KR20090031122A - 인다졸 골격을 함유하는 화합물, 이의 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 일군의 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식1>
단백질 키나아제 저해제
Description
본 발명은 단백질 키나아제(Kinase)의 활성을 억제하는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 상기 화합물 단독 또는 다른 제약학적 활성제와 조합하여 함유할 수 있다. 상기 화합물은 암, 신경학적 질환, 자가면역 질환 및 단백질 키나아제 저해제에 의해 경감되는 기타 질환의 치료에 유용하다.
단백질 키나아제는 단백질 내의 특정 잔기의 인산화(phosphorylation)를 촉매하는 효소의 한 부류로서 신호의 전달 과정에서 기본적인 역할을 한다. 단백질 키나아제는 일반적으로 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 차별적으로 인산화하는 것, 티로신 잔기를 차별적으로 인산화하는 것 및 티로신과 Ser/Thr 잔기 모두를 인산화하는 것과 같은 몇 개의 그룹으로 분류된다.
이와 같이, 단백질 키나아제는, 다양한 생물학적 결과를 유발하는, 핵에 대한 그들 수용체 상의 사이토카인(cytokine)의 작용을 포함하는, 세포 외 신호 변환(transduction)을 담당하는 신호 변환 경로에 있어 핵심적인 요소이다. 정상 세포 생리에 있어서의 단백질 키나아제의 많은 역할을 하는데, 이 역할은 세포주기조절 및 세포성장, 분화(differentiation), 세포자멸사(apoptosis), 세포기동성(cell mobility) 및 유사분열(mitogenesis)을 포함한다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 시그널 전달 경로에 관련된 단백질 수용체로 포스포릴을 전달하는 작용을 함으로써 세포 내 시그널 전달을 매개한다. 이들 포스포릴화 현상은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치 역할을 한다. 이들 포스포릴화 현상은 궁극적으로 각종 세포 외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다.
이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 시그널(예: 삼투 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 세균의 내독소, 및 H2O2), 사이토킨(예: 인터루킨-1(IL-1)), 종양괴사인자 a(TNF-a), 성장인자(예: 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF)), 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)가 포함된다. 세포 외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 조절, 및 세포 주기의 조절과 관련된 1개 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
한편, 정상인 키나아제 활동은 많은 질병과 관련된다. 또한, 많은 질환이 단백질 키나아제-매개된 현상에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 신경학적 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 질환, 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. 따라서, 효과적인 치료제인 단백질 키나아제 억제제를 발견하기 위하여 의약 화학에서 상당한 노력이 있어왔다.
그러나, 단백질 키나아제와 연관된 대부분의 병리상태에 대하여 현재 이용 가능한 치료 선택권이 없는 점을 고려할 때, 이들 단백질 표적을 억제하는 새로운 치료제에 대한 요구가 여전히 지대하다.
키나아제 계열 중 특히 중요한 하나는 GSK-3 단백질 키나아제며, 글리코겐 신타제 키나아제-3(GSK-3)은 각각 구분되는 유전자에 의해 암호화되는 α 및 β이소형으로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다[참조: Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803(2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514(2000)]). GSK-3은 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애(예: 조울증 장애 및 신경퇴행성 질환) 및 심근세포 비대증을 포함하는 각종 질환에 관련되어 있다. 이는 문헌[참조: 제WO 99/65897호; 제WO00/38675호; Kaytor and Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq et al., J. Cell Biol., 151, 117-30(2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med., 8, 126-32 (2002)]을 참조한다. 이들 질환은 GSK-3이 역할을 수행하는 특정 세포 신호전달 경로의 비정상적 작동에 관련된다.
GSK-3은 다수의 조절 단백질을 인산화하며 이의 활성을 조절하는 것으로 밝혀져 왔다. 이들은 글리코겐 합성을 위해 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세관-관련 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역개시인자 elF-2B, 및 ATP 시트레이트 리아제, 액신, 열충격인자-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, 및 CEPBα를 포함한다. 이들 다양한 표적은 세포 대사, 증식, 분화 및 발달의 많은 측면에서 GSK-3와 관련된다.
제 Ⅱ형 당뇨병의 치료와 관련된 GSK-3 매개 경로에서, 인슐린-유도된 신호전달은 세포 글루코스 흡수 및 글리코겐 합성을 초래한다. GSK-3은 이러한 경로에서 인슐린-유도된 신호의 음성 조절자이다. 일반적으로, 인슐린의 존재는 GSK-3-매개된 인산화의 억제 및 글리코겐 신타제의 불활성화를 유도한다. GSK-3의 억제는 증가된 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수를 초래한다[참조: Klein et al., PNAS, 93, 8455-9(1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26(1994); Cohen,Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567(1993); 및 Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994); Cohen and Frame, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2, 769-76(2001)].
그러나, 인슐린 반응이 당뇨병 환자에서 약화되지 않는 경우, 상대적으로 높은 인슐린의 혈중 수준의 존재에도 불구하고 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수는 증가되지 않는다. 이는 궁극적으로 심혈관 질환, 신부전 및 실명을 초래할 수 있는 급성 및 만성 효과를 갖는 비정상적으로 높은 혈중 글루코스 수준을 초래한다. 이러한 환자에서, GSK-3의 정상 인슐린-유도성 억제는 발생하지 않는다. 또한, GSK-3은 제 Ⅱ형 당뇨병으로 투병중인 환자에서 과발현되는 것으로 보고되어 왔다[참조: 제WO 00/38675]). 따라서 GSK-3의 치료학적 억제제는 인슐린에 대한 약화된 반응으 로 고통 받는 당뇨병 환자를 치료하는 데 유용하다.
또한, GSK-3은 심근경색과 관련된다. 이는 문헌[참조: Jonassen et al., Circ Res, 89: 1191, 2001 (재관류에서 인슐린 투여에 의한 심근경색의 감소는 Akt 의존성 신호전달 경로를 통해 매개된다); Matsui et al., Circulation, 104:330, 2001 (Akt 활성화는 심장 기능을 보존하며 생체내에서의 일과성 심장 허혈증 후 심근세포 손상을 예방한다); Miao et al., J Mol CellCardiol, 32:2397, 2000 (심장에서의 관상 내, 아데노바이러스-매개된 Akt 유전자 전달은 생체 내에서 허혈성-재관류 손상 후 전체 경색부 크기를 감소시켰다); 및 Fujio et al., Circulation et al., 101: 660, 2000 (Akt 신호전달은 시험관 내에서 심근세포 아폽토시스를 억제하며 마우스 심장에서 허혈성-재관류 손상을 방어한다)]을 참조한다.
GSK-3 활성은 두부 외상에서 역할을 수행한다. 문헌[참조: Noshita et al., Neurobiol Dis, 9:294, 2002 (Akt/PI3-키나아제 경로의 상향조절은 외상적 뇌 손상 후 세포 생존에 중요할 수 있다) 및 Dietrich et al., J Neurotrauma, 13:309,1996 (bFGF의 외상후 투여는 외상적 뇌 손상의 랫트 모델에서 손상된 피질 신경세포 및 총 타박상 부피를 현저히 감소시켰다)을 참조한다.
