KR20190122659A - 멜록시캄을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
사이클로덱스트린 및/또는 탄산염 또는 중탄산염과 조합되는 트립탄(예를 들어 리자트립탄) 및/또는 NSAID(예를 들어 멜록시캄)과 같은 약물을 포함하는 조성물이 본원에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 통증과 같은 질병의 치료를 위한 약물의 생체이용률 또는 약동력학을 개선하기 위해 경구로 투여될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 4일에 출원된 미국가특허 출원번호 62/442,136; 2017년 5월 10일에 출원된 62/504,105; 및 2017년 7월 25일에 출원된 62/536,466의 이익을 주장하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
통증, 염증, 및 관련 질환을 치료하는데 개선된 효능을 가진 요법에 대한 필요성이 지속적으로 존재한다.
요약
본 개시내용은 약물, 예컨대 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예를 들어, 멜록시캄, 트립탄, 예를 들어 리자트립탄, 또는 이들의 조합의 약동력학 또는 생체이용률을 개선하기 위한 중탄산염 및/또는 사이클로덱스트린, 예컨대 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린(SBEβCD)의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 일부 구현예는 (임의로 트립탄 및 사이클로덱스트린의 포접 복합체로서) 사이클로덱스트린과 조합하여 트립탄(예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄)을 포함하는 제형, 및 상기 제형을 사용하는 치료 방법을 포함한다.
일부 구현예는 멜록시캄; 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(SBEβCD); 중탄산염; 및 트립탄을 포함하는 제형을 포함하고, 여기서 제형은 경구용 제형이고, 이는 1) 동일한 양의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD을 함유하지 않고, 및 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 제형보다 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는다.
일부 구현예는 사이클로덱스트린 내의 리자트립탄 또는 프로바트립탄과 같은 트립탄의 포접 복합체를 포함한다.
일부 구현예는 1) 사이클로덱스트린 및/또는 2) 완충제와의 트립탄의 조합을 함유하는 제품의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 트립탄, 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및 사이클로덱스트린 및/또는 탄산염/중탄산염을 포함하는 약학적 제제로 환자를 치료하는 것을 수반한다. 일부 구현예는 또한 트립탄, 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄의 생체이용률을 증가시키는 것, 또는 트립탄이 사이클로덱스트린 또는 탄산염/중탄산염이 없는 제제와 비교하여 이를 필요로 하는 대상체에서 생체이용가능하게 되는 속도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예는 본원에 기재된 제형을 트립탄 또는 NSAID으로의 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 트립탄 또는 NSAID의 약동력학을 개선하는 방법을 포함한다.
통증의 치료 방법은 통증 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간에게 본원에 기재된 제형을 경구로 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 도면이다.
도 2는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 3은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 4는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
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도 6은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
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도 8은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 9는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 10은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 11은 본원에 기재된 제형 및 상업적으로 이용가능한 멜록시캄 제형에 대한 최초 24시간에 걸친 다양한 시점에서의 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 2는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 3은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 4는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 5는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 6은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 7은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 8은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 9는 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 10은 표 6에 포함되고 실시예 2에 기재된 결과의 다른 도면이다.
도 11은 본원에 기재된 제형 및 상업적으로 이용가능한 멜록시캄 제형에 대한 최초 24시간에 걸친 다양한 시점에서의 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
멜록시캄 및 일부 다른 NSAID는 생체이용률을 감소시키고, 통증 완화의 개시를 늦출 수 있는 좋지 않은 수용해도(aqueous solubility)를 가진다. 멜록시캄의 용해도 및 생체이용률을 증가시키는 하나의 방법은 멜록시캄과 조합되는 사이클로덱스트린의 사용을 통한 것이다.
일반적으로, 이는 임의로 NSAID(예컨대 멜록시캄), 및 1)(임의의 포접 복합체로의) 사이클로덱스트린, 및/또는 2) 완충제, 예컨대 중탄산염과 조합하여 트립탄(예컨대 리자트립탄)을 함유하는 제형, 예컨대 경구용 제형을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 유형의 제형을 환자에게 투여하는 것은 환자에게서 트립탄(예를 들어 리자트립탄) 또는 NSAID(예를 들어 멜록시캄)의 생체이용률을 증가시킬 수 있거나 또는 트립탄(예를 들어 리자트립탄) 또는 NSAID(예를 들어 멜록시캄)이 생체이용가능하게 되는 속도를 증가시킬 수 있거나, 또는 트립탄 또는 NSAID의 혈장 농도가 증가하는 속도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 트립탄 또는 NSAID는 이러한 유형의 제형의 투여의 결과로서 더 짧은 Tmax를 가질 수 있거나, 또는 증가된 Cmax 또는 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)을 가질 수 있다.
예컨대 이의 조합 또는 염을 포함하여 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 알비트립탄, 졸마트립탄 등과 같은 임의의 적합한 트립탄이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 트립탄은 리자트립탄을 포함하고, 이의 구조는 하기에 나타난 바와 같다.
리자트립탄
NSAID는 비제한적으로 셀레콕십, 로페콕십, 루미라콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, 아스피린, 아세트아미노펜(본 개시내용의 목적을 위해 NSAID인 것으로 고려됨), 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토록락, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 드록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 디클로페낙, 메클로페나메이트, 메페남산, 디플루니살, 설린닥, 톨메틴, 페노프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 아세클로페낙, 톨페남산, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페닐부타존, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, NSAID는 멜록시캄이며, 이는 하기 구조를 갖는다:
멜록시캄은 항-염증성, 진통성, 및 해열성 활성을 나타낸다. 작용의 멜록시캄 메커니즘은 프로스타글라딘 합성효소(사이클로-옥시게나아제, COX)의 억제에 관한 것이고, 이는 프로스타글라딘, 트롬복산 및 프로스타시클린의 감소된 형성을 야기하는 아라키돈산 케스케이드의 초기 단계와 관련된다.
제형은 비제한적으로 경구, 설하, 또는 직장을 포함하는 장용성, 또는 비제한적으로 정맥내, 근육내, 비강내, 또는 피하 전달을 포함하는 비경구용 형태를 가질 수 있다.
용어 "치료함" 또는 "치료"는 광범위하게 인간 또는 다른 동물에서 질환의 진단, 치유, 완화, 또는 예방을 포함하는 임의의 종류의 치료 활성, 또는 그렇지 않으면 인간 또는 다른 동물의 구조 또는 신체의 임의의 기능에 영향을 미치는 임의의 활성을 포함하는 임의의 종류의 치료 활성을 포함한다.
제형은 비제한적으로 편두통 및 다른 유형의 두통, 염증성 통증, 근골격 통증, 신경병성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 국소화된 통증, 전신 통증, 암-관련 통증, 급성 통증, 부상으로 인한 통증, 병(예를 들어, 열병)으로 인한 통증, 수술후 통증 등을 포함하는 임의의 유형의 통증을 치료하거나, 또는 이의 완화를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 통증 완화는 일시적 처방일 수 있거나, 또는 통증 완화는 질환 또는 질병의 개선 또는 질환 또는 질병의 근본적 원인과 무관하게 제공될 수 있다. 예를 들어, 기저 질환이 개선될 수 없거나, 또는 지속될 수 있지만, 질환을 앓는 사람은 통증 완화를 겪을 수 있다. 일부 구현예에서, 통증은 근육, 신경, 연골, 뼈, 인대, 힘줄, 건초, 점액낭, 또는 관절에 영향을 준다.
편두통은 중간 내지 중증일 수 있는 재발성 두통을 특징으로 하는 두통 장애이다. 두통은 머리의 절반에 영향을 줄 수 있고, 맥동성을 특징으로 할 수 있고, 2 내지 72시간 지속될 수 있다. 관련된 증상은 메스꺼움, 구토, 및 빛(광선공포증), 소리(소리공포증), 또는 냄새에 대한 민감성을 포함할 수 있다. 통증은 신체 활동에 의해 악화될 수 있다. 편두통은 기력과 관련될 수 있고, 이는 두통이 곧 일어날 것이라는 신호를 주는 단기 시각 장애일 수 있다.
일부 방법에서, 제형은 염증성 근골격 통증, 부상으로 인한 통증, 관절염 통증, 및 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 염증성 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 염증성 통증은 만성적 또는 급성적일 수 있다.
일부 구현예에서, 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)은 또한 관절염 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 관절염의 다른 증상 및/또는 징후를 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절 질환을 지칭한다. 관절염의 예는 비제한적으로 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염(소수관절 및 다수관절 과정), 골관절염, 미란성 골관절염, 혈청-음성(비-류마티스성), 관절병증, 비-관절부 류마티스, 관절주변부 장애(peri-articular disorder), 축성 척추관절염, 고관절의 일과성 골관절염, 척추 압착 골절, 골다공증, 및 샤르코 발, 척추염을 포함하는 축성 척추관절염, 및 SAPHO 증후군을 포함하는 신경병성 관절병증을 포함한다. 다른 구현예에서, 관절염 통증은 만성적 또는 급성적일 수 있다.
일부 구현예에서, 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)은 또한 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 홑신경뿌리병증, 환상통, 좌골 신경통, 회음부 신경통, 및 중추 통증을 포함하는 신경병성 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 신경병성 통증의 다른 원인은 비제한적으로, 암-관련된 통증, 요추 신경근 압착(lumbar nerve root compression), 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 중심 다발성 경화증 통증, HIV-연관된 신경병증, 및 방사선-요법 또는 화학-요법 연관된 신경병증을 포함할 수 있다. 신경병성 통증은 만성적 또는 급성적일 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)은 근골격 통증을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 근골격 통증의 예는 비제한적으로 요통, 하요부 통증(예를 들어, 요천 통증), 목 통증, 감염, 경련, 건염, 상과염, 손목골 증후군, 관절 통증, 섬유근육통, 부상으로 인한 통증, 터널 증후군, 골절과 연관된 통증, 염좌, 섬유이형성증, 골형성 부전증, 뼈의 파제트병, 일과성 골다공증, 및 고관절의 일과성 골다공증을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 근골격 통증은 만성적 또는 급성적일 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)의 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 적어도 약 8시간, 약 8 내지 약 24시간, 또는 약 24시간 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 다른 구현예에서, 제형의 투여는 제형의 투여 이후 약 10분 시점, 약 30분 시점, 약 1시간 시점, 약 2시간 시점, 약 3시간 시점, 약 4시간 시점, 약 5시간 시점, 약 6시간 시점, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 60분 이하의 시점, 2시간 이하의 시점, 3시간 이하의 시점, 또는 이러한 범위에 의해 한정되는 다른 기간에서 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)으로 질환 또는 질병에 대해 치료되는 인간은 임의의 연령일 수 있다. 예를 들어, 사람은 약 10-90세, 약 20-80세, 약 30-75세, 약 40-70세, 약 1-16세, 약 80-95세, 약 18세 이상, 약 20세 이상, 약 25세 이상, 약 30세 이상, 약 40세 이상, 약 45세 이상, 약 50세 이상, 약 55세 이상, 약 60세 이상, 약 65세 이상의 연령, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 다른 연령을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 제형(예를 들어, 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄, 및/또는 NSAID 예컨대 멜록시캄을 함유하는 제형)으로 질환 또는 질병을 치료받는 인간은 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 15년, 적어도 20년, 적어도 30년, 적어도 40년, 적어도 50년 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 기간 동안 통증 또는 통증과 관련된 질병을 앓고 있다.
