KR20160105044A - 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 고형 복합제제 - Google Patents

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 고형 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에제티미브 무정형을 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하며,
상기 에제티미브 습식과립부의 과립은 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 것인, 경구용 고형 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 고형 복합제제{SOLID COMPOSITE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING EZETIMIBE AND ROSUVASTATIN}
본 발명은 에제티미브, 및 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 활성성분의 용출율 및 생산성이 개선된 경구용 고형 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성을 저해하여 이상지질혈증을 치료하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 하나이다. 로수바스타틴을 주성분으로 하는 크레스토정(로수바스타틴 칼슘염, 아스트라제네카 사)은 국내외에서 이상지질혈증 및 그 관련 질환의 치료에 널리 사용되고 있다. 특히 로수바스타틴은 동일 기전의 약물로서 상용되고 있는 아토르바스타틴 또는 심바스타틴에 비해 혈중 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 체내에 이로운 HDL 콜레스테롤의 농도를 높이는 효과까지 우수하다는 연구 보고가 나오고 있어 로수바스타틴 제형에 대한 관심이 높아지고 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 다른 기전의 이상지질혈증 치료제와 병용 투여하여 치료 효과를 높인다. 이중 소장에서 콜레스테롤 재흡수를 억제하는 약물인 에제티미브(Ezetimibe)와는 그 상호작용이 우수하여 두 성분 간의 복합제형 연구가 활발하다. 예를 들어 심바스타틴과 에제티미브의 복합제형인 바이토린은 이미 그 약리효과의 우수성과 안전성이 입증되어 우수한 판매량을 보이며 상용 중에 있다.
에제티미브는 물에 거의 녹지 않는(practically insoluble) 물질이어서, 위액과 같은 수성 매질에서 낮은 용해도를 나타내게 되고, 그로 인해 경구 투여 시 낮은 생체이용율을 나타낸다.
효과적인 복합제제를 제조하기 위해서는 활성성분들의 높은 생체이용율이 확보되어야 한다. 경구용 고형 제제로부터 유효성분의 용출패턴은 제제의 생체이용율과 밀접한 관계가 있으며, 높은 생체이용율은 높은 용출율을 전제로 한다. 일반적으로 정제를 구성하는 과립의 입도가 낮아질수록 용출율이 개선되는 경향을 가지긴 하지만, 과립의 입도가 낮아지면 과립이 유동성이 낮아져 안식각이 작아진다. 과립의 유동성이 낮아지면 정제 및 캡슐의 제조 시 생산성이 저하되는 문제가 있다.
특허문헌 1은 에제티미브의 용출율을 증가시키기 위해, 수용성 고분자 내에 에제티미브를 분산시킨 고체분산체 형태로 포함하는 제제를 개시하고 있다. 또한, 상기 고체 분산체를 제조하기 위해 분무건조(spray-drying)의 방식을 사용하고 있다. 상기 제제는 고체 분산체 내에서 무정형을 형성하거나 유지할 수 있어, 에제티미브의 용출율을 증가시킬 수 있다고 개시하고 있다. 그런데, 상기 분무 형식의 제조는 유기용매 중에 에제테미브의 완전한 용해 과정을 거쳐야 하므로 에제티미브 활성성분의 안정성이 낮아지는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 유기용매를 사용하므로 유기용매 잔류량 조절이 어려운 측면 면이 있다. 더욱이, 분무로 제조되는 특성상, 활성성분에 대한 생산 수율이 좋지 않고 기준함량을 얻지 못할 수 있다는 단점이 있다. 또한, 분무 형식의 제조에 의해 생성된 과립은 입도가 낮아 정제로 타정 시 생산성이 저하될 우려가 있다.
