KR20110073584A - 펩티드 에폭시케톤과의 병용 요법 - Google Patents

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크리스토퍼 제이. 커크
수잔 디. 데모
마크 케이. 베넷
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오닉스 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 병용 요법을 제공하는데, 여기서 하나 이상의 다른 치료제는 펩티드 에폭시케톤 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염과 함께 투여된다. 본 발명의 다른 측면은 다른 치료제와 펩티드 에폭시케톤를 복합 투여하여 암 치료에 관한 것이다.

Description

펩티드 에폭시케톤과의 병용 요법{COMBINATION THERAPY WITH PEPTIDE EPOXYKETONES}
관련 출원
본 출원은 2008년 10월 21일자로 제출된 미국 가특허 출원 61/196,945의 우선권으로 주장하며, 이 내용은 전문 참고문헌에 통합된다.
진핵생물에서, 단백질 분해는 주로 유비퀴틴(ubiquitin) 경로를 통하여 중재되는데, 파괴 표적이 되는 단백질은 76개 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 결찰되어 있다. 일단 표적이 되면, 유비퀴틴화된 단백질은 다중 촉매성 프로테아제인 26S 프로테아좀에 대해 기질로 작용하며, 이 프로테아제는 세 가지 주요 단백질분해성 활성 작용을 통하여 단백질을 짧은 펩티드로 절단한다. 세포내 단백질 턴오버에서 일반적인 기능을 가지지만, 프로테아좀-매개된 분해는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클라스 I 제시, 아팝토시스(apoptosis), 세포 분열, 및 NF-κB 활성화와 같은 많은 프로세스에서 주요 역할을 한다.
20S 프로테아좀은 세포 성장 조절, 주요 조직적합성 복합체 클라스 I 제시, 아팝토시스, 항원 프로세싱, NF-κB 활성화, 그리고 전-염증 시그날의 변환에 중요한 역할을 하는, 4개 링으로 조직된 28개 소단위로 구성된 700 kDa의 실린더 형태의 다중 촉매성 프로테아제 복합체다. 효모와 다른 진핵 생물에서, 7개의 상이한 소단위는 바깥족 링을 형성하고, 7개의 상이한 β 소단위은 안쪽 링을 이룬다. α 소단위는 19S (PA700) 및 11S (PA28) 조절 복합체에 결합 부위로 작용하고, 뿐만 아니라 두 개의 β 소단위 링에 의해 형성된 안쪽 단백질분해성 쳄버의 물리적 장벽으로 작용하다. 따라서, 생체내에서, 프로테아좀은 26S 입자 (“26S 프로테아좀”)로 존재하는 것으로 보인다. 생체내 실험에서 20S 형의 프로테아좀 억제는 26S 프로테아좀 억제와 바로 관련될 수 있다는 것을 보여주었다. 입자 형성 동안 β 소단위의 아미노-말단 프로-서열 전달로 아미노-말단 트레오닌 잔기들이 노출되며, 이것이 촉매성 구핵원자로 작용한다. 따라서, 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 소단위는 아미노 말단 구핵원자 잔기를 보유하며, 그리고 이와 같은 소단위는 N-말단 구핵원자 (Ntn) 가수분해효소 (여기서 구핵원자 N-말단 잔기은 예를 들면, Cys, Ser, Thr, 및 기타 구핵원자 모이어티다)의 패밀리에 속한다. 이 패밀리는 예를 들면, 페니실린 G 아실라제 (PGA), 페니실린 V 아실라제 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도전이효소 (GAT), 및 세균성 글리코실아스파라기나제를 포함한다. 어디서나 발현된 β 소단위에 추가하여, 고등 척추동물은 세 개의 γ-인터페론-유도성 β 소단위 (LMP7, LMP2 및 MECLl)를 또한 보유하는데, 이들은 차례로 각각 정상적인 대응부 X, Y 및 Z를 대체하여, 프로테아좀의 촉매 활성을 변경시킨다. 상이한 펩티드 기질의 사용을 통하여, 진핵 생물 20S 프로테아좀에 대해 세 가지 주요 단백질분해성 활성이 밝혀졌는데: 큰 소수성 잔기 뒤를 절단하는 키모트립신-유사 활성 (CT-L); 염기성 잔기 뒤를 절단하는 트립신-유사 활성 (T-L); 그리고 산성 잔기 다음을 절단하는 펩티딜글루타민 펩티드 가수분해 활성 (PGPH). 프로테아좀에 대해 두 가지 추가적으로 다소 특징화가 덜 된 활성은 다음과 같다: 분지쇄 아미노산 뒤를 절단하는 BrAAP 활성; 그리고 작은 중성 아미노산 뒤를 절단하는 SNAAP 활성. 주요 프로테아좀 단백질 가수분해성 활성은 상이한 촉매 부위로 인한 것으로 보이는데, 억제제, β 소단위에서 점 돌연변이 그리고 γ 인터페론-유도성 β 소단위의 교환이 이들 활성을 다양하게 변경시키기 때문이다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 병용 요법에 관한 것으로, 여기서 펩티드 에폭시케톤 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하고, 병용 투여는 이들 물질이 단독으로 투여되었을 때 효과보다 더 큰 효과(가령, 시너지 또는 부가적 항종양 효과)를 보인다. 이와 같은 병용 치료는 치료의 개별 성분들을 동시, 연속 또는 별도 투약하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 암 치료 방법에 관한 것으로, 펩티드 에폭시케톤을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하며, 그리고 병용 투여는 이들 물질이 단독으로 투여되었을 때 효과보다 더 큰 효과(가령, 시너지 또는 부가적 항종양 효과)를 보인다. 이와 같은 병용 치료는 치료의 개별 성분들을 동시, 연속 또는 별도 투약하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 자가면역질환의 치료 방법에 관한 것으로, 펩티드 에폭시케톤을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하며, 그리고 병용 투여는 이들 물질이 단독으로 투여되었을 때 효과보다 더 큰 효과(가령, 시너지 또는 부가적 항종양 효과)를 보인다. 이와 같은 병용 치료는 치료의 개별 성 분들을 동시, 연속 또는 별도 투약하여 이루어질 수 있다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 다른 치료제는 HDAC 억제제, 항생제, 탁산, 항증식성/세포분열저지성 알킬화 물질, 백금 배위 복합체, 스테로이드, 면역조절물질, 토포이소메라제 억제제, m-TOR 억제제, 그리고 단백질 키나아제 억제제로부터 선택된다.
도 1은 RL 세포 종양 크기가 약 50㎣에 도달된 후, 비이클, 화합물 1, SAHA, 또는 SAHA와 함께 화합물 1로 처리된 마우스에서 시간에 따른 종양 용적을 그래프로 나타낸다.
도 2a는 독실과 화합물 1의 병용 요법을 위한 투약 일정을 나타낸다.
도 2b는 독실과 화합물 1의 병용 요법의 독성 연구를 나타내는데, 독실은 10 또는 20 mg/kg으로 투여되며, 화합물 1은 5 mg/kg으로 투여된다.
도 3은 비이클, 독실 (3 mg/kg), 화합물 1 (5 mg/kg), 그리고 화합물 1 및 독실의 병용으로 처리된 경우 시간에 따른 결장 HT29 종양 크기를 나타낸다.
도 4는 비이클, 독실 (3 mg/kg), 화합물 1 (5 mg/kg), 그리고 화합물 1 및 독실의 병용 요법으로 처리된 경우 시간에 따른 비-소 세포 폐 종양 A549 크기를 나타낸다.
도 5a는 도세탁셀(docetaxel) 및 화합물 1의 병용 요법의 투약 일정을 나타낸다.
도 5b는 도세탁셀과 화합물 1의 병용 요법의 독성 연구를 나타내는데, 도세탁셀은 10mg/kg으로 투여되며, 화합물 1은 5 mg/kg으로 투여된다.
도 6은 비이클, 화합물 1 (5 mg/kg), 도세탁셀(5 mg/kg) 그리고 화합물 1 및 도세탁셀의 병용 요법으로 처리된 경우 시간에 따른 비-소 세포 폐 종양 A549 크기를 나타낸다.
도 7은 비이클, 화합물 1 (3 mg/kg), 도세탁셀 (3 mg/kg) 그리고 화합물 1 및 도세탁셀의 병용 요법으로 처리된 경우 시간에 따른 비-소 세포 폐 종양 A549 크기를 나타낸다.
도 8a는 SAHA 및 화합물 1의 병용 요법를 위한 투약 일정을 나타낸다.
도 8b는 보리노스타트(vorinostat)와 화합물 1의 병용 요법의 독성 연구를 나타내는데, SAHA는 50mg/kg으로 투여되며, 화합물 1은 3 또는 5 mg/kg으로 투여된다.
도 9는 비이클, 화합물 1 (3 mg/kg), SAHA (50 mg/kg), 그리고 화합물 1 및 SAHA의 병용 요법으로 치료후 시간 경과에 따른 림프종 RL 종양 크기를 나타낸다.
도 10은 비이클, 화합물 1 (5 mg/kg), SAHA (50 mg/kg), 그리고 화합물 1 및 SAHA의병용 요법으로 치료후 시간 경과에 따른 난소 종양 ES2 크기를 나타낸다.
도 11은 MM1.S 세포에서 화합물 1과 멜파란 병용 요법 효과를 나타낸다.
도 12a는 재발된 다발성 골수종 환자에서 카르필조미브(carfilzomib)+레날리도미드(lenalidomide) 그리고 저약량의 덱사메타손의 상 Ib 투여량을 증가시키는 연구의 1차 결과를 보여준다. 첫 세 집단내에서, 17명의 환자를 반응 및 독성에 대해 평가하였다. 최대 내성을 가진 투여량(MTD)에는 도달되지 않았고, 약물 관련된 등급 3 또는 4의 심각한 부작용은 보고되지 않았다.
도 12b는 재발된 다발성 골수종 환자에서 카르필조미브(carfilzomib)+레날리도미드(lenalidomide) 그리고 저약량의 덱사메타손의 상 Ib 투여량을 증가시키는 연구의 1차 결과를 보여준다. 반응은 영속성이 있었다.
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 그룹 1 내지 7 중 임의의 하나의 화합물로부터 선택된다. 다음의 각 그룹에서, 다양한 모이어티(가령, R1, 등)의 값은 그룹내에서 일관성이 있지만, 한 그룹에 대한(가령, 그룹 1)의 값을 따른 그룹에 적용시키지는 않는다.
그룹 1
한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤 화학식 (1)의 구조를 가지거나 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다.
Figure pct00001
여기서
X는 산소, R1, R2, R3 및 R4는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 하이드록시 알킬 또는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알콕시 알킬, 아릴, 그리고 아릴-치환된 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이와 같은 그룹은 아미드 링키지; 아민; 카르복실산 및 이의 염들; C1 -5 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르를 포함하는 카르복실 에스테르; 티올 및 티오에테르를 더 포함할 수 있고; 및 R5는 아미노산 쇄, 수소, 아세틸, 또는 펩티드 합성 분야에 공지된 t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(트리틸) 및 트리클로로에톡시카르보녹실 (Troc) 및 이와 유사한 것을 포함하는 N-말단 보호 그룹과 같은 보호 그룹이다. 다양한 N-보호 그룹, 가령, 벤질옥시 카르보닐 그룹 또는 t-부틸옥시카르보닐 그룹 (BOC)의 이용, 다양한 커플링 시약, 가령, 디사이클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-하이드록시아자벤조트리아졸 (HATU), 카르보닐디이미다졸, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (HBT)의 이용, 및 다양한 절단 시약들: 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 이용; HCL 디옥산의 이용; 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에서 Pd-C상에서 수소첨가의 이용; 붕소 트리스(트리플루오르아세테이트)의 이용; 및 시아노겐 브롬화물의 이용, 그리고 중간생성물의 분리 정제와 용액에서의 반응의 이용은 고유의 펩티드 방법에서는 잘 공지된 것이다.
키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R1은 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R1은 이소부틸이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R2는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는 아릴이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R2는 페닐, 페닐메틸, 또는 1-나프틸이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R3는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는 아릴이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R3는 이소부틸, 페닐 또는 1-나프틸이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R4는 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬, 아릴, 그리고 아릴-치환된 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R4는 이소부틸, 페닐, 1-나프틸, 페닐메틸, 또는 2-페닐에틸이다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R5는 수소, C1 -6 알카노일, 치환된 또는 치환안된 아릴, 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 여기서 치환체는 할로겐, 카르보닐, 니트로, 하이드록시, 아릴, 그리고 C1 -5 알킬을 포함한다. 키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 구체예에서, R5는 수소, 아세틸, 치환된 또는 치환안된 아릴이다.
키모트립신-유사 활성 억제제의 일부 바람직한 구체예에서, 동시에 R1는 이소부틸이고, R2는 페닐메틸이며, R3는 이소부틸이며, 그리고 R4는 2-페닐에틸이고, 그리고 R5는 아세틸이다. 이와 같은 값을 가지는 펩티드를 여기에서 펩티드 (b)라고 한다.
PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R1은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬이다. PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R1은 이소부틸이다. PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R2는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는 아릴이다. PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R2는 페닐, 페닐메틸, 또는 1-나프틸이다. PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R3는 수소, R3 기본골격 단위에 결합된 분지형 또는 비분지형 C1 -6 사이클 알킬렌이다. PGPH 활성 억제제의 일부 구체예에서, R3은 R3아미노산 기본골격의 아민에 결합된 에틸렌, 가령, 아미노산 프롤린의 경우가 될 수 있다. PGPH 활성 억제제의 일부 선택적 구체예에서, R4는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬, 아릴, 그리고 아릴-치환된 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬이다. PGPH 활성 억제제의 일부 다른 선택적 구체예에서, R4는 수소, 또는 이소프로필이다. PGPH 활성 억제제의 일부 선택적 구체예에서, R5는 수소, C1 -6 알카노일, 치환된 또는 치환안된 아릴, 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, 카르보닐, 단일치환된-, 이치환된- 또는 치환안된-아미노, 니트로, 하이드록시, 아릴, 그리고 C1 -5 알킬을 포함한다. PGPH 활성 억제제의 일부 선택적 구체예에서, R5는 아세틸, N-아세틸-피페리딘카르보닐, N-디메틸아미노벤질, 이소옥타논, 또는 벤조일벤조익이다.