약물(멜록시캄 또는 다른 NSAID, 리자트립탄, 프로바트립탄, 또는 다른 트립탄을 포함함)을 갖는 제형에서 사용되는 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 유도체, 및/또는 이의 염을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린(또한 사이클로아밀로스로도 공지됨)은 일반적으로 버킷-유사(bucket-like) 형상을 형성하는 환형 다당류이다. 사이클로덱스트린은 다른 분자의 생체이용률을 증가시키는 것을 보조하며, 이는 사이클로덱스트린이 내부가 소수성이고 외부가 친수성이고, 이는 소수성 분자가 친수성 매체로의 이동을 촉진하는 것을 보조하기 때문이다. 자연 발생된 사이클로덱스트린은 6, 7, 및 8개의 글루코오스 단위(각각 α, β, 및 γ-사이클로덱스트린)를 포함한다. 그러나, 다소간의 글루코오스 단위를 함유하는 합성 사이클로덱스트린이 가능하다. 수용액에서, 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린 고리의 중앙/소수성 부위로 약물을 혼입함으로써 약물과의 복합체(즉, 포접 복합체)를 형성할 수 있고; 한편 사이클로덱스트린은 또한 미셀-유형 구조로 약물 주변에서 응집되는 것으로 알려져 있다. 사이클로덱스트린의 이러한 능력은 약물의 생체이용률을 증가시키도록 덜 용해성인 약물의 캐리어로서 이들이 작용하게 한다.
약물(멜록시캄 또는 다른 NSAID, 리자트립탄, 프로바트립탄, 또는 다른 트립탄을 포함함) 및 사이클로덱스트린의 포접 복합체는 비-복합 약물에 비해 더 수용성일 수 있다. 사이클로덱스트린은 자연 발생된 사이클로덱스트린(예를 들어, α, β, 또는 γ-사이클로덱스트린) 또는 합성 사이클로덱스트린일 수 있다. 일부 구현예에서, α-사이클로덱스트린, 이의 유도체, 또는 염이 사용될 수 있다. α-사이클로덱스트린은 비제한적으로 (2,3,6-트리-O-아세틸)-α-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-α-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-옥틸)-α-사이클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-α-사이클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-α-사이클로덱스트린, (6-O-tert부틸-디메틸실릴)-α-사이클로덱스트린, 부틸-α-사이클로덱스트린, 석시닐-α-사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)-α-사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린, 이의 유도체 또는 염이 사용될 수 있다. β-사이클로덱스트린은 비제한적으로 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 6-O-α-D-글루코실-β-사이클로덱스트린, 6-O-α-말토실-β-사이클로덱스트린, 6-아지도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린, (2,3-디-O-아세틸-6-O-설포)-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린(DMβCD), 트리메틸-β-사이클로덱스트린(TMβCD), (2,3-디-O-메틸-6-O-설포)-β-사이클로덱스트린, (2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, (2,6-디-O-에틸)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-β-사이클로덱스트린, -(2,3,6-트리-O-벤조일)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-에틸)-β-사이클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-β-사이클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-β-사이클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-β-사이클로덱스트린, 모노아세틸-β-사이클로덱스트린, 디아세틸-β-사이클로덱스트린, 트리아세틸-β-사이클로덱스트린, (3-O-아세틸-2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, (6-O-말토실)-β-사이클로덱스트린, (6-O-설포)-β-사이클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴-2,3-디-O-아세틸)-β-사이클로덱스트린, 석시닐-(2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, (2,6-디-O-)에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시에틸)-β-사이클로덱스트린(CMEβCD), 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린(HEβCD), (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린(HPβCD), (3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린(3HPβCD), (2,3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린(DHPβCD), 부틸-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 실릴((6-O-tert-부틸디메틸)-2,3,-디-O-아세틸)-β-사이클로덱스트린, 석시닐-β-사이클로덱스트린, (2-하이드록시이소부틸)-β-사이클로덱스트린, 무작위로 메틸화된-β-사이클로덱스트린, 분지형-β-사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, β-사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 이의 유도체, 또는 염일 수 있다. 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 예는 비제한적으로 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(예를 들어, SBEβCD, 베타덱스, CAPTISOL®)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SBEβCD는 사이클로덱스트린 분자당 약 4-8, 약 5-8, 약 4-7, 약 6-7, 또는 약 6.5개의 설포부틸 에테르기를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, γ-사이클로덱스트린, 이의 유도체, 또는 염이 사용될 수 있다. γ-사이클로덱스트린은 카복시메틸-γ-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-γ-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-γ-사이클로덱스트린, (2,6-디-O-펜틸)-γ-사이클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-γ-사이클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-γ-사이클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-γ-사이클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴)-γ-사이클로덱스트린, 석시닐-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)-γ-사이클로덱스트린, 아세틸-γ-사이클로덱스트린, 부틸-γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등을 포함할 수 있다. 중탄산염은 멜록시캄 또는 다른 약물, 예컨대 리자트립탄의 약동력학 또는 생체이용률을 증가시키는 것을 보조할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형에서의 약물, 예컨대 멜록시캄 또는 트립탄(예를 들어 리자트립탄)의 향상된 생체이용률은 사이클로덱스트린과 약물의 포접 복합체를 생성함으로써 및/또는 중탄산염을 포함시킴으로써 염 형태의 약물을 포함하는 제형을 투여하여 달성될 수 있다. 이는 질환 또는 장애를 치료함에 있어서 약물을 함유하는 다른 제형과 비교하여 사용되는 약물의, 감소된 몰량을 가능하게 할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구조, 명칭, 또는 다른 임의의 수단으로의 본원의 화합물, 예컨대 멜록시캄, NSAID, 트립탄, 리자트립탄, 또는 사이클로덱스트린에 대한 임의의 언급은 약제학적으로 허용가능한 염, 대체 고형물 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소-변형된 형태, 또는 임의의 다른 화학 종, 예컨대 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에서 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 전구체, 전구-약물을 포함한다.
일부 구현예에서, 사이클로덱스트린 또는 중탄산염의 사용은 멜록시캄 단독의 투여와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 최대 약 100%, 최대 약 200%, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양까지 대상체(인간 또는 동물)에서 멜록시캄의 경구 생체이용률을 개선할 수 있다.
일부 구현예에서, 사이클로덱스트린 또는 중탄산염의 사용은 트립탄 단독의 투여와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 최대 약 100%, 최대 약 200%, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양까지 대상체(인간 또는 동물)에서 트립탄 예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄의 경구 생체이용률을 개선할 수 있다.
상기 기재된 개선된 생체이용률로 인하여, 제형은 몰 기준으로 이와 달리 약물 단독을 투여하는 것보다 더 적은 약물, 예컨대 트립탄(예를 들어 리자트립탄 또는 프로바트립탄) 또는 NSAID(예를 들어 멜록시캄)을 함유하거나, 또는 대상체는 이를 더 적게 받을 수 있다. 예를 들어, 제형은 이와 달리 멜록시캄 단독을 투여받는 것보다 적어도 약 10 몰% 미만, 적어도 약 20 몰% 미만, 적어도 약 30 몰% 미만, 적어도 약 40 몰% 미만, 적어도 약 50 몰% 미만, 적어도 약 60 몰% 미만, 적어도 약 70 몰% 미만, 적어도 약 80 몰% 미만, 적어도 약 85 몰% 미만, 및/또는 최대 약 90 몰% 미만, 95 몰% 미만, 98 몰% 미만, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양의 멜록시캄을 함유하거나, 또는 포유동물은 이 양의 멜록시캄을 받을 수 있다.
다른 구현예에서, 다른 NSAID, 오피오이드, 또는 다른 통증 의약의 사용은 사이클로덱스트린 및/또는 중탄산염과 함께 약물 예컨대 트립탄(예를 들어 리자트립탄) 또는 NSAID(예를 들어 멜록시캄)을 투여받는 경우에, NSAID, 오피오이드 또는 다른 통증 의약 단독의 투여와 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 최대 약 100%, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양까지 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 1-1000 mg, 약 1-500 mg, 약 1-400 mg, 약 1-300 mg, 약 1-200 mg, 약 1-100 mg, 약 1-50 mg, 약 1-10 mg, 약 1-5 mg, 약 2-6 mg, 약 3-7 mg, 약 4-8 mg, 약 5-10 mg, 약 7-12 mg, 약 5-15 mg, 약 10-20 mg, 약 15-25 mg, 약 20-30 mg, 약 25-35 mg, 약 30-40 mg, 약 35-45 mg, 약 40-50 mg, 약 50-150 mg, 약 50-100 mg, 약 100-200 mg, 약 150-250 mg, 약 200-300 mg, 약 250-350 mg, 약 300-400 mg, 약 350-450 mg, 약 400-500 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 325 mg, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 NSAID, 예컨대 셀레콕십, 로페콕십, 루미라콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, 아스피린, 아세트아미노펜 (본 개시내용의 목적을 위해 NSAID인 것으로 고려됨), 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토록락, 로르녹시캄, 피록시캄, 드록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 디클로페낙, 메클로페나메이트, 메페남산, 디플루니살, 설린닥, 톨메틴, 페노프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 아세클로페낙, 톨페남산, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페닐부타존을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 예컨대 1일 1, 2, 3, 또는 4회와 같은 반복된 투여에 대한 안전 용량일 수 있거나 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 약 1주, 약 4주, 약 6주, 약 1-2개월, 약 6주, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 약 11-12개월, 약 2년 등의 간격으로의 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 1-50 mg; 약 1-10 mg; 약 1-5 mg; 약 10-40 mg; 약 1-35 mg; 약 2-6 mg, 약 3-7 mg, 약 4-8 mg, 약 5-10 mg, 약 7-12 mg, 약 5-15 mg, 약 10-20 mg, 약 15-25 mg, 약 20-30 mg, 약 25-35 mg, 약 30-40 mg, 약 35-45 mg, 약 40-50 mg, 약 1-25 mg; 약 1-15 mg; 약 5-20 mg; 약 5 mg; 약 7.5 mg; 약 10 mg; 약 15 mg; 약 30 mg의 양; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 멜록시캄을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 예컨대 1일 1, 2, 3, 또는 4회와 같은 반복된 투여에 대한 안전 용량일 수 있거나 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 약 1-2개월, 약 4주, 약 6주, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 약 11-12개월, 약 2년 등의 간격으로 반복될 수 있다.
일부 제형의 경우, 약물(예컨대 멜록시캄, 프로바트립탄, 또는 리자트립탄)은 치환된-β-사이클로덱스트린 또는 다른 사이클로덱스트린과의 복합체를 형성하고, 이는 고체 제형으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 경구 투여를 위해 적합할 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 포접 복합체는 또한 물 또는 다른 용매에 용해되어 비경구 제제를 형성할 수 있다. 그러나, 포접 복합체가 아닌 약물 및 치환된-β-사이클로덱스트린 또는 다른 사이클로덱스트린의 물리적 혼합물은 또한 경구 또는 비경구용 제형에서 사용될 수 있다.
약물(예컨대 멜록시캄, 프로바트립탄, 또는 리자트립탄) 및 사이클로덱스트린의 포접 복합체의 형성은 제형의 특성을 개선하는 것을 보조할 수 있다. 일부 포접 복합체의 경우, 약물 및 사이클로덱스트린(예를 들어, SBEβCD)은 약 0.5-2(0.5의 몰비는 1몰의 사이클로덱스트린에 대해 0.5 몰의 약물임), 약 0.5-0.7, 약 0.6-0.8, 약 0.7-0.9, 약 0.8-1, 약 0.9-1.1, 약 1-1.2, 약 1.1-1.3, 약 1.2-1.4, 약 1.3-1.5, 약 1.4-1.6, 약 1.5-1.7, 약 1.6-1.8, 약 1.7-1.9, 약 1.8-2, 약 1.9-2.1, 약 2-2.2, 약 0.8-1.2, 약 1의 몰비, 또는 이러한 값의 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 비를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 포접 복합체는 (1) 약물 예컨대 멜록시캄 또는 트립탄의 균질한 용액을 사이클로덱스트린의 균질한 용액과 혼합하여 약물 및 사이클로덱스트린의 균질한 용액을 형성하고, 및 (2) 약물 및 사이클로덱스트린의 균질한 용액 중의 용매를 증발시켜 사이클로덱스트린 중의 약물의 포접 복합체를 포함하는 복합체를 형성함으로써 형성된다. 일부 구현예에서, 용액은 pH-조정된 수용액일 수 있다. pH는 완충제를 사용하여 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 증발은 동결건조를 포함한다. 다른 구현예에서, 증발은 분무 건조를 포함한다. 일부 구현예에서, 증발은 진공 건조를 포함한다.