또한, GSK-3은 정신의학장애에서 역할을 수행하는 것으로 문헌[참조: Eldar-Finkelman, Trends MolMed, 8: 126, 2002; Li et al., Bipolar Disord, 4:137,2002 (LiCl 및 발프로산, 항정신병 약물, 기분 안정 약물은 GSK-3활성을 감소시키며 베타-카테닌을 증가시킨다) 및 Lijam et al., Cell, 90:895, 1997 (헝클어진 KO 마우스는 비정상적인 사회 행동 및 불완전한 감각운동 게이팅을 나타내었 다. 헝클어진, 세포질 단백질은 WNT 경로에 포함되며, GSK3베타 활성을 억제한다)]에 공지되어 있다. 리튬 및 발프로산에 의한 GSK3 억제는 축삭 재모델링을 유도하고 시냅스 연결성을 변화시키는 것으로 나타났다. 이는 문헌[참조: Kaytor & Orr, Curr Opin Neurobiol, 12:275, 2002(GSK3의 하향조절은 미세관 관련 단백질인 tau, MAP1 & 2에 변화를 일으킨다) 및 Hall et al., Mol Cell Neurosci, 20:257, 2002 (리튬 및 발프로산은 축삭을 따른 성장 옥수수형 구조의형성을 유도한다)]을 참조한다.
또한, GSK-3 활성은 알츠하이머병과 관련된다. 이들 질환은 공지된 β-아밀로이드 펩티드 및 세포 내 신경섬유매듭 형성의 존재에 의해 특징화된다. 신경섬유매듭은 과인산화된 Tau 단백질을 함유하며, 여기서, Tau는 비정상적 위치에서 인산화된다. GSK-3는 세포 및 동물 모델에서 이들 비정상적 위치를 인산화시키는 것으로 나타났다. 추가로, GSK-3의 억제는 세포 내에서 Tau의 과인산화를 억제하는 것으로 나타났다[참조: Lovestone et al., Curr. Biol., 4, 1077-86(1994); 및 Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997); Kaytor and Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8(2000)]). GSK3를 과발현시킨 유전 형질 전환 마우스에서, 현저히 증가된 Tau 과인산화 및 신경세포의 비정상적 형태가 관찰되었다[참조: Lucas et al., EMBO J, 20: 27-39(2001)]. 활성 GSK3는 미리 매듭지어진 신경세포의 세포질에 축적되며, 이는 AD로 투병중인 환자의 뇌에 신경섬유매듭을 초래할 수 있다[참조: Pei et al., J Neuropathol Exp Neurol, 58, 1010-19(1999)]. 따라서, GSK-3의 억제는 신경섬유매듭의 생성을 늦추거나 정지시키며 따라서 알츠하이머병 을 치료하거나 이의 중증도를 감소시킨다.
알츠하이머병에서 GSK-3가 수행하는 역할에 대한 증거가 시험관 내에서 밝혀졌다. 문헌[참조: Aplin et al (1996), J Neurochem 67: 699; Sun et al (2002), Neurosci Lett 321: 61 (GSK3b는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 세포질 도메인을 인산화시키며 GSK3b 억제는 APP-형질감염 세포에서 Ab40 & Ab42 분비를 감소시킨다); Takashima et al(1998), PNAS 95: 9637; Kirschenbaum et al (2001), J Biol Chem 276: 7366 (GSK3b는 APP의 Ab의 합성에서 감마-세크레타제 활성과 관련된 프레세닐린-1과 복합되어 이를 인산화시킨다); Takashima et al (1998), Neurosci Res 31:317 (Ab(25-35)에 의한 GSK3b의 활성화는 해마 신경세포에서 tau의 인산화를 증진시킨다. 이러한 관찰은 Ab와 과인산화된 tau로 구성된 신경섬유매듭 사이의 관련성, AD의 다른 병리학적 특징을 제공한다); Takashima et al (1993), PNAS90: 7789 (GSK3b 발현 또는 활성의 차단은 피질 및 해마 제1 배양물의 Ab-유도성 신경-퇴행을 예방한다); Suhara et al(2003), Neurobiol Aging. 24:437 (세포 내 Ab42는 Akt/GSK-3b 신호전달-의존성 메카니즘의 활성화를 간섭함으로써 내피 세포에 독성을 갖는다); De Ferrari et al (2003) Mol Psychiatry 8: 195 (리튬은 Ab 섬유-유도성 세포독성으로부터 N2A 세포 및 제1 해마 신경세포를 보호하며, b-카테닌의 핵 전위/탈안정화를 감소시킨다); 및 Pigino et al. , J Neurosci,23: 4499, 2003 (알츠하이머의 프레세닐린 1의 돌연변이는 GSK-3 활성을 탈조절 및 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 신경세포에서의 축삭 운반을 약화시킬 수 있다. 침범된 신경세포에서의 축삭 운반에 수반된 감소는 궁극적으로 신경퇴행 을 초래할 수 있다)]을 참조한다.
GSK-3이 알츠하이머병에서 수행하는 역할에 대한 증거를 생체 내에서 밝혔다. 문헌[참조: Yamaguchi et al (1996), Acta Neuropathol 92: 232; Pei et al (1999), J Neuropath Exp Neurol 58: 1010 (GSK3b 면역반응성은 AD 뇌의 감수성 영역에서 증가된다); Hernandez et al (2002), J Neurochem 83: 1529 (조건부 GSK3b 과발현을 갖는 유전 형질 전환 마우스는 AD의 유전 형질 전환 APP 마우스 모델에서와 유사한 인지 결핍을 나타낸다); De Ferrari et al (2003) Mol Psychiatry 8: 195 (만성 리튬 처리는 Ab 섬유의 해마 내 주입에 의해 유발된 신경퇴행 및 행동 장애(모리스 수 미로(Morris water maze)를 극복하게 한다); McLaurin et al., Nature Med, 8: 1263,2002 (AD의 유전 형질 전환 모델에서 Ab를 사용한 면역화는 AD-유사 신경병태학 및 공간기억 장애 둘 다를 감소시킨다); 및 Phiel et al (2003) Nature 423:435 (GSK3는 AD tg 마우스에서 감마 세트레타제의 직접적 억제를 통해 아밀로이드-베타 펩티드 생성을 조절한다)]을 참조한다.
프레세닐린-1 및 키네신-1은 또한 GSK-3에 대한 기질이며 알츠하이머병에서 GSK-3가 수행하는 역할에 대한 다른 메카니즘과 관련되며, 최근에 문헌[참조: Pigino, G.et al., Journal of Neuroscience (23:4499, 2003)]에 기술되었다. GSK3베타는 키네신-I 경쇄를 인산화하여, 막-결합 기관으로부터 키네신-1의 방출을 초래하여, 급속 전향성 축삭 운반의 감소를 유발하는 것으로 밝혀졌다[참조: Morfini et al., 2002].
