KR20070009671A - 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세르트랄린, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 수성 경구 제제를 제공한다. 이 액체 제제는 맛이 좋으며, 사용하기 편리하고, 화학적으로 또 물리적으로 안정하다. 이 액체 제제는 직접 투여되거나 또는 투여하기 전에 희석될 수 있다. 시판되는 ZOFOLFTTM 제제와는 달리, 이 액체 제제는 물, 과일 쥬스, 탄산수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 경구 액체 담체와 희석될 때 석출되지 않는다. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린-함유 제제는 시판되는 세르트랄린의 비-수성 제제 및 기타 시클로덱스트린-함유 제제에 비하여 현저한 이점을 제공한다. 이러한 제제는 미생물 생장으로부터 자가 보존될 수 있다. 세르트랄린의 SAE-CD-함유 제제는 액체 형태로 제공되거나 또는 재구성가능한 분말로 제공될 수 있다. 즉시 사용할 수 있고 농축된 액체 제제도 사용될 수 있다. 이러한 제제는 투명 용액 또는 현탁액으로 입수할 수 있다.
세르트랄린, 시클로덱스트린, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 수성 경구 제제, 맛 마스킹

Description

세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 맛 마스킹된 제제{TASTE-MASKED FORMULATIONS CONTAINING SERTRALINE AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN}
본 발명은 항우울제 제제 및 특히 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는 맛 마스킹된 경구 용액 제제, 및 항우울제 반응성 장애 및 질병을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
세르트랄린 ((1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민)히드로클로라이드(HCl)는 선택적 세라토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 다른 SSRI, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 기타 유용한 항우울제와는 화학적으로 관련이 없다. 노르에피네프린 및 도파민 양에 영향을 주는 모노아민 옥시다아제(MAO) 억제제 또는 트리시클릭과 같은 제1 세대 항우울제에 반하여, SSRI는 세로토닌 계에 대한 선택성으로 인하여 나쁜 영향이 덜하기 때문에, 소아 뿐만 아니라 성인에 대한 매력인 치료 선택이 되게 한다.
세르트랄린 HCl은 미국에서 상표명 ZOLOFT®으로 현재 시판되고 있다. 이것은 25-, 50- 및 100-mg 막-코팅 정제 또는 다수회 투여 60 mL 병에 경구 농축물(20 mg/mL)로서 공급된다. 제한된 용해도 및 물중의 세르트랄린 HCl의 쓴맛으로 인하여, ZOLOFT® 경구 농축물은 60 mL 다수회 투여 용기내에 든 비-수성 용액 농축물로서 공급된다. 제제의 각 밀리리터는 20 mg 세르트랄린, 글리세린, 알코올(12%), 멘톨 및 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT)에 상응하는 세르트랄린 히드로클로라이드를 함유한다. 미국에서 시판되는 액체 투여 형태를 갖는 5가지 SSRI 중에서, 오직 ZOLOFT®경구 농축물은 그 제제의 쓴맛 때문에 투여되기 전에 희석되어야 한다. 각 포장 삽입물당 환자는 그 투여량을 오직 물, 진저에일, 레몬/라임 탄산수, 레모네이드 또는 오렌지 쥬스와 혼합하여 즉시 복용하도록 지시된다. 불행히도, ZOLOFTTM제제를 대부분의 이들 음료를 사용하여 희석하면 세르트랄린의 침전물이 흔히 관찰된다. ZOLOFT 경구 농축물은 그의 알코올 함량으로 인하여 디술피람(ANTABUSE®)과 금기를 나타낸다.
세르트랄린 HCl은 미국에서 성인 및 어린이(6-12세)에서 OCD 및 청년(12-17세)에서 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애(OCD), 생리전 불쾌장애(PMDD) 및 외상후 스트레스장애(PTSD)에 대해 이용되고 있다.
세르트랄린 및 일부 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 염은 미국특허 4,536,518호('518호 특허)에 기재되어 있으며, 이들 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
세르트랄린은 다양한 질병 및 장애의 치료제로서 유용하다. '518호 특허는 세르트랄린 및 그의 유도체가 항우울제로서 유용하다고 개시하고 있다. 미국특허 5,130,338호는 세르트랄린을 화학물 의존증, 예컨대 알코올, 담배 및 코카인 의존증의 치료에서 용도를 개시하고 있다. 미국특허 4,962,128호는 공황 장애, 강박 반응성 장애, 일반적 불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 인격장애와 같은 불안 관련 장애를 치료하는데 세르트랄린의 사용을 개시하고 있다. 미국특허 4,940,731호는 조기사정 치료에 세르트랄린의 사용을 개시하고 있다. 국제 PCT 공고 WO 96/22085호는 암의 치료에 세르트랄린의 사용을 개시하고 있다. 미국특허 6,245,782호는 심근경색 후의 치료에 세르트랄린의 사용을 개시하고 있다.
세르트랄린은 다양한 질병 및 장애의 치료를 위해 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 미국특허 5,597,826호는 세르트랄린과 같은 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 1(5-HT.sub.1) 수용체의 작용물질 또는 길항물질을 함유하는 조성물 및 계절 영향에 따른 장애 및 기분저하증과 같은 기분 장애; 일반적인 불안 장애 및 공황 장애를 비롯한 불안 장애; 광장공포증, 인격장애; 사회 공포; 강박 반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 기억 장애, 예컨대 치매, 기억상실 장애 및 연령-관련 기억 손상; 식사 행동 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증; 비만; 군발 두통; 편두통, 통증; 알츠하이머 질환; 만성 발작성 반두증; 혈관 장애와 관련된 두통; 파킨슨 질환, 예컨대 파킨슨 질환에 의한 치매, 신경이완제 유발 파킨슨 질환 및 지연발생 운동이상증; 내분비 질환, 예컨대 고프로락틴혈증; 혈관경련수축(특히 뇌혈관계); 고혈압; 이동성 및 분비 변화가 관련된 위장관의 질병; 성기능장애, 예컨대 조기 사정; 및 화학물 의존성으로부터 선택된 상태 를 치료 또는 예방하기 위한 이러한 조성물의 용도를 개시하고 있다.
'518호 특허는 세르트랄린 및 관련 화합물이 다양하게 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다고 개시하고 있으며, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로체, 경질 캔디스, 분말, 스프레이, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭서, 시럽 등의 형태의 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. '518호 특허에 따르면, 경구투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 필요할 때, 필수 활성 성분은 다양한 감미제, 향미제, 착색물질 또는 색소 및 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 조합될 수 있다. 세르트랄린을 함유하는 제제에 시클로덱스트린의 혼입은 개시되어 있지 않다.
또한 '518호 특허에 따르면, 비경구 투여가 바람직한 경우, 본 발명의 화합물의 용액은 참깨 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 제조될 수 있거나 수용성, 비독성 무기 및 유기 산 부가염의 멸균 수용액 일 수 있고, 이러한 용액은 필요한 경우 완충될 수 있고 또 등장액으로 될 수 있다.
세르트랄린의 경구 액체 투여 형태의 개발은 액체 형태의 약물에 의해 생기는 거슬리는 맛 및 강한 느낌 때문에 복잡하게 된다. '518호 특허에 개시된 것과 같은 세르트랄린의 경구 액체 용액 또는 현탁액은 거슬리는 맛을 가지고 있다.
미국특허 6,727,283호(이후 '283호 특허라 약칭함)는 세르트랄린 히드로클로라이드, 에탄올 및 글리세린 및 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하 는 경구 투여를 위한 세르트랄린 히드로클로라이드의 비수성, 여과성, 액체 농축물 용액을 개시한다. 이 농축물의 제시된 가치는 용이하게 삼킬 수 있는 맛을 가진 제제를 제조하는 것이었다. '283호 특허는 또한 농축물의 사용방법을 개시하고 있으며, 이때 이 농축물은 환자에게 투여되기 전에 수성 희석제에 의해 희석된다. '283호 특허에 의해 제조된 제제는 여전히 거슬리는 맛을 가지고 있었지만, '58호 특허에 따라 제조된 제제에 비하여는 덜 거슬리는 맛을 갖는다.
시클로덱스트린은 맛이 좋지 않은 화합물의 맛을 마스킹하는 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 원래의 유도화되지 않은 시클로덱스트린 및 이들의 일부 유도체가 유용한 것으로 제시되거나 알려져 있다. 슈미트 등(Pharmazie, (1993 Nov.) 48(11), 837-41)은 물 및 헥세티딘을 포함하는 수성 경구 제제에서 HP-β-CD를 항균제로서 사용하는 것을 개시한다. 이 제제는 HP-β-CD 존재하에서 맛을 개선하는 것으로 보고되어 있다. 미야지 등(Acta Pharm . Nord., (1992), 4(1), 17-22)은 펜부펜과 함께 α-CD, β-CD 및 γ-CD를 포함하는 수성 액체 제제를 개시한다. 이 제제는 개선된 생체이용성 및 감소된 쓴맛을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 한(Han)(Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (1990 Dec.), 15(12), 729-31, 765)은 β-CD와 담즙산의 착물의 형성이 담즙산의 쓴맛을 감소시키는 것으로 개시하고 있다.
모톨라 등에 허여된 미국특허 5,024,997호는 전체 조성물 부피의 약 2 내지 5중량% 이부프로펜, 약 20 내지 약 70 중량%의 1 이상의 맛 마스킹 감미 성분 및 약 22% 내지 약 75 중량%의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 포함하고 히드록시프로필 치환도가 약 6 내지 약 7.5이며, 이부프로펜 대 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린의 중량비가 1:11 내지 1:15이며 물은 조성물이 100 중량%를 이루도록 하는 양인 pH 약 3 내지 5의 경구 투여에 적합한 맛있는 수성 이부프로펜 용액을 개시한다.
헌터 등에게 허여된 미국특허 5,019,563호는 다양한 이부프로펜 염과 β-CD의 착물을 개시한다. 이부프로펜 대 β-CD의 몰비는 1:0.20 내지 1:0.75 범위이다. 이부프로펜의 바람직한 염은 나트륨 염이다. 상기 착물은 향상된 맛 특성 및 생체이용능을 갖는다.
그러나, 화합물의 불쾌한 맛을 마스킹하는 CD의 능력은 1 종류의 시클로덱스트린을 다른 것으로 또는 동일 시클로덱스트린 종류내에서 1개 약물을 다른 것으로 할 때 예측될 수 없다. 따라서, 화합물과 시클로덱스트린 종의 특정 조합이 요구된다.
시클로덱스트린은 녹말로부터 유래한 시클릭 탄수화물이다. 비변형 시클로덱스트린은 원통형 구조로 결합된 글루코피라노오스 단위의 수가 상이하다. 친(parent) 시클로덱스트린은 6, 7 또는 8개 글루코피라노오스 단위를 함유하며 각각 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린으로 지칭한다. 각 시클로덱스트린 서브유닛은 2- 및 3-위치에서 2급 히드록실 기 및 6-위치에서 일급 히드록실 기를 갖는다. 시클로덱스트린은 친수성 외부 및 소수성 내부 공동(cavity)을 갖는 중공 절단된 원뿔로서 도시될 수 있다. 수성 용액에서, 이들 소수성 공동은 소수성 유기 화합물의 정박소를 제공하며, 이들 구조의 전부 또는 일부가 이들 공동에 맞을 수 있다. 봉입 착화(inclusion complexation)로 알려진 이러한 과정은 착화된 약물의 증가된 분명한 수 용해성 및 안정성을 초래할 수 있다. 이러한 착화는 소수성 상호작용에 의해 안정화되며 공유 결합의 형성을 포함하지 않는다.
모 시클로덱스트린(히드록실 잔기에서)의 화학적 변형은 시클로덱스트린의 착화능은 유지하거나 향상하면서 때때로 향상된 안정성을 갖는 유도체를 초래할 수 있다. 지금까지 제조된 다양한 유도화된 시클로덱스트린 중에서, 오직 2개가 상업적으로 유용한 것으로 보인다; 잔센 등에 의해 상업적으로 개발된 중성분자인 2-히드록시프로필 유도체(HP-β-CD 또는 HPCD) 및 CyDex, Inc.에 의해 개발된 술포알킬 에테르 유도체(SAE-β-CD 또는 SAE-CD).
Figure 112006080990275-PCT00001
SAE-CD는 음으로 하전된 시클로덱스트린 군이며, 알킬 스페이서의 성질, 염 형태, 치환도 및 출발 모 시클로덱스트린 면에서 상이하다. 시클로덱스트린 분자당 평균 약 7개의 치환기를 갖는 베타-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 유도체(SBE7-β-CD)의 나트륨염은 CyDex, Inc. (Kansas)에 의해 CAPTISOL® 시클로덱스 트린으로 시판되고 있다.