일부 제형의 경우, 사이클로덱스트린(예를 들어, SBEβCD)은 약 1-1000(예를 들어 멜록시캄의 1 g당 1 g의 사이클로덱스트린 은 1의 중량비임); 약 1-500, 약 1-5, 약 1-20; 약 1-10; 약 1-15; 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 5-7, 약 6-8, 약 7-9, 약 8-10, 약 0.01-1; 약 0.05-1; 약 0.1-1; 약 0.2-1; 약 0.3-1, 약 0.4-1, 약 0.5-1, 약 0.6-1, 약 0.7-1, 약 0.8-1의 범위 내의 멜록시캄에 대한 중량비, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 중량비로 이용될 수 있다. 이용되는 각각의 유형의 사이클로덱스트린은 제형에서 멜록시캄에 대한 상이한 중량비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 사이클로덱스트린(예를 들어, SBEβCD)은 약 1-1000(예를 들어 리자트립탄 또는 프로바트립탄의 1 g당 10 g의 사이클로덱스트린은 10의 중량비임); 약 1-500; 약 1-100; 약 1-50; 약 1-20; 약 1-10; 약 1-15; 약 1-5, 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 5-7, 약 6-8, 약 7-9, 약 8-10, 약 0.01-1; 약 0.05-1; 약 0.1-1; 약 0.2-1; 약 0.3-1; 약 0.4-1; 약 0.5-1; 약 0.6-1; 약 0.7-1; 약 0.8-1의 범위 내의 트립탄, 예를 들어 리자트립탄 또는 프로바트립탄에 대한 중량비; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 중량비로 이용될 수 있다. 이용되는 각각의 유형의 사이클로덱스트린은 제형에서 트립탄에 대한 상이한 중량비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 사이클로덱스트린(예를 들어, SBEβCD)은 약 1-1000(예를 들어 리자트립탄의 1 g당 10 g의 사이클로덱스트린은 10의 중량비임); 약 1-500; 약 1-100; 약 1-50; 약 1-20; 약 1-10; 약 1-15; 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 5-7, 약 6-8, 약 7-9, 약 8-10, 약 9-11, 약 10-12, 약 11-13, 약 12-14, 약 13-15, 약 14-16, 약 15-17, 약 16-18, 약 17-19, 약 18-20, 약 19-21, 약 0.001-1; 약 0.01-1; 약 0.05-1; 약 0.1-1; 약 0.2-1; 약 0.3-1, 약 0.4-1, 약 0.5-1, 약 0.6-1, 약 0.7-1, 약 0.8-1의 범위 내의 리자트립탄에 대한 중량비; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 중량비로 이용될 수 있다. 이용되는 각각의 유형의 사이클로덱스트린은 제형에서 리자트립탄에 대한 상이한 중량비를 가질 수 있다.
일부 구현예에서; 제형은 약 1-50 mg; 약 1-10 mg; 약 20-30 mg; 약 30-40 mg; 또는 약 40-50 mg; 약 10-40 mg; 약 1-35 mg; 약 1-25 mg; 약 1-15 mg; 약 1-10 mg; 약 5-20 mg; 약 1-50 mg; 약 1-5 mg; 약 2-6 mg; 약 3-7 mg; 약 4-8 mg; 약 5-10 mg; 약 6-11 mg; 약 7-12 mg; 약 8-13 mg; 약 9-11 mg; 약 9-14 mg; 약 10-15 mg; 약 11-16 mg; 약 12-17 mg; 약 13-18 mg; 약 14-19 mg; 약 15-20 mg; 약 5-15 mg; 약 10-20 mg; 약 20-30 mg; 약 30-40 mg; 약 40-50 mg; 약 0.5 mg; 약 1 mg; 약 1.5 mg; 약 2 mg; 약 2.5 mg; 약 3 mg; 약 3.5 mg; 약 4 mg; 약 4.5 mg; 약 5 mg; 약 6 mg; 약 7 mg; 약 7.5 mg; 약 10 mg; 약 15 mg; 약 30 mg의 양; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 리자트립탄을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 예컨대 1일 1, 2, 3, 또는 4회와 같은 반복된 투여에 대한 안전 용량일 수 있거나, 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 4주, 4-6주, 약 1-2개월, 약 6주, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 약 11-12개월 등의 간격으로 반복될 수 있다.
다른 트립탄은 통증 완화에 유효한 임의의 복용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 상기 기재된 임의의 값으로 한정되는 범위 내의 임의의 양으로 트립탄을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 1-50 mg; 약 1-10 mg; 약 20-30 mg; 약 30-40 mg; 또는 약 40-50 mg; 약 10-40 mg; 약 1-35 mg; 약 1-25 mg; 약 1-15 mg; 약 5-20 mg; 약 1-5 mg; 약 2-6 mg; 약 3-7 mg; 약 4-8 mg; 약 5-10 mg; 약 6-11 mg; 약 7-12 mg; 약 8-13 mg; 약 9-11 mg; 약 9-14 mg; 약 10-15 mg; 약 11-16 mg; 약 12-17 mg; 약 13-18 mg; 약 14-19 mg; 약 15-20 mg; 약 5-15 mg; 약 10-20 mg; 약 0.5 mg; 약 1 mg; 약 1.5 mg; 약 2 mg; 약 2.5 mg; 약 3 mg; 약 3.5 mg; 약 4 mg; 약 4.5 mg; 약 5 mg; 약 6 mg; 약 7 mg; 약 7.5 mg; 약 10 mg; 약 15 mg; 약 30 mg의 양; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 프로바트립탄 또는 다른 트립탄을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 예컨대 1일 1, 2, 3, 또는 4회와 같은 반복된 투여에 대한 안전 용량일 수 있거나, 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 약 4주, 약 4-6주, 약 1-2개월, 약 6주, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 약 11-12개월, 약 2년 등의 간격으로 반복될 수 있다.
일부 제형의 경우, 사이클로덱스트린은 약 1-200 mg; 약 1-100 mg; 25-175 mg; 약 50-150 mg; 약 50-100 mg; 약 25-100 mg; 약 75-150 mg; 약 100-175 mg; 약 20-80 mg; 약 25-50 mg; 약 60-100 mg; 약 80-100 mg; 약 80-120 mg; 약 100-120 mg; 약 100-140 mg; 약 120-160 mg; 약 140-180 mg; 약 150-200 mg, 약 100-150 mg; 약 30-90 mg; 약 40-60 mg; 약 40-80 mg; 약 50-70 mg, 약 55-65 mg, 약 60-62 mg의 양, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
일부 제형의 경우, 약물(예컨대 멜록시캄 또는 다른 NSAID, 또는 리자트립탄, 프로바트립탄 또는 다른 트립탄) 및 사이클로덱스트린의 포접 복합체는 제형의 총 중량의 약 1-10%, 5-20%, 5-15%, 6-16%, 7-17%, 8-18%, 9-19%, 10-20%, 15-30%, 30-40%, 40-50%, 50-70%, 또는 70-90%, 또는 이러한 값의 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 백분율이다.
일부 제형은 약 1-2000 mg; 약 1-1000 mg; 약 100-1000 mg; 약 200-800 mg; 약 1-500 mg; 약 1-200 mg; 약 1-100 mg; 약 50-750 mg; 약 500-1000 mg; 약 100-500 mg; 약 100-300 mg; 약 500-1000 mg; 약 300-700 mg; 약 400-600 mg; 약 50-250 mg; 약 50-100 mg; 약 250-750 mg; 약 100-200 mg; 약 200-300 mg; 약 300-400 mg; 약 400-500 mg; 약 410-510 mg; 약 420-520 mg; 약 430-530 mg; 약 440-540 mg; 약 450-550 mg; 약 460-560 mg; 약 470-570 mg; 약 480-580 mg; 약 490-590 mg; 약 500-600 mg; 약 600-700 mg; 약 700-800 mg; 약 800-900 mg; 약 900-1000 mg; 약 150-650 mg; 약 350-850 mg; 약 400 mg; 약 450 mg; 약 500 mg, 약 550 mg; 약 600 mg의 양; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 중탄산염(예를 들어, 중탄산나트륨)을 함유한다. 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨은 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 약 20-40%, 약 30-50%, 약 40-60%, 약 50-70%, 약 60-80%, 또는 약 70-90%이거나, 또는 제형의 총 중량의 이러한 값의 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 백분율일 수 있다.
일부 구현예에서, 멜록시캄의 1일 용량, 또는 하루에 투여되는 멜록시캄의 양(1회 투여, 또는 최대 1일 용량이 부가되는 1회 초과의 분할 용량의 경우)은 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-50 mg, 약 2-55 mg, 약 2-60 mg, 약 2-65 mg, 약 2-70 mg, 약 2-75 mg, 약 3-8 mg, 약 4-9 mg, 약 5-10 mg, 약 6-11 mg, 약 7-12 mg, 약 8-13 mg, 약 9-14 mg, 약 10-15 mg, 약 11-16 mg, 약 12-17 mg, 약 13-18 mg, 약 14-19 mg, 약 15-20 mg, 약 16-21 mg, 약 17-22 mg, 약 18-23 mg, 약 19-24 mg, 약 20-25 mg, 약 21-26 mg, 약 22-27 mg, 약 23-28 mg, 약 24-29 mg, 약 25-30 mg, 약 26-31 mg, 약 27-32 mg, 약 28-33 mg, 약 29-34 mg, 약 30-35 mg, 약 31-36 mg, 약 32-37 mg, 약 33-38 mg, 약 34-39 mg, 약 35-40 mg, 약 36-41 mg, 약 37-42 mg, 약 38-43 mg, 약 39-44 mg, 약 40-45 mg, 약 41-46 mg, 약 42-47 mg, 약 43-48 mg, 약 44-49 mg, 약 45-50 mg, 약 46-51 mg, 약 47-52 mg, 약 48-53 mg, 약 49-54 mg, 약 50-55 mg, 약 51-56 mg, 약 52-57 mg, 약 53-58 mg, 약 54-59 mg, 약 55-60 mg, 약 56-61 mg, 약 57-62 mg, 약 58-63 mg, 약 59-64 mg, 약 60-65 mg, 약 61-66 mg, 약 62-67 mg, 약 63-68 mg, 약 64-69 mg, 약 65-70 mg, 약 66-71 mg, 약 67-72 mg, 약 68-73 mg, 약 69-74 mg, 약 70-75 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양이다. 1일 용량은 단일 용량으로서 주어질 수 있거나, 1일 1회로 주어질 수 있거나, 또는 1일 동안 2, 3, 4회 이상의 분할 용량으로 주어질 수 있다.
일부 구현예에서, 멜록시캄의 주당 용량 또는 1주에 투여되는 멜록시캄의 양(1회 투여, 또는 최대 주당 용량이 부가되는 1회 초과의 분할 용량의 경우)은 약 1-1000 mg; 약 1-500 mg; 약 10-250 mg; 약 100-300 mg; 약 10-100 mg; 약 10-150 mg; 약 10-300 mg; 약 20-150 mg; 약 20-60 mg; 약 30-70 mg; 약 40-60 mg; 약 50-70 mg; 약 70-90 mg; 약 90-110 mg; 약 80-450 mg; 약 80-100 mg; 약 90-110 mg; 약 100-120 mg; 약 110-130 mg; 약 120-140 mg; 약 130-150 mg; 약 140-160 mg; 약 150-170 mg; 약 160-180 mg; 약 170-190 mg; 약 180-200 mg; 약 190-210 mg; 약 200-220 mg; 약 210-230 mg; 약 220-240 mg; 약 230-250 mg; 약 240-260 mg; 약 250-270 mg; 약 260-280 mg; 약 270-290 mg; 약 280-300 mg; 약 290-310 mg; 약 300-320 mg; 약 310-330 mg; 약 340-360 mg; 약 350-370 mg; 약 360-380 mg; 약 370-390 mg; 약 380-400 mg; 약 390-410 mg; 약 400-420 mg; 약 410-430 mg; 약 420-440 mg; 약 430-450 mg; 약 50 mg; 약 55 mg; 약 100-150 mg; 약 30-100 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양일 수 있다. 주당 용량은 단일 용량으로서 주어질 수 있거나, 1주 1회로 주어질 수 있거나, 또는 1주일 동안 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회의 개별 용량으로 주어질 수 있다.
