KR20110020902A - 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20110020902A
KR20110020902A KR1020117000249A KR20117000249A KR20110020902A KR 20110020902 A KR20110020902 A KR 20110020902A KR 1020117000249 A KR1020117000249 A KR 1020117000249A KR 20117000249 A KR20117000249 A KR 20117000249A KR 20110020902 A KR20110020902 A KR 20110020902A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoro
pyrrolo
pyridin
ylmethyl
acid
Prior art date
Application number
KR1020117000249A
Other languages
English (en)
Inventor
라자세카르 베타게리
토드 보사나치
마이클 제이슨 버크
크리스티안 하르켄
수진 김
다니엘 쿠즈미치
토마스 와이-호 리
즈빈 리
핑룽 류
존 로드
후세인 라자비
조너선 티머시 리브스
데이비드 톰슨
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20110020902A publication Critical patent/KR20110020902A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 광학 이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염; 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 방법, 및 상기 화합물을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되고 환자의 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환 상태 또는 컨디션을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00061

위의 화학식 I에서,
R1, R2, X 및 Y는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도 {Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof}
본 발명은 글루코코르티코이드 유사체 또는 리간드, 이러한 화합물의 제조방법; 약제학적 조성물에서의 이의 용도; 및 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하고, 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태(disease-state) 또는 컨디션(condition)의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 질환 상태 또는 컨디션을 치료하는 데 있어서의 이의 용도; 및 기타 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드의 한 종류인 글루코코르티코이드는 면역계와 다수의 기관계에 깊은 영향을 미치는 내인성 호르몬이다. IL-1, IL-2, IL-6 및 TNF와 같은 염증성 시토카인의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함한 아라키돈산 대사물의 억제, T-림프구의 소모, 및 내피 세포에 대한 점착 분자의 발현의 감소에 의해, 글루코코르티코이드는 다양한 면역 및 염증 작용을 억제한다(참조: P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441). 이러한 효과 이외에도, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성과 단백질의 이화 작용을 자극하고, 전해질과 물의 균형을 맞추는 역할을 하고, 칼슘 흡수를 감소시키며, 조골세포 작용을 억제한다.
내인성 글루코코르티코이드의 항염증 및 면역 억제 활성은 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 합성 글루코코르티코이드 유도체의 발달을 자극하여 왔다(참조: L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding; R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). 이들은 류마티스성 질환(예: 류마티스성 관절염, 청소년 관절염 및 강직성 척추염), 건선 및 천포창을 포함하는 피부 질환, 알레르기성 장애(알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염을 포함함), 폐 질환(천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함함), 및 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역성 만성 활동성 간염, 골관절염, 건염 및 점액낭염을 포함하는 기타 면역 및 염증 질환을 포함하는 염증, 면역 및 알레르기성 장애의 치료에서 광범위하게 사용되고 있는 것으로 밝혀졌다(참조: J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174). 이들은 장기 이식 거부의 예방을 돕는 데에도 사용되어 왔다.
불행하게도, 글루코코르티코이드의 사용은 이의 목적하는 치료적 효과 외에도 다수의 부작용과 관련되며, 이들 중 일부는 심각하여 생명을 위협할 수 있다. 이러한 부작용으로는 체액 및 전해질 균형의 변화, 부종, 체중 증가, 고혈압, 근력 약화, 당뇨병의 발병 또는 악화, 및 골다공증이 포함된다. 따라서, 잠재적인 항염증 효과를 유지하면서도 감소된 부작용을 나타내는 화합물이 만성 질환의 치료시 특히 바람직할 것이다.
글루코코르티코이드의 효과는 글루코코르티코이드 수용체에 의해서 세포 수준에서 매개된다(참조: R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). 글루코코르티코이드 수용체는, 리간드와 커플링되는 경우 유전자 발현에 영향을 미치는 전사 인자로서 작용할 수 있는, 구조적으로 관련된 세포내 수용체들 중의 한 부류의 구성원이다(참조: R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895). 스테로이드 수용체 계통의 기타 구성원들로는 미네랄로코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체가 포함된다. 글루코코르티코이드에 대해 위에서 언급된 효과 이외에도, 당해 수용체 계통에 작용하는 호르몬은 신체 항상성, 무기질 대사, 스트레스 반응 및 성징의 발달에 깊은 영향을 미친다. 문헌(참조: Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001)은 본원에서 당해 기술 상태를 보다 잘 설명하기 위해 전체적으로 참조로 인용된다.
유익한 항염증 효과와 원치않는 부작용을 설명하는 분자 메카니즘이 제안된 바 있다(참조: S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538). 다수의 대사 및 심혈관 부작용은 전사활성화(transactivation)라고 하는 과정의 결과인 것으로 생각된다. 전사활성화에서는, 리간드 결합된 글루코코르티코이드 수용체가 핵으로 전좌되고, 이어서, 부작용 관련 유전자의 프로모터 영역 내의 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE), 예를 들면, 증가된 글루코스 생성의 경우 포스포에놀피루베이트 카복시 키나제(PEPCK)로 결합된다. 그 결과 이들 유전자의 전사 속도가 증가하며, 이로 인해 궁극적으로 관찰된 부작용이 발생되는 것으로 사료된다. 항염증 효과는 전사억제(transrepression)라고 하는 과정으로 인한 것으로 생각된다. 일반적으로, 전사억제는, 다수의 염증 및 면역 매개체의 하향 조절을 유도하는, NF-kB 및 AP-1 매개된 경로의 억제의 결과로 발생되는, DNA 결합에 독립적인 과정이다. 또한, 관찰되는 다수의 부작용은 현재 이용 가능한 글루코코르티코이드와 다른 스테로이드 수용체, 특히 미네랄로코르티코이드 및 프로게스테론 수용체와의 교차 반응성으로 인한 것일 수 있다고 여겨진다.
따라서, 매우 선택적이고 결합시 전사활성화 및 전사억제 경로를 해리(dissociation)시켜 감소된 부작용 프로파일을 갖는 치료제를 제공할 수 있는, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 리간드를 찾아내는 것이 가능할 수 있다. 전사활성화 및 전사억제에 대한 영향을 측정하는 검정 시스템이 기재된 바 있다(참조: C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9). 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택도는, 이 수용체에 대한 결합 친화도를 위에서 언급된 것들을 포함하는 다른 스테로이드 계통의 수용체에 대한 결합 친화도와 비교함으로써 측정할 수 있다.
글루코코르티코이드는 또한 당신생합성(gluconeogenesis)이라고 하는 과정에 의해 간에서의 글루코스 생성을 촉진시키고, 이 과정은 전사활성화 발생에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 증가된 글루코스 생성은 II형 당뇨병을 악화시킬 수 있고, 따라서 글루코코르티코이드 매개된 글루코스 생성을 선택적으로 억제하는 화합물은 이러한 징후에 치료학적으로 이용될 수 있다(참조: J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481).
글루코코르티코이드 수용체에 대한 신규한 리간드들은 과학 문헌 및 특허 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, PCT 국제 공개 WO 제99/33786호에는 염증성 질환의 치료에 잠재적인 용도를 갖는 트리페닐프로판아미드 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 제WO 00/66522호에는 대사 및 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절제로서의 비스테로이드성 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공개 제WO 99/41256호에는 면역, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 테트라사이클릭 조절제가 개시되어 있다. 미국 특허공보 제5,688,810호에는 글루코코르티코이드 및 기타 스테로이드 수용체의 조절제로서의 각종 비스테로이드성 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공개 제WO 99/63976호에는 당뇨병의 치료에 잠재적으로 유용한 비스테로이드성의 간 선택적인 글루코코르티코이드 길항제가 기재되어 있다. PCT 국제 공개 제WO 00/32584호에는 소염 작용과 대사 작용 사이가 해리(dissociation)된 소염 활성을 갖는 비스테로이드성 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 제WO 98/54159호에는 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드성 환 치환된 아실아닐라이드가 기재되어 있다. 미국 특허공보 제4,880,839호에는 프로게스테론의 활성을 갖는 아실아닐라이드가 기재되어 있고, EP 제253503호에는 항안드로겐 특성을 갖는 아실아닐라이드가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제97/27852호에는 파르네실프로테인 트랜스퍼라제의 억제제인 아미드가 개시되어 있다.
결합 검정에서 글루코코르티코이드 수용체와 상호 작용하는 것으로 밝혀진 화합물은 효능제 또는 길항제일 수 있을 것이다. 상기 화합물의 길항 특성들은 위에서 기재된 전사활성화 또는 전사억제 검정에서 평가될 수 있을 것이다. 염증 및 면역 질환에 이용 가능한 글루코코르티코이드 약제에 의해 입증되는 효능 및 이의 부작용을 고려할 때, 스테로이드 수용체 계통의 기타 구성원에 걸친 선택도 및 전사활성화와 전사억제 활성의 해리를 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 여전히 요구되고 있다. 또는, 상기 화합물은 길항 특성을 갖는 것으로 나타날 수 있다. 위에서 언급된 바와 같이, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성을 자극한다. 글루코코르티코이드 과량에 의해 유도된 글루코스 생성 증가는, 기존의 당뇨병을 악화시키거나 잠재적 당뇨병을 촉발시킬 수 있다. 따라서, 길항제인 것으로 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체에 대한 리간드가, 특히 당뇨병 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
미국 특허공보 제6,903,215호 및 미국 공개특허공보 제2005/0176706호는 각각 전체적으로 참조로 인용된다.
이전에 미국 특허공보 제6,903,215호 및 미국 공개특허공보 제2005/0176706호에는 글루코코르티코이드 선택성 및 효능을 나타내는 글루코코르티코이드 유사체가 공개된 바 있다. 그러나, 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 약제가 되는 화합물을 위하여, 이는 위에서 언급한 유리한 생물학적 특성을 유지하여야 하고 감소된 시토크롬 P450 억제(약제-약제 상호 작용 잠재성을 나타냄); 감소된 hERG 억제(심장의 QT 연장을 나타냄); 및/또는 개선된 약동학적 특성 및 물리-화학적 특성을 포함하는, 선행 공개된 글루코코르티코이드 유사체보다 개선된 약제 유사 특성을 가져야 한다.
본 발명의 화합물은 이의 유리한 생물학적 프로파일을 유지시키고 이의 약제 유사 특성의 이례적인 개선을 나타냄으로써 당해 문제를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 광학 이성체, 프로드럭, 공결정(co-crystal) 또는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 C1-C5 알킬, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R2는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CH 또는 N이고,
X 및 Y는 둘 다 CH가 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1이 C1-C5 알킬, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R2가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
X가 CH이고,
Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1이 C1, C2 또는 C3 알킬, 아미노카보닐, 할로겐 및 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹이고,
R2가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
X가 CH이고,
Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1이 아미노카보닐, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R2가 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
X가 CH이고,
Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1이 아미노카보닐, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R2가 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
X가 CH이고,
Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 포함한다.
본 발명의 측면은 위에서 및 본원에서 기술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체 또는 광학 이성체와 적합한 산과의 반응으로부터 수득한 생성물을 포함한다. 상기 적합한 산은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 등; 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산(hemisulfic acid), 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산(pamoic acid), 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 또는 운데칸산이다.
다음은 본 발명에 따르는 화학식 I의 대표적인 바람직한 화합물이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
(R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-벤조[b]티오펜-7-일-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
5-메틸-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
5-플루오로-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설피닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
4-브로모-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀; 및
4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올,
또는 이들의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
(R)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드,
또는 이들의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 따르는 화합물은 유효량, 바람직하게는 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염과, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
본 발명은 또한 환자에게 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 작용의 조절방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 환자에게 유효량의 약제학적으로 허용되는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 질환 상태 또는 컨디션의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에게 유효량의 약제학적으로 허용되는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 동맥경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택된 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 질환 상태 또는 컨디션의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 환자에게 유효량의 약제학적으로 허용되는 본 발명에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 상기 질환은 (i) 폐 질환; (ii) 류머티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환; (iii) 알레르기 질환; (iv) 맥관염 질환; (v) 피부과 질환; (vi) 신장 질환; (vii) 간 질환; (viii) 위장관 질환; (ix) 직장 질환; (x) 안 질환; (xi) 이비인후과(ENT) 질환; (xii) 신경 질환; (xiii) 혈액 질환; (xiv) 종양 질환; (xv) 내분비 질환; (xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환; (xvii) 심각한 충격 상태; (xviii) 대체 요법; 및 (xix) 염증 발생의 통증으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환은 I형 당뇨병, 골관절염, 길랑-바레 증후군, 경피적 관상 동맥 성형술 이후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 열 손상, 외상후 다발성 장기 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 장염; 및 혈액 투석, 백혈구 성분채집 및 과립구 수혈과 관련된 증후군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 환자에게 (a) 유효량의 약제학적으로 허용되는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염과 (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 위에서 언급한 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 질환 상태 또는 컨디션의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 샘플을 선택된 양의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염과 접촉시키는 단계(a) 및 상기 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 양을 검출하는 단계(b)를 포함하는, 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체 작용의 검정 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염은 방사성 표지(radiolabel), 형광 택, 화학발광 택, 발색단 및 스핀 표지(spin label)로부터 선택된 검출 가능한 마커로 표지한다.
본 발명은, 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염을 샘플에 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계(a), 이미징 수단을 사용하여 상기 샘플 또는 환자의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 공간 분포 및 양을 검출하여 이미지를 수득는 단계(b) 및 상기 샘플의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 공간 분포 또는 양의 이미지를 표시하는 단계(c)를 포함하는, 샘플 또는 환자의 글루코코르티코이드 수용체 분포의 이미징 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 이미징 수단은 라디오신티그래피(radioscintigraphy), 핵 자기 공명 이미징(MRI), 전산화 단층촬영(CT 스캔) 또는 양전자 방사 단층촬영(PET)으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (a) 진단학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염 및 (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 샘플의 글루코코르티코이드 수용체 작용의 시험관내 진단 측정용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은
5-니트로-2-클로로피리딘을 나트륨 에탄티올레이트와 반응시켜 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘을 수득하는 단계(a),
상기 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘을 수소화시켜 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민을 수득하는 단계(b),
상기 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 (6-에틸설파닐피리딘-S-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c),
n-부틸리튬을 적합한 용매 중의 상기 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 적가하는 단계(d),
적합한 용매 중의 요오드를 단계(d)의 용액에 적가한 다음, 후처리하여 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e) 및
적합한 용매 중에서 상기 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르, NaIO4 및 염화루테늄(III)을 배합한 다음, 교반 및 후처리하여 (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(f)를 포함하는, 중간체 (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은
5-니트로-2-클로로피리딘을 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘을 수득하는 단계(a),
상기 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘을 수소화시켜 6-메틸설파닐피리딘-3-일아민을 수득하는 단계(b),
상기 6-메틸설파닐피리딘-3-일아민을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c),
n-부틸리튬을 적합한 단계 중의 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 적가하는 단계(d),
적합한 용매 중의 요오드를 단계(d)의 상기 용액에 적가한 후 후처리하여 (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e) 및
적합한 용매 중에서 상기 (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르, NaIO4 및 염화루테늄(III)을 배합한 다음, 교반 및 후처리하여 (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(f)를 포함하는, 중간체 (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르이다.
도면의 간단한 설명
도 1: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 XRPD;
도 2: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 DSC;
도 3: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 TGA;
도 4: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 1H NMR;
도 5: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 13C NMR;
도 6: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 ORTEP 플롯;
도 7: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 XRPD;
도 8: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 DSC;
도 9: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 TGA;
도 10: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 1H NMR;
도 11: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 13C NMR;
도 12: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정의 XRPD;
도 13: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정의 DSC;
도 14: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정의 TGA;
도 15: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정의 1H NMR;
도 16: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드의 1H NMR;
도 17: 이소니코틴아미드의 1H NMR;
도 18: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 XRPD;
도 19: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 DSC;
도 20: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 TGA;
도 21: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 1H NMR;
도 22: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 13C NMR;
도 23: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 ORTEP 플롯;
도 24: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 XRPD;
도 25: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 DSC;
도 26: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 TGA;
도 27: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 1H NMR;
도 28: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 13C NMR; 및
도 29: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 ORTEP 플롯.
발명의 상세한 설명
사용된 용어 및 규정의 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 명세서 및 문맥으로 미루어 당업자에게 제시되는 의미가 주어져야 한다. 그러나, 본 명세서와 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 나타낸 의미를 갖고, 다음의 규정이 준수된다.
A. 화학명, 용어 및 규정
아래에 정의되는 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 그룹 앞에 명시되며, 예를 들면 C1-C10 알킬은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 어떠한 탄소 함유 그룹에라도 적용되는 용어 "저급"은 그룹에 적합하게, 탄소수 1 내지 8의 그룹을 의미한다(즉, 사이클릭 그룹은 환을 구성하는 3개 이상의 원자를 지녀야 함). 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 그룹에 대하여, 마지막으로 명명된 그룹이 라디칼 부착 지점(attachment point)이며, 예를 들면, "알킬아릴"은 화학식 Alk-Ar-의 1가 라디칼을 의미하는 한편, "아릴알킬"은 화학식 Ar-Alk-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다)을 의미한다. 추가로, 2가 라디칼이 적합한 경우, 1가 라디칼을 가리키는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 가리키는 것으로 해석되고, 그 반대도 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 통상적인 용어 정의 및 통상적인 안정한 원자가가 모든 화학식 및 그룹에서 가정되고 달성된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 그룹"은 분지되거나 직쇄인 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸) 등의 그룹으로 예시된다. 이는 "Alk"로 단축될 수 있다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"은 명시된 탄소수를 갖는 분지되거나 직쇄인 포화 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등의 그룹으로 예시되고, 본원에서는 대안적으로 동등하게 -(알킬)-로 표시할 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕시 그룹"은 화학식 AlkO-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이다)을 의미한다. 당해 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시 등의 그룹으로 예시된다.
용어 "아미노카보닐", "알킬아미노카보닐" 및 "디알킬아미노카보닐"은 화학식 R2NC(O)-의 1가 라디칼(여기서, R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)을 의미한다.
용어 "아미노" 또는 "아미노 그룹"은 -NH2 그룹을 의미한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "알킬아미노 그룹"은 화학식 (Alk)NH-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬이다)을 의미한다. 예시적인 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 3급-부틸아미노 등을 포함한다.
용어 "디알킬아미노" 또는 "디알킬아미노 그룹"은 화학식 (Alk)(Alk)N-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 각각 독립적으로 알킬이다)을 의미한다. 예시적인 디알킬아미노 그룹은 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "치환된 아미노" 또는 "치환된 아미노 그룹"은 화학식 -NR2의 1가 라디칼(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 명세된 치환체들로부터 선택된 치환체이지만, 둘 다 수소가 될 수는 없다)을 의미한다. 예시적인 치환체는 알킬, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 그룹"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다.
용어 "할로"는 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 그룹에 의해 대체됨을 의미한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알킬 그룹"은 하나 이상의 이의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐 원자로 대체된, 분지형 또는 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로필, 2-요오도부틸, 1-클로로-2-브로모-3-플루오로펜틸 등의 그룹으로 예시된다.
용어 "설파닐", "설파닐 그룹", "티오에테르" 또는 "티오에테르 그룹"은 화학식 -S-의 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬티오" 또는 "알킬티오 그룹"은 화학식 AlkS-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬이다)을 의미한다. 예시적인 그룹은 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함한다.
용어 "설포닐" 또는 "설포닐 그룹"은 화학식 -SO2-의 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬설포닐" 또는 "알킬설포닐 그룹"은 화학식 R-SO2-의 1가 라디칼(여기서, R은 알킬이다)을 의미한다.
용어 "설포닐아미노" 또는 "설포닐아미노 그룹"은 화학식 -SO2NR-의 2가 라디칼(여기서, R은 수소 또는 치환 그룹이다)을 의미한다.
용어 "아미노설포닐" 또는 "아미노설포닐 그룹"은 화학식 NR2SO2-의 1가 라디칼(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환 그룹이다)을 의미한다.
용어 "옥소"는 화학식 (=O)의 이중 결합된 2가 산소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, "옥소"에 의해 치환된 알킬 그룹의 일례는 화학식 Alk-C(O)-Alk의 그룹(여기서, Alk는 알킬이다)일 것이다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭 그룹"은 하나 이상의 융합 또는 브릿징 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 탄소 원자 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 카보사이클은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 탄소 원자에라도 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 탄소 원자에라도 치환될 수 있다. 당해 용어는 사이클로알킬(스피로 사이클로알킬 포함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 브릿징된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어진 안정한 지방족 포화 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 사이클로알킬 환은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 탄소 원자에라도 결합될 수 있거나, 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 탄소 원자에서라도 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르나닐, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄린), 1-데칼리닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 브릿징된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어진 안정한 포화 지방족 포화 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 사이클로알킬 환은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 탄소 원자에라도 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 탄소 원자에서라도 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로펜틸렌 등을 포함한다.
