KR100848491B1 - 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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김기영
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강승규
정원훈
김성규
김선영
권재홍
손상권
신민기
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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이 2-싸이아졸리딘 유도체는 DPP-IV의 활성을 억제하여, DPP-IV에 의해 매개되는 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00001
상기 식에서, R1, A는 명세서에 정의되는 바와 같다.
2-싸이아졸리딘 유도체, DPP-IV, 제조 방법, 약학 조성물

Description

베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법{2-THIAZOLIDINE DERIVATIVES HAVING β-AMINO GROUP, PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS AND PREPARATION PROCESS THEREOF}
본 발명은 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV; 이하, "DPP-IV"로 칭한다.)는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련된다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)인데, 이는 식후 혈당 수치의 조절에 관여한다. 즉, GLP-1은 인슐린의 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하고 공복감을 지연시키고 포만감을 유지시키고 베타세포의 증식을 촉진하고 베타세포로의 분화를 촉진하는 등의 작용을 한다. 그런데, 상기 DPP-IV에 의하여 활성 상태의 GLP-1(7-36)이 불활성 상태의 GLP-1(9-36)로 전환된다. (Knudsen, L. B. J. Med. Chem. 2004, 47, 4128. (b) Drucker, D. J. Endocrinology 2001, 142, 521; Holst, J. J.; Deacon, E. F. Curr. Opin. Pharmacol. 2004, 4, 589; Drucker, D. J. Gastroenterology 2002, 122, 531)
한편, 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병) 또는 손상된 글루코스 내성(impaired glucose tolerance) 등의 질환의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 작용을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서, DPP-IV의 억제제는 2형 당뇨병 또는 손상된 글루코스 내성 등의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
부가하여, 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 관절염, 비만 또는 골다공증 등의 질환 역시 DPP-IV의 활성에 의해 매개된다는 사실이 종래부터 널리 알려진 바 있으며, 이 때문에, 상기 DPP-IV의 억제제는 이들 질환의 치료를 위한 후보 약제로도 그 중요성이 커지고 있다.
종래에는, 예를 들어, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe) 또는 웰피드(Welfide) 등의 제약 업체에서, 여러 가지 DPP-IV 억제제를 연구·제안한 바 있다. 이러한 종래의 DPP-IV 억제제는 WO 95/15309 호, WO 95/34538 호, WO 98/19998 호, WO 99/38501 호, WO 99/67278 호, WO 00/34241 호, WO 01/34594 호, WO 01/68603 호, WO 01/81304 호, WO 01/81337 호, WO 01/55105 호, WO 01/96295 호, WO 02/02560 호, WO 02/14271 호, WO 02/38541 호, WO 02/30890 호, WO 02/30891 호, WO 02/51836 호, WO 02/62764 호, WO 03/00180 호, WO 03/00181 호, WO 03/04498 호, WO 03/082817 호, WO 04/007446 호, WO 04/007468 호, WO 04/014860 호, WO 04/028524 호, WO 04/037169 호, WO 04/041795 호, WO 04/052850 호, WO 05/011581 호, WO 05/012312 호, WO 05/030751 호, WO 05/033099 호, WO 05/037828 호, WO 06/058064 호, WO 06/068978 호, WO 06/078676 호 등에 개시되어 있다.
그러나, 위 공지 문헌의 어디에서도 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체가 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다는 점을 개시하지 못하였다
이에 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체가 DPP-IV 뛰어난 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명의 목적은 신규한 구조의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다 :
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00002
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00003
,
Figure 112007004212909-pat00004
, -NRe(CH2)nR2 또는 -ORb이고; R1은
Figure 112007004212909-pat00005
또는
Figure 112007004212909-pat00006
이고; R2는
Figure 112007004212909-pat00007
,
Figure 112007004212909-pat00008
,
Figure 112007004212909-pat00009
,
Figure 112007004212909-pat00010
,
Figure 112007004212909-pat00011
,
Figure 112007004212909-pat00012
,
Figure 112007004212909-pat00013
,
Figure 112007004212909-pat00014
,
Figure 112007004212909-pat00015
,
Figure 112007004212909-pat00016
,
Figure 112007004212909-pat00017
,
Figure 112007004212909-pat00018
,
Figure 112007004212909-pat00019
,
Figure 112007004212909-pat00020
,
Figure 112007004212909-pat00021
,
Figure 112007004212909-pat00022
,
Figure 112007004212909-pat00023
,
Figure 112007004212909-pat00024
,
Figure 112007004212909-pat00025
,
Figure 112007004212909-pat00026
또는
Figure 112007004212909-pat00027
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고; Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고; Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고; Z는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 -CO2Rb 이고; n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[화학식 2]
Figure 112007004212909-pat00028
[화학식 3]
Figure 112007004212909-pat00029
[화학식 4]
Figure 112007004212909-pat00030
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00031
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, A는 -ORb이고, R1 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 4의 화합물로부터 A로 치환된 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 하기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[화학식 2]
Figure 112007004212909-pat00032
[화학식 3]
Figure 112007004212909-pat00033
[화학식 4]
Figure 112007004212909-pat00034
[화학식 5]
Figure 112007004212909-pat00035
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00036
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00037
,
Figure 112007004212909-pat00038
또는 -NRe(CH2)nR2이고, BOC, R1, R2, Rb, Rc, Rd, Re, Y, Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 6의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 친핵체 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 9의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[화학식 6]
Figure 112007004212909-pat00039
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00040
[화학식 8]
Figure 112007004212909-pat00041
[화학식 9]
Figure 112007004212909-pat00042
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00043
상기 식에서, A는 -NRe(CH2)nR2이고, Rf는 메틸 또는 에틸이고, BOC, R1, R2, Re 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00044
[화학식 10]
Figure 112007004212909-pat00045
[화학식 5]
Figure 112007004212909-pat00046
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00047
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00048
이고, BOC, R1, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 11의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 12의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[화학식 11]
Figure 112007004212909-pat00049
[화학식 12]
Figure 112007004212909-pat00050
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00051
상기 식에서, A는 -NRe(CH2)nBCO2H이고, BCO2H는
Figure 112007004212909-pat00052
,
Figure 112007004212909-pat00053
,
Figure 112007004212909-pat00054
,
Figure 112007004212909-pat00055
,
Figure 112007004212909-pat00056
,
Figure 112007004212909-pat00057
,
Figure 112007004212909-pat00058
,
Figure 112007004212909-pat00059
,
Figure 112007004212909-pat00060
,
Figure 112007004212909-pat00061
,
Figure 112007004212909-pat00062
,
Figure 112007004212909-pat00063
,
Figure 112007004212909-pat00064
,
Figure 112007004212909-pat00065
,
Figure 112007004212909-pat00066
,
Figure 112007004212909-pat00067
,
Figure 112007004212909-pat00068
,
Figure 112007004212909-pat00069
,
Figure 112007004212909-pat00070
또는
Figure 112007004212909-pat00071
로 표시되고, 카복시산을 포함한 치환기이고, BOC, R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은, 상기 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한 다.
본 발명은 또한, 상기 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 실시 형태들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명 및 첨부도면에 포함되어 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용에 관하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다 :
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00072
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00073
,
Figure 112007004212909-pat00074
, -NRe(CH2)nR2 또는 -ORb이 고; R1은
Figure 112007004212909-pat00075
또는
Figure 112007004212909-pat00076
이고; R2는
Figure 112007004212909-pat00077
,
Figure 112007004212909-pat00078
,
Figure 112007004212909-pat00079
,
Figure 112007004212909-pat00080
,
Figure 112007004212909-pat00081
,
Figure 112007004212909-pat00082
,
Figure 112007004212909-pat00083
,
Figure 112007004212909-pat00084
,
Figure 112007004212909-pat00085
,
Figure 112007004212909-pat00086
,
Figure 112007004212909-pat00087
,
Figure 112007004212909-pat00088
,
Figure 112007004212909-pat00089
,
Figure 112007004212909-pat00090
,
Figure 112007004212909-pat00091
,
Figure 112007004212909-pat00092
,
Figure 112007004212909-pat00093
,
Figure 112007004212909-pat00094
,
Figure 112007004212909-pat00095
,
Figure 112007004212909-pat00096
또는
Figure 112007004212909-pat00097
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고; Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고; Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고; Z는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 -CO2Rb 이고; n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
후술하는 시험예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체는 DPP-IV에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체는 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 질환을 치료 또는 예방하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 DPP-IV에 대한 우수한 억제 활성의 측면에서, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체는 R1이
Figure 112007004212909-pat00098
이고; Ra가 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 할로겐, -CN 또는 -CF3인 화합물로 됨이 바람직하고, R1이
Figure 112007004212909-pat00099
이고; Ra가 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 서로 동일하거나 상이한 할로겐인 화합물로 됨이 보다 바람직하다. 또한, 이에 더하여, 상기 화학식 1의 싸이아졸리딘 유도체는 A가 -NH(CH2)nR2 인 화합물로 됨이 보다 바람직하다.
그리고, 상기 DPP-IV에 대한 우수한 억제 활성의 측면에서, 상기 화학식 1의 싸이아졸리딘 유도체는 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트 ·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산 ·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드 ·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트 ·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산 ·HCl, 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트 ·HCl, 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산 ·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산 ·HCl, 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl, 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트 ·HCl, 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아 졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복시산 ·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산 ·HCl, 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl, 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노익산 ·HCl, 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트 ·HCl, 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산 ·HCl, 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트, (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 ·HCl, N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 ·2HCl, (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, 에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl, 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl, 에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl, 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl, 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노익산·2HCl, (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노 일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (3R)-3-아미노-1-(2-(티오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl, (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl, (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N,N-디메틸싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)아세테이트·HCl, 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산·HCl, N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4- (2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)부타노에이트·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)부타노익산·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-2-플로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl, (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부타노익산·HCl, (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl, (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노에이트·HCl, 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로 페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노익산·HCl, 에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트·HCl, 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복시산·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl, (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로파노익산·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-메틸싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·2HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl, 에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트·HCl, 2- (4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노익산·HCl, (S)-메틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노익산·HCl, (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트·HCl, (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노익산·HCl, 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트·HCl, 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, 메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-2-히드록시벤조에이트·HCl, 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트·HCl, 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸 이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-히드록시벤조익산·HCl, (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일 아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl, (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일 아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노익산·HCl, (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부타노익산·HCl, (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl, (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아 미노)-3-메틸부타노익산·HCl, 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조익산·HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl, 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-티오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl 또는 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl로 됨이 가장 바람직하다.