음이온성 술포부틸 에테르 치환기는 모 시클로덱스트린의 수용해도를 현저히 향상시킨다. 역으로, 약물과 CAPTISOL® 시클로덱스트린의 비공유적, 착화는 일반적으로 수용액에서 일부 약물의 용해도 및 안정성을 향상시킨다. 그러나, 특정 약물에 대한 결합력 측면에서 HP-β-CD에 대한 SAE-CD의 향상된 특성은 예상치 못한 것이다. 많은 약물이 SAE-CD와 더 잘 결합되는 것으로 알려져 있지만, 다른 것은 HP-β-CD와 더 잘 결합하는 것으로 알려져 있다. 또한 CAPTISOL® 시클로덱스트린은 비교적 신규하고 또 경구 투여를 위한 세르트랄린 HCl과 조합 사용은 종래 기술에서는 평가되거나 제시된 바 없었다.
첸 등에게 허여된 미국특허 6,267,985호는 트리글리세리드의 용해화의 향상 방법 및 치료제의 향상된 전달을 개시한다. 개시된 제제는 2개 계면활성제, 트리글리세리드 및 트리글리세리드에 용해될 수 있는 치료제, 담체, 또는 트리글리세리드 및 담체의 조합물을 개시한다. '985호 특허는 세르트랄린의 사용 및 시클로덱스트린과 같은 임의의 가용화제의 사용을 제시하며, 히드록시프로필 시클로덱스트린(HPCD), 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 콘쥬게이트와 같은 시클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있다. HPCD가 바람직한 시클로덱스트린이다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛-마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
파텔 등에게 허여된 미국특허 6,294,192호는 치료 유효량의 소수성 치료제를 가용화시킬 수 있는 무-트리글리세리드 경구 제약학적 조성물을 개시한다. 개시된 제제는 친수성 게면활성제 및 소수성 계면활성제의 조합물을 포함하는 담체를 포함하며, 상기 조성물은 실질적으로 물 및 선택 지방산의 글리세롤 트리에스테르를 갖지 않는다. '192호 특허는 세르트랄린의 사용 및 시클로덱스트린과 같은 임의의 가용화제의 사용을 제시하며, 이것은 HPCD 및 술포부틸 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있다. HPCD는 바람직한 시클로덱스트린이다. SAE-CD, 세르트랄린, 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
첸 등에게 허여된 미국특허 6,383,471호는 1 이상의 이온성 작용기를 갖는 소수성 치료제 및 담체를 포함하는 용액일 수 있는 약제학적 조성물을 개시한다. 담체는 작용기를 이온화할 수 있는 이온화제, 계면활성제 및 임의의 가용화제, 트리글리세리드 및 중화제를 포함한다. '471호 특허는 히드록시프로필 시클로덱스트린(HPCD), 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 조합물과 같은 시클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있는 시클로덱스트린은 가용화제로서 적합할 수 있음을 개시한다. 세르트랄린은 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 약물로 수록된다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
슈 등에 의한 미국특허 출원 20020192302호는 항우울제 약물 및 기본적 투과 향상제를 투여하는 것에 의해 몸 표면을 통하여 항우울제 약물의 유량을 향상시키는 방법을 개시한다. 이 방법에 사용된 제제의 pH는 8.0 내지 13.0 이다. '302호 명세서는 수용액을 개시하며 또 항우울제 약물의 일례로서 세르트랄린을 개시한다. 시클로덱스트린 향상제를 비롯한 제2 투과 향상제도 부가될 수 있다. '302호 출원은 용해화 또는 맛 마스킹을 위한 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 사용을 개시하지 않고 있다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
첸 등에 의한 미국특허 출원 20020156066호는 활성 성분 및 수용성 중합체를 포함하는 고형 분산액의 제조방법을 개시한다. 이 방법은 활성 성분 및 수용성 중합체가 휘발성 유기 용매 및 물의 공용매에 용해되어 있는 용액을 제조하는 것을 포함한다. 세르트랄린 및 그의 산 부가염도 청구되어 있다. '066호 출원은 또한 상기 용액이 약제학적으로 허용되는 담체에 분무되는 방법도 청구하고 있다. 청구된 담체는 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함한다. '066호 출원은 시클로덱스트린을 개시하고 있지만 시클로덱스트린을 상기 방법의 용액에서 수용성 중합체로서 용도는 청구하지도 개시하지도 않고 있다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
반더크루이스에 의한 미국특허 출원 200150616호는 물에 거의 용해되지 않는 약물 화합물, 시클로덱스트린, 생리적으로 허용되는 수용성 산 및 생리적으로 허용되는 수용성 유기 중합체를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. '616호 출원은 수성 조성물의 사용가능성은 개시하지 않지만, 실질적으로 물을 갖지 않는 조성물에 대한 선호는 개시한다. '616호 출원은 물에 거의 용해되지 않는 약물 및 생리학 적으로 허용되는 수용성 치환 또는 비치환 시클로덱스트린으로서 세르트랄린을 개시한다. 술포부틸 에테르 시클로덱스트린이 출원에 개시되어 있다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
첸 등에 의한 미국 특허 6,720,001호는 다작용성 활성 성분을 전달하기 위한 약제학적 o/w 유제를 개시하며, 상기 유제는 수상, 유화제 및 오일 상을 포함한다. 세르트랄린은 다작용성 활성 성분으로 청구되어 있다. '001호 특허는 유화제, 폴리올 및 지방산의 반응 혼합물, 글리세리드, 식물오일, 수소화된 식물 오일 또는 스테롤로서 청구된다. 시클로덱스트린은 폴리올의 일례로 개시되어 있다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
파텔 등에 의한 미국특허 출원 20020012680호는 소수성 치료제 및 1 이상의 친수성 계면활성제 및 1 이상의 소수성 계면활성제를 포함하는 담체를 포함하는 트리글리세리드를 함유하지 않는 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 특허는 세르트랄린을 개시하지만 적합한 소수성 치료제로서 세르트랄린의 사용은 개시하지 않았다. 청구된 제제는 또한 술포부틸 에테르 시클로덱스트린일 수 있는 가용화제를 더 포함할 수 있다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
첸 등에게 허여된 미국특허 6,720,003호는 비정질 파로세틴 히드로클로라이드 또는 세르트랄린 히드로클로라이드의 제조방법을 개시한다. 이 방법은 파로세틴 히드로클로라이드 또는 세르트랄린 히드로클로라이드가 휘발성 유기 용매 및 물의 공용매에 용해된 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 이 용액을 건조시켜 비정질 파로세틴 히드로클로라이드 또는 세르트랄린 히드로클로라이드 및 수용성 매트릭스를 포함하는 조성물을 수득하였다. 시클로덱스트린은 수용성 중합체 또는 약물 함유 용액이 분무될 담체로서 사용하는 것이 제시되었다. SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태는 제시되지 않았다.
스텔라 등에게 허여된 미국특허 5,134,127호 및 미국특허 5,376,645호는 SAE-CD 및 약물을 함유하는 조성물을 개시한다. 세르트랄린은 사용될 수 있는 약물의 목록에 포함되지 않는다. 또한 스텔라 등은 SAE-CD, 세르트랄린 및 물을 포함하는 맛 마스킹된 수성 액체 경구 투여 형태를 개시하지 않았다.
향상된 맛을 갖는 세르트랄린의 경구 액체 투여 형태는 치료에 대한 비순응성 문제에 관하여 중요할 것이며, 50%의 외래환자에 까지 영향을 주며 특히 노인 환자, 소아 및 심리 환자에 대하여 문제가 된다(B. Blackwell, Drug Therapy: Patient Compliance, N. Engl. J. Med. 1973, 289(5): 249-52). 세르트랄린의 무 알코올 제제는 알코올과 바람직하지않은 약물 상호작용의 우려를 가질 수 있는 현재 이용되는 ANTABUSE® (디술피람) 또는 기타 치료제에서 상호작용을 제거하므로 유용할 것이다. 즉시 사용할 수 있는 액체 제제(투여하기 전 희석을 필요로 하지 않는 제제)는 투여하기 전에 투여의 조작작업이 적고, 희석 용매의 구입 및/또는 입수가 필요하지 않으며 또 희석제와 제제의 물리적 상호작용이 제거되기 때문에 유용할 것이다. 따라서, 당해 분야에서는 허용될 수 있는 맛 및 특성을 갖는 세르 트랄린의 즉시 사용할 수 있는 액체 투여 형태가 요청되고 있다.
어떠한 공지 기술도 현재의 ZOLOFT® 경구 농축물 제제 고유한 결점을 극복할 수 없었으며 따라서 향상된 제제의 개발이 여전히 요구되고 있다. 보다 맛이 낫고, 사용하기 전에 희석시킬 필요가 없으며 알코올과 상호반응하는 것으로 알려진 다른 약물 및 제제와 상호작용할 가능성이 낮으며 다양한 저장 및 사용 조건하에서 화학적 및 물리적으로 안정하며 또 미생물 생장을 견디는 개선된 제제가 요청되고 있다. 또한 어떤 종래 기술도 본 발명에 청구된 내용을 개시하거나 제시하지 않았다.
발명의 요약
본 발명은 다른 공지 제제에 고유한 결점의 일부 또는 전부를 극복하기 위한 것이다. 본 발명은 물, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD), 세르트랄린(또는 그의 약제학적으로 허용되는 염) 및 경우에 따라 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 맛 마스킹된 수성 경구 액체 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. SAE-CD는 주로 세르트랄린의 맛을 마스킹하는데 관여한다. 세르트랄린의 특정 약제학적으로 허용되는 염은 히드로클로라이드염 및 메실레이트 염을 포함한다. 본 발명의 맛-마스킹된 제제는 단일 투여량 또는 복수회 투여량 제제일 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 제제는 상기 제제가 미생물에 의해 일단 오염되면 미생물 생장율을 중지 또는 감소시키기에 충분한 양으로 SAE-CD가 존재하면 미생물 증식으로부터 자가 보존(self-preserved)된다고 결정하였다. 본 발명의 제제는 ZOLOFT® 경구 제제 및 다른 시클로덱스트린-계 제제에 대하여 향상된 광화학적 안정성을 보유한다.
본 발명의 액체 제제가 투명하기 위해, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 약 0.98 이상이어야 한다. 이러한 몰비는 허용할 수 있는 맛-마스킹을 제공하기에 충분하다; 그러나 더 높은 몰비는 SAE-CD에 의해 제한된 세르트랄린의 비율을 증가시킴으로써 더 향상된 맛 마스킹을 초래할 것이다. 특정 구체예에 따르면, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 약 1.1:1, 1.5:1, 2.0:1, 5.0:1, 10:1 또는 20:1 이상이다.
본 발명은 기분좋은 맛을 내고 약제학적으로 안정하며 투여하기 전에 희석을 필요로 하지 않는 세르트랄린의 SAE-CD-계 경구 용액을 제공한다.
특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 투명 용액을 제공하기에 충분한 양으로 술포알킬 에테르 시클로덱스트린이 존재한다; 2) 세르트랄린은 치료 유효량으로 존재한다; 3) 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 약 0.95 내지 10 범위이며; 4) 세르트랄린은 약 2-40 mg/mL의 농도로 존재하며; 5) SAE-CD는 약 20-700 mg/mL (또는 2-70중량%/부피)의 농도로 존재하고; 6) 액제 제제는 적어도 SAE-CD 및 세르트랄린을 수용액과 함께 포함하는 재구성가능한 고체의 재구성에 의해 제조하며, 상기 재구성 가능한 고체는 본 명세서에 정의한 바와 같다; 7) 제제는 검체에 경구 투여하기 전에 희석을 필요로 하지 않는다; 8) SAE-CD는 술포부틸 에테르 4-β-CD 또는 술포부틸 에테르 7-β-CD 이며; 9) SAE-CD는 화학식(1)(하기 기재)의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물이고; 10) 제제는 용해화제, 향미제, 감미제, 점도 유도제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착물 향상제, 동결건조제(예컨대 팽창제 또는 안정화제), 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 조합물을 더 포함하며; 11) 액체 제제는 동결건조 또는 탈수화되어 재구성가능한 고체를 형성하며; 12) 제제는 비수성이며 글리세린, 알코올(12%), 멘톨(향) 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함하는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제보다 더 허용가능한 맛을 갖는다; 13) 제제는 시클로덱스트린을 함유하지 않는 수성 제제 보다 더욱 허용가능한 맛을 갖는다; 14) 제제는 동일 몰 농도의 다른 유도화된 또는 유도화되지 않은 시클로덱스트린을 포함하는 수성 제제 보다 더욱 허용가능한 맛을 갖는다; 15) 액제 제제는 세르트랄린의 석출없이 수계 희석제에 의해 희석될 수 있다; 14) 액제 제제는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제와 비교할 때 자외선 또는 형광에 노출될 때 광화학적 안정성이 향상되고 분해가 덜하다; 15) 액제 제제는 시판되는 레몬/라임 탄산수, 진저 에일, 콜라, 오렌지 쥬스, 또는 사과 쥬스에 의해 현저한 석출없이 희석될 수 있다; 16) 제제는 환자에게 투여되면 ZOLOFT® 경구 농축물 제제에 상응하는 약물거동특성을 나타낸다; 및/또는 17) 액제 제제는 SAE-CD가 동몰량의 다른 시클로덱스트린, 예컨대 HP-β-CD에 의해 대체된 제제에 비하여 자외선 또는 형광 광원에 노출될 때 화학적 분해가 덜하다.