용어 "아릴" 또는 "아릴 그룹"은 단일 환(예: 페닐 또는 페닐렌) 또는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트라닐)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 아릴 환은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 탄소 원자에라도 결합될 수 있거나, 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 탄소 원자에라도 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등을 포함한다. 이는 "Ar"로 단축될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 그룹"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들)에 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는(여기서, 어떠한 황 헤테로원자라도 임의로 산화될 수 있고 어떠한 질소 헤테로원자라도 임의로 산화되거나 4급화될 수 있다), 하나 이상의 융합되거나 브릿징된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 라디칼을 포함할 수 있는 안정한 방향족 5원 내지 14원, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 환은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에라도 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서라도 치환될 수 있다. 예시적인 바람직한 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리디닐로도 공지됨), 디아자인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라노피리디닐, 디하이드로푸라노피리미디닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로티에노피리디닐, 디하이드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 푸리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클 그룹", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 그룹"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들)에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는(여기서, 어떠한 황 헤테로원자라도 임의로 산화될 수 있고 어떠한 질소 헤테로원자라도 임의로 산화되거나 4급화될 수 있다), 하나 이상의 융합되거나 브릿징된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 라디칼을 포함할 수 있는 안정한 비방향족 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 1가 또는 2가 환을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 헤테로사이클릴 환은 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에라도 결합될 수 있거나 치환되는 경우, 안정한 구조를 발생시키는 어떠한 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에라도 치환될 수 있다. 예시적이고 바람직한 헤테로사이클은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐 등을 포함한다.
용어 "화학식 I의 화합물" 및 이에 상당하는 표현은 일부 양태에서는 화학식 I의 화합물을 개별적으로, 또는 문맥상 허용되는 한 이들 모두를 포함함을 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 이에 상당하는 표현은 문맥상 허용되는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물 및 수화물을 포함함을 의미한다. 일반적으로 및 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은 이의 안정한 화합물만을 포함하고 불안정한 화합물은 화합물의 화학식에는 사실상 포함되는 것으로 고려되더라도 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대해서도, 이들 자체가 청구되어 있는지 여부에 관계없이, 이는 문맥상 허용되는 경우, 이의 염과 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 명료성을 위하여, 문맥상 허용되는 경우의 특정 예는 때때로 본문에 나타내지만, 이러한 예는 순전히 예시적인 것이고 문맥상 허용되는 경우의 기타 예를 배제시키려는 것은 아니다. 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물은 원자의 정상적(자연 발생적) 동위원소 분포를 갖는 화합물 뿐만 아니라 상응하는 동위원소 풍부 화합물을 둘 다 포함하도록 의도된다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 제시된 원자의 특정 동위원소가 풍부한 것만이 상이한 화합물을 포함한다는 것도 의미한다. 예를 들면, 수소(1H)를 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)로 대체시키거나 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체시키는외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 영역 내에 속한다. 익히 확립된 공정에 따르는 본 발명의 화합물로 혼입시킬 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 포함한다. 본원에 기재된 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C 등의 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 추가로, 중수소 등의 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터의 결과인 특정 치료학적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반수명, 보다 낮은 독성 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있다(참조: Nature, 458, 269 (2009)).
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 설명되는 결과 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 기재 사항이 결과 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 기재 사항이 치환된 아릴 라디칼과 치환체를 갖지 않는 아릴 라디칼을 둘 다 포함함을 의미한다.
용어 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제 또는 진단제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들면, "댕글링 밸런시(dangling valency)"를 갖거나 탄소음이온(carbanion)인 화합물은 본 발명에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
용어 "치환된"은 그룹 또는 잔기의 원자에 임의의 하나 이상의 수소가, 구체적으로 지정되는지의 여부에 관계 없이, 치환체들의 표시된 그룹으로부터 선택된 치환체로 대체되며, 단 상기 원자의 정상 원자가는 초과하지 않고, 치환 결과 안정한 화합물이 생성됨을 의미한다. 치환체로의 결합이 환의 두 원자를 연결하는 결합을 가로질러 나타난 경우, 이러한 치환체는 환 위의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가, 이러한 치환체를 화합물의 잔부에 결합시키는 원자를 나타내지 않고 열거되는 경우, 이러한 치환체는 상기 치환체 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹 내의 임의의 원자를 통해 본 발명의 화합물의 잔부에 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 성분 또는 그룹이 임의의 성분 또는 화합물에 1회 넘게 나타나는 경우, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 모든 기타의 발생시 이의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환된다고 나타난 경우, 이러한 그룹은 2개 이하의 R 그룹으로 임의로 치환되고, R은 각각의 발생시 정의된 가능한 R의 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 추가로, 그룹이 C1-C5 R 그룹(예: C1-C5 알킬티오)으로 치환된다고 나타난 경우, 이러한 그룹은 C1, C2, C3, C4 또는 C5 R 그룹(예: C1, C2, C3, C4 또는 C5 R 알킬티오)으로 임의로 치환된다. 그러나, 치환체들 및/또는 변수들의 이러한 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 발생시키는 경우에만 허용 가능하다.
특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 기재된 각각의 반응의 수율은 이론적 수율의 백분율로서 표현된다.
B. 공결정 , 염, 프로드럭 , 유도체 및 용매화물 용어 및 규정
용어 "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"는 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 일부가 생체내 변형되는 모 화합물 또는 활성 약제 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 분할 가능한(cleavable) 그룹을 갖고, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해서 생체내에서 신속하게 변형되어 모 화합물을 생성하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 허용성 및 순응성, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해성), 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 생물학적 활성이 약하거나 전혀 없고 통상의 조건하에서 안정하다. 프로드럭은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 각각 본원에서 전체적으로 참조로 인용되는, 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (eds.), Elsevier, 1985; Prodrugs : Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (eds.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (eds.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vo. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro - Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), AM. CheM. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (eds.), Elsevier, 1987]에 기재된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"는 안전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 사람과 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비로 균형잡히며, 이의 의도하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭, 및 가능한 경우 쯔비터이온 형태를 의미한다.
용어 "염"은 이온 형태의 모 화합물 또는 모 화합물의 산염 또는 염기염을 형성하기에 적합한 산 또는 염기와 모 화합물과의 반응 생성물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 유리 염기 또는 산 모 화합물을 적합한 용매 또는 각종 용매들의 배합물 중에서 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 사람과 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비로 균형잡히고, 일반적으로 수용성 또는 유용성이거나 수분산성 또는 유분산성이고, 이의 의도하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 실질적으로, 본 발명의 화합물은 유리 염기 및 염 형태 둘 다에서 유용하므로, 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용에 해당된다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. PharM. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 나타나 있으며, 이는 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성과 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등과 같은 유기산에 의해 형성된 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌, 암모니아 또는 암모늄의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 무기 염기, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온에 의해 형성된 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염으로는, 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기난, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "용매화물"은 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합체를 의미하거나 또는 용질(예: 화학식 I의 화합물)과 용매, 예를 들면 물, 에탄올 또는 아세트산에 의해 형성된 다양한 화학량론을 갖는 착체를 의미한다. 특정한 경우, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우, 분리 가능하다. 일반적으로, 선택된 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액 상과 분리 가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
용어 "공결정"은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 실온에서 고체 또는 액체인 산성, 염기성 또는 중성 분자를 포함할 수 있는 하나 이상의 유일한 공결정 형성제로 이루어진 결정성 물질을 의미한다. 따라서, 공결정은 분자 화합물, 분자 착체, 용매화물, 함유 화합물, 채널 화합물, 포접화합물 및 가능한 기타 유형의 다성분 결정을 포함한다.
용어 "약제학적 공결정"은 하나 이상의 유일한 약제학적으로 허용되는 공결정 형성제를 포함하는 공결정을 의미한다.
아래에 논의된 본 발명의 화합물은 명백하게 기술되거나 나타내지 않더라도, 이의 유리 염기 또는 유리 산, 이의 염, 공결정 및 프로드럭을 포함하고, 이의 구조에 산화 황 원자 또는 4급화 질소 원자를 포함할 수 있으며, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 형태를 명백하게 포함한다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부한 청구항에 포함되도록 의도된다.
C. 이성체 용어 및 규정
용어 "이성체"는 동일한 수와 종류의 원자 및 이에 따른 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 공간 배열 또는 형태에 대해서는 상이한 화합물들을 의미한다. 당해 용어는 입체이성체와 기하 이성체를 포함한다.
용어 "입체이성체" 또는 "광학 이성체"는 수직 비대칭 평면을 발생시키는 하나 이상의 키랄 원자 또는 제한된 회전을 갖고(예: 특정한 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물) 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 입체이성체를 생성할 수 있는 본 발명의 화합물에 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 존재하기 때문에, 본 발명은 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하고, 따라서 단일 입체이성체, 라세미체, 및 거울상이성체와 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나 필요에 따라 이러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개별적인 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서, 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조 또는 분리될 수 있다. 아래에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별적 입체이성체는 목적하는 키랄 중심을 함유하는 광학 활성의 출발 물질로부터 합성하거나, 거울상이성체 생성물의 혼합물을 제조한 후 분리 또는 분해, 예를 들면, 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킨 후 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분리제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용한 거울상이성체의 직접적 분리에 의해 제조한다. 특정한 입체 화학의 출발 화합물은 시판중이거나 아래에 기재된 방법에 의해 제조하고 당해 기술분야에 익히 공지된 기술에 의해 분해한다.
용어 "거울상이성체(enantiomer)"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성체를 의미한다.
용어 "부분입체이성체(diastereoisomer 또는 diastereomer)"는 서로 거울상이 아닌 광학 이성체를 의미한다.
용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 개별적 거울상이성체들을 동등 분량으로 함유하는 혼합물을 의미한다.
용어 "비라세미 혼합물"은 개별적 거울상이성체들을 동등하지 않은 부분으로 함유하는 혼합물을 의미한다.
용어 "기하 이성체"는 이중 결합(예: 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐) 또는 환상 구조물(예: 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에 대한 제한된 회전 자유도로부터 생성된 안정한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 환상 구조물 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 이러한 이중 결합 주위 및 환상 구조물의 치환체들의 배열로부터 생성된 다양한 안정성 기하 이성체와 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 치환체 및 이성체는 시스/트랜스 규정을 사용하거나 E 또는 Z 시스템(여기서, 용어 "E"는 이중 결합의 반대면들 상의 높은 순(higher order)의 치환체들을 의미하고, 용어 "Z"는 이중 결합의 동일면 상의 높은 순의 치환체들을 의미한다)을 사용하여 표시된다. E 및 Z 이성체의 충분한 논의는 본원에서 전체적으로 참조로 인용된, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공되어 있다. 다음 실시예 중 몇 개는 단일 E 이성체, 단일 Z 이성체 및 E/Z 이성체의 혼합물을 나타낸다. E 및 Z 이성체의 측정은 X-선 결정법, 1H NMR 및 13C NMR과 같은 분석법에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 하나 초과의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 모든 호변이성체를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성은 상기 화합물의 입체 화학에 민감하다는 것은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 거울상이성체들은 대사, 단백질 결합 등을 포함하는 약동학적 특성들과, 나타나는 활성의 유형, 활성도, 독성 등을 포함하는 약제학적 특성들에 있어서의 차이를 포함한 현저히 상이한 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자는 하나의 거울상이성체가, 다른 거울상이성체보다 풍부하거나 다른 거울상이성체로부터 분리되는 경우, 보다 활성이거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인식한다. 또한, 당업자는 본 명세서와 선행 기술의 지식으로부터 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 분리하거나 농축하거나 선택적으로 제조하는 방법을 인지할 것이다.
따라서, 라세미 형태의 약제를 사용할 수 있더라도, 이는 종종 동량의 거울상이성체 순수 약제를 투여하는 경우보다 덜 효과적이며; 실제로 몇몇의 경우 하나의 거울상이성체는 약리학적으로 불활성일 수 있고, 단순한 희석제로서만 작용할 뿐이다. 예를 들면, 이부프로펜은 종래에는 라세미체로서 투여되었지만, 이부프로펜의 S-이성체만이 항염증제로서 효과적인 것으로 나타났다(그러나, 이부프로펜의 경우, R-이성체가 불활성이더라도 이는 생체내에서 S-이성체로 전환되므로, 라세미 형태의 약제의 작용 신속도는 순수한 S-이성체 보다 덜하다). 추가로, 거울상이성체의 약리학적 활성은 별개의 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, S-페니실라민은 만성 관절염용 치료제인 반면, R-페니실라민은 독성이다. 실제로, 정제된 개별 이성체는 라세미 혼합물에 비해 보다 신속한 경피 침투 속도를 갖는 것으로 보고되었기 때문에, 몇몇 정제된 거울상이성체는 라세미체에 비해서 이점을 갖는다. 미국 특허 제5,114,946호 및 제4,818,541호를 참조한다.
따라서, 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체에 비해서 약리학적으로 더욱 활성이거나 덜 독성이거나 체내에서 바람직한 성질을 갖는 경우, 거울상이성체를 우선적으로 투여하는 것이 치료학적으로 더 유리할 것이다. 이러한 방법으로, 치료를 받는 환자는 더 적은 총 용량의 약제에 노출되고, 독성일 수 있거나 다른 거울상이성체의 억제제인 거울상이성체에는 더 적은 용량으로 노출될 것이다.
순수한 거울상이성체 또는 목적하는 거울상이성체 과량(ee) 또는 거울상이성체 순수 혼합물의 제조는 (a) 거울상이성체의 분리 또는 분해, 또는 (b) 당업자에게 공지된 거울상이성체선택적(enantioselective) 합성, 또는 이들의 병용과 같은 다수의 방법 중 하나 이상에 의해서 달성된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인식에 의존하며, 예를 들면, 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피, 거울상이성체선택적 호스트-게스트 착체 형성, 키랄 보조제를 사용한 분해 또는 합성, 거울상이성체선택적 합성, 효소 및 비효소 반응속도적 분해(kinetic resolution), 또는 자발적 거울상이성체선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques : A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (eds.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, AM. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 추가로, 거울상이성체 과량 또는 순도의 정량화 방법, 예를 들면 GC, HPLC, CE, 또는 NMR, 및 절대 형태 및 구조의 배열, 예를 들면 CD ORD, X-선 결정학 또는 NMR도 익히 공지되어 있다.
일반적으로, 특정한 입체 화학 또는 이성체 형태가 화합물명 또는 구조에서 구체적으로 표시되지 않는 한, 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성체 형태와 이성체 형태 및 혼합물이, 개별적 기하 이성체 또는 입체이성체 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물이 의도되는지에 관계 없이 포함된다.
D. 약제학적 투여 및 진단 및 치료 용어 및 규정
용어 "환자"는 사람과 사람이 아닌 포유동물을 둘 다 포함한다.
용어 "유효량"은 본 발명에 따르는 화합물이 투여되거나 사용되는 경우에 목적하는 효과 또는 결과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 문맥에 따라, 유효량은 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량을 포함하거나 그와 동의어이다.
용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료적학적 유효량"은 본 발명에 따른 화합물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 그 화합물이 유용성을 갖는 갖는 질환 상태, 컨디션 또는 장애에 대한 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 충분할 것이다. 치료적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 상기 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애 유형 및 이의 중등도, 본 발명의 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약제, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라 가변적이다. 이러한 치료학적 유효량은 당업자에 의해 이들의 지식, 선행 기술 및 본 명세서를 통해서 관례적으로 결정할 수 있다.
용어 "진단적 유효량"은 본 발명에 따른 화합물이 진단 방법, 장치 또는 분석에 사용되는 경우 진단 방법, 장치 또는 분석에 필요한 목적하는 진단 효과 또는 목적하는 생물학적 활성을 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 양은 진단 방법, 장치 또는 분석에서 연구자 또는 임상의가 추구하는 환자 또는 시험관내 또는 생체내 조직 또는 체계의 생물학적 또는 의학적 반응을 포함할 수 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분할 것이다. 진단적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 상기 화합물 및 이의 생물학적 활성, 사용되는 진단 방법, 장치 또는 분석, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 방출 속도, 투여 기간, 약제, 및 본 발명의 화합물과 배합하여 또는 동시에 사용되는 기타 화합물, 및 환자가 진단학적 투여의 대상인 경우 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라 변화된다. 이러한 진단적 유효량은 당업자가 이들의 지식, 종래 기술 및 본 명세서를 통해서 관례적으로 결정할 수 있다.
용어 "조절"은 화합물이 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 이의 작용 반응을 촉진 또는 억제함으로써 글루코코르티코이드 수용체의 작용을 변화시키는 능력을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "조절제"는 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 화합물을 의미한다. 이와 같이, 조절제는 이들로 제한되지는 않지만, 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 부분 길항제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "효능제"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합시 글루코코르티코이드 수용체의 작용을 향상 또는 증가시키는 화합물을 의미한다. 효능제는 부분 효능제와 완전 효능제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "완전 효능제"는 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재하는 경우에도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 촉진 반응을 유발하는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "부분 효능제"는 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 촉진 반응을 유발할 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "길항제"는 글루코코르티코이드 수용체의 작용을 직접 또는 간접적으로 억제하는 화합물을 의미한다. 길항제는 부분 길항제와 완전 길항제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "완전 길항제"는 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재하는 경우에도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 억제 반응을 불러 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 맥락에서 용어 "부분 길항제"는 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 억제 반응을 불러 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자의 질환 상태의 치료를 의미하고,
(i) 특히 환자가 유전적으로 또는 다른 이유로 해당 질환 상태에 취약하지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 경우, 이러한 환자로부터의 질환 상태를 예방하거나,
(ii) 환자의 질환 상태를 억제 또는 완화, 즉 이의 전개를 저지 또는 감속시키거나,
(iii) 환자의 질환 상태를 경감, 즉 상기 질환 상태의 회복 또는 치료를 유발하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성방법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 반응식에서, 달리 명시되지 않는 한, 아래의 화학식의 R1, R2, X 및 Y는 위에서 기재된 본 발명의 화학식 I의 R1, R2, X 및 Y의 의미를 갖는다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체는 시판중이거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물에 따라 가변적일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 공정이 실험예 부문에 제공된다. 통상적으로, 반응 진행은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되고, 필요한 경우, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 개략된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00011
Figure pct00012
반응식 I에 설명한 바와 같이, 화학식 II의 에스테르 중간체(여기서, R'은 Me 또는 Et이다)를 적합한 용매, 예를 들면, THF 또는 디에틸 에테르 중에서 적합한 환원제, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 화학식 III의 1,2-디올을 생성한다. 1,2-디올의 산화적 분할은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 과요오드산 또는 납 테트라아세테이트DP 의해 달성되어 화학식 IV의 케톤을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 케톤을 적합한 용매 중에서, 적합한 금속, 예를 들면, 알루미늄 및 적합한 염, 예를 들면, 염화수은의 존재하에 적합한 알킨, 예를 들면, 프로파르길 브로마이드와 반응시켜 화학식 V의 알킨을 제공한다. 화학식 V의 알킨을 적합한 용매 중에서, 적합한 염기의 존재하에 적합하게 치환된 헤테로아릴 할라이드(A)(여기서, P는 아민상 보호 그룹이고, A는 Br 또는 I이다)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 사이클화시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 II에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 II
Figure pct00013
이러한 접근에서는, 트리플루오로아세트산 무수물 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 염기성 조건하에 커플링시켜 트리플루오로아세트아미드(VII)를 수득한다. 와인렙(Weinreb) 아미드(VII)를 디메틸 비닐 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 트리플루오로메틸레논 중간체(VII)를 수득한다. 트리플루오로메틸레논 중간체(VII)를 오가노구리 시약으로 처리하고, 구리 염으로 처리하여 그리냐르 또는 오가노리튬 시약으로부터 유도하여, 1,4-부가 생성물(IV)을 수득한다. 이러한 트리플루오로 케톤 중간체(IV)를 반응식 I에 나타낸 단계에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 III에 개략된 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 III
Figure pct00014
반응식 III에 설명한 바와 같이, 화학식 IV의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면, LDA의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에서 적합한 용매 키랄 설폭사이드 음이온 원료(IX)와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공한다. 화학식 X의 설폭사이드를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다. 화학식 XI의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 등의 시약과 반응시켜 화학식 XII의 에폭사이드를 제공한다. 유사한 반응을 수행하여 에폭사이드 이성체를 제조할 수 있다. 화학식 XII의 에폭사이드와 적합한 친핵체, 예를 들면, 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드와의 반응을 적합한 용매 중에서 수행하여 화학식 V의 알킨을 제공한 다음, 이를 반응식 I에 개략된 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
적합하게 치환된 헤테로아릴 할라이드(A) 중간체는 반응식 IV에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 IV
Figure pct00015
반응식 IV에 개략된 바와 같이, 화학식 XIII의 출발 니트로 화합물을 표준 반응 조건 및 촉매하에 환원시켜 상응하는 화학식 XIV의 아민을 제공한다. 적합한 시약을 사용하여 적합한 용매 중에서 화학식 XIV의 중간체를 할로겐화시켜 화학식 XV의 할로겐화 화합물을 제공한다. 화학식 XV의 화합물의 아미노 그룹을 적합한 보호 그룹으로 표준 조건하에 보호하여, 화학식 A의 목적하는 치환된 중간체를 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 영역 내의 공결정 화합물을 제조하기에 유용한 씨드 결정의 제조는 결정성 유기 화합물의 제조 분야의 숙련가에 의해 공지된 어떠한 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 증발법은 결정 성장 조건을 최적화시켜 화합물을 용해시키기 위한 용매 또는 용매 혼합물을 선택하고, 용매를 느리게 증발시키고, 유리 용기의 노출 표면을 스크래칭하여 성핵 부위의 수를 가능하게 증가시킴을 포함한다. 액체 및 증기 확산법은 일반적으로 화합물이 한 시스템에 용해성이지만 다른 시스템에는 불용성인 두 용매 시스템(두 용매 시스템은 액체 확산에 불혼화성이거나 거의 불혼화성이고 증기 확산에 혼화성이다)을 찾아낼 필요가 있다. 액체 확산법에서 결정은 용액 사이의 계면에서 성장한다. 증기 확산은 화합물을 용기 속의 용매 시스템에 용해시키고, 당해 용기를 또 다른 용매 시스템을 함유한 보다 큰 용기 내에 밀봉시키고, 보다 큰 용기의 용매로부터의 증기가 내부 용기 속의 용매로 확산되도록 하여, 화합물을 결정화시키는 것을 요한다. 겔 확산법은 반응물이 이를 겔 배리어를 통하여 확산시키도록 만들어 배합하는 속도를 크게 감소시킴을 수반한다. 열 구배법은 밀봉된 포화 용액의 느린 냉각, 포화 용액의 환류 및 승화를 포함한다.