PGPH 활성 억제제의 일부 바람직한 구체예에서, 동시에 R1은 이소부틸이고, R2는 페닐이고, R3는 아미노산 기본골격의 R3 아민에 결합된 에틸렌이며, 그리고 R4는 수소이고, 그리고 R5는 아세틸이다.
그룹 2
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (2)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00002
여기서
각 A는 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 C=O이거나; 또는
A는 Z 발생에 인접한 경우 선택적으로 공유 결합이며;
L 은 없으며 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 없거나 또는 C=O이며;
M은 없거나 또는 C1 - 12알킬이며, 바람직하게는 C1 - 8알킬이고;
Q는 없거나 또는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬으로부터 선택되며, 바람직하게는 Q는은 없으며, O, 또는 NH이며, 가장 바람직하게는 Q은 없거나 또는 O이며;
X는 O이고;
Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 및 CHCO2R10으로부터 선택되며;
각 Z는 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 O이며; 또는
Z는 A 발생에 인접하였을 때, 선택적으로 공유 결합이며;
R1, R2, R3, 및 R4는 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아랄킬으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 치환체는 하나 이상의 아미드, 아민, 카르복실산 (또는 이의 염), 에스테르 (C1 -5 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르을 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환체를 포함하나 이에 한정되지 않는다;
R5는 N(R6)LQR7이며;
R6, R12, R13, 및 R14는 수소, OH, C1 - 6알킬, 그리고 화학식 (3)의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R6는 수소, OH, 그리고 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 그리고 R12, R13, 및 R14는 수소 및 C1 - 6알킬으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 수소가 되며;
Figure pct00003
R7는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아랄킬, R8ZAZ-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, R8ZAZ-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 12알킬-, (R10)3N+-C1 - 12알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 그리고 R11SO2NH으로부터 선택되며; 바람직하게는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 및 R11SO2NH으로부터 선택되며, 여기서 각 Z 와 A 발생은 독립적으로 공유 결합이외의 것이며; 또는
R6 및 R7는 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZAZ-C1 - 6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ, 또는 C1 - 6알킬-A이 되어, 링을 형성하고; 바람직하게는 C1-2알킬-Y-C1 - 2알킬, C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 3알킬-A, 또는 C1-4알킬-A이 되며, 여기서 각 Z 와 A 발생은 독립적으로 공유 결합이외의 것이며;
R8 및 R9는 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 그리고 C1 - 6알킬으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R8 및 R9는 함께 C1 - 6알킬이 되어, 링을 형성한다;
각 R10는 수소 및 C1 - 6알킬으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
R11는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬으로부터 독립적으로 선택되며;
R15 및 R16는 수소 및 C1 - 6알킬으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R15 그리고 R16는 함께 3- 내지 6개 멤버의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 링을 형성하고; 그리고
R17 그리고 R18는 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, 그리고 C1 - 6아랄킬으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R17 그리고 R18는 함께 C1 - 6알킬이 되어, 링을 형성하며;
R6, R12, R13, 그리고 R14가 H 또는 CH3이며, Q가 없는 경우, LR7는 수소, 치환안된 C1 - 6알킬C=O, 추가 아미노산 쇄, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸(트리틸), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc); 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며; 그리고
순열 ZAZ의 임의 발생에서, 순열의 최소한 한 멤버는 공유 결합이외의 것이어야 한다.
특정 구체예에서, R6은 H이고, L은 C=O이며, 그리고 Q가 없을 경우, R7은 수소, C1 - 6알킬, 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴은 아니다. 특정 구체예에서, R6가 H이며, Q가 없을 경우, R7은 Greene , T.W. 그리고 Wuts , P.G.M., “P rotecti ve Groups in Organic Synthesis ”, John Wiley & Sons , 1999 or Kocie , P. J., “ Protective Groups ”, Georg Thieme Verlag , 1994에서 설명된 것과 같은 보호 그룹은 아니다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6아랄킬로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R2 그리고 R4은 C1 - 6알킬이며, R1 그리고 R3은 C1 - 6아랄킬이다. 가장 바람직한 구체예에서, R2 그리고 R4는 이소부틸이며, R1은 2-페닐에틸이며, 그리고 R3은 페닐메틸이다.
특정 구체예에서, L 그리고 Q은 없으며, R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 C1 - 6알킬이며, R7는 부틸, 알일, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 그리고 4-피리딜로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이며, Q는 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬 그리고 아릴로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 메틸 그리고 페닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O 이며, R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 그리고 R11SO2NH-로부터 선택되며, 여기서 각 Z 및 A의 경우는 독립적으로 공유 결합이외의 것이다. 특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q는 없으며, 그리고 R7은 H다.
특정 구체예에서, R6은 C1 - 6알킬이며, R7은 C1 - 6알킬이며, Q는 없으며, 그리고 L은 C=O다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸술포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O, Q은 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 그리고 (4-플루오르페닐)메틸로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, R6은 C1 - 6알킬이며, 그리고 R7은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 치환된 또는 치환안된 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으거나 또는 O이며, n은 0 또는 1이며, 그리고 R7은 -(CH2)n카르보사이클일이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.
특정 구체예에서, L 및 A는 C=O이며, Q은 없으며, Z는 O이고, n은 1 내지 8 (바람직하게는 1)의 정수이며, 그리고 R7은 R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-Z-C1 - 8알킬-, 그리고 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-로부터 선택되며, 여기서 각 A의 발생은 독립적으로 공유 결합이외의 것이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-이며 여기서 헤테로사이클일은 치환된 또는 치환안된 옥소디옥소레닐 또는 N(R12)(R13)이며, 여기서 R12 및 R13은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬이며, 바람직하게는 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이며, 따라서 링이 형성된다.
특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, n은 1 내지 8의 정수이며, 그리고 R7은 (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-, (R10)2NC1 - 8알킬, (R10)3N+(CH2)n-, 그리고 헤테로사이클일-M-로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 -C1 - 8알킬N(R10)2 또는 -C1 - 8알킬N+(R10)3이며, 여기서 R10 은 C1 - 6알킬이다. 이와 같은 다른 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일M-이며, 여기서 헤테로사이클일은 몰포리노, 피페리디노, 피페라지노, 및 피롤리디노로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬, 사이클로알킬-M, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이며, 여기서 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 그리고 이소프로필로부터 선택된다. 추가 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬, Q는 O 및 NH로부터 선택되며 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이며, 여기서 아랄킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬, Q는 O 및 NH로부터 선택되고, 그리고 R7은 C1-6헤테로아랄킬이며, 여기서 헤테로아랄킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 없거나 또는 C=O이며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1-6알킬, C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬-A이며, 여기서 Z 및 A의 발생은 독립적으로 공유 결합이외의 것이고, 따라서 링이 형성된다. 특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q 와 Y는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, Y는 NH 및 N-C1-6알킬로부터 선택되며, 그리고 R6과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Y은 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1-2알킬-ZA-C1 - 2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O 그리고 R6 과 R7은 함께 C2 - 3알킬-A이다.
특정 구체예에서, 화학식(2)의 화합물은 다음의 입체화학을 가진다:
Figure pct00004
바람직한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (4)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가지며,
Figure pct00005
여기서 각 A는 독립적으로 C=O, C=S, 그리고 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는C=O이고; 또는
A는 Z 발생에 인접할 경우 선택적으로 공유 결합이며;
L은 없거나 또는 C=O, C=S, 그리고 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 없거나 또는 C=O이며;
M은 없거나 또는 C1 - 12알킬이며, 바람직하게는 C1 - 8알킬이고;
Q은 없거나 또는 O, NH, 그리고 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 Q은 없으며, O, 또는 NH이며, 가장 바람직하게는 Q은 없거나 또는 O이며;
X 는 O이며;
Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 그리고 CHCO2R10로부터 선택되며;
각 Z는 독립적으로 O, S, NH, 그리고 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이고; 또는
Z는 A 발생 경우에 인접할 때 선택적으로 공유 결합이며;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 하나 이상의 아미드, 아민, 카르복실산 (또는 이의 염), 에스테르 (C1 -5 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르를 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환체를 포함하나 이에 한정되지 않고;
R5 는 N(R6)LQR7이며;
R6는 수소, OH, 그리고 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아랄킬, R8ZAZ-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 -8알킬-, R8ZAZ-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 12알킬-, (R10)3N+-C1 - 12알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬- 그리고 R11SO2NH로부터 선택되며, ; 바람직하게는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 그리고 R11SO2NH로부터 선택되며, 여기서 Z와 A의 발생의 각각은 독립적으로 공유 결합이외의 것이며; 또는
R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZAZ-C1 - 6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ, 또는 C1 - 6알킬-A이며, 따라서 링이 형성된다; 바람직하게는 C1 - 2알킬-Y-C1 - 2알킬, C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 3알킬-A, 또는 C1 - 4알킬-A이며, 여기서 각 Z와 A의 생성은 독립적으로 공유 결합이외의 것이며;
R8 와 R9 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 그리고 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R8 및 R9는 함께 C1 - 6알킬이며, 따라서 링이 형성된다;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며; 그리고
R11 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며,
R6는 H 또는 CH3이며, Q은 없는 경우, LR7은 수소, 치환안된 C1 - 6알킬C=O, 추가 아미노산 쇄, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸(트리틸), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc); 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴은 아니며; 그리고
ZAZ 순열의 임의의 생성에서, 순열의 최소한 한 개의 멤버는 공유결합 이외의 것이어야 한다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, R6는 H이며, 그리고 R2 와 R4는 C1-6알킬 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택된다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, R2 및 R4는 C1 - 6알킬이다. 가장 바람직한 구체예에서, R2 및 R4는 이소부틸이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, R6는 H이고, R2 및 R4는 이소부틸이며, 그리고 R7은 헤테로사이클일M-이며, 여기서 헤테로사이클은 질소를 함유하는 헤테로사이클, 가령, 피페라지노 (N-(저급 알킬) 피페라지노를 포함), 몰포리노, 그리고 피페리디노이다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, M은 CH2이다.
그룹 3
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (5)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다:
Figure pct00006
여기서
X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식 (6)의 그룹으로부터 선택되며, 단, R1, R2, R3, 그리고 R4중 최소한 하나는 화학식 (6)의 그룹이라는 조건이다;
Figure pct00007
(6)
R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C16알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 그리고 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다;
R9 는 추가 아미노산 쇄, 수소, C1 - 6아실, 보호 그룹, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, 카르보닐, 니트로, 하이드록시, 아릴, 그리고 C15알킬을 포함할 수 있으며;
R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R10 및 R11은 함께 3- 내지 6-멤버의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 링을 형성한다;
R12 및 R13 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, 그리고 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 또는 R12 및 R13 은 함께 C1 - 6알킬이 되고, 따라서 링이 형성된다; 그리고
L은 없거나 또는 -CO2 또는 -C(=S)O로부터 선택된다.
펩티드 합성 분야에 공지된 적절한 N-말단 보호 그룹은 t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (트리틸) 그리고 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 다양한 N-보호 그룹, 가령, 벤질옥시 카르보닐 그룹 또는 t-부틸옥시카르보닐 그룹 (Boc), 다양한 커플링 시약, 가령, 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-하이드록시아자벤조트리아졸 (HATU), 카르보닐디이미다졸, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (HOBT), 그리고 다양한 절단 조건들: 예를 들면, 트리플루오르아세트산 (TFA), 디옥산내의 HCl, 유기 용매(메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은)에서 Pd-C상에서 수소화첨가반응, 붕소 트리스(트리플루오르아세테이트), 그리고 시아노겐 브롬화물, 그리고 중간생성물의 분리 및 정제와 용액에서의 반응을 이용하는 것은 펩티드 합성 분야에 잘 알려져 있으며, 대상 화합물의 제조에 동등하게 적용할 수 있다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 중 임의의 두 개는 수소이며, 그리고 R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 두 개는 화학식 (6)의 구조를 가진다. 바람직한 구체예에서 R1, R2, R3 , 그리고 R4중 임의의 세 개는 수소이며, 그리고 R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 하나는 화학식 (6)의 구조를 가진다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 화학식 (6)의 구조를 가지며, 그리고 R2, R3, 및 R4은 수소다.
특정 구체예에서, R5, R6, R7, 그리고 R8는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6아랄킬이다. 바람직한 구체예에서, R6 과 R8은 C1 - 6알킬이며, R5 와 R7은 C1 - 6아랄킬이다. 가장 바람직한 구체예에서, R6 과 R8 은 이소부틸이며, R5 는 2-페닐에틸이며, 그리고 R7은 페닐메틸이다. 특정 구체예에서, R9 는 수소, C1 - 6아실, 또는 보호 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R9는 수소 또는 아세틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R9 는 아세틸이다.
특정 구체예에서, R10 및 R11은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R10은 수소이며, R11 은 C1 - 6알킬이다. 추가 바람직한 구체예에서, R10은 수소이며, R11 은 메틸이다. 다른 바람직한 구체예에서, R10 및 R11은 모두 수소다. 특정 구체예에서, R12 및 R13 은 C1 - 6알킬, 금속 양이온, 또는 C1 - 6아랄킬이다. 특정 바람직한 구체예에서, R12 및 R13 은 벤질, tert-부틸, 및 나트륨 양이온으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R12 및 R13 은 모두 벤질 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R12와 R13중 최소한 하나는 나트륨 양이온이다.