WO 2008-101723
본 발명의 목적은 활성성분의 높은 용출율을 나타내면서도 활성성분의 안정성을 유지할 수 있고 유기용매의 잔류 우려도 없을 뿐만 아니라 생산성이 높은 로수바스타틴 및 에제티미브의 경구용 고형 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 로수바스타틴 및 에제티미브의 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
에제티미브 무정형을 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하며,
상기 에제티미브 습식과립부의 과립은 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 것인, 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 무정형 에제티미브를 포함하여, 에제티미브의 높은 용출율로 인한 높은 생체이용율을 가지면서도, 에제티미브의 안정성이 높다. 또한, 에제티미브 과립의 입도는 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 높은 값을 가지므로, 안식각 감소로 인해 높은 생산성으로 제조될 수 있다는 장점이 있다. 또한, 상기 고형 복합제제가 포함하는 에제티미브 과립의 제조 시 하이스피드믹서에 의해 제조될 수 있어 유기용매의 잔류 우려도 없으며, 유기용매 중에 활성성분을 용해할 필요가 없어 활성성분의 안정성 감소의 우려도 없고, 에제티미브 활성성분에 대해 높은 수율로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 생체이용율, 안정성, 생산성 증가, 유기용매 잔류 위험성 감소 등의 여러 측면에서 매우 바람직한 에제티미브 및 로수바스타틴의 복합제제라고 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
에제티미브 무정형을 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하며,
상기 에제티미브 습식과립부의 과립은 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 것인, 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
제 1 약리활성성분으로 사용되는 에제티미브는 결정다형(polymorphic form) 의 형태로서 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 에제티미브 무정형의 제조방법에 대해서도 당해 기술 분야에 공지되어 있다(예: WO 2005/062897). 일반적으로 약물의 무정형은 결정형에 비해 용해도가 높은 반면 안정성은 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서, 난용성 약물의 경우 생체이용율을 높이기 위해 무정형을 사용할 수도 있으나, 안정성 감소의 우려 때문에 쉽게 이용하지 못하는 경우가 많다. 상기 본 발명에 따른 복합제제는 통상적으로 안정성이 떨어지는 것으로 공지된 무정형의 에제테미브를 사용함에도 불구하고 결정형 에제티미브를 사용할 경우와 유사한 안정성을 확보할 수 있는 것으로 나타났다(시험예 3 참조). 또한, 이와 같은 유사한 안정성을 나타내면서도 무정형의 에제티미브를 사용함으로 인해 결정형 에제티미브를 사용할 경우에 비해 3 배 이상의 현저한 용출율 증가를 나타내었다(시험예 2, 표 5 및 6 참조). 따라서, 상기 복합제제는 에제티미브의 현저히 우수한 생체이용율을 가지면서 안정성 또한 확보할 수 있는 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 복합제제는 에제티미브 습식과립부의 과립이 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상을 가진다. 상기 과립의 입도는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 측정될 수 있으며, 예를 들어 사별 분급(sieve screening) 또는 기류분급(air current classification)에 의한 측정을 이용할 수 있다.
시험 결과, 에제티미브 습식과립부의 과립이 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 경우, 과립의 안식각이 약 35° 내지 40°인 것으로 나타났다. 통상적으로 과립을 이용하여 정제를 타정 시, 또는 과립을 공캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조 시, 생산성을 확보하기 위한 안식각은 약 35 - 40°인 것으로 공지되어 있다. 따라서, 상기 본 발명에 따른 복합제제는 높은 생산성으로 제조될 수 있다.
한편, 시험 결과, 상기 본 발명에 따른 복합제제는 에제티미브 습식과립부의 과립의 입도가 증가할수록 용출율이 낮아지는 것으로 나타났으나, 에제티미브 습식과립부의 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 경우에 (시험예 2, 표 9 및 10 참조), 인공위액 및 인공장액에서의 30분 용출율이 20% 이상의 충분한 용출율을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 에제티미브의 무정형 사용 및 높은 입도 범위의 습식과립을 포함하는 것으로 인해, 생체이용율, 안정성, 및 생산성 모두를 확보할 수 있는 것으로 나타났다.
상기 에제티미브는 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 10 mg의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 "습식 과립부"는 습식 상태로 제조된 혼합 과립물을 의미하며, "혼합부"는 비과립화된 상태로 혼합된 혼합물을 의미한다.
