는 제제, 예를 들면, 슈크로스 또는 트레할로스. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알 속에 봉입될 수 있다. 생리학적 염수는 바람직한 보조제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도된 특정의 구현예의 액체 약제학적 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 할 본 발명의 지질 나노입자의 양을 함유한다.
본 구현예의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있고, 이 경우 담체는 적합하게는 용액, 유액, 연고 또는 겔 기재를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기재는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납(bee wax), 광 오일, 희석제, 예를 들면, 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 약제학적 조성물 속에 존재할 수 있다. 비경구 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치(transdermal patch) 또는 이온도입 장치(iontophoresis device)를 포함할 수 있다.
일부 구현예의 약제학적 조성물은 직장 투여용, 예를 들면, 좌제의 형태로 의도될 수 있고, 이는 직장 속에서 용융되어 약물을 방출한다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유지성 기재를 함유할 수 있다. 이러한 기재는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예의 약제학적 조성물은 다양한 물질을 포함할 수 있고, 이는 고체 또는 액체 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시킨다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 주변의 코팅 쉘(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들면, 당, 쉘락(shellac), 및 다른 장 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 내에 케이스화(encasing)될 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 구현예의 약제학적 조성물은 LNP 또는 치료제에 결합함으로써 LNP 또는 치료제의 전달을 보조하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 능력에 작용할 수 있는 적합한 제제는 모노클로날(monoclonal) 또는 폴리클로날 항체, 또는 단백질을 포함한다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여량 단위를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 특성의 것으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템가지의 다양성을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축된 가스에 의해 또는 활성 성분을 분재하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸제는 단일 상, 이-상(bi-phasic), 또는 삼-상(tri-phasic) 시스템으로 전달되어 활성 화합물(들)을 전달할 수 있다. 에어로졸의 전달은 필수 용기, 활성인자, 서브용기(subcontainer) 등을 포함하고, 이는 함께 키트를 형성할 수 있다. 당해 분야의 기술자는 과도한 실험없이 바람직한 에어로졸을 측정할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방법론으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 본 발명의 지질 나노입자를 멸균성의, 증류수 또는 다른 담체와 조합하여, 용액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 계면활성제를 가하여 균질한 액체 또는 현탁제의 형성을 촉진할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비-공유결합적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 내 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하는 화합물이다.
일부 구현예의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 투여되며, 이는 사용된 특수한 치료제의 활성; 물질대사 안정성 및 치료제의 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 시간; 약물 조합; 특수한 장애 또는 상태의 중증도; 및 치료요법을 겪는 대상체를 포함하는 다양한 인자에 따라 변할 것이다.
다양한 구현예의 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 전에, 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료요법은 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 추가의 활성제의 단일 약제학적 투여량 제형의 투여, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물의 투여 및 이의 자체의 별개의 약제학적 투여량 제형 속의 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를 들면, 일 구현예의 약제학적 조성물 및 다른 활성제를 단일 경구 투여량 조성물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제, 또는 별도의 경구 투여량 제형으로 투여된 각각의 제제와 함께 환자에게 투여할 수 있다. 별도의 투여량 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제는 필수적으로 동시에, 즉, 동시에, 또는 별도의 시차로, 즉, 순차적으로 퉁될 수 있으며; 조합 치료요법은 이러한 용법 모두를 포함하는 것으로 이해된다.
다음의 실시예는 나열하기 위해 제공되며 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1
지질 나노입자 조성물의 제조
양이온성 지질 및 중합체 접합된 지질(PEG-지질)을 이의 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함된 PCT 공보 제WO 2020/061426호, 제WO 2015/199952호, 제WO 2017/004143호, 제WO 2017/075531호 및 제WO 2017/117528호에 기술된 일반적인 과정에 따라 제조하고 시험하였거나, 본원에 기술된 바와 같이 제조하였다. LNP는 다음의 예시적인 과정에 따라 제조하였다.
나타낸 양이온성 지질(예컨대, III-45), DSPC, 콜레스테롤 및 PEG-지질을 에탄올 속에 나타낸 몰비, 예컨대, 47.5:10:40.7:1.8로 가용성화하였다. 지질 나노입자(LNP)를 대략 10:1 내지 30:1의 총 지질 대 mRNA 중량비에서 제조하였다. 요약하면, mRNA를 10 내지 50 mM 시트레이트 또는 아세테이트 완충액, pH 4 내지 pH 6 속에서 0.2 mg/mL로 희석하였다. 주사기 펌프 또는 피스톤 펌프(piston pump)를 사용하여 에탄올성 지질 용액과 mRNA 수용액을 약 1:5 내지 1:3(vol/vol)의 비에서 15 ml/min 초과, 예를 들면 20 ml/min 내지 40 ml/min 또는 100 ml/min 또는 약 500 ml/min 또는 약 1000 ml/min 초과의 총 유동 속도로 혼합하였다. 이후에, 에탄올을 제거하고 외부 완충액을 투석에 의해 PBS로 대체하였다. 최종적으로, 지질 나노입자를 0.2 μm 공극(pore)의 멸균 여과기로 여과하였다. 지질 나노입자 입자 크기는 Malvern Zetasizer Nano ZS(영국 말버른)를 사용하여 준-탄성 광 산란(quasi-elastic light scattering)에 의해 측정한 것으로서 대략 직경이 45 내지 105 nm, 55 내지 95 nm, 50-65 nm, 65-80 nm 및 일부 예에서 대략 직경이 70 내지 90 nm이었다.
실시예 2
지질 나노입자 조성물을 사용한 루시퍼라제 mRNA 생체내 평가
루시퍼라제 mRNA 생체 내 평가 연구를 6 내지 8주령의 암컷 C57BL/6 마우스(Charles River) 8 내지 10주령의 CD-1(Harlan) 마우스(Charles River)에서 동물 보호 위원회(institutional animal care committee)(ACC) 및 동물 보호의 캐나타 협회(Canadian Council on Animal Care)(CCAC)가 확립한 가이드라인에 따라 수행한다. 다양한 용량의 mRNA-지질 나노입자를 꼬리 정맥 주사에 의해 전신계 투여하고 동물을 투여 후 특정 시점(예컨대, 4시간)에 마취하였다. 간 및 비장을 예비-칭량된 튜브 속에 수집하고, 중량을 측정하고, 액체 질 소 속에서 즉시 스탭 동결(snap frozen)시키고, 분석을 위해 가공할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
간의 경우, 대략 50 mg을 분석을 위해 2 mL의 FastPrep 튜브(MP Biomedicals, 오하이오주 솔론 소재) 내에 절개하였다. ¼" 세라밍 구체(MP Biomedicals)를 각각의 튜브에 가하고 500 μL의 실온으로 평형화시킨 Glo 분해 완충제(Lysis Buffer) - GLB(Promega, 위스콘신 주 매디슨 소재)를 간 조직에 가한다. 간 조직을 FastPrep24 장치(MP Biomedicals)로 2 × 6.0 m/s에서 15초 동안 균질화한다. 균질물을 실온에서 5분 동안 항온처리한 후 GLB 속에서 1:4로 희석시켰다. 균질물을 실온에서 5분 동안 항온처리한 후 GLB 속에서 1:4로 희석하고 SteadyGlo 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하여 분석하였다. 구체적으로, 50 μL의 희석된 조직 균질을을 50 μL의 SteadyGlo 기질과 반응시키고, 10초 동안 진탕시킨 다음 5분 동안 항온처리한 다음에 CentroXS³ LB 960 발광기(luminometer (Berthold Technologies, 독일)를 사용하여 정량하였다. 검정된 단백질의 양은 BCA 단백질 검정 키트(Pierce, 일리노이주 록포드 소재)를 사용하여 측정하였다. 상대적인 발광성 단위(relative luminescence unit)(RLU)를 이후에 검정된 단백질의 총μg으로 표준화하였다. RLU를 ng로 전환시키기 위해, 루시퍼라제 표준 곡선을 QuantiLum 재조합 루시퍼라제(Promega)를 사용하여 생성하였다. 대표적인 제형의 경우, 4시간 시덤을 지질 제형의 효능 평가를 위해 선택한다.