본 발명자는 PS1에의 돌연변이가 GSK-3 활성을 탈조절하고 증가시켜, 이에 따라 신경세포에서 축삭 운반을 약화시킬 수 있다고 제안한다. 이에 따른 침범된 신경 세포에서 축삭운반의 감소는 궁극적으로 신경퇴행을 초래한다.
또한 GSK-3는 근육위축가쪽경화증(ALS)과 관련된다. 문헌[Williamson and Cleveland, 1999 (축삭 운반은 mSOD1 마우스에서 ALS의 극초기 단계에서 지연된다); Morfini et al., 2002 (GSK3는 키네신 경쇄를 인산화시키고 전향성 액손 운반을 억제한다); Warita et al., Apoptosis, 6: 345, 2001 (대부분의 척수 운동 신경은 이러한 ALS의 SOD1 tg 동물 모델에서 신경세포의 현저한 손실이 선행된 초기 및 예비증상 단계에서 PI3-K 및 Akt 둘 다에 대한 면역 반응성을 손실하였다); 및 Sanchez et al., 2001(PI-3K의 억제는 GSK3 활성화에 의해 매개된 신경돌기 퇴축을 유도한다)]을 참조한다. GSK-3 활성은 또한 척수 및 말초 신경 손상과 관련된다. 또한, 문헌[Grothe et al.,Brain Res, 885:172, 2000(FGF2는 슈반 세포 증식을 자극하고 축삭 성장 중 미엘린 형성을 억제한다); Grothe and Nikkhah, 2001(FGF-2는 신경 충돌 후 5시간 내에 근위 및 원위 신경단 끝에서 상향 조절된다); 및 Sanchez et al.,2001(PI-3K의 억제는 GSK3 활성화에 의해 매개된 신경돌기 축퇴를 유도한다)]을 참조한다.
GSK-3의 다른 기질은 β-카테닌이며, 이는 GSK-3의 인산화 후 분해된다. β-카테닌의 감소된 수준은 정신분열병 환자에서 보고되어 왔으며 또한 신경세포 치사의 증가와 관련된 다른 질병과 연관되어 있다[참조: Zhong et al., Nature, 395, 698-702(1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93(1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78(1997); 및 Smith et al., Bio-org. Med. Chem. 11,635-639 (2001)]. 또한, β-카테닌 및 Tcf-4는 혈관 평활근 세포 아폽토시스를 억제하고 증식을 향상시킴으로써 혈관 재모델링에서 이중 역할을 수행한다[참조: Wang et al., Circ Res, 90: 340, 2002]). 따라서, GSK-3는 혈관형성 장애와 관련된다. 문헌[Liu et al., FASEB J, 16: 950, 2002(GSK3의 활성화는 간세포 성장 인자를 감소시켜, 내피 세포 막 기능 변형 및 혈관 통합성의 감소를 초래한다) 및 Kim et al., k J Biol Chem, 277:41888, 2002(GSK3베타 활성화는 Matrigel 플러그 검정을 사용하는 생체 내 혈관형성을 억제한다: GSK3베타 신호 전달의 억제는 혈관 형성을 증진시킨다)]을 참조한다.
GSK-3 및 헌팅턴병 사이의 관련이 밝혀져 있다. 이는 문헌[Carmichael et al., J Biol Chem., 277: 33791, 2002(GSK3베타 억제는 b-카테닌의 증가 및 이의 관련 전사 경로를 통한 폴리-글루타민-유도성 신경세포 및 비-신경세포 치사로부터 세포를 보호한다)]을 참조한다. GSK3의 과발현은 폴리-(Q)- 응집 및 시험관 내 HD 모델[참조: (Wyttenbach et al., Hum Mol Genet,11: 1137, 2002])에서의 세포 치사 둘 다를 감소시키는 것으로 나타난 열충격 전사 인자-1 및 열 충격 단백질 HSP70[참조: Bijur et al., J Biol Chem, 275: 7583, 2000])의 활성을 감소시킨다.
GSK-3는 FGF-2의 수준에 영향을 주며 이들의 수용체는 뇌 응집 배양 재-미엘린 형성 랫트 뇌의 재-미엘린 형성 중 증가된다. 이는 문헌[Copelman et al., 2000, Messersmith, et al., 2000 ; 및 Hinks and Franklin, 2000]을 참조한다. 또한 FGF-2는 재-미엘린 형성에서 FGF의 수행에 영향을 주는 희소돌기아교세포에 의한 과성장 과정을 유발하는 것으로 밝혀졌으며[참조: Oh and Yong, 1996; Gogate et al., 1994) FGF-2 유전자 치료는 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE) 마우스의 회복을 개선시키는 것으로 나타났음이 밝혀졌다[참조: Ruffini, et al., 2001)].
GSK-3은 또한 Wnt/베타-카테닌 시그널링이 모낭 형태형성 및 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 나타나기 때문에 모 성장과 관련이 있다[참고: Kishimotot et al. Genes Dev, 14: 1181, 2000; Millar, J Invest Dermatol, 118: 216, 200]. 피부에서 Wnt 시그널링의 억제제를 본질적으로 과발현하는 마우스는 모낭을 발달시키지 못하는 것이 밝혀졌다. Wnt 시그널은 모낭의 초기 발달에 요구되고 GSK3은 베타 카테닌을 억제함으로써 Wnt 경로를 본질적으로 조절한다[참고: An이 et al., Dev Cell 2: 643, 2002]. 일시적 Wnt 시그널은 상피 모낭 전구체에서 베타-카테닌 및 TCF-조절 유전자 전사를 활성화시킴으로써, 새로운 모 성장의 개시에 중요한 초기 자극을 제공한다[참고: Van Mater et al., Genes Dev, 17: 1219,2003].
GSK-3 활성이 정자 운동성과 연관이 있기 때문에, GSK-3 억제는 남성 피임약으로서 유용하다. 정자 GSK-3 활성의 감소는 소 및 원숭이 부고환에서 정자 운동성 발달에 연관이 있음이 나타났다[참고: Vijayaraghavan et al., Biol Reprod, 54:709, 1996; Smith et al., J Androl, 220: 47, 1999]. 더구나, 황소에서 운동성 없는 정자에 비해 운동성 있는 정자에서 GSK-3의 티로신 및 세린/트레오닐 인산화가 높다[참고: Vijayaraghavan et al., Biol Reprod, 62: 1647, 2000]. 또한 인간 정자에서도 이러한 효과가 증명되었다[참고: Luconi et al., Human Reprod, 16: 1931, 2001].
단백질 키나아제의 생화학적 중요성의 결과로서, 현재는 치료학적으로 유 효한 단백질 키나아제 억제제에 대한 관심이 있다. 따라서, 여전히 단백질 키나아제 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 단백질 키나아제 억제제를 개발해야 할 필요가 있다.