이러한 제제는 물, 진저에일, 레몬/라임 탄산수, 레모네이드 또는 오렌지 쥬스로 희석될 때 ZOLOFT® 경구 농축물 제제에 비하여 보다 더 허용가능한(맛있는) 맛을 갖는다.
본 발명의 다른 요지는,
세르트랄린, SAE-CD 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함하는 재구성가능한 고체를 제공하며, 이때 고체는 수성 액체에 의해 재구성될 수 있으며, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 약 0.95 이상 또는 약 0.98 이상이며; 또
상기 고체를 재구성가능한 고체를 현탁시키기에 충분한 양의 수성 액체 담체 충분량을 사용하여 재구성함으로써 맛-마스킹된 수성 액체 경구 제제를 형성하는 것을 포함하는 재구성가능한 고체로부터 맛 마스킹된 수성 액체 경구 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 액체 제제는 현탁액이다; 2) 부가된 액체 담체의 양은 액체 제제를 투명하게 하기에 충분한 양이다; 3) 이 방법은 재구성가능한 고체 및 수성 액체 담체를 혼합하는 단계를 더 포함한다; 4) 재구성후, 액체 제제는 더 이상의 희석필요없이 검체에 즉시 투여될 수 있다; 5) 제제는 1 내지 110 mg/mL, 2-50 mg/mL 또는 2-20 mg/mL 범위로 세르트랄린 농도를 갖는 농축물이다; 6) 제제의 pH는 약 세르트랄린의 pKa와 동일하거나 조금 적고; 7) 제제의 pH는 약 2 내지 7 범위이다.
본 발명은 또한 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 세르트랄린 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 즉시 사용가능한 액체 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는 세르트랄린의 투여 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 액체 제제는 경구 투여된다; 2) 이 방법은 본 발명에 따른 농축물을 투여하기 전에 수성 액체 담체와 희석시키는 단계를 포함하므로 즉시 사용가능한 액체 제제를 제공한다; 3) 이 방법은 수성 액체 담체를 본 발명에 따른 재구성가능한 고체와 혼합하는 것에 의해 액체 제제를 형성하는 단계를 더 포함한다; 4) 액제 제제는 상기 기재한 바와 같이 제제화된다; 5) 액제 제제는 디술피람 또는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제와 비교하여 알코올과 바람직하지 않은 상호작용을 갖는 것으로 공지된 기타 약리학적 활성제와 바람직하지 않은 약리학적 상호작용을 덜 유발하거나 전혀 유발하지 않는다; 6) 액제 제제는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제에 비하여 동등하거나 향상된 화학적 안정성 특징을 제공한다; 및/또는 7) 액체 제제는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제와 유사하게 약물동태 및/또는 약효(pharmacodynamic) 특징을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 수용액을 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 세로노닌 계의 장애에 의해 유발된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 질병 또는 조건은 우울증, 식욕부진, 화학물질 의존증, 불안 관련 장애(공황 장애, 강박 반응성 장애, 일반적인 불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 인격장애), 조기사정, 암 및 후 심근경색으로 구성된 군으로부터 선택된다; 2) 제제는 ZOLOFT® 경구 농축물에 대한 투여량 및 투여 수순에 따라 투여된다.
본 발명은 세르트랄린의 SAE-CD 계 수용액 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 요지는 SAE-CD를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 세르트랄린 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 특징, 이점 및 구체예는 첨부한 상세한 설명, 실시예 등을 참조하면 당업자에게 분명할 것이다.
발명의 상세한 설명
세르트랄린 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 종래 기술에 따른 세르트랄린의 제제에 존재하는 공지된 결점의 일부 또는 전부를 극복한다. 본 발명의 제제는 의도적으로 부가된 에틸 알코올을 함유하지 않고, 물리적으로 화학적으로 안정하며 시판되는 비-시클로덱스트린-계 수성 액체 경구 투여 형태 및 기타 시클로덱스트린-계 수성 액체 경구 투여 형태와 비교하여 향상된 맛을 갖는다. 즉시사용가능한 (즉 즉시 투여) 형태로 제조될 때, 본 발명의 액체 제제는 투여하기 전에 희석을 필요로 하지 않는다. 또한 본 발명의 제제는 환자에게 경구적으로 투여될 때 ZOLOFT® 경구 농축물과 거의 동등한 약물동태를 나타낸다. 농축물로 존재할 때 본 발명의 제제는 석출물의 형성없이 다양한 범위의 수계 희석제에 의해 희석될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "세르트랄린"은 세르트랄린의 모든 중성, 유리 염기, 염, 결정성, 비-결정성, 비정질 및/또는 다형태성 형태를 포함한다. 세르트랄린은 본 발명의 제제에 사용하기 전에 무수 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 세르트랄린의 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에 이용된 바와 같이 "약제학적으로 허용되는 염"은 활성성분을 필요에 따라 산과 반응시켜 이온적으로 결합된 쌍을 형성하는 것에 의해 활성성분을 변형시킨 세르트랄린의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 모 화합물의 통상의 비독성 염 및/또는 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 4급 암모늄염을 포함한다. 적합한 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 술팜산, 인산, 질산 및 기타 당업자에게 공지된 산과 같은 무기 산으로부터 형성된 염을 포함한다. 다른 염은 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 스테아르산, 랙트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파몬산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸라므산, 톨루엔술폰산, 메탄솔폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 이세티온산 및 당업자에게 공지된 다른 산으로부터 제조한다. 다른 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical SCiences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아 볼 수 있으며, 그 관련 기술은 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 재구성가능한 고체(재구성가능한 조성물)는 수성 액체 매질에서 용해되어 재구성된 액체를 형성하는 고체를 의미하며, 용해후 액체 매질은 투여에 적합하다. 일개 구체예로서, 재구성가능한 고체는 가시적으로 투명한 맛 마스킹된 액체 제제를 형성한다. 일개 구체예로서, 액체 제제는 맛 마스킹된 현탁액이다. 본 발명에 따른 재구성가능한 약제학적 제제는 세르트랄린, SAE-CD 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함하며, SAE-CD 대 세르트랄린의 몰비는 상기 정의한 바와 같다. 재구성가능한 고체는 SAE-CD 및 세르트랄린 및 경우에 따라 다른 성분을 포함하는 수성 액체 용액으로부터 액체 매질을 제거하여 고체를 형성하는 것에 의해 제조할 수 있다. 재구성가능한 고체 조성물은 고체 SAE-CD 및 세르트랄린-함유 고체 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약제학적 부형제의 혼합물을 포함할 수 있으며, 세르트랄린의 주요 부분은 재구성되기 전에 SAE-CD와 착화되지 않는다. 다르게는, 상기 조성물은 SAE-CD, 세르트랄린 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약제학적 부형제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 이때 세르트랄린의 주요 부분은 재구성되기 전에 SAE-CD와 착화된다. 재구성가능한 고체는 일반적으로 8중량% 미만의 물을 포함할 것이다. 재구성가능한 고체 제제는 시판되는 ZOLOFT® 경구 농축물 제제와 비교하여 동일하거나 향상된 세르트랄린의 화학적 안정성을 제공한다. 이 조성물은 수용액과 재구성되어 세르트랄린 및 검체에 경구 투여될 수 있는 다른 물질을 함유하는 액체 제제를 형성한다. 재구성가능한 제제의 제조에 사용된 액체 제제는 희석 또는 농축 액체 제제에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 유지하면서 본 발명의 액체 제제에 전형적으로 사용된 농도보다 더 높은 농도로 SAE-CD 및 세르트랄린을 함유하도록 제조될 수 있다. 출원인은 본 발명에 따른 조성물은 SAE-CD를 함유하는 다른 액체에 용해되거나 희석될 수 있음을 주목한다.
재구성가능한 조성물은 이하의 과정에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 액체 제제를 먼저 제조한 다음 동결건조(냉동-건조), 분무 건조, 분무 동결 건조, 진공 건조, 항용매 석출, 초임계적 또는 근초임계적 액을 이용한 다양한 방법 또는 액체 제제로부터 재구성하기 적합한 분말 또는 고체를 형성하기 위한 기타 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 형성된다. 상술한 바와 같이, 재구성가능한 고체는 과량의 수분 부재하에서 성분을 물리적으로 혼합하는 것에 의해 제조한 건조 성분의 혼합물일 수 있으며, 즉 수분은 약 60% RH 미만이어야 한다.
재구성가능한 고체는 분말, 유리 고체, 다공성 고체, 과립, 펠릿, 비이드, 압축된 고체 또는 미립자일 수 있다.
본 발명에 따른 SAE-CD-함유 조성물 또는 제제에 관해 이용된 바와 같이, 용어 희석가능한은 SAE-CD 및 세르트랄린을 함유하는 액체 제제를 지칭하며, 여기서 제제는 실온에서, 예컨대 약 20° 내지 28℃와 같은 주위 온도, 바람직하게는 세르트랄린의 현저한 석출없이 투명 액체 담체와 희석될 수 있으며, 즉 석출이 생기면, 세르트랄린의 약 3중량% 이하이며, 희석되면 세르트랄린 농도 약 0.15 내지 5 mg/mL 로 최종 투명 투명용액을 제공한다. 희석가능한 SAE-CD 및 세르트랄린-함유 제제가 비투명 용액으로 희석되면, 생성한 혼합물은 투명하거나 투명하지 않을 수 있다. 희석가능한 SAE-CD 및 세르트랄린-함유 액체는 SAE-CD를 함유하지 않는 다른 용액으로 희석될 수 있고 또 생성한 희석된 용액은 세르트랄린의 현저한 석출을 유발함없이 저농도의 용해화된 세르트랄린을 갖는다.
본 발명의 액체 제제를 희석하기 위한 예시적 액체는 탄산 음료, 비탄산 음료 및 쥬스와 같은 시판되는 음료를 포함한다. 탄산 음료의 예는 가향 및 비-가향 소다를 포함하며, 상기 향은 콜라, 레몬, 라임, 루트 비어, 버블 검, 체리, 오렌지 및 기타 향 또는 그의 혼합물을 포함한다. 쥬스의 예는 사과, 레몬, 라임, 오렌지, 포도, 체리, 크렌베리, 자몽, 딸기, 키위, 라즈베리, 블루베리, 블랙베리, 딸기나무류, 탠저린, 파인애플, 수박, 칸탈루프, 생강, 구아바, 망고, 파파야, 플럼, 아프리코트, 배, 복숭아, 넥타린, 석류, 및 기타 쥬스 또는 그의 혼합물을 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 희석될 수 없는 SAE-CD 및 세르트랄린-함유 용액은 다른 용액과 희석되면 상당량(>3중량%의 활성 물질) 석출물을 형성할 것이다.
실온에서 물과 희석될 수 없는 용액은 희석 용액 중 세르트랄린 대 SAE-CD의최종 몰비가 상기 기재한 필요 범위내에 드는 한 SAE-CD를 함유하는 수용액과 희석될 수 있음에 주목해야 한다. 따라서 본 발명은 전에는 비희석성인 용액을 SAE-CD를 함유하는 제2 용액으로 희석시켜 희석 용액 중의 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비가 상기 정의된 바와 같이 되도록 하는 전에는 비희석성(상기 정의한 바와 같이)이었던 세르트랄린-함유 용액을 희석성으로 만드는 방법을 제공한다.
온도는 용액의 희석성에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 용액이 희석성인지 여부는 약 25℃ 또는 주위 온도, 예컨대 20°내지 28℃에서 결정된다. 약 25℃에서 희석성이 아닌 용액은 >30℃, >40℃, >50℃ 이상과 같은 승온에서 희석함으로써 실온에서 물과 희석할 수 있게 된다. 가열 희석은 먼저 25℃ 용액을 가열 용액과 희석하거나 또는 주위 온도에 있던 2개 용액을 혼합하여 가열하는 것에 의해 실시할 수 있다. 다르게는, 2개 용액을 개별적으로 가열한 다음 혼합한다.