FLuc mRNA(예컨대, L-6107 또는 L-7202, Trilink Biotechnologies로부터)는 개똥벌레 포티누스 피랄리스(photinus pyralis)로부터 원래 단리된 루시퍼라제 단백질을 발현할 것이다. FLuc를 포유동물 세포 배양물 속에서 일반적으로 사용하여 유전자 발현 및 세포 생존능 둘 다를 측정한다. 이는 기질, 루시페린의 존재하에서 생물발광성을 방출한다. 이러한 캡핑된 및 폴리아데닐화된 mRNA는 5-메틸사이티딘 및 슈도우리딘(L-6107) 또는 5-메톡시우리딘(L-7202)으로 완전히 치환된다.
실시예 3
마우스에서 루시퍼라제 발현
쥐 소장 모델에서 외인성 단백질인, 루시퍼라제의 발현을 지질 나노입자(LNP) 제형의 PEG 지질 구성성분의 아실 쇄 길이의 함수로서 평가하였다.
요약하면, 마우스에게 1.5% 또는 2.5% PEG 중합체 지질을 포함하고 루시퍼라제 효소에 대한 mRNA 발현 벡터를 함유하는 지질 나노입자 제형의 꼬리 정맥 주사를 제공하였다. 양이온성 지질(화합물 I-6), DSPC, 콜레스테롤 및 페길화된 지질의 몰 비는 각각 50:10:38.5:1.5 및 50:10:37.5:2.5이었다. LNP를 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같은 표준 방법에 따라, 다양한 길이의 이의 아실 쇄: 즉, 디-C12, 디-C13, 디-C14, C12/14(비대칭 테일 조합) 및 디-C15를 지닐 PEG 지질을 사용하여 제형화하였다. 동물에게 0.3 또는 0.5 mg/kg의 RNA를 투여하고 간 내 루시퍼라제 발현의 정량화를 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법 또는 실시예 2에서 본원에 기술된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 달성하였다.
본원에 기술된 연구에서 사용된 페길화된 지질은 다음의 구조를 갖는 화합물이었다:
Figure pct00579
상기식에서 n은 약 45의 정수이어서 PEG 부위는 분자량이 약 2,000 g/mol이고, 각각의 R은 8 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다. 디-C12, 디-C13, 디-C14, 디-C15, 디-C16 및 C12/14는 상기 화합물을 지칭하고, 여기서 각각의 R은 직쇄 C12이거나, 각각의 R은 직쇄 C13이거나, 각각의 R은 직쇄 C14이거나, 각각의 R은 직쇄 C15이거나, 각각의 R은 직쇄 C16이거나, 또는 각각 하나의 R은 직쇄 C12이고 하나의 R은 직쇄 C14이다.
도 1 및 2에 나타낸 다양한 LNP 제형에 대한 루시퍼라제 발현 데이타를 1.5%, 디-C14 PEG 지질 제형을 갖는 LNP에 대해 관찰된 양에 대한 비로 나타낸다. 루시퍼라제 발현은 C14 길이의 아실 쇄에 대해 최대이고 2.5% PEG 중합체 지질을 함유하는 구현예는 효소의 감소된 또는 등가의 발현을 입증하였다.
관련된 쥐 연구는 추가의 LNP 구현예를 시험하였으며, 여기서 PEG 지질 양은 0.5 내지 5.0%에서 변하였다. 도 3 및 4에 나타낸 다양한 LNP 제형에 대한 루시퍼라제 발현 데치나는 1.5%, 디-C14 PEG 지질 제형을 갖는 LNP에 대해 관찰된 양에 대한 비로 나타낸다. LNP 구현예에 대해 유의적인 이점을 관찰되지 않았고, 여기서 PEG 지질 양은 1.5% 초과이고 마우스에서의 경향성은 일반적으로 보다 낮은 페길화된 지질 농도를 지닌 보다 적은 LNP에 대해 개선된 성능을 나타낸다.
실시예 4
비-사람 영장류에서 지질 나노입자 제형의 생체내 연구
실험적으로 나이브(naive) 수컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis), 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 제형을 1시간 정맥내(IV) 주입을 통해 3마리의 동물의 그룹에서 제공하였다. LNP 제형은 사람 면역글로불린 G, 제1형(IgG1)에 대한 발현 벡터를 함유하였다. LNP를 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 기술에 따라, 또는 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같이, 양이온성 지질 III-45 및 다양한 길이의 이의 디-아실 쇄: 즉, 상술한 바와 같은 C12, C13, C14, C15 및 C16을 지닌 PEG 지질을 사용하여 합성하였다. 추가의 LNP 시험 그룹은 보다 작은 LNP 직경(~60nm)을 갖는 디-C14 제형을 포함하였다. 비-대조군 동물에게 1.0 mg/kg RNA에서 5 mL/kg의 용량 용적을 사용하여 투여하였다. 1마리의 대조군 및 7마리의 시험 그룹을 사용하였다.
IgG1의 혈장 농도를 평가하기 위한 약동학적 샘플를 주입 전; 주입 후 3 및 9시간째에 및 2, 5, 8 및 15일째에 혈액 채취(K3EDTA, 0.5 mL)로 수집하였다. 혈액 혈장 속에서 발현된 사람 IgG1의 정량화는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 도 5는 2일째에 측정된 IgG1 혈장 농도를 나타내며, IgG1이 C14보다 짧은 디-아실 쇄를 함유하는 PEG 지질을 사용한 LNP 구현예의 경우 가장 크게 발현되었음을 입증한다.
혈장 아미노 지질 수준을 혈액 채취(K3EDTA, 1 mL)로 주입 말기에 및 EOI후 1, 3, 6, 9, 12, 24 및 48시간 째에 점검하였다. 혈액 혈장 속의 아미노 지질의 보다 낮은 상대적인 수준은 LNP가 전신계 순환을 정화하고 목적한 조직 속에 축적된 지표이다. 도 6은 특정의 LNP 구현예에 대한 시간의 함수로서 화합물 III-45의 혈장 농도를 플롯팅한 것이다. 최대 평균 농도(maximum average concentration)(Cmax, ug/mL)로서 나타낸, 이러한 분석의 결과는 표 12에 제공된다(대조군 그룹은 나타내지 않음).
[표 12]
Figure pct00580
본 연구에서, 아미노 지질의 최저 Cmax 수준은 보다 짧은 아실 쇄(디-C12 및 디-C13)을 포함하는 PEG 지질을 갖는 LNP에 상응한다. 이론에 얽매이지 않고, 출원인은 디-C12 및 디-C13 아실 쇄에 의해 부여된 특이적인 친지성 양이 영장류내 표적 조직에 LNP의 전달을 가능하게 하는 속도에서 뒤 모델에서 유사한 데이타에 의해 나타나지 않는 방식으로 LNP의 이의 분포를 촉진하는 것으로 믿는다.
추가로, 실체 3 및 6의 디-C14 구현예의 비교는 단백질의 증가된 발현과 관련된 보다 작은 직경의 LNP(60 nm, 도입 6)를 사용한 구현예에 대한 청소의 증가를 입증한다. 대표적인 LNP 제제는 표 12에서 제형 1 내지 5에 대해 입증된 바와 같이 대략 70 내지 80 nm의 LNP 직경을 갖는다.
다시, 이론에 얽매이지 않고, 출원인은 표준 디-C14 제제와 비교하여 60 nm C14 제형에 대한 보다 작은 LNP 크기가 혈액으로부터 및 간세포내로 보다 신속한 청소를 제공하여, LNP의 표적 조직으로의 전달을 촉진하고 보다 큰 발현을 생성하는 것으로 믿는다. 결과적으로, LNP의 전달에서의 상승적 증가는 짧은 디-아실 쇄 PEC 지질과 대략 60 nm의 LNP 크기를 조합함으로써 실현시킬 수 있다.
간 아미노 지질 지질을 EOI 후 4, 12 및 24시간째에 간 생검을 통해 간 샘플을 수득함으로써 점검하였다. 간 조직내 아미노 지질의 보다 높은 상대적인 수준은 LNP가 목적한 당해 조직 내에 축적되었다는 지표이다. 도 7은 특정의 LNP 구현예에 대한 시간의 함수로서 화합물 III-45의 간 조직 농도를 플롯팅(plotting)한다. 최대 평균 농도(Cmax, ng/g)로 나타낸, 당해 분석 결과는 표 13에 나타낸다(대조군 그룹은 나타내지 않음).
[표 13]
Figure pct00581
디-아실 쇄의 길이만의 차이를 포함하는 LNP의 경우(표 13에서 1 내지 5번), 간 조직 속에서 관찰된 아미노 지질의 최대 Cmax 수준은 디-C12 아실 쇄를 지닌 PEG 지질을 갖는 구현예에 상응한다. 이론에 얽매이지 않고, 출원인은 보다 짧은 디-아실 쇄에 의해 부여된 특이적인 친지성 품질이 영장류의 간 조직에서 LNP의 향상된 축적을 촉진하는 것으로 믿는다. 이러한 증가된 축적은 캡슐화된 mRNA의 증가된 상대적인 발현을 촉진함여 상기 관찰된 보다 높은 IgG1 농도를 생성한다(도 5).
또한, 실체(entity) 3 및 6의 디-C14 구현예의 비교는 보다 작은 직경(60 nm, 도입 6번)을 지닌 구현예에 대한 간 아미노 지질 농도에서의 유의적인 증가를 입증하고, 다시 영장류 간 내에서 보다 높은 발현 수준과 관련된다. 대표적인 LNP 제제는 표 13에 나타낸 제형 1 내지 5에 대해 입증된 것으로서 LNP 직경이 ~70 내지 80 nm이다.
또한, 실시예 4의 LNP에 대한 혈장 사이토킨 수준을 도 12에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 혈장 수준에서 사이토킨의 정량화는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 측정은 투여 전, EOI, 및 투여 후 6 및 24 시간 때에 이루었다. 이러한 데이타는 직경이 ~70 내지 80 nm인 표 13에 나타낸 제형 1 내지 5와 비교하여 보다 작은 직경의 LNP(60 nm, 도입 6)를 지닌 구현예에 대한 IL-6, MCP-1 및 MIP-1a의 보다 작은 피크 유도(즉, 6시간째에)를 나타낸다.
실시예 5
동일계 내 하이브리드화 - 간세포 내로 LNP 전달
실험적으로 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파스시쿨라리스, 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 제형을 1-시간 정맥내(IV) 주입으로 3마리 동물의 그룹에서 제공하였다. 간 생검 샘플을 주입 말기 후 4시간 및 12시간 째에 수집하였다. 샘플을 신선하게 동결시키고 조직학적 분석을 수행할 수 있을 때까지 저장하였다. NHP 연구를 위한 실험 프로토콜에 관한 추가의 세부사항은 실시예 4에 있다.
마카퀴 간의 샘플을 조직학적 분석을 위해 얇게 슬라이싱하고 자체내 하이브리드화 분석을 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라 수행하였다.
표적 서열의 RNA는 간세포내 어둡게 한 반점 스폿(darkened punctate spot)으로서 및 굴모양 공간(sinusoidal space) 내에 어두운 색상의 광범위한 영역으로 확인할 수 있다.