당해 방법이 보다 완전히 이해되도록 하기 위하여, 다음의 실시예를 기술한다. 당해 실시예는 본 발명의 양태를 예시하려는 것이고, 발명의 영역을 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 당업자에게 인지되는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건은 개별적인 화합물에 필요한 대로 변경될 수 있다. 사용된 출발 물질은 시판중이거나 당업자에 의해 시판중인 물질로부터 용이하게 제조된다.
실험예
실시예 1: (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure pct00016
메틸티올(수중 15% 용액으로서, 70g, 150mmol)의 나트륨 염, 2-클로로-5-니트로피리딘(20g, 126mmol) 및 테트라하이드로푸란(THF; 300㎖)을 교반 바를 갖춘 500㎖ 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 속에서 합하였다. 수득한 혼합물을 통상의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 750㎖과 1N NaOH 200㎖로 투입하여 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 유기물을 1N NaOH 200㎖로 세척하였다. 유기물을 체이서(chaser)로서 메탄올 50㎖ 2분량을 사용하여 농축시켰다. 황색 페이스트를 메탄올 100㎖에 재용해시키고, 생성물을 1N 염화암모늄 용액 500㎖로 재침전시켰다. 황색 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘(20.9g, 97%)을 여과시켜 회수하고, 물 200㎖ 2분량으로 세척하고, 공기 스트림 중에서 건조시키고, 추가로 처리하지 않고 사용하였다.
2-메틸설파닐-5-니트로피리딘(20.9g, 123mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(39.9g, 183mmol) 및 Pd(탄소상 10%, 7.5g, 7.0mmol)를 메탄올 250㎖ 중에서 수소화 병 속에서 혼합하고, 50psi에서 24시간 동안 진탕시켰다. 상기 혼합물을 세척하기 위한 메탄올을 사용하여 CELITE® 필터 보조제로 여과하였다. 또 다른 디-3급-부틸 디카보네이트 10g을 여액에 가하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 용액을 체이서로서 메틸렌 클로라이드 50㎖ 3분량을 사용하여 농축시켰다. 황색 페이스트를 메틸렌 클로라이드 70㎖에 용해시키고, 교반하면서, 헥산 350㎖를 가하였다. 수 분 내에 미세한 미세결정성 물질을 침전시켰다. 40분 동안 교반한 후, 고체를 여과시켜 회수하고, 고체를 헥산 30㎖ 2분량으로 세척하였다. 상기 고체를 공기 스트림(18.6g) 속에서 건조시켰다. 여액을 황색 페이스트로 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 약 20㎖에 재용해시키고, 헥산 250㎖를 가하여 생성물의 제2 수확물을 형성하였다. 당해 고체를 여과시켜 회수하고, 헥산 30㎖ 2분량으로 세척하여 목적하는 생성물 3.4g을 수득하였다. 두 수확물을 합하고, 진공하에 80℃에서 1시간 동안 건조시켜 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(22g, 75%)를 수득하였다.
(6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(22.0g, 91.5mmol)를 교반 바를 갖춘 1ℓ 플라스크 속에서 무수 디에틸 에테르 350㎖에 현탁시켰다. 시스템을 격막으로 밀봉시키고, 아르곤 유동으로 10분 동안 플러슁(flushing)하고 아르곤하에 밀봉시켰다. TMEDA(34.5㎖, 229mmol)를 시린지로 가하고, 수득한 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(91.5㎖, 229mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시켰다. 제2 환저 플라스크를 요오드(34.8g, 137.0mmol)로 충전시키고, 격막으로 밀봉시키고, 무수 THF 60㎖를 가하였다. 2분 동안 초음파 처리하여 요오드를 용해시켰다. 상기 용액을 이중 말단 침 및 양성 아르곤 압력에 의해 위에서 제조된 혼합물로 이동시켰다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이 때 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 그 다음 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 350㎖로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 20g을 또 다른 물 200㎖와 함께 가하였다. 상기 층들을 10분 동안 교반하여 완전히 혼합한 다음, 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 500㎖로 세척하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 진공하에 농축시켰다. 유기 잔사를 실리카 상에서 정제하여 6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(8.0g, 24%)를 진한 오일로서 수득하였다.
MeCN 150㎖와 물 50㎖ 중의 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(8.0g, 21.8mmol)의 용액에 NaIO4(11.8, 55.0mmol)를 가한 다음, 염화루테늄(III)(RuCl3; 0.275g, 1.3mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 통상의 실온에서 75분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 350㎖와 물 200㎖로 희석하고, 완전히 혼합하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 200㎖ 2분량으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 진공하에 농축시켜 거무스름한 페이스트를 수득하였다. 거무스름한 페이스트를 디에틸 에테르 100㎖에 재용해시키고, CELITE® 필터 보조제의 케이크를 통하여 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 50㎖에 재용해시켰다. 상기 용액을 20㎖ 분취량으로 전체 메틸렌 클로라이드 250㎖를 사용하여 SiO2 카트릿지 40g을 통하여 서서히 배수시켰다. 거의 무색인 여액을 진공하에 약 20㎖로 농축시키고, 생성물을 헥산(120㎖)으로 침전시켰다. 백색 고체를 여과시켜 회수하고, 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 10㎖에 재용해시키고, 생성물의 제2 수확물을 헥산 75㎖로 침전시켜 분리하였다. 두 수확물을 합하여 (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(6.1g, 70%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 399.7 [M+H]+.
실시예 2: (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00017
THF 250㎖와 물 100㎖ 중의 나트륨 에탄티올레이트(15.9g; 0.189mol)의 교반 혼합물에 0 내지 5℃에서 5-니트로-2-클로로피리딘(25.0g; 0.158mol)을 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 빙수 1200㎖로 투입하고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 상기 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(28.1g; 96%).
에탄올 1000㎖ 중의 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘(57.4g)과 탄소상 10% Pd(10.0g; 습윤)의 혼합물을 50psi에서 20시간 동안 수소화시키고, CELITE® 필터 보조제로 여과하였다. 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민의 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
에탄올 1000㎖와 디-3급-부틸 디카보네이트(85.9g; 0.393mol) 중의 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민(48.1g; 0.312mol)의 용액을 통상의 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 고체 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(79.4g; 100%). MS (ES+) m/z 255 [M+H]+.
디에틸 에테르 300㎖ 중의 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(27.6g; 0.108mol)와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(27㎖; 0.180mol)을 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 100㎖; 0.25mol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 기계적으로 교반하고, 0 내지 5℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 300㎖ 중의 요오드(60.6g; 0.239mol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하고, 수성 염화암모늄 및 디에틸 에테르로 퀀칭(quenching)시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 메타비설파이트, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시켰다. 진공하에 휘발물을 제거하여 잔사를 제공하고 이를 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 콤비플래쉬(CombiFlash) 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부 분획을 진공하에 농축시켜 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(27.7g; 67%)를 수득하였다. MS (ES+) m/z 381 [M+H]+.
아세토니트릴 450㎖와 물 210㎖ 중의 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(27.6g; 72.5mmol), NaIO4(34.1g; 159mmol) 및 염화루테늄(III)(0.753g; 3.62mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 및 수성 염화나트륨으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 탈색 목탄으로 처리하고, CELITE® 필터 보조제로 여과하였다. 진공하에 휘발물을 여과하여 (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 고체(25.4g; 84%)로서 제공하였다. MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다: 6-프로판설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 및 6-(프로판-2-설포닐)-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르; 6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 또한 이러한 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 3: (6-에탄설피닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00018
(6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(8.7g; 22.9mmol)와 NaIO4(12.2g; 57.2mmol)의 혼합물을 실온에서 아세토니트릴 175㎖와 물 53㎖ 중에서 15분 동안 교반하였다. 염화루테늄(III)(0.322g; 1.6mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(4.5g, 52%), (6-에틸설피닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(1.7g, 18%) 및 (6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(1.8g, 20%)를 제공하였다.
실시예 4: (4-브로모-2-메탄설포닐피리미딘-5-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00019
THF 50㎖ 중의 2-클로로-5-니트로피리미딘 5g(31.3mmol)의 용액을 0℃로 질소하에 냉각시켰다. 나트륨 티오메톡사이드 2.26g(32.3mmol)을 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 목적하는 생성물의 형성을 나타내는 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 250㎖로 희석하고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과시켜 제거하고, 디클로로메탄으로 린싱하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2-메틸설파닐-5-니트로피리미딘 5.3g(99%)을 수득하였다.
절대 에탄올 200㎖와 빙초산 120㎖ 중의 2-메틸설파닐-5-니트로피리미딘 5g(29.2mmol)의 용액에 철 분말 16.31g(292mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 유지된 유욕 중에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 250㎖로 희석하고, CELITE® 필터 보조제를 통하여 여과하였다. 여액을 물 100㎖ 2분량으로 세척하고, 유기 층의 pH를 pH가 8이 될 때까지 포화 탄화나트륨 수용액을 가하여 조절하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-메틸설파닐피리미딘-5-일아민 2.1g(51%)을 수득하였다.
디클로로메탄 50㎖와 메탄올 10㎖ 중의 2-메틸설파닐피리미딘-5-일아민 2.0g(14.2mmol)의 교반 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 6.08g(15.6mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 pH가 8이 될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 200㎖ 2분량으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔로 흡수시키고, 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 4-브로모-2-메틸설파닐피리미딘-5-일아민 150㎎(5%)을 수득하였다.
THF 1.5㎖ 중의 4-브로모-2-메틸설파닐피리미딘-5-일아민 150㎎(0.68mmol)의 용액을 0℃에서 THF 중의 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 1.5㎖(1.5mmol)에 적가하였다. 흑색 용액을 15분 동안 교반한 후, THF 0.5㎖ 중의 디-3급-부틸디카보네이트 149㎎(0.68mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 0.2N HCl 수용액 13㎖와 에틸 아세테이트 13㎖를 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 250㎖ 2분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (4-브로모-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 218㎎(100%)을 수득하였다.
아세토니트릴 4㎖와 물 1.7㎖ 중의 (4-브로모-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 218㎎(0.68mmol), 과요오드산나트륨 364㎎(1.7mmol) 및 염화루테늄(III) 7㎎(0.03mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 디에틸 에테르 50㎖로 희석하고, CELITE® 필터 보조제로 여과시켰다. 물 20㎖를 여액에 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (4-브로모-2-메탄설포닐피리미딘-5-일)카밤산 3급-부틸 에스테르 125㎎(52%)을 수득하였다.
실시예 5: N-(2-브로모-6-메탄설포닐피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00020
MeCN 33㎖와 물 9㎖ 중의 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘 620㎎(3.64mmol)의 용액을 과요오드산나트륨 2.34g(10.9mmol)에 가한 다음, 염화루테늄(III) 15㎎(0.07mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 물 50㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 150㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 회색 고체를 DCM과 실리카 컬럼을 통하여 여과시켜 정제하여 2-메탄설포닐-5-니트로피리딘 693㎎(94%)을 수득하였다.
MeOH 15㎖와 에틸 아세테이트 3㎖ 중의 탄소상 20% 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) 241㎎(0.34mmol)의 현탁액 및 2-메탄설포닐-5-니트로피리딘 693㎎(3.43mmol)의 현탁액을 수소압하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 실리카 컬럼을 통하여 여과시켜 추가로 정제하여 6-메탄설포닐피리딘-3-일아민 510㎎(86%)을 수득하였다.
AcOH 1.25㎖ 중의 6-메탄설포닐피리딘-3-일아민 510㎎(2.96mmol)의 용액을 실온에서 AcOH 0.5㎖ 중의 브롬 0.15㎖(2.96mmol)에 적가하였다. 수득한 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 6M NaOH로 pH = 10으로 조심스럽게 염기성화시켰다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 150㎖ 2분량으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물은 NMR에 의해 생성물: 디브로모 생성물 3:1 혼합물을 나타내었다. 당해 두 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 분리하여 2-브로모-6-메탄설포닐피리딘-3-일아민 294㎎(40%)을 수득하였다.
실온에서 디클로로메탄 100㎖ 중의 2-브로모-6-메탄설포닐피리딘-3-일아민 5.0g(19.9mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 3.37㎖(23.9mmol)에 가하였다. 반응을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 핑크색 고체를 수득하였다. 물을 가하고, 화합물을 흡인 여과시켜 회수하여 N-(2-브로모-6-메탄설포닐피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 6.7g(97%)을 수득하였다.
실시예 6: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 제조
Figure pct00021
3ℓ 2구 환저 플라스크에 교반 바를 갖추고, 한 구를 고무 격막으로 밀봉시키고, 제2 구를 500㎖ 점진적 적가 깔때기를 장착시켰다. 시스템을 개방 적가 깔때기와 통하는 낮은 구를 통하여 침 유입구로 30분 동안 아르곤으로 플러슁시켰다. 시스템을 낮은 아르곤 유동하에 밀봉시켰다. 2-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5M, 1220㎖, 610mmol, 1.1당량)를 캐뉼러를 통하여 두 500㎖ 분취량, 그 다음 220㎖ 분취량으로 부가 깔때기에 가한 후, 부가 깔때기의 50㎖ 무수 THF 세척액을 가하였다. 이어서, 시스템을 0℃에서 1시간 동안 빙욕에 침지시켰다. THF 100㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(86.4g, 550mmol, 1.0당량)를 교반하면서, 90분에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 추가의 깔때기를 냉 농축 HCl로 충전시켰다. HCl을 30분에 걸쳐 적가하는 한편, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 일단 적가가 완료되면, 전체 혼합물을 교반 6N HCl(1000㎖)로 투입한다. 수득한 용액을 디에틸 에테르 750㎖로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 500㎖ 2분량으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 1N HCl 750㎖로 세척하였다. 수성 층의 pH를 <1로 모니터링하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 로토바프(rotovap)에서 진공하에 농축시켜 또 다른 담황색 액체 15g을 수득하고 이를 제1 배치에 가한다. 증류물 건조 및 진공하의 농축을 다시 반복하여 또 다른 액체 2.6g을 제공한다. 합한 1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온(총 65g, THF 20중량% 함유, 63%)을 황산나트륨 위에서 실온에서 저장하였다.
무수 디에틸 에테르 700㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온(49.5g, 0.325mol)과 요오드화구리(I)(61.9g, 0.325mol)의 슬러리에 2-메틸-5-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 용액(THF 0.5M, 706㎖, 0.353mol)을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 총 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액 500㎖를 가하여 퀀칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 300㎖ 2분량으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염화암모늄 용액 300㎖, 물 300㎖ 3분량 및 염수 200㎖ 1분량로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피(헥산으로 용출됨)시켜 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온(68.1g, 80%)을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(3-플루오로-2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(4-플루오로-2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-플루오로-2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(4-클로로-2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-클로로-2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온;
4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(2-메틸페닐)펜탄-2-온;
4-벤조[b]티오펜-7-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일-3-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일-4-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일-4-메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
4-(2-1,3-디옥시난-2-일-5-메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-5-메틸펜탄-2-온;
4-(4-클로로-2-1,3-디옥시난-2-일페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온; 및
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜탄-2-온.
실시예 7: 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,14-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온의 제조
Figure pct00022
THF 2.0ℓ 중의 에틸 트리플루오로피루베이트(125g, 0.734mol)의 용액을 4시간에 걸쳐 메틸알릴 마그네슘 클로라이드(THF 중의 0.5M, 1.90ℓ, 0.954mol)로 처리하는 한편, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온이 되도록 하고, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하고, 포화 염화암모늄 용액 1ℓ로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르 1ℓ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 60mmHg에서 진공 증류시켜 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 100.1g을 투명한 오일(비점 97℃ 내지 103℃, 60%)로서 수득하였다.
디클로로에탄 500㎖ 중의 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르(100g, 442mmol)와 2,3-디하이드로벤조푸란(57.7g, 480mmol)의 용액을 AlCl3(87.8g, 660mmol)으로 처리하는 한편, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응을 밤새 실온으로 가온시키고, 냉 1N HCl 1ℓ로 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 1ℓ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 포화 수용액 1ℓ, 염수 1ℓ로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2(헥산 중의 10% 디에틸 에테르) 상에서 정제하였다. 수득한 고체를 뜨거운 헥산으로부터 재결정화시켜 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 39.5g 수득하였다(26%).
THF 230㎖ 중의 LiAlH4(4.52g, 119mmol)의 현탁액을 O℃에서 30분에 걸쳐 THF 40㎖ 중의 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄산 에틸 에스테르(27.5g, 79.4mmol)의 용액으로 처리하였다. 밤새 교반 후, 반응물을 O℃로 냉각시키고, 물 3㎖로 퀀칭시키고, 4M NaOH 용액 3㎖로 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 추가의 물 18㎖ 분량으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 100㎖ 5분량으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 24.0g을 오일(99%)로서 수득하였다.
메탄올 360㎖ 중의 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올(24.0g, 78.9mmol)과 NaIO4(84.3g, 394mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 CELITE® 필터 보조제의 패드를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 100㎖ 3분량으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 헥산에 흡수시키고, 다시 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온 21.4g을 무색 오일(100%)로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
아세트산 200㎖ 중의 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(20.8g, 76.2mmol)의 용액을 아세트산(-1.19M) 중의 염소 기체의 용액으로 처리하였다. 상기 반응물을 1H-NMR에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 물 500㎖로 퀀칭시키고, 고체 중탄산나트륨(약 500g)을 1시간 동안 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 500㎖로 투입하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 500㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(100%) 23.4g을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 8: 6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올의 제조
Figure pct00023
알루미늄 호일(324㎎, 12mmol) 및 염화수은(5.0g, 0.02mmol)을 THF(6㎖)에 가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. THF 6㎖ 중의 프로파르길 브로마이드(1.34㎖, 톨루엔 중의 80%, 12mmol)를 서서히 가하고, 혼합물을 가열하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4O℃에서 2시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 발생된 현탁액의 반을 시린지를 통하여 -78℃에서 디에틸 에테르 20㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온(500㎎, 1.91mmol)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 서서히 가온시켰다. 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 서서히 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10㎖ 2분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올(580㎎, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
N-[1-디메틸아미노메틸리덴]-2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤젠설폰아미드;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-브로모-5-플루오로페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-메톡시-5-플루오로페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-메톡시-5-브로모페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(2-브로모페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(3-브로모페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
6-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올; 및
6-벤조[b]티오펜-7-일-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올.
실시예 9: (S)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올의 제조
Figure pct00024
-78℃에서 무수 THF 200㎖ 중의 (R)-(+)-메틸 p-톨릴설폭사이드(23.6g, 153mmol)의 현탁액에 20분에 걸쳐 리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라하이드로푸란)(LDA)(사이클로헥산 중의 1.5M 용액, 102㎖, 153mmol)을 가하였다. 수득한 투명한 황색 용액을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온(36.4g, 139mmol)을 캐눌러를 통하여 THF 125㎖의 보조로 30분에 걸쳐 가하였다. -78℃에서 1.5시간 후, 반응 혼합물을 물 600㎖로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 500㎖ 2분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(10%-30% EtOAc/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 순서대로 (S)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-((R)-톨루엔-4-설피닐메틸)펜탄-2-올(31.9g, 55%, 99% de) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-((R)-톨루엔-4-설피닐메틸)펜탄-2-올을 수득하였다.
무수 아세톤 450㎖ 중의 (S)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-((R)-톨루엔-4-설피닐메틸)펜탄-2-올(31.9g, 76.6mmol)과 요오드화나트륨(34.4g, 230mmol)의 현탁액에 -4O℃에서 무수 아세톤 200㎖ 중의 트리플루오로아세트산 무수물(54.1㎖, 383mmol)의 용액을 부가 깔때기 적가를 통하여 30분에 걸쳐 가하였다. 녹색빛이 도는 갈색 혼합물이 즉시 형성되었다. 15분 후, 포화 아황산나트륨 수용액을 서서히 가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 상기 혼합물은 무색이 되고, 진공하에 농축시켜 대부분의 아세톤 용매를 제거하였다. 수득한 물질을 물 400㎖로 희석하고, 디에틸 에테르 400㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (S)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-p-톨릴설파닐메틸펜탄-2-올을 황색 오일(31.0g, 100%)로서 수득하였다.