일부 구현예에서, 멜록시캄(예를 들어, 경구 용량)의 월간 용량, 또는 월간의 기간에 걸쳐 투여되는 용량은 약 5000 mg 이하; 약 4000 mg 이하; 약 3000 mg 이하; 약 2000 mg 이하; 약 1000 mg 이하; 약 700 mg 이하; 약 600 mg 이하; 약 300-2400 mg; 약 300-350 mg; 약 310-360 mg; 약 320-370 mg; 약 330-380 mg; 약 340-390 mg; 약 350-400 mg; 약 360-410 mg; 약 370-420 mg; 약 380-430 mg; 약 390-440 mg; 약 400-450 mg; 약 410-460 mg; 약 420-470 mg; 약 430-480 mg; 약 440-490 mg; 약 450-500 mg; 약 460-510 mg; 약 470-520 mg; 약 480-530 mg; 약 490-540 mg; 약 500-550 mg; 약 510-560 mg; 약 520-570 mg; 약 530-580 mg; 약 540-590 mg; 약 550-600 mg; 약 560-610 mg; 약 570-620 mg; 약 580-630 mg; 약 590-640 mg; 약 600-650 mg; 약 610-660 mg; 약 620-670 mg; 약 630-680 mg; 약 640-690 mg; 약 650-700 mg; 약 660-710 mg; 약 670-720 mg; 약 680-730 mg; 약 690-740 mg; 약 700-750 mg; 약 710-760 mg; 약 720-770 mg; 약 730-780 mg; 약 740-790 mg; 약 750-800 mg; 약 760-810 mg; 약 770-820 mg; 약 780-830 mg; 약 790-840 mg; 약 800-850 mg; 약 810-860 mg; 약 820-870 mg; 약 830-880 mg; 약 840-890 mg; 약 850-900 mg; 약 860-910 mg; 약 870-920 mg; 약 880-930 mg; 약 890-940 mg; 약 900-950 mg; 약 910-960 mg; 약 920-970 mg; 약 930-980 mg; 약 940-990 mg; 약 950-1000 mg; 약 960-1010 mg; 약 970-1020 mg; 약 980-1030 mg; 약 990-1040 mg; 약 1000-1050 mg; 약 1010-1060 mg; 약 1020-1070 mg; 약 1030-1080 mg; 약 1040-1090 mg; 약 1050-1100 mg; 약 1060-1110 mg; 약 1070-1120 mg; 약 1080-1130 mg; 약 1090-1140 mg; 약 1100-1150 mg; 약 1110-1160 mg; 약 1120-1170 mg; 약 1130-1180 mg; 약 1140-1190 mg; 약 1150-1200 mg; 약 1160-1210 mg; 약 1170-1220 mg; 약 1180-1230 mg; 약 1190-1240 mg; 약 1200-1250 mg; 약 1210-1260 mg; 약 1220-1270 mg; 약 1230-1280 mg; 약 1240-1290 mg; 약 1250-1300 mg; 약 1260-1310 mg; 약 1270-1320 mg; 약 1280-1330 mg; 약 1290-1340 mg; 약 1300-1350 mg; 약 1310-1360 mg; 약 1320-1370 mg; 약 1330-1380 mg; 약 1340-1390 mg; 약 1350-1400 mg; 약 1360-1410 mg; 약 1370-1420 mg; 약 1380-1430 mg; 약 1390-1440 mg; 약 1400-1450 mg; 약 1410-1460 mg; 약 1420-1470 mg; 약 1430-1480 mg; 약 1440-1490 mg; 약 1450-1500 mg; 약 1460-1510 mg; 약 1470-1520 mg; 약 1480-1530 mg; 약 1490-1540 mg; 약 1500-1550 mg; 약 1510-1560 mg; 약 1520-1570 mg; 약 1530-1580 mg; 약 1540-1590 mg; 약 1550-1600 mg; 약 1560-1610 mg; 약 1570-1620 mg; 약 1580-1630 mg; 약 1590-1640 mg; 약 1600-1650 mg; 약 1610-1660 mg; 약 1620-1670 mg; 약 1630-1680 mg; 약 1640-1690 mg; 약 1650-1700 mg; 약 1660-1710 mg; 약 1670-1720 mg; 약 1680-1730 mg; 약 1690-1740 mg; 약 1700-1750 mg; 약 1710-1760 mg; 약 1720-1770 mg; 약 1730-1780 mg; 약 1740-1790 mg; 약 1750-1800 mg; 약 1760-1810 mg; 약 1770-1820 mg; 약 1780-1830 mg; 약 1790-1840 mg; 약 1800-1850 mg; 약 1810-1860 mg; 약 1820-1870 mg; 약 1830-1880 mg; 약 1840-1890 mg; 약 1850-1900 mg; 약 1860-1910 mg; 약 1870-1920 mg; 약 1880-1930 mg; 약 1890-1940 mg; 약 1900-1950 mg; 약 1910-1960 mg; 약 1920-1970 mg; 약 1930-1980 mg; 약 1940-1990 mg; 약 1950-2000 mg; 약 1960-2010 mg; 약 1970-2020 mg; 약 1980-2030 mg; 약 1990-2040 mg; 약 2000-2050 mg; 약 2010-2060 mg; 약 2020-2070 mg; 약 2030-2080 mg; 약 2040-2090 mg; 약 2050-2100 mg; 약 2060-2110 mg; 약 2070-2120 mg; 약 2080-2130 mg; 약 2090-2140 mg; 약 2100-2150 mg; 약 2110-2160 mg; 약 2120-2170 mg; 약 2130-2180 mg; 약 2140-2190 mg; 약 2150-2200 mg; 약 2160-2210 mg; 약 2170-2220 mg; 약 2180-2230 mg; 약 2190-2240 mg; 약 2200-2250 mg; 약 2210-2260 mg; 약 2220-2270 mg; 약 2230-2280 mg; 약 2240-2290 mg; 약 2250-2300 mg; 약 2260-2310 mg; 약 2270-2320 mg; 약 2280-2330 mg; 약 2290-2340 mg; 약 2300-2350 mg; 약 2310-2360 mg; 약 2320-2370 mg; 약 2330-2380 mg; 약 2340-2390 mg; 약 2350-2400 mg; 약 1-4000 mg; 약 1-1000 mg; 약 10-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 10-600 mg; 약 40-600 mg; 약 50-600 mg; 약 40-400 mg; 약 50-200 mg; 약 200-240 mg; 약 240-280 mg; 약 280-320 mg; 약 320-360 mg; 약 360-400 mg; 약 400-450 mg; 약 450-500 mg; 약 500-600 mg; 약 250-350 mg; 약 100-600 mg; 약 40-2000 mg; 약 40-800 mg; 약 100-900 mg; 약 100-800 mg; 약 40-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 100-1000 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 월간 용량이다. 월간 용량은 단일 용량으로, 또는 1개월 동안 투여되는 2회 이상의 개별 용량으로 주어질 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 2 또는 3회 분할 용량으로 매주 2회(bi-weekly)로 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 4 또는 5회 분할 용량으로 매주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 28 내지 31회 분할 용량으로, 또는 56 내지 62회 분할 용량 이상으로 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 5 내지 15회 개별 용량으로 1개월 동안 투여된다. 월간 용량은 단지 1개월 동안만 투여될 수 있거나, 또는 2, 3, 4, 5, 6개월 이상 동안 반복하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 프로바트립탄 또는 다른 트립탄(예를 들어, 경구 용량, 비경구 용량 등)의 1일 용량은 약 0.5-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 또는 이러한 값의 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양이다.
일부 구현예에서, 리자트립탄의 1일 용량은 약 0.5-100 mg, 약 5-50 mg, 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 1-5 mg, 약 1-6 mg, 약 2-7 mg, 약 3-8 mg, 약 4-9 mg, 약 5-10 mg, 약 6-11 mg, 약 7-12 mg, 약 8-13 mg, 약 9-14 mg, 약 10-15 mg, 약 11-16 mg, 약 12-17 mg, 약 13-18 mg, 약 14-19 mg, 약 15-20 mg, 약 16-21 mg, 약 17-22 mg, 약 18-23 mg, 약 19-24 mg, 약 20-25 mg, 약 21-26 mg, 약 22-27 mg, 약 23-28 mg, 약 24-29 mg, 약 25-30 mg, 약 26-31 mg, 약 27-32 mg, 약 28-33 mg, 약 29-34 mg, 약 30-35 mg, 약 31-36 mg, 약 32-37 mg, 약 33-38 mg, 약 34-39 mg, 약 35-40 mg, 약 36-41 mg, 약 37-42 mg, 약 38-43 mg, 약 39-44 mg, 약 40-45 mg, 약 41-46 mg, 약 42-47 mg, 약 43-48 mg, 약 44-49 mg, 약 45-50 mg, 약 46-51 mg, 약 47-52 mg, 48-53 mg, 약 49-54 mg, 약 50-55 mg, 또는 이러한 값의 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양이다. 1일 용량은 단일 용량으로 주어질 수 있거나, 1일 1회로 주어질 수 있거나, 또는 1일 동안 2, 3, 4회 이상의 분할 용량으로 주어질 수 있다.
일부 구현예에서, 프로바트립탄 또는 다른 트립탄의 주당 용량(예를 들어, 경구 용량)은 약 1-1000 mg; 약 1-500 mg; 약 10-250 mg; 약 100-300 mg; 약 10-100 mg; 약 10-150 mg; 약 10-300 mg; 약 20-150 mg; 약 20-60 mg; 약 30-70 mg; 약 40-60 mg; 약 50-70 mg; 약 70-90 mg; 약 90-110 mg; 약 50 mg; 약 55 mg; 약 100-150 mg; 약 30-100 mg; 약 1-20 mg; 약 1-10 mg; 약 2-10 mg; 약 2-5 mg; 약 5-10 mg; 약 2.5 mg; 약 5 mg; 약 7.5 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양이다. 주당 용량은 단일 용량으로서 주어질 수 있거나, 1주 1회로 주어질 수 있거나, 또는 1주일 동안 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회의 개별 용량으로 주어질 수 있다.
일부 구현예에서, 리자트립탄의 주당 용량은 약 1-1000 mg; 약 10-400 mg, 약 50-250 mg, 약 1-500 mg; 약 10-250 mg; 약 100-300 mg; 약 10-100 mg; 약 10-150 mg; 약 10-300 mg; 약 20-150 mg; 약 20-60 mg; 약 30-70 mg; 약 40-60 mg; 약 50-70 mg; 약 70-90 mg; 약 90-110 mg; 약 50 mg; 약 55 mg; 약 100-150 mg; 약 30-100 mg; 약 1-20 mg; 약 1-10 mg; 약 2-10 mg; 약 2-5 mg; 약 5-10 mg; 약 1-50 mg; 약 10-60 mg; 약 20-70 mg; 약 30-80 mg; how 약 40-90 mg; 약 50-100 mg; 약 60-110 mg; 약 70-120 mg; 약 80-130 mg; 약 90-140 mg; 약 100-150 mg; 약 110-160 mg; 약 120-170 mg; 약 130-180 mg; 약 140-190 mg; 약 150-200 mg; 약 160-210 mg; 약 170-220 mg; 약 180-230 mg; 약 190-240 mg; 약 200-250 mg; 약 210-260 mg; 약 220-270 mg; 약 230-280 mg; 약 240-290 mg; 약 250-300 mg; 약 260-310 mg; 약 270-320 mg; 약 280-330 mg; 약 290-340 mg; 약 300-350 mg; 약 310-360 mg; 약 320-370 mg; 약 330-380 mg; 약 340-390 mg; 약 350-400 mg; 약 2.5 mg; 약 5 mg; 약 7.5 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양이다. 주당 용량은 단일 용량으로서 주어질 수 있거나, 1주 1회로 주어질 수 있거나, 또는 1주일 동안 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회의 개별 용량으로 주어질 수 있다.