도 8 및 9를 제공하여 간세포내 시간에 걸쳐 LNP의 분포 및 동일한 조성물의 상이한 크기(60 nm 대 70 내지 80 nm)의 LNP에 있어서의 차이를 입증한다. 입자 둘 다는 4시간째에 간세포 내로 유의적인 분포 뿐만 아니라 굴모양 공간 내 유의적인 축적으로서 나타난다. 12시간 째에, LNP 둘 다는 간세포내에서 비교적 거의 없는 mRNA를 나타내며, 이는 세포 내에서 mRNA의 흡수, 발현 및 천연 분해에 대한 시간과 일치한다. 그러나, 보다 큰 크기의 LNP는 굴모양 공간에서 비교적 높은 신호를 여전히 나타낸 반면(도 9) mRNA는 12시간째에 작은 LNP에 대한 굴모양 공간으로부터 비교적 부재한다(도 8). 이론에 얽매이지 않고, 보다 작은 LNP의 보다 높은 발현은 보다 큰 LNP가 생산적으로 발현될 간 세포에 접근하는 것을 방지하지만 보다 작은 LNP는 간세포내로의 신속한 흡수에 보다 용이하게 굴모양 벽(sinusoidal wall)을 통과하는 것과 일치한다.
도 10 및 11은 12시간 조직 샘플의 확장된 시야를 제공하며, 굴모양 공간내 LNP 밀도에서의 차이를 보다 잘 입증한다.
이론에 얽매이지 않고, 출원인은 보다 작은 직경(60nm)의 지질 나노입자가 간세포 내로의 증가된 흡수를 허용함으로써, 12시간 시점에서 굴모양 공간 내 LNP의 감소된 발생을 야기함을 믿는다. 간세포 내로 LNP 흡수의 증가는 전달된 페이로드(payload)의 발현에서 동시 증가를 촉진한다.
실시예 6
비-사람 영장류 연구 - LNP 내 중합체 지질의 상승된 양
실험적으로 나이브 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스, 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 조성물을 1시간 정맥내(IV) 주입을 통해 3마리의 그룹에 제공한다. 시험 LNP 조성물은 5개의 그룹으로 이루어진다: 디-C12 아실 쇄를 지닌 PEG 지질을 포함하는 LNP 제형을 사용하는 이것들 중 4개, 각각의 그룹은 상이한 비율의 상기 지질(각각 1.8%, 2.3%, 2.5% 및 2.8%)을 사용한다. 5번째 그룹은 디-C13 아실 쇄를 지닌 PEG 지질을 포함하는 LNP 제형을 사용한다. 모든 시험 LNP 제형은 사람 면역글로불린 G, 제1형(IgG1)에 대한 발현 벡터를 함유한다. LNP를 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같은 표준 방법에 따라서 제형화한다. 대조군 대상체는 5 mL/kg의 염수 주사를 제공받는다. 비-대조군 동물에게 1.0 mg/kg RNA에서 5 mL/kg의 용적 용적으로 명목상 투여한다.
IgG1의 혈장 농도를 평가하기 위한 약동학적 샘플을 혈액 채취(K3EDTA, 0.5 mL)에 의해 주입 전; 주입 후 6시간째 및 2, 3, 5, 8 및 15일째에 수득하였다.
혈장 아미노 지질 수준을 주입 말기(EOI) 및 EOI 후 1, 3, 6, 9, 12, 24, 48 및 168 시간째에 혈액 채취(K3EDTA, 1 mL)로 점검한다. 혈액 혈장 속의 보다 낮은 상대적인 수준의 아미노 지질은 LNP가 목적한 다른 영역 내에 축적되었다는 지표이다.
간 아미노 지질 수준을 EOI 후 4시간째에 간 생검을 통해 간 샘플을 수득함으로써 점검한다. 간 쟁점에서 아미노산의 보다 높은 상대적인 수준은 LNP가 목적한 당해 영역 내에 축적되었다는 지표이다.
실시예 7
비-사람 영장류에서 지질 나노입자 제형의 생체내 연구
실험적으로 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스, 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 제형을 1시간 정맥내(IV) 주입을 통해 4마리 동물의 그룹에서 제공하였다. LNP 제형은 사람 면역글로불린 G, 제1형(IgG1)에 대한 mRNA 발현 벡터를 함유하였다. LNP를 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라, 또는 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같이, 양이온성 지질 III-45 및 상술한 바와 같은 C14 디-아실 쇄를 지니고 크기가 70 nm인 PEG 지질(LNP 8-1)을 사용하여 합성하였다. 다른 LNP 시험 그룹은 동일한 조성을 가졌지만 52 nm의 보다 작은 LNP 직경(LNP 8-2)을 가졌다. 비-대조군 샘플을 1.0 mg/kg RNA에서 5 mL/kg의 투여 용량을 사용하여 명목상 투여하였다.
IgG1의 혈장 농도를 평가하기 위한 약동학적 샘플은 주입 전; 주입 후 6시간째 및 1, 2, 4, 7 및 14일째에 혈액 채취(K3EDTA, 0.5 mL)로 수득하였다. 혈액 혈장 속의 발현된 사람 IgG1의 정량화를 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 도 13은 IgG1 혈장 농도 수준을 나타내고 IgG1이 ~70 nm 크기(LNP 8-1)보다 ~50 nm 크기를 지닌 LNP(LNP 8-2)에 대해 최대로 발현되었음을 입증한다. 동일한 제제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 쥐 모델에서 투여하였고 결과는 도 14에 제공한다. 이러한 데이타는 보다 작은 50 nm LNP 제형(LNP 8-2)이 보다 큰 70 nm 제형(LNP 8-1)과 비교하여 거의 잘 수행하지 않았음을 입증하며, 이는 NHP에서의 결과와 매우 대조적이다.
혈장 사이토킨 수준을 도 15에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 혈액 혈장 속의 사이토킨의 정량화는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 측정은 투여 전, EOI, 및 EOI 후 6 및 24시간 째에 이루었다. 이러한 데이타는 보다 큰 70 nm 제형(LNP 8-1)과 비교하여 보다 작은 50 nm 직경의 구현예에 대해 EOI 투여 후 6시간 째에 IL-6 및 MCP-1의 보다 낮은 유도(즉, 6시간)를 나타낸다.
간세포로 LNP의 분포는 실시예 5에 기술된 바와 같이 자체내 하이브리드화로 특성화하였다. 도 16a 및 16b를 제공하여 동일한 조성물의 상이한 크기 LNP(~50 nm 대 ~70 nm)에 대한 간세포 및 굴모양 공간내에서 LNP의 투여 후 4시간째에 분포의 차이를 입증하였다. 보다 작은 ~50 nm LNP는 4시간째에 간세포내로 보다 큰 분포 뿐만 아니라 보다 큰 ~70 nm LNP보다 굴모양 공간내 거의 없는 축적을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않고, 보다 작은 LNP의 보다 높은 발현은 보다 큰 LNP가 생산적으로 발현된 간세포에 접근하는 것을 방지하였지만, 보다 작은 LNP는 간세포내로의 신속한 흡수에 보다 용이하게 굴모양 벽을 통과하는 것과 일치한다.
실시예 8
비-사람 영장류에서 지질 나노입자 제형의 생체내 연구
실험적으로 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스, 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 제형을 1시간 정맥내(IV) 주입을 통해 4마리 동물의 그룹에서 제공하였다. LNP 제형은 사람 면역글로불린 G, 제1형(IgG1)에 대한 mRNA 발현 벡터를 함유하였다. LNP를 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라, 또는 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같이, 양이온성 지질 III-45 및 상술한 바와 같은 C14 디-아실 쇄를 지니고 크기가 70 nm인 PEG 지질(LNP 9-1)을 사용하여 합성하였다. 다른 LNP 시험 그룹은 동일한 조성을 가졌지만 54 nm의 보다 작은 LNP 직경(LNP 9-2)을 가졌다. 비-대조군 샘플을 0.5 mg/kg 또는 20 mg/kg RNA에서 5 mL/kg의 투여 용량을 사용하여 투여하였다.
IgG1의 혈장 농도를 평가하기 위한 약동학적 샘플은 주입 전; 주입 후 6시간째 및 1, 2, 4, 7 및 14일째에 혈액 채취(K3EDTA, 0.5 mL)로 수득하였다. 혈액 혈장 속의 발현된 사람 IgG1의 정량화를 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 도 17은 IgG1 혈장 농도 수준을 나타내고 IgG1이 NHP 내에서 ~70 nm 크기(LNP 9-1)보다 ~54 nm 크기를 지닌 LNP(LNP 9-2)에 대해 최대로 발현되었음을 입증한다. 동일한 제제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 쥐 모델에서 투여하였고 결과는 도 18에 제공한다. 이러한 데이타는 보다 작은 54 nm LNP 제형(LNP 9-2)이 보다 큰 70 nm 제형(LNP 9-1)과 비교하여 거의 잘 수행하지 않았음을 입증하며, 이는 NHP에서의 결과와 매우 대조적이다.
실시예 9
비-사람 영장류에서 지질 나노입자 제형의 생체내 연구
실험적으로 나이브 수컷 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스, 마카퀴)에게 대조군(염수) 또는 시험 용량의 LNP 제형을 1시간 정맥내(IV) 주입을 통해 3 마리 동물의 그룹에서 제공하였다. LNP 제형은 사람 면역글로불린 G 제1형(IgG1)에 대한 mRNA 발현 벡터를 함유하였다. LNP를 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라, 또는 실시예 1에서 본원에 기술된 바와 같이, 양이온성 지질 III-15 및 상술한 바와 같은 C14 디-아실 쇄를 지니고 크기가 67 nm인 PEG 지질(LNP 10-1)을 사용하여 합성하였다. 다른 LNP 시험 그룹은 동일한 조성을 가졌지만 59 nm의 보다 작은 LNP 직경(LNP 10-2)을 가졌다. 비-대조군 샘플을 3.0 mg/kg RNA에서 5 mL/kg의 투여 용량을 사용하여 투여하였다.
IgG1의 혈장 농도를 평가하기 위한 약동학적 샘플은 주입 전; 주입 후 6시간째 및 1, 2, 3, 및 4일째에 혈액 채취(K3EDTA, 0.5 mL)로 수득하였다. 혈액 혈장 속의 발현된 사람 IgG1의 정량화를 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 달성하였다. 도 19는 IgG1 혈장 농도 수준을 나타내고 IgG1이 ~67 nm 크기(LNP 10-1)보다 ~59 nm 크기를 지닌 LNP(LNP 10-2)에 대해 최대로 발현되었음을 입증한다.
본 출원이 우선권을 청구한, 2019년 8월 4일자로 출원한, 미국 가특허원 제62/886,894호는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (66)