특정 구체예에서, 화학식(5)의 화합물은 다음의 입체화학을 가진다:
Figure pct00008
바람직한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (7)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00009
여기서
X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소와 화학식 (6)의 그룹으로부터 선택되며, 단, R1, R2, R3, 그리고 R4중 최소한 하나는 화학식 (6)의 그룹이며;
R6 과 R8은 독립적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시 알킬, C16알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 그리고 티오에테르을 포함하나 이에 한정되지 않는다.;
R9 는 추가 아미노산 쇄, 수소, 아실, 보호 그룹, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, 카르보닐, 니트로, 하이드록시, 아릴, 그리고 C15알킬을 포함할 수 있다. 펩티드 합성 분야에 공지된 적절한 N-말단 보호 그룹은 t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (트리틸) 그리고 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc) 및 이와 유사한 것을 포함하고; 그리고
일부 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 두개는 수소이며, 그리고 R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 두 개는 화학식 (6)의 구조를 가진다. 바람직한 구체예에서 R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 세 개는 수소이며, 그리고 R1, R2, R3, 그리고 R4중 임의의 하나는 화학식 (6)의 구조를 가진다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 화학식 (6)의 구조를 가지고, R2, R3, 및 R4은 수소다.
특정 구체예에서, R6 과 R8은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6아랄킬이다. 바람직한 구체예에서, R6 과 R8은 C1 - 6알킬이다. 가장 바람직한 구체예에서, R6 과 R8은 이소부틸이다. 특정 구체예에서, R9는 수소, C1 - 6아실, 또는 보호 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R9 는 수소 또는 아세틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R9 는 아세틸이다.
특정 구체예에서, R10 및 R11은 수소와 C1 - 6알킬로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R10은 수소이고, 그리고 R11은 C1 - 6알킬이다. 추가 바람직한 구체예에서, R10은 수소이며, 그리고 R11은 메틸이다. 다른 바람직한 구체예에서, R10 및 R11은 모두 수소다. 특정 구체예에서, R12 및 R13은 C1 - 6알킬, 금속 양이온, 또는 C1 - 6아랄킬이다. 특정 바람직한 구체예에서, R12 및 R13은 벤질, tert-부틸, 및 나트륨 양이온으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R12 및 R13은 모두 벤질 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R12 과 R13중 적어도 하나는 나트륨 양이온이다.
특정 구체예에서, R6 과 R8은 C1 - 6알킬이다. 바람직한 구체예에서, R6 과 R8은 이소부틸이다. 바람직한 구체예에서, R9는 수소 또는 아세틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R9 는 아세틸이다. 바람직한 구체예에서, R10 은 수소이고, 그리고 R11 은 메틸이다. 다른 바람직한 구체예에서, R10 및 R11은 모두 수소다. 특정 구체예에서, R12 및 R13 은 C1 - 6알킬, 금속 양이온, 또는 C1 - 6아랄킬이다. 특정 바람직한 구체예에서, R12 및 R13 은 벤질, tert-부틸, 및 나트륨 양이온으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R12 및 R13은 모두 벤질 또는 tert-부틸이다. 가장 바람직한 구체예에서, R12 과 R13중 적어도 하나는 나트륨 양이온이다.
그룹 4
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (8)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00010
여기서
각 A 는 독립적으로 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 선택되며, 바람직하게는 C=O이고;
각 B 는 독립적으로 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 선택되며, 바람직하게는 C=O이며;
D은 없거나 또는 C1 - 8알킬이고;
G 는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며;
K은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 선택되며, 바람직하게는 K은 없거나 또는 C=O이며;
L은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2으로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 없거나 또는 C=O이며;
M은 없거나 또는 C1 - 8알킬이며;
Q은 없거나 또는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬으로부터 선택되며, 바람직하게는 Q은 없으며, O, 또는 NH이며, 가장 바람직하게는 Q은 없으며;
X 는 O이며;
각 V 는 독립적으로 없거나 또는 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 V은 없거나 또는 O이며;
W은 없거나 또는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이며;
Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 및 CHCO2R10로부터 선택되며;
각 Z 는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, C1 - 6아랄킬, 및 R14DVKOC1 - 3알킬-로부터 선택되며, 여기서 R1 과 R3중 적어도 하나는 R14DVKOC1 - 3알킬-이며;
R5 는 N(R6)LQR7이며;
R6는 수소, OH, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
R7은 추가 아미노산 쇄, 수소, 보호 그룹, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들중 임의의 것은 할로겐, 카르보닐, 니트로, 하이드록시, 아릴, C1 - 5알킬으로 선택적으로 치환되며; 또는 R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6아랄킬, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 그리고 R11SO2NH로부터 선택되며; 또는
R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, A-C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, A-C1 - 6알킬-A, 또는 C1 - 6알킬-A, 바람직하게는C1 - 2알킬-Y-C1 - 2알킬, C1 - 2알킬-ZA-C1-2알킬, A-C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 3알킬-A, 또는 C1 - 4알킬-A이 되어, 따라서 링이 형성된고, 바람직하게는 R6는 수소이며, R7은 C1 - 6알킬이며;
R8 와 R9 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R8 및 R9는 함께 C1 - 6알킬이 되고, 따라서 링이 형성된다;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
각 R11 은 독립적으로 수소, OR10, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
R14 는 수소, (R15O)(R16O)P(=O)W-, R15GB-, 헤테로사이클일-, (R17)2N-, (R17)3N+-, R17SO2GBG-, 및 R15GBC1 - 8알킬-로부터 선택되며, 여기서 C1 - 8알킬 모이어티는 선택적으로 OH, C1 - 8알킬W (선택적으로 할로겐, 바람직하게는 플로오르로 치환된), 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 그리고 C1 - 6아랄킬로 치환되며, 바람직하게는 R14중 최소한 하나는 수소가 아니며;
R15 와 R16 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R15 와 R16 은 함께 C1 - 6알킬이며, 따라서 링이 형성되고; 그리고
각 R17 은 독립적으로 수소, OR10, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
R6은 H이며, L은 C=O이며, Q가 없으면, R7은 수소, C1 - 6알킬, 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
O-O, N-O, S-N, 또는 S-O 결합이 없도록 D, G, V, K, 및 W가 선택된다.
펩티드 합성 분야에 공지된 적합한 N-말단 보호 그룹은 t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸 (트리틸) 그리고 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 다양한 N-보호 그룹, 가령, 벤질옥시 카르보닐 그룹 또는 t-부틸옥시카르보닐 그룹 (Boc), 다양한 커플링 시약, 가령, 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-하이드록시아자벤조트리아졸 (HATU), 카르보닐디이미다졸, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (HOBT), 그리고 다양한 절단 조건들: 예를 들면, 트리플루오르아세트산 (TFA), 디옥산내의 HCl, 유기 용매(메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은)에서 Pd-C상에서 수소화첨가반응, 붕소 트리스(트리플루오르아세테이트), 그리고 시아노겐 브롬화물, 그리고 중간생성물의 분리 및 정제와 용액에서의 반응을 이용하는 것은 펩티드 합성 분야에 잘 알려져 있으며, 대상 화합물의 제조에 동등하게 적용할 수 있다.
특정 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, C1 - 6아랄킬, 및 R14DVKOC1 - 3알킬-로부터 선택되며, 여기서 R1과 R3중 적어도 하나는 R14DVKOC1 - 3알킬-이다. 바람직한 구체예에서, R1과 R3중 하나는 C1 - 6아랄킬이며, 다른 하나는 R14DVKOC1 - 3알킬-이며, 그리고 R2 와 R4는 독립적으로 C1 - 6알킬이다. 가장 바람직한 구체예에서, R1과 R3중 하나는 2-페닐에틸 또는 페닐메틸이며, 다른 하나는 R14DVKOCH2- 또는 R14DVKO(CH3)CH-이며, 그리고 R2 및 R4는 모두 이소부틸이다.
특정 구체예에서, 각 R11은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 각 R17은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L과 Q는 없으며 그리고 R7은 수소, 추가 아미노산 쇄, C1 - 6아실, 보호 그룹, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6는 C1 - 6알킬이며 그리고 R7은 부틸, 알일, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 그리고 4-피리딜로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 메틸 및 페닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며 그리고 R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 그리고 R11SO2NH-로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 H다.
특정 구체예에서, R6는 C1 - 6알킬이며, R7은 C1 - 6알킬이며, Q은 없으며, 그리고 L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸술포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 그리고 (4-플루오르페닐)메틸로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, R6는 C1 - 6알킬이며, 그리고 R7은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 치환된 또는 치환안된 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없거나 또는 O이며, 그리고 R7은 -(CH2)n카르보사이클일이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.
특정 구체예에서, L 및 A는 C=O, Q은 없으며, Z는 O이고, 그리고 R7은 R8ZA-C1-8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-Z-C1 - 8알킬-, 그리고 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-이며 여기서 헤테로사이클일은 치환된 또는 치환안된 옥소디옥소레닐 또는 N(R12)(R13)이며, 여기서 R12 및 R13은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬이며, 바람직하게는 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이며, 따라서 링이 형성된다.
특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2NC1 - 8알킬, (R10)3N+(CH2)n-, 그리고 헤테로사이클일-M-로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 -C1 - 8알킬N(R10)2 또는 -C1 - 8알킬N+(R10)3이며, 여기서 R10은 C1 - 6알킬이다. 이와 같은 다른 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일M-이며, 여기서 헤테로사이클일은 몰포리노, 피페리디노, 피페라지노, 그리고 피롤리디노로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며 그리고 R7은 C1 - 6알킬, 사이클로알킬-M, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되고, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이며, 여기서 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 그리고 이소프로필로부터 선택된다. 추가 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1-6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이며, 여기서 아랄킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6헤테로아랄킬이며, 여기서 헤테로아랄킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 없거나 또는 C=O이며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬-A이며, 따라서 링이 형성된다. 특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q 와 Y는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1-3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, Y 는 NH와 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Y은 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O이며 그리고 R6 과 R7은 함께 C2 - 3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R14는 (R15O)(R16O)P(=O)W-이다. 이와 같은 특정 구체예에서, D, V, K, 및 W는 없다. 이와 같은 다른 구체예에서, V와 K는 없으며, D는 C1 -8알킬이며, 그리고 W는 O다. 다른 구체예에서, D는 C1 - 8알킬이며, K는 C=O이며, 그리고 V와 W는 O다.
특정 구체예에서, R14 는 R15GB-다. 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이며, G 는 O이고, D는 C1 - 8알킬이며, V 는 O이고, 그리고 K는 C=O다.
특정 구체예에서, R14 는 헤테로사이클일-이다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, D는 C1 - 8알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, V 는 O이며, K는 C=O이고, 그리고 헤테로사이클일은 옥소디옥소레닐이다. 다른 구체예에서, V은 없으며, K은 없거나 또는 C=O이며, 그리고 헤테로사이클일은 N(R18)(R19)이며, 여기서 R18 와 R19는 함께 J-T-J, J-WB-J, 또는 B-J-T-J이며, T은 없거나 또는 O, NR17, S, SO, SO2, CHOR17, CHCO2R15, C=O, CF2, 및 CHF로부터 선택되며, 그리고 J은 없거나 또는 C1 - 3알킬이다.
특정 구체예에서, R14 는 (R17)2N- 또는 (R17)3N+-이며, 그리고 바람직하게는 V은 없다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, D는 C1 - 8알킬이며, K은 없거나 또는 C=O이다. 특정 구체예에서 여기서 V은 없으며, 그리고 R14 는 (R17)2N-이며, D은 없으며 K은 없거나 또는 C=O이며, 바람직하게는 K는 C=O이다.
특정 구체예에서, R14 는 R17SO2GBG-이다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이며, D, V, 및 K는 없으며, 그리고 G 는 NH 또는 NC1 - 6알킬이다.
특정 구체예에서, R14 는 R15GBC1 - 8알킬-이다. 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이며, G 는 O이고, 그리고 C1 - 8알킬 모이어티는 선택적으로 OH, C1 - 8알킬 (선택적으로 할로겐으로 치환된 , 바람직하게는 플루오르로 치환된), C1 - 8알킬W, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 그리고 C1 - 6아랄킬로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, C1 - 8알킬 모이어티는 치환안된, 일치환된 또는 이치환된 C1알킬이다.
특정 구체예에서, 화학식(8)의 화합물은 다음의 입체화학을 가진다:
Figure pct00011
특정 바람직한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (9)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00012
여기서
각 A 는 독립적으로 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는C=O;
각 B 는 독립적으로 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는C=O;
D은 없거나 또는 C1 - 8알킬이며;
G 는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며;
K은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는 K은 없거나 또는 C=O이며;
L은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 없거나 또는 C=O이며;
M은 없거나 또는 C1 - 8알킬이며;
Q은 없거나 또는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 Q은 없으며, O 또는 NH이며, 가장 바람직하게는 Q은 없거나 또는 O이며;
X 는 O이고;
각 V 는 독립적으로 없거나 또는 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 V은 없거나 또는 O이며;
W은 없거나 또는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이며;
Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 및 CHCO2R10로부터 선택되며;
각 Z 는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이며;
R1 및 R3은 각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, C1 - 6아랄킬, 및 R14DVKOC1 - 3알킬-로부터 선택되며, 여기서 R1과 R3중 적어도 하나는 R14DVKOC1 - 3알킬-이며;
R5 는 N(R6)LQR7이며;
R6는 수소, OH, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
R7은 추가 아미노산 쇄, 수소, 보호 그룹, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이중 임의의 것은 선택적으로 할로겐, 카르보닐, 니트로, 하이드록시, 아릴, C1 - 5알킬으로 치환되며; 또는 R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6아랄킬, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 및 R11SO2NH로부터 선택되며; 또는
R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, A-C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, A-C1 - 6알킬-A, 또는 C1 - 6알킬-A이며, 바람직하게는 C1 - 2알킬-Y-C1 - 2알킬, C1 - 2알킬-ZA-C1-2알킬, A-C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬, A-C1 - 3알킬-A, 또는 C1 - 4알킬-A이며, 따라서 링이 형성된다;
R8 와 R9 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R8 및 R9는 함께 C1 - 6알킬이고, 따라서 링이 형성된다;
각 R10 은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며; 그리고
각 R11 은 독립적으로 수소, OR10, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
R14 는 수소, (R15O)(R16O)P(=O)W-, R15GB-, 헤테로사이클일-, (R17)2N-, (R17)3N+-, R17SO2GBG-, 및 R15GBC1 - 8알킬-로부터 선택되며, 여기서 C1 - 8알킬 모이어티는 선택적으로 OH, C1 - 8알킬W (선택적으로 할로겐으로 치환된, 바람직하게는플루오르로 치환된), 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 및 C1 - 6아랄킬으로 치환되며, 바람직하게는 R14의 최소한 하나의 생성은 수소가 아니며;
R15 와 R16 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 금속 양이온, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R15 와 R16 은 함께 C1 - 6알킬이며, 따라서 링이 형성된다;
각 R17 은 독립적으로 수소, OR10, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
R6는 H이고, L은 C=O이며, 그리고 Q가 없는 경우, R7은 수소, C1 - 6알킬, 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며; 그리고
O-O, N-O, S-N, 또는 S-O 결합이 없도록, D, G, V, K, 및 W가 선택된다.