일부 구현예에서, 프로바트립탄 또는 다른 트립탄의 월간 용량(예를 들어, 경구 용량), 또는 1개월 기간에 걸쳐 투여되는 용량은 약 5000 mg 이하; 약 4000 mg 이하; 약 3000 mg 이하; 약 2000 mg 이하; 약 1000 mg 이하; 약 700 mg 이하; 약 600 mg 이하; 약 1-4000 mg; 약 1-1000 mg; 약 10-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 10-600 mg; 약 40-600 mg; 약 50-600 mg; 약 40-400 mg; 약 50-200 mg; 약 200-240 mg; 약 240-280 mg; 약 280-320 mg; 약 320-360 mg; 약 360-400 mg; 약 400-450 mg; 약 450-500 mg; 약 500-600 mg; 약 250-350 mg; 약 100-600 mg; 약 40-2000 mg; 약 40-800 mg; 약 100-900 mg; 약 100-800 mg; 약 40-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 100-1000 mg; 약 10-80 mg; 약 10-40 mg; 약 20-30 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 월간 용량이다. 월간 용량은 단일 용량으로 또는 1개월 동안 투여되는 2회 이상의 개별 용량으로서 주어질 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 2 또는 3회 분할 용량으로 매주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 4 또는 5회 분할 용량으로 매주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 28 내지 31회 분할 용량으로, 또는 56 내지 62회 분할 용량 이상으로 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 5 내지 15회 개별 용량으로 1개월 동안 투여된다. 월간 용량은 단지 1개월 동안만 투여될 수 있거나, 또는 2, 3, 4, 5, 6개월 이상 동안 반복하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 리자트립탄의 월간 용량, 또는 1개월의 기간 내에 투여되는 총 용량은 약 5000 mg 이하; 약 4000 mg 이하; 약 3000 mg 이하; 약 2000 mg 이하; 약 1000 mg 이하; 약 700 mg 이하; 약 600 mg 이하; 약 1-4000 mg; 약 1-1000 mg; 약 10-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 10-600 mg; 약 40-600 mg; 약 50-600 mg; 약 150-2400 mg, 약 150-200 mg; 약 160-210 mg; 약 170-220 mg; 약 180-230 mg; 약 190-240 mg; 약 200-250 mg; 약 210-260 mg; 약 220-270 mg; 약 230-280 mg; 약 240-290 mg; 약 250-300 mg; 약 260-310 mg; 약 270-320 mg; 약 280-330 mg; 약 290-340 mg; 약 300-350 mg; 약 310-360 mg; 약 320-370 mg; 약 330-380 mg; 약 340-390 mg; 약 350-400 mg; 약 360-410 mg; 약 370-420 mg; 약 380-430 mg; 약 390-440 mg; 약 400-450 mg; 약 410-460 mg; 약 420-470 mg; 약 430-480 mg; 약 440-490 mg; 약 450-500 mg; 약 460-510 mg; 약 470-520 mg; 약 480-530 mg; 약 490-540 mg; 약 500-550 mg; 약 510-560 mg; 약 520-570 mg; 약 530-580 mg; 약 540-590 mg; 약 550-600 mg; 약 560-610 mg; 약 570-620 mg; 약 580-630 mg; 약 590-640 mg; 약 600-650 mg; 약 610-660 mg; 약 620-670 mg; 약 630-680 mg; 약 640-690 mg; 약 650-700 mg; 약 660-710 mg; 약 670-720 mg; 약 680-730 mg; 약 690-740 mg; 약 700-750 mg; 약 710-760 mg; 약 720-770 mg; 약 730-780 mg; 약 740-790 mg; 약 750-800 mg; 약 760-810 mg; 약 770-820 mg; 약 780-830 mg; 약 790-840 mg; 약 800-850 mg; 약 810-860 mg; 약 820-870 mg; 약 830-880 mg; 약 840-890 mg; 약 850-900 mg; 약 860-910 mg; 약 870-920 mg; 약 880-930 mg; 약 890-940 mg; 약 900-950 mg; 약 910-960 mg; 약 920-970 mg; 약 930-980 mg; 약 940-990 mg; 약 950-1000 mg; 약 960-1010 mg; 약 970-1020 mg; 약 980-1030 mg; 약 990-1040 mg; 약 1000-1050 mg; 약 1010-1060 mg; 약 1020-1070 mg; 약 1030-1080 mg; 약 1040-1090 mg; 약 1050-1100 mg; 약 1060-1110 mg; 약 1070-1120 mg; 약 1080-1130 mg; 약 1090-1140 mg; 약 1100-1150 mg; 약 1110-1160 mg; 약 1120-1170 mg; 약 1130-1180 mg; 약 1140-1190 mg; 약 1150-1200 mg; 약 1160-1210 mg; 약 1170-1220 mg; 약 1180-1230 mg; 약 1190-1240 mg; 약 1200-1250 mg; 약 1210-1260 mg; 약 1220-1270 mg; 약 1230-1280 mg; 약 1240-1290 mg; 약 1250-1300 mg; 약 1260-1310 mg; 약 1270-1320 mg; 약 1280-1330 mg; 약 1290-1340 mg; 약 1300-1350 mg; 약 1310-1360 mg; 약 1320-1370 mg; 약 1330-1380 mg; 약 1340-1390 mg; 약 1350-1400 mg; 약 1360-1410 mg; 약 1370-1420 mg; 약 1380-1430 mg; 약 1390-1440 mg; 약 1400-1450 mg; 약 1410-1460 mg; 약 1420-1470 mg; 약 1430-1480 mg; 약 1440-1490 mg; 약 1450-1500 mg; 약 1460-1510 mg; 약 1470-1520 mg; 약 1480-1530 mg; 약 1490-1540 mg; 약 1500-1550 mg; 약 1510-1560 mg; 약 1520-1570 mg; 약 1530-1580 mg; 약 1540-1590 mg; 약 1550-1600 mg; 약 1560-1610 mg; 약 1570-1620 mg; 약 1580-1630 mg; 약 1590-1640 mg; 약 1600-1650 mg; 약 1610-1660 mg; 약 1620-1670 mg; 약 1630-1680 mg; 약 1640-1690 mg; 약 1650-1700 mg; 약 1660-1710 mg; 약 1670-1720 mg; 약 1680-1730 mg; 약 1690-1740 mg; 약 1700-1750 mg; 약 1710-1760 mg; 약 1720-1770 mg; 약 1730-1780 mg; 약 1740-1790 mg; 약 1750-1800 mg; 약 1760-1810 mg; 약 1770-1820 mg; 약 1780-1830 mg; 약 1790-1840 mg; 약 1800-1850 mg; 약 1810-1860 mg; 약 1820-1870 mg; 약 1830-1880 mg; 약 1840-1890 mg; 약 1850-1900 mg; 약 1860-1910 mg; 약 1870-1920 mg; 약 1880-1930 mg; 약 1890-1940 mg; 약 1900-1950 mg; 약 1910-1960 mg; 약 1920-1970 mg; 약 1930-1980 mg; 약 1940-1990 mg; 약 1950-2000 mg; 약 1960-2010 mg; 약 1970-2020 mg; 약 1980-2030 mg; 약 1990-2040 mg; 약 2000-2050 mg; 약 2010-2060 mg; 약 2020-2070 mg; 약 2030-2080 mg; 약 2040-2090 mg; 약 2050-2100 mg; 약 2060-2110 mg; 약 2070-2120 mg; 약 2080-2130 mg; 약 2090-2140 mg; 약 2100-2150 mg; 약 2110-2160 mg; 약 2120-2170 mg; 약 2130-2180 mg; 약 2140-2190 mg; 약 2150-2200 mg; 약 2160-2210 mg; 약 2170-2220 mg; 약 2180-2230 mg; 약 2190-2240 mg; 약 2200-2250 mg; 약 2210-2260 mg; 약 2220-2270 mg; 약 2230-2280 mg; 약 2240-2290 mg; 약 2250-2300 mg; 약 2260-2310 mg; 약 2270-2320 mg; 약 2280-2330 mg; 약 2290-2340 mg; 약 2300-2350 mg; 약 2310-2360 mg; 약 2320-2370 mg; 약 2330-2380 mg; 약 2340-2390 mg; 약 2350-2400 mg; 약 40-400 mg; 약 50-200 mg; 약 200-240 mg; 약 240-280 mg; 약 280-320 mg; 약 320-360 mg; 약 360-400 mg; 약 400-450 mg; 약 450-500 mg; 약 500-600 mg; 약 250-350 mg; 약 100-600 mg; 약 40-2000 mg; 약 40-800 mg; 약 100-900 mg; 약 100-800 mg; 약 40-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 100-1000 mg; 약 10-80 mg; 약 10-40 mg; 약 20-30 mg; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 월간 용량이다. 월간 용량은 단일 용량으로서, 또는 1개월 동안 투여되는 2회 이상의 개별 용량으로 주어질 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 2 또는 3회 분할 용량으로 매주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 4 또는 5회 분할 용량으로 매주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 28 내지 31회 분할 용량으로, 또는 56 내지 62회 분할 용량 이상으로 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 월간 용량은 5 내지 15회 개별 용량으로 1개월 동안 투여된다. 월간 용량은 단지 1개월 동안만 투여될 수 있거나, 또는 2, 3, 4, 5, 6개월 이상 동안 반복하여 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 제형은 약 1, 2, 3, 4 이상의 연속 주간 동안 매주로, 격주 또는 매주 2회로, 또는 매3주 1회로 투여될 수 있다. 이러한 체계는 매주 1회, 매월 2회, 매월 3회, 매월 1회, 매2개월 1회, 매3개월 1회, 또는 전문 의료진의 지시에 따라 반복될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물을 투여하는 것은 약물을 함유하지만 사이클로덱스트린, 산 억제제, 또는 완충제(예컨대 중탄산염)을 함유하지 않는 제형과 비교하여 약물, 예컨대 멜록시캄 또는 다른 NSAID, 리자트립탄, 프로바트립탄, 또는 다른 트립탄의 약동력학의 개선, 예컨대 증가된 생체이용률(예를 들어, 감소된 Tmax, 증가된 Cmax, 증가된 AUC 등)을 야기한다. 일부 구현예에서, 약물의 생체이용률은 반복 투여로 증가될 것이다. 예를 들어, 제형에서의 약물(예컨대 멜록시캄 또는 다른 NSAID, 리자트립탄, 프로바트립탄, 또는 다른 트립탄)의 생체이용률은 사이클로덱스트린, 산 억제제, 또는 완충제(예컨대 중탄산염)를 함유하지 않는 제형에서의 약물의 생체이용률과 비교되는 바와 같이 반복된 투여의 약 1-10일; 반복된 투여의 약 2-6일; 반복된 투여의 약 3-5일; 반복된 투여의 약 4-6일; 반복된 투여의 약 5-8일; 반복된 투여의 약 5일; 반복된 투여의 약 6일; 반복된 투여의 약 7일; 반복된 투여의 약 8일; 반복된 투여의 약 10일; 반복된 투여의 약 15일 이후에; 또는 이러한 값에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 임의의 범위 내의 기간 이후에 증가될 수 있다.
인간에게 제형의 일부를 투여하는 것은 멜록시캄의 혈장 농도 곡선하면적(AUC)에 대해 원하는 범위를 야기할 수 있다. 예를 들어, 멜록시캄을 갖는 제형은 약 1-150 μg·hr/mL; 약 10-30 μg·hr/mL; 약 20-40 μg·hr/mL; 약 30-50 μg·hr/mL; 약 40-60 μg·hr/mL; 약 50-70 μg·hr/mL; 약 60-80 μg·hr/mL; 약 70-90 μg·hr/mL; 약 80-100 μg·hr/mL; 약 10-100 μg·hr/mL; 약 50-150 μg·hr/mL; 약 25-125 μg·hr/mL; 약 75-150 μg·hr/mL; 약 20-50 μg·hr/mL; 약 40-70 μg·hr/mL; 약 60-90 μg·hr/mL; 약 80-110 μg·hr/mL; 약 100-130 μg·hr/mL; 약 120-150 μg·hr/mL; 약 100-150 μg·hr/mL의 멜록시캄의 AUC; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 AUC를 야기할 수 있다.