  1. 지질 나노입자(lipid nanoparticle)(LNP)를 이를 필요로 하는 영장류에게 투여함을 포함하여, 핵산을 영장류에게 전달하는 방법으로서, LNP가:
    i) LNP 내에 캡슐화된(encapsulated), 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    ii) 양이온성 지질;
    iii) 중성 지질;
    iv) 스테로이드; 및
    v) 중합체-접합된 지질(polymer-conjugated lipid)을 포함하고,
    여기서 다수의 LNP가 40 nm 내지 70 nm 범위의 평균 입자 직경을 갖는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 평균 입자 직경이 50 nm 내지 70 nm의 범위인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 평균 입자 직경이 55 nm 내지 65 nm의 범위인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 평균 입자 직경이 50 nm 내지 60 nm의 범위인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 평균 입자 직경이 60 nm 내지 70 nm의 범위인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 평균 입자 직경이 약 47 nm, 약 48 nm, 약 49 nm, 약 50 nm, 약 51 nm, 약 52 nm, 약 53 nm, 약 54 nm, 약 55 nm, 약 56 nm, 약 57 nm, 약 58 nm, 약 59 nm, 약 60 nm, 약 61 nm, 약 62 nm, 약 63 nm, 약 64 nm 또는 약 65 nm인, 방법.
  7. 핵산을 이를 필요로 하는 영장류에게 전달하는 방법으로서, LNP가:
    i) LNP 내에 캡슐화된, 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    ii) 양이온성 지질;
    iii) 중성 지질;
    iv) 스테로이드; 및
    v) LNP 내 지질의 총 몰을 기준으로 하여, 2.0 내지 3.5 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, LNP가 2.2 내지 3.3 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, LNP가 2.3 내지 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  10. 제7항에 있어서, LNP가 2.1 내지 2.5 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  11. 제7항에 있어서, LNP가 2.5 내지 2.9 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  12. 제7항에 있어서, LNP가 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7 또는 약 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체-접합된 지질이 다음 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00582