특정 구체예에서, R1 및 R3은 각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, C1 - 6아랄킬, 및 R14DVKOC1-3알킬-로부터 선택되며, 여기서 R1과 R3중 적어도 하나는 R14DVKOC1 - 3알킬-이다. 바람직한 구체예에서, R1과 R3중 하나는 C1 - 6아랄킬이며, 다른 하나는 R14DVKOC1 -3알킬-이다. 가장 바람직한 구체예에서, R1과 R3중 하나는 2-페닐에틸 또는 페닐메틸이며, 그리고 다른 하나는 R14DVKOCH2 - 또는 R14DVKO(CH3)CH-이다.
특정 구체예에서, 각 R11 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 그리고 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 각 R17 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L과 Q는 없으며 그리고 R7은 수소, 추가 아미노산 쇄, C1 - 6아실, 보호 그룹, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6는 C1 - 6알킬 그리고 R7은 부틸, 알일, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 메틸 및 페닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며 그리고 R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, Cv아랄킬, 헤테로아릴, C1 - 6헤테로아랄킬, R8ZA-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 8알킬-, (R10)3N+-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 및 R11SO2NH-로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 H다.
특정 구체예에서, R6는 C1 - 6알킬이며, R7은 C1 - 6알킬이며, Q은 없으며, 그리고 L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸술포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 및 (4-플루오르페닐)메틸로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, R6는 C1 - 6알킬이며, 그리고 R7은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 치환된 또는 치환안된 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없거나 또는 O이며, 그리고 R7은 -(CH2)n카르보사이클일이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다
특정 구체예에서, L 및 A는 C=O, Q은 없으며, Z는 O이고, 그리고 R7은 R8ZA-C1-8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, R8ZA-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-Z-C1 - 8알킬-, 및 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-이며 여기서 헤테로사이클일은 치환된 또는 치환안된 옥소디옥소레닐 또는 N(R12)(R13)이다, 여기서 R12 및 R13은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬이며, 바람직하게는 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이며, 따라서 링이 형성된다.
특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, 그리고 R7은 (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2NC1 - 8알킬, (R10)3N+(CH2)n-, 및 헤테로사이클일-M-로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 -C1 - 8알킬N(R10)2 또는 -C1 - 8알킬N+(R10)3이며, 여기서 R10은 C1 - 6알킬이다. 이와 같은 다른 특정 구체예에서, R7은 헤테로사이클일M-이며, 여기서 헤테로사이클일은 몰포리노, 피페리디노, 피페라지노, 및 피롤리디노로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬, Q는 O 및 NH로부터 선택되며 그리고 R7은 C1 - 6알킬, 사이클로알킬-M, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이며, 여기서 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된다. 추가 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6아랄킬이며, 여기서 아랄킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이며, R6는 C1 - 6알킬이며, Q는 O 및 NH로부터 선택되며, 그리고 R7은 C1 - 6헤테로아랄킬이며, 여기서 헤테로아랄킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 없거나 또는 C=O이며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1-6알킬, C1 - 6알킬-ZA-C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬-A이며, 따라서 링이 형성된다. 특정 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q 와 Y는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1-3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Q은 없으며, Y 는 NH 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이며, Y은 없으며, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 3알킬-Y-C1 - 3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O, 그리고 R6 과 R7은 함께 C1 - 2알킬-ZA-C1 - 2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L 및 A는 C=O이며, R6 과 R7은 함께 C2 - 3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R14 는 (R15O)(R16O)P(=O)W-이다. 이와 같은 특정 구체예에서, D, V, K, 및 W는 없다. 이와 같은 다른 구체예에서, V와 K는 없으며, D는 C1 -8알킬이며, 그리고 W는 O이다. 또 다른 구체예에서 D는 C1 - 8알킬이며, K는 C=O이고, 그리고 V와 W는 O이다.
특정 구체예에서, R14 는 R15GB-이다. 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이며, G 는 O이고, D는 C1 - 8알킬이며, V 는 O이고, 그리고 K는 C=O이다.
특정 구체예에서, R14 는 헤테로사이클일-이다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, D는 C1 - 8알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, V 는 O이며, K는 C=O이고, 그리고 헤테로사이클일은 옥소디옥소레닐이다. 이와 같은 다른 구체예에서, V은 없으며, K은 없거나 또는 C=O이며, 그리고 헤테로사이클일은 N(R18)(R19)이며, 여기서 R18와 R19는 함께 J-T-J, J-WB-J, 또는 B-J-T-J이며, T은 없거나 또는 O, NR17, S, SO, SO2, CHOR17, CHCO2R15, C=O, CF2, 및 CHF로부터 선택되며, 그리고 J은 없거나 또는 C1 - 3알킬이다.
특정 구체예에서, R14는 (R17)2N- 또는 (R17)3N+-이며, 바람직하게는 V은 없다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, D는 C1 - 8알킬이며, K은 없거나 또는 C=O이다. 특정 구체예에서 여기서 V은 없으며, R14 는 (R17)2N-이며, D은 없으며, K은 없거나 또는 C=O이며, 바람직하게는 K는 C=O이다.
특정 구체예에서, R14 는 R17SO2GBG-이다. 이와 같은 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이며, D, V, 및 K는 없으며, G 는 NH 또는 NC1 - 6알킬이다.
특정 구체예에서, R14 는 R15GBC1 - 8알킬-이다. 바람직한 구체예에서, B 는 C=O이고, G 는 O이며, 그리고 C1 - 8알킬 모이어티는 선택적으로 OH, C1 - 8알킬 (선택적으로 할로겐으로 치환된, 바람직하게는 플루오르로 치환), C1 - 8알킬W, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 및 C1 - 6아랄킬으로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, C1 - 8알킬 모이어티는 치환안된, 일치환된 또는 이치환된 C1알킬이다.
그룹 5
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (10)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다.
Figure pct00013
여기서
L은 없거나 또는 -CO2 또는 -C(=S)O로부터 선택된다;
X 는 O이며;
Y 는 NH, N-알킬, O, 또는 C(R9)2이며, 바람직하게는 N-알킬, O, 또는 C(R9)2이며;
Z는 O이거나 또는 C(R9)2이며, 바람직하게는 C(R9)2이다;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식 (11)의 그룹에서 선택되며, 바람직하게는, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 더 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소다;
Figure pct00014
각 R5, R6, R7, R8, 그리고 R9 는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 알킬, 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1-6아랄킬로부터 선택되며, 그리고 각 R9 는 수소가 되며, 더욱 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며, R5 와 R7은 독립적으로 C1 - 6아랄킬이며, 그리고 각 R9 는 H다;
R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 3- 내지 6-멤버의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 링을 형성한다;
R12 및 R13 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13 은 함께 C1 - 6알킬이 되어, 따라서 링이 형성된다;
m은 0 내지 2의 정수이며; 그리고
n은 0 내지 2의 정수이며, 바람직하게는 0 또는 1이다.
특정 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며, 그리고 R5 와 R7은 독립적으로 C1 - 6아랄킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며, R6 과 R8은 모두 이소부틸이며, R5 는 페닐에틸이며, 그리고 R7은 페닐메틸이다.
특정 구체예에서, R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 알킬, 아미드, 아민, 카르복실산 또는 a 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, R5 와 R7중 적어도 하나는 알킬로 치환된 C1 - 6아랄킬 , 더 바람직하게는 퍼할로알킬로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R7은 트리플루오르메틸로 치환된 C1 - 6아랄킬이다.
특정 구체예에서, Y 는 N-알킬, O, 및 CH2로부터 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, Z 는 CH2이며, m 과 n은 모두 0이다. 이와 같은 구체예의 대안에서, Z 는 CH2이며, m은 0이고, n은 2 또는 3이다. 이와 같은 구체예의 또 다른 대안에서, Z는 O이고, m은 1이며, n은 2이다.
그룹 6
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (12)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00015
여기서 X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식 (11)의 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R1 , R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 더 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며; 그리고
R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 수소 그리고 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며, 그리고 R5 와 R7은 독립적으로 C1 - 6아랄킬이다.
특정 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며, 그리고 R5 와 R7은 독립적으로 C1 - 6아랄킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이고, R6 과 R8은 모두 이소부틸이며, R5 는 페닐에틸이고, 그리고 R7은 페닐메틸이다.
특정 구체예에서, 화학식 (12)의 화합물은 다음의 입체화학을 가진다:
Figure pct00016
특정 바람직한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (13)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00017
여기서
X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식(11)의 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 더 바람직하게는R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이고; 그리고
R6 과 R8은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
특정 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하며, 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며, 그리고 R6 과 R8은 모두 이소부틸이다.
특정 구체예에서, 화학식 (13)의 화합물은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00018
화합물 1
그룹 7
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (14)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다.
Figure pct00019
여기서
X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식 (II)의 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하고, 더 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며;
R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며, 그리고 R5 와 R7은 독립적으로 C1 - 6아랄킬이며; 그리고
Q는 0 내지 3의 정수가 된다.
특정 바람직한 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (15)의 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 가진다,
Figure pct00020
여기서
X 는 O이며;
R1, R2, R3, 그리고 R4 는 독립적으로 수소 및 화학식 (15)의 그룹에서 선택되며, 바람직하게는, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하고, 더 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며;
R6 과 R8은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이며; 그리고
Q는 0 내지 3의 정수다.
특정 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 동일하고, 바람직하게는 R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6하이드록시알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되고, 더 바람직하게는, R6 과 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며, 그리고 R6 과 R8은 모두 이소부틸이다.
“Cx -y알킬”는 쇄에 x개 내지 y개의 탄소를 포함하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 군을 포함하는, 트리플루오르메틸 및 2,2,2-트리플루오르에틸 등과 같은 할로겐알킬을 포함한, 치환된 또는 치환안된 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. C0알킬은 말단 위치, 내부라면 결합에 그룹이 있는 수소를 말한다. “C2 -y알케닐”및 “C2-y알키닐”은 상기에서 설명된 알킬에 길이와 가능 치환체가 비슷한, 치환된 또는 치환안된 불포화 지방족 그룹을 말하지만, 차례로 최소한 한 개의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
“알콕시”는 산소가 부착된 알킬 그룹을 말한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 및 이와 유사한 것을 포함한다. An “에테르”는 산소에 의해 공유적으로 연결된 두 개 탄화수소를 말한다. 따라서, 이 알킬이 에테르가 되게 만드는 알킬 치환체는 알콕시이거나 알콕시를 닮았다.
“C1 - 6알콕시알킬”는 알콕시 그룹으로 치환되어, 에테르를 형성하는 C1 - 6알킬 그룹을 말한다.
여기에서 사용된 “C1 - 6아랄킬”은 아릴 그룹으로 치환된 C1 - 6알킬 그룹을 말한다.
“아민” 및 “아미노”은 당업계에서 인지되며, 치환안된 아민과 치환된 아민 그리고 이의 염들을 말하며, 가령, 다음의 식으로 나타낼 수 있는 모이어티가 된다:
Figure pct00021
여기서 R9, R10 그리고 R10’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)m-R8이거나, 또는 R9와 R10은 이들에 부착된 N과 함께 링 구조에서 4 내지 8개 원자를 가진 헤테로사이클을 완성한다; R8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 또는 다중사이클일이며; 그리고 m은 0 또는 1 내지 8의 정수다. 바람직한 구체예에서, R9 또는 R10중 한 개만 카르보닐이 될 수 있으며, 가령, R9, R10, 그리고 질소는 함께 이미드를 만들지 않는다. 더 바람직한 구체예에서, R9 및 R10 (그리고 선택적으로 R10’)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R8이다. 특정 구체예에서, 아미노 그룹은 염기성이며, 양자가 제공된 형태는 pKa > 7.00을 가진다.
“아미드” 및 “아미도”는 아미노-치환된 카르보닐로 당업계에서 인식되며, 다음 일반식으로 나타내는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00022
여기서 R9, R10는 상기에서 정의된 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예는 불안정한 이미드를 포함하지 않을 것이다.
여기에서 사용된 “아릴”은 5-, 6-, 7-멤버의 치환된 또는 치환안된 단일-링 방향족 그룹을 포함하며, 여기서 여기서 링의 각 원자는 탄소다. “아릴”또한 두 개 이상의 사이클 링을 가진 다중사이클 링을 포함하며, 여기서 두개 이상 탄소는 두 개의 접해있는 링에 공통이며, 여기서 링의 최소한 한 개는 방향족이며, 가령, 다른 사이클 링은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일이 될 수 있다. 아릴 그룹은 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
여기에서 사용된“카르보사이클” 및 “카르보사이클일”은 비-방향족 치환된 또는 치환안된 링을 말하며, 여기서 링의 각 원자는 탄소다. “카르보사이클” 및 “카르보사이클일”은 또한 두 개 이상 사이클 링을 가지는 다중사이클 링 시스템을 포함하는데, 여기서 두 개 이상 탄소는 두 개의 접해있는 링에 공통이며, 여기서 링의 최소한 하나는 카르보사이클이며, 가령, 다른 사이클 링은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일이 될 수 있다.
“카르보닐”은 당업계에 인지된 것으로, 다음의 일반 식으로 나타내는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00023
여기서 X 는 결합 또는 산소 또는 황이며, 그리고 R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약제학적 수용가능한 염이며, R11 ’은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8이며, 여기서 m 그리고 R8는 상기에서 정의된 것과 같다. 여기서 X 는 산소이고, R11 또는 R11 ’가 수소가 아니면, 식은 “에스테르”를 나타낸다. 여기서 X 는 산소이고, R11 은 수소이면, 식은“카르복실산”을 나타낸다.