무수 디클로로메탄 200㎖ 중의 (S)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-p-톨릴설파닐메틸펜탄-2-올(31.0g, 77.0mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(17.2g, 116mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 200㎖ 중의 탄산칼륨(K2CO3, 32.1g, 232mmol) 용액을 가하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 400㎖로 투입하고, 디클로로메탄 400㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 수율을 감소시키지 않고 그 다음의 단계에서 사용할 수 있거나 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피시켜(0%-2% EtOAc/헥산으로 용출시킴) 정제하여 (R)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란을 투명한 오일(23.2g, 20% 메틸 톨릴 티오에테르 함유, 87%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
무수 DMSO 200㎖ 중의 (R)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(18.5g, 67.0mmol) 용액에 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드(THF 중의 0.5M, 201㎖, 101mmol)를 가하였다. 수득한 갈색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 500㎖로 투입하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산 500㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 500㎖ 2분량 및 염수 500㎖ 1분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 THF 200㎖에 재용해시키고, O℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 중의 1.0M, 67.0㎖, 67.0mmol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 150㎖로 투입하고, 디에틸 에테르 300㎖ 3분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(0%-3% EtOAc/헥산으로 용출됨)로 정제하여 (S)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올을 황색 오일(13.2g, 65%)로서 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
(S)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
(S)-6-(2-메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
(S)-6-(3-브로모페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올;
(S)-6-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올; 및
(S)-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올.
실시예 10: 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 제조
Figure pct00025
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(2-메틸설파닐페닐)펜탄-2-온(21.0g, 60.8mmol)을 아세토니트릴 240㎖에 용해시켰다. 물 80㎖에 이어서 나트륨 메타퍼요오데이트(44.9g, 210mmol) 및 염화루테늄(III)(0.622g, 3.0mmol)을 가하였다. 수득한 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(Et2O) 500㎖로 희석하고, 층들을 혼합하고, 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 500㎖로 세척하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 디캔팅하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 진한 오일을 수득하였다. 조 물질을 용출제로서 0-35% EtOAc/헥산을 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온(16.9g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온; 및
1,1,1-트리플루오로-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-온.
실시예 11: 1-브로모-4-클로로-2-메틸설파닐벤젠의 제조
Figure pct00026
2ℓ 환저 플라스크에 브롬화구리(II) 188g(0.84mol), 무수 아세토니트릴 900㎖ 및 2-니트로-4-클로로아닐린 121g(0.70mol)을 충전시켰다. 15분 동안 교반한 후, 3급-부틸니트라이트 100㎖(0.84mol)를 5분량으로 조심스럽게 가하였다. 반응 플라스크를 6O℃에서 유지된 수욕에 추가로 1시간 동안 침지시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 체이서로서 디클로로메탄 200㎖ 2분량을 사용하여 진공하에 아세토니트릴을 제거하였다. 헥산(500㎖) 중의 30% 디클로로메탄을 잔사에 가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수득한 슬러리를 CELITE® 필터 보조제를 갖는 진공 프리트를 통하여 여과하고, 추가의 용매 100㎖로 세척하여 암황색 여액을 제공하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠을 밝은 황색 고체(155g, 94%)로서 제공하였다.
1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠(140g, 0.59mol)을 뜨거운 수욕 중에서 약하게 가열하면서(5O℃) MeOH 2.5ℓ에 용해시켰다. 물 500㎖ 중의 포름산암모늄(303g, 4.81mol) 용액을 가하였다. 아연 분말(155g, 2.36mol)을 소부분으로 가하여, 열을 방출시키고, 용매를 환류시켰다. 후속적인 첨가를 과량의 미반응 아연이 축적되는 것을 피하도록 조심스럽게 수행하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, CELITE® 필터 보조제의 넓은 플러그를 통하여 여과하였다. 이어서, 여액을 적색 오일의 이상 혼합물과 물이 나타날 때까지 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 200㎖ 5분량으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 진공하에 농축시켜 붉그스름한 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄/헥산 150㎖에 재용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 오렌지색 오일로 농축시켰다. 헥산(200㎖)을 가하고 드라이 아이스 욕에서 냉각시켜 2-브로모-5-클로로아닐린을 담황색 고체(92.1g, 75%)로서 침전시키고 이를 진공 여액을 통하여 회수하였다.
2-브로모-5-클로로아닐린(85.2g, 0.41mol)을 아세토니트릴 1ℓ에 이어서 디메틸디설파이드(30.0㎖, 0.33mol)에 용해시켰다. 플라스크를 환류 냉각기를 갖춘, 6O℃로 가온시킨 수욕에 침지시키고, 3급-부틸 니트라이트(54.0, 0.45mol)를 15분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 일단 부가가 완료되면, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 디클로로메탄에 재용해시키고, 후속적으로 농축시켜 잔여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔사를 최소량의 디클로로메탄에 재용해시키고, 침전이 개시될 때까지 헥산으로 희석하였다. 상기 혼합물을 실리카의 플러그를 통하여 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 냉각시 결정화시켰다. 1-브로모-4-클로로-2-메틸설파닐벤젠(52.0g, 53%)을 흡인 여과를 통하여 분리하였다.
실시예 12: (S)-6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올의 제조
Figure pct00027
Figure pct00028

THF 500㎖ 중의 (1S,2R)-1-(톨루엔-4-설포닐아미노)인단-2-일 에스테르(61.1g, 0.18mol)의 용액에 -7O℃에서 THF 중의 LiHMDS(407.1㎖, 0.41mol, 1.0M)의 1M 용액을 5㎖/분의 속도로 가하는 한편, 온도를 -65℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 혼합물을 -35℃로 가온시키고, 40분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, THF 500㎖ 중의 4-(4-클로로-2-메틸설파닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(50.0g, 0.16mol)의 용액을 8㎖/분의 속도로 적가하는 한편, -66℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 상기 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 200㎖를 가하여 퀀칭시킨 후, 디에틸 에테르 250㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카게 부착시키고, 흡인 프리트(3ℓ) 중의 실리카로 가중시키고 순수한 생성물을 다음의 방법에 따라 용출시켰다. 5% EtOAc/헥산 4ℓ를 우선 사용하여 케톤 출발 물질을 제거하였다. 용매 시스템을 20% EtOAc/헥산으로 변화시키고, 목적하는 5-(4-클로로-2-메틸설파닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산산(1S,2R)-1-(톨루엔-4-설포닐아미노)인단-2-일 에스테르(103.0g, 0.16mol, 부분입체이성체 혼합물의 98% 수율)를 6ℓ 중에서 용출시켰다.
아세토니트릴(800㎖) 중의 5-(4-클로로-2-메틸설파닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산산(1S,2R)-1-(톨루엔-4-설포닐아미노)인단-2-일 에스테르(103g, 0.16mol)의 용액에 물(400㎖)을 가하여 혼합물을 혼탁하게 만들었다. 당해 슬러리에 나트륨 퍼요오데이트(83.8g, 0.39mol)에 이어서 염화루테늄(III) 20㎎(0.096mmol)을 가하였다. 용액을 18시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 CELITE® 필터 보조제를 통하여 여과하였다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, CELITE® 필터 보조제와 실리카 50:50 층을 함유하는 프리트를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켰다. 교반 바를 진한 점성 오일에 가하고, 디에틸 에테르(약 1ℓ)를 신속하게 교반하면서 가하여 백색 고체(약 75g)를 침전시켰다. NMR 및 HPLC 분석은 93% de의 목적하는 부분입체이성체 (R)-5-(4-클로로-2-메틸설포닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산산(1S,2R)-1-(톨루엔-4-설포닐아미노)인단-2-일 에스테르의 존재를 밝혀내었다. 당해 물질에 최소량의 디클로로메탄을 가한 다음, 디에틸 에테르를 가하여 백색 고체를 침전시켰다. 당해 제2 회수로 >98.5% de(68.0g, 63%)인 매우 풍부한 물질을 수득하였다.
LiAlH4(10.2g, 0.29mol)를 2g 부분으로 O℃에서 30분에 걸쳐 질소 유동하에 THF 중의 용액으로서 (R)-5-(4-클로로-2-메틸설파닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산산(1S,2R)-1-(톨루엔-4-설포닐아미노)인단-2-일 에스테르(60.0g, 0.09mol)에 서서히 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 그 다음 O℃로 냉각시키고, 발포가 중지될 때까지 물을 서서히 가하여 퀀칭시켰다. 추가의 물 100㎖를 가한 다음, 1N HCl을 가하여 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 1:1 Et2O/헥산 250㎖ 2분량으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 염수에 이어서 1N NaOH 200㎖ 열 부분으로 세척하였다. 유기 층을 그 다음 염수 및 포화 수성염화암모늄으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 고체를 제공하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르에 흡수시키고(완전히 용해되지 않음), 동부분의 헥산을 가하여 (R)-5-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산-1,3-디올(27.6g, 81%)의 침전을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산-1,3-디올(27.6g, 0.07mol)을 메틸렌 클로라이드(400㎖)에 용해시키고 약하게 가열하였다(5O℃). 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(33.1g, 0.08mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르 300㎖로 희석하고, CELITE® 필터 보조제의 플러그를 통하여 여과하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖ 6분량에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 CELITE® 필터 보조제를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을 30% Et2O/헥산에 용해시키고, 실리카의 플러그로 통과시켰다. 용출제의 증발로 (R)-5-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산알이 점성 오일(23.8g, 87%)로서 제공되었다.
건조 MeOH 150㎖ 중의 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산 디메틸 에스테르(12.5g, 0.065mol)와 (R)-5-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸헥산알(20.5g, 0.054mol)의 교반 용액에 탄산칼륨(13.8g, 0.100mol)을 실온에서 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물 200㎖로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 20-25% 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 실리카의 플러그를 통하여 용출시켜 (S)-6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올(18.5g, 89%)을 제공하였다.
실시예 13: 2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00029
플라스크에 알루미늄(50㎎ 조각으로 절단한 알루미늄 호일 4.1g, 152mmol) 및 염화수은(0.27g, 1mmol)을 충전시켰다. 플라스크를 격막으로 밀봉시키고, 아르곤으로 플러슁하고, 무수 THF(300㎖)를 가하였다. 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80%, 16.9㎖, 152mmol)를 시린지를 통하여 서서히 가하고, 수득한 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반한 다음, 55℃ 내지 60℃로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 제2 플라스크에 4-(2-[l,3]디옥산-2-일페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온과 2-페닐 [1,3] 디옥산(15.5g) 1:2 비분리 혼합물을 충전시켰다. 무수 THF(150㎖)를 가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 프로파르길 알루미늄 용액을 캐뉼러를 통하여 케톤 용액으로 옮겼다. 수득한 용액을 23℃로 75분에 걸쳐 가온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액(500㎖)으로 조심스럽게 투입하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(500㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(250㎖)로 세척하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3-(5,5-디메틸-3-프로프-2-이닐-3-트리플루오로메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일옥시)프로판-1-올을 오렌지색 오일(15.0g)로서 수득하고 이를 정제하지 않고 사용하였다.
THF(150㎖) 중의 3-(5,5-디메틸-3-프로프-2-이닐-3-트리플루오로메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일옥시)프로판-1-올(15.0g)의 용액을 1M 수성 HCl(75㎖)로 처리하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물을 진공하에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(300g SiO2, 헥산 대 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 5,5-디메틸-3-프로프-2-이닐-3-트리플루오로메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-올(5.75g, 46%)을 NMR에 의해 락톨과 알데히드의 1:1 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 다음의 변형에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
3급 BuOH(75㎖) 중의 5,5-디메틸-3-프로프-2-이닐-3-트리플루오로메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c] 옥세핀-1-올(2.50g, 8.38mmol)의 용액에 THF(58㎖, 117mmol) 중의 2-메틸-2-부텐 2.0M 용액을 가하였다. 당해 용액에 물(37.5㎖) 중의 아염소산나트륨(4.74g, 42.0mmol)과 인산수소나트륨(11.57g, 84.0mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 이어서, 수성 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 이어서, 수성 혼합물을 수성 1M HCl로 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 300㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(120g SiO2, 헥산 대 1:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤조산(2.30g, 87%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 315 [M+H]+.
DMF 1㎖ 중의 2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤조산(345㎎, 1.10mmol)과 이미다졸(374㎎, 5.49mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란(0.42㎖, 3.29mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 75㎖로 희석하고, 1M 수성 HCl 50㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-(1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-3-트리메틸실라닐옥시-헥스-5-이닐)벤조산(424㎎, 100%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
디클로로메탄 5㎖ 중의 2-(1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-3-트리메틸실라닐옥시헥스-5-이닐)벤조산(246㎎, 0.64mmol) 용액에 피리딘(77㎕, 0.96mmol)에 이어서 티오닐 클로라이드(56㎕, 0.76mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 조 산 클로라이드를 MeOH 5.0㎖ 중의 7M 암모니아로 처리하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, EtOAc 75㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 25㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(12g SiO2, 헥산 대 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 2-(1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-3-트리메틸실라닐옥시헥스-5-이닐)벤즈아미드를 담황색 고체(108㎎, 44%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 386 [M+H]+.
2-(1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-3-트리메틸실라닐옥시헥스-5-이닐)벤즈아미드(108㎎, 0.28mmol)를 THF 3㎖ 중의 TBAF 1M 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 50㎖로 희석하고, 1M 수성 HCl 25㎖, 중탄산나트륨 포화 수용액 25㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(12g SiO2, 헥산 대 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드를 백색 고체(82㎎, 93%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 314 [M+H]+.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
3-플루오로-2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드;
4-플루오로-2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드;
5-플루오로-2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드;
2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-4-메틸벤즈아미드;
2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-5-메틸벤즈아미드; 및
4-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드.
실시예 14: 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00030
CCl4 250㎖ 중의 (R)-2-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(0.064mol) 17.7g의 용액에 NBS 14.8g(0.083mol)에 이어서 벤조일 퍼옥사이드 1.5g(0.006mol)을 가하고, 8O℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 1800㎖로 희석하고, CELITE® 필터 보조제의 패드를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 0-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 (R)-2-[2-(2-브로모메틸-4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란 24g(69%)을 수득하였다..
DMF 1.3ℓ 중의 (R)-2-[2-(2-브로모메틸-4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란 48g(0.087mol)에 아세트산나트륨 36g(0.439mol)을 가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 1.3ℓ로 투입하고, 디에틸 에테르 1800㎖로 추출하였다. 수성 상을 여과시켜 고체 잔사를 제거하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르 1.3ℓ로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 염수 2ℓ로 세척하고, 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 1800㎖로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 0-5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 아세트산 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-플루오로벤질 에스테르 74.2g(83%)을 수득하였다.
DMSO 450㎖ 중의 아세트산 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-플루오로벤질 에스테르 19.1g(0.057mol)에 15℃에서 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드(THF 0.5M) 481㎖(0.240mol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 3N NaOH 300㎖를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3N HCl 400㎖를 가하여 혼합물을 중화시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 유기 상을 물 300㎖ 및 염수 300㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 10-12% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 (S)-6-(4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올 15g(83%)을 수득하였다.
DCM 150㎖ 중의 (S)-6-(4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올 15g(0.040mol) 용액에 O℃에서 DMSO 21.3㎖ 및 트리에틸아민 21.2㎖를 가하였다. 상기 반응물을 O℃로 냉각시킨 다음, Pyr-SO3 19.1g(0.12mol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 500㎖로 퀀칭시키고, 1N HCl로 pH = 2로 산성화시키고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈알데히드를 황색 진한 오일로서 수득하였다.
3급 BuOH 240㎖ 중의 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈알데히드 15g(0.031mol)의 용액에 THF(2M) 중의 2-메틸-2-부텐 62㎖(0.124mol)의 용액을 가하였다. 당해 용액에 수중 아염소산나트륨(0.150mol) 17.5g과 인산수소나트륨 42.8g(0.138mol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 이어서, 수성 혼합물을 1M HCl로 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 1200㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 10-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤조산 10.6g(103%)을 수득하였다.
DMF 70㎖ 중의 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤조산 10.6g(0.032mol)과 이미다졸 17.8g(0.026mol)의 용액에 TESCl 75.6㎖(0.45mol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 상기 반응 혼합물을 빙욕으로 1O℃로 냉각시키고, 1N HCl 1ℓ를 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1N HCl 200㎖를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-((S)-1,1-디메틸-3-트리에틸실라닐옥시-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-5-플루오로벤조산을 수득하였다.
DCM 400㎖ 중의 2-((S)-1,1-디메틸-3-트리에틸실라닐옥시-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-5-플루오로벤조산(0.030mol) 14.2g의 용액에 피리딘(0.057mol) 4.6㎖에 이어서 티오닐 클로라이드 3.3㎖(0.045mol)를 가하였다. 상기 반응물을 25분 동안 교반한 다음, 그 다음의 단계로 진행하였다. 조 산 클로라이드를 암모니아(MeOH 7M, 185㎖, 1.30mol)를 함유하는 플라스크로 캐뉼레이팅하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖ 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 2-((S)-1,1-디메틸-3-트리에틸실라닐옥시-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-5-플루오로벤즈아미드 7.1g(50%)을 수득하였다.
MeOH 80㎖ 중의 2-((S)-1,1-디메틸-3-트리에틸실라닐옥시-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)-5-플루오로벤즈아미드(15.7mmol) 7.1g의 용액에 HCl 400㎖(디옥산 중의 4N, 1.6mol)를 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 농축시키고, 물 500㎖를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-플루오로-2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드 5.2g(100%)을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드.
실시예 15: 2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드
Figure pct00031
무수 CCl4 500㎖ 중의 (R)-2-[2-(2-메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(37g, 0.143mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-브로모석신이미드(26g, 0.146mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 7O℃로 가열하고, 반응 플라스크를 UV 광(500W)으로 1시간 동안 조사하였다. 통상의 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어서 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매 증발시켜 (R)-2-[2-(2-브로모메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란을 담황색 오일(46.6g, 81%; 순도 -85%)로서 수득하고 이를 정제하지 않고 그 다음 반응에 대하여 사용하였다.
DMSO 300㎖ 중의 (R)-2-[2-(2-브로모메틸페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(46.6g, 0.138mol)의 교반 용액에 중탄산나트륨(24g, 0.285mol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 7O℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 통상의 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 1200㎖로 희석하고, 디에틸 에테르 250㎖ 4분량으로 추출하였다. 합한 디에틸 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중의 0-15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔(400g)상 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 주요 피크에 상응하는 분획을 풀링시키고, 진공하에 용매 제거하여 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤즈알데히드를 담황색 오일(20g, 62%)로서 수득하였다.
2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤즈알데히드(20g, 73.5mmol)의 교반된, 빙냉 아세토니트릴(250㎖) 용액에 아염소산나트륨(7.4g, 73.5mmol in 100㎖ water)에 이어서 즉시 설팜산 용액(7.13g, 물 100㎖ 중의 73.5mmol)을 가하였다. 30분 후, 빙냉 반응 혼합물을 염수 500㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 300㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매 증발시켜 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤조산을 무색 진한 오일(18g, 85%)로서 수득하였다..
2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤조산(8.5g,-80%, 23.6mmol)의 교반된, 빙냉 DMF(60㎖) 용액에 트리에틸아민(6.6㎖, 47.2mmol)을 가하고, 2-3분 후, TBTU(8.3g, 26mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반 후, 수산화암모늄 용액(7㎖, 98mmol)을 가하고, 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 500㎖로 희석하고, 디클로로메탄 200㎖ 3분량으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매 증발시켜 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤즈아미드를 무색 진한 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 응고시켰다(6.0g, 90%).
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 500㎖ 중의 (트리메틸실릴)아세틸렌(72.6㎖, 514mmol)의 교반된, 빙냉 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 185㎖, 462mmol)을 가하였다. 무색으로부터 노르스름한 용액으로 변화하는, 반응 혼합물을 50분 동안 교반하여 리튬(트리메틸실릴)아세틸라이드 462mmol 용액을 수득하였다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(250㎖) 중의 2-[1,1-디메틸-2-((R)-2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤즈아미드의 교반 용액(26.5g, 92.3mmol)을 -3O℃로 냉각시켰다. 디부틸마그네슘(헵탄 중의 1M 용액 50.8㎖, 50.8mmol)을 가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 리튬(트리메틸실릴)아세틸라이드의 위의 용액을 가하고, -2O℃에서 교반을 지속하였다. 5분 후, 냉각 욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 15분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 염화암모늄 용액 600㎖로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 250㎖ 4분량으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 250㎖ 2분량으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매 제거하여 2-((R)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-6-트리메틸실라닐헥스-5-이닐)벤즈아미드를 갈색 오일(27g)로서 수득하였다.