    상기식에서,
    P는 중합체이고;
    L은 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커(linker)이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, P가 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 중합체가 하이드록실 또는 알콕실-말단화 폴리에틸렌 글리콜 중합체인, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 아미드, 에스테르 및/또는 카바메이트 작용 그룹(functional group)을 포함하는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 접합된 지질이 다음 구조 중 하나를 갖는, 방법:
    Figure pct00583
    또는
    Figure pct00584

    상기 화학식에서,
    n은 30 내지 60의 범위의 정수이고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고,
    R"'은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, 중합체 접합된 지질이 다음 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00585

    상기식에서,
    n은 40 내지 50의 범위의 정수이고,
    각각의 R은 8 내지 14개의 탄소 원자, 또는 8 내지 13개의 탄소 원자, 또는 8개의 탄소 원자, 또는 9개의 탄소 원자, 또는 10개의 탄소 원자, 또는 11개의 탄소 원자, 또는 12개의 탄소 원자 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이다.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 접합된 지질이 다음 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00586

    상기 화학식에서,
    R3은 -ORO이고;
    RO는 수소 또는 알킬이고;
    r은 포괄적으로 30 내지 60의 정수이고,
    R5는 C10-20 알킬이다.
    [청구항 18]
    제17항에 있어서,
    R3이 OH 또는 OCH3이고;
    R5가 C18, C19 또는 C20이고;
    r이,
    Figure pct00587
    가 1,800 Da 내지 2,200 Da의 범위의 평균 분자량을 갖도록 선택되는, 방법.
  20. 지질 나노입자(LNP)를 이를 필요로 하는 영장류에게 투여함을 포함하여, 핵산을 이를 필요로 하는 영장류에게 전달하는 방법으로서, LNP가:
    i) LNP 내에 캡슐화된, 핵산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    ii) 양이온성 지질;
    iii) 중성 지질;
    iv) 스테로이드; 및
    v) 다음 구조를 갖는 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법:
    Figure pct00588

    상기식에서,
    P는 중합체이고;
    L은 길이가 1 내지 15개 원자인 3가 링커이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고,
    단, R' 및 R" 둘 다 내에 총괄적으로 탄소 원자의 총 수는 27 이하이다.
  21. 제20항에 있어서, P가 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 중합체가 하이드록실 또는 알콕실-말단화 폴리에틸렌 글리콜 중합체인, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L이 아미드, 에스테르 및/또는 카바메이트 작용 그룹을 포함하는, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 접합된 지질이 다음 구조 중 하나를 갖는, 방법:
    Figure pct00589
    또는
    Figure pct00590

    상기식에서,
    R"'은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
  25. 제24항에 있어서, 중합체 접합된 지질이 다음 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00591

    상기식에서,
    n은 40 내지 50의 범위의 정수이다.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R' 및 R" 내 탄소 원자의 총 수가 16 내지 26, 16 내지 24, 17 내지 24 또는 18 내지 24의 범위인, 방법.
  27. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) R' 및 R"가 각각 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    b) R' 및 R"가 각각 9개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;;
    c) R' 및 R"가 각각 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    d) R' 및 R"가 각각 11개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    e) R' 및 R"가 각각 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    f) R' 및 R"가 각각 13개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬인, 방법.
  28. 제1항 내지 제6항, 또는 제13항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, LNP가, LNP 내 지질의 총 몰을 기준으로 하여, 2.0 내지 3.0 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, LNP가 2.2 내지 3.3 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, LNP가 2.3 내지 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  31. 제28항에 있어서, LNP가 2.1 내지 2.5 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  32. 제28항에 있어서, LNP가 2.5 내지 2.9 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  33. 제28항에 있어서, LNP가 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7 또는 약 2.8 몰 퍼센트의 중합체-접합된 지질을 포함하는, 방법.
  34. 제7항 내지 제12항 또는 제20항 내지 27항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 LNP가, 평균 입자 직경이 40 nm 내지 70 nm의 범위인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 평균 입자 직경이 50 nm 내지 70 nm의 범위인, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 평균 입자 직경이 55 nm 내지 65 nm의 범위인, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 평균 입자 직경이 50 nm 내지 60 nm의 범위인, 방법.
  38. 제34항에 있어서, 평균 입자 직경이 60 nm 내지 70 nm의 범위인, 방법.
  39. 제34항에 있어서, 평균 입자 직경이 약 47 nm, 약 48 nm, 약 49 nm, 약 50 nm, 약 51 nm, 약 52 nm, 약 53 nm, 약 54 nm, 약 55 nm, 약 56 nm, 약 57 nm, 약 58 nm, 약 59 nm, 약 60 nm, 약 61 nm, 약 62 nm, 약 63 nm, 약 64 nm 또는 약 65 nm인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체(tautomer) 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00592

    상기 화학식 (I)에서,
    L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O- 또는 직접 결합이고;
    Ra은 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1a 및 R1b은, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합한 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R2a 및 R2b는 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나, (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸 또는 사이클로알킬이고;
    R7은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬이거나; R8 및 R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    a 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 24의 정수이고;
    b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
    e는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00593