인간에게 제형의 일부를 투여하는 것은 프로바트립탄의 혈장 농도 곡선하면적(AUC)에 대해 원하는 범위를 야기할 수 있다. 예를 들어, 프로바트립탄 또는 다른 트립탄을 갖는 제형은 약 1-150 μg·hr/mL; 약 10-30 μg·hr/mL; 약 20-40 μg·hr/mL; 약 30-50 μg·hr/mL; 약 40-60 μg·hr/mL; 약 50-70 μg·hr/mL; 약 60-80 μg·hr/mL; 약 70-90 μg·hr/mL; 약 80-100 μg·hr/mL; 약 10-100 μg·hr/mL; 약 50-150 μg·hr/mL; 약 25-125 μg·hr/mL; 약 75-150 μg·hr/mL; 약 20-50 μg·hr/mL; 약 40-70 μg·hr/mL; 약 60-90 μg·hr/mL; 약 80-110 μg·hr/mL; 약 100-130 μg·hr/mL; 약 120-150 μg·hr/mL의 프로바트립탄 또는 다른 트립탄의 AUC; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 AUC를 야기할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, AUC는 24 시간(AUC0-24)의 기간에 걸쳐 최종 측정된 농도(AUC0-t)로 계산되거나, 또는 무한대(AUC0-inf)로 외삽되는 AUC를 지칭한다.
일부 급성 통증 질병, 예컨대 편두통 및 다른 유형의 두통의 경우, 경구 투여 이후 단기간 동안의 AUC, 예컨대 6시간에 걸쳐 측정되는 AUC(또는 AUC0-6)는 예를 들어 신속한 통증 완화에 대해 특히 관심 대상의 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 제형은 적어도 약 6 μg·hr/mL; 적어도 약 7 μg·hr/mL; 적어도 약 8 μg·hr/mL; 적어도 약 9 μg·hr/mL; 약 6-10 μg·hr/mL; 약 7-11 μg·hr/mL; 약 8-12 μg·hr/mL; 약 9-13 μg·hr/mL의 멜록시캄의 AUC0-6; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 AUC0-6을 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 10-2500 ng/mL; 약 100-2250 ng/mL; 약 500-2000 ng/mL; 약 1000-2500 ng/mL; 약 1000-2000 ng/mL; 약 100-900 ng/mL; 약 750-1500 ng/mL; 약 1250-2000 ng/mL; 약 1500-2300 ng/mL; 약 800-1200 ng/mL; 약 1900-2400 ng/mL; 약 50-500 ng/mL; 약 400-950 ng/mL; 약 900-1500 ng/mL; 약 1100-2200 ng/mL; 약 1300-1600 ng/mL; 약 1200-1500 ng/mL; 약 1400-2100 ng/mL; 약 1500-1900 ng/mL; 약 1600-2100 ng/mL; 약 1700-2000 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2500 ng/mL; 약 150-1700 ng/mL; 약 1600-1800 ng/mL; 약 1700-1900 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2100 ng/mL; 약 2000-2200 ng/mL; 약 2100-2300 ng/mL; 약 2200-2400 ng/mL; 약 2300-2500 ng/mL; 약 2500-3000 ng/mL의 멜록시캄의 Cmax; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Cmax를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 10-2500 ng/mL; 약 100-2250 ng/mL; 약 500-2000 ng/mL; 약 1000-2500 ng/mL; 약 1000-2000 ng/mL; 약 100-900 ng/mL; 약 750-1500 ng/mL; 약 1250-2000 ng/mL; 약 1500-2300 ng/mL; 약 800-1200 ng/mL; 약 1900-2400 ng/mL; 약 50-500 ng/mL; 약 400-950 ng/mL; 약 900-1500 ng/mL; 약 1100-2200 ng/mL; 약 1300-1600 ng/mL; 약 1200-1500 ng/mL; 약 1400-2100 ng/mL; 약 1500-1900 ng/mL; 약 1600-2100 ng/mL; 약 1700-2000 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2500 ng/mL; 약 150-1700 ng/mL; 약 1600-1800 ng/mL; 약 1700-1900 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2100 ng/mL; 약 2000-2200 ng/mL; 약 2100-2300 ng/mL; 약 2200-2400 ng/mL; 약 2300-2500 ng/mL; 약 2500-3000 ng/mL의 프로바트립탄의 Cmax; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Cmax를 야기할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 방법은 멜록시캄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 기재된 제형의 투여 이후에 약 10분; 약 20분; 약 30분; 약 40분; 약 50분; 약 60분; 약 70분; 약 80분; 약 90분; 약 100분; 약 110분; 약 120분; 약 180분; 약 10-30분; 약 20-40분, 약 30-50분, 약 40-60분; 약 50-70분; 약 60-90분; 약 70-100분; 약 80-110분; 약 90-120분; 약 1-10 시간; 약 2-9 시간; 약 3-7 시간; 약 4-6 시간; 약 1-5 시간; 약 2-7 시간; 약 3-8 시간; 약 4-9 시간; 약 1-4 시간; 약 2-5 시간; 약 3-6 시간; 약 4-7 시간; 약 5-8 시간; 약 6-9 시간; 약 7-10 시간 내의 환자에서의 멜록시캄의 Tmax; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Tmax를 달성하도록 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 경구용 제형은 근육내 주사에 의해 멜록시캄을 투여함으로써 달성되는 것보다 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 경구용 제형은 근육내 주사에 의해 관찰되는 것과 비교하여, 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있거나, 또는 적어도 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 15, 약 20배까지, 또는 약 1.1-2, 약 1.5-3, 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 1.5-1000, 약 2-100, 약 3-100, 약 4-100, 약 5-100, 약 6-100, 약 7-100, 약 8-100, 약 9-100, 약 10-100, 약 12-100, 약 15-100, 약 20-100배까지, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 배수까지 더 빠른 속도로 멜록시캄 혈장 수준을 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 방법은 프로바트립탄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 이후에 약 10분; 약 20분; 약 30분; 약 40분; 약 50분; 약 60분; 약 70분; 약 80분; 약 90분; 약 100분; 약 110분; 약 120분; 약 180분; 약 10-30분; 약 20-40분; 약 30-50분; 약 40-60분; 약 50-70분; 약 60-80분; 약 70-90분; 약 0.1-1 시간; 약 0.1-0.5 시간; 약 0.5-1 시간; 약 1-10 시간; 약 2-9 시간; 약 3-7 시간; 약 4-6 시간; 약 1-5 시간; 약 2-7 시간; 약 3-8 시간; 약 4-9 시간; 약 1-4 시간; 약 2-5 시간; 약 3-6 시간; 약 4-7 시간; 약 5-8 시간; 약 6-9 시간; 약 7-10 시간 이내에 환자에서 프로바트립탄의 Tmax; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Tmax를 달성하도록 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 멜록시캄을 포함하는 제형은 약 0.01-0.5 ㎍/mL; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL의 12시간 시점에서의 멜록시캄의 혈장 농도; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 12 시간 시점에서의 멜록시캄의 임의의 혈장 농도를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 멜록시캄은 약 0.01-0.5 ㎍/mL; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL; 약 0.1-20 ㎍/mL; 약 0.5-15 ㎍/mL; 약 0.5-10 ㎍/mL; 약 5-15 ㎍/mL; 약 10-20 ㎍/mL; 약 7.5-15 ㎍/mL; 약 2-10 ㎍/mL; 약 1-8 ㎍/mL; 약 1-6 ㎍/mL; 약 1-2 ㎍/mL; 약 0.5-3.5 ㎍/mL; 약 0.5-7 ㎍/mL; 약 12-20 ㎍/mL; 약 8-12 ㎍/mL; 약 1-4 ㎍/mL; 약 4-7 ㎍/mL; 약 7-11 ㎍/mL; 약 11-15 ㎍/mL; 약 15-19 ㎍/mL; 약 16-20 ㎍/mL의 멜록시캄 평균 혈장 수준(예컨대 Cave, 또는 평균 혈장 수준); 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의의 멜록시캄 평균 혈장 수준의 임의의 양을 야기하는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로바트립탄을 포함하는 제형은 약 0.01-0.5 ㎍/mL; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL의 12시간 시점에서의 프로바트립탄의 혈장 농도; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 12시간 시점에서의 프로바트립탄의 임의의 혈장 농도를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 프로바트립탄은 약 0.01-0.5 ㎍/mL; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL; 약 0.1-20 ㎍/mL; 약 0.5-15 ㎍/mL; 약 0.5-10 ㎍/mL; 약 5-15 ㎍/mL; 약 10-20 ㎍/mL; 약 7.5-15 ㎍/mL; 약 2-10 ㎍/mL; 약 1-8 ㎍/mL; 약 1-6 ㎍/mL; 약 1-2 ㎍/mL; 약 0.5-3.5 ㎍/mL; 약 0.5-7 ㎍/mL; 약 12-20 ㎍/mL; 약 8-12 ㎍/mL; 약 1-4 ㎍/mL; 약 4-7 ㎍/mL; 약 7-11 ㎍/mL; 약 11-15 ㎍/mL; 약 15-19 ㎍/mL; 약 16-20 ㎍/mL의 평균 프로바트립탄 혈장 수준(예컨대 Cave, 또는 평균 혈장 수준); 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 프로바트립탄 평균 혈장 수준의 임의의 양을 야기하는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제형은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 캐리어와 함께 경구 투여를 위해 배합될 수 있거나, 또는 이는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되어 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식사의 식품으로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 복용형 정제, 볼 정제, 코팅 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 분산물, 현탁액, 용액, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산제2칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제 예컨대 수크로오스, 락토스 또는 사카린; 또는 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일 또는 체리 풍미제. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 캐리어를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있고, 예컨대 정제, 알약, 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 메틸 및 보존제로서 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다. 제형 또는 약학적 조성물에서의 물질은 이용되는 양에서 약학적으로 순수하고, 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나, 또는 액체에 분산된 고체상을 포함할 수 있다.
제형은 추가로 부가적인 치료 활성제, 예컨대 산 억제제 또는 진통제를 더 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 하나 이상의 단위 제형이 투여되는 경우에 적어도 2로, 적어도 2.5로, 적어도 3으로, 적어도 3.5로, 적어도 4로, 그리고 적어도 5 초과로 환자의 위 pH를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는 산 억제제를 더 포함할 수 있다. 용어 "산 억제제"는 위산 분비를 억제하고, 위 pH를 증가시키는 제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 H2 길항제로서도 지칭되는 특정 H2 차단제 또는 히스타민 H2 차단제 또는 길항제는 비제한적으로 시메티딘, 라니티딘, 에브로티딘, 파부티딘(pabutidine), 라푸티딘, 록스티딘, 파모티딘, 또는 이들의 조합을 포함한다. 산 억제제로서 효과적으로 사용될 수 있는 다른 제제는 양성자 펌프 억제제 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 및 테나토프라졸이다. 일부 구현에에서, 산 억제제의 1일 용량은 약 1-200 mg, 약 1-100 mg, 약 50-100 mg, 약 1-50 mg, 약 40-80 mg, 약 5-50 mg, 약 20-40 mg, 약 10-50 mg, 약 10-20 mg, 약 20-40 mg, 약 15-50 mg, 약 30-60 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되거나, 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 다른 양이다.
특정 양성자 펌프 억제제의 예는 5 mg 내지 50 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 에소메프라졸; 5 mg 내지 50 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 오메프라졸; 5 mg 내지 150 mg(및 바람직하게는 5 mg 내지 30 mg)의 양으로 단위 제형에 존재하는 란소프라졸; 및 10 mg 내지 200 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 판토프라졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 양성자 펌프 억제제는 약 10-30 mg, 약 20-40 mg, 약 30-50 mg, 약 40-60 mg, 약 50-70 mg, 약 60-80 mg, 약 70-90 mg, 또는 약 80-100 mg의 양으로 제형에 존재한다. 최근, 산 펌프에서 칼륨과 경쟁하는 보다 새로운 부류의 산 억제제가 개발되었다. 이러한 부류의 화합물은 "가역적 양성자 펌프 억제제" 또는 "산 펌프 길항제"로서 지칭되었고, 또한 사용될 수 있다. 그 예는 AZD-0865, AR-H047108, CS-526, 푸마프라졸, 레바프라잔 및 소라프라잔을 포함한다(WO9605177 및 WO9605199 참조). 이러한 그룹에서의 다른 화합물은 H-335/25(AstraZeneca, 다이알로그 파일 128, 접근 번호 020806); Sch-28080(Schering Plough, 다이알로그 파일 128, 접근 번호 009663); Sch-32651(Schering Plough, 다이알로그 파일 128, 접근 번호 006883) 및 SK&F-96067(CAS 등록 번호 115607-61-9)이다.