2-((R)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸-6-트리메틸실라닐헥스-5-이닐)벤즈아미드(17.8g, 46.2mmol)의 교반된, 빙냉 THF 용액(100㎖)에 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드를 부가 깔때기를 통하여 적가하였다(THF 중의 1M 용액 51㎖, 51mmol). 30분 후, 반응물을 1M HCl 200㎖로 퀀칭시키고, 추가로 염수로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 재용해시키고, 용매 증발시켰다. 이어서, 잔사를 디에틸 에테르 30㎖에 용해시키고, 헥산과 분쇄(trituration)하였다. 침전된 고체를 여과하였다. 여액을 회수하고, 용매 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로 처리한 후, 보다 고형인 침전물을 수득한다. 상기 고체를 합하고, 진공하에 증발시켜 2-((S)-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-트리플루오로메틸헥스-5-이닐)벤즈아미드(10g, 두 단계에 걸쳐 33%)를 수득하였다. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 16: N-[1-디메틸아미노메틸리덴]-2-(4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-옥소부틸)벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00032
환저 플라스크에 MeOH 70㎖와 THF 70㎖ 중의 4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(3.0g, 9.7mmol)을 O℃에서 가한 다음, NaBH4(1.1g, 29.1mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 1000㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 200㎖, 염수 200㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 0-20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올 1.76g(58%)을 수득하였다.
환저 플라스크에 O℃에서 질소하에 건조 THF 30㎖ 중의 4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올(1.76g, 5.66mmol)을 가한 다음, THF(5.7㎖, 11.4mmol) 중의 2M 리튬 디이소프로필아민 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(4.26g, 28.3mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 500㎖로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 100㎖로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 물 100㎖, 염수 100㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 헥산으로 용출시켜 [3-(2-브로모페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸부톡시]-3급-부틸디메틸실란 875㎎(36%)을 수득하였다.
환저 플라스크에 질소하에 건조 THF 20㎖ 중의 [3-(2-브로모페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸부톡시]-3급-부틸디메틸실란(853㎎, 2.00mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액(1.4㎖, 2.24mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 반응 용액으로 이산화황 기체를 10분 동안 버블링시켰다. 상기 반응 혼합물을 -4O℃ 내지 -2O℃로 가온시키고, 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 설퍼릴 클로라이드(0.24㎖, 3mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물은 당해 부가 후 혼탁에서 투명하게 변하였으며, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수득한 잔사를 건조 THF 15㎖에 용해시킨 다음, 메탄올 중의 7M 암모니아 15㎖를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 500㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖, 물 100㎖ 및 염수 100㎖로 세척하고, 황산나트륨하에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-[3-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드 750㎎(88%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 426 [M+H]+.
환저 플라스크에 건조 디클로로메탄 25㎖ 중의 2-[3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드(750㎎, 1.76mmol)를 가하고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(420㎎, 3.53mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 고진공하에 농축시켜 2-[3-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]-N-[1-디메틸아미노메틸리덴]벤젠설폰아미드 820㎎(100%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 481 [M+H]+.
환저 플라스크에 건조 THF 15㎖ 중의 2-[3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]-N-[1-디메틸아미노메틸리덴]벤젠설폰아미드(820㎎, 1.76mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 250㎖로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 100㎖ 및 염수 100㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 0-40% EtOAc/헥산으로 용출시켜 N-[1-디메틸아미노메틸리덴]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸)벤젠설폰아미드 381㎎(59%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 367 [M+H]+.
환저 플라스크에 건조 디클로로메탄 25㎖ 중의 N-[1-디메틸아미노메틸리덴]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸)벤젠설폰아미드(367㎎, 1.00mmol)를 가한 후, 데스-마틴 퍼요오디난(600㎎, 1.42mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 50㎖로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 250㎖로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 50㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 잔사에 가하고, 디클로로메탄에 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시키고, 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 0-40% EtOAc/헥산으로 용출시켜 N-[1-디메틸아미노메틸리덴]-2-(4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-옥소부틸)벤젠설폰아미드 345㎎(95%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 365 [M+H]+.
실시예 17: 6-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올의 제조
Figure pct00033
디클로로메탄 15㎖ 중의 6-벤조[b]티오펜-7-일-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올 150㎎(0.47mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 280㎎(약 1.2mmol)을 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH 수용액 30㎖로 투입하고, 디클로로메탄 30㎖ 2분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 6-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 18: (R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 제조
Figure pct00034
DMF 150㎖ 중의 (S)-6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-인-4-올(15.6g, 40.8mmol), 트리에틸아민(23.0㎖, 165mmol) 및 (4-요오도-6-메탄설포닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르(18.0g, 45.2mmol)의 용액에 하나의 혼합 고체 배치로서 CuI(1.6g, 8.4mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(3.0g, 4.3mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 색상을 심적색으로 변화시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, CELITE® 필터 보조제를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 0-75% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 용매를 증발시켜 회백색 발포체를 순수한 {4-[(S)-6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-4-하이드록시-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-이닐]-6-메탄설포닐피리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스테르(18.1g, 68%)로서 수득하였다.
메탄올 200㎖ 중의 {4-[(S)-6-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-4-하이드록시-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-이닐]-6-메탄설포닐피리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스테르(18.3g, 28.0mmol)의 용액에 DBU(12.5㎖, 84.0mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 7O℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 염화암모늄 수용액에 가하여 백색 고체의 침전물을 발생시키고 이를 진공 여과시켜 회수하였다. 상기 고체를 물로 세척하고, 진공하에 30분 동안 건조시킨 후, 냉 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 다시 진공 여과하고, 냉 디에틸 에테르 50㎖로 세척하였다. 무색 고체를 흡인하에 필터에서 건조시켜 (R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올(15.4g, 99%)을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
(R)-(S-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-벤조[b]티오펜-7-일-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(1,1-디옥소-1H-Iλ6-벤조[b]티오펜-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-!, 1-디메틸부틸]벤즈아미드;
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
5-메틸-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
5-플루오로-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
2-[3-(5-에탄설피닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
(R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(2-메탄설포닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드.
실시예 19: 2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00035
바이얼에 메탄올 3㎖ 중의 {4-[6-(2-{[1-디메틸아미노메틸리덴]설파모일}페닐)-4-하이드록시-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-이닐]-6-에탄설포닐피리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스테르(48㎎, 0.07mmol)를 가한 다음, DBU(106㎎, 0.7mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 7O℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물에 물 0.5㎖를 가하고, 상기 반응 혼합물을 7O℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 0-5% MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸j벤젠설폰아미드 18㎎(48%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 534 [M+H]+.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드.
실시예 20: (R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-6]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 제조
Figure pct00036
N-{2-[(S)-6-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-이닐]-6-메탄설포닐피리딘-3-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(351㎎, 0.57mmol)를 DMSO 3.4㎖에 용해시키고, 테트라메틸구아니딘(0.43㎖, 3.42mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 7O℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(구배 0→8% DCM 중의 MeOH). 생성물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(DCM) (R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올을 백색 고체(181㎎, 61%)로서 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드.
실시예 21: 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀의 제조
Figure pct00037
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올(179㎎, 0.37mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소(3.7mmol)의 1M 용액 3.7㎖를 가하였다. 수득한 용액을 통상의 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(1㎖)를 O℃에서 적가한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10㎖ 4분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀을 백색 고체로서 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다: 4-브로모-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀.
실시예 22: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정의 합성
합성에 사용된 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정을 초기에 메틸 이소부틸케톤(MIBK)으로부터 발생시켰다. 메탄올 400㎕ 중의 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 10㎎(0.0194mmol)과 THF 158.5㎕ 중의 인산 0.0194mmol의 혼합물을 SYMYX 고처리량 마스터 플레이트의 바이얼로 가하였다. 메탄올 및 THF를 마스터 플레이트로부터 이동시킨 후, MIBK 800㎕를 가하였다. MIBK 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 2시간 내에 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 결정을 MIBK 혼합물로부터 생성하고, 실시예 23 및 24의 씨드 결정과 같은 다음의 합성 공정에 사용되었다.
실시예 23: 2-부탄온/헵탄을 사용한 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정의 합성
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드의 유리 염기의 아세트산 용매화물 형태 약 15g(유리 염기의 82.4중량%, KF=0.42%)을 6O℃에서 2-부탄온 90㎖에 용해시킨다. 수득한 용액을 연마 여과하고, 2-부탄온 30㎖의 필터 린스와 합하여 5O℃에서 투명한 용액을 수득한다. 5O℃의 용액에 85중량% 수성 인산 약 3.05g(H3PO4, 1.05당량)을 가하였다. 헵탄 약 20㎖ 내지 30㎖를 용액에 서서히 가하는 동안, 용액은 투명하게 잔존한다. 이어서, 예를 들면, 실시예 22의 공정에 의해 제조된, (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정 결정 씨드 약 15㎎을 용액에 가하며, 이 때 결정화가 개시되고 결정 슬러리가 10 내지 20분 내에 전개된다. 5O℃에서 슬러리에 헵탄 30 내지 40㎖를 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이어서, 슬러리를 2O℃로 선형적으로 냉각시키고, 2O℃에서 2시간 넘게 숙성시킨다. 욕을 여과하고, 습윤 케이크를 1:2(v/v) 2-부탄온/헵탄 혼합물로 세척한다. 상기 고체를 70℃ 내지 80℃에서 15 내지 48시간 동안 건조시킨다. 건조한 생성물 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정을 백색 고체로서 92 내지 96% 수율 및 HPLC에 의한 >99.5면적% 순도로 수득한다. 도 1 내지 도 6은 수득한 생성물을 특징짓는 물리적 측정치 및 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
실시예 24: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정의 합성
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정을 MIBK로부터 초기에 발생시켰다. 메탄올 400㎕ 중의 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 10㎎(0.0201mmol)과 THF 164.2㎕ 중의 인산 0.0201mmol의 혼합물을 SYMYX 고처리량 마스터 플레이트 속의 바이얼로 가하였다. 메탄올과 THF를 마스터 플레이트로부터 제거한 후, MIBK 800㎕를 가하였다. MIBK 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이로부터 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정을 수득하였다.
실시예 25: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 합성
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 1g(2.01mmol)을 70℃에서 MIBK 20㎖에 용해시키고, 70℃에서 인산(수중 H3PO4 85중량%) 2.01mmol을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 예를 들면, 실시예의 공정에 의해 제조된, (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결 결정 씨드로 씨딩시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 6시간에 결쳐 냉각시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정을 여과시켜 회수하였다. 도 7 내지 도 11은 수득한 생성물을 특징짓는 물리적 측정치 및 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
실시예 26: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정 씨드 결정의 합성
(R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정 씨드 결정을 초기에 에탄올로부터 발생시켰다. 에탄올 4㎖ 중의 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 190.1㎎(0.382mmol)과 이소니코틴아미드 43.5㎎(0.356mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 유지시켜 투명한 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 20℃로 20시간에 걸쳐 냉각시켜 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정 씨드 결정을 수득하였다.
실시예 27: (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정의 합성
에탄올 20㎖ 중의 (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드(2.03mmol) 1.01g과 이소니코틴아미드 249.1㎎(2.04mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 냉각시키고, 예를 들면, 실시예 27의 공정으로 제조된, (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정 씨드 결정로 씨딩하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 방치한 다음, 20℃로 10시간에 걸쳐 냉각시켰다. (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정이 형성되고, 여과시켜 회수하였다. 도 12 내지 도 17은 수득한 생성물을 특징짓는 물리적 측정치 및 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
실시예 28: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정의 합성
5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드의 유리 염기 약 200㎎을 7O℃에서 2-부탄온 3㎖에 용해시켰다. 70℃에서 용액에, 85중량% 수성 인산 약 47㎎(H3PO4, 1 내지 1.05당량)을 가하였다. 이어서, 반응 용액을 2O℃로 14시간에 걸쳐 냉각시켰다. 냉각 동안, 결정화가 개시되어 전개되었다. 씨드 결정을 분리하고, 적정에 의해 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 및 인산의 약 1:1 몰 비임이 확인되었다.
실시예 29: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정의 합성
5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[23-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드의 유리 염기 약 2.27g을 65℃에서 2-부탄온 28.0g에 용해시켰다. 65℃에서 용액에 85중량% 수성 인산 약 525㎎(H3PO4, 1 내지 1.05당량)을 가하였다. 예를 들면, 실시예 29의 공정으로 제조된, 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정 씨드 결정을 반응에 충전시키고, 헵탄 약 10g을 4시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 반응 슬러리를 12시간에 걸쳐 15℃로 냉각시켰다. 슬러리를 2O℃에서 2시간 이상 숙성시키고, 여과시켰다. 상기 고체를 45 내지 55℃에서 24 내지 48시간 동안 건조시켰다. 씨드 결정과 동일한 XRPD 패턴을 갖는 건조 고체를 백색 분말로 85%의 수율로 수득하였다. 도 18 내지 도 23은 수득한 생성물을 특징짓는 물리적 측정치 및 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
실시예 30: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정 씨드 결정의 합성
5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정 씨드 결정을 아세트산 용액으로부터 발생시켰다. 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드의 유리 염기 약 200㎎을 승온에서 아세트산 3㎖에 용해시켰다. 이어서, 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 결정성 고체를 용액으로부터 발생시키고, 1:1 아세트산 대 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 몰 비가 NMR에 의해 확인되었다.
실시예 31: 아세트산/부틸 아세테이트를 사용한 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정의 합성
5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드의 유리 염기 약 200㎎을 7O℃에서 아세트산 3㎖에 용해시켰다. 70℃에서 용액에 부틸 아세테이트 약 3.0㎖을 가한 후, 예를 들면, 실시예 31의 공정으로 제조한, 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정 씨드 결정으로 씨딩하였다. 이어서, 반응 슬러리를 2O℃로 8시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 2O℃에서 2시간 동안 숙성시키고, 여과하였다. 상기 고체를 45℃ 내지 55℃에서 24 내지 48시간 동안 건조시켰다. 건조한 고체를 약 90% 수율로 백색 분말로 수득하였다. 도 24 내지 도 29는 수득한 생성물을 특징짓는 물리적 측정치 및 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
실시예 32: (R)-2-(4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로벤즈아미드 아니솔 용매화물의 합성
Figure pct00038
멜드럼 산(100.0g)을 건조한 질소 플러슁된 반응기에 충전시켰다. 이어서, 아세톤(632.1㎖)을 반응기에 충전시키고, 혼합물을 용액이 수득될 때까지 20℃ 내지 25℃에서 약 5분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(0.791㎖)을 반응기에 충전시킨 다음, 모르폴린 1.215㎖를 충전시키고, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 약 48시간 동안 교반하였다. 분취량(약 0.2㎖)을 전환 분석을 위해 회수하고, 이를 GC 또는 1H-NMR에 의해 모니터링하였다. 2,2-디메틸-5-(프로판-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온 대 멜드럼 산의 면적% 비가 >80:20인 경우, 그 다음 단계로 진행하고; 그렇지 않으면, 체크를 반복하기 전에 배치를 추가로 3시간 동안 숙성시켜야 한다. 아세톤을 약 4O℃ 및 150 내지 200mmHg에서 증류시켰다. 반응 용적의 약 2/3이 증류된 후, 메틸사이클로헥산 563㎖를 충전시키고, 아세톤이 증류를 멈출 때까지 증류를 지속하였다. 증류물 645㎖(508g)를 당해 수행에 대하여 회수하였다. MTBE(500㎖)를 4O℃에서 욕에 충전시키고, 욕을 2O℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 용액을 관찰하여 혼탁한 용액이 수득되는지(고체 없음)를 확실히 하였다. 고체가 존재하는 경우, 추가의 MTBE를 충전시켜 용해를 수행하였다. 배치를 5중량% NaOH 용액 50g 2분량(NaOH 5g 및 물 95㎖로부터 제조함)으로 신속하게 세척하였다. MTBE를 40℃ 내지 45℃ 및 150 내지 200mmHg에서 증류시켰다. 증류물 전체 400㎖(300g)를 당해 수행에 대하여 회수하였다. 증류가 진행됨에 따라, 백색 슬러리가 형성되었다. 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 1시간에 걸쳐 램핑(ramping)시킨 다음, 이 온도에서 1시간 이상 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉(약 0℃ 내지 5℃) 메틸사이클로헥산 100㎖ 2분량으로 세척하고, 고체를 20℃ 내지 35℃ 및 25 내지 50mmHg에서 4시간 미만 동안 건조시켰다. 2,2-디메틸-5-(프로판-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온을 백색 고체로서 수득하였다(93.7g, 수율 70.4%, 검정에 의한 순도 96.0중량%).
Figure pct00039
2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠(42.2㎖)과 THF 150㎖를 반응기에 충전시켰다. 배치를 -3O℃로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드(i-PrMgCl, 162.9㎖, THF 중의 2.0M)를 -3O℃ 내지 -2O℃의 온도를 유지시키는 속도로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 -25℃ 내지 -2O℃에서 30분 동안 숙성시키고, GC 또는 HPLC 분석은 3-플루오로브로모벤젠:2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠 >40:1면적%를 나타내었다. THF(75.0㎖) 중의 2,2-디메틸-5-(프로판-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온(50.0g)의 용액을 -2O℃ 내지 -1O℃의 온도를 유지시키는 속도로 가하였다. 배치를 -15℃ 내지 -1O℃에서 2시간 이하 동안 숙성시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 120㎖ 중의 농축 HCl 35.0㎖의 용액으로 퀀칭시키고, 온도를 -1O℃에서 2O℃로 첨가 동안 상승시켰다. DMF(150㎖)를 가하고, 2상 혼합물을 수득하였다. THF, 잔여 3-브로모플루오로벤젠 및 기타 휘발물을 진공하에(100 내지 150mmHg) 75℃에서 증류시켰다. 배치를 100℃에서 16 내지 20시간 동안 가열한 다음, 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 물 175㎖ 중의 농축 HCl 25㎖의 용액을 가하였다. 이어서, 배치를 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산(-300㎎)으로 씨딩하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 케이크를 물 100㎖로 세척하고, 고체를 55±5℃에서 진공하에(-100mmHg) 수분 함량이 칼 피셔법(Karl Fischer Method)에 의해 <0.20%로 측정될 때까지 건조시켜 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산을 황갈색 고체로서 수득하였다(60.5g, 수율 81.0%, HPLC(220㎚)에 의한 순도 99.4면적%, KF = 0.10%).
Figure pct00040
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산(100.0g)과 톨루엔 400㎖를 반응기에 가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 151.6㎖)을 25℃에서 가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 피리딘(132.3㎖)을 온도가 35℃를 초과하지 않는 속도로 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고, 이 온도에서 12 내지 16시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 온도가 5O℃를 초과하지 않는 속도로 물 400㎖로 퀀칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 1 내지 2시간 동안 가열한 다음, 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 헵탄 400㎖로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 층을 10분 동안 정치시킨 다음 분리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 400㎖로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 층을 10분 동안 정치시킨 다음, 분리하였다. 유기 상을 최소의 교반 가능한 용적으로 진공하에 60℃ 내지 70℃에서 증류시키고, 헵탄 600㎖를 가하였다. 어두운 생성물 용액을 실리카 겔 패드(SiO2 100g)를 통하여 여과하고, 패드를 헵탄 600㎖로 린싱하였다. 밝은 황색 여액을 진공하에(약 150mmHg) 60℃ 내지 70℃에서 최소량의 교반 가능한 용적으로 증류시켰다. 헵탄/톨루엔 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-펜탄온의 농축 용액을 수득하였다(125.0g, 검정에 의한 76.6중량%, 수율 80.5%).
Figure pct00041
수소화나트륨(8.80g, 광유 중의 60중량% 분산액)을 질소 대기하에 반응기에 가한 다음, THF 150.0㎖(KF에 의해 측정된 물 300-500ppm 함유)를 반응기에 가하였다. 슬러리를 0℃ 내지 5℃의 내부 온도로 냉각시키고, THF 70.0㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-펜탄온(109.0g, 55.0중량%) 용액을 내부 온도가 1O℃를 초과하지 않는 속도로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 30분에 걸쳐 가열하고, 2O℃ 내지 25℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체(162.12㎖, THF 중의 1.30M)를 내부 온도가 2O℃를 초과하지 않는 속도로 가하였다. 1,4-디옥산(40.0㎖)을 가하고, 내부 온도를 20℃ 내지 25℃로 상승시키고, 상기 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 2 내지 3시간 동안 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -1O℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이어서, 이산화탄소를 내부 온도가 2O℃를 초과하지 않는 속도에서 반응 혼합물로 버블링시키고, 이산화탄소를 중량으로 측정되어 1.5당량 이상이 첨가될 때까지 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃ 내지 15℃에서 30분 동안 정치시킨 다음, 0℃±5℃로 냉각시켰다. 물 187.5㎖ 중의 농축 HCl 62.5㎖의 용액을 수소 기체 방출을 조절하고 내부 온도가 3O℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 서서히 가하였다. THF 및 이소프로필 브로마이드를 35℃ 이하의 배치 온도 및 50 내지 100mmHg에서 증류시켰다. 물 150㎖를 반응 혼합물에 가하고, 온도를 0℃ 내지 5℃로 저하시키고, 2시간 동안 온도를 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 케이크를 물 200㎖로 세척하고, 고체를 진공하에(25 내지 100mmHg) 20℃ 내지 25℃에서 8 내지 12시간 동안 건조시켰다. 이로부터 1,1,1-트리플루오로-4-(2-카복시-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-펜탄온 54.7g을 검정에 의한 순도 86.1중량%(수율 88%) 및 HPLC(220㎚)에 의한 순도 97.2면적%(KF에 의해 측정된 수분 함량 0.37%)로 수득하였다.