    상기 화학식 (II)에서:
    L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이거나 직접 결합이고;
    G1은 C1-C2 알킬렌, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- 또는 직접 결합이고;
    G2는 -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- 또는 직접 결합이고;
    G3는 C1-C6 알킬렌이고;
    Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1a 및 R1b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R2a 및 R2b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a): H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    R7은 C4-C20 알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬이거나; R8 및 R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (III)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00594

    상기 화학식 (III)에서:
    L1 또는 L2 중 하나는 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이고, L1 또는 L2 중 다른 것은 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, ,NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa- 또는 -NRaC(=O)O-이거나 직접 결합이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고;
    G3은 C1-C24 알킬렌, C1-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
    Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C6-C24 알킬 또는 C6-C24 알케닐이고;
    R3은 H, OR5, CN, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4 또는 -NR5C(=O)R4이고;
    R4는 C1-C12 알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (IV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00595

    상기 화학식 (IV)에서:
    G1 또는 G2 중 하나는, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는 -N(Ra)C(=O)O-이고, G1 또는 G2 중 다른 것은, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는
    -N(Ra)C(=O)O-이거나 직접 결합이고;
    L은, 각각의 발생시, ~O(C=O)-이고, 여기서 ~는 X에 대한 공유 결합을 나타내고;
    X는 CRa이고;
    Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹(polar functional group)을 포함하는 1가 모이어티(moiety)이거나; Z는 n이 1을 초과하는 경우 알킬렌, 사이클로알킬렌, 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이고;
    Ra는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록실알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 알킬아미닐알킬, C1-C12 알콕시알킬, C1-C12 알콕시카보닐, C1-C12 알킬카보닐옥시, C1-C12 알킬카보닐옥시알킬 또는 C1-C12 알킬카보닐이고;
    R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R1 및 R2는, 각각의 발생시, 각각 다음의 구조를 갖고:
    Figure pct00596
    및
    Figure pct00597

    a1 및 a2는, 각각의 발생시, 독립적으로 3 내지 12의 정수이고;
    b1 및 b2는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 또는 1이고;
    c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 10의 정수이고;
    d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 5 내지 10의 정수이고;
    y는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 하이드록실알킬, 아미노알킬, 알킬아미닐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬 및 알킬카보닐은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
  44. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (V)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00598

    상기 화학식 (V)에서:
    G1 또는 G2 중 하나는, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는 -N(Ra)C(=O)O-이고, G1 또는 G2 중 다른 것은, 각각의 발생시, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)y-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, -OC(=O)N(Ra)- 또는
    -N(Ra)C(=O)O- 또는 직접 결합이고;
    L은, 각각의 발생시, ~O(C=O)-이고, 여기서 ~는 X에 대한 공유 결합을 나타내고;
    X는 CRa이고;
    Z는 n이 1인 경우 알킬, 사이클로알킬 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 1가 모이어티이거나; Z는 n이 1 초과인 경우 알킬렌, 사이클로알킬렌, 또는 적어도 하나의 극성의 작용 그룹을 포함하는 다가 모이어티이고;
    Ra는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록실알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 알킬아미닐알킬, C1-C12 알콕시알킬, C1-C12 알콕시카보닐, C1-C12 알킬카보닐옥시, C1-C12 알킬카보닐옥시알킬 또는 C1-C12 알킬카보닐이고;
    R은, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R1 및 R2는, 각각의 발생시, 각각 다음의 구조를 갖고;
    Figure pct00599
    및
    Figure pct00600

    R'는, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    a1 및 a2는, 각각의 발생시, 독립적으로 3 내지 12의 정수이고;
    b1 및 b2는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 또는 1이고;
    c1 및 c2는, 각각의 발생시, 독립적으로 2 내지 12의 정수이고;
    d1 및 d2는, 각각의 발생시, 독립적으로 2 내지 12의 정수이고;
    y는, 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    여기서 a1, a2, c1, c2, d1 및 d2는, a1+c1+d1의 합이 18 내지 30의 정수이도록, 및 a2+c2+d2의 합이 18 내지 30의 정수이도록 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 하이드록실알킬, 아미노알킬, 알킬아미닐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬 및 알킬카보닐은 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
  45. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (VI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00601

    상기 화학식 (VI)에서:
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O(C=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)-, -O-, -S(O)x-, -S-S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRa-, -NRaC(=O)NRa-, -OC(=O)NRa-, -NRaC(=O)O- 또는 직접 결합이고;
    G1은 C1-C2 알킬렌, -(C=O)-, -O(C=O)-, -SC(=O)-, -NRaC(=O)- 또는 직접 결합이고;
    G2는 -C(=O)-, -(C=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NRa- 또는 직접 결합이고;
    G3은 C1-C6 알킬렌이고;
    Ra는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1a 및 R1b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R1a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R1b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R1b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R2a 및 R2b는, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R2a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R2b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R2b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R3a 및 R3b는, 각각의 발생시, 독립적으로 (a): H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R3a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R3b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R3b 및이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R4a 및 R4b는, 각각의 발생시, 독립적으로: (a) H 또는 C1-C12 알킬이거나; (b) R4a는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R4b는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 인접한 R4b 및 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    R7은 H 또는 C1-C20 알킬이고;
    R8은 OH, -N(R9)(C=O)R10, -(C=O)NR9R10, -NR9R10, -(C=O)OR11 또는 -O(C=O)R11이고, 단 G3은 R8이 -NR9R10인 경우 C4-C6 알킬렌이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R11은 아르알킬이고;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 24의 정수이고;
    x는 0, 1 또는 2이고,
    여기서 각각의 알킬, 알킬렌 및 아르알킬은 임의 치환된다.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (VII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00602

    상기 화학식(VII)에서:
    X 및 X'는 각각 독립적으로 N 또는 CR이고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 부재하거나, -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고,
    단:
    a) Y는 X가 N인 경우 부재하고;
    b) Y'는 X'가 N인 경우 부재하고;
    c) Y는 X가 CR인 경우 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고;
    d) Y'는 X'가 CR인 경우 -O(C=O)-, -(C=O)O- 또는 NR이고,
    L1 및 L1'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)zR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
    L2 및 L2'는 각각 독립적으로 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)zR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf;-NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
    G1, G1', G2 및 G2'는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
    G3은 C2-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고;
    Ra, Rb, Rd 및 Re는, 각각의 발생시, 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
    Rc 및 Rf는, 각각의 발생시, 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
    R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1 및 R2는, 각각의 발생시, 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
    Z는 0, 1 또는 2이고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 명정하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (VIII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00603

    상기 화학식 (VIII)에서:
    X는 N이고, Y는 부재하거나; X는 CR이고, Y는 NR이고;
    L1은 -O(C=O)R1, -(C=O) OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
    L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
    L3은 -O(C=O)R3 또는 -(C=O)OR3이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
    G3은 X가 CR이고 Y가 NR인 경우, C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알케닐렌이고; G3은 X가 N이고 Y가 부재인 경우 C1-C24 헤테로알킬렌 또는 C2-C24 헤테로알킬렌이고;
    Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
    Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
    각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C24 알킬 또는 C2-C24 알케닐이고;
    x는 0, 1 또는 2이고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로알케닐렌은 달리 명시하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
  48. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (IX)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00604