상기 본 발명의 복합제제는 제 2 약리 활성성분으로서 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
상기 로수바스타틴은 자유 염기 상태이거나, 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 형태일 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 칼슘염, 마그네슘염, 및 스트론튬염 등을 들 수 있으며, 일 구체예에서 로수바스타틴 칼슘염을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성과정에 필수적인 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 혈중 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추고 반대로 HDL-콜레스테롤 수치는 높여 주어 이상지질혈증 치료에 기여한다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 약 2.5 mg 내지 약 40 mg, 구체적으로는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 복합제제는 상기 약리활성성분 이외에 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 습식 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 상기 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 약 0.5 - 약 50 중량부, 결합제 약 0.1 - 약 20 중량부, 붕해제 약 0.1 - 약 40 중량부, 활택제 약 0.1 - 약 3중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
상기 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 첨가제가 사용될 수도 있으나, 구체적인 첨가제의 선택에 의해 활성성분의 안정성 및 용출율을 더욱 향상시킬 수 있다. 상기 첨가제로서 상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 “경구용 고형 복합제제”는 의약품을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형 복합제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형 복합제제는 캡슐제, 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 본 발명의 경구용 고형 복합제제는 대한약전 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 37℃ pH 1.2 인공위액(simulated gastric fluid, SGF) 또는 pH 6.8의 인공장액(simulated intestinal fluid, SIF) 900 ㎖ 중에서 30 분에 20% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타내는 것인 경구용 고형 복합제제이다. 시험 결과, 상기 본 발명의 고형 복합제제에서 에제티미브의 결정형 및 에제티미브 습식과립의 입도를 변화시켜 가면서 용출시험을 수행한 결과, 에제티미브 무정형을 사용하고, 함유하는 에제티미브 과립 중 150 ㎛ 이상의 입도가 40 중량% 이상이 되도록 제조된 경우, 인공위액 및/또는 인공장액에서 30분 이내에 20% 이상의 용출율을 나타내었다(시험예 2, 표 5, 6 및 표 9, 10 참조).
일 구체예에서, 상기 본 발명의 복합제제는 60℃ 하에서 4 주동안 가혹시험 시, 에제티미브 유연물질의 총 함량이 약 3.0% 미만인 것인 경구용 고형 복합제제이다(시험예 3 참조).
본 발명의 다른 양상은
에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을, 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상이 되도록 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 습식과립화는 하이스피드믹서에 의해 수행될 수 있다.
하이스피드믹서에 의한 습식과립의 제조는 과립을 형성하고자 하는 활성성분과 약제학적 첨가제 모두를 가하고 함께 혼합 및 연합하여 과립을 제조하는 방법으로서, 유기용매에 약물의 용해를 필요로 하지 않는다. 하이스피드 믹서에 의한 습식과립의 제조는 작업시간이 짧고 그 공정이 간단하여 가장 널리 사용되는 방법이다. 그런데, 일반적으로 난용성 약물을 하이스피드믹서로 습식과립 시, 높은 밀도를 갖는 단단한 과립의 생성으로 인해 용출율이 낮아져 그 생체이용률을 보장할 수 없는 문제가 있다. 하이스피드믹서가 아닌 다른 습식과립의 제조방법으로는 유동층 조립, 분무건조 등의 분무형식의 제조방법을 들 수 있으나 이는 과립 생산 시 분무로 제조되는 특성상 생산 수율이 좋지 않고 기준함량을 얻지 못할 수 있다는 단점이 있다. 또한, 유기용매에 유효성분을 용해하여 분무하는 과정이 필요하며, 그 과정에서 유기용매에 대한 유효성분의 안정성을 확보하기 어렵고 최종 제품에서 잔류 유기용매의 제거가 어려운 경우가 많다.
그런데, 상기 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 에제티미브 습식과립의 제조 시 하이스피드믹서를 이용해도 충분히 높은 에제티미브 생체이용율을 획득할 수 있다. 따라서, 상기 본 발명에 따른 고형 복합제제는 하이스피드믹서에 의해 제조할 수 있으므로, 하이스피드믹서에 의한 습식과립 제조의 장점, 즉 높은 생산수율, 유기용매 중의 용해로 인한 활성성분의 불안정성 우려의 회피, 최종 제품에서 잔류 유기용매의 제거의 필요성의 회피 등의 장점을 획득할 수 있다.