주위 온도에서 SAE-CD 및 세르트랄린-함유 용액의 희석성은 용액이 혼합되기 전에 전형적으로 가열되지 않는 임상 세팅에서 특히 중요하다. 따라서, 본 발명은 계면활성제, 유기 용매, 비누, 세제 또는 기타 화합물의 필요없이 주위 온도에서 희석될 수 있는 세르트랄린의 용액을 제공한다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 경구 또는 경구복용 제제의 희석 또는 용해를 위한 약제학적 과학에 사용되는 수성 매질이다.
본 발명의 제제는 세르트랄린 및 화학식(1)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함한다:
Figure 112006080990275-PCT00002
식중에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이며, R1 및 R2의 적어도 하나는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기, 바람직하게는 -O-(CH2)mSO3 - 기이고, m은 2 내지 6이며, 바람직하게는 2 내지 4이고, (예컨대 -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 -); 및
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온으로서, 예컨대 H+, 알칼리 금속(예컨대 Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(에컨대 Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예컨대 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민 및 (C4-C8)-시클로알칸올아민을 포함한다.
액체 또는 고체 제제에 사용된 SAE-CD는 스텔라 등에게 허여된 미국특허 5,376,645호 및 5,134,127호에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 이 제조 방법은 적합한 온도, 예컨대 70°내지 80℃에서 수성 계에 시클로덱스트린을 최고 농도로 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 시클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 일차 CD 히드록실 기의 몰수에 상응하는 적당량의 알킬 술톤을 급격하게 교반하면서 부가하여 이질적인 상의 최대 접촉을 가능하게 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이(예컨대 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기 또는 알킬아민에서) 용어"알킬렌" 및 "알킬"은 직쇄,시클릭, 및 측쇄, 포화 및 불포화(즉, 1개 의 이중결합 함유) 2가 알킬렌 기 및 1가 알킬 기를 포함한다. 명세서에서 용어 "알칸올"은 알칸올 기의 직쇄, 시클릭 및 측쇄, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 히드록실 기는 알킬 잔기 상에 임의 위치에 존재할 수 있다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환된(예컨대 메틸 또는 에틸에 의해) 시클릭 알코올을 포함한다.
SAE-CD 유도체의 예는 SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (CAPTISOL® 시클로덱스트린), SBE11-β-CD, SBE5-γ-CD, SBE9-γ-CD 를 포함하며, 이들은 n이 5, 5, 5, 6 및 6 이고; m이 4이며; 또 평균 4, 7, 11, 5 및 9개의 술포알킬 에테르 치환기가 존재하는 화학식(1)의 SAE-CD 유도체에 상응한다. 이들 SAE-CD 유도체는 종래기술에 제시 또는 개시되지 않은 방식으로 다양하게 레르트랄린과 같은 수용성이 불량한 약물의 용해도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
다른 예시적 SAE-CD 유도체는 화학식 SAEx-R-CD (화학식 2)의 유도체를 포함하며, 이때 SAE는 술포메틸 에테르(SME), 술포에틸 에테르 (SEE), 술포프로필 에테르(SPE), 술포부틸 에테르(SBE), 술포펜틸 에테르(SPtE), 또는 술포헥실 에테르 (SHE) 이며; x(평균 또는 특정 치환도)는 1-18, 1-21, 1-24 이고, R(모 시클로덱스트린의 고리 구조)는 α, β 또는 γ 이며 또 CD는 시클로덱스트린이다.
본 발명은 화학식(1)에 표시한 구조를 갖는 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 조성물은 전체적으로 시클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 및 3n + 6 이하의 알킬술폰산 잔기를 함유한다. 본 발명은 또한 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하거나, 또는 50% 이상의 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.
화학식(1)의 다른 SAE-CD 화합물도 본 발명의 액체 제제에 사용될 수 있음을 알아야 한다. 이들 다른 SAE-CD 제제는 술포알킬 기의 치환도, 술포알킬 사슬에서 탄소의 수, 분자량, SAE-CD를 형성하기 위해 사용된 기본 시클로덱스트린에 함유된 글루코피라노오스 단위의 수 또는 치환 패턴에서 SBE7-β-CD 와는 상이하다. 또한, 술포알킬 기를 갖는 β-시클로덱스트린의 유도화는 제어되지만 정확하지 않은 방식으로 생긴다. 이러한 이유로 인하여, 치환 정도는 시클로덱스트린 당 술포알킬 기의 평균 개수를 나타내는 숫자이다(예컨대 SBE7-β-CD는 시클로덱스트린 당 평균 7개의 치환을 갖는다). 또한, 시클로덱스트린의 히드록실 기의 치환 구조는 헥소오스 고리의 특정 히드록실 기의 치환에 따라 다양하다. 이 때문에, 상이한 히드록실 기의 술포알킬 치환이 SAE-CD의 제조 중에 생기는 것으로 보이며, 특정 SAE-CD는 배타적이거나 특징적인 것은 아니지만 바람직한 치환 패턴을 제시한다. 상기를 고려할 때, 특정 SAE-CD의 분자량은 뱃치 대 배치 별로 다양할 수 있고 또 SAE-CD 대 SAE-CD에 따라 다양할 것이다. 이들 변이 전부는 착화 평형 상수 변화를 초래하여서, 다시 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 필요한 몰비에 영향을 줄 것이다. 평형 상수는 온도에 따라 어느 정도 달라질 수 있고 또 이 비의 허용은 저장, 보관, 수송 및 사용하는 동안 생길 수 있는 온도 변동 동안 물질이 용해화되어 존재하도록 필요하다. 평형 상수는 pH에 따라 다양하며 또 이 비의 허용은 저장, 보관, 수송 및 사용하는 동안 생길 수 있는 온도 변동 동안 물질이 용해화되어 존재하도록 필요하다. 평형 상수는 다른 부형제의 존재에 의해 달라질 수 있다(예컨대 완충액, 보존제, 산화방지제). 따라서, SAE-CD/세르트랄린의 비는 상술한 변수를 보상하기 위하여 본 명세서에 규정된 비에 따라 달라질 수 있다(±).
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 정제 조성물로 얻으며, 즉 시클로덱스트린의 총 존재량 면에서 90중량% 또는 95 중량% 이상의 시클로덱스트린 유도체 및 미반응 모 시클로덱신을 포함하는 나머지 시클로덱스트린을 함유하는 조성물이다. 바람직한 구체예로서, 98 중량% 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 정제 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 일부 조성물에서는 미반응 시클로덱스트린을 제거하며, 나머지 불순물(즉, 조성물의 <5중량%)은 시클로덱스트린 유도체-함유 조성물의 성능에 대해 미미하다.
다른 구체예에 따르면, SAE-CD에 존재하는 미반응 모 시클로덱스트린의 양은 시클로덱스트린의 전체 건조 중량을 기준하여 약 50 중량%의 SAE-CD, 40 중량% 미만 미만, 30중량% 미만, 또는 20 중량% 미만이다.
"세르트랄린/SAE-CD 착물"은 일반적으로 화학식(1)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 및 세르트랄린의 클라쓰레이트(clathrate) 또는 봉입 착물을 의미한다. 이 착물은 이중 착물 또는 삼중 착물(세르트랄린의 염 형태는 착화된다)이다. 분자 착물 중에 존재하는 SAE-CD: 세르트랄린의 비는 다양할 수 있으며 몰 기준으로 약 0.95 내지 750 범위일 수 있다. 본 명세서에 기재된 투여 형태의 다른 구체예로서, SAE-CD: 세트르랄린의 비는 몰 기준으로 약 0.95 내지 약 20 범위이다. 따라서, SAE-CD는, 반드시 그럴 필요는 없으나, 보통 세르트랄린의 과량으로 존재할 것이다. 과량은 물질의 고유 용해도, 물질의 예상 투여량, 및 특정 약물(약제) 및 특정 SAE-CD 사이의 봉입 착화에 대한 결합 상수에 의해 결정될 것이다.
"주요 부분"은 약 50 중량% 이상의 치료 화합물을 의미한다. 다양한 특정 구체예에서, 50중량%, 60중량%, 75중량%, 90중량% 또는 95중량% 이상의 세르트랄린은 약제학적 제제로 SAE-CD와 착화될 수 있다. 착화될 약물의 실제 %는 세르트랄린에 대한 특정 SAE-CD의 착화를 특징화하는 착화 평형 상수 및 착화에 유용한 SAE-CD 및 세르트랄린의 농도에 따라 달라질 것이다. SAE-CD: 세르트랄린의 일정한 몰비에서, SAE-CD 및 세르트랄린의 농도가 감소함에 따라서 세르트랄린의 유리 분획이 증가한다. 맛 마스킹을 향상시키기 위하여 이러한 세르트랄린의 유리 분획은 최소화되어야 한다. 5 mg 세르트랄린/mL과 같은 낮은 농도 및 SAE-CD: 세르트랄린 몰비가 0.95일 때, 세르트랄린의 유리 분획은 약 25%(약 1.25 mg/mL)이다. 64 mg 세르트랄린/mL과 같은 고농도 및 SAE-CD: 세르트랄린 몰비가 0.98일 때, 세르트랄린의 유리 분획은 약 8% (약 5.5 mg/mL)이다. 예컨대, 실시예 7의 제제는 세르트랄린(20 mg/mL), SBE7-β-CD (17중량%/vol), 물을 함유하였고 SAE-CD: 세르트랄린 몰비는 약 1.3이다. 허용가능한 맛 마스킹된 이 제제는 약 5%(1.0 mg/mL)의 세르트랄린 유리 분획을 갖는다.
따라서, SAE-CD는, 제제의 맛이 허용가능한 정도가 되도록 세르트랄린의 유리 분획(농도)을 최소화하기에 충분한 양으로 제제에 존재해야 한다. 일반적으로, 유리 세르트랄린의 농도는 약 2.0 mg/mL 미만, 약 1.5 mg/mL 미만, 약 1.0 mg/mL 미만, 약 0.5 mg/mL 미만, 0.1 mg/mL 미만, 0.05 mg/mL 미만, 0.005 mg/mL 미만이 어야 한다.
도 1은 약 25℃에서 세르트랄린을 SBE7-β-CD, γ-CD 또는 HP-β-CD (pH 조정함없이)에 결합시키기 위한 상 용해도 곡선을 도시한다. 낮은 몰 농도의 시클로덱스트린(약 0.08 M 미만)에서, 각 시클로덱스트린에 대한 상 용해도 곡선은 아주 유사하다. 시클로덱스트린 및 세르트랄린의 농도가 증가함에 따라서, SBE7-β-CD, 및 HP-β-CD는 γ-CD를 능가한다.
실시예 7에 따라 즉시 사용가능한 제제를 제조하고 또 투여하기 전에 희석하지 않고 환자에게 경구 투여하였다. 대조를 위하여, ZOLOFT® 경구 농축물 제제를 환자에게 투여하였다. 투여하는 사이에 14일의 워시아웃(washout) 시간을 이용하였다. 환자에서 세르트랄린의 혈장 농도는 투여한 후 약 72 시간 동안 모니터링하였다. 도 2는 환자에게 제제를 투여한 후 세르트랄린에 대한 혈장 농도 특성을 도시한다. 이 데이터는, 약물동태학적 면에서, SAE-CD계 제제가 ZOLOFT® 경구 농축물 제제와 거의 동등함을 나타낸다. 약물동태학적 데이터를 실시예 9에서 보다 자세하게 요약하였다.
검체는 실시예 10의 방법에 따라 SAE-CD계 제제 및 ZOLOFT® 제제의 맛을 평가하였다. 본 발명의 제제는 ZOLOFT® 제제보다 훨씬 우수하다. SAE-CD 의 맛 마스킹 및 HP-β-CD의 맛 마스킹을 비교하기 위해 다른 맛 시험을 실시하였다. 상술한 바와 같이, 본 발명자들은 HP-β-CD 및 CAPTISOL®이 시험 조건하에서 세르트랄린에 대한 거의 동일한 결합 상수를 갖는 것을 밝혀내었기 때문에, 처음에는 양자 모두 동일 정도의 맛 마스킹 수준을 제공할 것이라고 추정하였다. 놀랍게도, SAE-CD는 HP-β-CD에 비하여 향상된 맛 마스킹을 제공하였다.
Na-SAE-CD (SAE-CD의 나트륨염), HP-β-CD 및 γ-CD를 평가하기 위해 부가적 연구를 실시하였다. Na-SAE-CD는, 세르트랄린에 대한 결합 상수가 유사하였던, 저농도의 CD에서도 HP-β-CD(실시예 10) 및 γ-CD 보다 훨씬 우수하였다.
상술한 바와 같이, 맛 마스킹 측면에서 SAE-CD의 성능은 술포네이트 기에 대한 특정 대이온에 따라 다를 것이다. SAE-CD의 나트륨염, 칼슘염 및 암모늄염 형태를 평가하고 맛 마스킹을 제공하는지 결정하였다. 나트륨염은 적용한 시험 조건하에서 맛 마스킹 정도가 가장 높았다.