    상기 화학식 (IX)에서:
    L1은 -O(C=O)R1, -(C=O)OR1, -C(=O)R1, -OR1, -S(O)xR1, -S-SR1, -C(=O)SR1, -SC(=O)R1, -NRaC(=O)R1, -C(=O)NRbRc, -NRaC(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc 또는 -NRaC(=O)OR1이고;
    L2는 -O(C=O)R2, -(C=O)OR2, -C(=O)R2, -OR2, -S(O)xR2, -S-SR2, -C(=O)SR2, -SC(=O)R2, -NRdC(=O)R2, -C(=O)NReRf, -NRdC(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf; -NRdC(=O)OR2 또는 R2에 대한 직접 결합이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고;
    G3은 C1-C24 알킬렌, C2-C24 알케닐렌, C3-C8 사이클로알킬렌 또는 C3-C8 사이클로알케닐렌이고;
    Ra, Rb, Rd 및 Re은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알케닐이고;
    Rc 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 측쇄된 C6-C24 알킬 또는 측쇄된 C6-C24 알케닐이고;
    R3은 -N(R4)R5이고;
    R4는 C1-C12 알킬이고;
    R5는 치환된 C1-C12 알킬이고;
    x는 0, 1 또는 2이고,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 아릴 및 아르알킬은 달리 명시하지 않는 한 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 화학식 (X)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체를 갖는, 방법:
    Figure pct00605

    상기 화학식 (X)에서:
    G1은 -OH, -NR3R4, -(C=O)NR5 또는 -NR3(C=O)R5이고;
    G2는 -CH2- 또는 -(C=O)-이고;
    R은, 각각의 발생시, 독립적으로 H 또는 OH이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환되고 측쇄, 포화 또는 불포화된 C12-C36 알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나 임의 치환되고 직쇄 또는 측쇄된, 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬이고;
    R5는 임의 치환되고 직쇄 또는 측쇄된, 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬이고;
    n는 2 내지 6의 정수이다.
  50. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질이 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 10, 표 11 또는 표 12에서의 지질로부터 선택되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질 대 중성 지질의 몰 비가 약 2:1 내지 약 8:1의 범위인, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 지질이 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민(POPE) 및 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1카복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아리오일-2-올레일포스파티딜에탄올 아민(SOPE) 또는 1,2-디엘라이도일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(트랜스DOPE)인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 지질이 DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE 또는 SM인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 중성 지질이 DSPC인, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 콜레스테롤인, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질 대 스테로이드의 몰 비가 5:1 내지 1:1의 범위인, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질 대 중합체 접합된 지질의 몰 비가 약 100:1 내지 약 20:1의 범위인, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 안티센스(antisense) 및 전령(messenger) RNA로부터 선택되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 핵산이 면역원성 단백질(immunogenic protein)을 해독할 수 있는 mRNA를 포함하는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  61. 다음 구조 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00606