Figure pct00042
반응기를 1,1,1-트리플루오로-4-(2-카복시-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-펜탄온(54.7g, 86.1중량%) 및 톨루엔 250㎖로 충전시키고, 슬러리를 약 150rpm에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드(12.93㎖)를 반응 혼합물에 가한 다음, 디메틸아세트아미드(0.10㎖)를 가하였다. 수득한 슬러리를 약 55℃±5℃의 내부 온도에서 3시간 이상 동안 가열하고; 55℃에 이르면, 슬러리가 점진적으로 용액이 되었다. 개별적인 반응기에서 S-1-(4-메톡시페닐)에틸아민(26.18㎖), 2,6-루티딘 37.1㎖ 및 THF 100.0㎖를 합하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 톨루엔/산 클로라이드 용액을 아민/2,6-루티딘/THF 용액에 내부 온도가 15℃를 초과하지 않는 속도로 충전시켰다. 수득한 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 30분 동안 정치시킨 다음, O℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 물 200.0㎖ 중의 농축 HCl 50.0㎖의 용액을 내부 온도가 3O℃를 초과하지 않는 속도로 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 10분 동안 정치시키고, 하부 수성 상을 배수시켰다. 이어서, 물 200.0㎖를 가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층을 10분 동안 정치시키고, 하부 상을 배수시켰다. 유기 상을 50℃ 내지 65℃의 재킷 온도 및 약 100 내지 150mmHg에서 최소량의 용적(당해 배치에 대하여 -100㎖)으로 증류시켰다. 이어서, 헵탄 300.0㎖를 반응 혼합물을 65℃ 내지 75℃로 유지시키는 속도로 가하였다. 물 50.0㎖를 가하고, 온도를 70℃ 내지 75℃에서 15 내지 30분 동안 유지시킨 다음, 내부 온도를 70℃ 내지 75℃로부터 약 5℃로 2시간에 걸쳐 선형으로 감소시켰다. 반응 온도를 약 5℃에서 2시간 동안 정치시킨 다음, 고체를 여과하고, 헵탄 100.0㎖로 세척하고, 진공하에(25 내지 50mmHg) 질소 블리드로 55℃±5℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 이로부터 5-플루오로-N-[(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-옥소부틸)벤즈아미드를 90% 수율(61.7g) 및 HPLC(220㎚)에 의한 99.1면적% 순도(KF에 의해 측정된 수분 함량 0.10%)로 수득하였다.
Figure pct00043
케톤 5-플루오로-N-[(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-옥소부틸)벤즈아미드(153g, 97.8중량%, 353mmol)를 질소하에 THF 300㎖(267g, ACS 등급, 물 <500ppm)와 플라스크에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 Tint = 2O℃ 내지 3O℃에서 60 내지 90분 동안 교반하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 트리메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-1-이닐)실란(93.5중량%, 108g, 423mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 용액을 10 내지 60분 동안 교반하였다. 이어서, N-이소프로필-L-프롤린(98.7중량%, 69.08g, 434mmol)을 건조된 2ℓ 반응기로 충전시키고, 시스템을 질소로 플러슁하였다. 이어서, THF(889g ACS 등급, 물 <500ppm) 1000㎖를 반응기에 가하고, 용액을 교반하고, 배치 온도를 Tint = 20℃±2℃로 조절하였다. 디에틸 아연(톨루엔 중의 2.30M, 184㎖, 173g, 423mmol)을 반응기에 수면 아래로 에탄 기체 방출을 조절하고 Tint = 2O℃ 내지 35℃를 유지시키는 속도로 가하였다. 배치 온도를 Tint = 4O℃로 조절하고, Tint = 4O 내지 ℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 이어서, 배치를 Tint = 20 ± 2℃로 냉각시켰다. 이어서, 이전에 제조한 5-플루오로-N-[(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-옥소부틸)벤즈아미드와 트리메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-1-이닐)실란 용액을 부가가 10 내지 20시간을 필요로 하도록 하는 일정한 속도로 가하는 한편, 배치 온도를 Tint = 20℃±2℃에서 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 Tint = 20℃±2℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 수성 3.0M HCl(425㎖, 444g)을 에탄 기체 방출을 조절하고 Tint = 2O℃ 내지 3O℃를 유지시키는 속도로 반응기에 서서히 가하였다. 2상 용액을 Tint = 2O℃ 내지 3O℃에서 60 내지 90분 동안 교반한 다음, 교반을 중단시키고, 층을 정치시켰다. 하부 수성 상(731.1g, pH = 1.5)을 분리하였다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25중량%, 205.6㎖, 194.3g, 900mmol)를 Tint = 2O℃ 내지 3O℃를 유지시키는 속도로 반응기로 충전시키고, Tint를 30℃ 내지 34℃로 조절하고, 슬러리를 이 온도에서 60 내지 90분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 Tint = 20℃±2℃로 냉각시킨 다음, 수성 3M HCl 255㎖를 Tint = 20℃ 내지 30℃를 유지시키는 속도로 반응기에 가하였다. 이어서, 물 550㎖를 반응기에 가하고, 상기 반응 혼합물을 Tint = 20℃ 내지 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 수성 층의 pH를 3M HCl 또는 2M NaOH를 가하여 5.0 내지 7.0으로 조절하였다. 2상 용액을 Tint 65℃ 이하이고 T재킷 85℃ 이하에서 증류물 1407g(1565㎖)을 제거함으로써 약 880㎖로 진공하에 농축시켰다. 이어서, 반응기 속의 압력을 1대기압으로 증가시키고, 이소프로필 아세테이트(IpAc, 1046g) 1200㎖를 Tint = 6O℃±10℃에서 반응기에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Tint = 25℃±5℃로 냉각시키고, 2상 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 3M HCl 60㎖를 반응기에 가하고, 2상 용액을 Tint = 25℃±5℃에서 45 내지 90분 동안 교반하였다. 이어서, 교반을 중단하고, 층을 분리하였다. 하부 수성 층(800.3g, pH = 1.0)을 분리하였다. 물 300㎖를 반응기에 가하고, 2상 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 교반을 충단하고, 층을 분리하였다. 하부 수성 층(314.1g, pH = 2.0)을 분리하였다. 습윤 용액을 진공하에 Tint = 6O℃ 내지 75℃ 및 T재킷 = 85℃ 이하로 증류물 815g±24g(935±28㎖)을 제거하여 430㎖±28㎖로 진공하에 농축시켰다. 압력을 1대기압으로 조절하고, 반응 혼합물 온도를 Tint = 83℃ 내지 89℃로 조절하고, 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 온도를 75℃로 조절하였다. 이어서, 5-플루오로-2-((S)-4-하이드록시-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)헵트-6-인-2-일)-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드(>95:5 dr, 375㎎)를 헵탄(5㎖) 중의 25용적% IpAc 중의 현탁액으로서 반응기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 Tint = 60℃±5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Tint= 2O℃ 내지 25℃로 1시간 미만 동안 냉각시켰다. 헵탄(123.5g, 180.6㎖)을 반응기에 1시간 미만에 걸쳐 가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 샘플 10㎖를 반응기로부터 제거하고, GC에 의해 분석하여 다음 식을 사용하여 IpAc와 헵탄 사이의 GC-FID 비를 수득함으로써 반응 혼합물에 이 시점에서 존재하는 IpAc의 실제 양을 측정하였다:
Figure pct00044
위의 식에서,
M(IpAc) = IpAc의 질량,
M(헵탄) = 헵탄의 질량,
k = IpAc 대 헵탄 사이의 상대적인 GC-FID 반응,
A(IpAc) = IpAc의 GC-FID 피크 면적,
A(헵탄) = 헵탄의 GC-FID 피크 면적.
따라서,
Figure pct00045
IpAc의 충전량을 계산하여 다음 식을 기준으로 하여, IpAc 226.7g을 수득한다:
IpAc 충전 = Y = 226.72 - M(IpAc)
(a) Y>0: IpAc의 계산된 양을 반응(Y)에 충전
(b) Y<0: 다음 식을 기준으로 하여 헵탄의 충전량을 계산하고, 이 헵탄 양을 반응기에 1시간 미만에 걸쳐 충전:
헵탄 충전 = Z = -2.898×Y
헵탄(780㎖, 534g)을 Tint = 2O℃ 내지 24℃에서 1시간 미만에 걸쳐 반응기에 가한 다음, 반응 혼합물을 Tint = 20 내지 24℃에서 10시간 이상 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과시켜 회수하고, 반응기를 여액으로 린싱하고, 고체를 여과시켜 린스로부터 회수하였다. 이어서, 고체를 헵탄 중의 i-PrOAc 15용적%로 세척하고(125㎖ 2분량), 진공 오븐에서 55℃ 이하에서 1중량% 미만이 TGA 또는 LOD에 의해 손실될 때까지 건조시켰다. 생성물을 회백색 분말(119.61g, 97.7중량%, 99.3:0.7 dr)로서 분리하였다.
Figure pct00046
5-플루오로-2-((S)-4-하이드록시-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)헵트-6-인-2-일)-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드(51.20g, 97.6중량%, 107.35mmol), 3급-부틸 6-(에틸설포닐)-4-요오도피리딘-3-일카바메이트(45.00g, 99.5중량%, 108.61mmol) 및 DABCO(24.6g, 214.7mmol)를 질소 대기하에 반응기에 가하였다. 이어서, 탈기 메탄올 100㎖를 가하고, 교반을 개시하여 백색 슬러리를 수득하였다. 이어서, 탈기된 MeOH 10㎖ 중의 슬러리로서의 팔라듐 아세테이트(120.0㎎, 0.524mmol)를 가하고, 반응은 약간 발열성이었다. 이어서, 재킷 온도를 50℃±3℃로 램핑시키고, 이 온도에서 12시간 이하 동안 유지시켰다. 이어서, DBU(24.76g, 161.03mmol)를 내부 온도가 53℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃±3℃에서 2시간 미만 동안 숙성시켰다. MTBE 500㎖에 이어서 물 250㎖를 내부 온도를 45℃ 내지 55℃로 유지시키는 속도로 가하였다. 이어서, MTBE 2㎖ 중의 슬러리로서 2-((R)-4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로-N-(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드 씨드 결정(50㎎)을 가하였다. 이어서, 재킷 온도를 5O℃로부터 20℃ 내지 25℃로 1시간에 걸쳐 선형으로 램핑시키고, 반응 온도를 20℃ 내지 25℃에서 5시간 이상 20시간 이하 동안 숙성시켰다. 상기 고체를 여과하고, MTBE 100㎖로 세척하고, 필터 상에서 또는 진공 오븐에서 20℃ 내지 30℃ 및 50 내지 200mmHg에서 LOD <40%가 달성될 때까지 건조시켰다. 백색 고체 97.4g을 순도 65.0중량%(수율 90.8%)로 수득하였다. Pd 수준을 감소시키기 위하여, 다음과 같이 재결정화를 수행하였다: 2-((R)-4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드(97.4g, 65.0중량%)를 반응기에 충전시키고, 메탄올 600㎖에 이어서 1-메틸이미다졸 75.0㎖를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도(Tint = 65℃ 내지 67℃; T재킷 8O℃)로 가열하고, 이 온도에서 10분 이상 동안 또는 용액이 수득될 때까지 유지시켰다. 물 75.0㎖를 내부 온도가 62℃ 이하에서 유지되도록 하는 속도에서 가하였다. 이어서, MeOH 0.5㎖ 중의 슬러리로서 2-((R)-4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드 씨드 결정(15㎎)을 가하였다. 교반기 속도를 조절하여 슬러리의 우수한 교반을 달성한 다음, 물 115.0㎖를 내부 온도가 62℃ 이상에서 유지되도록 하는 속도에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 이상 동안 65℃ 내지 70℃에서 숙성시킨 다음, 온도를 20℃ 내지 25℃로 1시간에 걸쳐 램핑시킨 다음, 반응 온도를 20℃ 내지 25℃에서 2시간 이상 18시간 이하 동안 숙성시켰다. 상기 고체를 여과하고, 물/MeOH(60:40 v/v) 100㎖ 2분량으로 세척하고, 65℃ 내지 75℃ 및 50 내지 200mmHg에서 질소 스윕으로 LOD <4.0%가 달성될 때까지 건조시켰다. HPLC 검정 순도 95.3중량% 및 LOD 0.56%를 갖는 백색 고체 57.5g를 수득하였다(HPLC 면적% = 99.3%; Pd = 14ppm; 반응 및 재결정화 수율: 78.8%).
Figure pct00047
2-((R)-4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드(50.0g, 93.5중량%) 및 아니솔 200㎖을 반응기에 충전시키고, 약 150rpm에서 교반을 개시하여 회백색 슬러리를 수득하였다. 85% 수성 H3PO4 100㎖를 가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃±5℃로 가열하였다. 1.0시간 후, 상기 반응 혼합물 약 0.1㎖ 분취량을 MeOH 10㎖에 가하여 샘플을 제조한 후 반응물을 HPLC로 검사하였다. 2-((R)-4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로-N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드의 면적%가 <0.5%인 경우, 그대로 진행하고; 그렇지 않은 경우, 100℃±5℃에서 또 다른 30분 동안 숙성시키고 HPLC 검사를 반복하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃ 내지 70℃로 냉각시키고, 물 200.0㎖를 가하는 한편, 반응 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 유지시켰다. 미가공 슬러리를 수득하고, MEK 150㎖를 가하는 한편, 상기 반응 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 유지시켰다. 상기 반응 혼합물이 평활한 슬러리가 되며, 이를 65℃ 내지 70℃에서 30분 동안 유지시킨 다음, 20℃ 내지 25℃로 3시간 미만에 걸쳐 램핑시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 3 내지 4시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 물 150㎖로 세척한 다음, MEK/헵탄(1:2 v/v)의 혼합물 150㎖로 세척하고, 진공 오븐으로 옮기고, KF <0.5%가 될 때까지 65℃ 내지 70℃에서 질소 스윕으로 건조시켰다. (R)-2-(4-((5-(에틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)-5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-2-메틸펜탄-2-일)-5-플루오로벤즈아미드 아니솔 용매화물을 황백색 고체(44.1g, 수율 92.1%, HPLC: 98.0면적%(220㎚))로서 수득하였다.
기타의 유사체 또는 관련 화합물{예: 5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드, (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 및 (R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드}을 당해 공정 또는 기타 변경된 변형을 사용하여 제조할 수 있다.
생물학적 특성의 검정
본 발명의 화합물을 형광 편광 경쟁 결합 검정에 의해 스테로이드 수용체에 대한 결합에 대해 평가하였다. 당해 검정에 사용되는 재조합 글루코코르티코이드 수용체(GR) 착체의 제조에 대한 상세한 설명은 2002년 5월 20일자로 출원된 미국 공개특허공보 제US 2003/0017503호에 설명되어 있다으며, 이는 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다. 테트라메틸 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손 탐침의 제조는 표준 문헌 공정(참조: M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)을 사용하여 달성하였다.
A. 글루코코르티코이드 수용체 경쟁적 결합 검정
단계 1. 형광 탐침의 특징화
우선 형광 탐침의 최대 여기 및 방출에 대한 파장을 측정해야 한다. 이러한 탐침의 예는 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손이다.
그 다음 스테로이드 수용체에 대한 탐침의 친화도를 적정 실험에서 측정하였다. 검정 완충액 중에서의 탐침의 형광 편광 값을 위에서 기재한 여기 및 방출 최대값을 사용하여 SLM-8100 형광계에서 측정하였다. 발현 벡터 용해물의 분취량을 첨가하고, 각각의 첨가 후에 편광값에서의 추가의 변화가 관찰되지 않을 때까지 형광 편광을 측정하였다. 탐침에 대한 용해물 결합에 대하여 수득한 편광 값으로부터 비선형 최소 제곱 회귀 분석을 사용하여 탐침의 해리상수를 계산하였다.
단계 2. 탐침 결합의 억제제에 대한 스크리닝
이 검정은 형광 편광(FP)을 사용하여 시험 화합물이 곤충 발현계로부터 제조한 사람 글루코코르티코이드 수용체(GR) 착물에 대한 결합에 대해 테트라메틸 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손과 경쟁하는 능력을 정량화한다. 검정 완충액은 10mM TES, 50mM KCl, 20mM Na2MoO4·2H2O, 1.5mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v 글리세롤, 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4였다. 시험 화합물을 순수 DMSO에 1mM로 용해시킨 다음, 10% v/v DMSO로 보충된 검정 완충액에 10× 검정 농도로 추가로 희석하였다. 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 내에서 10% DMSO 함유 완충액에 10× 검정 농도로 연속적으로 희석하였다. 각각의 웰에 다음 검정 성분들을 순차적으로 첨가함으로써 결합 반응 혼합물을 96-웰 흑색 다이넥스(Dynex) 마이크로티터 플레이트에서 제조하였다: 10× 시험 화합물 용액 15㎕, 검정 완충액 중의 1:170으로 희석된 GR-함유 바쿨로바이러스(baculovirus) 용해물 85㎕ 및 15nM TAMRA 표지된 덱사메타손 50㎕. 양성 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않는 반응 혼합물이고, 음성 대조군(블랭크)은 0.7μM 내지 2μM 덱사메타손을 함유한 반응 혼합물이었다. 결합 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양한 후 로다민 561 다이크로익(dichroic) 거울이 설치되고 550㎚ 여기 및 580㎚ 방출로 설정된 LJL 분석기(Analyst)에서 형광 편광을 판독하였다. FP 신호 데이타를 4-파라미터 로지스틱(logistic) 방정식에 반복적 비선형 곡선 접합시킴으로써 IC50 값을 측정한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 화합물을 GR에 대한 화합물의 선택성을 평가하기 위해 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 및 미네랄로코르티코이드 수용체에의 결합에 대해 평가할 수 있다. PR 및 MR에 대한 프로토콜은 PR 곤충 세포 용해물은 1:7.1로 희석하고 MR 용해물은 1:9.4로 희석한 것을 제외하고는 상기 GR 방법과 동일하다. PR 탐침은 분석시 5nM의 최종 농도로 사용되는 TAMRA 표지된 미페프리스톤이고, 음성 대조군(블랭크)은 0.7μM 내지 2μM 미페프리스톤을 함유한 반응물이다. ER 프로토콜은 상기 프로토콜과 유사하나 팬베라(PanVera) 키트 수용체, 형광 표지 탐침를 사용한다. 검정 성분들은 위와 동일한 부피로 제조하여 ER에 대한 최종 검정 농도 15nM 및 ES2 탐침 1nM을 생성한다. 추가로, 성분의 첨가 순서는 상기 분석과 달리 먼저 탐침를 플레이트에 첨가한 후 수용체와 시험 화합물을 첨가한다. 플레이트를 플루오레세인(Fluorescein) 505 이색성 거울이 설치된, 485㎚ 여기 및 530㎚ 방출로 설정된 LJL 분석기에서 판독한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 화합물을 발명의 배경 기술에 인용된 검정(참조: C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9) 또는 후술되는 검정에 의해 전사활성화 및 전사억제의 해리에 대해 평가할 수 있다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 세포 검정
1. 섬유아세포에서의 IL-6 생성의 억제(전사억제에 대한 세포 검정)
사람 포피 섬유아세포는 전염증성 시토킨 IL-1에 의한 자극에 대하여 IL-6을 생성한다. IL-6의 생성에 의해 측정된, 이러한 염증성 반응은 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인, 덱사메타손에 의해 유효하게 억제될 수 있다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람 포피 섬유아세포에서의 IL-6 생성을 억제하는 이의 능력에 대하여 평가한다.
사람 포피 섬유아세포(ATCC Cat. No. CRL-2429)를 10% 목탄 여과된 FBS(Clonetech Cat No. SH30068) 및 겐타마이신(Gentamycin)(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)으로 보충된 이스코브 개질된 둘벡코 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Media)(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053) 중에서 사용 전에 96웰 플레이트에 웰당 50,000 세포로 플레이팅한다. 다음날, 웰 내의 배지를 새로운 배지로 교체한다. 세포를 IL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)로 최종 농도 1ng/㎖까지, 시험 화합물로 최종 농도 10-5M 내지 10-8M까지, 웰당 총 용적 200㎕로 처리한다. 샘플을 이중으로 수행한다. 배경 대조 웰은 시험 화합물 또는 IL-1을 수용하지 않는다. 양성 대조 웰은 IL-1만을 수용하고 IL-6 생성의 최대량(또는 100%)을 나타낸다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 또는 18시간) 배양하고, 상청액을 배양 말기에 채취한다. 상청액의 IL-6 수준을 제조자의 설명서에 따라 IL-6용 ELISA 키트(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austra, Cat. No. BMS213TEN)에 의해 측정한다. 시험 화합물에 의한 IL-6의 억제 범위를 양성 대조군에 대한 백분율로 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값을 비선형 곡선 맞춤에 의해 유도한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 화합물의 효능제 또는 길항제 활성의 평가는 어떠한 검정법으로도 측정할 수 있다.