2개의 SAE-CD계 제제 (제제 B 및 C), HP-β-CD계 제제 (제제 A), γ-CD계 제제(제제 D) 및 ZOLOFT®경구 농축물 제제 (제제 E)의 광화학적 안정성을 실시예 8에서 자세하게 기재한 바와 같이 평가하였다. 각 제제의 일부를 15일간 자외선 또는 형광에 노출시켰다. 시간 "0일" 및 "15일"에서, 용액의 동분량을 취하고 HPLC에 의해 분석하여 이들의 불순물 특성을 평가하였다. 크로마토그램에서 생긴 새로운 피이크는 저장하는 동안 형성된 분해제에 상응하는 것으로 표시하였다. SAE-CD는 다른 시클로덱스트린 뿐만 아니라 ZOLOFT®경구 농축물 제제를 능가하였다. SAE-CD 함유 제제에서는 더 적은 개수의 분해물이 형성되고 더 적은 양의 분해물을 얻었다. 다른 시클로덱스트린의 세르트랄린에 대한 결합 상수가 유사한 것을 고려할 때 SAE-CD가 2개의 다른 시클로덱스트린보다 우수하다는 것은 놀라운 것이다. SBE4-β-CD 및 SBE7-β-CD는 모두 다른 제제에 비하여 향상된 광화학적 안정성을 나타내었다.
SAE-CD를 포함하는 본 발명의 제제를 실시예 14에 따라 평가하여 제제에 부가된 통상적인 보존제가 SAE-CD에 의해 결합된다하더라도 보존될 수 있을지 여부를 측정하였다. 결과는 본 발명에 따라 제조된 세르트랄린의 제제가 미생물 생장 지연 또는 보존 특성을 나타내고 보존된 경구 용액에 대해 미국 및 유럽에서의 기준을 통과함을 보여준다. 즉, 본 발명에서 제조된 수성 액체 제제는 시험된 미생물 및 적용된 시험 조건하에서 보존될 수 있다. 데이터는 실시예 14에 요약되어 있다.
ZOLOFT® 경구 농축물에 대한 포장 삽입물은 투여하기 전에 이 제제를 음료에 의해 희석해야 한다고 지시하고 있다. 그러나, 희석에 의해 ZOLOFT®의 석출이 생기기 때문에 문제가 된다. 본 발명의 제제를 다수의 상이한 음료로 희석하는 희석능을 평가하고 동일 조건하에서 ZOLOFT® 제제의 희석능과 비교하였다. 평가는 실시예에 자세히 기재된 바와 같이 실시하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112006080990275-PCT00003
대부분의 모든 경우에서, 본 발명의 시클로덱스트린 제제를 지시된 음료로 희석한 후 현저한 석출은 관찰되지 않았다. 한편, ZOLOFT® 경구 농축물은 거의 모든 시험 경우에서 현저한 석출을 나타내었다. 따라서, 본 발명은 보통의 음료를 사 용한 희석에 안정한 세르트랄린의 투명 수성 경구 액체 제제를 제공한다.
석출물의 형성 면에서 본 발명의 액체 제제의 화학적 안정성은 액체 담체의 pH를 조절함으로써 향상될 수 있다. 화학적 안정성은 액체 제제를 고체 또는 분말 제제로 전환시킴으로써 향상될 수 있다.
액체 제제의 pH는 일반적으로 약 pH 3.0 내지 약 pH 7.0 범위일 것이다; 그러나 더 높거나 더 낮은 pH값을 갖는 액체 제제가 또한 제조될 수 있다. 도 3은 다양한 양의 SAE-CD를 함유하는 용액에서 세르트랄린의 용해도에 대한 용액 pH의 영향을 결정하기 위한 연구 결과를 도시한다. 이 결과는 약물의 용해도는 평가한 범위에서 pH와 독립적이라는 것을 나타낸다. 시클로덱스트린에 의한 세르트랄린의 용해화는 동일 범위 동안 pH에 따라서가 아니라 시클로덱스트린 함량에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 액체 비히클(vehicle)을 함유하는 제1 용기 및 상기 기재한 바와 같은 재구성 가능한 고체 약제학적 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공한다. 액체 비히클은 물, 덱스트로오스, 염수, 락테이트화된 링거액과 같은 수성 액체 담체, 또는 액체 약제학적 화합물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 수성 액체 비히클을 포함한다.
필수적인 것은 아니나, 본 발명의 제제는 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 팽창제, 동결방지제, 밀도변형제, 전해질, 향미제, 방향제, 글루코오스, 용해화제, 가소제, 용해도 향상제, 감미제, 표면 장력 변형제, 휘발성 변형제, 점도 변형제 또는 보존되는 제제에 사용하기 위한 당업자에게 공지된 다른 부형제, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
착화 향상제가 본 발명의 수성 액체 제제에 부가될 수 있다. 착화 향상제는 세르트랄린과 SAE-CD의 착화를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 착화 향상제가 존재하면, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 필요한 비율은 더 적은 SAE-CD가 필요하도록 변경할 필요가 있을 수 있다. 적합한 착화 향상제는 1 이상의 약리학적 불활성 수용성 중합체, 히드록시 산, 및 시클로덱스트린과 특정 물질의 착화를 향상시키기 위한 액체 제제에 전형적으로 사용되는 기타 유기 화합물이다. 적합한 수용성 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 및 한천과 같은 다당류, 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반합성 중합체는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 이들의 혼합된 에테르 및 히드록시에틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 기타 혼합된 에테르 및 그의 염, 특히 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 술포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예컨대 카르보머)를 포함한다. 적합한 히드록시 산은 예시적으로 또 비제한적으로 시트르산, 말산, 락트산 및 타르타르산 및 당업자에게 공지된 물질을 포함한다.
시클로덱스트린을 함유하는 제제의 성능을 향상시키기 위하여 친수성 중합체 를 사용할 수 있다. 로프트슨은 시클로덱스트린의 성능 및/또는 특성을 향상시키기 위하여 시클로덱스트린(유도화되지 않은 또는 유도화된)과 조합하여 사용하기에 적합한 다수의 중합체를 개시하였다. 적합한 중합체는 Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); PCT 국제특허 공보 WO 9942111호; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci. 85(10), 1017-1025 (1996); 유럽 특허 출원 EP0579435호; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Spain, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (Editor(s): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm.Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editor(s): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(Suppl.), S143; U.S. 특허 5,472,954호 및 5,324,718호; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Dec. 29, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Apr 11, 1994) 104, 181-184; 및 International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
다른 적합한 중합체는 약제학적 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 잘 공지된 부형제이며 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); A.T. Florence and D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334에 기재되어 있다. 참고문헌에서 인용된 전체 내용은 참고문헌으로 포함되어 있다. 다른 적합한 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반-합성 중합체(셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체(예컨대 알긴산 나트륨) 및 한천과 같은 다당류, 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반합성 중합체는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 이들의 혼합된 에테르 및 히드록시에틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 기타 혼합된 에테르 및 그의 염, 특히 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 술포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예컨대 카르보머)를 포함한다. 수용해도, 약제학적 허용가능성 및 약리학적 불활성의 기준을 만족하는 여기서 거론되지 않은 다른 천연, 반합성 및 합성 중합체도 본 발명의 범위내에 드는 것으로 간주된다.
본 발명의 수성 액체 제제에는 용해도 향상제가 부가될 수 있다. 용해도 향상제는 액체 제제에서 세르트랄린의 용해도를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이 다. 착화 향상제가 존재하면, 세르트랄린에 대한 SAE-CD 비는 더 적은 SAE-CD가 필요하도록 변경될 필요가 있을 수 있다. 적합한 용해도 향상제는 1 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 물질의 용해도를 향상시키기 위해 경구 용액 제제에 전형적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 예컨대 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥소머 및 당업자에게 공지된 기타 용매를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "향미제"는 약제학적 제제에 기분좋은 향미 및 흔히 향기를 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 향미제의 예는 합성 향미 오일 및 향미 방향물질 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등의 추출물 및 이들의 조합물을 포함한다. 이들은 신나몬 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일(bay oil), 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 시더(cedar) 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일, 쓴 아몬드 오일 및 카시아 오일을 포함한다. 다른 유용한 향미제는 바닐라, 시트러스 오일, 예컨대 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽, 및 과일 에센스, 예컨대 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 아프리코트 등을 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향미제는 시중에서 구입할 수 있는 딸기, 오렌지, 포도, 체리, 바닐라, 민트 및 시트러스 향 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제의 양은 소망하는 유기관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 향미제는 당업자에 의해 필요량으로 존재할 수 있다. 특히 향미제는 딸기 및 체리 향 및 오렌지와 같은 시트러스 향이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "감미제"는 제제에 단맛을 부여하기 위 해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예컨대 비제한적으로 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토오스, 고 프럭토오스 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 수크랄로오스, 수크로오스, 당업자에게 공지된 기타 물질 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 방향제는 검출가능한 방향, 냄새 또는 향기를 내는 비교적 휘발성 물질 또는 이러한 물질의 조합물이다. 방향제의 예는 FD&C로서 일반적으로 허용되는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로, 암모니아 용액, 탄산 암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산 나트륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 산성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세트산, 애시딕 아미노산, 시트르산, 푸마르산, 및 기타 알파 히드록시산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 및 당업자에게 공지된 기타 산을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "보존제"는 미생물의 생장을 방지하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 벤 즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 세틸피리미디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은, 티메로살, 메타크레솔, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 벤조산 칼륨, 소르브산 칼륨, 벤조산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르브산, 티몰 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 파라벤 및 당업자에게 공지된 기타 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "산화방지제"는 산화를 방지하고 또 산화 과정에 의해 제제의 열화를 방지하기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세톤, 중황산 나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히드로인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 나트륨, 시트르산 나트륨, 황화 나트륨, 아황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오글리콜산, 나트륨 메타비술파이트, EDTA(에데테이트), 펜테테이트 및 당업자에게 공지된 기타 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 부가 또는 희석에 의해 pH 변화에 견디기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세트산, 아세트산 나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산 나트륨, 시트르산, 말레산, 일염기성 인산 나트륨, 이염기성 인산 나트륨, 락트산, 타르타르산, 글리신, 메타인산 칼륨, 인산 칼륨, 일염기성 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 타르타르산 나트륨 및 시트르산 나트륨 무수물 및 이수화물 및 당업자에게 공지된 기타 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 물리적, 화학적, 또는 생화학적 과정에 대하여 치료제를 안정화시키기 위해 사용된 화합물로서, 이들이 없다면 물질의 치료 활성을 감소시킬 수 있다. 적합한 안정화제는 예시적으로 또 비제한적으로, 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 기타 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화아연, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴산 나트륨 및 나트륨 사카린 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "점도 변형제"는 액제 제제의 점도를 향상시키거나 감소시킬 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 중합체의 일부가 점도 변형제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "등장성 변형제"는 액체 제제의 등장성을 조정하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물들을 의미한다. 적합한 등장성 변형제는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로오스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로오스 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "소포제"는 액체 제제의 표면 상에서 형성되는 기포의 양을 방지하거나 감소시키는 화합물 또는 화합물들을 의미한다. 적합한 소포제는 예시적으로 또 비제한적으로 디메티콘, 시메티콘, 옥톡시놀 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "팽창제"는 재구성가능한 고체에 부피를 부가하기 위해 및/또는 제제 제조 과정 동안 제제의 특성 제어에 보조하기 위한 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 덱스트란, 트레할로오스, 수크로오스, 폴리비닐피롤리돈, 락토오스, 이노시톨, 소르비톨, 디메틸술폭사이드, 글리세롤, 알부민, 칼슘 락토비오네이트, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "동결방지제"는 동결건조하는 동안 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성 치료제를 보호하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 디메틸 술폭사이드, 글리세롤, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
약제 기술에 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 작용 또는 목적으로 작용함을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서에서 거론된 화합물이 1회만 거명되거나 또는 1개 이상의 용어를 정의하기 위해 사용되면, 그의 목적 또는 기능은 거론된 목적 또는 작용에만 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 액체 제제는 다양한 상이한 방법에 의해 제조할 수 있다. 1개 방법에 따르면, SAE-CD를 포함하는 제1 수용액을 제조한다. 이어, 세르트랄린을 포함하는 제2 용액을 제조한다. 마지막으로, 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하여 액체 제제를 형성한다. 제1 용액 및 제2 용액은 독립적으로 다른 부형제 및 물질을 포함한다. 부가적으로, 제2 용액은 물 및/또는 유기 용매계 용액일 수 있다. 다른 제조 방법은 제2 용액의 형성없이 제1 용액에 세르트랄린을 직접 부가하는 것을 제외하고는 상기 방법과 유사하다. 액체 제제를 제조하는 제3 방법은 제1 용액의 형성없 이 세르트랄린을 함유하는 수성 제2 용액에 SAE-CD를 직접 부가하는 이외는 상기 제1 방법과 유사하다. 액체 제제를 제조하는 제4 방법은 세르트랄린을 포함하는 수용액을 분말상 또는 미립자 SAE-CD에 부가하고 그 용액을 SAE-CD가 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 액체 제제를 제조하는 제5 방법은 세르트랄린을 분말상 또는 미립자 SAE-CD에 직접 부가한 다음 수용액을 부가하고 또 SAE-CD 및 세르트랄린이 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 액체 제제를 제조하기 위한 제6 방법은 제1 용액을 가열하거나 또는 제2 용액을 가열하거나, 또는 상기 방법에 개시된 용액의 조합물을 가열한 다음 각 가열된 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다. 액체 제제를 제조하기 위한 제7 방법은 제1 용액의 pH를 조정하거나 또는 제2 용액의 pH를 조정하거나 또는 상기 방법에 개시된 용액의 조합물의 pH를 조정하는 단계를 포함한다. 제 8 방법은 상술한 어느 한 방법을 실시한 다음 동결건조, 분무건조, 분무 동결건조, 진공 건조, 항용매 석출 또는 초음계액 또는 근 초임계액을 이용하는 방법에 의해 고체 물질을 분리하는 단계를 포함하는 액체 제제의 제조 단계를 포함한다. 상기 용액은 본 명세서에 기재한 바와 같은 다른 약제학적 부형제 또는 성분을 함유할 수 있다.