    상기식에서:
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이고, 단, R' 및 R" 둘 다 내에 총괄적으로 탄소 원자의 총 수가 23 이하이고;
    R"'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 30 내지 60의 범위의 정수이다.
  62. 제61항에 있어서, n이 40 내지 50이 정수인, 화합물.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, R"'가 H 또는 CH3인, 화합물.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R' 및 R" 둘 다 내에서 총괄적으로 탄소 원자의 총 수가 16 내지 22, 16 내지 21, 16 내지 20, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 20 내지 23, 또는 20 내지 22의 범위인, 화합물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) R' 및 R"가 각각 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    b) R' 및 R"가 각각 9개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    c) R' 및 R"가 각각 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이거나;
    d) R' 및 R"가 각각 11개의 탄소 원자를 갖는 포화된 알킬이인, 화합물.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 지질 나노입자(lipid nanoparticle).
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004143A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
US11639329B2 (en) 2017-08-16 2023-05-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
WO2019036030A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS
KR20210093232A (ko) 2018-10-09 2021-07-27 더 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아 유기용매와 세제가 없는 형질감염 적격 소포를 포함하는 조성물과 시스템 및 관련 방법
US11576966B2 (en) 2020-02-04 2023-02-14 CureVac SE Coronavirus vaccine
MX2022013254A (es) 2020-04-22 2023-01-24 BioNTech SE Vacuna contra el coronavirus.
AU2021308681A1 (en) 2020-07-16 2023-03-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipids for use in lipid nanoparticles
CN116234917A (zh) 2020-07-27 2023-06-06 安杰瑞姆生物科学公司 Dna分子组合物及其制备方法和使用方法
JP2023553343A (ja) 2020-11-25 2023-12-21 アカゲラ・メディスンズ，インコーポレイテッド 核酸を送達するための脂質ナノ粒子および関連する使用方法
MX2023007574A (es) 2020-12-22 2023-09-29 CureVac SE "vacuna de arn contra variantes de sars-cov-2.
CN113402404B (zh) * 2021-04-30 2022-03-11 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
CN115385820A (zh) * 2021-05-09 2022-11-25 英维沃生物科技(苏州)有限公司 阳离子脂质及其应用
WO2022247801A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 北京启辰生生物科技有限公司 脂质化合物及其在核酸递送中的应用
CN113403313B (zh) * 2021-06-23 2022-08-19 北京理工大学 一种特异识别人PLK1位点的sgRNA、质粒、纳米复合物和应用
WO2023273364A1 (zh) * 2021-06-30 2023-01-05 天津键凯科技有限公司 聚乙二醇脂质及其应用
EP4365168A1 (en) * 2021-07-23 2024-05-08 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Polyol-modified lipid compound and preparation method and application thereof
CN115710191A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 广州谷森制药有限公司 新型阳离子脂质化合物
WO2023031394A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
CN115869262A (zh) * 2021-09-27 2023-03-31 广州谷森制药有限公司 新型peg脂质化合物、其制备方法、组合物及应用
AR127312A1 (es) * 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
WO2023061460A1 (zh) * 2021-10-15 2023-04-20 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 含氮的阳离子脂质及其应用
WO2023073228A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
CN114044741B (zh) * 2022-01-13 2022-04-15 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
CN116969851A (zh) * 2022-04-29 2023-10-31 北京剂泰医药科技有限公司 可电离脂质化合物
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
CN117263818A (zh) * 2022-06-14 2023-12-22 杭州高田生物医药有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用
CN114989182B (zh) * 2022-06-23 2023-06-23 尧唐(上海)生物科技有限公司 脂质化合物、包含其的组合物及应用
US11878055B1 (en) 2022-06-26 2024-01-23 BioNTech SE Coronavirus vaccine
CN117417264A (zh) * 2022-07-19 2024-01-19 深圳深信生物科技有限公司 氨基脂质化合物、其制备方法和应用
WO2024022263A1 (zh) * 2022-07-25 2024-02-01 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2024031051A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Life Technologies Corporation Lipids for nucleic acid delivery
WO2024051825A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种碳核阳离子脂质
WO2024089638A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine
CN115417779B (zh) * 2022-11-03 2023-06-16 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c6-a1及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN115417780B (zh) * 2022-11-04 2023-06-20 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c5-a2及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN116891423B (zh) * 2023-07-07 2024-03-01 荣灿生物医药技术(上海)有限公司 脂质化合物、组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453566A (en) 1986-03-28 1995-09-26 Calgene, Inc. Antisense regulation of gene expression in plant/cells
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
CA1340323C (en) 1988-09-20 1999-01-19 Arnold E. Hampel Rna catalyst for cleaving specific rna sequences
GB8822492D0 (en) 1988-09-24 1988-10-26 Considine J Apparatus for removing tumours from hollow organs of body
EP0451221B1 (en) 1989-08-31 1994-10-12 City Of Hope Chimeric dna-rna catalytic sequences
US6365730B1 (en) 1990-06-19 2002-04-02 Gene Shears Pty. Limited DNA-Armed ribozymes and minizymes
US5789573A (en) 1990-08-14 1998-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2
PL169576B1 (pl) 1990-10-12 1996-08-30 Max Planck Gesellschaft Sposób wytwarzania czasteczki RNA o aktywnosci katalitycznej PL PL
DE4216134A1 (de) 1991-06-20 1992-12-24 Europ Lab Molekularbiolog Synthetische katalytische oligonukleotidstrukturen
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
EP0642589A4 (en) 1992-05-11 1997-05-21 Ribozyme Pharm Inc METHOD AND REAGENT TO INHIBIT VIRAL REPLICATION.
AU4769893A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
IL108367A0 (en) 1993-01-27 1994-04-12 Hektoen Inst For Medical Resea Antisense polynzcleotide inhibition of human growth factor-sensitive cancer cells
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5591317A (en) 1994-02-16 1997-01-07 Pitts, Jr.; M. Michael Electrostatic device for water treatment
US5631359A (en) 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
US6197553B1 (en) 1994-07-15 2001-03-06 Merck & Co., Inc. Method for large scale plasmid purification
US5783683A (en) 1995-01-10 1998-07-21 Genta Inc. Antisense oligonucleotides which reduce expression of the FGFRI gene
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US5747470A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Gen-Probe Incorporated Method for inhibiting cellular proliferation using antisense oligonucleotides to gp130 mRNA
US5739119A (en) 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US5965542A (en) 1997-03-18 1999-10-12 Inex Pharmaceuticals Corp. Use of temperature to control the size of cationic liposome/plasmid DNA complexes
JP4119607B2 (ja) 1997-08-15 2008-07-16 チッソ株式会社 多分散性プロピレン重合体およびその製造方法
US6410328B1 (en) 1998-02-03 2002-06-25 Protiva Biotherapeutics Inc. Sensitizing cells to compounds using lipid-mediated gene and compound delivery
WO1999039740A2 (en) 1998-02-03 1999-08-12 Inex Pharmaceuticals Corporation Sensitizing cells to compounds using lipid-mediated gene and compound delivery
US6211140B1 (en) 1999-07-26 2001-04-03 The Procter & Gamble Company Cationic charge boosting systems
EP1412065A2 (en) 2001-07-27 2004-04-28 President And Fellows Of Harvard College Laminar mixing apparatus and methods
US20050222064A1 (en) 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
CA2491164C (en) 2002-06-28 2012-05-08 Cory Giesbrecht Method and apparatus for producing liposomes
EP3450559A1 (en) 2003-03-07 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
CA2532228C (en) 2003-07-16 2017-02-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
US6927663B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Flyback transformer wire attach method to printed circuit board
NZ592917A (en) 2003-09-15 2012-12-21 Protiva Biotherapeutics Inc Stable polyethyleneglycol (PEG) dialkyloxypropyl (DAA) lipid conjugates
JP4796062B2 (ja) 2004-06-07 2011-10-19 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド 脂質封入干渉ｒｎａ
EP1781593B1 (en) 2004-06-07 2011-12-14 Protiva Biotherapeutics Inc. Cationic lipids and methods of use
JP5639338B2 (ja) 2005-07-27 2014-12-10 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド リポソームの製造システムおよび製造方法
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
US20070123482A1 (en) 2005-08-10 2007-05-31 Markus Stoffel Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
US20100184209A1 (en) 2006-02-17 2010-07-22 Dharmacon, Inc. Compositions and methods for inhibiting gene silencing by rna interference
WO2008036841A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Dharmacon, Inc. Tripartite oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by rna interference
US20100015218A1 (en) 2007-02-16 2010-01-21 Vasant Jadhav Compositions and methods for potentiated activity of biologically active molecules
CA3044134A1 (en) 2008-01-02 2009-07-09 Arbutus Biopharma Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
DK2279254T3 (en) 2008-04-15 2017-09-18 Protiva Biotherapeutics Inc PRESENT UNKNOWN LIPID FORMS FOR NUCLEIC ACID ADMINISTRATION
MX359674B (es) 2008-11-10 2018-10-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipidos y composiciones novedosas para el suministro de terapeuticos.
KR102205886B1 (ko) 2009-06-10 2021-01-21 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
EP2449114B9 (en) 2009-07-01 2017-04-19 Protiva Biotherapeutics Inc. Novel lipid formulations for delivery of therapeutic agents to solid tumors
WO2011000106A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
RU2573409C2 (ru) 2009-11-04 2016-01-20 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа Содержащие нуклеиновые кислоты липидные частицы и относящиеся к ним способы
US20130022649A1 (en) 2009-12-01 2013-01-24 Protiva Biotherapeutics, Inc. Snalp formulations containing antioxidants
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
US20130017223A1 (en) 2009-12-18 2013-01-17 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
WO2011127255A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of lipid nanoparticles
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
EP2569276B1 (en) 2010-05-12 2021-02-24 Arbutus Biopharma Corporation Novel cationic lipids and methods of use thereof
WO2011149733A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP2575764B1 (en) 2010-06-03 2017-04-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
EP2955230A1 (en) 2010-07-30 2015-12-16 CureVac AG Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation
US20130323269A1 (en) 2010-07-30 2013-12-05 Muthiah Manoharan Methods and compositions for delivery of active agents
EP2605799A4 (en) 2010-08-20 2014-02-26 Cerulean Pharma Inc CONJUGATES, PARTICLES, COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
US8466122B2 (en) 2010-09-17 2013-06-18 Protiva Biotherapeutics, Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
DK3202760T3 (da) 2011-01-11 2019-11-25 Alnylam Pharmaceuticals Inc Pegylerede lipider og deres anvendelse til lægemiddelfremføring
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
US8691750B2 (en) 2011-05-17 2014-04-08 Axolabs Gmbh Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds
WO2013016058A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
US9701623B2 (en) * 2011-09-27 2017-07-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
US8762704B2 (en) 2011-09-29 2014-06-24 Apple Inc. Customized content for electronic devices
RS58562B1 (sr) 2011-11-04 2019-05-31 Nitto Denko Corp Postupak za sterilnu proizvodnju čestica lipid-nukleinska kiselina
DE21212055T1 (de) 2011-12-07 2022-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biologisch abbaubare lipide zur freisetzung von wirkstoffen
WO2013086373A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
US9463247B2 (en) 2011-12-07 2016-10-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
MX2014007233A (es) 2011-12-16 2015-02-04 Moderna Therapeutics Inc Composiciones de nucleosidos, nucleotidos y acidos nucleicos modificados.
WO2014008334A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations
US20160151284A1 (en) * 2013-07-23 2016-06-02 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivering messenger rna
JP6594421B2 (ja) * 2014-06-25 2019-10-23 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸の送達のための新規脂質および脂質ナノ粒子製剤
WO2017004143A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2017075531A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
EP3397613A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
EP3532103A1 (en) * 2016-10-26 2019-09-04 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
US20180185516A1 (en) * 2016-12-09 2018-07-05 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery of target specific nucleases
WO2019089828A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lamellar lipid nanoparticles
WO2020061367A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
CA3113449A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Acuitas Therapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing lipid nanoparticles and liposomes

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