여기에서 사용된 것과 같이, “효소”는 촉매 방식으로 화학 반응을 실행하는 임의의 부분적 또는 전체적으로 단백질성 분자가 될 수 있다. 이와 같은 효소는 고유 효소, 융합 효소, 프로-효소, 아포효소(apoenzyme), 변성된 효소, 파르네실화된 효소, 유비퀴틴화된 효소, 지방 아실화된 효소, 게랑게라닐화된(gerangeranylated) 효소, GPI-연결된 효소, 지질-연결된 효소, 프레닐화된(prenylated) 효소, 자연-발생적 또는 인공적으로 만든 돌연변이 효소, 측쇄가 있는 또는 기본골격 변형된 효소, 리더 서열을 가진 효소, 그리고 비-단백질성 물질, 가령, 프로테오글리칸, 프로테오리포좀과 복합된 효소가 될 수 있다. 효소는 자연적 발현, 촉진된 발현, 클로닝, 다양한 용액-기반 및 고체-기반의 펩티드 합성, 그리고 당업자에 공지된 유사한 방법등을 포함하는 임의의 수단에 의해 만들어질 수 있다.
“C1 - 6헤테로아랄킬”은 여기에서 사용된 것과 같이, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1 - 6알킬 그룹을 말한다.
“헤테로아릴”은 치환된 또는 치환안된 방향족 5- 내지 7-멤버의 링 구조, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-멤버의 링을 포함하며, 이 링 구조는 1 내지 4개 이형원자를 포함한다. “헤테로아릴”은 또한 두 개 이상 사이클 링을 가지는 다중사이클 링 시스템을 포함하는데, 여기서 두 개 이상 탄소가 두 개의 접해있는 링에 공통이며, 여기서 링의 최소한 하나는 헤테로방향족이며, 가령, 다른 사이클 링은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일이 될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 예를 들면, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘, 그리고 이와 유사한 것을 포함한다.
“헤테로원자”는 여기에서 사용된 것과 같이, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 다른 원자를 말한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 인, 그리고 황이다.
“헤테로사이클일” 또는 “헤테로사이클 그룹”은 치환된 또는 치환안된 비-방향족 3- 내지 10-멤버의 링 구조, 더 바람직하게는 3- 내지 7-멤버의 링을 말하는데, 이 링 구조는 1 내지 4개 이형원자를 포함한다. “헤테로사이클일” 또는 “헤테로사이클 그룹”은 또한 두개 이상 사이클 링을 가지는 다중사이클 링을 포함하는데, 여기서 두 개 이상 탄소가 두 개의 접해있는 링에 공통이며, 여기서 링의 최소한 하나는 헤테로사이클이며, 가령, 다른 사이클 링은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일이 될 수 있다. 헤테로사이클일 그룹은 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰포린, 락톤, 락탐, 그리고 이와 유사한 것을 포함한다.
“C1 - 6헤테로사이클로알킬”은 여기에서 사용된 것과 같이, 헤테로사이클일 그룹으로 치환된 C1 - 6알킬 그룹을 말한다.
“C1 - 6하이드록시알킬”은 하이드록시 그룹으로 치환된 C1 - 6알킬 그룹을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, “억제제”는 효소의 활성을 차단 또는 감소시키는(예를 들면, 표준 플루오르성 펩티드 기질의 단백질가수분해성 절단의 억제) 화합물을 설명한다. 억제제는 경쟁적, 비경쟁적(uncompetitive 또는 noncompetitive) 억제로 작용할 수 있다. 억제제는 가역적 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 따라서, 이 용어는 효소의 자살 기질인 화합물도 포함한다. 억제제는 효소의 활성 부위상에 또는 부근에 하나 이상의 부위를 변형시킬 수 있거나 또는 효소의 임의 위치를 형태학적으로 변형시킬 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, “펩티드”는 표준 α-치환체의 표준 아미노산 링키지를 포함하고, 뿐만 아니라 하기에서 설명되는 것과 같이, 통상적으로 이용되는 펩티드모방체(peptidomimetics), 다른 변형된 링키지, 비-자연적으로 생성되는 측쇄, 그리고 측쇄 변형도 포함한다.
“다중사이클일” 또는 “다중사이클”은 두개 이상 링 (가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일)을 말하는데, 여기서 두 개 이상 탄소는 두 개의 접해있는 링에 공통이며, 가령, 링은“융합된 링”이다. 다중사이클의 각 링은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
“방지하는(preventing)”은 당업계에 인지된 것으로, 국소 재발(가령, 통증), 암과 같은 질병, 심부전 또는 임의의 다른 의학적 상태와 같은 복합 증상과 같은 건강 이상과 관련하여 사용될 때, 조성물을 투여받지 못한 대상체와 비교하여 조성물을 투여하여 개체에서 의학적 이상의 발생 빈도를 줄이거나 또는 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 따라서, 암 예방은 예를 들면, 치료를 받지 않은 대조군과 비교하여, 통계학적으로 및/또는 임상적으로 유의적인 양에 의해 예방적 치료를 받은 환자군에서 감지가능한 암 성장을 감소시키거나 및/또는 치료를 받지 않은 대조군과 비교하여 통계학적으로 및/또는 임상적으로 유의적인 양에 의해 치료를 받은 군에서 감지가능한 암 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다. 통증의 예방은 예를 들면, 치료를 받지 않은 대조군과 비교하여, 치료를 받은 군에서 경험하는 통증 감각의 크기를 감소 또는 지연시키는 것을 포함한다.
“프로드럭(prodrug)”은 생리학적 조건들하에서, 치료요법적으로 활성 물질로 전환되는 화합물을 포함한다. 프로드럭을 만드는 공통적인 방법은 원하는 분자가 나타날 수 있도록 생리학적 조건들하에서 가수분화되는 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구체예에서, 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
“예방 또는 치료요법적” 치료는 당업계에 인식된 것이며, 하나 이상의 대상 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않은 상태(가령, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원하지 않는 상태)의 임상적 현시 전 투여된다면, 치료는 예방차원(가령, 숙주에서 원하지 않은 상태가 발생되는 것으로부터 숙주를 보호)이 되며, 반면 원하지 않은 상태가 현시된 후 투여되었다면, 치료는 치료요법적 차원(가령, 존재하는 원하지 않은 상태 또는 이의 부작용을 감소, 경감 또는 안정화시키는 것)이 된다.
여기에서 사용된 것과 같이,“프로테아좀”은 면역 및 구성적 프로테아좀을 포함하는 의미다.
“치환된”은 기본골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 가지는 모이어티를 말한다. “치환” 또는 “~로 치환된”은 이와 같은 치환은 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가와 일치하며, 그리고 치환으로 안정적 화합물이 되며, 가령, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물이 되는 조건을 포함한다. 여기에서 사용된 것과 같이, “치환된”은 모든 허용가능한 유기 화합물 치환체를 포함하는 것으로 간주된다. 광범위하게, 허용가능한 치환체는 유기화합물의 비-사이클 및 사이클, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클 및 헤테로사이클, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이하며, 하나 이상이 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 이형원자는 수소 치환체 및/또는 이형원자의 원자가에 맞는, 여기에서 설명된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 예를 들면, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (카르복실, 알콕시카르보닐, 포밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로사이클일, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 당업자는 탄화수소 쇄에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 자체가 치환될 수 있다는 것도 인지할 것이다.
대상체의 치료 방법에 있어서, 화합물의“치료요법적으로 유효량”은 바람직한 투약량 섭생의 일부로 투여될 때(포유류, 바람직하게는 사람에게) 치료될 질환 또는 이상에 대한 또는 미용 목적의 임상적으로 허용가능한 표준, 가령, 임의의 약물 치료에 적용되는 합당한 효과/위험 비율에서 증상을 완화, 상태를 개선, 또는 질병의 개시를 지연시키는 조제물내의 화합물의 양을 말한다.
“티오에테르”는 상기에서 정의된 바와 같이 부착된 황 모이어티를 가지는 알킬 그룹을 말한다. 바람직한 구체예에서, “티오에테르”는 대표적으로 -S-알킬로 나타낸다. 대표적인 티오에테르 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 그리고 이와 유사한 것을 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, “치료하는” 또는 “치료”는 대상체의 상태를 개선 또는 안정화시키는 방식으로 증상, 임상적 신호 그리고 건강이상의 기본적 병인을 역전, 감소 또는 억제하는 것을 포함한다.
병용 요법
특정 구체예에서, 다른 치료제은 HDAC 억제제 (가령, 트리코스타틴 A, 데십펩티드, 아파시딘, A-161906, 스크립타이드, PXD-101, CHAP, 부틸산, 데푸데신, 옥삼플라틴, 페닐부티레이트, 발프론산, SAHA (보리노스타트), MS275 (N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-yl메톡시-카르보닐)아미노메틸]벤즈아미드), LAQ824/LBH589, CI994, 및 MGCD0103)이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 SAHA (수베로일아닐리드 하이드록사민 산)이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 항생제다(가령, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노르루비신, 독소루비신 및 이다루비신). 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 독소루비신을 포함한다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 독실(Doxil)이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 탁산 (가령, 파클리탁셀 및 도세탁셀)이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 항증식성/세포분열저지성 알킬화제, 예를 들면, 질소 무스타드 (가령, 메클로에타민, 이포스파미드, 사이클로포스파미드 및 유사체들, 멜파란, 및 클로람부칠)이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 사이클로포스파미드 또는 멜파란이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 백금 배위 복합체 (가령, 시스플라틴 및카르보플라틴)다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 카르보플라틴이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 스테로이드 (가령, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드미졸론 그리고 프레드미졸론)이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 덱사메타손이다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 면역조절물질 (가령, 탈리도미드, CC-4047 (Actimid), 그리고 레날리도미드 (Revlimid)이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 다른 치료제는 레날리도미드다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 토포이소메라제 억제제 (가령, 이리노테칸, 토포테칸, 캄포토테신, 라멜라린 D, 그리고 엑토포시드)다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제 (가령, CCI-779, AP23573 그리고 RAD-001)다.
특정 구체예에서, 다른 치료제는 단백질 키나아제 억제제 (가령, 소라페니브, 이마티니브, 다사티니브, 수니티니브, 파조파니브 및 니로티니브)다. 이와 같은 특정 구체예에서, 단백질 키나아제 억제제는 소라페니브다.
펩티드 에폭시케톤은 몇 분 내지 수일간의 간격으로 다른 치료제 투여 이전 또는 이후 투여된다. 이와 같은 특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤 및 다른 치료제는 약 1 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 30 분, 약 60 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 또는 약 48 시간 또는 그 이상으로 서로 간격을 두고 투여된다. 바람직하게는, 펩티드 에폭시케톤와 다른 치료제의 투여는 약 1 분, 약 5 분, 약 30 분, 또는 약 60 분 이나에 이루어 진다.
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제는 상이한 투약 일정 (가령, 펩티드 에폭시케톤는 예를 들면 일일 1회, 다른 치료제는 3주마다 1회 투여)에 따라 투여될 수 있으며, 일부 경우, 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제는 서로 60분 이내에 투여되며, 다른 경우에서 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제는 수일 또는 수주내에 투여된다.
여기에서 사용된 것과 같이, “섭생(regimen)”은 암 치료를 위하여 하나 이상의 치료제의 예정된 일정이다. 따라서, 치료제가 “단독” 투여될 때, 섭생은 암 치료를 위한 다른 치료제의 사용을 포함하지 않는다.
특정 구체예에서, 여기에서 설명된 복합은 사실상의 상승적인 것을 의미할 수 있는데, 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제의 조합의 치료요법적 효과는 개별 효과의 합보다 크다는 것을 의미한다.
특정 구체예에서, 여기에서 설명된 복합은 사실상 부가적일 수 있으며, 이는 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제의 조합의 치료요법적 효과는 개별 효과보다 크다(가령, 치료요법적 효과는 개별 효과의 합)는 것을 의미한다.
여기에서 설명된 화합물들은 치료될 질환, 환자의 나이, 상태, 체중에 따라, 당분야에 공지된 것과 같이 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 여기서 화합물은 구강으로 투여되며, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 조제될 수 있거나; 장관외 투여용인 경우, 주사(정맥, 근육 또는 피하) 또는 드롭 주입 조제물로 조제될 수 있다. 이와 같은 제제는 통상적인 수단에 의해 조제될 수 있으며, 바람직한 경우, 활성 성분은 임의의 통상적인 첨가제 또는 부형제, 가령, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정약, 가용화제, 현탁보조제, 유화제, 피복제, 사이클로덱스트린 및/또는 완충액과 혼합될 수 있다. 투약량은 증상, 환자의 체중, 치료 또는 예방될 질병의 성질 및 중증도, 약물의 투여 경로 및 약물의 형태에 따라 달라질 것이다. 단일 투약형을 생산하기 위하여 운반체 물질과 복합될 활성 성분의 양은 치료요법적 효과를 나타내는 화합물의 양이 될 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 불용성의 프로테아좀 억제제, 사이클로덱스트린 그리고 선택적으로 완충액을 포함하는 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 일반적으로 프로테아좀 억제제의 약제학적으로 유효량, 가령, 환자에게 투여되었을 때 암 효과를 개선시키는 양을 포함한다.
특정 구체예에서, 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제는 동일한 형태(가령, 둘다 정제로 투여되거나 또는 둘다 정맥으로 투여될 수 있으며)가 되거나, 특정 대안에서, 펩티드 에폭시케톤과 다른 치료제는 상이한 형태(가령, 하나는 정제으로, 다른 하나는 정맥으로 투여될 수 있다)가 될 수 있다.