액체 제제를 제조하는 방법의 특정 구체예는 1) 포어 크기가 약 5 ㎛ 이하인 여과 매질을 통하여 제제를 여과하고; 2) 액체 제제를 방사선에 의해 멸균시키고; 3) 산화에틸렌과의 처리에 의해 액체 제제를 멸균시키며; 4) 멸균 액체 제제로부터 멸균 분말을 분리하고; 5) 상기 액체에 불활성 가스를 이용하여 정화시켜 액체 중의 용존 산소의 양을 감소시키며; 및/또는 6) 액체 제제를 제조하기 위해 사용된 1 이상의 용액을 가열하는 단계를 포함한다.
본 발명의 액체 제제는 키트로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 SAE-CD를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 세르트랄린을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함할 것이다. 제1 및 제2 제제는, 검체에 투여되기 전에 서로 혼합되어 액체 투여 형태로 제제화된다. 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물중 어느 하나는 부가적 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 여러 형태로 입수할 수 있다.
제1 키트에서, 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물은 별개의 용기에 제공되거나 또는 2 이상의 챔버를 갖는 용기의 별개 챔버에 제공된다. 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물은 고체 또는 분말 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 예컨대, SAE-CD는 재구성가능한 분말 형태로 제공될 수 있고 또 세르트랄린은 분말 형태로 제공될 수 있다. 일개 구체예에 따르면, 이러한 키트는 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물을 현탁 및 용해시키기 위해 사용된 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 더 포함할 수 있다. 다르게는, 이러한 액체 담체는 독립적으로 제1 약제학적 조성물 및/또는 제2 약제학적 조성물과 함께 포함된다. 그러나 액체 담체는 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물과는 별개의 용기 또는 챔버에 제공될 수 있다. 상술한 바아 같이, 제1 약제학적 조성물, 제2 약제학적 조성물 및 액체 담체는 독립적으로 보존제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 용해도 향상제, 점도 변형제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
이러한 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 제1 약제학적 조성물 및 제2 약제학적 조성물은 별개의 용기 또는 2 이상의 챔버를 갖는 용기의 별개 챔버에 함유된다; 2) 키트는 별개의 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 더 포함할 수 있다; 3) 액체 담체는 제1 약제학적 조성물 및/또는 제2 약제학적 조성물과 함께 포함된다; 4) 약제학적 조성물에 대한 용기는 배기 용기, 백, 파우치, 바이얼, 병 또는 액체 제제의 전달에 대한 당업자에게 공지된 다른 약제학적으로 허용되는 장치로부터 각 경우에 맞게 독립적으로 선택된다; 5) 제1 약제학적 조성물 및/또는 제2 약제학적 조성물 및/또는 액체 담체는 산화방지제, 완충제, 산성화제, 용해제, 착물 향상제, 동결건조제(예컨대 팽창제 또는 안정화제), 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 점도 변형제, 향미제, 감미제 또는 이들의 조합물을 더 포함한다; 6) 이러한 키트는 냉각되어 제공된다; 8) 액체 담체 및/또는 챔버는 약제학적으로 허용되는 불활성 가스에 의해 정화처리되어 액체 담체내의 용존 산소를 실질적으로 전부 제거한다; 9) 챔버는 실질적으로 산소를 포함하지 않는다; 10) 액체 담체는 pH 약 2-7를 유지할 수 있는 완충제를 더 포함한다; 11) 챔버 및 용액은 멸균되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "단위 투여 형태"는 활성성분 및 희석제 또는 담체의 일정 양을 함유하는 단일 또는 복수 투여 형태를 의미하며, 1 이상의 소정 단위가 단일 치료 투여에 필요한 양으로 된다. 복수 투여 형태의 경우, 액체 충전된 병과 같은 소정 단위는 다수 투여 형태의 절반 또는 1/4과 같은 1개 분획일 수 있다. 각 환자에 대한 특정 투여 양은 처리할 질병, 사용할 치료제, 치 료제의 활성, 질병의 심각도, 환자 건강, 연령, 성별, 체중, 식이상태 및 약리학적 반응성, 적용한 특정 투여 형태 및 기타 다른 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건강한 의료 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증없이 가능한 이점/위험 비율을 고려하여 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 고양이, 개, 쥐, 기니아 피그, 말, 소, 양 및 인간 등의 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미한다.
본 발명의 액체 제제는 유효량의 세르트랄린을 포함할 것이다. 용어 "유효량"은 치료적으로 효과적인 양을 의미한다. 치료적 유효량은 필요로 하는 또는 소망하는 치료 반응을 유발하기에 충분한 세르트랄린의 양, 또는 다시 말해 환자에 투여될 때 바람직한 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 양을 의미한다.
유리 염기로 표시되는 세르트랄린에 대한 전형적인 매일 투여량은 50 - 200 mg이며, 50 mg씩 증가한다. 치료 초기 동안 적정 투여량 25 mg/일은 일부 질병에 대해 적절하다. 본 발명의 제제는 ZOLOFT®경구 농축물 제제와 실질적으로 생물학적 등가이기 때문에, 이들은 ZOLOFT®경구 농축물 제제에 대한 포장 삽입물에 표시된 바와 같이 투여될 수 있다. 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Physician's Desk References 56th ed. (pp.2751-2756; Eds. Lori Murray, Gwynned L. Kelly; Medical Economics Company, Inc., Montale, NJ 07645-1742, 2002)는 ZOLOFT®에 대한 포장 삽입물을 개시하고 있고, 특히 경구 농축물 용액에 대한 투여량 및 투여에 대해 개시하고 있다.
상술한 상세한 설명 및 이하의 실시예에서, 당업자들은 과도한 실험없이 본 발명에 청구된 발명을 실시할 수 있을 것이다. 상기 내용은 본 발명에 따른 제제의 제조를 위한 특정 과정을 상세히 설명하는 이하의 실시예를 참조하면 더 잘 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예에 대한 모든 참고는 예시적 목적이다. 이하의 실시예는 총망라한 것으로 이해되어서는 안되며, 다만 본 발명에 의해 고안된 다수의 구체예의 일부를 예시한 것이다.
이하 도면을 본 발명의 일부이며 본 발명의 특정 구체예를 더욱 자세하게 설명하기 위한 것이다. 본 발명은 본 명세서에 예시된 특정 구체예의 상세한 설명과 조합하여 이하 도면 1 이상을 참조하면 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 물에서 세르트랄린 히드로클로라이드 및 SBE7-β-CD, 감마-CD 또는 2-히드록시프로필-β-CD를 사용하여 실시한 실온 상 용해도 연구로부터 얻은 데이터를 도시한다.
도 2는 세르트랄린-함유 제제가 투여된 후 인간 검체의 혈장에서 세르트랄린의 농도를 도시한다.
도 3은 다양한 pH값에서 0, 10 또는 20% w/v 술포부틸에테르-7-β-시클로덱 스트린(Captisol®)을 함유하는 용액에서 세르트랄린 HCl의 용해도를 도시한다.
실시예 1
SAE-CD, HP-β-CD 및 γ-CD와 세르트랄린의 상 용해도 곡선을 공지 방법에 따라서 결정하였다(Higuchi et al. in Phase Solubility Techniques, in Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation (Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., Vol. 4(1965), pg. 117-212), 관련 문헌은 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨). 결과를 도 1에 도시한다.
실시예 2
천연 pH에서 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이 제제는 Captisol® (SBE7-β-CD)(15중량%/vol) 및 세르트랄린 히드로클로라이드의 폴리모프(polymorph) II를 함유하였다. 사용량은 하기 표에 특정하였다:
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 1.0g (0.894 g 세르트랄린에 상응)
SBE7-β-CD 7.5 g (무수 기준)
크실리톨 15 g
나트륨 사카린 0.05 g
물 50 mL를 이루도록 부가
이하의 과정을 이용하여 제제를 제조하였다. 7.5 g의 SBE7-β-CD를 약 30 mL의 물에 부가하고 실온에서 혼합함으로써 용해시켰다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 교반하면서 용해시켰다: 1.0 g의 세르트랄린 히드로클로라이드 및 0.50 g의 나트륨 사카린. 15 g의 크실리톨을 부가적인 10 mL 물과 함께 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 이 용액을 실온으로 냉각(22-25℃)시킨 다음 물을 사용하여 최종 부피 50 mL로 만들었다. 이 용액의 pH는 5.45 이었다.
실시예 3
세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액은 천연 pH에서 제조하였다. 이 제제는 Captisol® (17중량%/vol) 및 세르트랄린 히드로클로라이드(20 mg/mL 농도의 폴리모프 II)를 함유하였다. 사용량은 하기 표에 특정하였다:
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 1.119 g
SBE7-β-CD 8.5 g (무수 기준)
크실리톨 15 g
나트륨 사카린 0.05 g
물 50 mL를 이루도록 부가
이하의 과정을 이용하여 제제를 제조하였다. 8.5 g의 SBE7-β-CD를 약 30 mL의 물에 부가하고 실온에서 혼합함으로써 용해시켰다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 교반하면서 용해시켰다: 1.119 g의 세르트랄린 히드로클로라이 드 및 0.50 g의 나트륨 사카린. 15 g의 크실리톨을 부가적인 10 mL 물과 함께 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 이 용액을 약 50℃로 가열하여 크실리톨의 용해를 용이하게 하였다. 이 용액을 실온(20 내지 25℃)로 냉각시킨 다음 물을 사용하여 최종 부피 50 mL로 만들었다. 이 용액의 pH는 5.35 이었다.
실시예 4
세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이 액체 제제는 벤조산을 항균 보존제로서 함유하였다. 이 제제는 SBE7-β-CD (17중량%/vol), 크실리톨 및 소르비톨을 함유하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 1.119 g
SBE7-β-CD 8.5 g
크실리톨 15 g
나트륨 사카린 0.05 g
시트르산 0.150 g
벤조산 0.05 g
글리세린 5 g
소르비톨 5 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 50 mL를 이루도록 부가
이하의 과정을 이용하여 제제를 제조하였다. 8.5 g의 SBE7-β-CD를 약 20 mL의 물에 부가하고 교반하여 용해시켰다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 교반하면서 용해시켰다: 0.05 g 벤조산, 1.119 g 세르트랄린 히드로클로라이드, 0.05 g 나트륨 사카린 및 0.15 g 시트르산. 글리세린(5 g), 크실리톨(15 g) 및 소르비톨 (5 g)을 용액에 부가하고 연속적으로 교반함으로써 용해시켰다. 이 용액을 약 50℃로 가열하여 용해를 용이하게 하였다. 이 용액을 실온(20 내지 25℃)로 냉각시킨 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 4.0으로 조정하였다. 이 용액의 최종 부피는 물을 사용하여 50 mL로 만들고, 잘 혼합한 다음 5 미크론 포어 크기 필터를 통하여 여과하였다.
실시예 5
세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이 제제는 SBECD (15중량/vol)을 함유하였다. 과정은 SBECED를 8.5 g 대신 7.5 g을 사용한 이외는 실시예 4와 동일하였다.
