CN1980574A - 包含舍曲林和磺基烷基醚环糊精的掩味的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含舍曲林、或其药物学可接受的盐以及磺基烷基醚环糊精的含水口服制剂。所述液体制剂具有令人愉快的味道、方便使用、并在化学和物理上稳定。所述液体制剂可直接给药或者给药之前稀释。不像可购买的ZOLOFTTM制剂，本文的液体制剂在用水、水果汁、苏打水或其他药物学可接受的口服液体载体稀释时不产生沉淀。含磺基烷基醚环糊精的制剂比市售的非水制剂和舍曲林的含其他环糊精的制剂具有显著的优势。所述制剂对微生物生长具有自身预防作用。舍曲林的含SAE－CD的制剂可以采用液体形式或可复溶的粉末提供。即时可用的和浓缩的液体制剂两者都可以制备。所述制剂可以为澄清溶液或混悬剂。

Description

包含舍曲林和磺基烷基醚环糊精的掩味的制剂
发明人：Gerold L.Mosher，AtefA.Gayed和Rebecca L.Wedel
技术领域
本发明涉及改良的抗抑郁制剂，具体而言涉及包含舍曲林(sertraline)和磺基烷基醚环糊精的掩味的口服溶液制剂并涉及其在治疗抗抑郁药物反应性病症和疾病中的应用。
背景技术
舍曲林((1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺)盐酸盐(HCl)是一种选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，在化学上它与其他SSRI、三环类、四环类、或其他可用的抗抑郁剂无关。与同时影响去甲肾上腺素和多巴胺水平的第一代抗抑郁剂如单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制剂或三环类相比，SSRI由于其对5-羟色胺系统的选择性因而具有的副作用更轻，使其成为对成人和幼儿的有吸引力的治疗选择。
盐酸舍曲林目前在美国以商品名ZOLOFT销售。它是采用25-、50-和100-mg的薄膜包衣片剂以及多剂量的60-mL瓶中的口服浓缩剂(20mg/mL)。由于盐酸舍曲林在水中的有限溶解度以及苦味，ZOLOFT口服浓缩剂是采用60-mL多剂量容器中的非水溶液浓缩剂的形式。每毫升制剂中包含相当于20mg舍曲林的盐酸舍曲林、甘油、醇(12％)、薄荷醇和丁基化羟基甲苯(BHT)。在美国以液体剂量形式销售的五种SSRI中，只有ZOLOFT口服浓缩剂由于该制剂的苦味而在给药之前必须稀释。在每个药品说明书(package insert)要求病人用水、姜汁汽水(gingerale)、柠檬/酸橙(lime)苏打水、柠檬水或橙汁混合该剂量并立刻服用该剂量。不幸的是，当用大多数那些饮料稀释ZOLOFTTM制剂时经常可观察到舍曲林的沉淀。由于其醇含量，ZOLOFT口服浓缩剂与双硫仑(ANTABUSE)为配伍禁忌。
在美国，盐酸舍曲林被建议用于社会焦虑症(social anxiety disorder)、重郁症(major depressive disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、经前期烦躁紊乱症(premenstrualdysphoric disorder，PMDD)以及成人创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)以及儿童(6-12岁)和青少年(12-17岁)强迫症(OCD)。
舍曲林及其某些药物学可接受的酸加成盐，例如盐酸盐公开于美国专利No.4,536,518(′518专利)，其全部内容并入此处作为参考。
舍曲林可用于治疗范围广泛的疾病和病症。‘518专利公开了舍曲林及其衍生物可用作抗抑郁剂。美国专利No.5,130,338公开了舍曲林在治疗化学依赖性(chemical dependencies)，包括依赖酒精、烟草和可卡因中的应用。美国专利No.4,962,128公开了舍曲林在治疗焦虑相关症，如惊恐性障碍、强迫症、泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)、恐怖症(phobias)、创伤后精神紧张性障碍以及回避人格病(avoidantpersonality disorder)中的应用。美国专利No.4,940,731公开了舍曲林在治疗早泄(premature ejaculation)中的应用。国际PCT专利公开No.WO96/22085公开了舍曲林在治疗癌症中的应用。美国专利No.6,245,782公开了舍曲林在治疗心肌梗塞后综合征(post myocardial infarction)中的应用。
舍曲林可以与其他药物联合用于治疗多种疾病和病症。美国专利No.5,597,826公开了包含5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)，如舍曲林以及5-羟色胺1(5-HT1)受体激动剂或拮抗剂的组合物以及这种组合物在治疗或预防选自以下组中的疾病重的应用：情感性疾病(mooddisorders)，包括抑郁(depression)、季节性情绪失调(seasonal affectivedisorders)和轻郁症(dysthmia)，焦虑症(anxiety disorders)包括泛化性焦虑症和惊恐性障碍、广场恐怖症(agoraphobia)、回避人格病、社交恐惧症(social phobia)、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、记忆障碍(memory disorders)包括痴呆(dementia)、失忆症(amnestic disorders)和年龄相关性记忆缺陷(age-associated memory impairment)、饮食性疾病(disorders of eating behavior)包括神经性厌食(anorexia nervosa)和神经性贪食(bulimia nervosa)、肥胖症、丛集性头痛(cluster headache)、偏头痛、疼痛、阿尔兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、慢性阵发性偏头痛(chronic paroxysmal hemicrania)、与血管疾病有关的头痛，帕金森氏病，包括帕金森氏病痴呆、安定药引起的帕金森症(neuroleptic-inducedparkinsonism)和迟发性运动障碍(tardive dyskinesias)、内分泌紊乱(endocrine disorders)如高催乳素血症(hyperprolactinaemia)、血管痉挛(特别是脑血管)、高血压、涉及机动性和分泌变化的胃肠道疾病、性功能障碍包括早泄以及化学依赖性。
该‘518专利公开了舍曲林及相关化合物可以以大范围的不同剂型给药，即，它们可以与各种药物学可接受的惰性载体结合，采用片剂、胶囊、锭剂、药片、硬糖(hard candies)、散剂、喷雾剂、水混悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆等的形式。根据该‘518专利，当期望水混悬液和/或酏剂口服给药时，其中基本的活性成分可以与各种甜味剂或矫味剂、着色材料或染色剂组合，并且，如果需要，可以与乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合相结合。没有公开在包含舍曲林的制剂中包含环糊精。
仍根据‘518专利，当需要胃肠外给药时，该发明的化合物的溶液可以在芝麻油或花生油或在含水丙二醇或N，N-二甲基甲酰胺，以及在水溶性、无毒无机和有机酸加成盐的无菌水溶液中制备，如果需要，这种溶液可以适当缓冲，并使之等渗。
舍曲林的口服液体剂量形式的开发因液体形式药物所具有的讨厌的味道和紧迫感(stringency sensation)而变得困难。如‘518专利所述的舍曲林的口服液体溶液或混悬液具有讨厌的味道。
美国专利6,727,283(在此之后称之为‘283专利)公开了包含盐酸舍曲林、乙醇、及甘油以及一种或多种药物学可接受的赋形剂的用于口服给药的盐酸舍曲林的基本无水、可滤过性的液体浓缩液。该浓缩液提出的意义是为了制备具有可接受的味道而能够易于吞咽的制剂。该‘283专利还公开了一种利用浓缩液的方法，其中该浓缩液在向患者给药之前用含水稀释剂稀释。根据‘283专利制备的制剂仍具有讨厌的味道但没有根据‘518专利制备的制剂那样令人讨厌。
众所周知环糊精能够掩盖味道不好的化合物的味道。母体未衍生化的环糊精及某些其衍生物被认为或证明是有效的。Schmidt等(Pharmazie.(1993 Nov.)48(11)，837-41)公开了HP-β-CD在包含水和抗菌剂海克替啶的含水口服制剂中的应用。据报道，这种制剂在HP-β-CD存在下改善了味道。Miyaji等(Acta Pharm.Nord.，(1992)，4(1)，17-22)公开了包含芬布芬(fenbufen)和α-CD、β-CD以及γ-CD的含水液体制剂。据报道该制剂的生物利用度提高且苦味减少。Han(Zhongguo Zhong Yao Za Zhi.(1990 Dec.)，15(12)，729-31，765)公开了据报道能减少胆酸的苦味的β-CD和胆酸的复合物的制剂。
Motola等的美国专利No.5,024,997公开了一种美味的pH约3到5的包含总组合物的约2％到5％重量体积比的布洛芬，约20％到约70％重量体积比的至少一种掩味的甜味成分以及羟丙基取代度为约6到约7.5的约22％到约75％重量体积比的羟丙基β环糊精的适于口服给药的含水布洛芬(ibuprofen)溶液，其中布洛芬与羟丙基β环糊精的重量比为1∶11到1∶15，并加水到100％组合物体积。
Hunter等的美国专利No.5,019,563公开了β-CD与布洛芬的各种盐的复合物。布洛芬与β-CD的摩尔比在1∶0.20到1∶0.75的范围内。布洛芬(ibuprofen)优选的盐是钠盐。据报道该复合物能改善味道和生物利用度。
然而，当从一种类型的环糊精到另一种时，或者从具有相同类型环糊精中的一种药物到另一种药物时，CD掩盖令人不愉快的味道的能力高度不可预测。因此，需要特定的化合物组合以及环糊精类型。
环糊精是衍生自淀粉的环状烃。未改性的环糊精在圆柱状结构中连接到一起的吡喃型葡萄糖单元的数目不同。母体环糊精含有6、7或8个吡喃型葡萄糖单元，分别称作α-、β-和γ-环糊精。各环糊精亚单元在2和3位具有仲羟基以及在6位具有伯羟基。环糊精可被形象地描述为空心的截锥体，其具有亲含水外表面和疏含水内腔。在水溶液中，这些疏水腔为可以将其全部或部分结构装入这些腔中的疏含水有机化合物提供驻所。该过程称作包合复合作用，它可以增强复合的药物的表观水溶解度和稳定性。该复合物由疏水相互作用稳定化，而不涉及任何共价键的形成。
母体环糊精的化学改性(通常在羟基上)已经产生了许多有时具有更高的安全性，且同时保留或提高了环糊精的复合能力的衍生物。至今在众多制备的衍生化环糊精中，似乎仅有两种可被商业化(commerciallyviable)：2-羟丙基衍生物(HP-β-CD或HPCD)，由Janssen等开发的商品中性环糊精，以及CyDex，Inc开发的磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD，或SAE-CD)。
SAE-CD是一类荷负电的环糊精，其不同之处在于烷基间隔性、盐形式、取代度以及起始母体环糊精。每个环糊精分子中平均含约7个取代基的β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE7-β-CD)的钠盐正在由CyDex，Inc.(Kansas)公司作为CAPTISOL环糊精商品化。
阴离子磺基丁基醚取代基显著地提高了母体环糊精的水溶性。药物与CAPTISOL环糊精的可逆、非共价复合通常可以增加某些药物在水溶液中的溶解度和稳定性。然而就对特定药物的结合而言，SAE-CD优于HP-β-CD的改良性质在某些程度上是不可预知的。已知许多药物与SAE-CD结合更好而其他药物与HP-β-CD结合更好。此外，CAPTISOL环糊精是一种相对新颖的环糊精，在现有技术中，它与盐酸舍曲林在口服给药中的组合应用还没有评价或提议过。
Chen等的美国专利No.6,267,985公开了一种改善甘油三酯的增溶以及改善治疗物质的传递的方法。其公开的制剂包含两种表面活性剂、甘油三酯和一种能够溶于甘油三酯、载体或同时溶于甘油三酯和载体两者的治疗物质的组合。该‘985专利建议利用舍曲林和任选的增溶剂如环糊精，可以包括环糊精衍生物如羟丙基环糊精(HPCD)、磺基丁基醚环糊精和环糊精的磺基丁基醚结合物。HPCD是优选的环糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Patel等的美国专利No.6,294,192公开了不含甘油三酯的能使治疗有效量的疏含水治疗物质增溶的口服药物组合物。其公开的制剂包括含有亲含水表面活性剂和疏含水表面活性剂的组合的载体，其中该组合物基本不含水和所选择的脂肪酸的甘油三酯。该‘192专利建议利用舍曲林和任选的增溶剂如环糊精，可以包括环糊精衍生物如HPCD、磺基丁基醚环糊精。HPCD是优选的环糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Chen等的美国专利No.6,383,471公开了包含具有至少一个可电离官能团的疏含水治疗物质和载体的药物组合物，该药物组合物可以是溶液。该载体包含能够使官能团电离的电离剂、表面活性剂、和任选的增溶剂、甘油三酯和中和剂。该‘471专利公开了环糊精，包括环糊精衍生物如羟丙基环糊精(HPCD)、磺基丁基醚环糊精和环糊精的磺基丁基醚结合物，可以是适当的增溶剂。舍曲林被列为能够包含在该药物组合物中的药物。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Hsu等的美国专利申请No.20020192302公开了通过给药抗抑郁药物和碱性渗透增强剂提高抗抑郁药物经体表的通量的方法。用于该方法制剂的pH要求介于8.0和13.0之间。该‘302申请公开了水溶液，并公开了舍曲林作为抗抑郁药物的实例。可以加入第二种渗透增强剂，包括环糊精增强剂。该‘302申请并没有公开环糊精或环糊精衍生物用于增溶或掩味。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Chen等的美国专利申请No.20020156066公开了一种用于制备包含活性成分和水溶性聚合物的固体分散剂的方法。该方法包括制备一种溶液，其中活性成分和水溶性聚合物溶于挥发性有机溶剂和水的共溶剂中。该发明要求保护舍曲林及其酸加成盐。该‘066申请还要求保护一种其中将该溶液喷洒在药物学可接受的载体上的方法。所要求保护的载体包括α、β、和γ环糊精以及羟丙基β-环糊精。该‘066申请公开但没有要求保护或教导环糊精作为水溶性聚合物在该方法的溶液中的应用。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Vandecruys的美国专利申请No.20020150616公开了包含微溶于水的药物化合物、环糊精、生理学可耐受的水溶性酸、以及生理学可耐受的水溶性有机聚合物的药物组合物。该‘616申请公开但没有教导含水组合物的可能应用，并公开了优选基本不含水的组合物。该‘616申请公开了舍曲林作为微溶于水的药物和生理学可耐受的水溶性取代或未取代的环糊精。在该申请中公开了磺基丁基醚环糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Chen等的美国专利6,720,001公开了用于传递多官能活性成分的药物学水包油型乳剂，其中该乳剂包括水相、乳化剂、以及油相。舍曲林被要求作为多官能活性成分加以保护。该‘001专利还要求保护一种乳化剂，其为多元醇和脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、或甾醇的反应混合物。环糊精作为多元醇的实例被公开。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Patel等的美国专利申请No.20020012680公开了包含疏含水治疗物质和含有至少一种亲含水表面活性剂和至少一种疏含水表面活性剂的载体的不含甘油三酯的药物组合物。该申请要求保护但没有教导舍曲林作为适宜的疏含水治疗物质的应用。该要求保护的制剂还可以包含一种增溶剂，它可以是磺基丁基醚环糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Chen等的美国专利No.6,720,003公开了一种制备无定形盐酸帕罗西汀(paroxetine)或盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)的方法。该方法包括制备一种溶液的步骤，其中盐酸帕罗西汀或盐酸舍曲林和水溶性聚合物溶于挥发性有机溶剂和水的共溶剂中。之后将该溶液干燥以获得包含无定形的盐酸帕罗西汀或盐酸舍曲林和水溶性基质的组合物。环糊精被建议用作水溶性聚合物或作为含药物的溶液喷洒其上的载体。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液体口服剂量形式。
Stella等的美国专利No.5,134,127和No.5,376,645公开了包含SAE-CD和药物的组合物。舍曲林并不包括在可使用的药物列表中。此外，Stella等并没有建议包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味含水液体口服剂量形式。
具有改良的味道的舍曲林口服液体剂量形式就对治疗的不顺应问题将具有重要价值，该不顺应被认为影响高达50％的门诊患者并似乎对年老的、儿科的以及精神病患者来说是个特殊的问题(B.Blackwell，DrugTherapy：Patient Compliance，N.Engl.J.Med.1973，289(5)：249-52)。不含醇的舍曲林制剂也具有重要价值，因为它会消除对象中同时服用ANTABUSE(双硫仑)或其他可能与醇具有危险的或其它不可接受的药物相互作用的治疗物质。一种即时可用(ready-to-use)的液体制剂(在给药之前不需要稀释的制剂)也具有重要价值，因为在给药之前需要的服药操作更少，它不需要购买或使用稀释溶剂，并且将消除制剂与稀释剂之间潜在的化学和物理相互作用。因此，本领域需要另一种具有可接受的味道和性质的舍曲林的即时可用的液体剂量形式。
已知技术中无一能够克服现有ZOLOFT口服浓缩剂的内在缺点，仍然需要一种改良的制剂。还需要一种具有更容易接受的味道、使用之前不需要稀释、与其他已知与醇作用的药物和制剂产生相互作用的可能性降低、在多种储存和使用条件下保留化学稳定性和物理稳定性、并且能抵抗微生物的生长的改良制剂。此外，现有技术中并未公开或建议本文所要求保护的发明。
发明内容
本发明寻求克服其他已知制剂中固有的某些或所有缺点。本发明提供一种包含掩味的含水口服液体制剂的药物组合物，其包含水、磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)、舍曲林(或其任意药物学可接受的盐)、以及任选的一种或多种药物学可接受的赋形剂。该SAE-CD主要用于掩盖舍曲林的味道。舍曲林的具体的药物学可接受的盐包括盐酸盐和甲磺酸盐。本发明的掩味的制剂可以是单剂量或多剂量制剂。本发明的发明人还确定一旦制剂被微生物污染，当SAE-CD是以足够阻止或降低微生物的生长速度的量存在时，所要求保护的制剂对微生物的增殖具有自防腐作用(self-preserved)。本发明制剂还比ZOLOFT口服制剂和其他环糊精基制剂具有更高的光化学稳定性。
为了使本发明的液体制剂澄清，SAE-CD与舍曲林的摩尔比应该至少为约0.98。这一摩尔比足以提供可接受的掩味作用；然而，摩尔比越高将导致甚至更好的掩味作用，因为已发现通过增加被SAE-CD结合的舍曲林的百分比会改善味道。根据特定的具体实施方案，SAE-CD与舍曲林的摩尔比至少为约1.1∶1、1.5∶1、2.0∶1、5.0∶1、10∶1、或20∶1。
本发明还提供一种SAE-CD基舍曲林口服溶液，它具有令人愉快的味道且药物学稳定，并且在给药之前不需要稀释。
本发明包括具有以下特征的特定的具体实施方案：1)磺基烷基醚环糊精存在的量足以获得澄清溶液；2)舍曲林是以治疗有效的量存在；3)SAE-CD与舍曲林的摩尔比在约0.95-10的范围内；4)舍曲林存在的浓度为约2-40mg/mL；5)SAE-CD存在的浓度为约20-700mg/mL(或2-70％重量体积比)；6)该液体制剂是通过用水溶液复溶(reconstitution)至少包含SAE-CD和舍曲林的可复溶的固体来制备的，其中所述可复溶的固体如本文所定义；7)该制剂在向对象给药之前不需要稀释；8)该SAE-CD是磺基丁基醚4-β-CD或磺基丁基醚7-β-CD；9)该SAE-CD是通式1(见下文)的化合物或其化合物的混合物；10)该制剂还包含增溶剂、矫味剂、甜味剂、粘度诱导剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