주어진 환자에서 치료 효과적인 측면에서 가장 효과적인 결과를 가져올 수 있는 정확한 투여 시간 및/또는 조성물의 투여 양은 특정 화합물의 활성, 약물 동력학, 생체이용성, 환자의 생리학적 상태(나이, 성별, 질병 유형, 단계, 전반적인 신체 상태, 주어진 투약량에 대한 반응, 약물 유형), 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, 상기 지침은 치료의 세부적인 조정, 가령, 투여를 위한 최적의 시간 및 투여량을 결정함에 있어서 기초로 이용될 수 있으며, 이와 같은 조정은 대상체를 모니터하고, 투약량 및/또는 시간을 포함하는 통상적인 실험이상의 것을 요구하지는 않는다.
“약리학적으로 수용가능한”은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직에 접촉 사용하는데 적합하고, 합당한 효과/위험 비율에서 시작할 수 있는 리간드, 물질, 조성물을 언급할 때 이용된다.
“약리학적으로 수용가능한 캐리어”는 여기에서 사용된 것과 같이 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 포집화 물질과 같은 약리학적으로 수용가능한 물질, 조성물 또는 비이클을 의미한다. 각 캐리어는 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있어야 한다는 점에서 “수용가능”해야 하며, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 약리학적으로 수용가능한 캐리어로 이용될 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈와 같은 당; (2) 옥수수 전분, 감자 전분과 같은 전분들, 그리고 치환된 또는 치환안된 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 가령 카르복시메틸 나트륨 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 그리고 셀룰로오즈 아세테이트; (4) 분말화된 트라가탄; (5) 엿기름; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제 가령, 카카오 기름, 좌약 왁스; (9) 오일, 가령, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 그리고 대두 오일; (10) 글리콜, 가령, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 가령, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 그리고 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 가령, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 가령, 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 없는 물; (17) 등장성 염; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 그리고 (21) 약제학적 제제에 이용되는 다른 비-독성 양립가능한 물질을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비-발열성 가령, 환자에게 투여되었을 때 심각한 온도 상승을 유도하지 않는다.
“약리학적으로 수용가능한 염”은 억제제의 상대적으로 비-독성인 무기 및 유기 산 첨가염을 말한다. 이들 염은 억제제의 최종 분리 및 정제 동안 그 자리에서 제조되거나 또는 자유 염기 형태의 정제된 억제제를 적합한 유기 또는 무기산과 별도 반응시키고, 그리고 형성된 염을 분리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염은 수소화브롬화물, 염산, 황산염, 이황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코펩토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 염, 그리고 아미노산 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다. (예를 들면, Berge et al . (1977) “ Pharmaceutical Salts ”, J. Pharm . Sci . 66: 1-19.)
다른 경우에서, 본 발명의 방법에 유용한 억제제는 하나 이상의 산성 기능 그룹을 포함할 수 있고, 따라서, 약리학적으로 수용가능한 염기와 함께 약리학적으로 수용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우“약리학적으로 수용가능한 염”은 억제제의 상대적으로 비독성의 무기 및 유기 첨가 염을 말한다. 유사하게, 이와 같은 염들은 억제제의 최종 분리 및 정제 동안 그 자리에서 제조되거나 또는 자유 산 형태의 정제된 억제제를 가령, 수산화물, 탄산염 또는 약리학적으로 수용가능한 금속 양이온의 중탄산염과 같은 적합한 염기, 암모니아 또는 약리학적으로 수용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 알카기 또는 알카리 토염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 및 이와 유사한 것을 포함한다. 염기 첨가 염을 형성하는데 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 그리고 이와 유사한 것을 포함한다(예를 들면, Berge et al ., supra).
습윤제, 유화제, 윤활제, 가령, 라우릴 셀페이트 나트륨 및 스테아레이트 마그네슘 뿐만 아니라 발색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미제, 향료, 보존제 및 항산화제도 조성물에 존재할 수 있다.
약리학적으로 수용가능한 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 가령, 아스트로브산, 시스테인 염산, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 및 이와 유사한 것; (2) 지용성 항산화제, 가령, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 이와 유사한 것; 그리고 (3) 금속 킬레이트제 가령, 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 제제는 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 당의정(풍미 베이스를 이용, 통상 슈크로즈, 아카시아 또는 트라가탄을 이용), 분말, 과립 또는 수용성 또는 비-수용성 액체내의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 유제 또는 엘륵시르 또는 시럽, 또는 향이든 정제(젤라틴, 글리세린과 같은 비활성 매트릭스, 또는 당 및 아카시아 이용), 및/또는 구강세척제 및 이와 유사한 형태가 될 수 있으며, 각각은 활성 성분으로써 예정된 양의 억제제를 함유한다. 조성물은 큰 환약(bolus), 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고형 투약형(캡슐, 정제, 알약, 당과, 분말, 과립 및 이와 유사한 것)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약리학적으로 수용가능한 캐리어 가령, 구연산 나트륨 또는 인산이칼슘염과 혼합되거나 및/또는 다음중 하나와 혼합될 수 있다: (1) 전분, 사이클로덱스트린, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아레이트 칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 설페이트 나트륨, 그리고 이의 혼합물과 같은 윤활제; 그리고 (10) 발색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약제학적 조성물은 완충 물질을 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질로 충진된 젤라틴 캡슐에 충진제로 이용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 만들어질 수 있다. 압착된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 전분 글리콜레이트 나트륨 또는 가교된 카르복시메틸 나트륨 셀룰로오즈), 계면활성 또는 분산제를 이용하여 만들어질 수 있다. 몰드된 정제는 비활성 액상 희석제로 가습된 분말 억제제 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 만들 수 있다.
정제, 및 다른 고형 투약형, 가령, 당과, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 장용피 및 약제 분야에 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 만들거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 비율을 변화시키면서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구를 이용하여 활성 성분의 제어된 방출 또는 방출을 지연시키도록 조제될 수 있다. 이들은 세균을 유지시키는 필터를 통하여 여과시키거나, 또는 사용하기 전 멸균된 물 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 살균제를 결합시켜 살균시킬 수 있다. 이와 같은 조성물은 또한 불투명제를 선택적으로 포함하며, 그리고 위장관의 특정 부분에서만 또는 선호적으로 활성 성분을 방출시키고, 선택적으로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물이 될 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 함께 (적합한 경우) 미소-포집형이 될 수 있다.
경구 투여용 액상 투약형은 약리학적으로 수용가능한 유제, 마이크로유제, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 엘륵시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액상 투약형은 당분야에 통상적으로 이용되는 비활성 희석제를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 유화제 가령, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배, 올리브, 비버향 그리고 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 그리고 소르비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이의 혼합물이 될 수 있다.
비활성 희석제이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 풍미제, 발색제, 향료, 그리고 보존제와 같은 어주번트를 포함할 수 있다.
활성 억제제에 추가하여 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 그리고 트라가탄 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
장관외 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약리학적으로 수용가능한 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산제, 현탁액 또는 유제, 멸균 분말(사용하기 전 멸균 주사용 용액 또는 분산액에서 재구성될 수 있음)과 복합된 하나 이상의 억제제를 포함하며, 항산화제, 완충액, 정균제, 제제를 수용자의 혈액과 등장성을 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 농후제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 캐리어는 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이와 유사한 것), 이의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 레시틴과 같은 코팅 물질을 이용하여, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시켜, 그리고 계면활성제를 이용하여 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이와 같은 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 어주번트를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항곰팡이제를 포함시켜 이루어지는데, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 및 이와 유사한 것이 이용된다. 염도 조정물질, 가령, 당, 염화나트륨 및 이와 유사한 것을 조성물에 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약제형틔 연장된 흡수는 모노스테아레이트 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 장관외 투여된 약형의 지연 흡수는 오일 비이클에 약물을 용해 또는 현탁시켜 이루어진다.
주사용 데포우 형은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 폴리머에 억제제의 미소캡슐 매트릭스를 형성하여 만든다. 폴리머에 대한 약물의 비율, 이용되는 특정 폴리머의 성질에 따라 약물 방출율이 조절될 수 있다. 다른 생분해가능한 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안하이드리드)를 포함한다. 데포우 주사용 제제는 신체 조직에 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멸젼에 약물을 포집시켜 만들 수 있다.
“장관외 투여” 및 “장관외로 투여하다”는 여기에서 사용된 것과 같이 장이외의 투여 경로 및 국소 투여를 의미하며, 통상 주사에 의해 이루어지며, 그리고, 정맥, 근육, 동맥, 수막강내, 관절낭내, 안와내, 경피내, 복막내, 기관경유, 피하, 표피아래, 관절내, 관절낭아래, 지주막아래, 척추내 그리고 흉골내 주사 및 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“전신 투여”, “전신적으로 투여된”, “말초 투여”및 “말초적으로 투여된”은 여기에서 사용된 것과 같이, 리간드, 약물 또는 기타 물질을 중추신경계에 직접 투여하지 않는 것을 의미하며, 환자의 신체로 투여되어 피하 투여와 같은 다른 프로세스와 대사된다.
환자에게 본 발명의 치료 조성물의 투여는 독성(있다면)을 고려하여, 다른 화학치료제 투여용 일반 프로토콜을 따른다. 필요에 따라 치료 과정이 반복될 수 있다. 또한, 다양한 표준 치료 또는 부속적인 암 치료, 뿐만 아니라 외과적 수술이 설명된 비소제와 함께 복합되어 적용될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 본 발명의 적합한 수화된 형태 및/또는 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 억제제는 당업자에 공지된 통상적인 방법에 따라 약리학적으로 수용가능한 투약형으로 조제된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실질적인 투약량 수준은 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻을 수 있도록 변화될 수 있다.
다음의 예는 본 발명의 바람직한 구체예를 더 충분하게 설명하기 위하여 제공된다. 이들 예는 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다.
화합물의 용도
순서에 의한 단백질 분해는 정상 세포 기능을 유지하는데 중요하며, 프로테아좀은 단백질 분해 프로세스에 없어서는 안된다. 프로테아좀은 정상 세포 및 악성 세포에서의 세포-사이클 진행 및 아팝토시스에 중요한 단백질 예를 들면, 사이클린, 카스파제, BCL2 및 nF-kB 수준을 조절한다(Kumat 또는i et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al ., 백혈병 (2002) 16: 433-443). 따라서, 프로테아좀 활성의 억제는 관련된 세포에 따라 악성, 비-악성 그리고 자가면역 질환과 같은 다양한 질환 상태를 치료하는 치료법으로 해석될 수 있다는 것은 놀라운 일이 아니다.