상기 습식과립화 시 결합액은 특별히 제한되는 것은 아니나, 일 구체예에서, 상기 습식과립화 시 결합액은 에탄올:물의 비율이 4:1 이상이다.
상기 습식과립화 시 결합액의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니나, 일 구체예에서, 상기 습식과립화 시 상기 결합액은 에제티미브 1 중량부에 대해 6 내지 15 중량부이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 습식과립화는 하이스피드믹서에 의한 습식과립화이고, 습식과립화 시 결합액은 에탄올:물의 비율이 4:1 이상이다. 본 발명의 일 구체예에서, 하이스피드믹서에 의해 습식과립화를 수행하고, 습식과립화 시 결합액을 에탄올:물의 비율이 4:1 이상이 되도록 할 경우, 제조된 본원발명의 복합제제는 에제티미브의 용출율이 인공위액 및 인공장액에서의 30분 용출율이 약 20% 이상인 것으로 나타나, 상기 결합액 조건을 만족시키지 못할 경우에 비해 현저히 우수한 것으로 나타났다(시험예 2, 표 7 및 8 참조).
본 발명의 일 구체예에서, 상기 습식과립화는 하이스피드믹서에 의한 습식과립화이고, 습식과립화 시 결합액은 에제티미브 1 중량부에 대해 6 내지 15 중량부의 양을 사용한다. 본 발명의 일 구체예에서, 하이스피드믹서에 의해 습식과립화를 수행하고, 습식과립화 시 결합액을 에제티미브 1 중량부에 대해 6 내지 15 중량부로 할 경우, 생성된 에제티미브 습식 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 것으로 나타났다(시험예 1, 표 4 참조). 다만, 상기 결합액의 양이 많을수록 용출율은 감소하는 것으로 나타났으나, 상기 범위에서 에제티미브의 용출율이 인공위액 및 인공장액에서의 30분 용출율이 약 20% 이상으로서, 충분히 높은 것으로 나타났다(시험예 2, 표 9 및 10 참조).
상기 제조방법에서 에제티미브 과립부 및 상기 로수바스타틴 혼합부는 각각 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 약 0.5 - 약 50 중량부, 결합제 약 0.1 - 약 20 중량부, 붕해제 약 0.1 - 약 40 중량부, 활택제 약 0.1 - 약 3 중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 일 구체예는 (i) 에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을, 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상이 되도록 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부와 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 혼합한 후 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 단층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 다른 일 구체예는 (i) 에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을, 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상이 되도록 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하고, 이를 타정하여 정제화하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 이층정 타정기를 이용하여 상기 단계 (i)에서 제조된 정제를 1층으로 하고, 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 2층으로 하여 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 이층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 또 다른 일 구체예는 (i) 에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을, 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상이 되도록 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계, (ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부에, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 혼합물을 통상적인 캡슐제의 제조 방법에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
A.하이스피드믹서(high speed mixer)에 의한 습식과립 제조 후 정제화
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 습식과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 포비돈 약 4mg을 에탄올 90 mg에 녹인 결합액으로 연합(연합조건 : Agitator 속도:150rpm, Agitator 압력:1.6 A, Chopper 속도:3000rpm)하여 건조한 후 약 20 메쉬체로 체과하여 에제티미브 습식 과립을 제조하였다. 상기 얻어진 에제티미브 습식 과립을 에제티미브 습식 과립부로 하고 하기 표 1의 로수바스타틴 후혼합부에 기재된 성분의 혼합물과 혼합하였다. 그리하여 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화하였다.
B. 유동층조립기(fluid bed system)에 의한 습식과립 제조 후 정제화
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 습식과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 유동층조립기에 투입하여 유동시킨 후 입구 온도 50도, 스프레이 압력 1.0 bar로 기계를 가동하며 10 rpm의 속도로 스프레이를 분무하여 결합액(포비돈 약 4 mg을 에탄올 90 mg에 녹인 액)을 주입하였다. 결합액이 주입되는 동안에는 초기 동일 조건으로 조립한 후 건조 시 입구 온도를 45도로 낮춘 후 건조를 진행하였으며 건조한 후 약 20 메쉬체로 체과하여 에제티미브 습식 과립을 제조하였다. 상기 얻어진 에제티미브 습식 과립을 에제티미브 습식과립부로 하고 하기 표 1의 로수바스타틴 후혼합부에 기재된 성분의 혼합물과 혼합하였다. 그리하여 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화하였다.