일반적으로, 위의 검정에서의 바람직한 효능 범위는 0.1nM 내지 10μM이고, 보다 바람직한 효능 범위는 0.1nM 내지1μM이고, 가장 바람직한 효능 범위는 0.1 내지 100nM이다.
2. 헬라(HeLa) 세포내 MMTV-Luc 유도의 조절
화합물을 헬라 세포내 MMTV-(마우스 유방 종양 바이러스) 프로모터의 자극에서의 효능제 또는 길항제 활성에 대해 시험한다.
헬라 세포를 루시페라제 유전자(Norden, 1988) 앞에 클로닝된 MMTV-LTR(전사 출발 부위에 대해 -200 내지 +100)의 단편을 함유한 pHHLuc-플라스미드와, 선택적 항생제 GENETICIN®에 대한 내성을 항시 발현하는 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen)로 안정하게 공동 트랜스펙팅(co-transfecting)시켰다. MMTV-프로모터의 최상의 유도를 갖는 클론을 선택하고 추가의 실험에 사용하였다.
세포를 3% CCS(목탄 처리된 송아지 혈청)로 보충된 페놀 레드 무함유 DMEM 배지 내에서 밤새 배양한 다음, 96웰 플레이트(15,000 세포/100㎕/웰)로 옮겼다. 다음 날, DMSO에 용해된 시험 화합물 또는 덱사메타손(최종 농도 0.2%)을 첨가함으로써 MMTV-프로모터의 활성화를 자극시켰다. 대조 세포를 DMSO만으로 처리하였다. 18시간 후 세포 용해 시약(Promega, Cat. No. E1531)으로 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 검정 시약(Promega, Cat. No. E1501)을 첨가하고, 발광분석기(BMG, Offenburg)를 사용하여 백열 발광을 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3×10-9M 내지 3×10-8M)을 첨가함으로써 MMTV-프로모터를 예비 자극시켰다. 스테로이드계의 비선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤을 대조군으로 사용하였다.
3. 골아 세포주 MG-63으로부터의 오스테오칼신 생성의 억제
사람 골육종 MG-63 세포(ATCC, Cat. No. CRL-1427)를 99% D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021)의 200㎕ 배지에 사용 전날 웰당 20,000세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 15140-122), 비타민 C(Sigma, Cat. No. A-4544) 10㎍/㎖ 및 1% 목탄 여과된 소 태아 혈청(HyClone, Cat. No. SH30068.02)을 보충하였다. 다음날, 웰을 새로운 배지로 대체시켰다. 세포를 웰당 200㎕의 총 용적에서, 비타민 D(Sigma, Cat. No. D1530)로 10nM의 최종 농도까지, 그리고 10-6M 내지 10-9M의 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 샘플을 이중으로 수행한다. 배경 대조군 웰은 비타민 D 또는 화합물을 수용하지 않는다. 양성 대조군 웰은 비타민 D만을 수용하고 화합물은 수용하지 않고, 오스테오칼신 생성의 최대량(100%)을 나타낸다. 플레이트를 37℃ 배양기에서 48시간 동안 배양하고, 상청액을 배양 말기에 채취한다. 상청액 중의 오스테오칼신의 양을 제조자의 프로토콜에 따라 글라이프(Glype) 오스테오칼신 ELISA 키트(Zymed, Cat. No. 99-0054) 에 의해 측정한다. 시험 화합물에 의한 오스테오칼신의 억제를 양성 대조군에 대한 백분율로 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값을 비선형 곡선 맞춤으로 유도한다.
C. 시토크롬 P450 억제 검정
당해 검정은 간의 생체이물 대사 효소 CYP3A4를 특히 기질 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)쿠마린에 대해 억제하는 시험 화합물의 IC50을 측정하도록 의도된다. 검정은 자동화 시스템(Tecan 또는 Zymark)을 사용하여 시약, 완충액 및 샘플을 분배한다. 각각의 시험 화합물의 8 내지 10개의 농도(반로그 간격)를 200mM K3PO4, 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코스-6-포스페이트, 3.3mM MgCl2 및 0.4단위/㎖ 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제에서 검정한다. 미리 아세토니트릴 또는 DMSO에 용해시킨 시험 샘플을 개별적으로 검정 완충액으로 희석한다. 희석된 시험 화합물의 반복된 100㎖ 분취량을 96-웰 검정 플레이트(Packard Optiplate)로 분배하고, 플레이트를 37℃에서 10분 이상 동안 예비배양한다. 이어서, 사람 재조합 CYP3A4(3.0pmol) 100㎖ 용적 및 기질 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)쿠마린(50mM)을 각각의 시험 웰에 가한다. 반응을 37℃에서 30분 동안 배양한다. 케토코나졸을 사용한 표준 억제 곡선을 각각의 검정 플레이트로 수행한다. 반응을 75㎖ 80% 아세토니트릴/20% 0.5M 트리스 베이스를 가하여 종료한다. 플레이트를 형광 플레이트 판독기(Tecan Spectrafluor 또는 LJL Biosystems Analyst)로 409㎚의 여기 파장 및 530㎚의 방출 파장에서 판독한다. SAS 분석을 사용하여 IC50 값을 계산한다.
D. 고처리량 용해도
1. 샘플 제조: 약제 물질 3㎎에 DMSO 150㎕를 가한다. 샘플을 10-20분 동안 초음파 처리한 다음, 와동(vortexing)시킨다. 각각의 샘플 150㎕를 96 웰 플레이트로 피펫팅(pipetting)한다. DMSO 150㎕를 스톡 플레이트 웰로 대조 블랭크로서 피펫팅하며, 각각의 pH에서 각각 수행한다. 샘플 농도는 25(300㎕ DMSO 중의) 내지 50mM(150㎕ DMSO 중의)이다.
2. pH 4.5 및 7.4 완충액의 제조: (a) pH 4.5 완충액: 시스템 용액(pION) 25㎖와 1000㎖까지의 DI 수(pH 2.85-2.90), 0.5N NaOH로 pH를 pH 4.5로 조절. (b) pH 7.4 완충액: 시스템 용액(pION) 25㎖ 1000㎖까지의 DI 수(pH 2.85-2.90), 0.5N NaOH로 pH를 pH 7.4로 조절.
3. 배양용 샘플의 제조: (a) pH 7.4에서의 용해도: 각각의 스톡 샘플 3㎕(DMSO 대조군 포함)를 pH 7.4 완충액 600㎕를 함유하는 딥 웰 플레이트에 가하고, 혼합하고, 16 내지 19시간 동안 배양한다. 플레이트를 배양 과정 동안 잘 밀봉한다. 최종 DMSO 함량은 0.5%이다. (b) pH 4.5에서의 용해도: 각각의 스톡 샘플 3㎕(DMSO 대조군 포함)를 pH 4.5 완충액 600㎕를 함유하는 딥 웰 플레이트에 가하고, 혼합하고, 16 내지 19시간 동안 배양한다. 플레이트를 배양 과정 동안 잘 밀봉한다. 최종 DMSO 함량은 0.5%이다. (c) 샘플 UV 플레이트의 제조: 배양 기간 종료시, 딥 웰 플레이트로부터의 샘플 100㎕를 필터 플레이트를 사용하여 진공 여과한다. 딥 웰 플레이트로부터의 또 다른 샘플 200㎕를 동일한 필터 플레이트이지만 청정한 회수기 플레이트인 플레이트를 사용하여 진공 여과한다. 회수기 플레이트로부터의 여액 75㎕를 UV 샘플 플레이트로 옮긴다. 프로판올 75㎕를 이러한 UV 플레이트에 가한다. 용액을 혼합하고, UV 분광광도계를 사용하여 스펙트럼을 판독한다. (d) 데이터 분석: 250 내지 498㎚의 블랭크, 참조물 및 샘플에 대하여 회수된 스펙트럼을 pION 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 샘플이 침전되는 경우, 용해도는 XX㎍/㎖로 보고한다. 침전이 없고 샘플이 가용성인 경우, 용해도는 >YY㎍/㎖로 보고한다(YY는 스톡 샘플의 5㎕ 또는 10㎕ 중의 화합물의 초기 농도임).
E. 사람 마이크로솜 안정성
사람 간 마이크로솜 대사 안정성에 대한 단일 시점 고처리량 스크린을 사용하여 사람 간 마이크로솜 효소에 의한 시험 화합물의 시험관내 대사를 측정한다. 회수된 데이터를 분석하여 시험 화합물에 대한 반감기(t½)(분)를 계산한다. 50mM 인산칼륨 완충액, pH 7.4 및 2.5mM NADPH에서 검정을 수행한다. 시험 샘플을 1μM 내지 10μM의 최종 검정 농도에 대하여 아세토니트릴에 용해시킨다. 사람 간 마이크로솜을 단백질 1㎎/㎖의 최종 검정 농도로 검정 완충액에 희석한다. 화합물 용액 25㎕ 및 마이크로솜 현탁액 50㎕의 용적을 검정 완충액 825㎕에 가한다. 제조물을 37℃ 수욕 중에서 5분 동안 배양한다. 반응을 100㎕ NADPH를 가하여 개시한다. 반응을 개시한 후배양 혼합물로부터 0분, 15분 및 30분의 시간에 80㎕의 용적을 제거하고, 아세토니트릴 160㎕를 가하였다. 샘플을 20초 동안 진탕시킨 다음, 3000rpm에서 3분 동안 원심분리한다. 상청액 200㎕ 용적을 0.25mm 유리 섬유 필터 플레이트로 옮기고, 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 10㎕의 주사 용적을 통상적으로 물 또는 아세토니트릴 중의 포름산을 포함한 Zorbax SB C8 HPLC 컬럼에 1.5㎖/분의 유량으로 가한다. 반감기를 측정하는 각각의 시점하의 면적으로부터 모 화합물의 손실률(%)을 계산한다.
F. hERG 검정
다음 검정 중의 하나로 화합물을 시험하였다:
1. hERG 결합 검정
사람 재조합 HEK-293 세포에서의 칼륨 채널 HERG 활성. 리간드: 1.5nM[3H] 아스테미졸; 비히클 1% DMSO. 배양 시간/온도: 25℃에서 60분. 배양 완충액: 10mM HEPES, pH 7.4, 0.1% BSA, 5mM KCl, 0.8mM MgCl2, 130mM NaCl, 1mM NaEGTA, 10mM 글루코스. 비특이적 리간드: 10μM 아스테미졸; KD 6.8nM; Bmax: 6.3pmole/㎎ 단백질; 특이 결합: 90%; 정량적 방법: 방사성리간드 결합; 유의 기준: ≥최대 자극 또는 억제의 50%.
2. hERG 패치 클램프 검정
당해 실험의 목적은 HERG 인코팅된 칼륨 채널을 안정하게 발현하는(사람 에테르-a-go-go 관련 유전자) 사람 태아 신장 293(HEK293) 세포에서의 HERG 매개된 칼륨 전류(IKr)에 대한 시험 화합물의 효과를 연구하는 것이다. 전체 세포 패치-클램프 기술을 사용하여 실온(20℃ 내지 22℃)에서 HEK293 세포로부터 전류를 기록한다. HERG 칼륨 채널(IKr)에 대한 효과를 연구하기 위하여, HEK293 세포를 0mV의 기본 전위에서 클램핑시키고, 10초 간격으로 반복된 고정된 진폭을 갖는 펄스 패턴(과분극: 25ms 동안 -80mV; 탈분극: 80ms 동안 +40mV)을 사용하여 측정한다. 3 내지 4개의 농도 및 각각의 농도에 대한 3개의 상이한 세포로 실험을 수행한다. 시험 제품을 5분 동안 적용하기 전에 전류의 정상 상태 수준을 60초 이상 동안 측정한다. IC50 피크 전류의 평가를 위하여, 이는 +40mV로의 단계 후에 1.5ms에 측정하고, 시험 및 대조군 제품의 존재하의 진폭은 5분에 걸쳐 기록한다. 모든 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 생성하고, 실험을 개시하기 전에 새로이 희석액을 제조한다. 데이터 획득 및 분석을 윈도우즈에 대하여 p클램프 8.2로 수행한다(Clampex and Clampfit, Axon Instruments Inc., USA). 결과를 잔존하는 전류의 분획으로서 나타낸다(I/I0). 농도 반응 데이터를 다음의 형태의 식에 맞춘다: I/I0 = 1/(1+([화합물]/IC50)). 비선형 최소 제곱근 맞춤을 제조하고 그래프 패드 프리즘 소프트웨어를 사용한다. IC50을 S자형 용량-반응 곡선 모델로 계산한다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 미국 특허공보 제6,903,215호에 기재된 대표적인 화합물인, 치환되지 않은 아자인돌 화합물(표 2, 화합물 7)은 강력한 CYP 억제제였다. 페닐 그룹의 C(2)에 아미드 또는 메틸 설폰 잔기의 혼입(표 2, 화합물 2 및 5 대 화합물 7 비교)은 CYP 프로파일을 개선시키지 않았다. 추가로, 이전에 미국 특허 공개 제2005/0176706호에 기재된 패턴 중의 하나인, 아자인돌 환의 모르폴리닐 그룹과 같은 그룹으로의 치환은 전체 CYP 프로파일을 현저히 변경시키지 않았다(표 2, 화합물 3 대 화합물 2 및 화합물 6 대 화합물 5 비교). 사실상, 당해 실시예는 이러한 치환이 유리하지 않음을 제안한다.
그러나, 본 발명은 놀랍게도 예상 외로, 아자인돌 환의 5-위치에서 알킬설포닐 그룹으로의 치환이 CYP3A4 억제 IC50 값으로 나타나는, 현저히 감소된 CYP 억제를 갖는 화합물을 제공함을 나타낸다(표 2, 화합물 1 대 화합물 2, 3 및 7, 및 화합물 4 대 화합물 5, 6 및 7 비교). 따라서, 선행 기술분야의 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물에 의해 나타나는 감소된 CYP 억제 활성은 둘 다 놀랍고 예상을 벗어난 것이다.
Figure pct00048
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하여 위의 검정중 하나 이상에서 글루코코르티코이드 수용체 작용의 조절제로서의 활성이 나타났다(표 1). 추가로, 표 3의 실시예에 의해 나타나는 바와 같은 본 발명의 화합물은 일반적으로 바람직한 전체 약제 유사 특성, 예를 들면, 약제-약제 인력 잠재성을 나타내는 시토크롬 P450 억제(CYP3A4 억제 IC50 값으로 나타냄), 심장의 QT 연장을 나타내는 hERG 억제 및 유리한 약동학적 특성(시험관내 대사 안정성으로 나타냄) 및 물리-화학적 특성(수성 용해도로 나타냄)을 나타내었다.
Figure pct00049
Figure pct00050
본 발명은 또한 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 방법을 제공한다. 환자의 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하려는 목적이 질환 상태 또는 컨디션을 치료하는 것인 경우, 투여는 바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물의 치료학적 또는 약제학적 유효량을 포함한다. 환자의 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하려는 목적이 진단용 또는 기타 목적(예: 환자의 치료에 대한 적합성 또는 본 발명에 따르는 화합물의 다양한 준치료적 용량에 대한 민감성)인 경우, 투여는 바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물의 유효량, 즉 목적하는 효과 또는 조절도를 수득하는 데 필요한 양을 포함한다.
치료학적 사용방법
위에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 데 유용하다. 그럼으로써 당해 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되거나 글루코코르티코이드 수용체 작용의 조절로부터 이익을 얻을 질환 상태 또는 컨디션의 치료에 치료학적 용도가 있다.
본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하므로, 매우 유용한 소염 및 항알레르기, 면역 억제, 및 항증식 활성을 갖고, 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 위해 약제, 특히 아래에 기술된 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 효능제 화합물은 염증, 알레르기 및/또는 증식 과정을 동반하는 다음 질환 상태 또는 징후의 치료를 위한 약제로서 환자에게 사용될 수 있다.
(i) 폐 질환: 임의의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 특히 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 성인 호흡 부전 증후군(ARDS); 기관지 확장증; 각종 기원의 기관지염; 모든 형태의 구속성 폐 질환, 특히 알레르기성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종; 모든 형태의 임의의 기원의 간질성 폐 질환, 예를 들면 방사선 폐렴; 및 유육종증 및 육아종증, 특히 뵈크(Boeck)병;
(ii) 류마티스성 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환: 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스 열 및 류마티스성 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질환; 다른 기원의 염증성 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증상(관절증); 외상 관절염; 임의의 기원의 교원증, 예를 들면 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 스틸(Still)병 및 펠티(Felty) 증후군;
(iii) 알레르기성 질환: 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들면 혈관신경 부종, 건초열, 곤충 교상, 약물, 혈액 제제, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시(anaphylactic) 쇼크(과민증), 담마진, 혈관신경성 부종 및 접촉성 피부염;
(iv) 혈관염 질환: 결절 전층 동맥염, 결절 다발 동맥염, 측두 동맥염, 베그너(Wegner) 육아종증, 거대 세포 동맥염 및 결절 홍반;
(v) 피부 질환: 아토피 피부염, 특히 소아의 아토피 피부염; 건선; 모공성 홍색 비강진; 각종 유해 인자, 예를 들면 방사선, 화학 물질, 화상 등에 의해 유발된 홍반성 질환; 수포성 피부 질환; 태선양 복합체 질환; 가려움증(예: 알레르기 기원의 가려움증); 지루성 피부염; 주사비; 심상성 천포창; 다형 삼출성 홍반; 귀두염; 외음염; 원형 탈모증과 같은 탈모; 및 피부성 T 세포 림프종;
(vi) 신장 질환: 신 증후군; 및 모든 형태의 신염, 예를 들면 사구체신염;
(vii) 간 질환: 급성 간세포 붕괴; 다양한 기원(예: 바이러스, 독소, 약물)의 급성 간염; 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염;
(viii) 위장관 질환: 염증성 장 질환, 예를 들면 국한성 장염(크론병), 궤양성 대장염; 위염; 소화성 식도염(역류성 식도염); 및 다른 기원의 위장염, 예를 들면 비열대성 스프루(sprue);
(ix) 대장항문 질환: 항문 습진; 열창; 치질; 및 특발성 직장염;
(x) 안 질환: 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경염; 맥락막염; 및 교감성 안염;
(xi) 이비인후과(ENT) 질환: 알레르기 비염 또는 건초열; 외이염, 예를 들면 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발된 외이염; 및 중이염;
(xii) 신경 질환: 뇌 부종, 특히 종양 관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 뇌막염; 급성 척수 손상; 뇌졸중; 및 각종 형태의 발작, 예를 들면 점두 연축;
(xiii) 혈액 질환: 후천 용혈 빈혈; 및 특발성 혈소판 감소증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 원발성 전이, 특히 유방암, 기관지암, 및 전립선암에서의 원발성 전이;
(xv) 내분비계 질환: 내분비성 안질환; 내분비성 안구이상; 갑상선 중독증; 드퀘르뱅(de Quervain) 갑상선염; 하시모토 갑상선염; 바제도병(Morbus Basedow); 육아종성 갑상선염; 림프종성 갑상선종; 및 그레이브(Grave)병;
(xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주병;
(xvii) 심각한 상태의 쇼크, 예를 들면 패혈성 쇼크, 아나필락시 쇼크, 및 전신성 염증 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 선천적 원발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 부신성기 증후군; 후천적 원발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 애디슨병, 자가면역 부신염, 감염 후 종양 전이 등; 선천적 속발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 뇌하수체 기능 저하증; 및 후천적 속발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 감염 후 종양 전이 등에서의 대체 요법;
(xix) 염증 기원의 통증, 예를 들면 요통; 및
(xx) I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 골관절염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피적 관상동맥확장술 후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색증, 열 손상, 외상에 속발된 다발성 장기 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염, 및 혈액투석, 백혈구 성분 채집 및 과립구 수혈과 관련한 증후군을 포함하는 기타 다양한 질환 상태 또는 상태.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 앞서 언급되지 않은, 합성 글루코코르티코이드를 사용하여 치료 중이거나 치료될 임의의 다른 질환 상태 또는 컨디션의 치료에 사용될 수 있다(참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, 이는 이로써 전체적으로 참조로 인용된다). 앞서 언급된 (i) 내지 (xx)의 징후 중 대부분 또는 전부는 문헌에 설명되어 있다(참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien). 추가로, 본 발명의 화합물은 앞서 열거 또는 언급되지 않고 발명의 배경을 포함하는 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
진단적 사용방법
본 발명의 화합물은 진단 용도 및 경쟁 결합 분석에서의 표준물로서 시판 및 다른 목적으로 사용될 수도 있다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 화합물 자체의 형태로 사용되거나 방사성 동위원소, 발광 또는 형광 프로브를 수득하기 위해 방사선 동위원소, 발광, 형광 표지 등을 결합시킴으로써 개질될 수도 있다(참조: Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (eds.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (eds.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (eds.), Oxford: IRL Press, 1992, 이들 각각은 이로써 전체적으로 참조로 인용된다).