본 발명은 상기와 같은 기술적 배경하에서 치료학적으로 유효한 단백질 키나아제 억제제 역할을 하는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것으로서, 본 발명은 단백질 키나아제 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 상태를 완화할 뿐만 아니라, 제조가 용이한 단백질 키나아제 억제제 역할을 하는 신규한 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 제공한다.
<화학식1>
상기한 바와 같이, 본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 화합물은 단백질 키나아제 억제효과를 나타냄으로써, 단백질 키나아제 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 상태의 완화에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 단백질 키나아제의 저해 효과를 나타내며, 또한, 본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
1. 신규 화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 할로겐이며
R2, R3, R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 -(X1)-R5 이고,
여기서, X1는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, CH, CH2, O, CO, (CO)2, SO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 4의 정수이다)이며,
R5는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; 카르복시; C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알칸올, C1~C8의 알콕시; C1~C8의 아세톡시; C2~C8의 알케닐; C2~C8의 알키닐; C3~C8의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; C5~C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 또는 NA1A2이며,
여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; 탄소; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴이고,
W는 수소, 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되고;
<화학식2>
<화학식3>
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
R4는 수소 또는 -(X2)-R6 이고;
X2는 수소, C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C8의 알콕시, C2~C8의 알케닐, C6~C20의 아릴, CO, SO2 또는 CH2 이고,
R6는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C8의 알콕시; C2~C8의 알케닐; C2~C8의 알키닐; C3~C8의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C5~C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으로 치 환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C6~C20의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐 치환된 C1~C8의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐이다.
상기 화합물을 보다 바람직하게는, R1은 불소이며,
R2, R3, R3' 각각 독립적으로 수소 또는 -(X1)-R5 이고,
여기서, X1는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, O, CO, (CH2)n(n은 1 내지 4의 정수이다)이며,
R5는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; 카르복시; C6~C20의 아릴; C1~C8의 아세톡시; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; 니트릴; 또는 C1~C8의 알킬아민이며,
W는 하기 화학식 2 또는 화학식 3로 표시되고,
<화학식2>
<화학식3>
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
R4는 수소 또는 -(X2)-R6 이고;
X2는 수소, C6~C20의 아릴, CH, CO 또는 SO2이고,
R6는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C8의 알콕시; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐 치환된 C1~C8의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴이다.
2. 신규 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1로 표기되는 신규 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
상기에서 정의되는 R1. R2, R3, R3'은 상기 화학식 1의 R1 . R2, R3'의 정의와 같고,
상기에서 정의되는 R2L, R3L 및 R3'L은 독립적으로 상기 R2, R3 또는 R3' 각각으로 치환될 수 있는 화합물을 의미하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명을 따른 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화합물을 합성하는 방법은 하기 제조예들에 제시되어 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기에 기술된 반응식 2의 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 2>
하기에 상기 반응식 2의 반응단계를 상세히 설명한다.
반응식 2의 합성방법
합성예
1: 4-(6-
클로로
-5-
시아노
-3-
플루오로
-피리딘-2-일)-피페라진-1-
카르복실산
4차 부틸 에스터의 제조
2, 6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘 카보니트릴의 디엠에프 용액에 Boc-피페라진 1당량, 트리에틸아민 2당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 5시간 동안 50도 온도에서 교반하였다. 반응 완결 후 디엠에프를 제거 농축하여 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트/헥산을 이용한 실리카 겔 중 컬럼 크로마트그래피에 의해 진공 하에서 농축하여 고형물(수율 60%)을 얻었다.
합성예
2: 4-(3-아미노-5-
플루오로
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-6-일)-피페라진-1-
카르복실산
4차
부틸에스터의
제조
2-메톡시 에탄올 내의 4-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 4차 부틸 에스터의 교반 용액에 하이드라진 하이드레이트(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 환류시켰다. 용제는 농축되었고, 결과 잔류물은 Et2O을 이용하여 분쇄되었다. 상기 고형물은 여과되었고, 진공 하에서 건조되어 노란색의 고형물로서 원하는 생성물을 수득하였다.
합성예
3: 4-(3-
아실아미노
-5-
플루오로
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-6-일)-피페라진-1-카
르복실
산 4차
부틸에스터의
제조
피리딘 내의 4-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 4차 부틸 에스터 교반 용액에 아실 클로라이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 환류시켰다. 용제를 농축하였고, 1N HCl을 첨가하였다. 잔류물을 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였고, 유기물층을 Na2SO4하에서 건조하였다. 유기상은 농축되었고, 적당한 용제로부터 재결정에 의해 정제하였다.
합성예
4: 4-(3-
아실아미노
-5-
플루오로
-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-6-일)-피페라진 유도체의 제조
일반적인 카르복실 아미드, 설폰아미드, 아로마틱치환반응 조건에 따라 피페라진 유도체를 합성하였고 실시예에 명시하였다.
하기 표 1에는 상기 반응식 2에 의해 제조되는 화학식 1로 표시되는 대표적인 화합물의 예를 기재하였다. 표 1의 M은 분자량을 나타내고, M+H는 질량분광방법(ESI-MS)을 이용하여 측정한 질량스펙트럼(mass spectrum)의 값을 나타낸다.
| 구조 | [M] | [M+H]+ | 구조 | [M] | [M+H]+ | ||
| 제조예 1-1 |
 |
304 | 305 | 제조예 1-2 |
 |
410 | 411 |
| 제조예1-3 |
 |
512 | 513 | 제조예1-4 |
 |
444 | 445 |
| 제조예1-5 |
 |
438 | 439 |
하기 제조예들의 최종 생산품은 질량분광방법(ESI-MS)을 이용하여 측정하였다. 온도는 ℃로 주어지고, RT는 실온(22 내지 26℃)이다. 사용되는 약어는 설명되거나 통상의 규정에 상응한다.
상기 표 1에 나타낸 화합물의 특성을 하기에 나타내었다.
제조예
1-1: N-(5-
플루오로
-6-(피페라진-1-일)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)
사이클로프로판카복사미드의
제조
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 0.82 (t, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.78 (br, 4 H), 3.17 (br, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 13.02 (m, 1 H)
제조예
1-2: N-(5-
플루오로
-6-(4-(2-
메톡시페닐
)피페라진-1-일)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)
사이클로프로판카복사미드의
제조
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 0.74 (t, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 3.29 (br, 4 H), 3.58 (br, 4 H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 10.62 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H)
제조예
1-3: 사이클로프로판카르복실산{6-[4-(2-
트리플루오로메틸
-
벤젠술포닐
)-
이페라진
-1-일
yl
]-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일}-아미드의 제조
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 0.81 (t, 4 H), 1.89 (m, 1 H), 3.14 (br, 4 H), 3.55 (br, 4 H), 7.84 (m, 3 H), 8.12 (m, 2 H), 10.78 (s, 1 H), 12.83 (s, 1 H)
제조예
1-4: 사이클로프로판카복실산{6-[4-(2, 4-
디플루오로
-
벤조일
)-피페라진-1-일]-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일}-아미드의 제조
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 0.80 (t, 4 H), 1.91 (m, 1 H), 3.43 (br, 4 H), 3.54 (br, 2 H), 3.82 (br, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 11.10 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H)
제조예
1-5: 사이클로프로판카복실산{6-[4-(2-
메톡시
-
벤조일
)-피페라진-1-일]-1H-피라졸로[
3,4-b]피리딘
-3-일}-아미드의 제조
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 0.01 (t, 4 H), 1.99 (m, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.81 (br, 5 H), 7.04 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 9.31 (m, 1 H) 10.82 (s, 1 H), 12.84 (m, 1 H)
또한, 예를 들어 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물은 하기에 기술된 반응식 3의 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
상기에서 정의되는 R1 . R2, R3, R4는 상기 화학식 1의 R1 . R2, R3, R4의 정의와 같고,
상기에서 정의되는 R2L, R3L 및 R4L은 독립적으로 상기 R2, R3 또는 R4 각각으로 치환될 수 있는 화합물을 의미하나, 이에 한정되지는 않는다.
하기의 피리디늄 일리드 유도체는 상기 반응식 3의 두번째 반응단계에서 이용되는 원료물질이다. 이하에서 피리디늄 일리드 유도체의 합성방법을 설명한다.
Ⅰ. 피리디늄 일리드 유도체의 합성
합성예
5: 2-(2, 4-
디니트로
-
페녹시
)-
이소인돌
-1,3(2H)-
디온의
제조
500㎖의 아세톤 내의 N-하이드록시프탈이미드(25.0 g, 0.153mol) 현탁액에 트리에틸아민(21.5 ml, 0.154mol)을 첨가하고, 이의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 다크 레드가 되었고, N-하이드록시프탈이미드는 천천히 용해되었다. 이 반응물을 균일한 용액(ca. 10min)이 될 때까지 교반하였다. 2, 4-디니트로클로로벤젠(31g, 0.153mol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 밝은 노란 현탁액이 형성되었고, 이 반응 혼합물을 냉각수(500㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고, 차가운 MeOH를 이용하여 세 번 세척하였다. 이 고형물은 압축되었고, 세 개의 100㎖의 헥산을 이용하여 세척하였으며, 진공 하에서 건조하여 흰색 고형물(48g, 수율 98%)로서의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.43(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88-7.91(m, 2H), 7.96-7.99(m, 2H), 8.41(dd, J=2.5 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 8.97(d, J=2.7 Hz, 1H)
합성예
6: O-(2, 4-
디니트로페닐
)
하이드록실아민의
제조
CH2Cl2 내의 2-(2,4-디니트로-페녹시)-이소인돌-1,3(2H)-디원 (20g, 60.7mmol)에 MeOH 내의 하이드라진 하이드레이트(8.86ml, 0.18mmol)를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 빠르게 밝은 노랑색이 되었고, 침전물이 형성되었다. 현탁액을 30분 동안 0℃에서 방치하였고, 차가운 수용성 HCl (1N, 400ml)이 첨가하고, 반응물을 0℃ 에서 빠르게 진탕하였다. 상기 반응혼합물을 부후너 펀넬(Buchner funnel)을 통하여 여과하였고, 침전물은 ACN(50㎖)을 이용하여 세 번 세척하였다. 여과액을 분액깔대기 내부에 붓고 유기상을 분리하였고, 수상(aqueous phase)은 CH2Cl2을 이용하여 추출하였다. 유기상이 결합되었고, Na2SO4하에서 건조, 여과하였고, 감압 하에서 농축하여, 유기 고형물로서 원하는 생성물(12g, 수율 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.35(brs, 2H), 7.99(d, J=9.4 Hz, 1H), 8.37(dd, J=2.7 Hz, J=9.4 Hz, 1H), 8.76(d, J=2.8 Hz, 1H)
합성예
7: 2, 4-
디니트로
-
페놀레이트1
-아미노-4-
메톡시
-
피리디니움의
제조
4-메톡시 피리딘(3.8ml, 0.037mmol) 및 O-(2, 4-디니트로페닐)하이드록시아민(8.19g, 0.041mmol)을 ACN 내에서 혼합하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 24시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하였고, 잔사를 Et2O을 이용하여 분쇄하였다. 고형물을 여과하였고, 진공 하에서 건조하여, 밝은 오렌지색의 고형물로서 2,4-디니트로-페놀레이트1-아미노-4-메톡시-피리디니움 생성물을 수득하였다(11g, 수율 95%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4.04(s, 3H), 6.31(d, J=9.7 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.75-7.81(m, 3H), 8.58(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.65(d, J=7.5 Hz, 2H)
합성예
8: 2,4-
디니트로
-
페놀레이트1
-아미노-2-
메틸
-
피리디니움
이 표제화합물은 상기 합성예 1-3에 기재한 일반적인 과정에 따라 밝은 오렌지색의 고형물로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 6.29(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=2.9 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.4 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03(brs, 2H), 8.20(dd, =7.8 Hz, 1H), 8.58(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.78(d, J=6.3 Hz, 1H)
Ⅱ. 피라졸로-피리딘 유도체의 합성
합성예
9: 2-
클로로
-6-
에티닐
-5-
플루오로
-
니코티노니트릴의
제조
2, 6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘 카보니트릴(20g. 0.105mol) 용액에 트리에틸아민(29ml, 0.209mol), 요오드화 구리(1.99g, 0.01mol) 및 팔라듐 클로라이드 비스-트리페닐 포스핀(3.67g, 0.005mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 천천히 TMS-아세틸렌(17.4ml, 0.12mol)을 첨가하였고, 반응혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 헥산을 이용하여 희석하였고, 고형물을 여과하였다. MeOH 내의 천연의 실릴화된 중간체를 플루오르화 칼륨 (6.08g, 0.104mol)에 첨가하였고, 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트/헥산을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마트그래피로 진공 하에서 농축하여 7.6g의 고형물(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.70(s, 1H), 7.72(d, J=7 Hz, 1H),
합성예
10: 2-
클로로
-5-
플루오로
-6-
피라졸
[1,5-a]피리딘-3-일-
니코티노니트릴
유도체의 제조
THF내의 2-클로로-6-에티닐-5-플루오로-니코티노니트릴(0.011mol) 교반 용액에, 피리디눔 일리드 유도체(0.013mol) 및 K2CO3(0.033mol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에서 용제제거 후, MC(Methylenechloride)를 첨가하였고, 반응혼합물을 물을 이용하여 세척하였다. 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하였고, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물을 수득하였다.
합성예
11:
이 표제화합물은 상기 합성예 2-1에 기재된 일반적인 과정에 따라 밝은 오렌지색의 고형물(수율 50%)로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.03(dd, J=6.99 Hz, 1H), 7.48(dd, J=7 Hz, 1H), 7.66(d, J=10 Hz, 1H), 8.58-8.63(m, 2H), 8.67(d, J=9 Hz, 1H)
합성예
12:
이 표제 화합물은 상기 합성예 2-1에 기재된 일반적인 과정에 따라 밝은 오랜지색의 고형물(수율 35%)로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.98(s, 3H), 6.69(dd, J=2.9 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.60(d, J=10.1 Hz, 1H), 8.02(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.37(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.51(d, J=3.9 Hz, 1H)
합성예
13:
이 표제 화합물은 상기 합성예 2-1에 기재된 일반적인 과정에 따라 밝은 오렌지색 고형물(수율 50%)이 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.83(s, 3H), 6.92(d, J=7 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.9 Hz, 1H), 7.63(d, J=10 Hz, 1H), 8.58(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.63(d, J=3.9 Hz, 1H)
합성예
14: 5-
플루오로
-6-
피라졸
[1,5-a]피리딘-3-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일-아민 유도체의 제조
2-메톡시 에탄올 내의 2-클로로-5-플루오로-6-피라졸 [1, 5-a] 피리딘-3-일-니코티노니트릴 유도체(0.01mol)의 교반 용액에 하이드라진 하이드레이트(0.05mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하루 동안 환류시켰다. 용제를 농축하고, 결과 잔류물을 Et2O을 이용하여 분쇄하였다. 상기 고형물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여 노란색의 고형물로서 원하는 생성물을 수득하였다.
합성예
15:
이 표제화합물은 상기 합성예 2-1에 기재한 일반적인 방법에 따라 밝은 오랜지 색의 고형물로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5.53(brs, 2H), 7.11(dd, J=6.9 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J=6.4 Hz, J=6.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.55(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.68(d, J=9 Hz, 1H), 8.82(d, J=7 Hz, 1H), 11.98(brs, 1H)
합성예
16:
이 표제 화합물은 상기 합성예 2-1에 기재한 일반적인 방법에 따라 밝은 오렌지색의 고형물로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.06(s, 3H), 5.48(s, 2H), 6.79(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.46(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.69(d, J=7.5 Hz, 1H), 11.93(s, 1H)
합성예
17:
이 표제 화합물은 상기 합성예 2-1에 기재한 일반적인 방법에 따라 밝은 오렌지색의 고형물로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2.76(s, 3H), 5.52(s, 2H), 7.03(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.45(dd, J=6.9 Hz, 1H), 8.02(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.59(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.65(d, J=8.9 Hz, 1H), 11.96(s, 1H)
합성예
18:
피리딘 내의 5-플루오로-6-피라졸로 [1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일아민 유도체(1.11mmol) 교반 용액에 아실 클로라이드(1.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 환류시킨 후, 용제를 농축하였고, 1N HCl을 첨가하였다. 잔류물을 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였고, 유기층을 Na2SO4하에서 건조하였다. 유기상을 농축한 후, 적당한 용제로부터 재결정에 의해 정제하였다.
하기 표 2에 상기 반응식 3으로 제조되는 화학식 3으로 표시되는 대표적인 예를 기재하였다. 표 2의 M은 분자량을 나타내고, M+H는 질량분광방법(ESI-MS)을 이용하여 측정한 질량스펙트럼 (mass spectrum)의 값을 나타낸다.
하기에 상기 표 2에 기재한 화합물들의 제조예를 설명한다.
제조예
2-1: 사이클로프로판카복실릭엑시드(5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-3-일)-아미드의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 0.82-0.89(m, 4H), 1.92-2.01(m, 1H), 7.13(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.9 Hz, 1H), 8.20(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.61(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.89(d, J=7 Hz, 1H), 11.02(s, 1H), 13.18(s, 1H)
제조예
2-2: 사이클로펜탄카복실릭엑시드(5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-3-일)-아미드의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1.55-1.58(m, 2H), 1.62-1.81(m, 4H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.93(q, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.58(dd, J=6.9 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.72(d, J=9 Hz, 1H), 8.88(d, J=6.9 Hz, 1H), 10.66(s, 1H), 13.17(s, 1H)
제조예
2-3: 사이클로프로판카복실릭엑시드[5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일]-아미드의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 0.84-0.89(m, 2H), 1.96-2.01(m, 1H), 2.77(s, 3H), 7.07(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J=7 Hz, 1H), 8.19(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.63(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.69(d, J=9.1 Hz, 1H), 11.01(s, 1H), 13.17(s, 1H)
제조예
2-4: 사이클로펜탄카복실엑시드[5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일]-아미드의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1.55-1.59(m, 2H), 1.61-1.79(m, 4H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.93(q, J=7.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.63(d, J=8.9 Hz, 1H), 10.66(s, 1H), 13.14(s, 1H)
제조예
2-5: 3-
시아노
-N-[5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a]피리딘-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]-
벤자미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2.78(s, 3H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J=7 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.24(d, J=12.2 Hz, 1H), 8.36(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.66-8.71(m, 2H), 11.34(s, 1H), 13.42(s, 1H)
제조예
2-6: N-[5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-피
라졸
로 [3,4-b]피리딘-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-
아세타미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.77(s, 3H), 3.75(s, 2H), 7.07(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.17(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J=5.7 Hz, 1H), 7.52(d, J=7 Hz, 1H), 8.16(d, J=12.4 Hz, 1H), 8.65(dd, J=10.3 Hz, 2H), 10.99(s, 1H), 13.29(s, 1H)
제조예
2-7: 4-디메틸아미노-N-[5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일]-
벤자미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.77(s, 3H), 3.01(s, 6H), 6.75(d, J=9 Hz, 2H), 7.06(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J=7 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.16(d, J=12.3 Hz, 1H), 8.65(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.68(d, J=8.9 Hz, 1H), 10.71(s, 1H), 13.25(s, 1H)
제조예
2-8:
사이클로프로판카복실릭
엑시드
[5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일]-아미드의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 0.86-0.92(m, 4H), 1.91-1.99(m, 1H), 3.99(s, 3H), 6.82(dd, J=2.7 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.16-8.22(m, 2H), 8.50(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.72(d, J=7.6 Hz, 1H), 11.02(s, 1H), 13.14(s, 1H)
제조예
2-9: N-[5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-
아세타미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 3.71(s, 2H), 3.94(s, 3H), 6.78(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38(dd, J=5.7 Hz, 2H), 8.09(d, J=12.6 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.45(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.67(d, J=7.5 Hz, 1H), 10.95(s, 1H), 13.16(s, 1H)
제조예
2-10: 2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-(5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로
[3, 4-b]피리딘-3-일)-
아세타미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 3.75(s, 2H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.42(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.45(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.57(d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.71(d, J=9 Hz, 1H), 8.86(d, J=6.9 Hz, 1H), 10.99(s, 1H), 13.23(s, 1H)
제조예
2-11: 5-
플루오로
-6-
피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-
일아민
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5.53(brs, 2H), 7.11(dd, J=6.9 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J=6.4 Hz, J=6.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.55(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.68(d, J=9 Hz, 1H), 8.82(d, J=7 Hz, 1H), 11.98(brs, 1H)
제조예
2-12: 5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)-1H-피라졸로[
3,4-b]피리딘
-3-
일아민
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.06(s, 3H), 5.48(s, 2H), 6.79(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.46(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.69(d, J=7.5 Hz, 1H), 11.93(s, 1H)
또한, 하기에 상기 반응식 3에 따른 합성예를 나타내었다.
합성예
19:
DMF 내의 출발물질 용액에 Cs2CO3(0.035mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 2-브로모에틸 아세테이트(0.014mol)을 첨가하고, 용액을 하루 동안 50℃에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용하여 건조하였고, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물을 수득하였으며, 수득된 대표적인 화합물을 하기 표 3에 나타내었다.
합성예
20:
디옥산 내의 SM 교반 용액에 DIEA (5.249mmol) 및 아실 클로라이드(2.62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였고, 1N HCl을 첨가하였으며, 형성된 고형물을 여과한 후, Et2O을 이용하여 세척하였다. 고형물을 압축하고 진공 건조하여 노란색의 고형물로서 원하는 생성물을 수득하였으며, 수득된 대표적인 화합물을 하기 표 3에 나타내었다.
합성예
21:
MeOH 내의 SM 교반 용액에 K2CO3 (1.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용제를 진공 하에서 제거한 후, 형성된 고형물을 MC를 이용하여 추출하였다. 유기상을 The Na2SO4을 이용하여 건조하였고, 진공 하에서 농축하여 고형물로서 생성물을 수득하였으며, 수득된 대표적인 화합물을 하기 표 3에 나타내었다.
하기 표 3에는 상기 반응식 3에 따라 합성예 2-5 내지 2-7에서 수득되는 화학식 1로 표시되는 다른 대표적인 예를 기재하였다. 표 3의 M은 분자량을 나타내고, M+H는 질량분광방법(ESI-MS)을 이용하여 측정한 질량스펙트럼 (mass spectrum)의 값을 나타낸다.
하기에 상기 화합물들의 제조예를 상세히 설명한다.
제조예
2-13: 아세트산 2-[3-아미노-5-
플루오로
-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1,5-a]피리딘-3-일)-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-1-일]-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.83(s, 3H), 2.84(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.51(t, J=5.4 Hz, 2H), 4.63(t, J=5.2 Hz, 2H), 6.83(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J=7 Hz, 1H), 7.56(d, J=11.1 Hz, 1H), 8.70(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.79(d, J=8.9 Hz, 1H)
제조예
2-14: 아세트산 2-[5-
플루오로
-3-(4-
플루오로
-
벤조일아미노
)-6-(7-
메틸
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-1-일]-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.85(s, 3H), 2.85(s, 3H), 4.57(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.75(t, J=5.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J=7 Hz, 1H), 7.99(dd, J=5.2 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 8.38(d, J=12.1 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.75(dd, J=4.2 Hz, 1H)
제조예
2-15: 아세트산 2-(3-아미노-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1,5-a]피리딘-3-일-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-1-일)-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.83(s, 3H), 4.06(s, 2H), 4.53(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.60(t, J=5.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.56(d, J=11.1 Hz, 1H), 8.55(d, J=7 Hz, 1H), 8.65(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.79(dd, J=8.9 Hz, 1H)
제조예
2-16: 아세트산 2-[3-아미노-5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸로
[1,5-a]피리딘-3-일)-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-1-일]-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.79(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.52(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.59(t, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=11.2 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.57(d, J=4.3 Hz, 1H)
제조예
2-17: 아세트산 2-[3-(
사이클로프로판카보닐
-아미노)-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-1-일]-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 0.85-0.93(m, 4H), 1.76(s, 3H), 1.96-1.98(m, 1H), 4.49(t, J=4.9 Hz, 1H), 4.70(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.17(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.59(t, J=7.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.62(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.77(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.87(d, J=6.9 Hz, 1H)
제조예
2-18: 아세트산 2-[3-(
사이클로펜탄카보닐
-아미노)-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-
피라졸로
[3, 4-b]피리딘-1-일]-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1.56-1.59(m, 2H), 1.64-1.81(m, 7H), 1.89-1.91(m, 2H), 2.91-2.96(m, 1H), 4.49(t, J=5 Hz, 2H), 4.70(t, J=5 Hz, 2H), 7.17(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.59(dd, J=7.6 Hz, 1H), 8.24(d, J=12.4 Hz, 1H), 8.63(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.78(dd, J=8.9 Hz, 1H), 8.87(dd, J=6.9 Hz, 1H), 10.8(s, 1H)
제조예
2-19: N-[5-
플루오로
-1-(2-
하이드록시
-에틸)-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-
아세타미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.75(s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.50(t, J=5.5 Hz, 2H), 7.14-7.20(m, 3H), 7.41(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.6 Hz, 1H), 8.19(d, J=12.4 Hz, 1H), 8.63(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.78(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.89(d, J=6.9 Hz, 1H), 11.10(s, 1H)
제조예
2-20: 2-(3-아미노-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-피라졸로 [3,4-b]피리딘-1-일)-에탄올의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.81(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.28(t, J=6.1 Hz, 2H), 4.81(s, 1H), 5.61(s, 2H), 7.12(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J=6.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=11.7 Hz, 1H), 8.56(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.74(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.83(d, J=6.9 Hz, 1H)
제조예
2-21: 아세트산 2-(3-
벤조일아미노
-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-1-일)-에틸 에스테르의 제조
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.86(s, 3H), 4.59(t, J=5.3 Hz, 2H), 4.76(t, J=5.4 Hz, 2H), 6.99(dd, J=6.9 Hz, 1H), 7.44-7.62(m, 4H), 7.99(d, J=6.9 Hz, 2H), 8.45(d, J=12 Hz, 1H), 8.57-8.60(m, 2H), 8.72(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.81(d, J=8.9 Hz, 1H)
제조예
2-22: N-[5-
플루오로
-1-(2-
하이드록시
-에틸)-6-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-3-일]-
벤자미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.97(q, J=5.4 Hz, 2H), 4.56(t, J=5.7 Hz, 2H), 4.96(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.17(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.53-7.65(m, 4H), 8.10(d, J=7.3 Hz, 2H), 8.21(d, J=12.2 Hz, 1H), 8.64(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.88(d, J=6.9 Hz, 1H), 11.21(s, 1H)
제조예
2-23: 2-[3-아미노-5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-
피라졸로
[3,4-b] 피리딘-1-일]-에탄올의 제조
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.86(q, J=5.7 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 4.30(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.60(t, J=5.5 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.64(dd, J=2.9 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.81(d, J=11.6 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.38(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.41(d, J=7.6 Hz, 1H)
제조예
2-24: 아세트산 2-[3-
벤조일아미노
-5-
플루오로
-6-(5-
메톡시
-
피라졸
로 [1, 5-a] 피리딘-3-일)-
피라졸로
[3,4-b]피리딘-1-일]-에틸 에스테르
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.77(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.54(t, J=5.0 Hz, 2H), 4.77(t, J=5.0 Hz, 2H), 6.86(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.56-7.64(m, 3H), 8.12(d, J=7.1 Hz, 2H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.59(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.75(d, J=7.5 Hz, 1H), 11.23(s, 1H)
제조예
2-25: N-[5-
플루오로
-1-(2-
하이드록시
-에틸)-6-(5-
메톡시
-
피라졸로
[1, 5-a] 피리딘-3-일)-1H-
피라졸로
[3, 4-b] 피리딘-3-일]-
벤자미드의
제조
1H-NMR (300 MHz, Methaol-d4) : 3.97(s, 3H), 4.05(t, J=5.5 Hz, 2H), 4.58(t, J=5.3 Hz, 2H), 6.65(dd, J=2.8 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.96(d, J=6.9 Hz, 2H), 8.18(d, J=11.9 Hz, 2H), 8.33(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.53(d, J=4.1 Hz, 1H)
제조예
2-26: 4-
플루오로
-N-[5-
플루오로
-1-(4-
플루오로
-
벤조일
)-6-(7-
메틸
-
피라졸로[1,5-a]피리딘
-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일]-
벤자미드
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 2.75(s, 3H), 7.07(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.37-7.46(m, 5H), 8.09(dd, J=5.6 Hz, J=8.6 Hz, 2H), 8.17(dd, J=5.6 Hz, J=8.6 Hz, 2H), 8.30(d, J=12 Hz, 1H), 8.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.69(d, J=4.3 Hz, 1H), 11.58(s, 1H)
제조예
2-27: 사이클로펜탄카복실산(1-
사이클로펜탄카보닐
-5-
플루오로
-6-
피라졸로
[1,5-a] 피리딘-3-일-1H-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-3-일)-아미드
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1.56-1.61(m, 2H), 1.65-1.82(m, 8H), 1.87-1.94(m, 4H), 2.01-2.09(m, 4H), 2.95-3.06(m, 2H), 7.17(dd, J=6.8 Hz, 1H), 7.67(dd, J=6.8 Hz, 1H), 8.34(d, J=12.1 Hz, 1H), 8.68(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.91(d, J=6.9 Hz, 1H), 9.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 11.24(s, 1H)
제조예
2-28:
아세트산2
-{5-
플루오로
-3-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-
아세틸아미노
]-6-
피라졸로
[1,5-a] 피리딘-3-일-
피라졸로[3,4-b]피리딘
-1-일}-에틸 에스테르
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1.74(s,3H), 3.75(s, 2H), 4.50(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.70(t, J=4.7 Hz, 2H), 7.14-7.19(m, 3H), 7.39(dd, J=7 Hz, 2H), 7.58(dd, J=7.3 Hz, 1H), 8.19(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.62(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.79(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.88(d, J=6.8 Hz, 1H), 11.26(s, 1H)
시험예1
:
GSK3b
활성 저해 시험 및 평가
GSK3b을 문헌[R. Dajani et. Al.(Cell 2001, 195, 721-732)]에 기술된 절차에 따라 Sf21 세포로부터 정제하였다. GSK3b 활성은 상온에서 50㎕ 최종 부피의 750nM ATP, 4uM GSY-2 phosphopeptide(substrate)가 존재하는 40mM 트리스-HCl, pH7.4, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 0.2mM EDTA, 200uM NaVO3, 10mM b-글리세랄포스페이트(b-glyceralphosphate), 1mM EGTA 완충액에서 분석하였다. 상온에서 30분 인공 배양한 후, 키나아제-글리오 시약(프로메가)을 제조예 2-1 내지 제조예 2-18, 제조예 2-21, 제조예 2-23, 내지 및 제조예 2-25 내지 제조예 2-28의 반응혼합물에 첨가하였다. 상온에서 10분 동안 발광 시그널을 안정화하기 위해 웰 플레이트를 혼합 및 인공 배양하였다. ATP의 양과 관련된 발광은 계수기 (Wallac Victor 1420 multilabel counter)를 이용하여 기록되었으며, 그 결과는 표 4에 나타내었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:<화학식 1>
상기 화학식 1에서,R1은 수소 또는 할로겐이며R2, R3, R3'은 각각 독립적으로 수소 또는 -(X1)-R5 이고,여기서, X1는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, CH, CH2, O, CO, (CO)2, SO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 4의 정수이다)이며,R5는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; 카르복시; C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알칸올; C1~C8의 알콕시; C1~C8의 아세톡시; C2~C8의 알케닐; C2~C8의 알키닐; C3~C8의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; C5~C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으 로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 또는 NA1A2이며,여기서, A1 또는 A2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; 탄소; 페닐로 치환 또는 비치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C8의 알케닐; 또는 할로겐, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴이고,W는 수소, 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되고;<화학식2>
<화학식3>
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,R4는 수소 또는 -(X2)-R6 이고;X2는 수소, C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C8의 알콕시, C2~C8의 알케닐, C6~C20의 아릴, CO, SO2 또는 CH2 이고,R6는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C8의 알콕시; C2~C8의 알케닐; C2~C8의 알키닐; C3~C8의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C5~C20의 시클로헤테로고리; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C6~C20의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴; 또는 할로겐 치환된 C1~C8의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알케닐; C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐; 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C2~C8의 알키닐이다. - 청구항 1에 있어서,R1은 불소이며,R2, R3, R3'은 각각 독립적으로 수소 또는 -(X1)-R5 이고,여기서, X1는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, O, CO, (CH2)n(n은 1 내지 4의 정수이다)이며,R5는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; 카르복시; C6~C20의 아릴; C1~C8의 아세톡시; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; 니트릴; 또는 C1~C8의 알킬아민이며,W는 하기 화학식 2 또는 화학식 3로 표시되고;<화학식2>
<화학식3>
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,R4는 수소 또는 -(X2)-R6 이고;X2는 수소, C6~C20의 아릴, CH, CO 또는 SO2이고,R6는 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C8의 알콕시; C1~C8의 알콕시로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴; 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐 치환된 C1~C8의 알킬로 치환된 C6~C20의 아릴이다. - 청구항 1기재의 화합물을 함유하고,단백질 키나아제 저해활성에 의해 경감되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서,상기 단백질 키나아제는 GSK-3 단백질 키나아제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서,상기 질환은 암, 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애 및 심근세포 비대증을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 4로 표시되는 화합물에 소노가시라 반응 또는 피파라진 치환반응을 수행하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 수득하고;하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 히드라진 화합물과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수득하고;하기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 R2L, R3L 및 R3'로 표시되는 화합물을 반응시켜 청구항 1기재의 화합물(화학식1)을 제조하는 방법.<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
상기에서 정의되는 R1. R2, R3, R3',W는 청구항 1기재의 정의와 같고,상기에서 정의되는 R2L, R3L 및 R3'은 독립적으로 상기 R2, R3 또는 R3' 각각으로 치환될 수 있는 화합물이다.
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