실시예 6
세르트랄린 히드로클로라이드의 폴리모프 I을 사용하여 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 1.12 g
SBE7-β-CD 8.5 g
크실리톨 22.5 g
나트륨 사카린 0.05 g
시트르산 0.15 g
벤조산 0.05 g
글리세린 5 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 50 mL를 이루도록 부가
이하의 과정을 이용하여 제제를 제조하였다. 8.5 g의 SBE7-β-CD를 약 18 mL의 물에 부가하고 오버헤드 고속 혼합기를 이용하여 용해시켰다. 벤조산(0.05 g)을 부가하여 용해시키고 세르트랄린 히드로클로라이드(폴리모프 I, 1.12 g)를 부가하였다. 세르트랄린이 용해될 때까지 고속 혼합을 3.5시간 동안 계속하였다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 용해시켰다: 연속 교반하면서 0.05 g 나트륨 사카린 및 0.15 g 시트르산, 글리세린(5 g) 및 크실리톨(22.5 g). 이 용액을 약 50℃로 가열하여 크실리톨의 용해를 용이하게 하였다. 이 용액을 실온(20 내지 25℃)로 냉각시킨 다음 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 4.0으로 조정하였다. 이 용액의 최종 부피는 물을 사용하여 50 mL로 만들고, 잘 혼합하였다.
실시예 7
세르트랄린 히드로클로라이드의 폴리모프 I을 사용하여 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 2.238 g
SBE7-β-CD 17.0 g
크실리톨 40 g
나트륨 사카린 0.10 g
시트르산 0.30 g
글리세린 10 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 50 mL를 이루도록 부가
이하의 과정을 이용하여 제제를 제조하였다. 약 40 mL의 물을 55℃로 가열하였다. 17 g의 SBE7-β-CD를 부가하고 혼합에 의해 용해시켰다. 세르트랄린 히드로클로라이드(폴리모프 I, 2.238 g)를 부가하고 연속적으로 교반하여 용해시켰다. 용해 시간은 약 45분이었다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 용해시켰다: 연속 교반하면서 0.10 g 나트륨 사카린, 0.30 g 시트르산, 글리세린(10 g) 및 크실리톨(40 g). 이 용액을 실온(20 내지 25℃)로 냉각시킨 다음 물을 사용하여 최종 부피 100 mL로 만든 다음 잘 혼합하였다. 생성한 pH는 4.80 이었다. 이 용액을 5 미크론 나일론 필터를 통과시켰다.
실시예 8
5개의 세르트랄린 액체 제제의 안정성은 형광 또는 자외선에 의한 스트레스에 노출된 후 측정하였다. 이러한 제제는 시판되는 비수성 ZOFOLFT Oral Concentrate (경구 농축물) 및 동몰량의 상이한 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 및 세르트랄린을 함유하는 4개 제제를 포함하였다. 모든 제제는 22.5 mg/mL 세르트랄린 HCl을 함유하며, 이는 20 mg/mL 세르트랄린 프리 베이스 및 시클로덱스트린 0.078 M에 상응한다. 시클로덱스트린 제제는 적합한 양의 시클로덱스트린을 ~9 mL HPLC 등급 물에 용해시키고 세르트랄린을 부가하며 또 모든 세르트랄린이 용해될 때까지 혼합함으로써 제조하였다. 이 용액은 물을 사용하여 최종 부피 10 mL로 만든 다음 0.22 미크론 Millex-GV Durapore 여과기를 통과시켰다. 각 용액을 HPLC에 의해 세르트랄린의 함량 및 분해물의 존재에 대해 분석하였다. 각 용액 A-E의 동분량(1.5 mL)을 테플론-선이 그어진 스크류-캡을 갖춘 1 드램 유리 바이얼에 넣고 높은 세기 형광(Sylvania Cool White 15 와트 램프 뱅크로부터 ~25 cm)에 15일간 노출 저장시켰다. 각 용액 A-E의 동분량(1.5 mL)을 10 mL 유리 비이커에 넣고 얇은 플라스틱 랩으로 기밀로 덮고 2-20 와트 실버라이트 SilverLite XL F20W Blacklight Blue (자외선) 램프 깊이 ~10 cm에 놓고 15일간 두었다. 15일간의 저장 기간 후, HPLC 방법에 의해 샘플을 분석하고 각 주요 분해물의 양은 크로마토그램에 나타나는 세르트랄린 피이크 영역의 %로서 산출하였다.
시험된 제제:
제제 A: 세르트랄린 + 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (DS = 6.7)
제제 B: 세르트랄린 + 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (DS = 5.5)
제제 C: 세르트랄린 + 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (DS = 6.7)
제제 D: 세르트랄린 + 감마-CD
제제 E: ZOLOFT® Oral Concentrate(경구 농축물)
결과를 하기 표에 나타내며, 각 제제에 대해 또 크로마토그램에서 발견된 각 주요 분해물에 대해 정량하고 분해물의 전체 양으로서 합하였다. 저장시 형성된 각 분해물의 양은 세르트랄린의 피이크 면적에 대한 그의 피이크 면적의 비로 보고하였다. 세르트랄린의 피이크 면적은 연구하는 동안 현저히 변화되지 않았다. 분해물은 250 x 4.6 mm CN 칼럼 및 50% 0.05M 모노나트륨 포스페이트 pH 6 및 50% 아세토니트릴을 함유하는 이동상이 1.0 mL/분으로 유동하는 Phenomenex Luna 5 ㎛를 이용한 HPLC 계 상에서 크로마토그래피 체류 시간, tr에 의해 확인한다. 검출은 220 nm에서 uv 흡수에 의하였다. 세르트랄린 체류 시간은 분석 계 상에서 ~21 분이었다.
Figure 112006080990275-PCT00004
Figure 112006080990275-PCT00005
실시예 9
실시예 7에 따라 제조된 본 발명의 제제 또는 ZOFOLFT Oral Concentrate를 투여한 후 세르트랄린의 약물동태를 비교함으로써 12명의 혼성 성별 검체에서 임상 시험을 실시하였다. 이 연구는 각 검체가 크로스오버 방식으로 각 제제에 처리되고 투여 사이에 14일간 워시아웃 기간이 있도록 디자인되었다. 본 발명의 제제는, 액체의 5 mL 동분량(100 mg 세르트랄린)으로, 검체에 직접 투여되었다. 검체는 120 mL 레몬/라임 탄산수 및 120 mL 물을 소비하였다. 5 mL (100 mg 세르트랄린)의 ZOLOFT Oral Concentrate를 120 mL 레몬/라임 탄산수로 희석시킨 다음 검체에 투여하였다. 각 검체에 120mL 물을 투여하였다.
각 제제를 투여한 후 72시간에 걸쳐 각 검체로부터 혈액샘플을 취하고 세르트랄린 함량에 대해 분석하였다. 세르트랄린 혈액 수준-시간 특성으로부터 약물동태적 변수를 산출하였다. 하기 표에 나타낸 결과는 2개의 제제가 동등한 약물동태적 변수를 나타냄을 보여준다.
Figure 112006080990275-PCT00006
실시예 10
방법 1. 실시예 9의 연구에서 지원자에 대해 섭취 직후 제제의 맛을 다음 가이드에 따라서 기준 1 내지 5로 평가하였다: 1 = 아주 불량, 2 = 불량, 3 = 양호하지도 불량하지도 않음, 4 = 양호, 5= 아주 양호. 본 발명의 시클로덱스트린 제제(평균 등급 3.91 +/- 0.83 s.d)는 ZOLOFT® Oral Concentrate (경구 농축물) 보다 더 우수한 맛을 나타냈다. 차이는 p < 0.05 이었다.
방법 2. 20 mg/mL의 세르트랄린을 함유하는 2개의 수성 제제, 즉 하나는 술포부틸에테르-β-CD (SBECD, 치환도 (DS) = 6.7)를 갖는 제제 및 2-히드록시-β-CD (HPCD, DS = 6.7)를 갖는 제제를 제조하였다. 시클로덱스트린을 물에 용해시킨 다음 세르트랄린 (22.4 mg/mL의 HCl 염)을 교반하면서 용해될 때 까지 부가함으로써 각 용액을 제조하였다. SBECD 제제를 A라 칭하고 HPCD 제제를 B로 표시하였다. 8명 의 지원자는 제제가 무엇인지 모르는 상태로 각 제제를 임의 순서로 제제 사이에 1 시간 간격으로 맛을 보았다. 지원자의 입속에 각 제제 0.5 mL를 놓고, 15초까지 용액을 살짝 스치고 지난 다음 용액을 뱉어 내었다. 이들은 1 내지 5 등급(1 = 아주 불량, 2 = 불량, 3 = 양호하지도 불량하지도 않음, 4 = 양호, 5= 아주 양호)으로 용액의 맛을 평가하였다. 제제 A는 평균 2.6±0.5 등급을 받았고 제제 B는 평균 1.8±0.6 등급을 받았으며, 이는 SBECD 제제가 HPCD 제제에 비하여 더 우수한 맛을 갖는다는 것을 나타낸다.
방법 3. 22.4 mg/ml 세르트랄린 HCL (20 mg/mL 세르트랄린에 상응) 및 0.069M의 다양한 시클로덱스트린을 함유하는 수용액을 제조하였다. 사용된 시클로덱스트린은 다음과 같았다:
I - 감마-시클로덱스트린
II- 2-히드록시프로필-β-CD
III- 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 칼슘염 (Ca-SAE-CD)
IV -술포부틸에테르-β-시클로덱스트르린, 암모늄 염(NH4-SAE-CD)
V - 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 나트륨 염(Na-SAE-CD)
시클로덱스트린의 선택을 알지 못한 채 임의로 3명의 지원자가 각 용액의 1/2 mL 동분량의 맛을 보았다. 지원자는 자신의 관찰을 기록하였다.
실시예 11
세르트랄린 히드로클로라이드의 폴리모프 I을 사용하여 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 2.238 g
SBE7-β-CD 14.0 g
크실리톨 40 g
나트륨 사카린 0.10 g
시트르산 0.30 g
글리세린 10 g
수박 향 1.5 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 100 mL를 이루도록 부가
약 40 mL의 물을 55℃로 가열함으로 제제를 제조하였다하. 14 g의 SBE7-β-CD를 부가하고 혼합에 의해 용해시켰다. 세르트랄린 히드로클로라이드(폴리모프 I, 2.238 g)를 부가하고 연속적으로 교반하여 용해시켰다. 이하의 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 용해시켰다: 연속 교반하면서 0.10 g 나트륨 사카린 및 0.30 g 시트르산, 글리세린(10 g) 및 크실리톨(40 g). 이 용액을 실온(20 내지 25℃)로 냉각시켰다. 수박향(1.5 g)을 용액에 부가하고 이어 최종 부피 100 mL와 물을 접촉시키고 잘 혼합하였다.
실시예 12
항 보존제로서 벤조산을 함유하는 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 5.595 g
SBE7-β-CD 42.5 g
크실리톨 100 g
나트륨 사카린 0.25 g
시트르산 0.75 g
벤조산 0.25 g
글리세린 25 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 250 mL를 이루도록 부가
제제는 다음과 같이 제조하였다. 약 100 mL의 물을 온화한 교반하에서 55℃ 로 가열한 다음 42.5 g의 SBE7-β-CD를 부가하고 연속 혼합에 의해 용해시켰다. 이하의 성분을 개별적으로 사용하였고 또 용액에 용해되었다; 0.25g 벤조산, 5.595 g의 세르트랄린 히드로클로라이드, 0.25 g 나트륨 사카린 및 0.75 g의 시트르산. 글리세린(25 g) 및 크실리톨(100g)을 상기 용액에 부가하고 연속 교반에 의해 용해시켰다. 이 용액을 실온(22-25℃)로 냉각시킨 다음 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 4.0으로 조정하였다. 이 용액은 물에 의해 최종 부피 250 mL로 되어 5 미크론 포어 크기 필터를 통하여 여과하였다.
실시예 13
항균 보존제로서 소르브산을 함유하는 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미되고 가향되지 않은 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 5.595 g
SBE7-β-CD 42.5 g
크실리톨 100 g
나트륨 사카린 0.25 g
시트르산 0.75 g
소르브산 0.50 g
글리세린 25 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 250 mL를 이루도록 부가
제제는 다음과 같이 제조하였다. 0.25 g 벤조산 대신 보존제로서 0.5 g의 소르브산을 사용한 이외는 실시예 12에서와 같이 용액을 제조하였다.
실시예 14
실시예 12 및 13의 제제의 미생물 생장 지연능을 미국 약전 27, 2004 (USP), <51> 항균 효능 시험 및 유럽 약전 제4편 2003 (EP)에 개략적으로 표시한 과정에 따라 시험하였다. 5개의 시험 생물에 대하여 액체 대 액체 매트릭스를 이용하여 2회 제제를 평가한 다음 막 여과를 이용하여 정량하였다. 보존 효과 시험에 대하여 USP에 의해 추천된 5개 표준 생물의 mL당 약 1 x 105 내지 1 x 106 콜로니 형성 단위(CFU)를 각 제제에 접종하였다. 이들 5개 생물을 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027), 에세리키아 콜리(Escherichia coli)(ATCC 8739), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger)(ATCC 16404) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC 10231)로 확인되었다.
2개 제제의 항균 활성은 시간 0에서의 값으로부터 미생물 갯수의 로그 감소로서 하기 표에 나타내었다.
Figure 112006080990275-PCT00007
실시예 15
시판되는 ZOLOFT® 제제의 희석성과 비교하여 본 발명의 제제의 희석성을 다음과 같이 비교하였다. 본 발명의 제제는 실시예 7에 따라 제조하였다. 5 밀리리터 동분량의 제제 또는 ZOLOFT Oral Concentration (100 mg 세르트랄린에 상응)의 동분량을 몇개 희석제 120 mL에 부가하였다. 생성한 용액을 제조한지 5분 및 30분에 색상 변화 또는 석출물의 형성 또는 다른 비혼화 상의 형성과 같은 물리적 변화의 외관에 대하여 목측 평가하였다.
실시예 16
세르트랄린 히드로클로라이드의 폴리모프 I 및 치환도(DS) ~5의 술포부틸 에테르-감마-시클로덱스트린을 사용하여 세르트랄린 히드로클로라이드의 감미, 가향된 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
세르트랄린 히드로클로라이드 1.12 g
SBE5-γ-CD 8.12 g
크실리톨 22.5 g
나트륨 사카린 0.05 g
시트르산 0.15 g
벤조산 0.05 g
글리세린 5 g
라즈베리 향 0.75 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 50 mL를 이루도록 부가
이하 과정을 이용하였다. 술포부틸 에테르-감마-시클로덱스트린(DS = 5), 8.12g를 18 mL 물에 부가하고 오버헤드 고속 혼합기를 이용하여 용해시켰다. 벤조산(0.05 g)을 부가하고 용해시킨 다음 세르트랄린 히드로클로라이드 (폴리모프 I, 1.12g)를 부가하였다. 세르트랄린이 용해될 때 까지 3.5 시간 동안 고속 혼합을 계속하였다. 이하 성분을 개별적으로 부가하고 용액에서 용해시켰다; 연속 교반하여 0.05 g의 나트륨 사카린 및 0.15 g의 시트르산, 글리세린 (5g) 및 크실리톨(22.5 g). 이 용액을 약 50℃로 가열하여 크실리톨의 용해를 용이하게 하였다. 이 용액을 실온(22-25℃)로 냉각시키고, 0.75 g의 라즈베리 향을 부가하였다. 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH4.0으로 조정하고 물을 사용하여 이 용액을 최종 부피 25 mL로 만들고 잘 혼합하였다.
실시예 16
pH 값 1(HCl), 3 및 5(시트르산/시트르산나트륨) 및 7(일염기성 인산칼슘)의 수성 0.01M 완충액을 제조하고 0, 10% 또는 20% 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(DS = 6.7)을 함유하는 용액을 제조하였다. 과량의 세르트랄린 HCl을 각 용액에 부가하고 3일간 혼합하였다. 이 용액을 원심분리시키고 상층액을 세르트랄린 함량 및 최종 pH로 분석하였다. [참고 결과]
실시예 17
항균 보존제인 벤조산 및 시트르산/시트르산 나트륨 완충액을 함유하는 세르트랄린 히드로클로라이드(10 mg/mL 세르트랄린에 상응)의 감미, 가향된 수용액을 제조하였다. 이하의 성분은 지시된 양으로 사용되었다.
성분 양
SBE7-β-CD(물 함량으로 정정) 11 g
세르트랄린 히드로클로라이드 1.12 g*
벤조산 0.15 g
시트르산, 1수염 0.274 g
시트르산 나트륨, 이수염 0.317 g
글리세린 10 g
크실리톨 20 g
딸기향 0.17 g
수산화나트륨(1N) pH 4.0에 맞도록
물 100 mL를 이루도록 부가
* 10 mg/mL 세르트랄린에 상응
다음과 같이 제제를 제조하였다. 약 50 mL 물을 온화한 교반하에 55-60℃로 가열한 다음 11 g의 SBE7-β-CD를 부가하고 계속 혼합하면서 용해시켰다. 다음 성분을 개별적으로 부가하고 용액에 용해시켰다; 1.12 g의 세르트랄린 히드로클로라이드, 0.15 g의 벤조산, 0.274 g의 시트르산 일수염 및 0.317 g의 시트르산 나트륨 이수염. 글리세린(10 g) 및 크실리톨(20g)을 용액에 부가하고 계속 교반하면서 용해시켰다. 이 용액을 실온(22-25℃)로 냉각시킨 다음 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 딸기 향(0.171 g)을 용액에 부가하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액은 물을 사용하여 최종 부피 100 mL로 만들고, 잘 혼합한 다음 5 미크론 포어 크기 필터를 통하여 여과하였다.
상기는 본 발명의 특정 구체예를 자세히 기재한 것이다. 본 발명을 예시하기 위하여 특정 구체예를 들어 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 가능하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 본 명세서에 기재된 상세한 내용 및 청구범위 전부는 본 발명의 기재내용을 참조하면 과도한 실험없이 용이하게 실시할 수 있다.

Claims (40)

  1. 세르트랄린, SAE-CD, 및 액체 수성 담체를 포함하며, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 0.95 이상이고 또 SAE-CD를 포함하지 않는 유사 수성 제제와 비교하여 향상된 맛을 갖는 맛 마스킹된 수성 경구 액체 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 제제는 SAE-CD 대신 HP-β-CD를 동몰량 포함하는 유사한 수성 제제와 비교하여 향상된 맛을 갖는 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 세르트랄린은 약제학적으로 허용되는 염으로 제공되는 제제.
  4. 제 1항에 있어서, SAE-CD는 하기 화학식(1)의 화합물 또는 그의 혼합물인 제제:
    Figure 112006080990275-PCT00008
    (1)
    식중에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이며, R1 및 R2의 적어도 하나는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고; 또
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온임.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 4 또는 7의 치환도를 갖는 제제.
  6. 제 1항에 있어서, 산성화제, 알칼리화제, 항진균제, 항균제, 산화방지제, 다른 치료제, 완충제, 팽창제, 착화 향상제, 동결방지제, 밀도 변형제, 전해질, 향미제, 방향제, 동결건조 보조제, 보존제, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 감미제, 표면 장력 변형제, 휘발성 변형제, 점도 변형제 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 완충제는 유기 또는 무기 산, 유기 또는 무기 염기 또는 그의 염인 제제.
  8. 제 7항에 있어서, 완충제는 아세트산, 시트르산, 인산, 붕산 또는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 제제.
  9. 제 6항에 있어서, 제제가 세르트랄린, SBE7-β-CD, 크실리톨, 시트르산, 시트르산 나트륨, 글리세린, 벤조산, 향미제 및 물을 포함하고, 제제의 pH가 약 2-7 범위인 제제.
  10. 제 1항에 있어서, 향미제를 더 포함하는 제제.
  11. 제 1항에 있어서, 제제는 글리세린, 에탄올, 멘톨, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT) 및 상응하는 양의 세르트랄린을 포함하는 비-수성 형태 제제의 투여량에 비하여 형광 및/또는 자외선에 대하여 더 큰 광화학적 안정성을 보유하는 제제.
  12. 제 1항에 있어서, 세르트랄린은 약 1-110 mg/mL의 농도로 존재하는 제제.
  13. 제 1항에 있어서, 제제는 글리세린, 에탄올, 멘톨, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT) 및 상당량의 세르트랄린을 포함하는 비-수성 형태 제제의 투여량보다 더 허용가능한 맛을 갖는 제제.
  14. 제 6항에 있어서, 보존제가 소르브산 또는 벤조산인 제제.
  15. 제 1항에 있어서, 제제가 글리세린, 에탄올, 멘톨, 부틸화된 히드록시톨루 엔(BHT) 및 상당량의 세르트랄린을 포함하는 비-수성 형태 제제로서 실질적으로 상동의 약물동태를 제공하는 제제.
  16. 제 1항에 있어서, SAE-CD는 약 5 내지 700 mg/mL의 농도로 존재하는 제제.
  17. 제 1항에 있어서, SAE-CD는 화학식(2)의 SAEx-R-CD의 화합물 또는 이러한 화합물의 혼합물이고, 이때
    a. SAE는 술포메틸 에테르, 술포에틸 에테르, 술포프로필 에테르, 술포부틸 에테르, 술포펜틸 에테르 및 술포헥실 에테르를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또
    b. x는 1-18, 1-21 또는 1-24 이며,
    R은 α, β 또는 γ 임.
  18. 제 1항에 있어서, 액체 제제는 적어도 SAE-CD 및 세르트랄린을 포함하는 재구성가능한 고체를 수용액으로 재구성함으로써 제조한 제제.
  19. 제 1항에 있어서, 제제는 검체에 경구 투여하기 전에 희석을 필요로 하지 않는 즉시 사용가능한 제제인 제제.
  20. 제 1항에 있어서, 제제는 세르트랄린의 상당한 석출없이 수성 희석제와 희석될 수 있는 제제.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 희석제는 레몬/라임 탄산수, 진저 에일 탄산수, 콜라 탄산수, 오렌지 쥬스 또는 사과 쥬스로 구성된 군으로부터 선택되는 제제.
  22. a. 세르트랄린, SAE-CD 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함하는 재구성가능한 고체를 제공하고, 이때 고체는 수성 액체로 재구성될 수 있고, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비는 적어도 약 0.95이며; 또
    b. 재구성가능한 고체를 적어도 현탁시키기에 충분한 수성 액체 담체 충분량을 사용하여 상기 고체를 재구성하여 맛 마스킹된 수성 액체 경구 제제를 형성하는 것을 포함하는 재구성가능한 고체의 맛 마스킹된 수성 액체 경구 제제의 제조 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 재구성가능한 고체는 세르트랄린, SAE-CD 및 경우에 따라 1 이상의 부형제의 혼합물을 포함하며, 세르트랄린의 주요 부분은 SAE-CD와 착화되지 않는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 재구성가능한 고체는 세르트랄린 및 SAE-CD 및 경우에 따라 1 이상의 부형제의 미리 형성된 착물을 포함하며, 세르트랄린의 주요 부분은 SAE-CD와 착화되는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 재구성 후, 액체 제제는 더 이상 희석을 필요로 하지 않고 검체에 즉시 경구 투여될 수 있는 방법.
  26. 제 22항에 있어서, 액체 제제는 현탁액인 방법.
  27. 제 22항에 있어서, 액체 담체는 액체 제제가 투명하게 되도록 충분량 부가되는 방법.
  28. 제 22항에 있어서, 제제는 1 ml 부피에 적어도 1 mg의 세르트랄린을 포함하는 농도인 방법.
  29. 제 22항에 있어서,
  30. 필요로 하는 검체에 제1항에 따른 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법.
  31. 필요로 하는 검체에 제1항에 따른 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는 세로토닌계의 장애에 의해 유발된 질병이나 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 질병이나 상태가 우울증, 식욕부진, 화학물질 의존 증, 불안 관련 장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애, 일반적인 불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 인격장애, 조기사정, 암 및 후 심근경색으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  33. a. SAE-CD, 세르트랄린 및 수성 담체를 포함하며, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비가 적어도 약 0.95 이고;
    b. 상기 액체를 약제학적으로 허용되는 수성 희석제를 사용하여 희석시켜 즉시 투여가능한 맛 마스킹된 수성 액체 제제를 형성하며; 또
    c. 검체에 상기 즉시 투여가능한 제제를 1회 단위 투여량 이상 경구 투여하는 단계를 포함하는, 맛 마스킹된 수성 액체 제제 중의 세르트랄린을 검체에 경구 투여하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린이 화학식(1)의 화합물 또는 그의 혼합물인 방법.
  35. 치료유효량의 세르트랄린, SAE-CD, 수성 액체 담체, 1 이상의 감미제, 및 경우에 따라 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 세르트랄린에 대한 SAE-CD의 몰비가 적어도 0.95인 맛 마스킹된 투명 수성 경구 액체 제제.
  36. 제 35항에 있어서, 1 이상의 향미제를 더 포함하는 제제.
  37. 제 36항에 있어서, 1 이상의 완충제를 더 포함하는 제제.
  38. 제 37항에 있어서, 1 이상의 보존제를 더 포함하는 제제.
  39. 제 37항에 있어서, 1 이상의 용해도 향상제를 더 포함하는 제제.
  40. 제 37항에 있어서, 1 이상의 착화 향상제를 더 포함하는 제제.
KR1020067023219A 2004-05-06 2005-04-19 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제 KR20070009671A (ko)

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