추가적인 치료 활성제는 진통제 예컨대 제2 비-스테로이드성 항-염증 약물, 오피오이드, 스테로이드, 트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형 또는 치료는 또한 통증 또는 염증을 감소시키거나 또는 제거하는데 효과적인 양으로 제2 비-스테로이드성 항-염증 약물을 투여하는 것을 더 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해 산 억제제, NSAID, 또는 진통제에 대한 언급은 모든 일반적 형태의 이러한 화합물, 및 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 것으로 이해될 것이다. 치료적으로 활성인 NSAID의 양은 산 억제제의 존재 하에서, 및 또는 완충제의 존재 하에서 잠재적 양의 동적 상호작용 및 NSAID 흡수로 인하여 실시시에 발견되는 것보다 본 구현예에서 더 낮을 수 있다.
다른 구현예에서, 제형 또는 치료는 통증 또는 염증을 감소시키거나 또는 제거하는데 효과적인 양으로 오피오이드를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 오피오이드는 비제한적으로 (덱스트로)프로폭시펜, A-메틸펜타닐, 알펜타닐, 알릴프로딘, 베지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 데스메틸프로딘, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데이논, 디하이드로에토르핀, 디모르폰, 디페녹실레이트, 디피파논, 에토르핀, 펜타닐, 케토베마이돈, 레페타민, 레바세틸메타돌, 레보메토르판, 레보르파놀, 로페르아미드, 메페리딘, 메프타지놀, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 니코모르핀, 오메펜타닐(ohmefentanyl), 오리파빈, 옥시코돈, 옥시모르폰, PEPAP, 파라모르핀, 펜타조신, 페나조신, 피리트라마이드, 프로딘, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸라이딘, 트라마돌, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "단위 제형"은 약물 투여를 위한 단일 객체를 지칭한다. 예를 들어, 트립탄 및 NSAID 둘 모두와 조합되는 단일 정제 또는 캡슐은 단위 제형일 것이다. "단위 제형"(또는 "단위 용량 형태")는 또한 "고정형 제형" (또는 "고정형 제형" 또는 "고정형 복용 조합" (또는 고정형 투여 조합")으로 지칭될 수 있고, 이는 그렇지 않으면 상호교환적이다. 하나의 구현예에서, 단위 제형은 다층 정제이다.
다른 구현예에서, 단위 제형은 환자에게의 경구 투여를 위해 적합하다. 또 다른 구현예에서, 단위 제형은 정제이다. 또 다른 구현예에서, 단위 제형은 단일 코어 및 코어 외부에의 하나 이상의 층을 포함하는 다층 정제이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 프로바트립탄의 생체이용률을 증가시키기 위해 유효량의 트립탄(예컨대 리자트립탄 또는 프로바트립탄), 사이클로덱스트린, 및 중탄산염을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 트립탄의 생체이용률을 증가시키거나 또는 트립탄의 Tmax를 감소시키기 위해서 유효량의 트립탄, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBEβCD), 및 중탄산나트륨을 가질 수 있다.
일부 제형은 멜록시캄, SBEβCD, 및 중탄산염을 포함하는 제1 층; 및 트립탄 및 중탄산염을 포함하는 제2 층을 포함할 수 있다.
제1 층은 예를 들어 상기 언급된 범위 중 하나로의 임의의 양의 멜록시캄을 함유할 수 있다. 예를 들어, 제형에서의 모든 멜록시캄은 제1 층에 존재할 수 있다. 제2 층은 트립탄과 관련된 상기 언급된 범위의 임의의 양이 제2 층에 적용될 수 있도록 모든 트립탄을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 층은 약 10-200 mg, 약 50-150 mg, 약 50-100 mg, 약 70-120 mg, 약 90-140 mg, 또는 약 100 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양의 중탄산염을 함유한다.
일부 구현예에서, 제2 층은 약 100-500 mg, 약 200-500 mg, 약 300-500 mg, 약 350-450 mg, 약 380-420 mg, 또는 약 400 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내의 임의의 양의 중탄산염을 함유한다.
일부 경구용 제형은 장용성 코팅 또는 필름 코팅을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 장용성 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 필름 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예는 환자에게 투여하기에 적합한 단위 제형으로의 약학적 조성물에 관한 것이며, 이는 하기를 포함한다:
(a) 장용성 코팅에 의해 둘러싸이거나 또는 둘러싸일 수 없는 덱스케토프로펜;
(b) 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 및/또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨; 및
(c) 사이클로덱스트린과 함께 배합되거나 또는 배합될 수 없고, 장용성 코팅에 의해 둘러싸이거나 또는 둘러싸일 수 없는 프로바트립탄.
특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 동일한 약물을 함유하지만 산 억제제를 함유하지 않거나, 또는 완충제를 함유하지 않는 제형과 비교하여 제형으로부터 약물(예를 들어 멜록시캄 또는 다른 NSAID, 리자트립탄, 프로바트립탄, 또는 다른 트립탄)의 더 빠른 배출 또는 용해를 야기한다.
하기 구현예가 고려된다:
구현예 1. 사이클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체.
구현예 2. 1) 구현예 1의 포접 복합체, 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, 사이클로덱스트린이 치환된 β-사이클로덱스트린을 포함하는 포접 복합체를 포함하는 제형.
구현예 4. 구현예 3에 있어서, 치환된 β-사이클로덱스트린이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(SBEβCD) 또는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(HPBCD)인 제형.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 사이클로덱스트린이 SBEβCD인 제형.
구현예 6. 구현예 5에 있어서, SBEβCD가 β-사이클로덱스트린의 각 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 제형.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD가 약 0.8 내지 약 1.2의 몰비를 갖는 제형.
구현예 8. 구현예 6에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD가 1의 몰비를 갖는 제형.
구현예 9. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 있어서, 중탄산염을 포함하는 제형.
구현예 10. 구현예 9에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 제형.
구현예 11. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10에 있어서, 경구용 제형인 제형.
구현예 12. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 또는 11에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD가 제형에 존재하는 제형.
구현예 13. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12에 있어서, 탄산염 또는 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 600 mg의 범위의 양으로 존재하는 제형.
구현예 14. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, 멜록시캄의 Tmax는 탄산염, 중탄산염, 또는 사이클로덱스트린을 갖지 않는 제형과 비교하여 감소되는 것인 제형.
구현예 15. 구현예 14에 있어서, 멜록시캄의 Tmax가 투여 이후에 약 10분 내지 약 180분의 범위 내의 시점에 환자에서 달성되는 방법.
구현예 16. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15에 있어서, 탄산염, 중탄산염, 또는 사이클로덱스트린을 갖지 않는 제형보다 더 높은 멜록시캄의 경구 생체이용률을 갖는 제형.
구현예 17. 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16에 있어서, 산 억제제를 더 포함하는 제형.
구현예 18. 구현예 17에 있어서, 산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 제형.
구현예 19. 구현예 18에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸인 제형.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, 약 30 mg 내지 약 50 mg의 에소메프라졸이 제형에 존재하는 제형.
구현예 21. 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는 멜록시캄을 경구로 투여하는 방법.
구현예 22. 구현예 21에 있어서, 제형이 통증을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 23. 구현예 21에 있어서, 제형이 염증성 통증을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 24. 구현예 21에 있어서, 제형이 골관절염, 류마티스성 관절염, 또는 소아 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 25. 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 또는 15의 제형을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 멜록시캄을 정맥내로 투여하는 방법.
구현예 26. 사이클로덱스트린 내의 프로바트립탄의 포접 복합체.
구현예 2-1. 1) 사이클로덱스트린 내의 프로바트립탄의 포접 복합체, 또는 2) 프로바트립탄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형.
구현예 2-2. 구현예 2-1에 있어서, 사이클로덱스트린이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(SBEβCD) 또는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(HPβCD)을 포함하는 포접 복합체를 포함하는 제형.
구현예 2-3. 구현예 2-2에 있어서, 사이클로덱스트린이 SBEβCD이고, β-사이클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 제형.
구현예 2-4. 구현예 2-3에 있어서, 중탄산염을 더 포함하는 제형.
구현예 2-5. 구현예 2-4에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 제형.
구현예 2-6. 구현예 2-3에 있어서, 프로바트립탄 및 SBEβCD가 약 0.8 내지 약 1.2의 몰비를 갖는 제형.
구현예 2-7. 구현예 2-6에 있어서, 중탄산염을 더 포함하는 제형.
구현예 2-8. 구현예 2-7에 있어서, 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 제형.
구현예 2-9. 구현예 2-1에 있어서, 경구용 제형인 제형.
구현예 2-10. 구현예 2-2에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD가 단위 제형에 존재하는 포접 복합체를 포함하는 제형.
구현예 2-11. 구현예 2-1에 있어서, 프로바트립탄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형.
구현예 2-12. 구현예 2-1에 있어서, 프로바트립탄의 Tmax가 탄산염, 중탄산염, 또는 사이클로덱스트린이 없는 제형과 비교하여 감소되는 제형.
구현예 2-13. 구현예 2-1에 있어서, 프로바트립탄의 Tmax가 투여 이후에 약 10분 내지 약 180분의 범위 내의 시점에 환자에서 달성되는 방법.
구현예 2-14. 구현예 2-1에 있어서, 탄산염, 중탄산염, 또는 사이클로덱스트린이 없는 제형보다 더 높은 프로바트립탄의 경구 생체이용률을 갖는 제형.
구현예 2-15. 구현예 2-11에 있어서, 탄산염 또는 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 600 mg의 범위 내의 양으로 단위 제형 내에 존재하는 제형.
구현예 2-16. 구현예 2-15에 있어서, 탄산염 또는 중탄산염이 중탄산나트륨인 제형.
구현예 2-17. 구현예 2-11에 있어서, NSAID를 더 포함하는 제형.
구현예 2-18. 구현예 2-17에 있어서, NSAID가 덱스케토프로펜 또는 멜록시캄인 제형.
구현예 2-19. 구현예 2-18에 있어서, NSAID가 덱스케토프로펜인 제형.
구현예 2-20. 구현예 2-19에 있어서, 약 10 mg 내지 약 50 mg의 덱스케토프로펜이 단위 제형에 존재하는 제형.
구현예 2-21. 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 2-1의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는 프로바트립탄을 경구로 투여하는 방법.
구현예 2-22. 구현예 2-21에 있어서, 제형이 사이클로덱스트린이 SBEβCD인 포접 복합체를 포함하고, 중탄산염을 더 포함하는 방법.
구현예 2-23. 구현예 2-22에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨인 방법.
구현예 2-24. 구현예 2-23에 있어서, 단위 제형이 약 300 mg 내지 약 600 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 방법.
구현예 2-25. 구현예 2-22에 있어서, 제형이 NSAID이 더 포함하는 방법.
구현예 2-26. 구현예 2-25에 있어서, NSAID가 덱스케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 또는 셀레콕십인 방법.
구현예 2-27. 구현예 2-21에 있어서, 제형이 통증을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 2-28. 구현예 2-21에 있어서, 제형이 염증성 통증을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 2-29. 구현예 2-21에 있어서, 제형이 골관절염, 류마티스성 관절염, 또는 소아 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 투여되는 방법.
구현예 P-1. 제형으로서,
멜록시캄;
설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(SBEβCD);
중탄산염; 및
트립탄을 포함하며,
여기서 상기 제형은 1) 동일한 양의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD을 함유하지 않고, 그리고 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 경구용 제형인 제형.
구현예 P-2. 구현예 P-1에 있어서, 1) 멜록시캄 또는 트립탄 및 2) SBEβCD의 포접 복합체를 포함하는 제형.