일반적 투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용되는 경우 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 제약 기술에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있으며 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 향상시키고 특정 양태에서 이들을 함유한 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며 증가된 용해성 또는 분산성을 제공하고 억제 활성을 증가시키며 부가 요법을 제공하는 등의 효과를 갖는 보조제와 함께 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 독립적으로 사용되거나 본 발명에 따른 다른 활성 물질들, 및 임의로 다른 약리학적 활성 물질들과 병용하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료적 또는 약제학적 유효량으로 투여되나, 진단 또는 다른 목적을 위해서는 보다 적은 양으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드와의 배합에 유용하다. 위에서 지적한 바와 같이, 다양한 면역 및 염증성 장애에 대한 표준 요법은 코르티코스테로이드 투여를 포함하며, 이는 면역학적 및 염증성 반응을 억제하는 능력이 있다[참조: A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin, Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol,, 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29]. 그러나, 치료학적으로 유리한 반면, 코르티코스테로이드의 사용은 특히 연장된 및/또는 고용량 스테로이드 사용에 대한 약한 내지는 가능하게는 생명 위협적인 범위의 다수의 부작용과 결합된다. 따라서, 원치 않는 부작용을 막기 위해서는 ("스테로이드 절감 효과"라고 하는) 보다 적은 유효 용량의 코르티코스테로이드를 사용할 수 있는 방법 및 조성물이 매우 바람직하다. 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드를 보다 적은 용량으로 사용하고 보다 적은 빈도수로 투여하게 하면서 목적하는 치료 효과를 달성함으로써 이러한 스테로이드 절감 효과를 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 징후 및 증상을 치료할 뿐만 아니라 염증성 또는 면역학적 전조를 유발하는 데 일반적으로 사용되는 기타 약제와 배합할 뿐만 아니라, 통상적인 약제 유도된 부작용을 치료하거나 예방하거나 피하는 데 유용하다. 이러한 약제는 고정된 용량 배합 생성물에 본 발명의 화합물과 사용되거나 개별적인 제형으로 투여될 수 있을 것이다. 이러한 약제의 예는 류머티스성 관절염 치료에 사용되는 소분자, 예를 들면, 메토트렉세이트, ARAVA®(레플루노마이드), PLAQUENIL®(하이드록시클로로퀸) 및 AZULFIDINE®(설파살라진); 금 화합물(예: MYOCHRYSINE®(나트륨 오로티오말레이트)); GKDTODWP(예: 미노사이클린); 면역억제제(예: 사이클로스포린, 아자티아프린 사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신) 및 미코페놀레이트 모페틸); 및 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면, 이부프로펜, MOBIC®(멜록시캄), CELEBREX®(셀레콕시브)FMF 포함한다. 이러한 약제의 예는 또한 류머티스성 관절염의 치료에 사용되는 생물학적 제제, 예를 들면, 항-TNF 제제, 예를 들면, ENBREL®(에타너셉트), REMICADE®(인플릭시마브), HUMIRA®(아달리무마브); 기타 시토킨 또는 시토킨 수용체 길항제, 예를 들면, IL-1 길항제; 세포 상호작용, 세포 추적, 세포 부착 또는 세포 시그널링을 조절하는 제제, 예를 들면, 아바타셉트(ORENCIA®); 및 세포 고갈을 유발하는 제제, 예를 들면, RITUXAN®(리툭시마브)를 포함한다.
순수한 형태 또는 적합한 약제학적 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물에 대해 허용된 임의의 투여 방식을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 예를 들면 경구, 구강(예: 설하), 비강, 비경구, 국소, 경피, 질 또는 직장을 통해서 바람직하게는 정밀 용량의 단회 투여에 적합한 단위 용량의 정제, 좌약, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 제형의 형태로 달성될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 추가로 다른 약물, 약제, 담체, 보조제, 희석제, 부형제 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 첨가제 및 각종 투여 방식을 위한 약제학적 조성물의 제조 방법은 당업자들에게 익히 공지되어 있다. 기술 상태가 예를 들면 문헌[참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (eds.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (eds.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th Edition, Lea and Febiger, 1990]에 명시되어 있으며, 이들 각각은 기술 상태를 더 잘 설명하기 위해 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.
당업자가 예상하는 바와 같이, 특정한 약제학적 제형에 사용되는 본 발명의 화합물의 형태는 효과적인 제형화에 필요한 적합한 물리적 특성(예: 수용해성)을 갖는 형태(예: 염)가 선택될 것이다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물로는 본 발명의 화합물을 풍미 기재, 일반적으로는 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지와, 본 발명의 화합물을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 중에 포함하는 향정이 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로는 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제가 포함된다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되나 피하, 근육내 또는 피내 주사로 투여될 수도 있다. 주사가능한 약제학적 제제는 통상적으로 주사가능한 무균 염수, 포스페이트-완충 염수, 유성 현탁액, 또는 일반적으로 무균성이고 혈액과 등장성인 것으로 간주되는 당업계에 알려진 다른 주사가능한 담체를 기재로 한다. 따라서, 주사가능한 약제학적 제형은 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화나트륨 등장 용액, 합성 모노- 또는 디글리세라이드와 같은 불휘발성유, 올레산과 같은 지방산 등과 같은 비경구로 허용되는 비독성의 희석액 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 주사가능한 약제학적 제제는 적합한 분산제 또는 응고제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화된다. 주사가능한 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 5%(w/w)로 함유할 것이다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 예를 들면 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로스 에테르 유도체, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 첨가하여 제조한다. 이러한 약제학적 고체 제제는 당해 기술분야에 익히 공지된 바와 같이, 소장의 pH 변화에 기초하여 pH에 감응하여 용량형으로부터 방출되거나, 정제 또는 캡슐이 서서히 침식되거나, 제제의 물리학적 특성에 기초하여 위에 체류하거나, 용량형이 장관의 점막벽에 생체부착되거나, 활성 약물이 용량형으로부터 효소에 의해 방출되는 등의 여러 가지 기전에 의해서 약물을 위장관에 지속적으로 또는 연장되어 전달하는 제제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 화합물의 액체 제형으로는 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 임의로 약제학적 보조제를 함유하는 유화액, 미세 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 이들 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 추가의 보조제도 함유할 수 있다.
화합물의 국소 제형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 분무제, 흡입제, 안 연고, 점안액 또는 점이액, 함침 드레싱 및 에어로졸이 포함되고, 방부제, 약물 침투를 돕기 위한 용매, 및 연고와 크림 내의 연화제와 같은 적합한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 국소 도포는 일반적인 의학적 고찰에 따라서 1일 1회 또는 그 이상일 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 부형제의 국소 사용을 통해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 제형은 크림 또는 연고 베이스와 같은 통상의 상용성 담체 및 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알코올도 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제형의 약 1% 내지 약 98% 이하로 존재할 수 있으며, 더욱 일반적으로는 제형의 약 80% 이하를 구성할 것이다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 사용자의 외피에 장시간 동안 친밀하게 접촉하여 부착되는 개별적 패치로서 존재할 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위한 용량은 당연히 용량 방식 전체에 걸쳐서 간헐적 투여보다는 연속적 투여로 투여될 것이다. 이러한 패치는 적합하게는 점착제 내에 용해 및/또는 분산되거나 중합체 내에 분산된 임의로 완충된 수용액 중에 본 발명의 화합물을 함유한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다.
흡인 투여를 위해 본 발명의 화합물은 편리하게는 추진 기체를 필요로 하지 않는 펌프 분무 장치 또는 적합한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체)를 사용하는 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무제의 형태로 전달된다. 어떠한 경우에도 에어로졸 분무제의 단위 용량은 본 발명의 화합물을 재생식 및 조절식으로 투여하기 위해 정량 전달을 위한 밸브가 제공된 정량식 흡입기(MDI)를 사용함으로써 측정될 수 있다. 이러한 흡입기, 분무기 또는 원자화 장치는 예를 들면 PCT 국제 공개 WO 제97/12687호(특히 시판용 RESPIMAT® 분무기의 기초가 되는 도 6), WO 제94/07607호, WO 제97/12683호 및 WO 제97/20590호에 공지되어 있으며, 이들 각각은 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.
직장 투여는 본 발명의 화합물을 지방, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜들의 혼합물, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등과 같은 저융점의 수용성 또는 수불용성 고체와 함께 혼합한 단위 용량의 좌약을 사용하여 달성할 수 있다. 활성 화합물은 일반적으로 약 0.05 내지 10중량%의 소량 성분이며 나머지는 기재 성분이다.
상기 모든 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다. 사용되는 담체 또는 부형제는 당연히 조성물의 다른 성분들과의 상용성에 있어서 허용가능해야 하고 환자에 유해하지않아야 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 모두일 수 있으며 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 용량의 조성물, 예를 들면 정제로서 본 발명의 화합물과 함께 제형화된다. 이러한 담체 또는 부형제로는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용해 억제제, 재흡수 촉진제, 흡수제, 및 착색제가 포함된다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 β-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 및 공-형질전, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 윤활제로는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함된다.
일반적으로, 치료적으로 유효한 1일 용량은 체중 1㎏당 본 발명의 화합물 약 0.001㎎ 내지 약 15㎎, 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 가장 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 1.5㎎이다. 예를 들면, 70㎏의 사람에게 투여하기 위한 용량 범위는 1일 본 발명의 화합물 약 0.07㎎ 내지 약 1,050㎎, 바람직하게는 약 7.0㎎ 내지 약 700㎎, 가장 바람직하게는 약 7.0㎎ 내지 약 105㎎일 것이다. 최적의 용량 수준과 방식을 결정하기 위해 어느 정도의 관례적인 용량 최적화가 필요할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 상기 모든 첨가제 등을 포함한다.
약제학적 제형의 예
Figure pct00051
미분된 활성 물질, 락토스 및 일부의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝한 다음, 수중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시키고, 혼현시키고, 습윤 과립화하고, 건조시킨다. 과립, 잔여 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 압축시켜 적합한 형태 및 크기를 갖는 정제를 제조한다.
Figure pct00052
미세하게 그라인딩된 활성 물질, 일부의 옥수수 전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤릴돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 잔여 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 형성하고 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨-카복시메틸 전분 및 스테아르산마그네슘을 가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.
Figure pct00053
활성 물질, 옥수수 전분, 락토스 및 폴리비닐피롤리돈을 완전히 혼합하고, 물로 습윤화시킨다. 축축한 매스를 메쉬 크기가 1mm인 스크린을 통하여 밀고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 과립을 동일한 스크린으로 통과시킨다. 스테아르산마그네슘을 혼합한 후, 직경이 6mm인 볼록한 정제 코어를 정제 제조기에서 압축시킨다. 이렇게 제조한 정제 코어를 본질적으로 당 및 활석으로 이루어진 커버링으로 공지된 방식으로 피복한다. 가공완료된 피복정을 왁스로 연마한다.
Figure pct00054
물질과 옥수수 전분을 합하고, 물로 습윤화시킨다. 축축한 매스를 스크리닝하고, 건조시킨다. 건조 과립을 스크리닝하고, 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 가공 완료된 혼합물을 1개의 경질 젤라틴 캡슐로 팩킹시킨다.
Figure pct00055
활성 물질을 이의 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성으로 만든다. 수득한 용액을 여과하여 발열 물질을 제거하고 무균 상태하에 앰풀로 옮기고 이어서 멸균시키고 융해시켜 밀봉한다. 앰풀은 활성 물질을 5㎎, 25㎎ 및 50㎎ 함유한다.
Figure pct00056
경화 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 그라인딩된 활성 물질을 그 속에서 균질하게 분산시킨다. 상기 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형으로 붓는다.
Figure pct00057
현탁액을 계량 밸브가 달린 통상적인 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는, 현탁액 50㎕를 분무당 전달한다. 활성 물질은 필요한 경우, 보다 고용량으로 계량될 수도 있다(예를 들면, 0.02중량%).
Figure pct00058
실시예 H, I, J 및 K에서, 개별적인 성분들을 함께 혼합함으로써 흡입용 분말을 통상적인 방법으로 제조한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 광학 이성체, 프로드럭, 공결정(co-crystal) 또는 염.
    화학식 I
    Figure pct00059

    위의 화학식 I에서,
    R1은 C1-C5 알킬, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CH 또는 N이고,
    X 및 Y는 둘 다 CH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C5 알킬, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X가 CH이고,
    Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1, C2 또는 C3 알킬, 아미노카보닐, 할로겐 및 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X가 CH이고,
    Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 아미노카보닐, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2가 C1, C2 또는 C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X가 CH이고,
    Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 아미노카보닐, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2가 C1 또는 C2 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X가 CH이고,
    Y가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-벤조[b]티오펜-7-일-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
    4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-메틸-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
    5-플루오로-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설피닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    4-브로모-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    (R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
    5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(2-메탄설포닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    (R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-벤조[b]티오펜-7-일-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
    4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-메틸-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
    5-플루오로-2-{4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-[5-(프로판-2-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]부틸}벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[5-(프로판-1-설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설피닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    4-브로모-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀; 및
    4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)-2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    5-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤젠설폰아미드;
    4-메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-클로로-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
    5-클로로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드;
    5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드; 및
    (R)-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  10. 제8항에 있어서,
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로벤즈아미드 인산 공결정;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정;
    (R)-2-[3-(5-에탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 이소니코틴아미드 공결정;
    5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 인산 공결정; 및
    5-플루오로-2-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(5-메탄설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]벤즈아미드 아세트산 공결정으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염.
  11. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체 또는 광학 이성체와 적합한 산과의 반응으로부터 생성된 생성물.
    화학식 I
    Figure pct00060

    위의 화학식 I에서,
    R1은 C1-C5 알킬, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 알콕시알킬 및 아미노카보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화된다)이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CH 또는 N이고,
    X 및 Y는 둘 다 CH가 아니다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적합한 산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등; 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산(hemisulfic acid), 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산(pamoic acid), 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 또는 운데칸산과 같은 유기산인, 생성물.
  13. 유효량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염과, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 환자의 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 용도.
  15. 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태(disease-state) 또는 컨디션(condition)의 치료를 필요로 하는 환자의, 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 용도.
  16. II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 동맥경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택된 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 필요로 하는 환자의, II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 동맥경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택된 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 용도.
  17. 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자의, 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환이 (i) 폐 질환; (ii) 류머티스 질환/자가면역 질환/관절 질환; (iii) 알레르기 질환; (iv) 맥관염 질환; (v) 피부과 질환; (vi) 신장 질환; (vii) 간 질환; (viii) 위장관 질환; (ix) 직장 질환; (x) 안 질환; (xi) 이비인후과(ENT) 질환; (xii) 신경 질환; (xiii) 혈액 질환; (xiv) 종양 질환; (xv) 내분비 질환; (xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환; (xvii) 심각한 충격 상태; (xviii) 대체 요법; 및 (xix) 염증 발생의 통증으로부터 선택되는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염의 용도.
  19. 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 필요로 하는 환자의, 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환 상태 또는 컨디션의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 공결정 또는 염과 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드의 용도.
  20. 5-니트로-2-클로로피리딘을 나트륨 에탄티올레이트와 반응시켜 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘을 수득하는 단계(a),
    상기 2-에틸설파닐-5-니트로피리딘을 수소화시켜 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민을 수득하는 단계(b),
    상기 6-에틸설파닐피리딘-3-일아민을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c),
    n-부틸리튬을 적합한 용매 중의 상기 (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 적가하는 단계(d),
    적합한 용매 중의 요오드를 단계(d)의 용액에 적가한 다음, 후처리하여 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e) 및
    적합한 용매 중에서 상기 (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르, NaIO4 및 염화루테늄(III)을 배합한 다음, 교반 및 후처리하여 (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(f)를 포함하는, (6-에탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조방법.
  21. (6-에틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르.
  22. (6-에틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르.
  23. 5-니트로-2-클로로피리딘을 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘을 수득하는 단계(a),
    상기 2-메틸설파닐-5-니트로피리딘을 수소화시켜 6-메틸설파닐피리딘-3-일아민을 수득하는 단계(b),
    상기 6-메틸설파닐피리딘-3-일아민을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c),
    n-부틸리튬을 적합한 용매 중의 상기 (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 적가하는 단계(d),
    적합한 용매 중의 요오드를 단계(d)의 용액에 적가한 다음, 후처리하여 (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e) 및
    적합한 용매 중의 상기 (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르, NaIO4 및 염화루테늄(III)을 배합한 다음, 교반 및 후처리하여 (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계(f)를 포함하는, (6-메탄설포닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조방법.
  24. (6-메틸설파닐피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르.
  25. (6-메틸설파닐-4-요오도피리딘-3-일)카밤산 3급-부틸 에스테르.
KR1020117000249A 2008-06-06 2009-06-03 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도 KR20110020902A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5938808P 2008-06-06 2008-06-06
US61/059,388 2008-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110020902A true KR20110020902A (ko) 2011-03-03

Family

ID=41068652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117000249A KR20110020902A (ko) 2008-06-06 2009-06-03 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8268859B2 (ko)
EP (1) EP2300472B1 (ko)
JP (1) JP2011524867A (ko)
KR (1) KR20110020902A (ko)
CN (1) CN102112476A (ko)
AR (1) AR072063A1 (ko)
AT (1) ATE541846T1 (ko)
AU (1) AU2009256289A1 (ko)
BR (1) BRPI0915680A2 (ko)
CA (1) CA2726449A1 (ko)
CL (1) CL2010001363A1 (ko)
CO (1) CO6321245A2 (ko)
CY (1) CY1113004T1 (ko)
DK (1) DK2300472T3 (ko)
ES (1) ES2381257T3 (ko)
HR (1) HRP20120311T1 (ko)
MX (1) MX2010013095A (ko)
PT (1) PT2300472E (ko)
SI (1) SI2300472T1 (ko)
TW (1) TW201002708A (ko)
UY (1) UY31878A (ko)
WO (1) WO2009149139A1 (ko)
ZA (1) ZA201008379B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA80120C2 (en) * 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
MXPA05002297A (es) * 2002-08-29 2005-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
ATE433958T1 (de) * 2004-12-27 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
BRPI0720131A2 (pt) * 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
DK2300472T3 (da) 2008-06-06 2012-04-10 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20100312013A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
CN105481777B (zh) * 2015-12-29 2018-12-14 江西同和药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
AU2020211303A1 (en) 2019-01-22 2021-07-15 Akribes Biomedical Gmbh Selective Glucocorticoid Receptor Modifiers for treating impaired skin wound healing

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5696127A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
WO1997027852A1 (en) 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ES2196721T3 (es) 1998-02-16 2003-12-16 Ajinomoto Kk Metodo para producir un derivado de acido fenilpropionico opticamente activo.
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999063976A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes
US6187918B1 (en) 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
DK1115704T3 (da) 1998-09-25 2003-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituerede indolinoner med inhiberende virkning for forskellige kinaser og cyclin/CDK komplekser
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EA007483B1 (ru) 1999-04-30 2006-10-27 Пфайзер Продактс Инк. Применение модулятора рецепторов глюкокортикоидов и агониста рецепторов глюкокортикоидов при получении лекарственного средства
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
CA2411165A1 (en) 2000-05-02 2002-12-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CN1450896A (zh) 2000-07-28 2003-10-22 印斯拜尔药品股份有限公司 用吲哚衍生物降低眼内压的方法
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
WO2003012046A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
ATE407678T1 (de) 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003059899A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA05002297A (es) 2002-08-29 2005-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
US7112584B2 (en) 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
US7579469B2 (en) 2003-01-03 2009-08-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
EP1670789B1 (en) 2003-10-03 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
US7256300B2 (en) 2004-03-30 2007-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20060030608A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2006046916A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
ATE433958T1 (de) 2004-12-27 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US20090176807A1 (en) 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN101193869B (zh) 2005-06-10 2011-03-02 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2007040959A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
DK2300472T3 (da) 2008-06-06 2012-04-10 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DK2300472T3 (da) 2012-04-10
AR072063A1 (es) 2010-08-04
SI2300472T1 (sl) 2012-05-31
HRP20120311T1 (en) 2012-05-31
EP2300472B1 (en) 2012-01-18
ATE541846T1 (de) 2012-02-15
US8268859B2 (en) 2012-09-18
MX2010013095A (es) 2010-12-21
TW201002708A (en) 2010-01-16
CL2010001363A1 (es) 2011-05-13
PT2300472E (pt) 2012-02-20
ZA201008379B (en) 2012-01-25
US20090325988A1 (en) 2009-12-31
BRPI0915680A2 (pt) 2019-09-24
UY31878A (es) 2010-01-29
ES2381257T3 (es) 2012-05-24
JP2011524867A (ja) 2011-09-08
CN102112476A (zh) 2011-06-29
AU2009256289A1 (en) 2009-12-10
CY1113004T1 (el) 2016-04-13
WO2009149139A1 (en) 2009-12-10
CA2726449A1 (en) 2009-12-10
EP2300472A1 (en) 2011-03-30
WO2009149139A8 (en) 2011-02-24
CO6321245A2 (es) 2011-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110020902A (ko) 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
EP1532113B1 (en) Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2004275757B2 (en) 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1H-pyrrolo [2,3-C]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Derivatives and related compounds as glucocorticoid ligands for the treatment of inflammatory diseases and diabetes.
AU2003218342B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2007530541A (ja) グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
EP1727813A1 (en) 2-propanol and 2-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2008070507A2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA05006872A (es) Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides.
US20090176807A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid