KR20080071476A - 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제 - Google Patents

신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV(Dipeptidyl Peptidase-IV: DPP-IV)에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 하기 화학식 I에 따른 신규한 화합물과, 그것의 제조방법, 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007075585360-PAT00001
(I)
상기 식에서, n, A1, A2, A3, B 및 Z는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ＩＶ(ＤＰＰ-ＩＶ) 저해제 {Novel Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors}
본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV(Dipeptidyl Peptidase-IV: DPPIV)에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 신규 화합물과, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 사람들의 건강에 많은 악영향을 끼치고 여러 가지 합병증을 유발한다. 당뇨병은 췌장세포의 파괴로 인해 인슐린이 나오지 않아 나타나는 1 형과, 그 밖의 조건에 의해 인슐린이 만들어지지 않거나 인슐린에 반응하지 않아 나타나는 2 형이 있으며, 2 형 당뇨병은 전체 당뇨병 환자의 90 % 이상을 차지하고 있다. 당뇨병의 대표적인 합병증으로는, 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 등이 있다 (Paul Zimmer, et al., Nature, 2001, 414, 782). 당뇨병에 대한 치료제로서, 설포닐유레아(췌장세포에서 인슐린 분비 촉진), 바이구아나니드 (간에서의 포도당 생산 억제),α -글루코시데이즈 억제제 (장에서의 포도당 흡수억제) 등이 사용되고 있으며, 최근에는 Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma (PPARγ) 항진제 (Thiazolidinediones, 인슐린 감수성 증가)가 각광받고 있다. 그러나, 이런 약제들은 저혈당 증상, 체중증가 증상 등 각각의 기작에 기인한 부작용을 보이고 있다(David E. Moller, Nature, 2001, 414, 821). 따라서, 부작용이 적고 특히 저혈당 및 체중증가 등을 유발하지 않는 당뇨병 치료제의 개발이 절실이 요구되고 있는 실정이다.
최근, Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) Gene이 제거된 쥐가 GLP-1 (Glucagon-like Protein 1)의 활성을 유지, 인슐린 양을 증가시킴으로써 혈당을 감소시키는 것이 밝혀져, 당뇨병 치료제로서의 가능성이 제시되었다 (Marguet D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 6874-6879). GLP-1은 생체 내에서 췌장 세포인 β-cell을 분화 및 성장시키고 인슐린 생성 및 분비에 중요한 역할을 한다. 이러한 GLP-1은 DPP-IV에 의해 비활성화 되는데, DPP-IV 저해제는 이러한 기작을 억제함으로써 인슐린의 분비를 증진시키는 것으로 보고되어 있다. 또한, GLP-1은 쥐로 하여금 포만감을 느끼도록 하고 장에서의 음식물의 소화를 늦춤으로써 살이 빠지도록 하는 역할을 하므로, DPP-IV 저해제는 비만 치료제로서도 개발되고 있다. 최근, 여러 연구자들은 DPP-IV 저해제가 동물실험에서 포도당 및 지질을 개선하는 것을 보여 주었다 (Pospislik J. A., et al., Diabetes, 2002 51, 943-950). 그러므로, DPP-IV 저해제는 당뇨병 치료제로서 매우 중요하다고 할 수 있다.
현재 DPP-IV 저해제로서 여러 가지의 후보물질이 임상실험 중이고 그 중에서 Merck사의 Sitagliptin은 미국 식약청(FDA)으로부터 허가를 받았다. DPP-IV 저해제에 대한 연구는 주로 피롤리딘 고리에 시아노기가 치환된 물질들에 집중되어 있다. 이러한 시아노피롤리딘 계통의 DPP-IV 저해제의 예로서 WO00/34241, WO04/064778, WO03/004498, WO03/082817 등이 있다. 또 다른 예로는 펩티드 결합으로 이루어져 있지 않은 계통으로서 잔틴계열의 DPP-IV 저해제를 들 수 있는데, 잔틴계열의 DPP-IV 저해제의 예로는 WO02/062764, WO03/068757, WO04/087053 등을 들 수 있다.
또한, 최근에는 WO03/004498을 중심으로 여러가지 β-아미노산 유도체를 이용한 DPPIV 억제제가 발표되고 있다. 그러한 예로는 WO03/082817, WO05/120494, WO05/120494, WO05/056003 등이 있다. DPP-IV 저해제로서 상기 문헌들에 개시된 화합물들은 아미드로 연결된 고리 화합물이라는 점에서는 본 발명과 유사하나, 상기 화학식들에서 Ar 또는 Z로 표시된 페닐기가 치환된 형태는 본 발명의 5각 또는 6각의 포화 또는 불포화 고리화합물이 치환된 형태와는 전혀 상이하며, 본 발명에 따른 페닐 위치에 락탐고리가 치환된 구조의 DPP-IV 저해제 및 그의 제조방법에 대해서는 아직까지 전혀 알려져 있지 않다.
본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 계속한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 임의로 치환된 락탐고리로 대표되는 DPP-IV 저해제 화합물들 이 DPP-IV 저해제로서 효과적임을 확인하였고, 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
구체적으로, 본 발명의 첫번째 목적은 임의로 치환된 락탐고리로 대표되는 DPP-IV 저해제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물과, 상기한 화합물을 유효량으로 사용하여 DPP-IV로 인해 유발되는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 디펩티딜 펩티데이즈 IV (DPP-IV) 저해제 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 표시된다.
Figure 112007075585360-PAT00002
(I)
상기 식에서,
A) n 은 0, 1 또는 2 이고;
B) A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되며,
(1) 수소;
(2) 할로겐;
(3) OH 또는 OR'
여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
(4) 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬;
(5) NR'R"
여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
(6) CN;
(7) COOH 또는 COOR'
여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
(8) CONR'R"
여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
(9) 치환되거나 비치환된 페닐,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이고;
(10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
(11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며; 및
(12) -(CH2)m-X-Y
여기서, m 은 1 또는 2이고, X 는 -NH-, -O-, -S-, -CONR- 또는 -CO- 이며, Y 는 각각 독립적으로 수소, -SO2-R, -CH2-R, -CO-R, -CONH-R, 치환되거나 비치환된 헤테로고리 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서, 상기 R은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
상기 A2 및 A3 는 상호 연결되어 고리(E)를 형성할 수 있고, Z가 -CO-인 경우, E는 바람직하게는 페닐이며,
C) Z는 -CH2- 또는 -CO- 이고;
D) B 는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 그룹들 중에서 선택되고,
Figure 112007075585360-PAT00003
(II)
Figure 112007075585360-PAT00004
(III)
상기 식에서,
(a) n 은 0, 1 또는 2 이고;
(b) D 는 황(S), 산소(O), NR' 및 CRR' 중에서 선택되며;
여기서, R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고,
(c) R1, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되고,
(1) 수소;
(2) 할로겐;
(3) OH 또는 OR'
여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고,
(4) 치환되거나 비치환된 C1~C7의 선형이나 가지형 알킬;
(5) NR'R"
여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
(6) CN;
(7) COOH 또는 COOR'
여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
(8) CONR'R"
여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
(9) 치환되거나 비치환된 페닐,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고;
(10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되며; 및
(11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이다.
상기 A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1~C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1~C4 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, CONR'R" 또는 -CH2-X-Y 이고, 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, X 는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CO- 이고, Y 는 치환되거나 비치환된 페닐, -SO2-R, -CO-R, -CONH-R 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리일 수 있다. 여기서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 페닐일 수 있으며, 상기 페닐은 바람직하게는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐일 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 Z가 -CH2-인 경우, A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C3~C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 또는 -CH2-X-Y 이고, 여기서, X 는 -NH- 또는 -O- 이고, Y 는 각각 독립적으로 -SO2-R, -CO-R, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다.
상기에서, R은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 A2 및 A3 는 상호 연결되어 고리(E)를 형성할 수 있는 바, 상기 E 는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 및 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, Z 가 -CO-인 경우에는, E 가 치환되거나 비치환된 페닐인 것이 바람직하다.
상기 헤테로고리가 치환되는 경우 치환체는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리일 수 있으며, 헤테로고리는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이소옥사졸, 이소옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 피리딘, 피리디논, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피리다진온, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘 및 아제핀으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 치환체 B에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형의 C1~C10 알킬일 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure 112007075585360-PAT00005
(Ia)
상기 식에서,
A) n 은 0 또는 1이고;
B) A4 및 A5 은 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되며,
(1) 수소;
(2) 할로겐;
(3) OH 또는 OR'
여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
(4) NR'R"
여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
(5) 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬;
(6) CN;
(7) COOH 또는 COOR'
여기서, R'은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
(8) CONR'R"
여기서, R'및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
(9) 치환되거나 비치환된 페닐기,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
(10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
(11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤 테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이다.
명세서에서 별도의 설명없이 치환체가 "치환되어(substituted)" 있는 것으로 표현되어 있을 때, 이는 앞서 예시적으로 설명한 다양한 치환 구조들이 모두 가능함을 의미한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 화합물은 Z가 -CH2-인 하기 화학식 Ib의 화합물일 수 있으며, 상기 화합물은 또한, 그것의 이성질체를 포함할 수 있다. 이 경우, 아민기(-NH2)로 치환된 탄소가 하기 화학식 Ib 에서와 같은 구조의 입체생성 중심을 이루는 화합물이 바람직하다.
Figure 112007075585360-PAT00006
(Ib)
상기 식에서,
n, A1, A2, A3 및 B는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
또한 하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 화합물은 Z가 -CO-인 하기 화학식 Ic의 화합물일 수 있으며, 상기 화합물은 또한, 그것의 이성질체를 포함할 수 있다. 이 경우, 아민기(-NH2)로 치환된 탄소가 하기 화학식 Ic 에서와 같은 구조의 입체생성 중심을 이루는 화합물이 바람직하다.
Figure 112007075585360-PAT00007
(Ic)
상기 식에서,
n, A1, A2, A3 및 B는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 Ib 및 Ic와 관련하여, 화학식 I 내지 화학식 II와 III에서 치환체 A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 다른 치환체 두 개로 동시에 치환되었을 경우, 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피롤리딘-2-일}메틸)메탄 설폰아미드
1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피 롤리딘-2-일}메틸)벤젠설폰아미드
1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4--[2-(3-퓨릴)-4-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]}부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
N-({(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부틸]-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린-3-일}메틸)벤즈아미드
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피롤리딘-2-일}메틸)벤즈아미드
(4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]부틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
(5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]부틸}-5-메틸피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]부틸}-4-메틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-다플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(페녹시메틸)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘-2-온
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]피롤리딘-2-일}메틸)벤젠술폰아미드
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]피롤리딘-2-일}메틸)벤즈아미드
1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(피리미딘-2-일티오)메틸]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]피롤리딘-2-일}메틸)-3-페닐유레아
1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(페닐티오)메틸]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]-N-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루 오로피페리딘-2-온
(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-(모포린-4-일카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리 딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5-메틸피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5-메틸피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5-메틸피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
(4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸- 5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S,4S)-4-플루오로-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-4-옥소부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S,4R)-4-히드록시-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-4-옥소부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[(4S)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-4-옥소부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리 딘-1-일]-4-옥소부틸}-4-메틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온
N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부타노일]피롤리딘-2-일}메틸)벤젠술폰아미드
N-({(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일}메틸)벤즈아미드
1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[3-(시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-[(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]-N-페닐-1,2,3,4=테트라이소퀴놀린-3-카르복사미드
(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부타노일]- N-페닐피페리딘-2-카르복사미드
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과 부가염을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산염, 유기산염, 아미노산염 등을 포함하며, 그것의 구체적인 예로는, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 산 부가염들은, 상기 화학식 I의 구조를 바탕으로, 공지기술에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 치환기 Z가 -CH2-인 화학식 I의 화합물은 하기 두 개의 중요한 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 중간체 중 하나는 하기 화학식 IV로 표기되는 아미노산 유도체이고, 또 다른 하나는 하기 화학식 V로 표기되는 시클로 아민 또는 이에 상응하는 염(대표적으로, 염산염이나 트리플루오로아세트산염)이다.
Figure 112007075585360-PAT00008
또한, 상기 치환기 Z가 -CO-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV'로 표기되는 아미노산 유도체와 상기 화학식 V로 표기되는 시클로 아민 또는 이에 상응하는 염으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007075585360-PAT00009
상기 식에서,
n, A1, A2, A3 및 B 는 상기에서 정의한 바와 동일하고;
P1 은 티부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐 메톡시시카보닐(Fmoc)와 같은 아민 보호기이며, 바람직하게는 티부톡시카보닐(Boc)이다.
상기 중간체 IV 및 IV'는 각각 하기 반응식 1 및 반응식 1-1과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007075585360-PAT00010
[반응식 1-1]
Figure 112007075585360-PAT00011
상기 식에서,
P1 은 상기에서 정의한 바와 동일하고;
P2 는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬기이며, 바람직하게는 티부틸이나 이소프로필일 수 있다.
상기 아스파틱산 유도체 중간체 1 및 1'는 상업적으로 획득가능한 출발물질이다. 중간체 1 및 1'은 우선 무수 테트라히드로푸란(THF) 용매하에서 이소부틸클로로포르메이트와 N-메틸모폴린으로 일차 반응을 한 뒤, 소디움보로히드리드 (NaBH4)로 환원하여 중간체 2 및 2'를 제조한다. 상기 중간체 2는 메틸렌클로리드 용매하에서 디메틸술퍼옥시드(DMSO)와 옥살산을 사용하는 Swern 산화법을 이용하거나, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 프리라디칼(TEMPO)와 리튬브로마이드, 소디움바이카보네이트를 이용하여 알데히드 중간체 3 및 3'으로 산화한다. 알데히드 3 및 3'은 아민 'T-NH2' 또는 이와 상응하는 염 (대표적으로 염산염이나 트리플 루오로아세트산염)과 소디움트리에톡시보로히드리드 (NaBH(OAc)3)를 이용하여 시클로 아미드 4 및 4'를 제조할 수 있다. 상기 중간체 4 및 4'는 P1이 티부톡시카보닐(Boc)인 경우 트리플루오로아세트산/메틸렌크롤리드에서 아민 보호기를 제거한 뒤 물과 티부탄올 용매하에서 디티부틸디카보네이드(Boc2O)와 소디움히드록시드 수용액으로 반응하여 화학식 IVa 및 IV'a를 얻는다.
상기 반응식 1 및 1-1에서 중간체 4를 합성하는 출발물질인 아민 'T-NH2' 또는 이에 상응하는 염은 하기 화학식 IIa와 화학식 IIIa로 표기될 수 있다. 하기 화학식 IIa와 화학식 IIIa는 각각 화학식 II 와 화학식 III을 제조하는데 중요한 중간체이다.
Figure 112007075585360-PAT00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 D 는 상기에서 정의된 바와 동일하고;
R6 및 R7 은 선형 또는 비선형의 C1~C5 알킬 치환체를 의미한다.
상기 화학식 IIa는 상업적으로 획득가능하거나, 한국 특허출원 제2006-29138호와 동일한 방법으로 제조할 수 있고, 또한 예를 들어, WO 04/007468에 제시된 방 법을 이용하여, 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112007075585360-PAT00013
상기 중간체 5는 상업적으로 획득가능하거나, 상업적으로 획득가능한 아민으로부터 아민보호기(P1)를 도입하여 제조할 수 있고, 이때, 상기 아민보호기(P1)는 주로 티부톡시카보닐기(Boc)를 의미한다.
중간체 5로부터 아민류염기(대표적인 예로 트리에틸아민이나 N,N'-디이소프로필에틸아민)와 이소부틸클로로포르메이트를 이용하여 일차 반응한 뒤, 디아조메탄을 이용하여 티아조케톤 중간체를 만들고, 이를 메탄올 용매 하에서 실버벤조에이트와 아민류염기를 첨가하여 소니케이션 방법으로 베타아미노산 중간체 5a를 얻는다. 이처럼 얻어진 중간체 5a에 4 노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산을 처리하여 화학식 IIa를 제조한다.
또한, 상기 중간체 IV는 상업적으로 획득가능한 중간체 IV'의 화합물을 이용하여 하기 반응식 3과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 상기 반응식 3에서 화학식 IV'는 반응식 1의 출발물질 1의 환원방법과 동일한 방법으로 무수 테트라히드로푸란(THF) 용매하에서 이소부틸클로로포르메이트와 N-메틸모폴린으로 일차반응을 행한 뒤 소디움보로히드리드 (NaBH4)로 환원하여 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112007075585360-PAT00014
또 다른 하나의 중요한 중간체인 화학식 V로 나타내어지는 아민 또는 그에 상응하는 염의 대표적 예를 하기 화학식 Va, Vb 및 Vc로 표기할 수 있다.
Figure 112007075585360-PAT00015
상기 화학식 Va, Vb 및 Vc의 제조방법은 WO 05/0560138 등의 특허 또는 다수의 논문에 공지되어 있다. 예를 들어, Vb는 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다. 여기서 각각 치환체들 즉, -OR', -NHR', -CONR'R''은 상기 화학식 I 에서 정의한 A1 의 범주에 속하는 것들이다.
[반응식 4]
Figure 112007075585360-PAT00016
상기 중간체 6은 상업적으로 획득가능하거나, 상업적으로 획득가능한 아민으로부터 아민보호기(P)를 도입하여 제조할 수 있고, 이 때, 상기 아민보호기(P)는 주로 티부톡시카보닐기(Boc)를 의미한다. 상기 중간체 7은 중간체 6으로부터 무수테트라히드로푸란(THF) 용매하에서 트리페닐포스핀(TPP)과 디페닐포스포릴아자이드(DPPA), 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 조건하에서 얻을 수 있다. 이를 팔라디움-활성탄소를 알코올 용매 조건에서 아민 중간체 8로 변환시키고, 얻어진 아민 중간체 8은 산 유도체 또는 아민 수용체로 쓰일 수 있는 것과 반응하여 중간체 9를 얻는다. 산 유도체와 반응하는 경우, 앞서 설명한 EDC, HOBT, 아민염기를 이용한 조건과 동일한 조건으로 반응한다. 상기 중합되어 얻어진 중간체 9에서 아민보호기(P)를 제거하여 중간체 Vb를 얻는다. 아민보호기(P)가 티부틸옥시카보닐(Boc)인 경우 4 노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산(TFA)으로 제거한다.
화학식 V 로 나타내어지는 아민 또는 그에 상응하는 염 중에서 상기 화학식 I 에서 A1 이 헤테로 고리로서, 옥사디아졸, 옥사졸리딘인 경우를 택하여 하기 화학식 Vd, Ve 및 Vf 로 나타낼 수 있다.
Figure 112007075585360-PAT00017
화학식 Vd로 표기되는 아민 또는 그에 상응하는 염의 제조는 다음 반응식 5에 나타난다.
[반응식 5]
Figure 112007075585360-PAT00018
상기 반응식 5에서 중간체 11은 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 용매하에서 키보디이미다졸과 알킬이미드옥심(12)과 반응하여 중간체 13을 제조한다. 얻어진 중간체 13의 아민보호기(P)를 제거하여 중간체 Vd를 얻는다. 아민보호기(P)가 티부틸옥시카보닐(Boc)인 경우 4 노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산으로 제거한다.
화학식 Ve로 표기되는 아민 또는 그에 상응하는 염의 제조는 다음 반응식 6에 나타난다.
[반응식 6]
Figure 112007075585360-PAT00019
반응식 6에서 중간체 14은 반응식 5와 동일한 조건으로 산유도체인 15와 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 반응하여 중간체 16를 제조하고, 중간체 16의 아민보호기(P)를 제거하여 중간체 Ve를 얻는다. 아민보호기(P)가 티부틸옥시카보닐(Boc)인 경우 4 노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산으로 제거한다.
화학식 Vf로 표기되는 아민 또는 그에 상응하는 염의 제조는 다음 반응식 7에 나타난다.
[반응식 7]
Figure 112007075585360-PAT00020
반응식 7에서, 중간체 11과 아미노알콜 출발물질 17을 이용하여 EDC 중합을 하여 중간체 18을 얻는다. 중간체 18은 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(DAST)를 이용하여 중간체 19을 얻는다. 상기 중간체 19의 아민보호기(P)를 제거하여 중간체 Vf를 얻는다. 아민보호기(P)가 티부틸옥시카보닐 (Boc)인 경우 4-노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산으로 제거한다.
화학식 Ia로 표기된 헤테리고리 아민 또는 그에 상응하는 염(대표적으로 염산염이나 트리플루오로아세트산염)의 제조 과정을 하기 반응식 8에 나타낸다.
[반응식 8]
Figure 112007075585360-PAT00021
반응식 8에서 A4, A5 및 n 은 상기에서 정의된 바와 같고, 아민 보호기 P는 티부톡시카보닐(Boc), 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(cbz)등이고 바람직하게는 티부톡시카보닐(Boc)이다. 디카보닐 중간체 20는 피리딘 용매하에서 아미딘 21과 반응하여 헤테로고리를 형성하여 중간체 22이 되고 이는 아민보호기(P)가 Boc일 경우 4-노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세드산으로 제거하여 아민 또는 그에 상응하는 염 Vg를 형성한다. 이에 관한 자세한 제조법은 선행 출원인 한국 특허출원 제2006-29138호를 참조할 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 화학식 IV 및 Ⅴ로부터 하기 반응식 9에 의해 치환체 Z가 -CH-인 화합물 I을 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112007075585360-PAT00022
상기 반응식 9로부터 알데히드 중간체 23은 상기 반응식 3으로부터 얻어진 알코올(IV)를 출발물질로 하여 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 프리라디칼(TEMPO)와 리튬브로마이드, 소디움바이카보네이트를 이용하여 산화하거나 메틸렌클로리드 용매하에서 디메틸술퍼옥시드(DMSO)와 옥살산을 사용하는 스원(Swern) 산화 방법을 이용한다. 알데히드 중간체 23과 화학식 V의 환원성 아민화 반응을 통하여 중간체 24를 얻을 수 있다. 얻어진 중간체 24는 아민보호기(P)가 티부톡시카보닐(Boc)인 경우에는 메틸렌클로리드 용매 하에서 4 노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산/메틸렌클로리드로 처리하여 치환체 Z가 CH2인 화합물 I을 얻을 수 있다.
또한, 상기 치환체 Z가 -CO-인 화학식 I의 화합물은 상기 방법에 의해 얻어 진 화학식 V 및 화학식 IV' 로부터 하기 반응식 10에 의해 화합물 I'을 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112007075585360-PAT00023
중간체 25는 일반적인 아미노산 합성법으로 제조할 수 있는 바, 예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 아민염기(대표적으로, N,N'-디이소프로필에틸아민)를 이용하여 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌클로리드 용매하에서 반응한다. 얻어진 중간체(25)는 아민보호기(P1)가 티부톡시카보닐(Boc)인 경우 메틸렌클로리드용매하에서 4노르말 염산-디옥산 용액이나 트리플루오로아세트산/메틸렌클로리드로 처리하여 Z가 -CO-인 화합물 I'를 얻을 수 있다.
본 발명에서 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성 법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물은 상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 화합물, 그것의 제조를 위한 출발물질, 중간체 등은 다양한 방법들에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 DPP-IV 저해용 약제 조성물을 제공한다.
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제 제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용 전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 그것을 함유하는 약제 조성물은, 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5 내지 300 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 유효량으로 사용하여, DPP-IV로 인해 유발되는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. DPP-IV로 인해 유발되는 질병의 대표적인 예로는, 당뇨병, 비만 등을 들 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 당뇨병 중에는 특히 2 형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용하다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (3S)-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복스아미드 염산염의 합성
(1) 티부틸(3S)-3-(아닐리노카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
(3S)-2-(티부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린-3-카르복시산 118 mg(0.43 mmol)을 메틸렌클로리드 20 mL에 녹인후 1-히드록시벤조트리아졸 86 mg(0.64 mmol)과 EDC 98 mg(0.51 mmol)와 톨루엔 41.6 mg(0.45 mmol)을 실온에서 차례로 가하였다. 5 분 교반한 후, 실온에서 디이소프로필에틸아민 0.22 mL(1.28 mmol)을 적하하였다. 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트와 0.5 N 염산 수용액으로 추출하였고 다시 유기층을 소디움바이카보네이트 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압농축하였다. Prep-TLC를 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 67 mg을 45 % 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.23 (9H, m), 4.64 (2H, brs), 3.36 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 1.50 (9H, brs)
Mass (m/e) 353 (M+1)
(2) (3S)-N- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3- 카르복시아미드 염산염의 합 성
제조예 1-(1)에서 얻은 티부틸(3S)-3-(아닐리노카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 67 mg(0.190 mmol)을 메틸렌클로리드 1 mL에 실온에서 녹인 후, 4N 염산-1,4-디옥산용액 4 mL를 가하였다. 15 분 교반한 후 4N 염산-1,4-디옥산 용액 2.5 mL를 더 가하고, 20 분 더 교반한 후 감압농축하여 표제 화합물 50 mg을 91 % 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.66 (2H, m), 7.39-7.29 (6H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 4.41-4.37 (1H, m), 3.77-3.69 (2H, m), 3.61-3.48 (1H, m), 3.36-3.27 (1H, m)
Mass (m/e) 253 (M+1)
제조예 2: (2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(2S)-1-(티부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산 200 mg(0.872 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 녹인후 실온에서 1,1-카보디이미드 170 mg(1.05 mmol)을 가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후 반응액으로 N'-히드록시시클로부탄카르복이미다마이드 100 mg(0.872 mmol)을 넣어준 후 120 ℃로 가온하여 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각한 후 감압하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 204 mg을 76%의 수율로 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 5.57-5.44 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 3.65-3.58 (1H, m), 2.93 (1H, brs), 2.39-2.26 (6H, m), 2.10-1.94 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.71-1.60 (2H, m), 1.43 (9H, s)
Mass (m/e) 308 (M+1)
(2) (2S)-2-(3- 시클로부틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 염산염의 합성
제조예 2-(1)에서 얻은 티부틸(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 204 mg(0.664 mmol)으로 실온에서 4노르말 염산-1,4-디 옥산 용액 17 mL를 가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 표제 화합물 153 mg을 95%의 수율로 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 4.86 (1H, dd, J=11.6 Hz, J=3.4 Hz), 3.78-3.67 (1H, m), 3.62-3.54 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 2.45-2.39 (5H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.06-1.96 (4H, m), 1.85-1.82 (2H, m)
Mass (m/e) 208 (M+1)
제조예 3: (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린 염산염의 합성
(1) 티부틸 (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)- 카르복실레이트의 합성
제조예 2-(1)과 동일한 방법으로, (3S)-2-(티부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린-3-카르복시산 250 mg(0.902 mmol)과 N'-히드록시시클로부탄카르복이미다마이드 103 mg(0.902 mmol)으로부터 표제 화합물을 63% 수율로 203 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.09 (4H, m), 5.89 (1H, brs), 5.49 (1H, brs), 4.86-4.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 3.55 (1H, brs), 3.38-3.30 (2H, m), 2.28 (4H, brs), 2.04-1.96 (1H, m), 1.54-1.23 (9H, m)
Mass (m/e) 356 (M+1)
(2) (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4-트라이소퀴놀린 염산염의 합성
제조예 티부틸 3-(1)에서 얻어진 (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 203 mg(0.571 mmol)을 이용하여 제조예 2-(2)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 95% 수율로 159 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.32 (4H, m), 5.32 (1H, dd, J=10.4 Hz, 5.2 Hz), 4.87 (3H, brs), 4.68-4.59 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.69-3.60 (1H, s), 3.51-3.44 (1H, m), 2.46-2.40 (4H, m), 2.24-2.15 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m)
Mass (m/e) 256 (M+1)
제조예 4: N-[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일메틸]벤즈아미드의 합성
(1) 티부틸 (3S)-3-(히드록시케틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
(3S)-2-(티부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린-3-카르복시산 2.34 g (8.44 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (THF) 30 mL에 녹인 후 -15℃로 냉각하여 주었다. 이 용액으로 동일 온도에서 N-메틸모폴린 0.97 mL(8.86 mmol)을 적가한 후 이소부틸클로로포르메이트 1.16 mL(8.86 mmol)를 적하하였다. 50 분 후 현탁한 반응액으로 소디움보로히드리드 492 mg(13.0 mmol)를 물 10 mL에 녹여서 위와 같은 온도에서 20 분 동안 적하 하였다. 적하 종료 후 반응액의 온도를 0℃로 올리고 2 시간 동안 교반하여 주었다. 반응종료 후 암모니움클로리드 수용액으로 중화한 후 1N 염산 수용액과 에틸아세테이트와 함께 추출하여 얻어진 유기층을 다시 소디움바이카보네이트 수용액으로 세정하여 주었다. 모아진 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하여 감암하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 관크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물을 92% 수율로 2.05 g을 얻었다.
Mass (m/e) 264 (M+1)
(2) 티부틸 (3S)-3-(아지도메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
제조예 4-(1)로부터 얻은 티부틸 (3S)-3-(히드록시케틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 2.05 g(7.75 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (THF) 40 mL에 녹인후 0℃로 냉각시켰다. 이 용액으로 같은 온도에서 트리페닐포스핀 3.05 g(116 mmol)을 가하였다. 다시 디페닐포스포릴아자이드 2.5 mL(11.6 mmol)를 적하하고 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 1.83 mL(11.6 mmol)를 바로 적하하였다. 서서히 실온으로 반응온도를 올려서 2 시간 동안 교반하여 준 후 소디움바이카보네이트 수용액과 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후 감압농축하였다. 관크로마토그레피법으로 정제하여 표제 화합물을 83% 수율로 1.85 g을 얻었다.
Mass (m/e) 289 (M+1)
(3) (3S)-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트의 합성
제조예 4-(2)으로부터 얻은 티부틸 (3S)-3-(아지도메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 1.85 g(6.40 mmol)을 메탄올 50 mL에 녹인 후 팔라듐 10% 활성탄성 400 mg을 첨가하고 수소가스 풍선을 장착하고 실온에서 18 시간 동안 교반하여 주었다. 반응액을 셀라이트 여과 하여 얻어진 용액을 감압농축 하여 더 이상 정제하지 않고 표제 화합물을 100% 수율로 1.68 g을 얻었다.
Mass (m/e) 263 (M+1)
(4) 티부틸 (3S)-3-[(벤조일아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
제조예 4-(3)으로부터 얻은 티부틸 (3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 500 mg(1.91 mmol)을 메틸렌클로리드 10 mL에 녹인용액으로 1-히드록시벤조트리아졸 280 mg(2.10 mmol)과 EDC 400 mg(2.10 mmol)을 실온에서 차례로 가하였다. 10 분 동안 교반한 후 벤조산 230 mg(1.91 mmol)을 메틸렌클로리드 5 mL에 녹여서 천천히 가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후 디이소프로필에틸아민 0.50 ml(2.87 mmol)을 가하여 주었다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후 감압하에 농축하여 얻은 불순한 표제물을 관크로마토그래피법(1:10 메탄올: 메틸렌클로리드)으로 정제하여 표제 화합물 577 mg(수율 83%)을 얻었다.
Mass (m/e) 367 (M+1)
(5) N-[(3S)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3- 일메틸 ] 벤즈아미드의 합성
상기 제조예 4-(4)로부터 얻은 티부틸 (3S)-3-[(벤조일아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 577 mg(1.57 mmol)을 4N 1.4-디옥산 염산용액 7.0 ml에 녹인 다음 20 분 동안 교반한 후 감압 농축시킨 다음 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 300 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.91-7.89 (2H, m), 7.70-7.40 (3H, m), 7.29-7.19 (4H, m), 3.85-3.72 (3H, m), 3.19-3.06 (5H, m),
Mass (m/e) 267 (M+1)
제조예 5: (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부트릭산의 합성
(1) 티부틸 [(2S)-4- 디아조 -2- 메틸 -3- 옥소부틸 ] 카바메이트의 합성
한국특허출원 제2006-29138호를 참조하여 얻어진 메틸 (2S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-2-메틸프로파노에이트 1.30 g(5.98 mmol)을 테트라히드로퓨란 16 mL와 증류수 4 mL에 녹인 후 리튬히드록사이드 0.75g(18.0 mmol)을 넣고 상온에서 15 시간 동안 교반한다. 용매를 감압증류 하여 에틸아세테이트를 첨가하여 1N 염산으로 중화시킨 후 마그네슘설페이트로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 관크로마토그래피를 이용하여 1.05g(수율 87%)을 얻었다.
이 용액을 디에틸에테르 20 mL에 녹이고, -30℃ 로 온도를 낮춘 후에 트리에 틸아민 0.82 mL(5.90 mmol)과 이소부틸클로로포메이트 0.78 mL(5.90 mmol)를 넣어준다. -30℃에서 15 분 동안 교반한 후 디에틸에테르에 녹아있는 디아조메탄(초과량)을 천천히 넣어준다. 상온 하에서 두 시간 동안 교반한다. 아세트산을 첨가하고, 에틸아세테이트를 넣어준 후 소듐바이카보네이트와 물로 세척한다. 감압 증류하여 관크로마토그래피법을 이용하여 표제 화합물 0.31g (수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.35 (1H, s), 5.01 (1H, s), 3.28 (2H, t, J=6Hz), 2.71 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz)
Mass (m/e) 228 (M+1)
(2) 메틸 (3R)-4-[( 티부톡시카보닐 )아미노]-3- 메틸부타노에이트의 합성
제조예 5-(1)로부터 얻은 티부틸 [(2S)-4-디아조-2-메틸-3-옥소부틸]카바메이트 310 mg(1.36 mmol)를 메탄올 10 mL에 녹인 후 -30℃에서 디이소프로필에틸아민 0.71 mL(4.08 mmol)와 실버벤조에이트 62 mg(0.27 mmol)을 넣어준다. 상온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 용매를 감압증류하고, 잔류물을 메틸렌클로리드로 묽혀 셀라이트로 필터한다. 여액을 감압증류하고 관크로마토그래피법를 이용하여 표제 화합물 105 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.68 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.11-3.09 (2H, m), 2.41-2.36 (1H, m), 2.24-2.08 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz)
Mass (m/e) 232(M+1)
(3) 메틸 (3R)-4-아미노-3- 메틸부타노에이트 염산염의 합성
제조예 1-(2)와 동일한 방법으로, 제조예 5-(2)로부터 얻어진 메틸 (3R)-4-[(티부톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트 367 mg(1.60 mmol)로부터 표제 화합물 330 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.69 (3H, s), 2.92-2.82 (2H, m), 2.51-2.30 (3H, m), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz)
Mass (m/e) 132 (M+1)
(4) 티부틸 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일] 부타노에이트의 합성
티부틸 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-히드록시부타노에이트 480 mg(1.76 mmol)에 메틸렌클로리드 20 mL와 증류수 5 mL를 넣어준다. 0℃에서 소듐브로마이드 197 mg(1.94 mmol)과 TEMPO를 촉매량만큼 넣어준다. 여기에 미리 만들어 놓은 4% 소듐퍼클로라이트(2.11 mmol)와 소듐비카보네이트 428 mg(5.10 mmol), 물이 들어간 용액을 천천히 넣어준다. 30 분 동안 교반한 후 메틸렌 클로리드로 희석하고 물로 세척한 후 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압 필터 후 얻어진 알데하이드 여과액은 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용한다.
앞서 얻은 용액에 제조예 5-(3)으로부터 얻어진 메틸 (3R)-4-아미노-3-메틸부타노에이트 염산염 330 mg 을 0℃에서 첨가하였다. 같은 온도에서 20 분 동안 교반 후 이 용액에 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 445 mg(2.1 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반 후 실온으로 올리고 약 18 시간 동안을 더 교반하였다. 메틸렌클로리드로 묽힌 용액을 1 N 염산과 소금물로 차례로 닦아주었다. 얻어진 유기용액층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과하여 감압하에 농축하여 얻은 불순한 표제물을 관크로마토그래피법 (3:1 → 1:1 헥산: 초산에틸)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 367 mg(두 단계 수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.18-5.17 (1H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.22-3.18 (2H, m), 2.59-2.39 (4H, m), 2.07-2.04 (1H, m), 1.49-1.45 (18H, m), 1.14 (3H, d, J=6.8Hz)
Mass (m/e) 357 (M+1)
(5) (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부트릭산의 합성
제조예 5-(4)로부터 얻어진 티부틸 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부타노에이트 367 mg(1.06 mmol) 을 디클로메탄/트리플루오로아세트산(4/1) 용액 5 mL에 녹여 실온에서 7 시간 동안 교반하여 주었다. 여분의 트리플루오로아세트산과 디클로메탄을 감압하에 제거하였다. 이 농 축물로 티부탄올 용매 4 mL에 녹인 후 이 용액에 1 N 수산화나트륨 3 mL 를 가하여주고 실온에서 디티부틸디카보네이트(Boc2O) 350 mg(1.59 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하여 주었다. 메틸렌클로리드로 묽힌 후 유기층을 소금물로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조 여과하여 감압하에 농축하여 표제 화합물 280 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.26 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.76-3.56 (2H, m), 3.29-3.27 (2H, m), 2.73-2.50 (4H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.55-1.49 (9H, m), 1.16 (1H, d, J=4Hz)
Mass (m/e) 301 (M+1)
제조예 6: 티부틸 (1S)-3-히드록시-1-{[5R]-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일}메틸}프로필카바메이트의 합성
한국 특허출원 제2006-29138호를 참조하여 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]부트릭산을 테트라히드로푸란 14 mL에 녹이고 -10℃에서 N-메틸모포린 0.84 mL(7.63 mmol)을 첨가한 후 5분 동안 교반한다. 이소부틸클로로포메이트 0.99 mL(7.63 mmol)를 첨가하고 30 분동안 교반한다. 용액을 셀라이트로 필터한 후에 -10℃로 온도를 내리고 미리 물 40 mL에 녹인 소듐보로히드리드 0.39 g(10.4 mmol)을 첨가한다. 상온으로 온도를 올린 후 한 시간 동안 교반한다. 에틸아세토아세테이트로 묽힌 후에 1N 염산, 물 그리고 소듐비 카보네이트로 세척한다. 얻어진 유기용액층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과하여 감압하에 농축하여 얻은 불순한 표제 화합물을 관크로마토그래피법 (1:1 → 1:2 헥산: 초산에틸)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 951 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 4.12-3.92 (2H, m), 3.67-3.65 (3H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 3.07-2.95 (2H, m), 2.50-2.32 (2H, m), 2.04-1.98(1H, m), 1.84-1.80 (1H, m), 1.81-1.71 (1H, m), 1.49-1.34 (10H, m), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz)
Mass (m/e) 301 (M+1)
제조예 7: 티부틸{(1S)-3-히드록시-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 6과 같은 방법으로, 한국 특허출원 제2006-29138호를 참조하여 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-[4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일]부트릭산 620 mg(2.08 mmol)을 이용하여 표제 화합물 245 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.85-5.84 (1H, m), 5.35 (1H, d, J=8.8Hz), 4.02-3.97 (2H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.68-3.62 (3H, m), 3.50-3.31 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.79-1.74 (1H, m), 1.41-1.39 (9H, m)
Mass (m/e) 285 (M+1)
제조예 8: 티부틸{(1S)-3-히드록시-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}프로필} 카바메이트의 합성
제조예 6과 같은 방법으로, 제조예 5로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부트릭산 280 mg(0.930 mmol)을 이용하여 표제 화합물 150 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.11 (1H, d, J=8.8Hz), 4.12-3.99 (1H, m), 3.69-3.60 (3H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.59-2.42 (2H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 1.72-1.70 (4H, m), 1.57 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=6.8)
Mass (m/e) 287 (M+1)
제조예 9: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-히드록시프로필} 카바메이트의 합성
제조예 6과 같은 방법으로, 한국 특허출원 제2006-29138호를 참조하여 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 460 mg(1.380 mmol)을 이용하여 표제 화합물 400 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.10 (1H, d, J=8.6Hz), 4.08-3.99 (1H, m), 3.98-3.90 (1H, m), 3.80-3.67 (2H, m), 3.60-3.51 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.01 (1H, dd), 2.59-2.58 (2H, m), 2.28-2.26(2H, m ), 1.75-1.72 (1H, m), 1.43-1.41(9H, m)
Mass (m/e) 323 (M+1)
제조예 10: 티부틸 [(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S)-2-[(2-플 루오로 페녹시) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일}프로필] 카바메이트의 합성
제조예 9로부터 얻어진 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)-메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트 62 mg(0.190 mmol)에 증류수 3 mL와 메틸렌클로라이드 5 mL를 가한 후 얼음중탕 하에서 소디움브로마이드 22 mg(0.209 mmol)와 TEMP (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 프리라디칼) 0.3 mg 을 차례대로 가하였다. 위의 반응액으로 얼음중탕 하에서 미리 증류수 2 mL로 녹여둔 소디움바이카보네이트 47 mg(0.550 mmol)을 적가하였다. 20 분 후 메틸렌클로라이드 층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 여과한 뒤 얻어진 여과액으로 실온에서 특허 WO05/120494를 참조하여 얻어진 (2S)-1-(3-플루오로페녹시)-N-메틸펜탄-2-아민 염산염 45 mg(0.194 mmol)을 가하였다. 5분 후 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 60 mg(0.285 mmol)을 가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 교반하여 준 후 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 분리한 후 무수 마그네숨설페이트로 건조 여과하여 감압농축 하였다. 얻어진 농축물은 prep-TLC 로 분리 정제하여 표제 화합물을 19% 수율로 18 mg얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.21-7.17 (1H, m), 6.72-6.70 (1H, m), 6.67-6.62 (2H, m), 5.85 (1H, d, J=7.95 Hz), 3.95 (1H, brs), 3.97-3.83 (1H, m), 3.74-3.66 (1H, m), 3.54-3.29 (2H, m), 3.20-3.14 (2H, m), 2.84 (1H, brs), 2.56-2.45 (3H, m), 2.26-2.17 (3H, m), 2.01-1.95 (1H,m), 1.81-1.72 (4H, m), 1.53-1.51 (1H, m), 1.41-1.39 (9H, m)
Mass (m/e) 500 (M+1)
실시예 1: 1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00024
제조예 10으로부터 얻은 티부틸 [(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S)-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘-1-일}프로필]카바메이트 18 mg(0.036 mmol)를 메틸렌클로리드 1 mL에 녹인 후 4 노르말 염산-1,4-디옥산 용액 1 mL를 실온에서 가하였다. 15 분 후에 감압 농축하여 잔여 용매 및 염산을 제거하여 표제 화합물을 100% 수율로 16.9 mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.28 (1H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 6.75-6.74 (1H, m), 4.39-4.29 (2H, m), 4.04 (1H, brs), 3.87-3.78 (3H, brs), 3.73-3.63 (5H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 2.62-2.58 (2H, m), 2.42-2.33 (3H, m), 2.23-2.13 (3H, m), 2.05-2.02 (1H, m)
Mass (m/e) 400 (M++1)
제조예 11: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메 틸설 포닐)아미노] 메틸 } 피롤리딘 -1-일}프로필] 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻어진 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)-메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트 62 mg(0.190 mmol)과 WO 05/120494를 참조하여 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]메탄설폰아미드 염산염 42 mg(0.194 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 13% 수율로 12 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.83 (1H, brs), 4.13-4.08 (1H, m), 4.03-3.95 (2H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 3.16-3.15 (1H, m), 3.10-3.04 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.84-2.81 (1H, m), 2.62-2.51 (3H, m), 2.34-2.20 (3H, m), 2.13-2.08 (1H,m), 1.87-1.71 (6H, m), 1.40 ( 9H, s)
Mass (m/e) 483 (M+1)
실시예 2: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피롤리딘-2-일}메틸)메탄 설폰아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00025
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 11로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 12 mg(0.025 mmol)과 WO 05/120494를 참조하여 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]메탄술폰아미드 염산염 42 mg(0.194 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 100% 수율로 16.9 mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.87-3.77 (4H, m), 3.71-3.60 (4H, m), 3.48-3.45 (2H, m), 3.29-3.25 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.61-2.59 (2H, m), 2.41-2.33 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.16-2.13 (3H, m), 2.08-2.05 (1H,m), 1.92-1.87 (1H, m)
Mass (m/e) 383 (M++1)
제조예 12: 티부틸{(1S)-3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]프로필} 카바 메이트
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻어진 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)-메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트 61.5 mg(0.190 mmol)과 한국 특허출원 제2006-0029138호를 참조하여 합성한 2,4-비스(트 리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[3,4-d]피리미딘 염산염 60 mg(0.194 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 54% 수율로 59 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.00-3.90 (1H, m), 3.88-3.75 (4H, m), 3.60-3.51 (1H, m), 3.16-3.15 (3H, m), 2.93-2.87 (1H, m), 2.82-2.75 (2H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.60-2.53 (1H, m), 2.31-2.20 (2H,m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.45-1.40 (10H, m)
Mass (m/e) 576 (M+1)
실시예 3: 1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00026
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 12로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]프로필}카바메이트 59 mg(0.103 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 95% 수율로 53 mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.75 (2H, brs), 3.93-3.88 (2H, m), 3.85-3.72 (4H, m), 3.59- 3.53 (3H, m), 3.47-3.44 (1H, m), 2.63-2.61 (2H, m), 2.40-2.34 (3H, m), 2.28-2.25 (2H,m)
Mass(EI) 476 (M++1)
제조예 13: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1일) 메틸 ]프로필] 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 62 mg(0.190 mmol)과 WO 05/120494를 참조하여 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 49 mg(0.194 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 54% 수율로 50 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.84-3.74 (3H, m), 3.65-3.50 (2H, m), 3.36-3.32 (1H, m), 3.23-3.19 (1H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.61-2.53 (2H, m), 2.50-2.41 (2H, m), 2.30-2.21 (3H,m), 2.12-1.96 (4H, m), 1.92-1.89 (1H, m), 1.69-1.63 (1H, m), 1.60-1.57 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.06-1.03 (4H, m)
Mass (m/e) 484 (M+1)
실시예 4: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00027
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 13으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]프로필]카바메이트 50 mg(0.103 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 98% 수율로 46 mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.08 (1H, brs), 3.86-3.71 (5H, brs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.47-3.40 (3H, m), 2.70-2.58 (3H, m), 2.40-2.30 (5H, m), 2.18-2.10 (2H, m), 1.14-1.10 (2H, m), 1.06-1.02 (2H, m)
Mass (m/e) 384 (M++1)
제조예 14: 티부틸{(1S)-1- [(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(페 닐설 포닐)아미노] 메틸 } 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 72.2 mg(0.224 mmol)과 WO 05/120494를 참조하여 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]벤젠술폰아미드 염산염 65 mg(0.235 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 30% 수율로 36 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.97-7.95 (2H, m), 7.60-7.51 (3H, m), 6.21 (1H, brs), 5.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.09-3.95 (3H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.05-2.96 (3H, m), 2.90-2.87 (1H, m), 2.70-2.57 (3H, m), 2.35-2.24 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.90-1.72 (5H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.41 (9H, s)
Mass (m/e) 545 (M+1)
실시예 5: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일)부틸] 피롤리딘 -2-일} 메틸 ) 벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00028
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 14로부터 얻은 티부틸{(1S)-1- [(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(페닐설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 36 mg(0.066 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 99% 수율로 28 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 7.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.72-7.62 (3H, m), 3.98-3.69 (7H, m), 3.61-3.50 (1H, m), 3.41-3.27 (4H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.46-2.36 (2H, m), 2.30-2.05 (5H, m), 2.00-1.90 (1H, m)
Mass (m/e) 445 (M+1)
제조예 15: 티부틸{(1S)-1-3-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트 48 mg(0.149 mmol) 과 제조예 3에서 얻어진 얻어진 (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2-3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 68.5 mg(0.225 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 43% 수율로 36 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.14 (3H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 4.48-4.45 (1H, m), 3.95-3.85 (3H, m), 3.70-3.57 (3H, m), 3.37-3.35 (1H, m), 3.27-3.22 (2H, m), 2.81 (1H, brs), 2.59-2.55 (2H, m), 2.39-2.24 (6H, m), 2.07-1.99 (3H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 1.40 (9H, s)
Mass (m/e) 560 (M+1), 582 (M+Na)
실시예 6: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-(3- 시클로부틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-3,4-디 히드로이소퀴 놀린-2(1H)-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00029
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 15로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-3-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]프로필}카바메이트 36 mg(0.064 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 96% 수율로 33 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 7.24-7.20 (4H, m), 5.44-2.17 (1H, m), 4.62-4.46 (2H, m), 3.82-3.59 (5H, m), 3.55-3.33 (6H, m), 2.56-2.44 (2H, m), 2.34-2.21 (7H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.99-1.85 (1H, m)
Mass (m/e) 460 (M+1)
제조예 16: 티부틸 {(1S)-1-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1일) 메틸 ]프로필} 카바메이트의 합 성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 {[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 72.2 mg(0.224 mmol)과 제조예 2에서 얻어진 (2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘 염산염 57 mg(0.235 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 32% 수율로 38 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 5.58-5.56 (1H, m), 4.05 (2H, dd, J=10.0 Hz, 3.2 Hz), 3.88-3.76 (3H, m), 3.71-3.53 (5H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 2.83-2.77 (2H, m), 2.58-2.51 (3H, m), 2.45-2.23 (7H, m), 2.12- 2.00 (2H, m), 1.90-1.86 (1H, m), 1.77-1.53 (2H, m), 1.42 (9H, s)
Mass (m/e) 512 (M+1), 534 (M+Na)
실시예 7: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로부틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00030
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 16으로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1일)메틸]프로필}카바메이트 38 mg(0.074 mmol)를 이용하여 표제 화합물을 99% 수율로 36 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 4.74-4.70 (1H, m), 3.74-3.62 (4H, m), 3.50-3.43 (2H, m), 3.37-3.31 (2H, m), 3.14-3.09 (1H, m), 2.53-2.50 (1H, m), 2.35-2.25 (8H, m), 2.12-2.03 (3H, m), 1.96-1.80 (5H, m), 1.75-1.67 (2H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 17: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[2-(3-퓨릴)-4-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]프로필}카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 168 mg(0.52 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호를 참조하여 얻어진 2-(3-퓨릴)-4-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 175 mg(0.57 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 58% 수율로 173 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=0.4 Hz), 5.43 (1H, d, J=0.8 Hz), 3.96 (1H, brs), 3.91-3.69 (3H, m), 3.61-3.52 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.04-3.02 (2H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.79-2.73 (2H, m), 2.69-2.57 (3H, m), 2.31-2.20 (2H, m), 1.86-1.82 (1H, m), 1.67-1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)
Mass (m/e) 574 (M+1)
실시예 8: 1-{(2S)-2-아미노-4--[2-(3- 퓨릴 )-4-( 트리플루오로메틸 )-5,8- 디히드로피리도[3,4-d]피리미딘 -7(6H)-일]}부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00031
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 17로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디 플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[2-(3-퓨릴)-4-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로필]카바메이트 173 mg(0.302 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 74% 수율로 122 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 8.39 (1H, d, J=0.4 Hz), 7.67 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.72 (2H, brs), 3.99-3.82 (5H, m), 3.73-3.60 (3H, m), 3.55-3.46 (3H, m), 2.71-2.60 (2H, m), 2.47-2.36 (4H, m)
Mass (m/e) 474 (M+1)
제조예 18: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[( 벤조일아미노 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]프로필} 카바메이트의합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 168 mg(0.52 mmol) 과 제조예 4로부터 얻어진 N-[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일메틸]벤즈아미드 염산염 173 mg(0.57 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 54% 수율로 159 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.96-7.92 (2H, m), 7.48-7.37 (4H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.01-6.99 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.21-4.19 (1H, m), 3.94-3.87 (2H, m), 3.77-3.50 (3H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 3.23-3.20 (1H, m), 3.08-3.02 (1H, m), 2.95-2.91 (1H, m), 2.75-2.67 (2H, m), 2.60-2.50 (3H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 1.78-1.73 (1H, m), 1.37 (9H, s)
Mass (m/e) 571 (M+1)
실시예 9: N-({(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일)부틸]-1,2,3,4- 테트라이소퀴놀린 -3-일} 메틸 ) 벤즈아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00032
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 18로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[(벤조일아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]프로필}카바메이트 159 mg(0.28 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 74% 수율로 112 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 7.90-7.82 (2H, m), 7.55-7.54 (1H, m), 7.47 (2H, brs), 7.35-7.30 (4H, m), 4.70-4.38 (2H, m), 4.13 (1H, brs), 4.01 (1H, brs), 3.87-3.69 (6H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.45-3.33 (2H, m), 3.20-3.15 (1H, m), 2.64-2.53 (2H, m), 2.40-2.30 (5H, m)
Mass (m/e) 471 (M+1)
제조예 19: 티부틸{(1S)-3-{(2S)-2-[( 벤조일아미노 ) 메틸 ] 피롤리딘 -1일}-1-[(5,5- 디 플루오로-2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 9로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 168 mg(0.52 mmol)과 WO 05/120494를 참조하여 얻어진 N-[(2S)-피로리딘-2-일메틸]벤즈아미드 염산염 138 mg(0.57 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 25% 수율로 66 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 7.99 (2H, d, d=7.2 Hz), 7.60 (1H, brs), 7.49-7.38 (3H, m), 5.44 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.22-4.19 (1H, m), 4.15-4.11 91H, m), 4.09-3.93 (2H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 3.15-3.12 (2H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=12.0 Hz, 4.0 Hz), 2.62-2.50 (3H, m), 2.31-2.20 (3H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.83-1.64 (4H, m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.33 (9H, m)
Mass (m/e) 509 (M+1)
실시예 10: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피롤리딘-2-일}메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00033
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 19로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-{(2S)-2- [(벤조일아미노)메틸]피롤리딘-1일}-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]프로필}카바메이트 66 mg(0.13 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 98% 수율로 55 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 7.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.62-7.58 (1H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 4.01-3.75 (8H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 3.61-3.59 (1H, m), 3.55-3.52 (1H, m), 3.43 (1H, brs), 3.30-3.22 (1H, m), 2.72-2.59 (2H, m), 2.45-2.19 (6H, m), 2.06-2.02 (2H, m)
Mass (m/e) 409 (M+1), 431 (M+Na)
제조예 20: 티부틸[(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}프로필]카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 8로부터 얻은 티부틸 [(1S)-3-히드록시-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1일]메틸}프로필]카바메이트 120 mg(0.419 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 31% 수율로 60 mg을 얻었다
H NMR (CDCl3) δ 5.41 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.28-5.12 (1H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 3.10-2.94 (2H, m), 2.69-2.37 (5H, m), 2.11-1.95 (3H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.08-1.02 (5H, m)
Mass (m/e) 466 (M+1), 488 (M+Na)
실시예 11: (4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]부틸}-4- 메틸피롤리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00034
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 20으로부터 얻은 티부틸[(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}프로필]카바메이트 60 mg(0.13 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 83% 수율로 54.8 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 5.58-5.48 (1H, m), 5.26-5.17 (1H, m), 4.13-4.08 (1H, m), 3.74-3.70 (1H, m), 3.67-3.46 (6H, m), 3.19-3.10 (2H, m), 2.80-2.70 (1H, m), 2.58-2.52 (2H, m), 2.16-2.07 (4H, m), 1.51-1.10 (5H, m), 1.06-0.99 (2H, m)
Mass (m/e) 366 (M+1), 388 (M+Na)
제조예 21: 티부틸[(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-프루오로피롤리딘-1-일]-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}프로필]카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 6으로부터 얻은 티부틸 [(1S)-3-히드 록시-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1일]메틸}프로필]카바메이트 126 mg(0.419 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 62% 수율로 124 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 5.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.27-5.14 (1H, m), 3.81-3.77 (1H, m), 3.56-3.48 (2H, m), 3.35-3.23 (2H, m), 3.06-2.92 (2H, m), 2.69-2.53 (2H, m), 2.49-2.29 (5H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 1.93 (1H, brs), 1.80 (1H, brs), 1.67-1.58 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.07-1.04 (5H, m), 1.00 (3H, d, J=6.4 Hz)
Mass (m/e) 480 (M+1)
실시예 12: (5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]부틸}-5- 메틸피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00035
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 21로부터 얻은 티부틸[(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-프루오로피롤리딘-1-일]-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}프로필]카바메이트 124 mg(0.26 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 56% 수율로 76.2 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 5.58-5.48 (1H, m), 5.18-5.14 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.56-3.52 (2H, m), 3.48-3.34 (1H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 1.86-1.83 (1H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.17-1.11 (2H, m), 1.05-1.03 (4H, m)
Mass (m/e) 380 (M+1), 402 (M+Na)
제조예 22: 티부틸{(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 10과 동일한 방법으로, 제조예 7로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-히드록시-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]프로필}카바메이트 119 mg(0.419 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 46% 수율로 89 mg을 얻었다.
H NMR (CDCl3) δ 5.83-5.78 (1H, m), 5.49-5.48 (1H, m), 5.29-5.23 (1H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 4.40-4.38 (1H, m), 3.98-3.74 (4H, m), 3.50-3.41 (2H, m), 3.08-2.98 (1H, m), 2.66-2.32 (5H, m), 2.10-2.02 (5H, m), 1.67-1.55 (1H, m), 1.41-1.35 (2H, m), 1.08-1.01 (9H, m)
Mass (m/e) 464 (M+1), 486 (M+Na)
실시예 13: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5일)-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]부틸}-4- 메틸 -1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00036
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 22로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]프로필}카바메이트 89 mg(0.19 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 89% 수율로 87.4 mg을 얻었다.
H NMR (CD3OD) δ 5.64-5.51 (1H, m), 5.31-5.29 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.89-3.60 (7H, m), 3.08-2.92 (2H, m), 2.85-2.75 (2H, m), 2.19-2.15 (5H, m), 1.16-1.14 (3H, m), 1.08-1.04 (2H, m)
Mass (m/e) 364 (M+1), 386 (M+Na)
제조예 23: 3-시클로프로필-5-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
(1) (4S)-1-( 티부톡시카보닐 )-4- 플루오로 -L-프롤린의 합성
WO 03/002553을 참조하여 얻어진 1-티부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 500 mg(2.02 mmol)을 테트라히드로퓨란 16 mL와 증류수 4 mL에 녹인 후 리튬히드록사이드 250 mg(6.06 mmol)을 넣고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하고, 에틸아세토아세테이트를 첨가하여 1N 염산으로 중화시킨 후 마그네슘설페이트로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 330 mg을 얻었다(70% 수율).
Mass (m/e) 234 (M+1)
(2) 티부틸(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1- 카르복실레이트의 합성
제조예 2-(1)과 동일한 방법으로, 제조예 23-(1)로부터 얻어진 (4S)-1-(티부톡시카보닐)-4-플루오로-L-프롤린 900 mg(3.86 mmol)과 N'-히드록시시클로프로판카르복이미다마이드 386 mg(3.86 mmol)으로부터 표제 화합물 699 mg을 61%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.31-5.12 (2H, m), 3.97-3.67 (2H, m), 2.59-2.52 (2H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.48-1.35 (9H, m), 1.02-1.01 (4H, m)
Mass (m/e) 298 (M+1)
(3) 3-시클로프로필-5-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
제조예 1-(2)와 동일한 방법으로. 제조에 23-(2)에서 얻은 티부틸(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 699 mg(2.35 mmol)을 이용하여 표제 화합물 450 mg을 얻었다(82 % 수율).
1H NMR (CD3OD) δ 5.66-5.51 (1H, m), 5.34-5.31 (1H, m), 3.89-3.74 (1H, m), 3.09-2.93 (1H, m), 2.85-2.73 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.21-0.97 (4H, m)
Mass (m/e) 198 (M+1)
제조예 24: (3R, 5S)-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-3-올 염산염의 합성
(1) 1- 티부틸 2- 메틸 (2S,4R)-4-(1- 에톡시에톡시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트의 합성
트랜스-L-히드록시프롤린 메틸에스테르 5.0 g(0.0204 mol)을 메틸렌클로리드 100 mL에 녹인후 실온에서 에틸비닐에스터르 2.34 mL(0.0245 mol)과 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 513 mg(2.04 mmol)를 차례로 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 감압하에 용매를 제거하고, 디에틸에스테르 100 mL와 묽은 소디움바이카보네이트 수용액으로 추출한 다음, 유기층을 취하여 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후 여액을 감압농축 하였다. 더 이상의 정제없이 표제 화합물 6.30 g을 97 %수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.76-4.71 (1H, m), 4.43-4.31 (2H, m), 3.73 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.71-3.42 (4H, m), 2.36-2.22 (1H, m), 2.13-2.04 (1H, m), 1.46-1.41 (9H, m), 1.31-1.28 (3H, m), 1.22-1.76 (3H, m)
Mass (m/e) 318 (M+1)
(2) (4R)-1-( 티부톡시카보닐 )-4-(1- 에톡시에톡시 )-L-프롤린의 합성
제조예 24-(1)로부터 얻은 1-티부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 6.30 g(19.8 mmol)을 테트라히드로퓨란(THF) : 물 : 메탄올(1 : 1 : 1) 용매 200 mL에 녹인 후 리튬히드록사이드 1.71 g(40.8 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 에틸아세토아세테이트를 첨가하여 1N 염산으로 중화시킨 후 마그네슘설페이트로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 6.0 g을 얻었다(100% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 4.75-4.73 (1H, m), 4.49-4.34 (2H, m), 3.65-3.44 (4H, m), 2.46-2.11 (2H, m), 1.49-1.44 (9H, m), 1.32-1.20 (6H, m)
Mass (m/e) 304 (M+1)
(3) 티부틸 (2S,4R)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4-(1- 에톡시에톡 시) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
제조예 2-(1)과 동일한 방법으로, 제조예 24-(2)로부터 얻어진 (4R)-1-(티부톡시카보닐)-4-(1-에톡시에톡시)-L-프롤린 2.07 g(6.82 mmol)과 히드록시시클로프로판카르복이미다마이드 683 mg(6.82 mmol)를 이용하여 표제 화합물 425 mg를 얻었다(수율 17 %).
1H NMR (CDCl3) δ 5.13-5.08 (1H, m), 5.01-4.96 (1H, m), 4.75-4.68 (1H, m), 4.45-4.38 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.62-3.54 (3H, m), 3.46-3.40 (2H, m), 2.42-2.31 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.30-1.20 (9H, m), 1.18-1.13 (3H, m), 1.03-0.94 (3H, m)
Mass (m/e) 368 (M+1)
(4) 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1- 카르복실레이트의 합성
제조예 24-(3)로부터 얻어진 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(1-에톡시에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.97 g(5.36 mmol)를 무수 에탄올 30 mL에 녹인후 피리디늄 p-톨루엔술폰네이트(PPTS) 135 mg(0.536 mmol)을 가하였다. 해당 용액을 50 ℃로 가온한 다음 실온으로 냉각하여 에탄올을 감압하에 제거하였다. 더 이상의 정제 과정없이 표제 화합물 1.52 g을 얻었다(수율 96 %).
1H NMR (CDCl3) δ 5.11-5.07 (1H, m), 3.75-3.71 (1H, m), 3.64-3.62 (1H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.22-2.16 (1H, m), 2.07-2.04 (1H, m), 1.28-1.26 (9H, m), 1.12-1.01 (4H, m)
Mass (m/e) 296 (M+1)
(5) (3R, 5S)-5-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -3-올 염산염의 합성
제조예 1-(2)와 동일한 방법으로, 제조예 24-(4)로부터 얻어진 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 54 mg(0.183 mmol)를 이용하여 표제 화합물 40 mg을 얻었다(수율 94 %).
1H NMR (CD3OD) δ 5.20-5.18 (1H, m), 3.65-3.64 (1H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 3.29-3.28 (1H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 2.43-2.37 (1H, m), 2.16-2.11 (1H, m), 1.13-1.08 (2H, m), 1.12-0.98 (2H, m)
Mass (m/e) 196 (M+1)
제조예 25: 3- 시클로프로필 -5-[(2S,4R)-4- 메톡시피롤리딘 -2-일]-1,2,4- 옥사디아졸 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카 르복실레이트 의 합성
제조예 24-(4)로부터 얻은 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 206 mg(0.698 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(THF) 10 mL에 녹인후 얼음 중탕하에서 소디움히드리드 (55 % 순도 미네랄오일) 34 mg(0.837 mmol)을 넣어주고 5분간 교반하였다. 이후 반응액으로 아이오도메탄 0.065 mL(1.05 mmol)를 넣어주고 얼음중탕을 제거하였다. 1 시간 경과한 후, 암모늄클로리드 수용액과 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 위하여 무수황 산마그네슘으로 건조여과하여 감압하에 농축하였다. 컬럼크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제 화합물 152 mg(70% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.13-5.00 (1H, m), 4.06-3.99 (1H, m), 3.78-3.53 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.50-2.34 (1H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.35-1.26 (9H, m), 1.07-1.01 (4H, m)
Mass (m/e) 310 (M+1)
(2) 3-시클로프로필-5-[(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
제조예 1-(2)와 동일한 방법으로. 제조예 25-(1)에서 얻은 티부틸(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 152 mg(0.491 mmol)을 이용하여 표제 화합물 110 mg(91% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.19-5.12 (1H, m), 4.33-4.28 (1H, m), 3.77-3.51 (2H, m), 3.41 (3H, s), 2.83-2.67 (1H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 2.21-2.15 (1H, m), 1.28-1.02 (4H, m)
Mass (m/e) 210 (M+1)
제조예 26: (2S)-N-페닐피페리딘-2-카르복사미드 염산염의 합성
(1) 티부틸 (2S)-2-( 아닐리노카보닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
제조예 1-(1)과 동일한 방법으로, (2S)-1-(티부톡시카보닐)피페리딘-2-카르복시산 100 mg(0.436 mmol)과 톨루엔 42.6 mg(0.458 mmol)을 이용하여 표제 화합물 46.0 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14-8.03 (1H, brs), 7.69-7.67 (2H, m), 7.59-7.27 (2H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 4.86 (1H, s), 4.18-4.13 (2H, m), 2.90-2.82 (1H, m ), 2.36-2.33 (1H, m), 1.87-1.35 (13H, m)
Mass (m/e) 305 (M+1)
(2) (2S)-N- 페닐피페리딘 -2- 카르복사미드 염산염의 합성
제조예 1-(2)와 동일한 방법으로, 제조예 26-(1)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 46.0 mg(0.151 mmol)과 제조예 로부터 표제 화합물 24.5 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 10.08 (1H, brs), 7.56 (2H, d, J=7.35), 7.33-7.30 (1H, m), 7.12 (1H, m), 3.90-3.88 (1H, m), 3.44-3.41 (1H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 2.32-2.29 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.88-1.67 (3H, m),
Mass (m/e) 205 (M+1)
제조예 27: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-(하 이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
(2S)-피롤리딘-2-일메탄올 염산염 190 mg(1.38 mmol)을 메틸렌클로리드 7 mL에 녹인 용액으로 1-히드록시벤조트리아졸 280 mg(2.07 mmol)과 EDC 320 mg(1.66 mmol)을 실온에서 차례로 가하였다. 10 분간 교반한 후 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 460 mg(1.38 mmol)을 메틸렌클로리드 6 mL에 녹여서 천천히 가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 0.72 ml(4.14 mmol)을 가하였다. 그런 다음, 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하여 얻은 불순한 표제 화합물을 컬럼크로마토그래피법(1:10 메탄올: 메틸렌클로리드)으로 정제하여 표제 화합물 540 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.74-5.72 (1H, m), 4.75-4.73 (1H, m), 4.23-4.20 (2H, m), 3.78-3.43 (6H, m), 2.48-2.67 (3H, m), 2.32-2.30 (2H, m), 2.07-1.90 (4H, m), 1.66-1.62 (1H, m), 1.46-1.42 (9H, m)
Mass (m/e) 420 (M+1)
실시예 14: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 다플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00037
제조예 1로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로필}카바메이트 540 mg(1.30 mmol)을 4N-1,4-디옥산 염산용액(5.0 ml)에 녹인 다음 20 분간 교반한 후 감압농축시키고, 그 잔류물을 프렙-티엘시(prep-TLC, 6:1 CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 표제 화합물 450 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.15-4.02 (1H, m), 3.92-3.72 (5H, m), 3.64-3.44 (4H, m), 2.92-2.67 (2H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.42-2.34 (2H, m), 2.09-1.93 (4H, m)
Mass (m/e) 320 (M+1)
제조예 28: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(페녹시메틸) 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 (2S)-2-(페녹시메틸)피롤리딘 염산염 56.0 mg(0.280 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 93.0 mg(0.280 mmol)을 이용하여 표제 화합물 73.0 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (2H, m), 7.01-6.92 (3H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 4.25-4.18 (1H, m), 4.15-4.05 (2H, m), 3.81-3.44 (5H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.32-2.10 (5H, m), 2.08-1.95 (4H, m), 1.45-1.43 (9H, m)
Mass (m/e) 496 (M+1)
실시예 15: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-( 페녹시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00038
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 28로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(페녹시메틸)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 73 mg(0.150 mmol)으로부터 표제 화합물 32.0 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.30-7.23 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 4.43-4.40 (1H, m), 4.12-4.10 (1H, m), 3.86-3.79 (4H, m), 3.76-3.67 (5H, m), 2.75-2.61 (3H, m), 2.59-2.05 (6H, m)
Mass (m/e) 396 (M+1)
제조예 29: 티부틸{(1S)-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3-옥소-3- [(2S)-2-{[(페닐술포닐)아미노] 메틸 } 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003로부터 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]벤젠술폰아미드 염산염 89.0 mg(0.320 mmol)와 한국 특허출원 2006-29138로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 110 mg(0.320 mmol)을 이용하여 표제 화합물 108 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.95-7.80 (2H, m), 7.61-7.46 (3H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.81-3.55 (5H, m), 3.55-3.18 (5H, m), 3.05-2.94 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.38-2.20 (2H, m), 2.07-1.75 (4H, m), 1.42-1.41 (9H, m)
Mass (m/e) 559 (M+1)
실시예 16: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ] 피롤리딘 -2-일} 메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00039
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 29로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 108 mg(0.19 mmol)으로부터 표제 화합물 74.0 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.88-7.82 (2H, m), 7.62-7.54 (3H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.90-3.71 (5H, m), 3.54-3.42 (4H, m), 2.98-2.92 (1H, m), 2.62-2.59 (3H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 1.99-1.90 (3H, m)
Mass (m/e) 459 (M+1)
제조예 30: 티부틸{(1S)-3-{(2S)-2-[(벤조일아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-1-[(5,5-디플루오로-2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]벤즈아미드 염산염 106 mg(0.440 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 150 mg(0.440 mmol)을 이용하여 표제 화합물 80.5 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 7.87-7.85 (2H, d, J=8Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 4.48-4.46 (2H, m), 4.21-4.15 (2H, m), 3.80-3.35 (9H, m), 2.56-2.53 (1H, t, J=6.7Hz), 2.29-2.23 (2H, m), 2.10-2.03 (3H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.42-1.39 (9H, m)
Mass (m/e) 523 (M+1)
실시예 17: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ] 피롤리딘 -2-일} 메틸 ) 벤즈아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00040
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 30으로부터 얻은 티부틸[(1S)-3-{(2S)-2-[(벤조일아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필]카바메이트 85.0 mg(0.160 mmol)으로부터 표제 화합물 43.5 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.87-7.83 (2H, m), 7.58-7.44 (3H, m), 3.99-3.84 (4H, m), 3.71-3.63 (2H, m), 3.58-3.49 (4H, m), 2.82-2.67 (2H, m), 2.62-2.58 (2H, m), 2.40-2.35 (2H, m), 2.10-1.95 (4H, m)
Mass (m/e) 423 (M+1)
제조예 31: 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(피리미딘-2- 일티오 ) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일}프로필] 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 2-{[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]티오}피리미딘 염산염 100 mg(0.430 mmol)와 한국 특허출원 제2006- 29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 150 mg(0.430 mmol)을 이용하여 표제 화합물 41.8 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J=4.9Hz), 8.50 (1H, d, J=4.9Hz), 7.05-6.95 (1H, m), 6.09-5.90 (1H, m), 4.43-4.07 (2H, m), 3.89-3.42 (7H, m), 2.72-2.54 (4H, m), 2.27-1.95 (6H, m), 1.49-1.38 (9H, m).
Mass (m/e) 514 (M+1)
실시예 18: 1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(피리미딘-2- 일티오 ) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일}부틸]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00041
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 31로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(피리미딘-2-일티오)메틸]피롤리딘-1-일}프로필]카바메이트 41.8 mg(0.810 mmol)으로부터 표제 화합물 26.0 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.40-7.38 (1H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 3.90-3.86 (1H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.53-3.39 (5H, m), 3.35-3.17 (5H, m), 2.36-2.31 (1H, m), 2.19-2.00(5H, m), 1.90-1.79 (2H, m).
Mass (m/e) 414 (M+1)
제조예 32: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합 성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 1-페닐-3-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]유레아 염산염 100 mg(0.400 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 130 mg(0.400 mmol)을 이용하여 표제 화합물 24.0 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.35 (2H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 4.22-4.09 (1H, m), 3.74 -3.57(3H, m), 3.50-3.22 (6H, m), 2.58-2.53 (3H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 2.03-1.85 (5H, m), 1.52-1.42 (9H, m)
Mass (m/e) 538 (M+1)
실시예 19: 1-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ] 피롤리딘 -2-일} 메틸 )-3- 페닐유레아의 합성
Figure 112007075585360-PAT00042
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 32로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 24.0 mg(0.040 mmol)으로부터 표제 화합물 16.0 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.36-7.33 (2H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 3.90-3.71 (6H, m), 3.59-3.40 (6H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.42-2.39 (2H, m), 2.05-1.92 (4H, m)
Mass (m/e) 438 (M+1)
제조예 33: 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(페닐티오) 메틸 ] 피롤리딘 -1-일}프로필] 카바메이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 (2S)-2-[(페닐티오)메틸]피롤리딘 염산염 62.0 mg(0.270 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 90.0 mg(0.270 mmol)을 이용하여 표제 화합물 79.7 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.17 (5H, m), 5.87-5.82(1H, m), 4.33-4.15 (2H, m), 3.73-3.39 (5H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 2.58-2.52 (3H, m), 2.26-2.15 (4H, m), 2.03-1.90(5H, m), 1.46-1.44 (9H, m)
Mass (m/e) 512 (M+1)
실시예 20: 1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(페닐티오)메틸]피롤리딘-1-일}부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00043
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 33으로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(페닐티오)메틸]피롤리딘-1-일}프로필]카바메이트 79.7 mg(0.155 mmol)으로부터 표제 화합물 59 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.48-7.44 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 4.30-4.27 (1H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.51-3.37 (4H, m), 3.01-2.95 (1H, m), 2.63-2.59 (4H, m), 2.42-2.31 (2H, m), 2.12-1.96(4H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 34: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[(벤질아미노)카보닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 (3S)-N-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염 30.0 mg(0.100 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 33.0 mg(0.100 mmol)을 이용하여 표제 화합물 27.0 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.35-6.81 (9H, m), 4.86 (1H, d, J=17Hz), 4.68-4.45 (3H, m), 4.30-3.90 (3H, m), 3.81-3.42 (4H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 3.10-3.02 (2H, m), 2.72-2.07 (5H, m), 1.45 (9H, s)
Mass (m/e) 585 (M+1)
실시예 21: (3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ]-N-벤질-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3- 카르복사미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00044
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 34로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[(벤질아미노)카보닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 27.0 mg(0.046 mmol)으로부터 표제 화합물 18.2 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.65-7.15 (7H, m), 6.89-6.80(2H, m), 5.10 (1H, t, J=5.6Hz), 4.79-4.65 (2H, m), 4.38-4.16 (2H, m), 3.97-3.73 (5H, m), 3.48-3.46 (1H, m), 3.30-3.28 (1H, m), 3.19-3.09 (2H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 2.63-2.53(2H, m), 2.42-2.32(2H, m)
Mass (m/e) 485 (M+1)
제조예 35: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]아닐린 염산염 43.0 mg(0.200 mmol)와 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 68.0 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 39 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.15 (2H, m), 6.68-6.63 (3H, m), 5.85-5.80 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m), 4.28-4.15 (1H, m), 3.85-3.50 (6H, m), 3.48-3.15 (2H, m), 2.80-2.20 (6H, m), 2.15-1.92 (4H, m), 1.45 (9H, s)
Mass (m/e) 495 (M+1)
실시예 22: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-( 아닐리노메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00045
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 35로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 39.0 mg(0.079 mmol)으로부터 표제 화합물 10.0 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.70-7.38 (5H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.96-3.83 (4H, m), 3.66-3.54 (5H, m), 2.91-2.66 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.41-2.38 (2H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.88-1.85 (1H, m)
Mass (m/e) 395 (M+1)
제조예 36: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(아미노)카보닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)- 일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003 으로부터 얻어진 (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염 30.0 mg(0.140 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 48.0 mg(0.140 mmol)을 이용하여 표제 화합물 39.0 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.14 (4H, m), 5.35-5.12 (3H, m), 4.70-4.57 (1H, m), 4.45-4.27 (1H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.82-3.48 (6H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.08-2.90 (1H, m), 2.61-2.52 (2H, m), 2.35-2.22 (2H, m), 1.46-1.44 (9H, m)
Mass (m/e) 495 (M+1)
실시예 23: (3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3- 카르복사미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00046
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 36으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(아미노)카보닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 39.0 mg(0.079 mmol)으로부터 표제 화합물 20.0 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.21 (4H, m), 5.04 (1H, t, J=4Hz), 4.71-4.69 (1H, m), 3.96-3.70 (5H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.27-3.08 (3H, m), 2.91-2.81 (1H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.41-2.32 (2H, m)
Mass (m/e) 395 (M+1)
제조예 37: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(3S)-3-(모포린-4-일카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003로부터 얻어진 (3S)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 50.0 mg(0.180 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 60.0 mg(0.180 mmol)을 이용하여 표제 화합물 69.0 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.20 (4H, m), 4.73-4.62 (2H, m), 4.18-4.17 (1H, m), 3.84-3.48 (11H, m), 3.45-3.38(1H, m), 3.12-2.98 (2H, m), 2.86-2.84 (1H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.30-2.22 (2H, m), 1.43 (9H, s)
Mass (m/e) 565 (M+1)
실시예 24: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-( 모포린 -4- 일카보닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00047
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 37로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(3S)-3-(모포린-4-일카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-옥소프로필}카바메이트 69.0 mg(0.120 mmol)으로부터 표제 화합물 20.0 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.22 (4H, m), 5.26 (1H, t, J=6.4Hz), 4.76-4.65 (2H, m), 3.93-3.46 (12H, m), 3.25-3.19 (2H, m), 3.10-2.98 (2H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.42-2.32 (2H, m)
Mass (m/e) 465 (M+1)
제조예 38: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 WO 05/121131 로부터 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 50.0 mg(0.230 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 78.0 mg(0.230 mmol)을 이용하여 표제 화합물 58.0 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.92-5.91 (1H, m), 5.29-5.27 (1H, m), 4.17-4.13 (1H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.58-3.53 (3H, m), 2.59-2.51 (4H, m), 2.32-2.24 (3H, m), 2.10-2.06 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.05 (4H, d, J=6.4Hz).
Mass (m/e) 498 (M+1)
실시예 25: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피롤리딘-1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00048
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 38로부터 얻은 티부틸[(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소프로필]카바메이트 58.0 mg(0.120 mmol)으로부터 표제 화합물 20.0 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.25-5.22 (1H, m), 3.85-3.71 (5H, m), 3.49-3.46 (1H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.63-2.59 (2H, m), 2.38-2.32 (4H, m), 2.17-2.03 (4H, m), 1.08-0.93 (4H, m)
Mass (m/e) 398 (M+1)
제조예 39: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 5-시클로프로필-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 50.0 mg(0.198 mmol)과 로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 70.0 mg(0.208 mmol)을 이용하여 표제 화합물 90.0 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.00-5.72 (1H, m), 5.23-4.94 (1H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.81-3.64 (3H, m), 3.60-3.51 (3H, m), 2.71-2.48 (4H, m), 2.30-2.10 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.28-1.11 (6H, m)
Mass (m/e) 498 (M+1), 520 (M+Na)
실시예 26: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피롤리딘-1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00049
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 39로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 40.0 mg(0.181 mmol)으로부터 표제 화합물 72.0 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.21-5.16 (1H, m), 3.89-3.60 (6H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 2.96-2.72 (2H, m), 2.65-2.62 (2H, m), 2.52-2.23 (4H, m), 2.14-2.04 (3H, m), 1.32-1.26 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m)
Mass (m/e) 398 (M+1)
제조예 40: 티부틸[(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-{[(5R)-5- 메틸 -2- 옥소피페리딘 -1-일] 메틸 }-3- 옥소프로필 ] 카바메이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 50.0 mg(0.230 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]부트릭산 73.0 mg(0.230 mmol)을 이용하여 표제 화합물 30.0 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.05-6.03 (1H, m), 5.32-5.28 (1H, m), 4.20-4.15 (1H, m), 3.69-3.51 (4H, m), 3.53-3.32 (1H, m), 3.05-3.02 (1H, m), 2.43-2.06 (5H, m), 1.92-1.85 (4H, m), 1.84-1.65 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.06-1.00 (7H, m)
Mass (m/e) 476 (M+1)
실시예 27: (5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5- 메틸피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00050
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 40으로부터 얻은 티부틸[(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소프로필]카바메이트 30 mg(0.060 mmol)으로부터 표제 화합물 20.0 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.22-5.20 (1H, m), 4.87-4.82 (1H, m), 3.80-3.71 (3H, m), 3.70-3.62 (3H, m), 3.55-3.40 (3H, m), 3.07-3.02 (1H, m), 2.86-2.81 (1H, m), 2.70-2.68 (1H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.30-2.02 (5H, m), 1.02-1.01 (7H, m)
Mass (m/e) 376 (M+1)
제조예 41: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 3-페닐-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 30 mg(0.240 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 80.0 mg(0.240 mmol)을 이용하여 표제 화합물 35.0 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.09-8.07 (2H, m), 7.50-7.48 (3H, m), 5.43-5.41 (1H, m), 4.22-4.15 (1H, m), 3.77-3.62 (6H, m), 2.74-2.39 (4H, m), 2.38-2.05 (7H, m), 1.43 (9H, s)
Mass (m/e) 534 (M+1)
실시예 28: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00051
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 41로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 35.0 mg(0.06 mmol)으로부터 표제 화합물 15.0 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.07-8.00 (2H, m), 7.56-7.48 (3H, m), 5.39-5.37 (1H, m), 3.87-3.65 (7H, m), 3.53-3.49 (1H, m), 2.92-2.83 (2H, m), 2.55-2.10 (7H, m),
Mass (m/e) 434 (M+1)
제조예 42: 티부틸{(1S)-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, WO 05/121131로부터 얻어진 3-페닐-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 90.0 mg(0.240 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]부트릭산 110 mg(0.240 mmol)을 이용하여 표제 화합물 130 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.05-8.03 (2H, m), 7.49-7.44 (3H, m), 6.02-6.00 (1H, m), 5.40-5.38 (2H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 3.65-3.63 (1H, m), 3.62-3.51 (5H, m), 3.27-3.25 (1H, m), 3.01-2.99 (1H, m), 2.79-2.75 (1H, m), 2.50-2.13 (7H, m), 1.39-1.35 (9H, m), 0.95-0.91 (3H, m)
Mass (m/e) 512 (M+1)
실시예 29: (5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]부틸}-5-메틸피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00052
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 42로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 132 mg(0.26 mmol)으로부터 표제 화합물 35 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.05-8.00 (2H, m), 7.60-7.48 (3H, m), 5.38-5.26 (1H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.75-3.71 (2H, m), 3.60-3.55 (1H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 3.07-2.85 (3H, m), 2.47-2.38 (3H, m), 2.28-2.17 (3H, m), 1.92-1.90 (1H, m), 1.78 -1.74 (1H, m), 1.49-1.37 (1H, m), 0.95-0.92 (3H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 43 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 2-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피리딘 염산염 50.0 mg(0.200 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 67.0mg(0.200 mmol)을 이용하여 표제 화합물 37.3 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.78-8.77 (1H, m), 8.13-8.09 (1H, m), 7.84-7.82 (1H, m), 7.42-7.41 (1H, m), 5.89(1H, d, J=7.9Hz), 5.41-5.39 (1H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 3.78-3.58 (5H, m), 2.60-2.48 (4H, m), 2.42-2.34 (1H, m), 2.30-2.18 (5H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 1.44-1.35 (9H, m)
Mass (m/e) 535 (M+1)
실시예 30: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00053
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 43으로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 37.0 mg(0.070 mmol)으로부터 표제 화합물 26.0 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.84-8.82 (1H, m), 8.38-8.31 (2H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 5.48-5.43 (1H, m), 3.89-3.71 (6H, m), 3.51-3.48 (1H, m), 2.97-2.78 (2H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 2.39-2.20 (5H, m)
Mass (m/e) 435 (M+1)
제조예 44: 티부틸{(1S)-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 2-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피리딘 염산염 50.0 mg(0.200 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(5R)-5- 메틸-2-옥소피페리딘-1-일]부트릭산 63.0 mg(0.200 mmol)을 이용하여 표제 화합물 27.0 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.78-8.77 (1H,m), 8.12-8.09 (1H, m), 7.83-7.82 (1H, m), 7.41-7.40 (1H, m), 6.02-6.00 (1H, m), 5.42-5.40 (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 3.56-3.50 (3H, m), 3.30-3.27 (1H, m), 3.02-2.98 (1H, m), 2.79-2.76 (1H, m), 2.48-2.28 (4H, m), 2.27-2.09 (3H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.40 (9H, s), 0.94 (3H, J=6.7Hz)
Mass (m/e) 513 (M+1)
실시예 31: (5R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5- 메틸피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00054
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 44 로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-{[(5R)-5-메틸-2-옥소피페리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 37.0 mg(0.070 mmol)으로부터 표제 화합물 26.0 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.79-8.78 (1H, m), 8.29-8.19 (2H, m), 7.77-7.76 (1H, m), 5.44-5.42 (1H, m), 3.84-3.66 (6H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 3.08-2.91 (2H, m) 2.81-2.77 (1H, m), 2.50-2.42 (2H, m), 2.38-2.19 (3H, m), 2.05-1.90 (1H, m), 1.85-1.80 (1H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=6.4Hz)
Mass (m/e) 413 (M+1)
제조예 45: 3-시클로펜틸-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
(1) N' - 히드록시시클로펜탄카르복스이미다마이드의 합성
시클로펜탄카보니트릴 1.14 g(10.0 mmol)을 메탄올 4 mL에 녹인 용액에 포타슘카보네이트 2.07 g(15.0 mmol)와 메탄올 12 mL에 녹인 히드록실아민히드로클로리드 320 mg(1.66 mmol)을 조금씩 차례로 가하였다. 반응액을 80℃로 가온하여 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 메탄올을 제거, 농축하여 셀라이트를 여과시킨후 감압 증류한 후에 더 이상 정제하지 않고 표제 화합물을 1.06 g(145% 수율)을 얻었고 다음 단계로 진행하였다.
Mass (m/e) 129 (M+1)
(2) 티부틸(2S)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
제조예 2와 동일한 방법으로, N-(티부톡시카보닐)-L-프롤린 3.44 g(16.0 mmol)과 제조예 45-(1)에서 얻은 N'-히드록시시클로펜탄카르복스이미다마이드 1.06 g(8.27 mmol)를 이용하여 표제 화합물 0.24g(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.05-4.95 (1H, m), 3.68-3.48 (2H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.37-2.18 (1H, m), 2.17-1.86 (5H, m), 1.84-1.59 (6H, m), 1.31-1.28 (9H, s)
Mass (m/e) 308 (M+1)
(3) 3- 시클로펜틸 -5-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-1,2,4- 옥사디아졸 염산염의 합성
제조예 45-(2)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 240 mg(0.780 mmol)을 디옥산/염산 4 M에 녹인 다음 약 30 분간 교반한 후 농축시켜서 그 잔류물을 프렙-티엘시 (prep-TLC, 10:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 표제 화합물 170 mg(수율 89%)을 얻었다.
Mass (m/e) 208 (M+1)
제조예 46: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 45로부터 얻은 3-시클로펜틸-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 30.0 mg(0.120 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥 소피페리딘-1-일)부트릭산 41.0 mg(0.120 mmol)을 이용하여 표제 화합물 51.0 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (1H, d, J=7Hz), 5.29 (1H, m), 4.25-4.13 (1H, m), 3.80-3.51 (6H, m), 3.18-3.15 (1H, m), 2.59-2.51 (3H, m), 2.45-2.22 (4H, m), 2.21-2.02 (4H, m), 1.85-1.68 (4H, m), 1.66-1.54 (3H, m), 1.40 (9H, m)
Mass (m/e) 526 (M+1)
실시예 32: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로펜틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00055
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 46으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 51.0 mg(0.097 mmol)으로부터 표제 화합물 19.2 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.29-5.26 (1H, m), 3.86-3.63 (6H, m), 3.48-3.46 (1H, m), 3.20-3.18 (1H, m), 2.91-2.76 (2H, m), 2.63-2.60 (2H, m), 2.40-2.32 (3H, m), 2.16-2.02 (5H, m), 1.85-1.70 (6H, m)
Mass (m/e) 426 (M+1)
제조예 47: 1-{5-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}피페리딘 염산염의 합성
(1) N' - 히드록시피페리딘 -1- 카복스이미다미드의 합성
제조예 45-(1)과 동일한 방법으로, 피페리딘-1-카르보니트릴 1.22 g(10.0 mmol)으로부터 표제 화합물 1.79 g(수율 118%)을 얻었다 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Mass (m/) 144 (M+1)
(2) 티부틸(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
제조예 42와 동일한 방법으로, N'-히드록시피페리딘-1-카복스이미다미드 1.79 g(3.28 mmol)으로부터 표제 화합물 0.47g(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.52-4.77 (1H, m), 4.33-4.24 (1H, m), 3.71-3.41 (4H, m), 3.72-3.68 (1H, m), 2.25-2.20 (1H, m), 2.19-2.06 (1H, m), 1.97-1.80 (4H, m), 1.65-1.59 (2H, m), 1.48-1.43 (9H, m), 1.36-1.30 (2H, m)
Mass (m/e) 323 (M+1)
(3) 1-{5-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}피페리딘 염산염의 합성
제조예 45-(3)과 동일한 방법으로, 제조예 47-(2)로부터 얻은 티부틸(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 470 mg(1.46 mmol)을 이용하여 표제 화합물 350 mg(수율 92%)을 얻었다.
Mass (m/e) 223 (M+1)
제조예 48: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 47으로부터 얻은 1-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피페리딘 염산염 30.0 mg(0.120 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 39.0 mg(0.120 mmol)을 이용하여 표제 화합물 42.0 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.95-5.90 (1H, m), 5.17-5.15 (1H, m), 4.48-4.46 (1H, m), 4.30-4.12 (2H, m), 3.76-3.47 (6H, m), 2.75-2.50 (4H, m), 2.45-1.99 (5H, m), 1.48-1.40 (9H, m)
Mass (m/e) 541 (M+1)
실시예 33: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00056
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 48로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피페리딘-1-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 42.0 mg(0.078 mmol)으로부터 표제 화합물 14.8 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.15-5.13 (1H, m), 4.49-4.47 (1H, m), 3.87-3.72 (7H, m), 3.67-3.30 (7H, m), 2.85-2.64 (2H, m), 2.61-2.59 (2H, m), 2.41-2.32 (4H, m), 2.06-2.03 (2H, m), 1.63-1.59 (2H, m)
Mass (m/e) 441 (M+1)
제조예 49: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥 소피롤리 딘-1-일] 메틸 }-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003로부터 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘 -2-일메틸]아닐린 염산염 21.0 mg(0.100 mmol)와 제조예 5로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부트릭산 30.0 mg(0.10 mmol)을 이용하여 표제 화합물 15 mg(수율 33%)을 얻었다.
Mass (m/e) 459 (M+1)
실시예 34: (4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-( 아닐리노메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-4- 메틸피롤리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00057
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 49으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}-3-옥소프로필}카바메이트 15.0 mg(0.033 mmol)으로부터 표제 화합물 10.0 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.55-7.47 (5H, m), 4.39-4.37 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.71-3.57 (6H, m), 3.27-3.23 (1H, m), 2.88-2.74 (2H, m), 2.55-2.53 (2H, m), 2.18-1.98 (5H, m), 1.97-1.84 (1H, m), 1.14-1.09 (3H, m)
Mass (m/e) 359 (M+1)
제조예 50: 티부틸{(1S)-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131로부터 얻어진 2-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피리딘 염산염 25.0 mg(0.100 mmol)와 제조예 5로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]부트릭산 30.0 mg(0.100 mmol)을 이용하여 표제 화합물 27.0 mg(수율 55%)을 얻었다.
Mass (m/e) 499 (M+1)
실시예 35: (4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-4- 메틸피롤리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00058
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 50으로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-{[(4R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]메틸}-3-옥소-3-[(2S)-2-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 27.0 mg(0.054 mmol)으로부터 표제 화합물 21.0 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.94-8.93 (1H, m), 8.63-8.56 (2H, m), 8.12-8.09 (1H, m), 5.48-5.46 (1H, m), 3.86-3.55 (6H, m), 3.13-3.11 (1H, m), 2.92-2.86 (2H, m) 2.56-2.52 (3H, m), 2.26-2.06 (4H, m), 1.15-1.11 (3H, m)
Mass (m/e) 399 (M+1)
제조예 51: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/121131 로부터 얻어진 3-시클로프로필메틸-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 30.0 mg(0.130 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 44.0 mg(0.130 mmol)을 이용하여 표제 화합물 17.0 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.97-5.95 (1H, m), 5.35-5.32 (1H, m), 4.22-4.19 (1H, m), 3.79-3.54 (7H, m), 2.72-2.56 (4H, m), 2.32-1.93 (6H, m), 1.43 (9H, s ), 1.39-1.30 (1H, m), 1.28-1.14 (1H, m), 0.59-0.57 (2H, m), 0.28-0.25 (2H, m)
Mass (m/e) 512 (M+1)
실시예 36: 1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[3-( 시클로프로필메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일] 피롤리딘 -1-일}-4- 옥소부틸 ]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00059
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 51로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 17.0 mg(0.041 mmol)으로부터 표제 화합물 11.0 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.31-5.28 (1H, m), 3.85-3.66 (5H, m), 3.49-3.46 (2H, m), 2.90- 2.59 (7H, m), 2.40-2.33 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.15-1.05 (1H, m), 0.57-0.54 (2H, m), 0.24-0.21 (2H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 52: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, 제조예 WO 05/121131로부터 얻어진 3-시클로부틸-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 30.0 mg(0.130 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 44.0 mg(0.130 mmol)을 이용하여 표제 화합물 23.7 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.94-5.93 (1H, m), 5.34-5.32 (1H, m), 4.19-4.13 (1H, m), 3.76-3.53 (10H, m), 2.59-2.56 (1H, m), 2.57-2.53 (3H, m), 2.40-2.06 (9H, m), 1.44-1.43 (9H, m)
Mass (m/e) 512 (M+1)
실시예 37: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로부틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00060
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 52로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 23.7 mg(0.046 mmol)으로부터 표제 화합물 18.0 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.30-5.28 (1H, m), 3.86-3.61 (7H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 2.91- 2.74 (2H, m), 2.63-2.60 (2H, m), 2.40-2.32 (7H, m), 2.19-2.00 (5H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 53: (4S)-4- 페닐 -2-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 염산염의 합성
특허 WO 05/121131로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-[(4S)-4-페날-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 200 mg(0.630 mmol) 을 4N-1,4-디옥산 염산용액(5.0 mL)에 녹인 다음 20분간 교반한 후 감압농축시킨 다음 그 잔류물을 프렙-티엘시(prep-TLC, 6:1 CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 표제 화합물 130 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.80-7.38 (5H, m), 5.25-5.19 (1H, m), 4.41-4.38 (1H, m), 3.92-3.78 (2H, m), 3.66 (2H, s), 2.52-2.47 (1H, m), 2.20-2.00 (3H, m)
Mass (m/e) 217 (M+1)
제조예 54: 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}프로필]카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 53로부터 얻어진 (4S)-4-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염 40.0 mg(0.160 mmol)과 한 국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 53.0mg(0.160 mmol)을 이용하여 표제 화합물 35.0 mg(수율 41%)을 얻었다.
Mass (m/e) 535 (M+1)
실시예 38: 1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S)-2-[(4S)-4- 페닐 -4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일] 피롤리딘 -1-일}부틸]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00061
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 54 로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-{(2S)-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}프로필]카바메이트 35.0 mg(0.070 mmol)으로부터 표제 화합물 12.0 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.26 (5H, m), 5.22-5.16 (1H, m), 4.55-4.53 (1H, m), 3.90-3.40 (8H, m), 2.81-2.57 (4H, m), 2.36-2.27 (3H, m), 2.09-1.93 (3H, m)
Mass (m/e) 435 (M+1)
제조예 55: (4S)-2-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S,4S)-4-플루오로-2-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1- 카르복실레이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, 제조예 23-(1)로부터 얻어진 (4S)-1-(티부톡시카보닐)4-플루오로-L-프롤린 330 mg(1.41 mmol)와 (2S)-2-아미노-2-페닐에탄올 190 mg(1.41 mmol)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 282 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.26 (5H, m), 5.30-5.28 (1H, m), 5.15-5.07 (3H, m), 4.48-4.45 (2H, m), 3.94-3.72 (5H, m), 1.49-1.47 (9H, m)
Mass (m/e) 353 (M+1)
(2) 티부틸 (2S,4S)-4- 플루오로 -2-[(4R)-4- 페닐 -4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
제조예 55-(1)으로부터 얻은 티부틸(2S,4S)-4-플루오로-2-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 282 mg을 테트라히드로퓨란 5 mL에 녹이고, 미리 테트라히드로퓨란 3 mL에 N,N-디에틸아미노술포트리플루오리드(DAST) 0.11 mL를 녹인 용액을 천천히 떨어뜨려준다. 그 용액을 70℃로 온도를 올린 후에 90 분 동안 교반하였다. 용액을 감압하여 농축하여 얻은 불순한 표 제 화합물을 컬럼크로마토그래피법 (2:1 → 1:1 헥산: 초산에틸)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 220 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.24 (5H, m), 5.33-5.20 (2H, m), 4.78-4.64 (2H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.91-3.72 (2H, m), 2.61-2.40 (2H, m), 1.48-1.46 (9H, m)
Mass (m/e) 335 (M+1)
(3) (4S)-2-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염의 합성
제조예 55-(2)로부터 얻어진 티부틸(2S,4S)-4-플루오로-2-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 220 mg(0.650 mmol) 을 4N-1,4-디옥산 염산용액(5.0 ml)에 녹인 다음 20분간 교반한 후 감압농축시킨 다음, 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 170 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.38-7.31 (5H, m), 5.49-5.36 (1H, m), 5.25-5.22 (1H, m), 4.49-4.47 (1H, m), 3.91-3.77 (2H, m), 3.62-3.58 (2H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.57-2.45(1H, m)
Mass (m/e) 235 (M+1)
제조예 56: 티부틸[(1S)-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- {(2S,4S)-4-플루오로-2-[(4S)-4- 페닐 -4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일] 피롤리딘 -1-일}-3- 옥소프로필 ] 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 55로부터 얻어진 (4S)-2-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염 170 mg(0.630 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 210 mg(0.630 mmol)을 이용하여 표제 화합물 140 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.25 (5H, m), 6.20-6.19 (1H, m), 5.66-5.64 (1H, m), 5.45-5.42 (1H, m), 5.33-5.30 (2H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.00-3.90 (1H, m ), 3.88-3.58 (5H, m), 2.68-2.52 (4H, m), 2.49-2.15 (3H, m), 1.45-1.42 (9H, m)
Mass (m/e) 553 (M+1)
실시예 39: 1-[(2S)-2-아미노-4-옥소-4-{(2S,4S)-4-플루오로-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-4-옥소부틸]-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00062
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 56로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S,4S)-4-플루오로-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로필]카바메이트 140 mg(0.250 mmol)으로부터 표제 화합물 100 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.22 (5H, m), 5.38-5.15 (2H, m), 4.70-4.68 (1H, m), 3.94-3.75 (8H, m), 3.47-3.42 (1H, m), 2.81-2.28 (8H, m)
Mass (m/e) 453 (M+1)
제조예 57: (3R,5S)-5-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-3-올 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S,4R)-4-(1-에톡시에톡시)-2-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노} 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, 제조예 24-(2)로부터 얻어진 (4R)-1-(티부톡시카보닐)-4-(1-에톡시에톡시)-L-프롤린 253 mg(1.24 mmol)와 (2S)-2-아미노-2-페닐에탄올 170 mg(1.24 mmol)을 이용하여 표제 화합물 330 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.27 (5H, m), 5.09-5.05 (1H, m), 4.74-4.70 (1H, m), 4.49-4.32 (2H, m), 3.91-3.89 (2H, m), 3.62-3.44 (3H, m), 2.71-2.69 (1H, m), 2.53-2.50 (1H, m), 2.22-2.05 (1H, m), 1.46-1.43 (9H, m), 1.32-1.18 (6H, m)
Mass (m/e) 423 (M+1)
(2) 티부틸(2S,4R)-4-(1-에톡시에톡시)-2-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
제조예 57-(1)로부터 얻은 티부틸(2S,4R)-4-(1-에톡시에톡시)-2-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 240 mg을 테트라히드로퓨란 5 mL에 녹이고, 미리 테트라히드로퓨란 3 mL에 N,N-디에틸아미노술포 트리플루오리드(DAST) 0.077 mL를 녹인 용액을 천천히 떨어뜨려준다. 그 용액을 70℃로 승온한 후, 90 분 동안 교반하였다. 용액을 감압하여 농축하여 얻은 불순한 표제 화합물을 컬럼크로마토그래피법 (2:1 → 1:1 헥산: 초산에틸)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 120 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.30 (5H, m), 5.25-5.23 (1H, m), 4.80-4.78 (1H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.50-4.41 (1H, m), 4.20-4.16 (1H, m), 3.85-3.66 (2H, m), 3.54-3.46 (2H, m), 2.34-2.26 (2H, m), 1.51-1.49 (9H, m), 1.36-1.30 (3H, m), 1.26-1.20 (3H, m)
Mass (m/e) 405 (M+1)
(3) (3R,5S)-5-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-3-올 염산염의 합성
제조예 57-(2)로부터 얻어진 티부틸(2S,4R)-4-(1-에톡시에톡시)-2-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 117 mg(0.350 mmol) 을 4N-1,4-디옥산 염산용액(5.0 ml)에 녹인 다음 20분간 교반한 후 감압농축시킨 다음 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.70-7.68 (1H, m), 7.42-7.21 (4H, m), 4.72-4.53 (4H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 2.47-2.43 (1H, m)
Mass (m/e) 233 (M+1)
제조예 58: 티부틸[(1S)-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3-{(2S,4R)-4-히드록시-2-[(4S)-4- 페닐 -4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일] 피롤리딘 -1-일}-3- 옥소프로필 ] 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 57로부터 얻어진 (3R,5S)-5-[(4R)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-3-올 염산염 91.0 mg(0.340 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻어진 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 110mg(0.340 mmol)을 이용하여 표제 화합물 65.0 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.69-7.56 (2H, m), 7.42-7.27 (3H, m), 6.28-6.22 (1H, m), 4.79-4.76 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 4.18-4.12 (1H, m), 3.83-3.53 (7H, m ), 3.10-3.08 (1H, m), 2.57-2.21 (9H, m), 1.45-1.42 (9H, m)
Mass (m/e) 551 (M+1)
실시예 40: 1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S,4R)-4-히드록시-2-[(4S)-4- 페닐 -4,5- 디히드로 -1,3-옥사졸-2-일] 피롤리딘 -1-일}-4- 옥소부틸 ]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00063
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 58로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S,4R)-4-히드록시-2-[(4S)-4-페닐-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로필]카바메이트 65.0 mg(0.118 mmol)으로부터 표제 화합물 25.0 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.42-7.26 (5H, m), 5.18-5.17 (1H, m), 4.63-4.61 (1H, m), 4.59-4.51 (1H, m), 3.89-3.31 (9H, m), 2.73-2.56 (6H, m), 2.34-2.29 (2H, m)
Mass (m/e) 451 (M+1)
제조예 59: 4-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-옥사졸 염산염의 합성
(1) 티부틸 (2S)-2-(4- 페닐 -1,3- 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
특허 WO 05/121131로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 500 mg(1.50 mmol)을 메틸렌클로리드 10 mL에 녹이고 상온에서 데스마틴퍼아이오디네인 0.65 g(1.54 mmol)을 넣었다. 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였고, 용액을 감압하에 농축하여 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
트리페닐포스핀 1.29 g(4.90 mmol)과 아이오딘 1.02 g(4.00 mmol), 트리에틸아민 1.12 mL(8.00 mmol), 테트라히드로퓨란 30 mL 용액을 만든다. 온도를 -78.0℃로 내리고 테트라히드로퓨란 15 mL에 녹인 알데히드를 천천히 넣었다. 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세토아세테이트로 희석한 후, 유기용액층을 10% 소듐티오설피네이트, 2M 염산, 소금물로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과하여 감압하에 농축하여 얻은 불순한 표제 화합물을 컬럼크로마토그래피법 (5:1 → 2:1 헥산: 초산에틸)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 170 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.73-7.71 (2H, m), 7.40-7.27 (3H, m), 5.11-4.90 (1H, m), 3.67-3.56 (2H, m), 2.33-2.05 (3H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.29-1.24 (9H, m)
Mass (m/e) 315 (M+1)
(2) 4- 페닐 -2-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-1,3- 옥사졸 염산염의 합성
제조예 58-(1)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 170 mg(0.520 mmol)을 4N-1,4-디옥산 염산용액 (5.0 ml)에 녹인 다음, 20분간 교반한 후 감압농축시킨 다음 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 140 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) 8.43 (1H, s), 7.86-7.84 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 3.53-3.37 (3H, m), 2.49-2.10 (4H, m)
Mass (m/e) 215 (M+1)
제조예 60: 티부틸{(1S)-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3-옥소-3-[2S)-2-(4-페닐-1,3- 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 59로부터 얻어진 4-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-옥사졸 염산염 140 mg(0.520 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 170 mg(0.520 mmol)을 이용하여 표제 화합물 162 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, s), 7.74-7.72 (2H, m), 7.42-7.31 (3H, m), 5.32- 5.30 (2H, m), 4.25-4.23 (1H, m), 3.76-3.44 (6H, m), 2.69-2.07 (9H, m), 1.57 (9H, s)
Mass (m/e) 533 (M+1)
실시예 41: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-(4- 페닐 -1,3- 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00064
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 60로부터 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 160 mg(0.301 mmol)으로부터 표제 화합물 110 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.15 (1H, s), 7.74-7.67 (2H, m), 7.40-7.27 (3H, m), 5.28-5.20 (1H, m), 3.86-3.64 (6H, m), 3.47-3.44 (1H, m), 2.87-2.75 (2H, m), 2.59-2.55 (2H, m), 2.35-2.12 (6H, m)
Mass (m/e) 433 (M+1)
제조예 61: 3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1- 카르복실레이트의 합성
1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복시산 270 mg을 디메틸포름아미드(DMF) 5 mL에 녹인 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 4.70 g(29.0 mmol)을 넣어준다, 20분간 교반한 후에 WO 05/121131로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-[(Z)-아미노(히드록시미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 200 mg 을 첨가하였다. 반응액을 120 ℃로 가온하여 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류한 후, 에틸아세토아세테이트 20 mL를 넣은 후 물로 세척하고, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하였다. 상기 용매를 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 140 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.05-4.90 (1H, m), 3.62-3.40 (2H, m), 2.36-2.20 (1H, m), 2.10-1.90 (3H, m), 1.68-1.60 (4H, m), 1.48-1.30 (9H, m)
Mass (m/e) 294 (M+1)
(2) 3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸 염산염의 합성
제조예 61-(1)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-카르복실레이트 140 mg(0.400 mmol) 을 4N-1,4-디옥산 염산용액(5.0 ml)에 녹이고, 20 분간 교반한 후 감압농축시킨 다음 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 110 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.94-4.90 (1H, m), 3.53-3.48 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 2.34-2.15 (3H, m), 1.82-1.73 (4H, m)
Mass (m/e) 194 (M+1)
제조예 62: 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 61로부터 얻어진 3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 110 mg(0.389 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 180 mg(0.550 mmol)을 이용하여 표제 화합물 150 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.88-5.86 (1H, m), 5.26-5.24 (1H, m), 4.19-4.17 (1H, m), 3.77-3.51 (6H, m), 2.57-2.46 (3H, m), 2.27-2.23 (3H, m), 2.08-2.04 (3H, m ), 1.69-1.57 (4H, m), 1.41 (9H, s)
Mass (m/e) 512 (M+1)
실시예 42: 1-{(2S)-2-아미노-4-옥소-4-[(2S)-2-{5-[1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 피롤리딘 -1-일]부틸}-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00065
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 62로부터 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-{5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 148 mg(0.257 mmol)으로부터 표제 화합물 100 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.22-5.16 (1H, m), 3.82-3.55 (6H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 2.79-2.60 (2H, m), 2.58-2.55 (2H, m), 2.34-2.27 (3H, m), 2.10-1.96 (3H, m), 1.72-1.62 (4H, m)
Mass (m/e) 412 (M+1)
제조예 63: 2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S)-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]카보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트 의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, N-(티부톡시카보닐)-L-프롤린 500 mg(2.32 mmol)와 2-아미노에탄올 140 mg(2.32 mmol)을 이용하여 표제 화합물 510 mg(수율 85%)을 얻었다.
Mass (m/e) 259 (M+1)
(2) 티부틸(2S)-2-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 의 합성
제조예 55-(2)와 동일한 방법으로, 제조예 63-(1)로부터 얻은 티부틸(2S)-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]카보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트 510 mg(1.98 mmol)로부터 표제 화합물을 84.2 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.50-4.41 (1H, m), 4.28-4.09 (2H, m), 3.86-3.81 (2H, m), 3.50-3.41 (2H, m), 2.17-1.85 (4H, m), 1.44-1.40 (9H, m)
Mass (m/e) 241 (M+1)
(3) 2-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 염산염의 합성
제조예 63-(2)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 84.0 mg(0.350 mmol) 을 4N-1,4-디옥산 염산용액 (5.0 ml)에 녹이고, 20 분간 교반한 후 감압농축시킨 다음 그 잔류물을 디에틸에테르로 정제하여 표제 화합물 79.4 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.26-4.22 (1H, m), 3.60-3.52 (3H, m), 3.39-3.28 (3H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.07-1.99 (3H, m)
Mass (m/e) 141 (M+1)
제조예 64: 티부틸{(1S)-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3-[(2S)-2-(4,5-디히드로-1,3- 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 63로부터 얻어진 2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염 79.4 mg(0.450 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 150 mg(0.450 mmol)을 이용하여 표제 화합물 119 mg(수율 58%)을 얻었다.
Mass (m/e) 459 (M+1)
실시예 43: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00066
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 64로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-2-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로필}카바메이트 110 mg(0.260 mmol)으로부터 표제 화합물 98.0 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.36-4.33 (1H, m), 3.86-3.61 (4H, m), 3.56-3.41 (5H, m), 2.81-2.56 (6H, m), 2.33-2.18 (5H, m), 2.08-1.94 (1H, m)
Mass (m/e) 359 (M+1)
제조예 65: (4S)-4-이소프로필-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염의 합성
(1) 티부틸(2S)-2-({[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}카보닐)피롤리딘-1- 카르복실레이트의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로, N-(티부톡시카보닐)-L-프롤린 730 mg(3.39 mmol)와 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 350 mg(3.39 mmol)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물 740 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.88 (1H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 3.77-3.30 (5H, m), 2.91-2.75 (1H, m), 2.48-2.10 (2H, m), 2.00-1.80 (3H, m), 1.55-1.52 (9H, m), 0.98-0.91 (6H, m)
Mass (m/e) 301 (M+1)
(2) 티부틸(2S)-2-[(4S)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
제조예 55-(2)와 동일한 방법으로, 제조예 65-(1)로부터 얻은 티부틸(2S)-2-({[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 740 mg(2.47 mmol)로부터 표제 화합물 660 mg(수율 90%)을 얻었다.
Mass (m/e) 283 (M+1)
(3) (4S)-4-이소프로필-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염의 합성
제조예 63-(3)과 동일한 방법으로, 제조예 65-(2)로부터 얻어진 티부틸(2S)-2-[(4S)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 661 mg(2.34 mmol)을 이용하여 표제 화합물 480 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.89-3.88 (1H, m), 3.74-3.61 (2H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 2.50-2.40 (2H, m), 2.11-1.89 (5H, m), 0.97-0.95(6H, m)
Mass (m/e) 183 (M+1)
제조예 66: 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S)- 2-[(4S)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로필] 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 65로부터 얻어진 (4S)-4-이소프로필-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 염산염 50.0 mg(0.230 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 77.0 mg(0.230 mmol)을 이용하여 표제 화합물 20.0 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.12-4.05 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 3.70-3.62 (5H, m), 2.55-2.49 (4H, m), 2.25-1.80 (11H, m), 1.47-1.44 (9H, m), 1.21-1.19 (6H, m )
Mass (m/e) 501 (M+1)
실시예 44: 1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[(4S)-4-이소프로필-4,5- 디히드로 -1,3- 옥사졸 -2-일] 피롤리딘 -1-일}-4- 옥소부틸 ]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00067
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 66으로부터 얻은 티부틸[(1S)-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-{(2S)-2-[(4S)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로필]카바메이트 20.0 mg(0.040 mmol)으로부터 표제 화합물 14.0 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.71-4.68 (1H, m), 3.92-3.56 (9H, m), 3.42-3.29 (2H, m), 2.60-2.45 (3H, m), 2.34-2.21 (3H, m), 2.05-1.89 (4H, m), 0.96-0.94(6H, m)
Mass (m/e) 401 (M+1)
제조예 67: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 WO 05/121131로부터 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 50.0 mg(0.230 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노]-4-(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부트릭산 68.6 mg(0.230 mmol)을 이용하여 표제 화합물 58.0 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.22-6.20 (1H, m), 5.81(1H, s), 5.26-5.23 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, m), 4.10-3.90 (2H, m), 3.70-3.58 (5H, m), 2.75-2.71 (1H, m), 2.49-2.27 (5H, m), 2.13-2.01 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.06-1.00 (4H, m).
Mass (m/e) 460 (M+1)
실시예 45: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피롤리딘-1-일]-4- 옥소부틸 }-4- 메틸 -1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00068
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 67로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 58.0 mg(0.120 mmol)으로부터 표제 화합물 20.0 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.85 (1H, s), 5.32-5.27 (1H, m), 4.07-3.63 (8H, m), 3.30-3.17 (1H, m), 3.00-2.86 (1H, m), 2.45-2.32 (1H, m), 2.20-2.03 (6H, m), 1.13-1.02 (4H, m)
Mass (m/e) 360 (M+1)
제조예 68: 티부틸{(1S)-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-{[( 페닐술포닐 )아미노] 메틸 } 피롤리딘 -1-일]프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, WO 05/056003으로부터 얻어진 N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]벤젠술폰아미드 염산염 89.0 mg(0.320 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피 페리딘-1-일)부트릭산 95 mg(0.320 mmol)을 이용하여 표제 화합물 108 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.84 (2H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 6.67-6.66 (1H, m), 5.84-5.76 (2H, m), 4.12-3.93 (4H, m), 3.64-3.59 (2H, m), 3.56-3.39 (2H, m), 3.35-3.16 (1H, m), 3.01-2.95 (1H, m), 2.55-2.32 (2H, m), 2.00-1.84(5H, m), 1.41-1.40(9H, m)
Mass (m/e) 521 (M+1)
실시예 46: N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(4- 메틸 -2-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일) 부타노일 ] 피롤리딘 -2-일} 메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00069
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 68로부터 얻은 티부틸{(1S)-1-[(4-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-3-옥소-3-[(2S)-2-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]프로필}카바메이트 108 mg(0.210 mmol)으로부터 표제 화합물 74.0 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.85-7.80 (2H, m), 7.65-7.60 (3H, m), 5.78-5.73 (1H, m), 4.02-3.91 (3H, m), 3.64-3.36 (8H, m), 3.02-2.97 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.58-2.51 (2H, m), 2.02-1.86 (4H, m)
Mass (m/e) 421 (M+1)
제조예 69: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[(벤조일아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 4으로부터 얻어진 N-[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일메틸]벤즈아미드 염산염 106 mg(0.398 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카보닐)아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 150 mg(0.440 mmol)을 이용하여 표제 화합물 80.5 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.82-7.77 (2H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 7.30-7.18 (4H, m), 5.12-5.11 (1H, m), 4.67-4.51 (2H, m), 3.76-3.37 (5H, m), 3.21-3.12 (2H, m), 2.91-2.83 (2H, m), 2.57-2.47 (3H, m), 2.29-2.22 (2H, m), 2.07-2.01 (1H, m), 1.44-1.43 (9H, m)
Mass (m/e) 585 (M+1)
실시예 47: N-({(3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ]-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -3-일} 메틸 ) 벤즈아미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00070
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 69으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-[(벤조일아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 80.5 mg(0.137 mmol)으로부터 표제 화합물 43.5 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.87-7.86 (1H, m), 7.77-7.76 (1H, m), 7.50-7.39 (3H, m), 7.22-7.21 (4H, m), 5.10-5.06 (1H, m), 4.65-4.43 (2H, m), 3.93-3.61 (6H, m), 3.51-2.91 (5H, m), 2.58-2.03 (4H, m)
Mass (m/e) 485 (M+1)
제조예 70: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-1-[(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 2로부터 얻어진 (2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘 염산염 53.0 mg(0.217 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 73.0 mg(0.217 mmol)을 이용하여 표제 화합물 46.0 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.11-6.10 (1H, m), 5.81-5.79 (1H, m), 4.28-4.26 (1H, m), 3.83-3.61 (6H, m), 3.35-3.27 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.64-2.58 (3H, m), 2.43-2.28 (7H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.99-1.72 (4H,m), 1.49-1.45 (10H, m)
Mass (m/e) 526 (M+1)
실시예 48: 1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[3-( 시클로부틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]피페리딘-1-일}-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00071
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 70으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 46.0 mg(0.088 mmol)으로부터 표제 화합물 37.5 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 6.09-6.07 (1H, m), 3.93-3.61 (6H, m), 3.60-3.51 (1H, m), 2.95- 2.91 (2H, m), 2.66-2.63 (2H, m), 2.42-2.34 (8H, m), 2.21-2.09 (1H, m), 2.05-1.89 (2H, m), 1.84-1.71 (2H, m), 1.68-1.48 (2H, m)
Mass (m/e) 426 (M+1)
제조예 71: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 3으로부터 얻어진 (3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린 염산염 45.5 mg(0.156 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 53.5 mg(0.159 mmol)을 이용하여 표제 화합물 20.0 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.09 (4H, m), 6.22-6.20 (1H, m), 5.81-5.79 (1H, m), 4.80-4.67 (2H, m), 4.29-4.28 (1H, m), 3.75-3.35 (7H, m), 3.00-2.89 (1H, m ), 2.73-2.67 (1H, m), 2.59-2.50 (2H, m), 2.30-2.22 (6H,m), 2.07-1.89 (2H, m), 1.42-1.41(9H, m)
Mass (m/e) 574 (M+1)
실시예 49: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(3S)-3-(3- 시클로부틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-3,4-디 히드로이소퀴 놀린-2(1H)-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00072
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 71로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 20.0 mg(0.035 mmol)으로부터 표제 화합물 16.6 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.14-7.06 (1H, m), 6.03-6.02 (1H, m), 3.83-3.62 (4H, m), 3.58- 3.54 (2H, m), 3.49-3.31 (4H, m), 3.06-3.02 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.55-2.51(2H, m), 2.31-2.07 (6H, m), 2.01-1.92( 1H, m), 1.82-1.76 (1H, m)
Mass (m/e) 474 (M+1)
제조예 72: 티부틸{(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 23으로부터 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 50.0 mg(0.214 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 72.0 mg(0.214 mmol)을 이용하여 표제 화합물 56 mg(수율 51%)을 얻었다..
1H NMR (CDCl3) δ 6.02-6.00 (1H, m), 5.45-5.43 (1H, m), 5.38-5.36 (1H, m), 5.27-5.26 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 3.95-3.66 (3H, m), 3.62-3.53 (1H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 2.68-2.42 (6H, m), 2.28-2.20 (2H,m), 2.08-2.00 (1H, m). 1.39 (9H, s), 1.05-0.95 (4H, m)
Mass (m/e) 532 (M+1)
실시예 50: 1-[(2S)-2-아미노-4-[(2S,4S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4- 플루오로피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 ]-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00073
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 72로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S,4S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 56.0 mg(0.109 mmol)으로부터 표제 화합물 46.0 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.62-5.30 (1H, m), 4.07-3.74 (7H, m), 3.61-3.54 (1H, m), 3.04- 2.94 (1H, m), 2.86-2.49 (4H, m), 2.44-2.34 (2H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.11-0.92( 4H, m), Mass (m/e) 432 (M+1)
제조예 73: 티부틸{(1S)-3-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 24로부터 얻어진 (3R,5S)-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-3-올 염산염 40.0 mg(0.173 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 59.0 mg(0.176 mmol)을 이용하여 표제 화합물 43.0 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.40-6.38 (1H, m), 5.35-5.32 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.08-4.07 (1H, m), 3.85-3.68 (5H, m), 3.21-3.19 (1H, m), 2.72-2.69 (1H, m ), 2.57-2.39 (4H, m), 2.29-2.22 (2H, m), 2.12-2.03 (3H,m), 1.40 (9H, s), 1.13-0.98 (4H, m)
Mass (m/e) 530 (M+1)
실시예 51: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4R)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00074
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 73으로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 43.0 mg(0.084 mmol)으로부터 표제 화합물 34.2 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.29-5.26 (1H, m), 4.60-4.59 (1H, m), 3.90-3.61 (6H, m), 3.58- 3.52 (1H, m), 2.84-2.80 (2H, m), 2.65-2.61 (2H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.22-2.04 ( 2H, m), 1.12-0.94 (4H, m)
Mass (m/e) 430 (M+1)
제조예 74: 티부틸{(1S)-3-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 25로부터 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 52.0 mg(0.211 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 71 mg(0.211 mmol)을 이용하여 분 리 정제하여 표제 화합물 50.0 mg(수율 45%) 을 얻었다..
1H NMR (CDCl3) δ 5.71-5.69 (1H, m), 5.25-5.22 (1H, m), 4.22 -4.05 (2H, m), 3.80-3.41 (5H, m), 3.33 (3H, s), 2.72-2.69 (1H, m), 2.61-2.39 (4H, m ), 2.30-2.19 (2H, m), 2.15-2.11 (1H, m), 2.06-2.02 (1H,m), 1.39 ( 9H, s), 1.07-0.95 (4H, m)
Mass (m/e) 528 (M+1)
실시예 52: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4R)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4- 메톡시피롤리딘 -1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00075
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 74로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 50.0 mg(0.095 mmol)으로부터 표제 화합물 43.5 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.19-5.16 (1H, m), 4.19-4.18 (1H, m), 3.87-3.63 (5H, m), 3.57- 3.56 (1H, m), 3.36 (3H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.60-2.50 (4H, m), 2.38- 2.28 (2H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 2.05-2.02 (1H, m), 1.06-1.03 (2H, m), 0.93-0.91(2H, m)
Mass (m/e) 428 (M+1)
제조예 75: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필} 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 특허 WO 05/121131을 참조하여 얻어진 3-시클로프로필-5-[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸 염산염 59.9 mg(0.238 mmol) 과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 80.0 mg(0.238 mmol)을 이용하여 표제 화합물 26.0 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.81-5.80 (1H, m), 5.47-5.26 (1H, m), 4.27-4.10 (2H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.75-3.49 (4H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 2.86-2.80 (1H, m ), 2.66-2.44 (3H, m), 2.28-2.20 (3H, m), 2.08-2.01 (1H,m), 1.40 (9H, s), 1.08-0.95 (4H, m)
Mass (m/e) 534 (M+1)
실시예 53: 1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)- 4,4-디 플루오로피롤 리딘-1-일]-4- 옥소부틸 }-5,5- 디플루오로피페리딘 -2-온의 합성
Figure 112007075585360-PAT00076
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 75로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 26.0 mg(0.049 mmol)으로부터 표제 화합물 22.5 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 5.58-5.53 (1H, m), 4.36-4.33 (1H, m), 4.20-4.14 (1H, m), 3.91-3.69 (4H, m), 3.61- 3.59 (1H, m), 3.50-3.48 (1H, m), 2.84-2.80 (2H, m), 2.68-2.55 (3H, m), 2.38-2.29 (2H, m), 2.13-2.07 (1H, m), 1.13-0.95 (4H, m)
Mass (m/e) 434 (M+1)
제조예 76: 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(아닐리노카보닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 1로부터 얻어진 (3S)-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염 54.0 mg(0.187 mmol) 과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플 루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 66.0 mg(0.196 mmol)을 이용하여 표제 화합물 90.0 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (1H, s), 8.92 (1H, s), 7.58-7.51 (2H, m), 7.25-7.12 (4H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 6.46-6.44 (1H, m), 5.39-5.36 (1H, m ), 4.65-4.53 (2H, m), 4.35-4.29 (1H, m), 3.76-3.48 (4H, m), 3.02-2.97 (1H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 2.30-2.14 (3H, m), 1.42-1.40 (9H, m)
Mass (m/e) 571 (M+1)
실시예 54: (3S)-2-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노일 ]-N- 페닐 -1,2,3,4= 테트라이소퀴놀린 -3- 카르복사미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00077
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 76로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(3S)-3-(3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 90.0 mg(0.158 mmol)으로부터 표제 화합물 73.2 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.43-7.38 (2H, m), 7.29-7.19 (6H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 4.99-4.97 (1H, m), 3.99-3.70 (5H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 3.27-3.24 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.92-2.84( 1H, m), 2.62-2.58 (2H, m), 2.40-2.30 (2H, m)
Mass (m/e) 471 (M+1)
제조예 77: 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2- 옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3- 옥소프로필 } 카바메이트의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로, 제조예 26으로부터 얻어진 (2S)-N-페닐피페리딘-2-카르복사미드 염산염 24.5 mg(0.102 mmol)과 한국 특허출원 제2006-29138호로부터 얻은 (3S)-3-[(티부톡시카르보닐)아미노]-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부트릭산 35.0 mg(0.104 mmol)을 이용하여 표제 화합물 35.0 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.38 (1H, s), 7.79-7.71 (1H, m), 7.64-7.62 (1H, m), 7.31-7.21 (2H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.64-6.62 (1H, m), 5.35-5.22 (1H, m ), 4.64-4.62 (1H, m), 4.31-4.26 (1H, m), 3.83-3.66 (3H,m), 3.61-3.50 (1H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 2.76-2.10 (7H, m), 1.80-1.56 (3H, m), 1.50-1.34(11H, m)
Mass (m/e) 523 (M+1)
실시예 55: (2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5- 디플루오로 -2- 옥소피페리딘 -1-일) 부타노 일 ]-N- 페닐피페리딘 -2- 카르복사미드의 합성
Figure 112007075585360-PAT00078
실시예 14와 동일한 방법으로, 제조예 77로부터 얻은 티부틸{(1S)-3-[(2S)-2-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-1-[(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-3-옥소프로필}카바메이트 35.0 mg(0.067 mmol)으로부터 표제 화합물 30.6 mg(수율 100%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.54-7.46 (3H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 5.25-5.22 (1H, m), 3.97-3.55 (9H, m), 2.98-2.77 (1H, m), 2.65-2.54(2H, m), 2.40-2.24 (3H, m), 1.76-1.61(3H, m), 1.52-1.32 (2H, m)
Mass (m/e) 423 (M+1)
실험예 : DPP - IV 효소 저해능 측정
세린 프로테아제로 알려진 Dipeptidyl Peptidase-IV(DPP-IV)를 이미 보고된 방법 (Tanaka T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1994) 91, 3082-3086)을 변형한 방법으로 클로닝하여, Baculo-Virus를 이용한 정제 및 활성화 단계를 거쳐 얻었고, 이를 사용하여 약효평가를 실시하였다. 클로닝한 DPP-IV를 Baculo-Virus에서 발현시킨 후에 니클컬럼을 이용하여 정제한 후 투석 (dialysis)하여 얻었고, 형광기질 Ac-Gly-Pro-AFC를 사용하여 합성된 저해제들의 DPP-IV효소 억제 정도를 측정하였다. 효소 반응은 50 mM HEPES (pH 7.4)를 포함한 25℃ 완충용액에서 여러 농도의 저해제를 7.1 nM 농도의 DPP-IV와 100 ㎛ Ac-Gly-Pro-AFC를 반응시켰다. 저해제의 저해 상수인 IC50 값들은 효소반응을 1 시간 동안 시킨 후 형광 분광기로 반응 후 나온 형광의 양을 측정하여 효소반응을 50% 억제하는 저해제의 농도를 구함으로써 얻었다. 형광 분광기로 Molecular Device社의 Spectra MAX GeminiXS 형광분광계 (fluorescent spectrometer)를 사용하였고, 여기 (excitation) 파장 400 nm, 방출 (emission) 파장 505 nm를 사용하였다. 이에 대한 결과가 하기 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure 112007075585360-PAT00079
* 표 1에는 DPP-IV 활성저해 정도(IC50)를 크게 4 분류로 나누었다.
- 분류 A: 100 nM 이하
- 분류 B: 101 nM 부터 1.000 M까지
- 분류 C: 1.001 M 부터 2.499 M까지
- 분류 D: 2.5 M 이상
이상의 설명과 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 DPP-IV 효소의 작용을 저해하여 DPP-IV로 인해 유발되는 질병인 당뇨병(특히 type II), 비만 등의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure 112007075585360-PAT00080
    (I)
    상기 식에서,
    A) n 은 0, 1 또는 2 이고;
    B) A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되며,
    (1) 수소;
    (2) 할로겐;
    (3) OH 또는 OR'
    여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
    (4) 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬;
    (5) NR'R"
    여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
    (6) CN;
    (7) COOH 또는 COOR'
    여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
    (8) CONR'R"
    여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    (9) 치환되거나 비치환된 페닐,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이고;
    (10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
    (11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며; 및
    (12) -(CH2)m-X-Y
    여기서, m 은 1 또는 2 이고, X 는 -NH-, -O-, -S-, -CONR- 또는 -CO- 이며, Y 는 각각 독립적으로 수소, -SO2-R, -CH2-R, -CO-R, -CONH-R, 치환되거나 비치환된 헤테로고리 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서, 상기 R은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    상기 A2 및 A3 는 상호 연결되어 고리(E)를 형성할 수 있고, Z가 -CO-인 경우, E는 페닐이며,
    C) Z는 -CH2- 또는 -CO- 이고;
    D) B 는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 그룹들 중에서 선택되며,
    Figure 112007075585360-PAT00081
    (II)
    Figure 112007075585360-PAT00082
    (III)
    상기 식에서,
    (a) n 은 0, 1 또는 2 이고;
    (b) D 는 황(S), 산소(O), NR' 및 CRR' 중에서 선택되며;
    여기서, R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고,
    (c) R1, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되고,
    (1) 수소;
    (2) 할로겐;
    (3) OH 또는 OR'
    여기서, R'은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고,
    (4) 치환되거나 비치환된 C1~C7의 선형이나 가지형 알킬;
    (5) NR'R"
    여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
    (6) CN;
    (7) COOH 또는 COOR'
    여기서, R'은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
    (8) CONR'R"
    여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
    (9) 치환되거나 비치환된 페닐,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고;
    (10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되며; 및
    (11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1~C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1~C4 알콕시, 치환되거나 비치환 된 헤테로고리, CONR'R" 또는 -CH2-X-Y 이고, 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, X 는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CO- 이며, Y 는 치환되거나 비치환된 페닐, -SO2-R, -CO-R, -CONH-R 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 Z가 -CH2-이고, 상기 A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C3~C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 또는 -CH2-X-Y 이고, 여기서, X 는 -NH- 또는 -O- 이고, Y 는 각각 독립적으로 -SO2-R, -CO-R, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서, 상기 R은 치환되거나 비치환된 C1~C10 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 R은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 E는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환 된 헤테로고리, 및 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 가지형의 C1~C10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112007075585360-PAT00083
    (Ia)
    상기 식에서,
    A) n 은 0 또는 1이고;
    B) A4 및 A5 은 각각 독립적으로 하기 그룹들 중에서 선택되며,
    (1) 수소;
    (2) 할로겐;
    (3) OH 또는 OR'
    여기서, R' 은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
    (4) NR'R"
    여기서, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
    (5) 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬;
    (6) CN;
    (7) COOH 또는 COOR'
    여기서, R'은 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이고;
    (8) CONR'R"
    여기서, R'및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이며;
    (9) 치환되거나 비치환된 페닐,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
    (10) 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, COOH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며;
    (11) 치환되거나 비치환된 헤테로고리,
    여기서, 치환된 경우의 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, OR', NR'R", 치환되거나 비치환된 선형이나 가지형 C1~C10 알킬, CN, COOR', CONR'R", 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로고리이며, 여기서 R' 및 R" 은 각각 독립적으로 수소 또는 선형이나 가지형의 C1~C7 알킬이다.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112007075585360-PAT00084
    (Ib)
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112007075585360-PAT00085
    (Ic)
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 헤테로고리가 치환되는 경우 치환체는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 가지형 C1~C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 헤테로고리는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이소옥사졸, 이소옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 피리딘, 피리디논, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피리다진온, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘 및 아제핀으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4- d]피리미딘-7(6H)-일]부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
    N-({(2S)-1-[(3S)-3-아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리딘-1-일)부틸]피롤리딘-2-일}메틸)벤젠설폰아미드
    (4R)-1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    1-[(2S)-2-아미노-4-{(2S)-2-[3-(시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
    1-{(2S)-2-아미노-4-[(2S,4R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온
  13. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 디펩티딜 펩티데이즈 IV (Dipeptidyl Peptidase-IV: DPP-IV) 저해용 약제 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 DPP-IV로 인해 유발되는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 DPP-IV로 인해 유발되는 질병은 당뇨병 또는 비만인 것을 특징으로 하는 조성물.
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