구현예 P-3. 구현예 P-1 또는 2에 있어서, 약 10 mg 내지 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 제형.
구현예 P-4. 구현예 P-3에 있어서, 약 15 mg의 멜록시캄을 함유하는 제형.
구현예 P-5. 구현예 P-1, P-2, P-3, 또는 P-4에 있어서, SBEβCD가 β-사이클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 제형.
구현예 P-6. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, 또는 P-5에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 제형.
구현예 P-7. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, 또는 P-6에 있어서, 트립탄이 리자트립탄인 제형.
구현예 P-8. 구현예 P-7에 있어서, 약 5 mg 내지 약 20 mg의 리자트립탄을 함유하는 제형.
구현예 P-9. 구현예 P-8에 있어서, 약 10 mg의 리자트립탄을 함유하는 제형.
구현예 P-10. 구현예 P-6에 있어서, 약 100 mg의 SBEβCD를 함유하는 제형.
구현예 P-11. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, 또는 P-10에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 제형.
구현예 P-12. 구현예 P-10에 있어서, 약 400 mg 내지 약 600 mg의 중탄산염을 함유하는 제형.
구현예 P-13. 구현예 P-12에 있어서, 약 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 제형.
구현예 P-14. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, 또는 P-12에 있어서, 경구용 제형이 약 3 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
구현예 P-15. 구현예 P-14에 있어서, 경구용 제형이 약 2 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
구현예 P-16. 구현예 P-14에 있어서, 경구용 제형이 약 1 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
구현예 P-17. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, 또는 P-16에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 멜록시캄의 증가된 생체이용률을 갖는 제형.
구현예 P-18. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, 또는 P-17에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 멜록시캄의 개선된 약동력학을 갖는 제형.
구현예 P-19. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, 또는 P-18에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 트립탄의 증가된 생체이용률을 갖는 제형.
구현예 P-20. 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P-18, 또는 P-19에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 트립탄의 개선된 약동력학을 갖는 제형.
구현예 P-21. 트립탄 또는 NSAID로의 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간에게 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 트립탄 또는 NSAID의 약동력학을 개선하는 방법.
구현예 P-22. 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간에게 구현예 P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P-18, P-19, 또는 P-20의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.
구현예 P-23. 구현예 P-22에 있어서, 통증이 편두통인 방법.
구현예 P-24. 구현예 P-22에 있어서, 통증이 염증성 통증인 방법.
실시예 1
다양한 양의 탄산칼륨(K2CO3) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)의 산성 매질의 pH에 대한 효과를 시험하였다. 산성 매질은 위 조건을 시뮬레이션하기 위해 선택되었다. K2CO3 또는 NaHCO3는 50 mL의 0.01 N HCl 용액(pH 2)에 대해 첨가되었다. 용액의 pH는 K2CO3 또는 NaHCO3의 첨가 이후에 측정되었다. 탈이온수(240 mL)를 이후 혼합물에 첨가하였고, pH를 다시 측정하였다. 결과는 표 1-4에 나타나 있다.
[표 1]
K
2
CO
3
(0.01 N HCl)을 사용한 결과
[표 2]
K
2
CO
3
(0.01 N HCl + 물)을 사용한 결과
[표 3]
NaHCO
3
(0.01 N HCl)을 사용한 결과
[표 4]
NaHCO
3
(0.01 N HCl + 물)을 사용한 결과
실시예 2
멜록시캄 및 사이클로덱스트린, K2CO3, 또는 NaHCO3의 조합을 함유하는 정제를 제조하였고, 용해에 대해 시험하였다. 멜록시캄 단독(MOBIC®)을 함유하는 정제를 구입하였고, 또한 용해에 대해 시험하였다. 시험된 정제는 표 5에 열거되어 있다. 멜록시캄/사이클로덱스트린 포접 복합체의 형태로의 멜록시캄은 멜록시캄 및 사이클로덱스트린을 함유하는 정제에서 사용되었다. 포접 복합체는 pH-조정된 수용액에서 멜록시캄 및 사이클로덱스트린을 혼합함으로써 형성되었다. 용액의 pH는 완충제를 사용하여 조정되었다. 생성된 가용성 멜록시캄/사이클로덱스트린 포접 복합체은 이후 분무 건조되었다. 이러한 분무-건조된 분산액을 사이클로덱스트린을 함유하는 정제의 제조시에 사용하였다.
[표 5] 정제
산성 매질(위 조건을 시뮬레이션하기 위해 선택됨)에서의 용해 시험을 75 RPM의 진탕 속도 및 대략 37℃의 용기 온도에서 0.01 N HCl 용액 중에 정제를 배치하여 수행하였다. 결과는 표 6 및 도 1-10에 나타나 있다. 다양한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 90, 및 120 분)에서의 결과는 용해된 멜록시캄의 백분율(%)로서 나타난다.
[표 6] 용해 결과
멜록시캄의 용해는 멜록시캄만을 함유하는 정제와 비교하여 멜록시캄 및 사이클로덱스트린, K2CO3, 또는 NaHCO3의 다양한 조합을 함유하는 정제가 더 높았다. 예를 들어, 120분 이후, NaHCO3를 함유하는 멜록시캄 정제의 용해는 멜록시캄만을 함유하는 정제에 대한 2%와 비교하여 95%이었다.
멜록시캄의 용해는 사이클로덱스트린의 부재 하에서 증가된 양의 K2CO3와 함께 증가된다. 그러나, 사이클로덱스트린의 존재 하에서는, 증가된 양의 K2CO3는 멜록시캄 용해를 증가시키는 것을 나타내지 않았다. 시험되는 중탄산칼륨의 최고 용량에서, 사이클로덱스트린의 존재 하의 멜록시캄의 용해는 120분 시점에서 사이클로덱스트린의 부재 하에서의 멜록시캄 용해와 비교하여 대략 50%까지 감소되었다.
NaHCO3과 함께의 멜록시캄의 용해는 15분(50% 대 30%), 및 120분(92% 대 23%) 시점에서 K2CO3의 최고 용량으로 관찰된 것보다 상당하게 더 높았다. 사이클로덱스트린의 존재 하에서의 멜록시캄 용해는 또한 15 분(85% 대 26%), 및 120 분(86% 대 12%) 시점에서 K2CO3의 최고 용량과 비교하여 NaHCO3를 사용하여 상당하게 더 높았다. 사이클로덱스트린 존재 하의 NaHCO3는 용해의 감소를 야기하는 중탄산칼륨과 비교하여 15분 시점에서 멜록시캄 용해를 증가시켰다.
실시예 3
1) 멜록시캄과의 SBEβCD의 포접 복합체, 및 2) 중탄산나트륨을 함유하는 이중층 정제를 제조하였다(SBEβCD-멜록시캄/중탄산염). 제1 층은 15 mg 멜록시캄 및 100 mg SBEβCD, 및 100 mg의 중탄산나트륨의 포접 복합체를 함유하였다. 제2 층은 40 mg의 에소메프라졸 및 400 mg의 중탄산나트륨을 함유하였다.
총 20명의 인간 대상체는 단식 조건 하에서 6일 동안 1일 1회로 상기 기재된 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제 또는 Mobic® 정제(15 mg 멜록시캄)로의 치료에 대해 1:1 비로 무작위적으로 배정되었다.
투여 1일차에, 혈장 샘플을 여러 시점에서 멜록시캄의 농도 분석을 위해 수집하였다. 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 결정되었다. 약동력학 파라미터를 계산하였다. 결과는 도 11에 도시되어 있다.
시험의 1차 종점에서 멜록시캄에 대한 중앙 Tmax는 Mobic®과 비교하여 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제에 대해 9배 더 빨랐다(각각 0.5 시간 대 4.5시간, p<0.0001).
SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제는 또한 Mobic®과 비교하여 더 높은 평균 최대 혈장 농도(Cmax)(p=0.0018), 치료적 혈장 농도(p<0.0001)까지의 더 빠른 시간, 및 최대반 혈장 농도(p<0.0001)까지의 더 빠른 시간을 입증하였다.
달리 나타내지 않는 한, 성분, 특성 예컨대 분자량, 반응 조건, 및 명세서 및 청구항에 제시된 것의 양을 나타내는 모든 수는 모든 경우에서 나타난 정확한 값과 용어 "약"으로 변형된 것 모두를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 파라미터는 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하는 것으로 의도되지 않고, 각각의 수치 파라미터는 적어도 기록된 유효 숫자의 수의 관점에서 통상의 반올림법을 적용하여 해석되어야 한다.
(특히 하기 청구항의 문맥에서) 본 발명을 기술하는 문맥에서 사용되는 단수 용어("a," "an," "the") 및 유사 지시대상은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥에서 분명하게 반박하지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥에서 분명하게 반박하지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행되어야 한다. 본원에 제공되는 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 임의의 청구항의 범위에 제한을 부가하지 않는다. 명세서의 표현은 본 발명의 실시에 본질적인 임의의 청구되지 않은 구성요소를 나타내는 것으로 해석되지 않는다.
본원에 개시된 대안적인 구성요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 발견되는 그룹의 다른 구성원 또는 다른 구성요소와 임의로 조합되어 언급되고, 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허가능성의 이유로 그룹에 포함되거나, 또는 이로부터 제외될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 이러한 개입 또는 제외가 일어나는 경우에, 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 여겨지고, 이로써 첨부된 청구항에서 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기재된 설명을 충족한다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자에게 알려진 최적의 방식을 포함하여 특정 구현예가 본원에 기재되어 있다. 물론, 이러한 기재된 구현예에 대한 변화는 상기 설명을 읽은 경우에 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명자는 당업자가 적절하게 이러한 변화를 이용하는 것으로 예상하며, 본 발명자는 본 발명에 대해 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 본 발명을 실시하는 것으로 의도한다. 따라서, 청구항은 적용가능한 범에 의해 허용되는 바와 같이 청구항에 인용된 주제의 모든 변형예 및 등가물을 포함한다. 또한, 이의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 구성요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 분명하게 달리 반박되지 않는 한 고려된다.
마지막으로, 본원에 기재된 구현예는 청구항의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형예는 청구 범위 내에 있다. 따라서, 예로서, 비제한적으로, 대안적인 구현예는 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구항은 나타내고 기술된 바와 같이 정확하게 구현예를 제한하는 것은 아니다.
Claims (24)
- 제형으로서,
멜록시캄;
설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD);
중탄산염; 및
트립탄을 포함하며,
여기서 상기 제형은 1) 동일한 양의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD을 함유하지 않고, 및 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 경구용 제형인 제형. - 제1항에 있어서, 1) 멜록시캄 또는 트립탄 및 2) SBEβCD의 포접 복합체를 포함하는 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 제형.
- 제3항에 있어서, 약 15 mg의 멜록시캄을 함유하는 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SBEβCD는 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 트립탄이 리자트립탄인 제형.
- 제7항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 20 mg의 리자트립탄을 함유하는 제형.
- 제8항에 있어서, 약 10 mg의 리자트립탄을 함유하는 제형.
- 제6항에 있어서, 약 100 mg의 SBEβCD를 함유하는 제형.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 제형.
- 제10항에 있어서, 약 400 mg 내지 약 600 mg의 중탄산염을 함유하는 제형.
- 제12항에 있어서, 약 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 제형.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형은 약 3 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
- 제14항에 있어서, 경구용 제형은 약 2 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
- 제14항에 있어서, 경구용 제형은 약 1 시간 미만인 멜록시캄의 평균 Tmax를 갖는 것을 나타내는 제형.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 멜록시캄의 증가된 생체이용률을 갖는 제형.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 멜록시캄의 개선된 약동력학을 갖는 제형.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 트립탄의 증가된 생체이용률을 갖는 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형은 포유동물에게 투여되는 경우에 참조 제형과 비교하여 트립탄의 개선된 약동력학을 갖는 제형.
- 트립탄 또는 NSAID로의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는 트립탄 또는 NSAID의 약동력학의 개선 방법.
- 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 통증이 편두통인 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 통증이 염증성 통증인 치료 방법.
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