[표 1]
Figure pat00001

제조예 2: 결합액의 에탄올 비율에 따른 과립 제조 후 정제화
하기 표 2에 기재된 바와 같이, 습식과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 포비돈 약 4 mg을 각 해당 제조예의 결합액 90 mg으로 연합(연합조건 : Agitator 속도:150rpm, Agitator 압력:1.6 A, Chopper 속도:3000rpm)하여 건조한 후 약 20 메쉬체로 체과하여 에제티미브 습식 과립을 제조하였다. 상기 얻어진 에제티미브 습식 과립을 에제티미브 습식과립부로 하고, 하기 표 2의 로수바스타틴 후혼합부에 기재된 성분의 혼합물과 혼합하였다. 그리하여 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화하였다.
[표 2]
Figure pat00002

제조예 3: 결합액의 양에 따른 과립 제조 후 정제화
하기 표 3에 기재된 바와 같이, 습식과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 포비돈 약 4 mg을 각 해당 제조예의 결합액으로 연합(연합조건: Agitator 속도:150rpm, Agitator 압력:1.6 A, Chopper 속도:3000rpm)하여 건조한 후 약 20 메쉬체로 체과하여 에제티미브 습식 과립부를 제조하였다. 상기 얻어진 에제티미브 습식 과립을 습식과립부로 하고, 하기 표 3의 로수바스타틴 후혼합부에 기재된 성분의 혼합물과 혼합하였다. 그리하여 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화하였다.
[표 3]
Figure pat00003

시험예 1: 에제티미브를 포함하는 습식과립부의 물성 측정
상기 제조예 3에서 얻어진 에제티미브 습식과립부에 대한 과립의 입도분포, 밀도, 안식각을 측정하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure pat00004
상기 시험 결과에 따르면, 결합액의 양이 많을수록 밀도와 입도가 커지는 경향을 나타내었으며, 안식각이 작아 유동성이 증가하는 것으로 나타났다. 통상적으로 타정 시 생산성 확보를 위한 안식각의 범위는 약 35-40°이므로, 안식각이 40°이하에 해당하는 실시예 1, 4 및 5가 생산성이 우수한 것으로 나타났으며, 이는 150 ㎛ 이상의 입도가 40 중량% 이상인 경우에 해당한다.
시험예 2: 용출시험
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 7 에서 얻어진 모든 복합제제에 대해 하기 조건으로 용출시험을 수행하였다.
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 2법(패들법)
2) 용출액 :
인공위액 - 염화나트륨(NaCl) 2.0g과 정제펩신 3.2g을 7.0ml의 염산(HCl)을 넣은 물 1000ml에 용해한다.
인공장액 - 인산이수소칼륨(KH2PO4) 6.8g을 250ml의 물에 용해한 후, 0.2N 수산화나트륨(NaOH)용액 77 ml 및 물 500 ml를 넣은 다음, 판크레아틴 10.0 g을 넣어 혼화한다. 그 후 pH를 6.8로 조절한 뒤 물을 넣어 1000ml로 한다.
3) 용출액양 : 900 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 5분 및 30분
<검체 분석 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 250nm)
칼럼 : ODS-2 C18 150mm 컬럼
유속 : 1.5ml/min
컬럼온도 : 40℃
분석시간 : 20분
<시험결과>
[표 5]
Figure pat00005
[표 6]
Figure pat00006
[표 7]
Figure pat00007
[표 8]
Figure pat00008
[표 9]
Figure pat00009
[표 10]
Figure pat00010
상기 시험 결과에 따르면, 무정형의 에제티미브를 이용하여 과립의 제조 시, 결정형 에제티미브를 이용하여 제조된 과립에 비해 에제티미브의 용출율이 증가하는 것으로 나타났다(표 5 및 6, 실시예 1 vs. 비교예 1 참조). 또한, 무정형의 에제티미브를 이용하여 과립의 제조 시 하이스피드믹서에 의해 제조된 과립이 유동층 조립법에 의해 제조된 과립에 비해 에제티미브의 용출율이 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 유동층 조립법에 의해 제조되는 과립의 입도가 통상적으로 작은 것을 고려하면 예상치 못한 결과이다(표 5 및 6, 실시예 1 vs. 비교예 2 참조).