화학요법제는 질병을 치료하는데 이용되는 약물이며, 여기서 다발성 경화 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환, 그리고 암과 같이 비정상 세포를 죽이는 것이 정당하다. 각 화학요법제의 범주에 따른 기전은 상이할 수 있지만, 증식하는 세포의 능력을 파괴시키는 기능을 일반적으로 한다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 다른 치료제와 복합하여 펩티드 에폭시케톤 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 광범위한 다양한 암 및 자가면역질환 치료에 이용될 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, “암”은 혈액암 및 충실성 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 암은 혈액, 뼈, 기관, 피부 조직, 맥관의 질환을 말하는데, 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 경부, 가슴, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 머리, 콩팥, 간, 폐, 임파구, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 피부, 위, 고환, 목구멍 및 자궁의 암을 포함한다. 특수 암은 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 모(hairy)세포 백혈병), 성숙 B 세포 종양(소 림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종 (가령 Waldenstr의 마크로글로블린혈증), 비장 변연부 림프종, 원형질 세포 골수종, 형질세포종, 단클론 면역글로블린 침착 질환, 중쇄 질환, 림프절외 연변부 B 세포 림프종 (MALT 림프종), 림프절 변연부 B 세포 림프종 (NMZL), 여포성 림프종, 덮개 세포 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종 그리고 Burkitt 림프종/백혈병), 성숙 T 세포 및 자연 킬러 (NK) 세포종(T 세포 프로림프구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포백혈병/림프종, 림프절외 NK/T 세포림프종, 장질환-유형 T 세포림프종, 간비장 T 세포림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상식육종(Sezary 증후군), 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 림프구 구진증, 혈관면역 T 세포림프종, 비특이적 말초 T 세포림프종 및 악성 거대 세포 림프종), 호지킨 림프종 (결절성 경화, 혼합 세포형, 림프구-풍부, 림프구 결핍 또는 결핍되지 않은, 결절성 림프구-우세), 골수종 (다발성 골수종, 무통성 골수종, 무증상 골수종), 만성 척수증식성 질환(CMPD) (가령, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 진성적혈구 증다증, 만성 특발성 골섬유증, 본태성 혈소판 증다증 그리고 미분류 만성 골증식성 질환), 골이형성/골증식성 질환(가령, 만성 골수단핵구성 백혈병, 비전형 만성 골수성 백혈병, 청소년 골단핵구성 백혈병 및 미분류 청소년 골단핵구성 백혈병 및 미분류 골이형성/골증식성 질환), 골이형성 증후군 (MDS) (불응성 빈혈, 환상철적모구를 동반한 불응성빈혈, 계열에 이형성을 보이는 불응성 혈구감소증, 모세포증가불응성빈혈, 미분류 골이형성 증후군 그리고 단리된 del(5q) 염색체 이상과 연합된 골이형성 증후군), 면역결핍-연합된 임파증식성 질환, 조직구 및 수지상 세포 신형성, 비만세포증(가령, 피하 비만세포증, 무통성 전신 비만세포증(ISM), 클론성 혈액학적 비-비만세포 계 질환과 연합된 전신 비만세포증(SM-AHNMD), 공격성 전신 비만세포증(ASM), 비만 세포 백혈병 (MCL), 비만 세포육종(MCS) 그리고 피부이외 비만세포종), 연골육종, Ewing 육종, 섬유육종, 악성 거대 세포종양, 골수종 뼈 질환, 뼈육종, 유방암 (호르몬 의존적, 호르몬 비의존적), 부인과 암(경부, 내막, 나팔관, 임신성 융모성 질환, 난소, 복막, 자궁, 질 및 외음부), 기저 세포 암종(BCC), 편평세포 암종(SCC), 악성 흑색종, 융기성 피부섬유육종, Merkel 세포 암종, Kaposi 육종, 별아교세포종, 모세포성 별아교세포종, 이형성신경외배엽 종양, 희돌기교종, 상의세포종, 다형성교모세포종, 혼합형 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 망막아종, 신경아 세포종, 배아세포종, 기형종, 악성중피종(복막 중피종, 심막 중피종, 늑막 중피종), 위-장-췌장 또는 위장췌장 뉴로내분비 종양 (GEP-NET), 암양종, 췌장 내분비 종양 (PET), 결장 선암, 결장 암종, 공격성 신경 내분비 종양, 평활근육종무친성 선암, Signet 링 세포 선암, 간세포 암종, 담관암, 간모세포종, 혈관종, 간선종, 국소성 결절 과형성(결절 재생성 과형성, 과오종), 비-소 세포 폐 암종(NSCLC) (편평세포 폐 암종, 선암, 거대 세포 폐 암종), 소세포 폐 암종, 갑상선 암종, 전립선암 (호르몬 난치성, 안드로겐 독립성, 안드로겐 의존성, 호르몬-불감성), 그리고 연조직 육종(섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 피부섬유성육종, 지방육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 활액 육종, 악성 말초 신경 집 종양/신경섬유육종, 골격외 골육종)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“자가면역 질환”은 여기에서 사용된 것과 같이, 개인의 자기 조직에 대항하여 발생되는 질환 또는 이상이다. 자가면역 질환 또는 이상의 예는 염증 반응 가령, 건선 및 피부염(가령, 아토피성 피부염)을 포함하는 염증 피부 질환; 전신성 경화증 및 경화; 염증성 장질환과 관련된 반응(Crohn 병 및 궤양성 결장염); 호흡 곤란 증후군 (성인 호흡 질환 증후군; ARDS을 포함); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진 및 천식과 같은 알레르기 상태 T 세포 침윤 및 만성 염증 반응을 포함하는 다른 이상; 아테롬성경화증; 백혈구 흡착 결핍; 류마티스 관절염; 전신 홍반성 루프스(SLE); 진성 당뇨병(가령 Type I 진성 당뇨병 또는 인슐인 의존성 진성 당뇨병); 다발성 경화; Reynaud 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; Sjorgen 증후군; 청년기 개시 당뇨병; 그리고 결핵, 유육종증, 다발성근염, 육아종증 및 혈관염에서 주로 발견되는 사이토킨 및 T 림프구에 의해 매개된 급성 및 지연성 과민성과 관련된 면역 반응; 악성 빈혈(Addison 질환); 백혈구 유출과 관련된 질환; 중추 신경계(CNS) 염증 질환; 다발성 기관 손상 증후군; 용혈성 빈혈(클라이로빈혈증 또는 Coombs 양성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않음); 중증근육무력증; 항원-항체 복합체 매개된 질환; 항-사구체 기저 막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; Graves 질환; Lambert-Eaton 근무력 증후군; 수포유천포창; 수포창; 자가면역 다발성 내분비 장애 증후군; Reiter 질환; stiff-man 증후군; Beheet 질환; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신증; IgM 다중신경질환; 면역 혈소판감소 자색반병(ITP) 또는 자가면역성용혈성빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 암은 덮개 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 림프종 또는 백혈병 (가령, 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비-피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프구친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 그리고 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL)), 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (가령, 급성 단핵구성 백혈병 그리고 급성 전골수성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병 (가령, 만성 B 세포 백혈병), 만성 골수성백혈병, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (가령, Burkitt 림프종), 골수종, 다발성 골수종, 및 골이형성 증후군으로부터 선택된 혈액작용성 암이다. 특정 구체예에서, 암은 다발성 골수종 및 림프종으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 암은 충실성 종양, 신경아세포종 또는 중피종, 뇌 신경아세포종, 망막아세포종, 신경교종, Wilms 종양, 뼈 암 및 연조직 육종으로부터 선택된 흑색종, 머리 및 목암(가령, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암 (가령, 전립선, 방광, 신장, 요도, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암 (가령, 편평 세포 암종 및 선암을 포함하는 소세포 암종 및 비-소 세포 폐 암종), 유방암, 췌장암, 기저세포 암종, 전이성 피부 암종, 편평세포 암종 (궤양성 유도형 모두), 위암, 뇌암, 간암, 부신암, 신장암, 갑상선암, 수질 암종, 골육종, 연조직 육종, Ewing 육종, 망막세포 육종, Kaposi 육종이다. 특정 구체예에서, 암은 난소 암 (가령, 난소 선종), 비-소 세포 폐암, 및 결장암으로부터 선택된다.
여기에서 설명된 임의의 암의 소아기 형태도 포함한다. 본 발명은 또는 약물 저항성 종양 치료 방법도 제공한다. 특정 구체예에서, 약물 저항성 종양은 다발성 골수종이다.
“약물 저항성”은 고유한 저항성 또는 수득된 저항성을 설명한다. 고유 저항성(intrinsic resistance)은 아팝토시스, 세포 진행, DNA 복구를 포함하나 이에 한정되지 않는 관련 경로에서 암 세포의 주요 유전자에 특징적 발현 프로파일을 의미하며, 이 프로파일은 정상 부분과 비교하였을 때 암 세포가 더 빨리 성장할 수 있도록 한다. 수득된 저항성(“acquired resistance”)은 약물에 대한 암 세포의 감응성에 영향을 줄 수 있는 종양 형성 및 진행동안 발생되는 다인자성 현상을 말한다. 수득된 저항성은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 몇 가지 기전 때문일 것이다; 약물-표적에서 변경, 약물 축적의 감소, 세포내 약물 분포의 변경, 약물-표적 상호작용의 감소, 증가된 해독 반응, 세포-사이클 폐지, 손상된 DNA-복구 증가, 그리고 아팝토시스 반응 감소. 상기 기전중 몇 가지는 동시에 발생되거나 및/또는 서로 상호작용할 수 있다. 이들의 활성화 및/또는 비활성화는 유전적 또는 후성유전적 사건 또는 온코바이러스성(oncoviral) 단백질의 존재 때문일 것이다. 수득된 저항성은 개별 약물에 대해 발생될 수 있고, 상이한 화학 구조 및 상이한 작용 기전을 가진 많은 상이한 약물에 대해 광범위하게 발생될 수 있다. 이와 같은 저항 형태를 다중약물 저항이라고 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 발작, 신경계의 허혈성 손상, 신경성 장애(가령, 충돌성 뇌 손상, 척추 손상 및 신경계 외상성 손상), 다발성 경화 및 다른 면역-매개된 신경병증(가령, Guillain-Barre 증후군 및 이의 변이, 급성 운동축삭신경병증, 급성 염증성탈수초화다발성신경병증, 그리고 Fisher 증후군), HIV/AIDS 치매 복합, 분류, 당뇨성 신경병증, Alzheimer 질환, Parkinson 질환, Huntington 질병, 다발성 경화, 세균성, 기생충, 곰팡이 바이러스 뇌막염, 뇌염, 맥관 치매, 다발성 경색 치매, Lewy 신체 치매, 전두엽 치매 가령, Pick 질환, 피질하부 치매(가령, 헌팅턴 또는 진행성 핵상 마비), 국소 피부성 위축 증후군(원발성 실어증), 대사-독성 치매(만성 갑성선기능저하증 또는 B12 결핍), 그리고 경색에 의한 치매(매독 또는 만성 수막염)를 포함하나 이에 한정되지 않은 신경퇴행성 질환 치료를 위하여 여기에서 설명된 하나 이상의 화학요법제 및 프로테아좀 억제제 조성물의 사용에 관한 것이다.
실시예
실시예 1
면역절충된 마우스(BNX, Charles River Laboratories)에게 RL 인간 림프종 세포(1 × 107/마우스)를 총 0.1㎖의 인산염 완충 염(PBS)으로 우측 옆구리에 투여하였다. 종양의 크기가 약 50㎣ (도 1에서 화살표로 표시함)되면, 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 나눈다(그룹당 9마리). 화합물 1은 수성 10 mM 구연산염 완충액, pH 3.5으로 10% (w/v) 술포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 용액을 이용하여 IV 투여하였다. 매주에서 1일 및 2일에 투여하였다. SAHA는 100% DMSO으로 조제되고, 매주 1-5일에 복막(IP) 투여하였다(IP) *** = P<0.001 (화합물 1 + SAHA vs. 비이클) 이원 ANOVA 및 Bonferroni post-hoc 비교
실시예 2
세포계 및 시약: 인간 림프종 (RL), 비-소 세포 폐 (A549) 및 결장 (HT-29) 종양 세포계는 ATCC (Manassas, VA)에서 구입하였다. HDAC 억제제 보리노스타트는 Cayman Chemical (Ann Arbor, MI)에서 구입하였다. 도세탁셀(Docetexel)은 Sigma Chemicals (Ann Arbor, MI)에서 구입하였다. 독실(Doxil) 처방은 지역 약국에서 구입하였다.
독성 연구: 4-6 주령 암컷 BNX 마우스를 다양한 분류의 화학요법제 단일요법 또는 카르필조미브와 복합하여 치료하였다. 2주간 독성 연구는 도면 범례에서 언급된 것과 같이 투약량 및 투약 일정에 따라 실시되었다. 독성은 주간 3회 체중 감소로 측정되었다.
이종이식 연구: BNX 마우스(그룹당 n =8/9)의 우측 옆구리에 세포계(계대수 <9 , 이식시 생존능 >95%)피하 주사에 의해 종양이 정착되었다. 1 ×107개 세포를 포함하는 RL(0.1mL) 현탁액. 5 × 106개의 세포 현탁액(0.1 mL)을 HT-29, ES2 및 A549 세포에 주사하였다. 마우스를 무작위로 치료군으로 나누고, 종양의 크기가 약 100 ㎣이 되었을 때 투약을 시작하였다. 모든 치료군에서, 매주 3회 종양 크기를 최장 종축 직경을 기록하여 측정하였고, 종양 용적은 V (㎣) = (길이 × 폭2)/2.으로 계산되었다
통게학적 분석: 처리 군을 비교하기 위하여, 이원 ANOVA 분석에 이어 GraphPad Prism Software (version 4.01)를 이용하여 Bonferroni post hoc 분석을 실행하였다. 통계학적 유의성은 p < 0.05일 때 얻어진다.
독실과 복합하여 화합물 1은 MTD 10mg/kg 독실Q7D(iv) 및 MTD 5mg/kg 카르필조미브QDx2(iv)의 임상적 관련 투약 일정에 내성이 있었다. 도 2A에 나타낸 것과 같이, 투약 일정은 다음과 같다; 독실 1일 (iv), 한 시간 뒤, 화합물 1, 1일, 2회 (iv). 2주간 독성 연구는 BNX 마우스에서 실시되었고, 도 2b에서 나타낸 것과 같이 체중 감소가 평가되었으며(n=5), 여기서 BNX 마우스에서 단일 물질로 독실의 최대 내성 투약량은 20 mg/kg이었고, 테스트된 투약 일정에서 화합물 1 (5 mg/kg)과 복합된 독실의 MTD는 10mg/kg이었다.
Figure pct00024
정착된 HT29 결장 이종이식편 모델에서 화합물 1, MTD (5 mg/kg) 및 독실의 준-MTD(3 mg/kg) (n=10/그룹)은 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 항-종양 활성을 증가시켰다(복합 치료***p<0.001 vs. 기준군 또는 카르필조미브 단독; **p<0.01 vs. 독실 단독)(투약 기간 시작을 화살표로 나타냄). 도 4에서 볼 수 있는 것과 같이, 정착된 A549 비-소 세포 폐암 이종이식편 모델에서도 유사한 것이 관찰되었다(복합 치료 ***p<0.001 vs. 기준군 또는 독실 단독; 유의성 없음 vs. 카르필조미브 단독) (투약 기간 시작을 화살표로 나타냄).
도세탁셀과 화합물 1의 복합은 MTD 10 mg/kg 도세탁셀Q7D (iv) 및 MTD 5 mg/kg의 화합물 1QDx2(iv)의 임상적으로 관련된 투약 일정에서 내성이 있었다. 도 5a에서 나타낸 것과 같이, 투약 일정은 다음과 같다; 도세탁셀 1일 1 (iv), 1시간 후 화합물 1, 1일, 2회 (iv). 2주간 독성 연구는 BNX 마우스에서 실시되었고, 도 2b에서 나타낸 것과 같이 체중 감소가 평가되었으며(n=5), 여기서 BNX 마우스에서 단일 물질로 독실의 최대 내성 투약량은 20 mg/kg이었고, 테스트된 투약 일정에서 카르필조미브와 복합되는 도세탁셀의 MTD는 10mg/kg이었다.
Figure pct00025
정착된 A549 비-소 세포 폐암 이종이식 모델(n=10/그룹)에서 화합물 1, MTD (5 mg/kg) 및 준-MTD의 도세탁셀 (5 mg/kg)의 복합 효과는 도 6에 나타낸다(복합치료 ***p<0.001 vs. 기준군; **p<0.05 vs. 카르필조미브 단독, NS vs 도세탁셀) (투약 기간 시작을 화살표로 나타냄). 정착된 A549 비-소 세포 폐암 이종이식편 모델(n=10/그룹)에서 화합물 1, 준-MTD (3 mg/kg) 및 준-MTD의 도세탁셀 (5 mg/kg)의 복합 효과는 도 7에 나타낸다. (n=10/그룹)(복합 치료 ***p<0.001 vs. 기준군; **p<0.01 vs. 카르필조미브 및 도세탁셀)(투약 기간 시작을 화살표로 나타냄)
화합물 1과 보리니스타트(vorinistat)의 복합은 50 mg/kgQDx5 보리노스타트 (ip) 및 MTD 5 mg/kg 화합물 1QDx2(iv)의 임상적으로 관련된 투약 일정에서 내성이 있었다. 보리노스타트의 MTD는 결정되지 않았다. 도 8a 에 나타낸 것과 같이 보리노스타트는 day 1-5회 (ip)투여되고, 1시간 뒤, 화합물 1, 일일 1, 2회 (iv) 투여된다. BNX 마우스에서 화합물 1 및 보리노스타트 치료는 체중 감소(BWL)로 측정하였을 때 치료 군에서 유사하여, 이 복합은 실험 동물에서 내성이 있다는 것을 말한다(도 8b).