상술한 바와 같은 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 바람직한 구성에 따라, DPP-IV에 대한 억제 활성 및 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 효능을 더욱 높일 수 있다.
한편, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체는 모두 하나 이상의 비대칭 입체 중심(예를 들어, 아미노기 및 R1이 결합된 탄소)을 함유하며, 이 때문에, R 배위 또는 S 배위로 특정 가능한 에난티오머, 디아스테레오머 또는 기타 여러 가지 다른 입체 이성질체의 형태를 띌 수 있다. 그런데, 상기 DPP-IV에 대한 억제 활성 등의 측면에서, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체는 상기 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위의 형태를 띄고 있음이 바람직하다.
그리고, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체는 유리 형태로 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 여러 가지 산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수도 있다. 이 때, 상기 2-싸이아졸리딘 유도체에 부가될 수 있는 산의 종류는 특별히 제한되지 않고 임의의 산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수 있지만, 바람직하게는, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염의 형태를 띌 수 있다.
한편, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다.
제 1 경로에 따르면, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 2]
Figure 112007004212909-pat00100
[화학식 3]
Figure 112007004212909-pat00101
[화학식 4]
Figure 112007004212909-pat00102
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00103
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, A는 -ORb이고, R1 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 1 경로의 제조 방법에 의해, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체, 예를 들어, A가 -ORb로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있다.
이러한 제 1 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2의 아미노산은 이미 공지된 방법으로 제조할 수 있다(예를 들어, Kim, D. S. et. al J. Med. Chem. 2005, 48, 141 참조). 또한, 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물 역시 시판되는 것을 입수하거나 이미 공지된 방법으로 제조할 수 있다(예를 들어, USP 6,867,211호 및 Johnson R. L., Smissman E. E., Plolnikoff N. P., J. Med. Chem. 1978, 21, 165 참조). 그리고, 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 의해 제조할 수도 있다 :
[반응식 1]
Figure 112007004212909-pat00104
그리고, 상기 화학식 3의 싸이아졸리딘계 화합물을 제조하고, 이에 대해 L-타르타릭산 또는 D-타르타릭산을 이용한 일반적 방법으로 재결정을 진행하여 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b 중 어느 하나의 비대칭 입체 화합물을 선택적으로 제조할 수 있다. 그런데, 이러한 일반적 방법은 수율이 50%를 초과하기 어렵다.
[화학식 3a]
Figure 112007004212909-pat00105
[화학식 3b]
Figure 112007004212909-pat00106
상기 식에서, Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
따라서, 다른 방법으로서, 상기 화학식 3의 싸이졸리딘계 화합물을 동적 속 도론적 광학 분할법(Dynamic Kinetic Resolution; DKR)으로 재결정하여 상기 화학식 3a 또는 하기 화학식 3b 중 어느 하나의 비대칭 입체 화합물으로 선택적, 정량적으로 생성할 수 있다. 또한, 이렇게 생성된 비대칭 입체 화합물을 고효율 크로마토그라피(HPLC)에 의해 분석, 확인할 수 있다.
이러한 DKR에 의한 재결정은 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매에서 진행할 수 있고, L-타르타릭산 또는 D-타르타릭산을 1 내지 3 당량 사용하여 서서히 증발시키면서 진행할 수 있다. 이 때, 재결정 온도는 0~80℃가 바람직하다. 그리고, 이러한 방법으로 재결정한 후에, 여액을 다시 모아 농축하고, 서서히 증발시키면서 재결정을 반복한다. 그 결과, 상기 화학식 3의 싸이졸리딘계 화합물의 타르타릭산염이 원하는 비대칭 입체 화합물 형태로 생성되는데, 이를, 예를 들어, 10% 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 디에틸에테르로 추출하여, 상기 화학식 3a 또는 3b 중 어느 하나의 원하는 비대칭 입체 화합물을 선택적, 정량적으로 얻을 수 있다.
이와 같이, 상기 화학식 3의 싸이아졸리딘계 화합물을 화학식 3a 또는 3b 중 어느 하나의 비대칭 입체 화합물의 형태로 얻고 나서 이하에서 설명할 추후의 단계를 진행함으로서, 상기 화학식 1의 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 원하는 입체 이성질체의 형태로 얻을 수 있다.
한편, 상기 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 생성한 후에는, 이들을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이러한 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미 드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 화학식 2의 아미노산의 사용량은 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응은 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물의 사용량을 기준으로 약 2 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 20 내지 70℃의 반응 온도에서 10 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다.
이어서, 상기 화학식 4의 화합물을 탈보호화하여 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량이 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 용매 내에서 진행될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 4의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
상술한 제 1 경로의 제조 방법에 의해, 예를 들어, A가 -ORb로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조할 수 있다. 그런데, 상기 화학식 4의 화합물을 생성하고 나서, 이를 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하고, 추후의 탈보호화를 진행하여, A가 -OH로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 제조할 수도 있다.
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00107
상기 식에서, R1 및 BOC는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물의 가수 분해는, 염기의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 염기로는, 예를 들어, 가성소다(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 또는 리튬하이드록사이드(LiOH) 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 또한, 이러한 가수 분해는, 특별히 제한되지는 않지만, 물, 저급 알콜, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이옥산의 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매 내에서 진행할 수 있고, 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 20 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 가수 분해는 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 1 내지 12 시간 동안 진행함이 바람직하다.
한편, 제 2 경로에 따르면, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이 아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 4의 화합물로부터 A로 치환된 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 2]
Figure 112007004212909-pat00108
[화학식 3]
Figure 112007004212909-pat00109
[화학식 4]
Figure 112007004212909-pat00110
[화학식 5]
Figure 112007004212909-pat00111
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00112
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00113
,
Figure 112007004212909-pat00114
또는 -NRe(CH2)nR2이고, BOC, R1, R2, Rb, Rc, Rd, Re, Y, Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 2 경로의 제조 방법에 의해, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체, 예를 들어, A가
Figure 112007004212909-pat00115
,
Figure 112007004212909-pat00116
또는 -NRe(CH2)nR2로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있다.
이러한 제 2 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 화학식 2의 아미노 산과 화학식 3의 싸이아졸리딘계 화합물은 상기 제 1 경로에 관하여 설명한 방법으로 얻을 수 있고, 이들을 상기 제 1 경로에 관하여 설명한 방법으로 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 4의 화합물로부터 A로 치환된 상기 화학식 5의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 상기 화학식 4의 화합물에 치환된 -ORb의 종류 및 상기 A의 종류 등을 고려하여, 당업자에게 자명하게 알려진 친핵성 치환 반응을 진행하거나, 가수 분해 반응에 이은 축합 반응 등으로 진행할 수 있고, 이러한 반응에 의해 상기 -ORb를 A로 치환한 상기 화학식 5의 화합물을 생성할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하고, 계속하여 이러한 화학식 7의 화합물을 A로 치환된 친핵체 화합물과 축합 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 생성할 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00117
상기 식에서, R1 및 BOC는 상기에서 정의된 바와 같다.
이때, 상기 화학식 4의 화합물의 가수 분해는 상기 제 1 경로에 관하여 설명한 방법으로 진행하여 상기 화학식 7의 화합물을 생성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 7의 화합물 및 A로 치환된 친핵체 화합물의 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 A로 치환된 친핵체 화합물의 사용량은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
또한, 상기 A로 치환된 친핵체 화합물은 A의 종류에 따라 치환된 아닐린계 화합물, 치환된 아릴계 화합물, 헤테로아릴로 치환된 메틸렌 1차 아민, 헤테로아릴로 치환된 에틸렌 1차 아민 또는 고리화된 2차 아민 등으로 될 수 있고, A가 수소와 결합하거나 다른 작용기와 결합한 친핵체 화합물로 될 수 있다.
한편, 이상에서는 화학식 4의 화합물의 가수 분해를 통해 화학식 7의 화합물을 생성하고, 화학식 7의 화합물을 A로 치환된 친핵체 화합물을 축합 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성하는 경우의 예를 들어 설명하였으나, 도입하고자 하는 A의 종류 또는 화학식 4의 화합물에 치환된 -ORb의 종류 등에 따라, 화학식 4의 화합물 및 A로 치환된 친핵체 화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성할 수도 있으며, 이외에도 당업자에게 자명하게 알려진 여러 가지 방법으로 상기 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 생성할 수 있다.
상술한 방법으로 화학식 5의 화합물을 생성한 후에는, 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량이 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 용매 내에서 진행될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 5의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
상술한 제 2 경로의 제조 방법에 의해, 예를 들어, A가
Figure 112007004212909-pat00118
,
Figure 112007004212909-pat00119
또는 -NRe(CH2)nR2로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조할 수 있다.
한편, 제 3 경로에 따라, 하기 화학식 6의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 친핵체 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 9의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 6]
Figure 112007004212909-pat00120
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00121
[화학식 8]
Figure 112007004212909-pat00122
[화학식 9]
Figure 112007004212909-pat00123
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00124
상기 식에서, A는 -NRe(CH2)nR2이고, Rf는 메틸 또는 에틸이고, BOC, R1, R2, Re 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 제 4 경로에 따라, 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 7]
Figure 112007004212909-pat00125
[화학식 10]
Figure 112007004212909-pat00126
[화학식 5]
Figure 112007004212909-pat00127
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00128
상기 식에서, A는
Figure 112007004212909-pat00129
이고, BOC, R1, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 제 3 경로의 제조 방법에 의해, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체, 예를 들어, A가 -NRe(CH2)nR2로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있으며, 상기 제 4 경로의 제조 방법에 의해, 예를 들어, A가
Figure 112007004212909-pat00130
로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있다.
이러한 제 3 및 제 4 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 6의 화합물을 가수 분해하여 상기 화학식 7의 화합물을 생성한다. 이러한 가수 분해는 상술한 제 2 경로에서 화학식 4의 화합물의 가수 분해에 관해 설명한 방법으로 진행할 수 있고, 이러한 방법으로 가수 분해를 진행해 상기 화학식 7의 화합물을 생성할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 친핵체 화합물 또는 화학식 10의 화합물과 축합 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물(제 3 경로) 또는 화학식 5의 화합물(제 4 경로)을 생성한다.