또한, 하이스피드믹서에 의한 무정형의 에제티미브 과립 제조 시에, 결합액의 에탄올의 비율이 높을수록 에제티미브의 용출율이 증가하는 것으로 나타났으며, 특히 에탄올:물의 비율이 4:1 이상에서 현저히 증가하는 것으로 나타났다(표 7 및 8 참조).
또한, 하이스피드믹서에 의한 무정형의 에제티미브 과립 제조 시에, 결합액의 양이 많을수록 용출율이 감소하는 것으로 나타났으며(표 9 및 10 참조), 이는 결합액의 양이 많을수록 밀도 및 입도가 커지기 때문인 것으로 보인다. 그러나, 그 감소 정도가 현저하지 않았으며, 과립 중 150 ㎛ 이상의 입도가 40 중량% 이상으로 제조된 과립의 경우 30분 용출율이 20% 이상으로 유지되는 것을 확인할 수 있다.
시험예 3: 유연물질 시험
상기 실시예 1-3 및 비교예 1, 4, 5에서 얻어진 복합제제를 약 60℃ 조건에서 1, 2, 및 4 주간 노출 시킨 뒤, 하기 조건으로 총유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
<시험 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 250nm)
칼럼 : ODS-2 C18 250 mm 컬럼
유속 : 1.0 ml/min
컬럼온도 : 45℃
분석시간 : 70 분
[표 11]
Figure pat00011
상기 시험 결과에 따르면, 에제티미브의 결정형에 비해 에제티미브 무정형으로 복합제제의 제조 시 유연물질의 양이 다소 증가하였으나, 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다. 또한, 에제티미브 과립의 제조 시 사용한 결합액의 에탄올 비율이 증가함에 따라, 유연물질의 양이 현저히 감소하는 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 에제티미브 무정형을 포함하는 에제티미브 습식과립부; 및
    로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하며,
    상기 에제티미브 습식과립부의 과립은 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상인 것인, 경구용 고형 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브 습식과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는 약제학적 첨가제를 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 경구용 고형 복합정제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브가 단위 제형당 5 mg 내지 20 mg의 양으로 포함되는 경구용 고형 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 단위 제형당 2.5 mg 내지 40 mg의 양으로 포함되는 경구용 고형 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제, 단층정, 이층정, 내핵정, 또는 과립제의 형태인 경구용 고형 복합제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 복합제제를 대한약전 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 37℃ pH 1.2 인공위액(SGF) 또는 pH 6.8의 인공장액(SIF) 900 ㎖ 중에서 30 분에 20% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타내는 것인 경구용 고형 복합제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 복합제제를 60℃ 조건 하에서 4 주동안 가혹시험 시, 에제티미브 유연물질의 총 함량이 3.0% 미만인 것인 경구용 고형 복합제제.
  9. 에제티미브 무정형을 포함하는 혼합물을, 과립의 입도가 150 ㎛ 이상인 입자가 40 중량% 이상이 되도록 습식과립화하여 에제티미브 습식과립부를 제조하는 단계; 및
    상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 습식과립화는 하이스피드믹서(High Speed Mixer)에 의해 수행하는 것인 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 습식과립화 시 결합액은 에탄올:물의 비율이 4:1 이상인 것인 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 결합액은 에제티미브 1 중량부에 대해 6 내지 15 중량부인 것인 제조방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 에제티미브 과립부 및 상기 로수바스타틴 혼합부는 각각 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 0.5 - 50 중량부, 결합제 0.1 - 20 중량부, 붕해제 0.1 - 40 중량부, 활택제 0.1 - 3 중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 제조방법.
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