정착된 RL 종양에서 화합물 1 (3 mg/kg)과 보리노스타트 (50 mg/kg) (n=8/그룹)의 복합 효과는 도 9에 있다(투약 기간 시작을 화살표로 나타냄). 정착된 ES2 종양에서의 화합물 1 (3 mg/kg)과 보리노스타트 (50 mg/kg) (n=8/그룹) 복합 효과는 도 10에 있다. **, P < 0.01; 및 ***, P < 0.001 vs 단일요법 및 비이클.(투약 기간 시작을 화살표로 나타냄)
화합물 1 치료는 히스톤 데아세틸라제 억제제 (보리노스타트), 미소관 교란제(도세탁셀) 및 안트라사이클린(독실)과 함께, 각각의 개별 물질에 대한 임상적 투약 일정으로 복합하였을 때 내성이 있었다. 화합물 1과 보리노스타트의 복합은 비이클 기준 또는 이들 물질 단독으로 치료한 경우와 비교하여 림프종(RL) 종양 성장을 상당히 감소시켰다(p<0.001 vs. 기준; p<0.01 vs. 화합물 1 또는 보리노스타트 단독). 화합물 1과 도세탁셀의 복합은 비이클 기준 또는 이들 물질 단독으로 치료한 경우와 비교하여, A549 종양 성장을 상당히 감소시켰다. (p<0.001 vs. 기준; p<0.01 vs. 카르필조미브 또는 도세탁셀 단독). HT-29 이종이식 모델에서도 유사하게 관찰되었으며, 여기서 화합물 1 및 독실 복합은 종양 부하를 상당히 감소시켰다(p<0.001 vs. 기준 또는 카르필조미브 단독; p<0.01 vs. 독실 단독). 화합물 1 및 독실은 준-MTD 투약량에서 충실성 종양 모델에서 상승적 항-종양 효과를 보였다. 유사하게, 화합물 1과 도세탁셀을 준-MTD 약량에서 복합하면, 인간 폐암 모델에서 상승적 항-종양 효과를 유도하였다. 화합물 1과 보리노스타트의 복합은 림프종 모델에서 상승적 항-종양 효과를 유도하였다. 화합물 1과 보리노스타트의 복합은 난소 암 모델에서 효과적인 항-종양 성질을 나타내었다.
실시예 3
화합물 1, 6.58 nM은 4가지 상이한 약량(1.1, 7.4, 4.9 및 3.3 μM)의 멜파란과 복합하여 테스트되었다. MM1.S (다발성 골수종, 덱사메타손 감응성) 세포를 45㎕에 200,000개 세포/mL로 도말하고, 그 다음 24시간 동안 멜파란으로 사전 처리한다. 그 다음 화합물 1이 첨가되고, 세포를 24 시간 6.58 nM에서 추가 24시간 동안 항온처리하였다. Cell 역가 glo 용액과 1:1 비율로 세포 샘플에 첨가하고, 생존능을 판독하였다. 복합 지수값을 Calcusyn 프로그램을 이용하여 계산하였고, 여기서 값이 <0.9 = 상승적, 0.9-1.0 = 부가적 그리고 >1.1 = 길항적을 말한다. 결과는 화합물 1 및 멜파란은 도 11에 나타낸 것과 같이 이들 농도에서 상승적 그리고 부가적 효과를 보인다.
등가
당업자는 단순한 실험을 통하여 여기에서 설명된 화합물 및 이용 방법에 많은 등가물이 있음을 인지할 것이다. 이와 같은 등가물도 본 발명의 범위에 속하며, 청구범위에 속한다.
상기 언급된 모든 참고 문헌 및 공개문헌은 참고문헌에 통합된다.

Claims (43)

  1. 암 치료 방법으로, 이 방법은 펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 투여하고; 그리고 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이와 같은 복합으로 단독으로 투여되었을 때의 효과 이상의 효과를 나타내는 암 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤은 다음의 화학식 (2) 구조를 가지는 방법;
    Figure pct00026

    여기서 각 A 는 독립적으로 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며; 또는
    A 는 Z 생성에 인접하면, 선택적으로 공유 결합이고;
    L은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며;
    M은 없거나 또는 C1 - 12알킬이며;
    Q은 없거나 또는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    X 는 O이며;
    Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 및 CHCO2R10로부터 선택되며;
    각 Z 는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 또는
    Z 는 A 생성에 인접해 있을 때 선택적으로 공유 결합이며;
    R1, R2, R3, 그리고 R4 는 각 독립적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며;
    R5 는 N(R6)LQR7이며;
    R6, R12, R13, 그리고 R14는 독립적으로 수소, OH, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아랄킬, R8ZAZ-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, R8ZAZ-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 12알킬-, (R10)3N+-C1 - 12알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 및 R11SO2NH로부터 선택되며; 또는
    R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZAZ-C1 - 6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ, 또는 C1 - 6알킬-A이 되어, 따라서 링이 형성되며;
    R8 와 R9 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
    각 R10 은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    R11 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며,
    R15 와 R16 은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R15 와 R16는 함께 3- 내지 6-멤버의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 링을 형성하고; 그리고
    R17과 R18은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 또는 R17과 R18은 함께 C1 - 6알킬을 나타내고, 따라서 링이 형성되며;
    R6, R12, R13, 및 R14이 H 또는 CH3이며, Q은 없으면, LR7은 수소, 치환안된 C1-6알킬C=O, 추가 아미노산 쇄, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸(트리틸), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc); 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴이 아닌 조건; 그리고
    순열 ZAZ의 임의의 생생 시, 순열의 최소한 한 개 멤버는 공유결합이 아니어야 한다.
  3. 청구항 1에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤는 화학식 (4)의 구조를 가지는 방법.
    Figure pct00027

    여기서 각 A 는 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며; 또는
    A 는 Z 생성에 인접해있으면 선택적으로 공유 결합이며;
    L은 없거나 또는 C=O, C=S, 및 SO2로부터 선택되며;
    M은 없거나 또는 C1 - 12알킬이며;
    Q은 없거나 또는 O, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    X 는 O이며;
    Y은 없거나 또는 O, NH, N-C1 - 6알킬, S, SO, SO2, CHOR10, 및 CHCO2R10로부터 선택되며;
    각 Z 는 독립적으로 O, S, NH, 및 N-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 또는
    Z 는 A 생성에 인접해 있을 때 선택적으로 공유 결합이며;
    R2 및 R4은 각각 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R5 는 N(R6)LQR7이며;
    R6는 수소, OH, 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 C1 - 6알킬이며;
    R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, C1 - 6아랄킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아랄킬, R8ZAZ-C1 - 8알킬-, R11Z-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, R8ZAZ-C1 - 8알킬-ZAZ-C1 - 8알킬-, 헤테로사이클일MZAZ-C1 - 8알킬-, (R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R10)2N-C1 - 12알킬-, (R10)3N+-C1 - 12알킬-, 헤테로사이클일M-, 카르보사이클일M-, R11SO2C1 - 8알킬-, 및 R11SO2NH로부터 선택되며; 또는
    R6 과 R7은 함께 C1 - 6알킬-Y-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-ZAZ-C1 - 6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1 - 6알킬-ZAZ, 또는 C1 - 6알킬-A이고, 따라서 링이 형성되며;
    R8 와 R9 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 그리고
    R11 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 카르보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6아랄킬, 및 C1 - 6헤테로아랄킬로부터 선택되며,
    단, 조건으로 R6는 H 또는 CH3이고, Q은 없는 경우, LR7은 수소, 치환안된 C1 -6알킬C=O, 추가 아미노산 쇄, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤조일 (Bz), 플루오렌-9-yl메톡시카르보닐 (Fmoc), 트리페닐메틸(트리틸), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc); 또는 치환된 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며; 그리고
    순열 ZAZ의 임의의 생생 시, 순열의 최소한 한 개 멤버는 공유결합이 아니어야 한다.
  4. 청구항 1에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (10)의 구조를 가지는 방법.
    Figure pct00028

    여기서
    L은 없거나 또는 -CO2 또는 -C(=S)O로부터 선택되며;
    X 는 O이며;
    Y 는 NH, N-알킬, O, 또는 C(R9)2 이며;
    Z는 O이고 또는 C(R9)2 이며;
    R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이고;
    각 R5, R6, R7, R8, 그리고 R9 는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 알킬, 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르을 포함하나 이에 한정되지 않는고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며, 또는 R10 및 R11은 함께 3- 내지 6-멤버의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 링을 형성하며;
    R12 및 R13 은 독립적으로 수소, 금속 양이온, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 또는 R12 및 R13 은 함께 C1 - 6알킬이 되고, 따라서 링이 형성되며;
    m은 0 내지 2의 정수이며; 그리고
    n은 0 내지 2의 정수다.
  5. 청구항 1에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤은 화학식 (12)의 구조를 가지는 방법.
    Figure pct00029

    여기서 X 는 O이며;
    R1, R2, R3, 그리고 R4 는 모두 수소이며; 그리고
    R5, R6, R7, 그리고 R8는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 및 C1 - 6아랄킬로부터 선택되며, 여기서 치환체는 아미드, 아민, 카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 카르복실에스테르, 티올, 및 티오에테르을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
  6. 청구항 1에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤은 다음의 구조를 가지는 방법:
    Figure pct00030
  7. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤과 하나 이상의 다른 치료제는 상승효과를 가지는 방법.
  8. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤과 하나 이상의 다른 치료제는 부가효과를 가지는 방법.
  9. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 펩티드 에폭시케톤과 하나 이상의 다른 치료제는 동시 투여되는 방법.
  10. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 하나 이상의 다른 치료제는 펩티드 에폭시케톤 투여 전 또는 투여 후 약 5분 내지 약 48시간 이내에 투여되는 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 여기서 하나 이상의 다른 치료제는 펩티드 에폭시케톤 투여 전 또는 투여 후 약 5분 내지 약 1시간 이내에 투여되는 방법.
  12. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 암은 혈액성 종양, 충실성 종양, 신경아 세포종 또는 흑색종로부터 선택되는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 여기서 암은 덮개 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 림프종 또는 백혈병 (가령, 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비-피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프구친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 그리고 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL)), 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (가령, 급성 단핵구성 백혈병 그리고 급성 전골수성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병 (가령, 만성 B 세포 백혈병), 만성 골수성백혈병, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (가령, Burkitt 림프종), 골수종, 다발성 골수종, 및 골이형성 증후군으로부터 선택된 혈액작용성 암로부터 선택되는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 여기서 암은 다발성 골수종과 림프종으로부터 선택되는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 여기서 암은 중피종, 뇌 신경아세포종, 망막아세포종, 신경교종, Wilms 종양, 뼈 암 및 연조직 육종으로부터 선택된 흑색종, 머리 및 목암(가령, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암 (가령, 전립선, 방광, 신장, 요도, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암 (가령, 편평 세포 암종 및 선암을 포함하는 소세포 암종 및 비-소 세포 폐 암종), 유방암, 췌장암, 기저세포 암종, 전이성 피부 암종, 편평세포 암종 (궤양성 유도형 모두), 위암, 뇌암, 간암, 부신암, 신장암, 갑상선암, 수질 암종, 골육종, 연조직 육종, Ewing 육종, 망막세포 육종, Kaposi 육종로부터 선택되는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 여기서 암은 난소 암, 비-소 세포 폐암, 및 결장암로부터 선택되는 방법.
  17. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 HDAC 억제제인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 여기서 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A, 데십펩티드, 아파시딘, A-161906, 스크립타이드, PXD-101, CHAP, 부틸산, 데푸데신, 옥삼플라틴, 페닐부티레이트, 발프론산, SAHA (보리노스타트), MS275 (N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-yl메톡시-카르보닐)아미노메틸]벤즈아미드), LAQ824/LBH589, CI994, MGCD0103으로부터 선택되는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 여기서 HDAC 억제제는 SAHA인 방법.
  20. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 항생제인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 여기서 항생제는 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노르루비신, 독소루비신 및 이다루비신으로부터 선택되는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 여기서 항생제는 독소루비신을 포함하는 방법.
  23. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 탁산인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 여기서 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀로부터 선택되는 방법.
  25. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 항증식성/세포분열저지성 알킬화제인 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 여기서 항증식성/세포분열저지성 알킬화제는 질소 무스타드인 방법.
  27. 청구항 28에 있어서, 여기서 질소 무스타드는 메클로에타민, 이포스파미드, 사이클로포스파미드 및 유사체들, 멜파란, 및 클로람부칠로부터 선택되는 방법.
  28. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 백금 배위 복합체인 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 여기서 백금 배위 복합체는 시스플라틴 및 카르보플라틴으로부터 선택되는 방법.
  30. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 스테로이드인 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 여기서 스테로이드는 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드미졸론 그리고 프레드미졸론로부터 선택되는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 여기서 스테로이드는 덱사메타손인 방법.
  33. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 면역조절물질인 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 여기서 면역조절물질은 탈리도미드, CC-4047 (Actimid), 및 레날리도미드 (Revlimid)로부터 선택되는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 여기서 면역조절물질은 레날리도미드인 방법.
  36. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 토포이소메라제 억제제인 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 토포이소메라제 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 캄포토테신, 라멜라린 D, 그리고 엑토포시드로부터 선택되는 방법.
  38. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 m-TOR 억제제인 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 여기서 m-TOR 억제제는 CCI-779, AP23573 및 RAD-001로부터 선택되는 방법.
  40. 청구항 1-6항중 어느 한 항에 있어서, 여기서 다른 치료제는 단백질 키나아제 억제제인 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 여기서 단백질 키나아제 억제제는 소라페니브, 이마티니브, 다사티니브, 수니티니브, 파조파니브 및 니로티니브로부터 선택되는 방법.
  42. 청구항 41에 있어서, 여기서 단백질 키나아제 억제제는 소라페니브인 방법.
  43. 자가면역 질환 치료 방법으로, 이 방법은 펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 투여하고; 그리고 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이와 같은 복합으로 단독으로 투여되었을 때의 효과 이상의 효과를 나타내는 자가면역 질환 치료 방법.
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