이 때, 상기 화학식 8의 친핵체 화합물은 R2의 종류에 따라 치환된 아닐린계 화합물, 치환된 아릴계 화합물, 헤테로아릴로 치환된 메틸렌 1차 또는 2차 아민, 헤테로아릴로 치환된 에틸렌 1차 아민 또는 고리화된 2차 아민 등으로 될 수 있고, R2가 다른 작용기와 결합한 친핵체 화합물로 될 수 있다.
또한, 상기 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 화학식 8의 친핵체 화합물 또는 화학식 10의 화합물의 사용량은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응은 상기 화학식 7의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70 ℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
상술한 방법으로 화학식 9의 화합물(제 3 경로) 또는 화학식 5의 화합물(제 4 경로)을 생성한 후에는, 이들을 탈보호화하여 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 9의 화합물 또는 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량이 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 용매 내에서 진행될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 5의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
상술한 제 3 및 제 4 경로의 제조 방법에 의해, 예를 들어, A가
Figure 112007004212909-pat00131
또는 -NRe(CH2)nR2로 되는 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조할 수 있다.
한편, 제 5 경로에 따라, 하기 화학식 11의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 12의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 11]
Figure 112007004212909-pat00132
[화학식 12]
Figure 112007004212909-pat00133
[화학식 1]
Figure 112007004212909-pat00134
상기 식에서, A는 -NRe(CH2)nBCO2H이고, BCO2H는
Figure 112007004212909-pat00135
,
Figure 112007004212909-pat00136
,
Figure 112007004212909-pat00137
,
Figure 112007004212909-pat00138
,
Figure 112007004212909-pat00139
,
Figure 112007004212909-pat00140
,
Figure 112007004212909-pat00141
,
Figure 112007004212909-pat00142
,
Figure 112007004212909-pat00143
,
Figure 112007004212909-pat00144
,
Figure 112007004212909-pat00145
,
Figure 112007004212909-pat00146
,
Figure 112007004212909-pat00147
,
Figure 112007004212909-pat00148
,
Figure 112007004212909-pat00149
,
Figure 112007004212909-pat00150
,
Figure 112007004212909-pat00151
,
Figure 112007004212909-pat00152
,
Figure 112007004212909-pat00153
또는
Figure 112007004212909-pat00154
로 표시되고, 카복시산을 포함한 친환기이고, BOC, R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 5 경로의 제조 방법에 의해, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체, 예를 들어, A가 -NRe(CH2)nBCO2H의 형태로 되는(즉, -NRe(CH2)nR2의 R2가 BCO2H의 형태로 되는) 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있다.
이러한 제 5 경로의 제조 방법에서는, 먼저, 상기 화학식 11의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 12의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 화학식 11의 화합물은 상기 제 3 경로에서 설명한 화학식 9의 화합물과 마찬가지 방법으로 얻을 수 있다. 또한, 상기 화학식 11의 가수 분해는 염기의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 염기로는, 예를 들어, 가성소다(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 또는 리튬하이드록사이드(LiOH) 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 그리고, 이러한 가수 분해는, 특별히 제한되지는 않지만, 물, 저급 알콜, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이옥산의 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매 내에서 진행할 수 있고, 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 11의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 20 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 가수 분해는 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 1 내지 12 시간 동안 진행함이 바람직하다.
이러한 방법으로 상기 화학식 11의 화합물을 가수 분해하여 화학식 12의 화합물을 생성한 후에는, 상기 화학식 12의 화합물을 탈보호화하여 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체를 생성한다. 이러한 탈보호화는 제 3 경로에서 설명한 화학식 9의 화합물의 탈보호화와 마찬가지 방법으로 진행할 수 있다.
상술한 제 5 경로의 제조 방법에 의해, 예를 들어, A가 -NRe(CH2)nBCO2H의 형태로 되는(즉, -NRe(CH2)nR2의 R2가 BCO2H의 형태로 되는) 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체가 제조될 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기한 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DPP-IV에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시 럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있 고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분, 즉, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법이 제공된다.
또한, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공된다.
이 때, 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 될 수 있고, 기타 DPP-IV의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 종류 및 이에 따른 DPP-IV의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
실시예 1 : 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트·HCl
<1 단계>
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00155
(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(5.13 g, 15.40 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 2.95 g, 15.4 mmol), 디메틸아미노피리딘(376 mg, 3.00 mmol), 싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르·HCl (2.82 g, 15.40 mmol) 및 트리에틸아민(10.73 ml, 76.96 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린(Brine)으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 흰색 고체(5.48 g, 77 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.16~7.06 (m, 1H), 6.94~6.85 (m, 1H), 5.59 (d, J= 3.3Hz, 1H), 4.13~4.10 (m, 1H), 3.95~3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77~3.72 (m, 1H), 3.37~3.34 (m, 1H), 3.11~3.09 (m, 1H), 2.94~2.92 (m, 2H), 2.65~2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 463 (M+H)+
<2 단계>
3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00156
3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(93 mg, 0.2 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/ 1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 과량의 용매를 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르·HCl 를 흰색 고체(77 mg, 97%)로 얻었다.
실시예 2 : 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl
<1 단계>
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산의 제조
Figure 112007004212909-pat00157
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(1.26 g, 2.72 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합 용매에 녹인 후, 물 (10 ml)에 녹인 LiOH· H2O(579 mg, 13.62 mmol)를 넣고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가하여 pH=4 정도로 조절하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 브린으로 씻어주고, MgSO4로 건조, 감압 농축한 후, 여과하여 목적물 (R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산을 흰색 고체(1.08 g, 88%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11~7.04 (m, 1H), 6.93~6.85 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.16~4.09 (m, 1H), 3.96~3.85 (m, 1H), 3.82~3.74 (m, 1H), 3.43~3.36 (m, 1H), 3.13~3.08 (m, 1H), 2.94~2.92 (m, 2H), 2.67~2.50 (m, 2H), 2.00~1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 448 (M+)
<2 단계>
3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00158
3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(90 mg, 0.2 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M-HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 과량의 용매를 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl을 흰색 고체(70 mg, 90%)로 얻었다.
실시예 3 : 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl
[1단계]
(R)-3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산 벤질아미드·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00159
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(45 mg, 0.10 mmol)을 CH2Cl2 (1 ml)에 녹인 후 벤질아민(11 ㎕, 0.20 mmol), EDC(58 mg, 0.30 mmmol) 및 Et3N(70 ㎕, 0.50 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 브린으로 씻어주고, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 (R)-[3-(2-벤질카바모일-싸이아졸리딘-3-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(15 mg, 28%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.28 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.30-6.15 (br, 1H), 5.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Figure 112007004212909-pat00160
(R)-[3-(2-벤질카바모일-싸이아졸리딘-3-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(8 mg, 0.015 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹 이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl(6 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.41-7.22 (m, 7H), 5.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.00-4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.40-3.19 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H).
실시예 4 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl
[1단계]
(4-아미노메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00161
4-히드록시-벤즈알데히드(5 g, 40.94 mmol)를 EtOH(100 ml)에 녹이고, 히드록시 아민·HCl(4.3 g, 61.41 mmol)과 피리딘(9.9 ml, 122.82 mmol)을 넣은 반응액을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응액을 감압 농축하여 Et2O로 추출하고 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (EtOAc:hexane=1:2)로 분리하여 4-히드록시-벤즈알데히드 옥심(5.9 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[2단계]
(4-히드록시-벤질)-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00162
4-히드록시-벤즈알데히드 옥심(3.0 g, 21.88 mmol)을 MeOH(70 ml)에 녹이고, 10% wt. Pd/C(300 mg, 20% wt) 및 Boc2O(5.7 g, 26.25 mmol)를 가하여 H2 압력 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 잔여 Pd을 여과한 다음 감압 농축하고 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:2)로 분리하여, (4-히드록시-벤질)-카바믹산 터트-부틸 에스테르(3.0 g, 62%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.91 (brs, 1H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
[3단계]
[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00163
(4-히드록시-벤질)-카바믹산 터트-부틸 에스테르 (223 mg, 1 mmol)와 브로모-아세트산 에틸 에스테르(110 ㎕, 1 mmol)를 아세톤(3 ml)에 녹이고 K2CO3 (414 mg, 3 mmol)을 넣고 4 시간 동안 가열 환류하였다. 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:5)로 분리하여 [4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(239 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[4단계]
(4-아미노메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00164
[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(210 mg, 0.68 mmol)를 EtOAc(3 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(1.7 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (4-아미노메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl(166 mg, 99%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.38 (brs, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H),1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensive) 209(M+, 23), 122(100), 106(72), 89(38).
[5단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00165
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(90 mg, 0.20 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후, (4-아미노메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl(49 mg, 0.20 mmol), EDC (77 mg, 0.40 mmmol) 및 Et3N (98 ㎕, 0.70 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane = 1:1)로 분리하여(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(34 mg, 27%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.00 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20-6.10 (br, 1H), 5.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.64-3.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[6단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00166
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(11 mg, 0.017 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl(10 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.23-7.17 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.73-6.68 (m, 2H), 5.30 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LC-MS m/e 540(M+1)+.
실시예 5 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl
[1단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00167
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(17 mg, 0.027 mmol)를 H2O/THF(1 ml/1 ml)에 녹인 후, LiOH·H2O(6 mg, 0.13 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 2M HCl용액으로 산성화(pH = 4)한 다음, EtOAc 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축하고 건조하여 (R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산 (16 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 1.29 (s, 9H);LC-MS m/e 612(M+1)+.
[2단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00168
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산(11 mg, 0.018 mmol)을 EtOAc (1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미 노)-메틸]-페녹시}-아세트산·HCl(8 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.40-7.20 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H);LC-MS m/e 511(M+1)+.
실시예 6 : 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl
[1단계]
(4-히드록시페닐)-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00169
4-아미노페놀(500 mg, 4.58 mmol)을 THF(15 ml)에 녹이고, 0 ℃에서 Boc2O(890 mg, 4.12 mmol)를 가한 다음 상온에서 30 분간 교반하였다. 감압 농축하고, 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 2)로 분리하여 (4-히드록시페닐)-카바믹산 터트-부틸 에스테르(710 mg, 82%)를 핑크색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).
[2단계]
[4-(터트-부톡시카보닐아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00170
(4-히드록시페닐)-카바믹산 터트-부틸 에스테르(300 mg, 1.43 mmol)와 브로모-아세트산 에틸 에스테르(316 ㎕, 2.86 mmol)를 아세톤(5 ml)에 녹이고, K2CO3 (593 mg, 4.29 mmol)을 넣고 4 시간 동안 가열 환류하였다. 관 크로마토그래피 (EtOAc:hexane=1:9)로 분리하여 [4-(터트-부톡시카보닐아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(422 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[3단계]
(4-아미노페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl
Figure 112007004212909-pat00171
[4-(터트-부톡시카보닐아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(420 mg, 1.42 mmol)를 EtOAc(5 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(3.6 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (4-아미노페녹시)-아세트산 에틸 에스테르·HCl(270 mg, 82%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ 10.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/e 195(MH+)+.
[4단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00172
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH2Cl2(2 ml)에 녹인 후, (4-아미노페녹시) 아세트산 에틸 에스테르·HCl(124 mg, 0.54 mmol), EDC (154 mg, 0.80 mmmol) 및 Et3N(224 ㎕, 1.61 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출 한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(76 mg, 45%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.48-5.45 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/e 625 (MH+1)+.
[5단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00173
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(18 mg, 0.029 mmol)를 EtOAc (1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산 (0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르·HCl(15 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LC-MS m/e 525 (M+1)+.
실시예 7 : 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl
[1단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00174
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(55 mg, 0.088 mmol)를 H2O/THF (1 ml/1 ml)에 녹인 후, LiOH·H2O(18 mg, 0.44 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 2M HCl용액으로 산성화(pH = 4)한 다음, EtOAc 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축하고 건조하여 (R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산(38 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H);LC-MS m/e 597(M+1)+.
[2단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산·HCl
Figure 112007004212909-pat00175
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티 릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산(30 mg, 0.050 mmol)을 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)]-페녹시}-아세트산·HCl(24 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (brs, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01-3.69 (m, 4H), 2.98-2.64 (m, 5H);LC-MS m/e 498 (M+1)+.
실시예 8 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl
[1단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00176
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(1.77 g, 3.95 mmol)을 CH2Cl2 에 녹인 후, EDCI(1.51 g, 7.89 mmol), 2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(5.92 g, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민(2.75 ml, 19.734 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 흰색 고체(2.03 g, 82 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.20 ~7.07 (m, 3H), 6.92~6.82 (m, 3H), 6.15 (br, 1H), 5.51 (br, 2H), 4.37~4.30 (m, 3H), 4.24~4.17 (m, 3H), 3.95~3.85 (m, 1H), 3.80~3.70 (m, 1H), 3.50~3.40 (m, 1H), 3.10~3.00 (m, 1H), 2.91~2.80 (m, 2H), 2.70~2.62 (m, 2H), 2.30~2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28~1.23 (m, 3H), 1.09~1.04 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 683(M+H)+2, 682 (M+H)+
[2단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00177
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(100 mg, 0.15 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(90.2 mg, 99%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8,59~8.51 (m, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.63~7.50 (m, 2H), 7.17~7.13 (m, 2H), 6.87~6.78 (m, 2H), 5.47~5.35 (m, 2H), 4.54~4.50 (m, 1H), 4.21~4.10 (m, 4H), 4.00~3.71 (m, 3H), 3.23~2.76 (m, 5H), 2.30~2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.00~0.98 (m, 6H);LC-MS m/z (relative intensity) 583 (M+H)+2, 582 (M+H)+
실시예 9 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00178
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.75 g, 2.57 mmol)를 THF (10 ml) 및 EtOH (10 ml)의 혼합 용매에 녹인 후, 물 (10 ml)에 녹인 LiOH·H2O(546 mg, 13.62 mmol)를 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가 하여 pH=4 정도로 조절하였다. 이어서, 브린으로 씻 어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축하고 여과하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산을 흰색 고체(1.65 g, 98%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.15~7.13 (m, 3H), 6.92~6.82 (m, 3H), 6.58 (br, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.39~4.32 (m, 3H), 4.13~4.05 (m, 1H), 3.89~3.68 (m, 4H), 3.50~3.40 (m, 1H), 3.10~2.92 (m, 1H), 2.89~2.87 (m, 1H), 2.60~2.46 (m, 1H), 2.40~2.20 (m, 1H), 1.99~1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11~1.08 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 654 (M+H)+, 553 (M-Boc)+
[2단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00179
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티 릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산(953 mg, 1.46 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(2 ml, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl를 흰색 고체(738 mg, 86%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 12.91 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.53~7.50 (m, 2H), 7.13~7.11 (m, 2H), 6.80~6.75 (m, 2H), 5.37~5.33 (m, 1H), 4.40~4.38 (m, 1H), 4.20~4.12 (m, 3H), 3.83~3.68 (m, 3H), 2.92~2.85 (m, 2H), 2.69~2.60 (m, 1H), 2.24~2.14 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.6Hz, 6H);LC-MS m/z (relative intensity) 555 (M+H)+, 554 (M)+
실시예 10 : 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl
[1단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00180
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산(200 mg, 0.31 mmol)을 DMA에 녹인 후, K2CO3(127 mg, 0.92 mmol) 및 요오도메틸피발레이트(89 mg, 0.37 mmol)를 넣고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-di메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르를 흰색 고체(180 mg, 77%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.20~7.09 (m, 3H), 6.91~6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.60~5.51 (m, 2H), 4.40~4.37 (m, 3H), 4.20~4.11 (m, 2H), 4.00~3.80 (m, 1H), 3.77~3.75 (m, 1H), 3.50~3.40 (m, 1H), 3.11~2.91 (m, 2H), 2.70~2.62 (m, 2H), 2.29~2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08~1.06 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 683 (M-Boc+K)+, 668 (M-Boc)+
[2단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00181
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르(150 mg, 0.20 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸
-프로피오닐록시메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(138 mg, 정량적)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.55~8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59~7.53 (m, 3H), 7.16~7.12 (m, 3h), 5.81 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.40~5.36 (m, 1H), 4.72 ~4.63 (m, 2H), 4.19~4.15 (m, 3H), 4.00~3.71 (m, 3H), 3.20~3.17 (m, 2H), 3.00~2.93 (m, 1H), 2.79~2.76 (m, 1H), 2.30~2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00~0.98 (m, 6H);LC-MS m/z (relative intensity) 669 (M+H)+, 668 (M)+
실시예 11 : 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카보닐)피페리딘-4-카복실레이트·HCl
[1단계]
(R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00182
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(150 mg, 0.34 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 후, EDCI(128 mg, 0.67 mmol), DMAP(8 mg, 0.07 mmol) 및 에틸이소니페코테이트(62 ㎕, 0.40 mmol) 및 트 리에틸아민(233 ㎕, 1.67 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH:EtOAc:Hexane=1:4:4)로 분리하여 목적물 (R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르를 흰색 고체(50 mg, 25 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.18~7.06 (m, 1H), 6.92~6.84 (m, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.63~5.58 (m, 1H), 4.45~4.30 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.96~3.76 (m, 4H), 3.50~3.35 (m, 1H), 3.14~2.89 (m, 6H), 2.65~2.56 (m, 3H), 2.00~1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS m/z (relative intensity) 589(M+H)+2, 588 (M+H)+
[2단계]
(R)-1-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-piperidine-4-카복시산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00183
(R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르(10 mg, 0.02 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-1-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(8 mg, 90%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 7.81(brs, 3H), 7.46~7.37 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.26 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.89~3.30 (m, 4H), 3.05~2.58 (m, 13H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H) ; LC-MS m/z (relative intensity) 488 (M)
실시예 12 : 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카보닐)피페리딘-4-카복시산·HCl
[1단계]
(R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산의 제조
Figure 112007004212909-pat00184
(R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르(40 mg, 0.07 mmol)를 THF(1 ml) 및 EtOH(1 ml)의 혼합 용매에 녹인 후, 물 (1 ml)에 녹인 LiOH·H2O(15 mg, 0.34 mmol)를 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가 하여 pH=4 정도로 조절하였다. 이어서, 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축하고 여과하여 목적물 (R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산을 흰색 고체(37 mg, 97%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.23~7.19 (m, 1H), 6.93~6.84 (m, 1H), 5.92~5.90 (m, 1H), 4.11~3.71 (m, 10H), 3.20~3.00 (m, 2H), 2.80~2.70 (m, 2H), 2.10~1.88 (m, 4H), 1.36 (s, 9H) ; LC-MS m/z (relative intensity) 599 (M)
[2단계]
(R)-1-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00185
(R)-1-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산(35 mg, 0.06 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-1-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산·HCl를 흰색 고체(28 mg, 90%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.09 (brs, 3H), 7.69~7.60 (m, 2H), 6.03~6.00 (m, 1H), 4.20~4.15 (m, 1H), 3.94~3.79 (m, 2H), 3.41~3.30 (m, 4H), 3.29 ~2.82 (m, 8H), 2.11~1.99 (m, 1H), 1.80~1.30 (m, 1H);LC-MS m/z (relative intensity) 461 (M+H)+2, 460 (M+H)+
실시예 13 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸 리딘-2- 카복스아미도)메틸)페닐)아세트산·HCl
[1단계]
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00186
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(150 mg, 0.34 mmol)을 CH2Cl2 에 녹인 후, EDCI(128 mg, 0.67 mmol), DMAP(8 mg, 0.07 mmol) 및 (4-아미노메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르·HCl(115 mg, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(233 ㎕, 1.67 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc:Hexane=1:4:4)로 분리하여 목적물 (R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르를 흰색 고체(33 mg, 16 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.32~7.24 (m, 4H), 7.17~7.06 (m, 1H), 6.90~6.87 (m, 1H), 6.38~6.33 (m, 1H), 5.53~5.52 (m, 1H), 4.48~4.41 (m, 2H), 4.00~3.91 (m, 1H), 3.80~3.74 (m, 2H), 3.60~3.57 (m, 2H), 3.11~3.00 (m, 1H), 2.90~2.80 (m, 2H), 2.64~2.62 (m, 2H), 2.00~1.80 (m, 1H), 1.37~1.23 (m, 12H); LC-MS m/z (relative intensity) 625(M+H)+2, 624 (M+H)+
[2단계]
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산의 제조
Figure 112007004212909-pat00187
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(30 mg, 0.05 mmol)를 THF(1 ml) 및 EtOH(1 ml)의 혼합 용매에 녹인 후, 물 (1 ml)에 녹인 LiOH·H2O(4 mg, 0.34 mmol)를 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 나서 1N- HCl을 천천히 적가하여 pH=4 정도로 조절하였다. 이어서, 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축하고 여과하여 목적물 (R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산을 흰색 고체(22 mg, 77%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 12.23 (br, 1H), 8.53~8.51 (m, 1H), 7.52~7.49 (m, 2H), 7.35~7.27 (m, 1H), 6.84~6.79 (m, 2H), 5.55~5.45 (m, 1H), 4.32~4.30 (m, 2H), 4.12~3.87 (m, 6H), 3.58~3.57 (m, 2H), 3.00~2.80 (m, 2H), 2.70~2.65 (m, 1H), 2.00~1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H) ; LC-MS m/z (relative intensity) 579(M+H)+2, 596 (M+H)+
[3단계]
(R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00188
(R)-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티 릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산(17 mg, 0.03 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-아세트산·HCl를 흰색 고체(14 mg, 92%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.54 (br, 1H), 8.01 (brs, 3H), 7.60~7.51 (m, 2H), 7.21~7.18 (m, 4H), 4.32~4.25 (m, 3H), 3.80~3.53 (m, 7H), 3.00~2.80 (m, 2H), 2.74~2.73 (m, 2H);LC-MS m/z (relative intensity) 495 (M)+
실시예 14 : 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트·HCl
[1단계]
(R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00189
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 후, EDCI(103 mg, 0.54 mmol), DMAP(3.3 mg, 0.03 mmol) 및 3-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(100 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(186 ㎕, 1.34 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 흰색 고체(58 mg, 31 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.20~7.03 (m, 2H), 6.90~6.84 (m, 1H), 6.75~6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.99~5.97 (m, 1H), 5.80~5.60 (m, 1H), 4.74~4.50 (m, 2H), 4.33~4.11 (m, 3H), 4.00~3.69 (m, 4H), 3.45~3.30 (m, 1H), 3.21~3.12 (m, 1H), 3.00~2.89 (m, 4H), 2.80~2.65 (m, 2H), 2.26~2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09~1.05 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 708 (M+H)+
[2단계]
(R)-2-(2-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00190
(R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(25 mg, 0.04 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산 (250 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-2-(2-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(14 mg, 92%)로 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 7.41~7.19 (m, 2H), 7.05~7.02 (m, 1H), 6.72~6.63 (m, 2H), 6.00~5.96 (m, 1H), 4.87~4.41 (m 5H), 4.17~4.14 (m, 2H), 3.89~3.61 (m, 6H), 3.25~2.66 (m, 7H), 2.21~2.10 (m, 1H), 1.99 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.83~0.80 (m, 6H);LC-MS m/z (relative intensity) 609 (M)+
실시예 15 : 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00191
(R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티 릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(70 mg, 0.099 mmol)를 THF (1 ml) 및 EtOH (1 ml)에 녹인 후, 물 (1 ml)에 녹인 LiOH·H2O(25 mg, 0.50 mmol)를 넣고 45℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가하여 pH=4 정도로 조절하였다. 이어서, 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축하고 여과하여 목적물 (R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산을 흰색 고체(65 mg, 97%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.07~7.05 (m, 2H), 6.89~6.86 (m, 1H), 6.79~6.76 (m, 1H), 6.69~6.60 (m, 1H), 5.99~5.97 (m, 1H), 4.80~4.60 (m, 2H), 4.41 (br, 1H), 3.91~3.67 (m, 5H), 3.60~3.50 (m, 2H), 3.20~3.00 (m, 2H), 2.99~2.80 (m, 2H), 2.70~2.50 (m, 2H), 1.96~1.88 (m, 2H), 1.70~1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.12~1.09 (m, 6H) ; LC-MS m/z (relative intensity) 679 (M)
[2단계]
(R)-2-(2-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00192
(R)-2-(2-{3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산(60 mg, 0.09 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(600 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-2-(2-{3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸-부티릭산·HCl를 흰색 고체(50.5 mg, 93%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 12.93 (br, 1H), 8.05 (brs, 3H), 7.61~7.54 (m, 2H), 7.10~7.08 (m, 1H), 6.73~6.71 (m, 2H), 6.18~5.99 (m, 1H), 4.53~4.45 (m, 4H), 3.86~3.57 (m, 6H), 3.20~2.74 (m, 6H), 2.20~2.00 (m, 1H), 1.07~0.99 (m, 6H) ;LC-MS m/z (relative intensity) 581 (M+H)+ 580 (M)+
실시예 16 : 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아 졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트·HCl
[1단계]
(R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00193
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH2Cl2 에 녹인 후, EDCI(103 mg, 0.54 mmol), 6-아미노메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르·HCl(88 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(186 ㎕, 1.338 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc:Hexane=1:4:8)로 분리하여 목적물 (R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아 미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르를 흰색 고체(92 mg, 50 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11~7.00 (m, 1H), 6.97~6.80 (m, 4H), 6.25 (br, 1H), 5.53~5.50 (m, 1H), 4.80~4.77 (m, 1H), 4.37~4.23 (m, 5H), 4.16~4.09 (m, 1H), 4.00~3.91 (m, 1H), 3.85~3.69 (m, 1H), 3.50~3.48 (m, 1H), 3.19~3.11 (m, 1H), 3.00~2.92 (m, 2H), 2.65~2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H); LC-MS m/z (relative intensity) 681 (M)
[2단계]
(R)-6-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00194
(R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티 릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르(20 mg, 0.03 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-6-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(18 mg, 99%)로 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 7.33~7.19 (m, 2H), 6.86~6.73 (m, 3H), 4.89~4.74 (m, 7H), 4.35~4.30 (m, 1H), 4.27~4.15 (m, 4H), 4.00~3.90 (m, 1H), 3.79~3.62 (m, 2H), 3.21~3.00 (m, 2H), 2.80~2.60 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H) ;LC-MS m/z (relative intensity) 570 (M+H)+2
실시예 17 : 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산·HCl
[1단계]
(R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산의 제조
Figure 112007004212909-pat00195
(R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산 에틸 에스테르(70 mg, 0.11 mmol)를 THF(1 ml) 및 EtOH(1 ml)에 녹인 후, 물 (1 ml)에 녹인 LiOH·H2O(23 mg, 0.53 mmol)를 넣고 45℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하고 1N-HCl를 천천히 적가하여 pH=4 정도로 조절하였다. 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축한 후 여과하여 목적물 (R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산을 흰색 고체(65 mg, 97%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.10~7.00 (m, 1H), 6.93~6.79 (m, 4H), 5.53~5.49 (m, 1H), 4.90~4.79 (m, 1H), 4.40~4.25 (m, 3H), 4.11~3.70 (m, 5H), 3.10~2.90 (m, 2H), 2.70~2.60 (m, 2H), 2.04~1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 639 (M)
[2단계]
(R)-6-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00196
(R)-6-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산(60 mg, 0.09 mmol)을 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(600 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-6-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복시산·HCl를 흰색 고체(55 mg, 94%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 13.30 (br, 1H), 8.08 (br, 3H), 7.58~7.52 (m, 2H), 6.87~6.73 (m, 3H), 5.41~5.37 (m, 1H), 5.02~5.00 (m, 1H), 4.40~4.30 (m, 1H), 4.23~3.57 (m, 8H), 3.20~3.00 (m, 2H), 2.99~2.80 (m, 2H);LC-MS m/z (relative intensity) 541 (M+H)+2,540 (M+H)+
실시예 18 : 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐) 부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl
[1단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00197
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산(200 mg, 0.31 mmol)을 DMA에 녹인 후, K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol) 및 요오도메틸피발레이트(89 mg, 0.37 mmol)를 넣고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르를 흰색 고체(180 mg, 77%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.20~7.09 (m, 3H), 6.91~6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.60~5.51 (m, 2H), 4.40~4.37 (m, 3H), 4.20~4.11 (m, 2H), 4.00~3.80 (m, 1H), 3.77~3.75 (m, 1H), 3.50~3.40 (m, 1H), 3.11~2.91 (m, 2H), 2.70~2.62 (m, 2H), 2.29~2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08~1.06 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 683 (M-Boc+K)+, 668 (M-Boc)+
[2단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00198
(R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르(150 mg, 0.20 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(200 ㎕, excess)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 2,2-디메틸-프로피오닐록시메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(138 mg, 정량적)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz) δ 8.55~8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59~7.53 (m, 3H), 7.16~7.12 (m, 3h), 5.81 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.40~5.36 (m, 1H), 4.72 ~4.63 (m, 2H), 4.19~4.15 (m, 3H), 4.00~3.71 (m, 3H), 3.20~3.17 (m, 2H), 3.00~2.93 (m, 1H), 2.79~2.76 (m, 1H), 2.30~2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00~0.98 (m, 6H);LC-MS m/z (relative intensity) 669 (M+H)+, 668 (M)+
실시예 19 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로페닐) 부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트
[1 단계]
(R)-2-{4-[({3-[3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00199
(R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(155 mg, 0.25 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 mmol)을 넣고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 0.3M KHSO4, NaHCO3 및 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:10과EtOAc:Hexane=1:1)로 분리하여 목적물 (R)-2-{4-[({3-[3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 흰색 고체(120 mg, 67 %)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.21~7.09 (m, 3H), 6.91~6.82 (m, 3H), 6.72~6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.00~5.92 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.37~4.17 (m, 6H), 4.00~3.83 (m, 1H), 3.80~3.65 (m, 1H), 3.55~3.40 (m, 1H), 3.26~2.82 (m, 3H), 2.75~2.50 (m, 2H), 2.40~2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43~1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07~1.04 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 712 (M+H)+
실시예 20 : (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4- (2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl
[1단계]
(R)-3-아미노-1-[2-(모르폴린-4-카보닐)-싸이아졸리딘-3-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00200
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이 아졸리딘-2-카복시산(30 mg, 0.067 mmol)을 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 모르폴린(20 ㎕, 0.22 mmol), EDC(63 mg, 0.33 mmmol) 및 Et3N(77 ㎕, 0.55 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여(R)-[3-[2-(모르폴린-4-카보닐)-싸이아졸리딘-3-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(17 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27-7.05 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.58-5.47 (br, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 8H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
[2단계]
(R)-3-아미노-1-[2-(모르폴린-4-카보닐)-싸이아졸리딘-3-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00201
(R)-[3-[2-(모르폴린-4-카보닐)-싸이아졸리딘-3-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(17 mg, 0.033 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-[2-(모르폴린-4-카보닐)-싸이아졸리딘-3-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(12 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 7H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H);LC-MS m/e 417(M+1)+.
실시예 21 : N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl
[1단계]
(R)-[3-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸카바모일]-싸이아졸리딘-3-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00202
(R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(45 mg, 0.10 mmol)을 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 히스타민·2HCl(55 mg, 0.30 mmol), EDC(58 mg, 0.30 mmmol), HOBT(3 mg, 0.02 mmol) 및 DIEA(174 ㎕, 1.00 mmol)를 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:1)로 분리하여 (R)-[3-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸카바모일]-싸이아졸리딘-3-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(8 mg, 15%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.76-3.37 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H);LC-MS m/e 541 (M+1)+.
[2단계]
N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노 일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00203
(R)-[3-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸카바모일]-싸이아졸리딘-3-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(8 mg, 0.015 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl(7 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.33-8.07 (m, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 8H).
실시예 22 : (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(S)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00204
뚜껑이 없는 플라스크에 L-타르타릭산(18.91 g, 0.126 mol)을 무수 에탄올 (103 mL)에 가열하여 녹이고, 싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(20.316 g, 0.126 mol)를 디에틸에테르(35 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고 상온에서 방치하였다. 결정이 석출하기 시작하면 반응 혼합물의 가열 냉각을 반복하면서 반응 용매의 약 30%가 감소하도록 약 10일간 서서히 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정은 여과하여 모으고 디에틸에테르로 씻어주고 건조하여 (S)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 L-타르타릭산 염(αD = -65 o, >99%ee, HPLC tR = 6.5 min)을 백색 고체(31.38 g, 80%)로 얻었다. 또한, 여과된 여액은 다시 가열 냉각을 반복하여 서서히 증발시켜 같은 방법으로 상기 목적물을 얻었으며 이러한 작업을 2-3번 반복하여 전체 수율을 정량적으로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻은 (S)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 L-타르타릭산 염(16.55 g, 50 mmol)을 10 ℃ 이하의 10%-중탄산 용액에 가하여 30 분간 교반하고 디에틸에테르로 2번 추출하여 합치고, 이것을 다시 증류수로 씻어 주었다. 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 (S)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(6.12 g, 76%, 99%ee, HPLC tR = 6.5 min)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
HPLC 분석 : Daicel OD column 4.6*250 mm, EtOH/n-Hexane (1/9) with 0.1% di에틸amine, 1.0 mL/min, 254 nm UV detector; (S-form, 6.5 min), (R-form, 7.4 min)
[2단계]
(R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00205
(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(3.33 g, 10 mmol)과 (S)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(1.61 g, 10 mmol), EDC(4.6 g, 24 mmol) 및 HOBT(270 mg, 2 mmol)를 CH2Cl2(100 mL)에 가하여 현탁시키 고 트리에틸아민(2.01 g, 20 mmol)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(2.85 g, 60%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.12-7.03 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.59 (brd, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[3단계]
(R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산의 제조
Figure 112007004212909-pat00206
(R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이 아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(3.2 g, 6.7 mmol)를 THF(30 mL)와 MeOH(30 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH·H2O(1.42 g, 34 mmol)을 증류수(30 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 얼음물을 가하고 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 정도로 조절하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 (R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(2.99 g, 99%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.13-7.04 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
[4단계]
(R)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00207
(R)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산(1 g, 8.4 mmol)을 아세톤(50 mL)에 녹이고, K2CO3(1.4 g, 10 mmol) 및 에틸요오드(2.67 g, 과량)를 가한 후, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(0.88 g, 72%)를 얻었다.
[5단계]
(S)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00208
(R)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.425 g, 9.74 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(1.064 g, 9.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.556 g, 9.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고, 얼음물로 0 ℃ 정도까지 냉각한 다음 디이소프로필 아조디카보네이트(1.970 g, 9.74 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 브린으로 씻어주고 디에틸에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하고, 잔여물을 실리카겔 관 크로마토 그라피로 분리하여 (S)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.237 g, 51%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
[7단계]
(S)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00209
(S)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.102 g, 4.4 mmol)를 에탄올(70 mL)에 녹이고 NH2OH·HCl(918 mg, 13.2 mmol)과 피리딘(1.04 g, 13.2 mmol)을 가하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산으로 씻어준 후, 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (S)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(0.821 g, 71%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[8단계]
(S)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00210
(S)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(492 g, 1.85 mmol)를 에탄올(40 mL)에 녹이고, 10%-Pd/C(99 mg, 5 mol%)를 가하고, 수소(1 atm) 하에 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (S)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(454 mg, 70%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.8 Hz, 3H).
[9단계]
(S)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00211
(S)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(351 mg, 1 mmol)를 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산(1 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 건조하여 백색 고체의 (S)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(274 mg, 수율 = 95%)을 얻었다
[10 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-
부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00212
(R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(160 mg, 0.35 mmol)과 (S)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(123 mg, 0.42 mmol)을 CH2Cl2(100 mL)에 가하여 현탁 시키고, EDC(164 mg, 0.85 mmol)를 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 이어서, 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(161 mg, 68%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H, NH), 5.58 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.48 - 4.08 (m, 6H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.8 Hz, 3H).
[11 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00213
(R,S,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(100 mg, 0.146 mmol)를 THF(5 mL)와 MeOH(5 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH.H2O(125 mg, 2.94 mmol)를 증류수(5 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 얼음물을 가하고 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 정도로 조절하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산(83 mg, 87%) 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.59 (br, 1H, NH), 5.54 (brd, 1H, NH), 5.47 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.5 Hz, 3H).
[12 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00214
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)- 부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(73 mg, 0.11 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산 (0.2 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸에테르를 가해 결정화하고 상등액을 분리하고 분리된 백색고체를 건 조하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl(55 mg, 85%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 12.96 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
LC-MS; 554 (M+ +1)
실시예 23 : (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(S)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00215
(S)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산(1 g, 8.4 mmol)을 아세톤(50 mL)에 녹이고, K2CO3(1.4 g, 10 mmol)과 에틸요오드(2.67 g, 과량)를 가하여 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(0.88 g, 72%)를 얻었다.
[2단계]
(R)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00216
(S)-2-히드록시-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.425 g, 9.74 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(1.064 g, 9.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.556 g, 9.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고 얼음물로 0℃ 정도로 냉각한 다음, 디이소프로필 아조디카보네이트(1.970 g, 9.74 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 브린으로 씻어주고 디에틸에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하고 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.237 g, 51%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
[3단계]
(R)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00217
(R)-2-(4-포밀-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.102 g, 4.4 mmol)를 에탄올(70 mL)에 녹이고, NH2OH·HCl(918 mg, 13.2 mmol)과 피리딘(1.04 g, 13.2 mmol)을 가하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산으로 씻어준 후, 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R)-2- [4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(0.821 g, 71%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[4단계]
(R)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00218
(R)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(492 g, 1.85 mmol)를 에탄올(40 mL)에 녹이고, 10%-Pd/C(99 mg, 5 mol%)를 가하고 수소(1 atm) 하에 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(454 mg, 70%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.8 Hz, 3H).
[5단계]
(R)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00219
(R)-2-[4-(히드록시이미노-메틸)-페녹시]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(351 mg, 1 mmol)를 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 녹이고 4M-HCl/디옥산(1 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 건조하여 백색 고체의 (R)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(274 mg, 수율 = 95%)를 얻었다
[6단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴] 싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00220
실시예 22의 10 단계와 마찬가지 방법으로, (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르를 얻었다(수율 = 68%).
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 (btr, 1H, NH), 5.57 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 3H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.9 Hz, 3H).
[7단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00221
실시예 22의 11 단계와 마찬가지 방법으로, (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산을 제조하였다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (br, 1H, NH), 5.54 (s, 1H), 5.47 (brd, 1H, NH), 4.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (d,, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.9 Hz, 3H).
[8단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00222
실시예 22의 12 단계와 마찬가지 방법으로, (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl을 제조하였다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
LC-MS; 554 (M+ +1)
실시예 24 : (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(R)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00223
실시예 22의 1 단계와 마찬가지 방법으로, D-타르타릭산을 사용하여 (R)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(99%ee, HPLC tR = 7.4 min)
HPLC 분석 : Daicel OD column 4.6*250 mm, EtOH/n-Hexane (1/9) with 0.1% di에틸amine, 1.0 mL/min, 254 nm UV detector; (S-form, 6.5 min), (R-form, 7.4 min)
[2단계]
(R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00224
(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(3.33 g, 10 mmol), (R)-싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(1.61 g, 10 mmol), EDC(4.6 g, 24 mmol) 및 HOBT(270 mg, 2 mmol)를 CH2Cl2(100 mL)에 가하여 현탁시키고 트리에틸아민(2.01 g, 20 mmol)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 씻어주고, CH2Cl2로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(2.85 g, 60%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.19-7.10 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.64 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[3단계]
(R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산의 제조
Figure 112007004212909-pat00225
(R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(3.2 g, 6.7 mmol)를 THF (30 mL)와 MeOH (30 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH·H2O(1.42 g, 34 mmol)을 증류수 (30 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물에 얼음물을 가하였다. 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 정도로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축하여 (R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(2.99 g, 99%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.13-7.04 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
[4 단계]
(R,R,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00226
(R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]- 싸이아졸리딘-2-카복시산(98 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르· HCl(85 mg, 0.29 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)에 가하여 현탁 시키고, EDC(97 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민(110 mg)을 가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 씻어주고, CH2Cl2로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,R,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(119 mg, 83%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.51 (s, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J = 7.0 Hz, 3H)
[5 단계]
(R,R,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00227
(R,R,S)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(104 mg, 0.152 mmol)를 THF(5 mL)와 MeOH(5 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH·H2O(132 mg)을 증류수(5 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물에 얼음물을 가한 후, 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 까지 조절하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 (R,R,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산(96 g, 97%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.92 - 6.76 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (brd, 1H, NH), 4.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[6 단계]
(R,R,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산· HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00228
(R,R,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)- 부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(80 mg, 0.122 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산(0.2 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸에테르를 가하여 결정화하고, 상등액을 분리해 백색 고체를 건조하여 (R,R,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산· HCl(58 mg, 80%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.28 - 2..84 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LC-MS; 554 (M+ +1)
실시예 25 : (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산· HCl
[1 단계]
(R,R,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00229
(R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]- 싸이아졸리딘-2-카복시산(98 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-2-(4-아미노메틸-페녹시)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl(85 mg, 0.29 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 가하여 현탁 시키고, EDC(97 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민(110 mg)을 가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 씻어주고, CH2Cl2로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,R,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(119 mg, 83%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.52 (s, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J = 7.0 Hz, 3H)
[2 단계]
(R,R,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00230
(R,R,R)-3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부티릴] 싸이아졸리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(104 mg, 0.152 mmol)를 THF(5 mL) 및 MeOH(5 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH.H2O(132 mg)을 증류수 (5 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물에 얼음물을 가한 후, 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 까지 조절하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축하여, (R,R,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페녹시}-3-메틸부티릭산(96 g, 97%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.92 - 6.76 (m, 3H), 6.71 (brt, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[3 단계]
(R,R,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00231
(R,R,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(80 mg, 0.122 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산(0.2 mL)을 가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸에테르를 가하여 결정화하고, 상등액을 분리해 백색 고체를 건조하여 (R,R,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-3-메틸-부티릭산·HCl(58 mg, 80%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.93 - 3.66 (m, 3H), 3.28 - 2..84 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LC-MS; 554 (M+ +1)
실시예 26 : (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl
[1단계]
(S)-2-(4-시아노-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00232
<제 1 방법>
압력 튜브에 4-브로모벤조니트릴(1g, 5.5 mmol), L-발린(773 mg, 6.6 mmol), K2CO3(1.139 g, 8.25 mmol) 및 요오드화 구리(I)(210 mg, 20 mol%)를 디메틸아세트아미드(15 mL)에 가하고 질소 하에 125℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 얼음물어 부어 냉각하고, 2N-HCl로 pH=3.0 정도로 조절한 후 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔여물은 다시 아세톤(30 mL)에 녹여 K2CO3 (1.139 g, 8.25 mmol)과 요오도에탄(EtI, 1.716g, 11 mmol)을 가하고 12 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 브린으로 씻어주고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토 그라피로 분리하여 (S)-2-(4-시아노-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 1.083g(수율 = 80%) 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
<제 2 방법>
압력 튜브에 4-브로모벤조니트릴(1g, 5.5 mmol), L-발린(773 mg, 6.6 mmol), K2CO3(1.139 g, 8.25 mmol) 및 요오드화 구리(I)(210 mg, 20 mol%)를 디메틸아세트아미드(15 mL)에 가하고 질소 하에 125℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합 물을 둥근 플라스크에 옮겨 담고, 아세톤(30 mL), K2CO3(1.139 g, 8.25 mmol) 및 요오도에탄(EtI, 1.716g, 11 mmol)을 가한 후 8 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 여액은 묽은 염산으로 중화하였다. 브린을 가하여 씻어주고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 분리하여 (S)-2-(4-시아노-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 1.083g(수율 = 80%) 얻었다.
[2단계]
(S)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐아미노]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00233
100 mL 둥근 플라스크에서 (S)-2-(4-시아노-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(791 mg, 3.2 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고, 염화니켈(II)(FW; 273.69, 879 mg, 3.2 mmol)을 가하고 얼음물로 냉각하였다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서, NaBH4(FW; 37.83, 364 mg, 9.63 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 실온에서 교반하고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 농축 후 잔여물은 아 세톤(20 mL)과 물(10 mL)을 가하여 현탁하였다. NaHCO3(809 g, 9.63 mmol)과 디-터트-부틸디카보네이트(FW; 218.25. 840 mg, 3.85 mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하여 층 분리되면 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 잔여물은 관 크로마토그라피로 분리하여 (S)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐아미노]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르를 미색 고체 (867 mg, y = 77%)로 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[3 단계]
(S)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00234
(S)-2-[4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐아미노]-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(350 mg, 1 mmol)를 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산 (1 mL)을 가한 다음 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸에테르(5 mL)와 n-헥산(20 mL)을 가하고 초음파 처리하여 실온에서 방치한 후 상등액을 분리하고 침전물을 건조하여 (S)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl를 얻었다.
[4 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00235
(R,S)-(3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(510 mg, 1.13 mmol) 및 (S)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(430 mg, 1.5 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 523 mg, 2.72 mmol)를 가한 다음 트리에틸아민(544 mg, 5.38 mmol)을 천천히 가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 CH2Cl2로 2번 추출하여 합치고 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(497 mg, 70%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.13-7.03 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (brt, 1H), 5.58 (bed, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.97-3.89 (m 1H), 3.82 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[5 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00236
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(661 mg, 1 mmol)를 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL)의 혼합 용매에 녹이고 LiOH·H2O(420 mg)을 증류수(10 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고 실온에서 24 시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물에 얼음물을 가하여 냉각하였다. pH=3.0 까지 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산(620 g, 95%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.10-6.99 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (br, 1H), 5.55 (bed, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[6 단계]
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00237
(R,S,S)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산(652 mg, 1 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)에 녹이고, 4M-HCl/디옥산 (1.5 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸에테르를 가하여 결정화하고, 상등액을 분리해 백색 고체를 건조하여 (R,S,S)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산·HCl(472 mg, 80%)을 얻었다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 27 : (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl
[1 단계]
(R)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00238
실시예 26의 1 단계부터 3 단계까지와 마찬가지 방법으로, D-Valine을 사용하여 (R)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르·HCl를 얻었다.
[2단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212909-pat00239
(R,S)-(3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]- 싸이아졸리딘-2-카복시산(1.5 g, 3.3 mmol) 및 (R)-2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.4 g, 4.8 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 현탁하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(EDC, 1.62 g, 8.4 mmol)를 가한 다음 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 가하여 CH2Cl2로 2번 추출하여 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축한 후, 잔여물을 관 크로마토그라피로 분리하여 (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산 에틸 에스테르(1.5 g, 67%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, CDCl3) 7.12-7.03 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (brt, 1H), 5.58 (bed, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.97-3.90 (m 1H), 3.83 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[3 단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산의 제조
Figure 112007004212909-pat00240
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산 에틸 에스테르(661 mg, 1 mmol)를 THF(10 mL)와 MeOH(10 mL)의 혼합 용매에 녹이고, LiOH·H2O(420 mg)을 증류수(10 mL)에 녹여 위의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 얼음물을 가하여 냉각하고, 2N-HCl을 가하여 pH=3.0 까지 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산(620 mg, 95%)을 얻었다.
[4 단계]
(R,S,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산·HCl의 제조
Figure 112007004212909-pat00241
(R, S, R)-2-{4-[({3-[3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}아미노)메틸]페닐아미노}-3-메틸부티릭산(652 mg, 1 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)에 녹이고 4M-HCl/디옥산(1.5 mL)을 가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고, 잔여물에 소량의 디에틸 에테르를 가하여 결정화하고, 상등액을 분리해 백색 고체를 건조하여 (R,S,R)-2-{4-[({3-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘- 2-카보닐}-아미노)메틸]-페닐아미노}-3-메틸-부티릭산·HCl(472 mg, 80%)를 얻었다.
H1 nmr (300MHz, DMSO-d6) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
상기 실시예 1 내지 27에서 얻어진 2-싸이아졸리딘 유도체의 일부를 포함하 여, 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체의 대표적인 예의 구조 와 NMR 스펙트럼 데이터(또는 메스 스펙트럼 데이터)를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에 나타난 2-싸이아졸리딘 유도체들은 상술한 실시예 1 내지 27과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure 112007004212909-pat00242
Figure 112007004212909-pat00243
Figure 112007004212909-pat00244
Figure 112007004212909-pat00245
Figure 112007004212909-pat00246
Figure 112007004212909-pat00247
Figure 112007004212909-pat00248
Figure 112007004212909-pat00249
Figure 112007004212909-pat00250
Figure 112007004212909-pat00251
Figure 112007004212909-pat00252
제제예 1 : 시럽제의 제조
화학식 1의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체의 산부가염, 당 및 사카린을 온수 80g에 용해시키고 이 용액을 냉각시킨 다음, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 했다. 이때, 상기 산부가염은 상기 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수도 있다. 본 시럽제의 구성 성분과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
구성 성분 함량
(R)-에틸2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 2 : 정제의 제조
화학식 1의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 염이 유 효 성분(15mg)으로 함유된 정제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이를 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 본 정제의 구성 성분과 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
구성 성분 함량
(R)-에틸2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 250 g
락토오스 175.9 g
감자 전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자 전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
제제예 3 : 주사액제의 제조
화학식 1의 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 염이 유효 성분(10mg)으로 함유된 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균하였다. 본 주사액제의 구성 성분과 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
구성 성분 함량
(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르빈산 0.1 g
증류수 정량
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물들이 DPP-IV 작용 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 약리 활성을 검색하였다.
시험예 : 약리활성 검색예
실시예 36의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 DPP-IV의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
DPP-IV의 억제 활성은 인간 결장암종 세포주(Caco-2)의 추출물을 효소원으로 사용하여 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물들의 억제 활성을 측정해 시험하였다. 인 간 결장암종 세포주는 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)으로부터 얻어서 약 20일간 분화 배양하였다. 세포 추출물로는 위 배양한 세포에 용해액(10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% TritonX 100, 10% glycerol) 1 ㎖를 가하여 4℃에서 12,000rpm으로 10 분간 원심 분리한 후 상층액을 사용하였다. Caco-2 세포 용해액을 효소원으로 사용한 DPP-IV 억제 활성은 Caco-2 세포 용해액 20 ㎕, 시험 화합물 10 ㎕ 및 150 ㎕의 인큐베이션 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5)을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 20 ㎕의 Ala-Pro-AFC(최종농도 40 μM)을 가하여 실온에서 60분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 DPP-IV 억제효능을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
화합물 Caco-2 DPP-IV
실시예 36 1 nM
이로서, 실시예 36의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 뛰어난 DPP-IV 억제 활성이 있는 것을 확인하였다.
이와 같이, 실시예 36의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 DPP-IV의 억제 활성을 갖고 있기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 면역 관련 질환 등의 치료제로 활용될 수 있음이 밝혀졌다. 대표적으로 생체내 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2)의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여 당뇨병 치료에 효과적이다.
상술한 시험 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내며, 이 때문에, DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따르면, 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내는 신규한 2-싸이아졸리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 신규한 2-싸이아졸리딘 유도체 등은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 신규한 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 사용한 DPP-IV의 억제 방법과 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공될 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 712008002472272-pat00253
    상기 식에서,
    A는
    Figure 712008002472272-pat00254
    ,
    Figure 712008002472272-pat00255
    , -NRe(CH2)nR2 또는 -ORb이고;
    R1은
    Figure 712008002472272-pat00257
    이고;
    R2는
    Figure 712008002472272-pat00258
    ,
    Figure 712008002472272-pat00259
    ,
    Figure 712008002472272-pat00260
    ,
    Figure 712008002472272-pat00261
    ,
    Figure 712008002472272-pat00262
    ,
    Figure 712008002472272-pat00263
    ,
    Figure 712008002472272-pat00264
    ,
    Figure 712008002472272-pat00265
    ,
    Figure 712008002472272-pat00266
    ,
    Figure 712008002472272-pat00267
    ,
    Figure 712008002472272-pat00268
    ,
    Figure 712008002472272-pat00269
    ,
    Figure 712008002472272-pat00270
    ,
    Figure 712008002472272-pat00271
    ,
    Figure 712008002472272-pat00272
    ,
    Figure 712008002472272-pat00273
    ,
    Figure 712008002472272-pat00274
    ,
    Figure 712008002472272-pat00275
    ,
    Figure 712008002472272-pat00276
    ,
    Figure 712008002472272-pat00277
    또는
    Figure 712008002472272-pat00278
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 할로겐, -CN 또는 -CF3이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
    Z는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CO2Rb 이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00280
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 서로 동일하거나 상이한 할로겐인 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A는 -NH(CH2)nR2 인 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트 ·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산 ·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드 ·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트 ·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산 ·HCl,
    에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트 ·HCl,
    2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산 ·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산 ·HCl,
    피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl,
    에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트 ·HCl,
    1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복시산 ·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산 ·HCl,
    에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl,
    2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노익산 ·HCl,
    에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트 ·HCl,
    6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산 ·HCl,
    피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 ·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,
    (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온 ·HCl,
    N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드 ·2HCl,
    (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아 졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl,
    2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl,
    에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl,
    2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl,
    2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노익산·2HCl,
    (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸 이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (3R)-3-아미노-1-(2-(티오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl,
    (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl,
    (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1-온·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N,N-디메틸싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)아세테이트·HCl,
    2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산·HCl,
    N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노 일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)부타노에이트·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)부타노익산·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-2-플로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸) 싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,
    (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트·HCl,
    5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복시산·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl,
    (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로파노익산·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-메틸싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·2HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페녹시)-3-메틸부타노익산·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페녹시)-2-메틸프로파노익산·HCl,
    에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트·HCl,
    2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노익산·HCl,
    (S)-메틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트·HCl,
    (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노익산·HCl,
    에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,
    에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)-2-히드록시벤조에이트·HCl,
    에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2- 카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트·HCl,
    2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-히드록시벤조익산·HCl,
    (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플로로페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일 아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,
    (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일 아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노익산·HCl,
    (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부타노익산·HCl,
    (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노익산·HCl,
    4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조익산·HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-티오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl 또는
    3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl인 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위인 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염이 부가된 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112007004212909-pat00281
    [화학식 3]
    Figure 112007004212909-pat00282
    [화학식 4]
    Figure 112007004212909-pat00283
    [화학식 1]
    Figure 112007004212909-pat00284
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    A는 -ORb이고;
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00285
    또는
    Figure 112007004212909-pat00286
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
  9. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 4의 화합물로부터 A로 치환된 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
    상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112007004212909-pat00287
    [화학식 3]
    Figure 112007004212909-pat00288
    [화학식 4]
    Figure 112007004212909-pat00289
    [화학식 5]
    Figure 112007004212909-pat00290
    [화학식 1]
    Figure 112007004212909-pat00291
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    A는
    Figure 112007004212909-pat00292
    ,
    Figure 112007004212909-pat00293
    또는 -NRe(CH2)nR2이고;
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00294
    또는
    Figure 112007004212909-pat00295
    이고;
    R2는
    Figure 112007004212909-pat00296
    ,
    Figure 112007004212909-pat00297
    ,
    Figure 112007004212909-pat00298
    ,
    Figure 112007004212909-pat00299
    ,
    Figure 112007004212909-pat00300
    ,
    Figure 112007004212909-pat00301
    ,
    Figure 112007004212909-pat00302
    ,
    Figure 112007004212909-pat00303
    ,
    Figure 112007004212909-pat00304
    ,
    Figure 112007004212909-pat00305
    ,
    Figure 112007004212909-pat00306
    ,
    Figure 112007004212909-pat00307
    ,
    Figure 112007004212909-pat00308
    ,
    Figure 112007004212909-pat00309
    ,
    Figure 112007004212909-pat00310
    ,
    Figure 112007004212909-pat00311
    ,
    Figure 112007004212909-pat00312
    ,
    Figure 112007004212909-pat00313
    ,
    Figure 112007004212909-pat00314
    ,
    Figure 112007004212909-pat00315
    또는
    Figure 112007004212909-pat00316
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이 고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
    Z는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CO2Rb 이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물을 동적 속도론적 광학 분할법(Dynamic Kinetic Resolution)으로 재결정하여 하기 화학식 3a 또는 하기 화학식 3b 중 어느 하나의 입체 화합물으로 선택적으로 생성하는 단계를 포함하는 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 3a]
    Figure 112007004212909-pat00317
    [화학식 3b]
    Figure 112007004212909-pat00318
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 생성 단계는,
    상기 화학식 4의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 7의 화합물을 A로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 7]
    Figure 112007004212909-pat00319
  12. 하기 화학식 6의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 친핵체 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학 식 9의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 9의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 6]
    Figure 112007004212909-pat00320
    [화학식 7]
    Figure 112007004212909-pat00321
    [화학식 8]
    Figure 112007004212909-pat00322
    [화학식 9]
    Figure 112007004212909-pat00323
    [화학식 1]
    Figure 112007004212909-pat00324
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    A는 -NRe(CH2)nR2이고;
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00325
    또는
    Figure 112007004212909-pat00326
    이고;
    R2는
    Figure 112007004212909-pat00327
    ,
    Figure 112007004212909-pat00328
    ,
    Figure 112007004212909-pat00329
    ,
    Figure 112007004212909-pat00330
    ,
    Figure 112007004212909-pat00331
    ,
    Figure 112007004212909-pat00332
    ,
    Figure 112007004212909-pat00333
    ,
    Figure 112007004212909-pat00334
    ,
    Figure 112007004212909-pat00335
    ,
    Figure 112007004212909-pat00336
    ,
    Figure 112007004212909-pat00337
    ,
    Figure 112007004212909-pat00338
    ,
    Figure 112007004212909-pat00339
    ,
    Figure 112007004212909-pat00340
    ,
    Figure 112007004212909-pat00341
    ,
    Figure 112007004212909-pat00342
    ,
    Figure 112007004212909-pat00343
    ,
    Figure 112007004212909-pat00344
    ,
    Figure 112007004212909-pat00345
    ,
    Figure 112007004212909-pat00346
    또는
    Figure 112007004212909-pat00347
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rf는 메틸 또는 에틸이고;
    Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
  13. 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 10의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 7]
    Figure 112007004212909-pat00348
    [화학식 10]
    Figure 112007004212909-pat00349
    [화학식 5]
    Figure 112007004212909-pat00350
    [화학식 1]
    Figure 112007004212909-pat00351
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    A는
    Figure 112007004212909-pat00352
    이고;
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00353
    또는
    Figure 112007004212909-pat00354
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
    Z는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CO2Rb 이다.
  14. 하기 화학식 11의 화합물을 가수 분해하여 하기 화학식 12의 화합물을 생성 하는 단계; 및
    화학식 12의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법 :
    [화학식 11]
    Figure 112007004212909-pat00355
    [화학식 12]
    Figure 112007004212909-pat00356
    [화학식 1]
    Figure 112007004212909-pat00357
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    A는 -NRe(CH2)nBCO2H이고;
    R1은
    Figure 112007004212909-pat00358
    또는
    Figure 112007004212909-pat00359
    이고;
    BCO2H는
    Figure 112007004212909-pat00360
    ,
    Figure 112007004212909-pat00361
    ,
    Figure 112007004212909-pat00362
    ,
    Figure 112007004212909-pat00363
    ,
    Figure 112007004212909-pat00364
    ,
    Figure 112007004212909-pat00365
    ,
    Figure 112007004212909-pat00366
    ,
    Figure 112007004212909-pat00367
    ,
    Figure 112007004212909-pat00368
    ,
    Figure 112007004212909-pat00369
    ,
    Figure 112007004212909-pat00370
    ,
    Figure 112007004212909-pat00371
    ,
    Figure 112007004212909-pat00372
    ,
    Figure 112007004212909-pat00373
    ,
    Figure 112007004212909-pat00374
    ,
    Figure 112007004212909-pat00375
    ,
    Figure 112007004212909-pat00376
    ,
    Figure 112007004212909-pat00377
    ,
    Figure 112007004212909-pat00378
    또는
    Figure 112007004212909-pat00379
    로 표시되고, 카복시산을 포함한 친환기이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF3, -COORb 또는 -NRdRe이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Y는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
  15. 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 가지는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 712008002472272-pat00380
    상기 식에서 A는 -NRe(CH2)nR2 이고;
    R1은
    Figure 712008002472272-pat00381
    이고;
    R2는
    Figure 712008002472272-pat00382
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OCF3, 할로겐, -CN 또는 -CF3이고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2CH2NHCOCH3이고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;
    Rd 및 Re 는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 15 항에 의한 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류(단, 인간을 제외한다)에 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성의 치료 방법.
  20. 삭제
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