、复合增强剂、冻干助剂(如膨松剂或稳定剂)、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、或其组合；11)该液体制剂经冻干或者以其它方式脱水形成可复溶的的固体；12)该制剂比不含水而包含甘油、醇(12％)、薄荷醇(芳香剂)、以及丁基化羟基甲苯的ZOLOFT口服浓缩剂具有更容易接受的味道；13)该制剂比不含环糊精的制剂具有更容易接受的味道；14)该制剂比包含等摩尔浓度的另一种衍生化或未衍生化的环糊精的含水制剂具有更容易接受的味道；15)该液体制剂可用水基稀释剂稀释，而不产生舍曲林沉淀；14)与ZOLOFT口服浓缩剂相比，该液体制剂当暴露于紫外光或荧光下时具有改良的光化学稳定性并且分解更少；15)该液体制剂可以用可购买的柠檬/酸橙苏打水、姜汁汽水、可乐、橙汁、或苹果汁稀释而无明显沉淀；16)当向患者给药时，该制剂与ZOLOFT口服浓缩剂具有相当的药代动力学；和/或17)当暴露于紫外光或荧光下时，该液体制剂比其中SAE-CD被等摩尔量的另一种环糊精，如HP-β-CD代替的制剂化学分解要少。
当用水、姜汁汽水、柠檬/酸橙苏打水、柠檬水或橙汁稀释时，该制剂比ZOLOFT口服浓缩剂具有更容易接受的(美味)的味道。
本发明另一方面提供由可复溶的固体来制备掩味的含水液体口服制剂的方法，该方法包括以下步骤：
提供一种包含舍曲林、SAE-CD和任选的至少一种其他药物赋形剂的可复溶的固体，其中该固体可以用含水液体复溶，且SAE-CD和舍曲林的摩尔比至少为约0.95或至少为约0.98；以及
用足以至少使所述可复溶的固体混悬的足量的含水液体载体来复溶固体，从而形成掩味的含水液体口服制剂。
本发明包括具有以下特征的特定具体实施方案：1)该液体制剂为混悬液；2)所加入的液体载体的量足以使液体制剂澄清；3)该方法还包括将可所述复溶的固体与含水液体载体相混合的步骤；4)复溶之后，该液体制剂可即使向对象给药而无需进一步稀释；5)该制剂是舍曲林浓度在1-110mg/mL、2-50mg/mL或2-20mg/mL范围内的浓缩剂；6)该制剂的pH接近或低于舍曲林的pKa；7)该制剂的pH在2-7的范围内。
本发明还提供一种给药舍曲林的方法，其包括口服给药含有磺基烷基醚环糊精和舍曲林或其药物学可接受的盐的即时可用的液体制剂的步骤。
本发明方法包括具有以下特征的的特定具体实施方案：1)该液体制剂是经口服给药；2)该方法还包括在给药之前用含水液体载体稀释本发明的浓缩液，从而提供该即时可用制剂的步骤；3)该方法还包括通过将该含水液体载体和本发明的可复溶的固体混和以形成液体制剂的步骤；4)该液体制剂是根据本文所述配制；5)与ZOLOFT口服浓缩制剂相比，该液体制剂较少引起或不引起与双硫仑或其他已知与醇具有不良相互作用的药理活性物质的不良药理相互作用；6)与ZOLOFT口服浓缩制剂相比，该液体制剂提供相当或提高的化学稳定性；和/或7)该液体制剂提供与ZOLOFT口服浓缩制剂类似的药代动力学和/或药效学性质。
本发明还提供一种治疗或预防由5-羟色胺系统紊乱引起的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者口服给药本发明的水溶液的步骤。本发明的特定具体实施方案包括：1)该疾病或病症选自以下组中：抑郁、厌食症、化学依赖性、焦虑相关症(如惊恐性障碍、强迫症、泛化性焦虑症、恐怖症、创伤后精神紧张性障碍和回避人格病)、早泄、癌症、以及心肌梗塞后综合征；2)根据ZOLOFT口服浓缩剂的剂量和给药实践给药该制剂。
本发明还提供一种制备SAE-CD基的舍曲林或其药物学可接受的盐的水溶液的方法。
本发明另一方面提供一种包括含有SAE-CD的第一种药物组合物和含有舍曲林或其药物学可接受的盐的第二种药物组合物的药盒。
通过以下的描述以及实施例，本发明的其他特征、优点和具体实施方式对本领域的技术人员将变得显而易见。
附图说明
下列附图是本说明书的一部分并且包括在内以进一步证明本发明的若干方面。参考一副或多副这些附图并与特定具体实施方案的详细描述相结合，可以更好的理解本发明。
图1描述的是由室温下以盐酸舍曲林和SBE7-β-CD、γ-CD、或2-羟丙基-β-CD在水中进行的相溶解度研究获得的数据。
图2描述了给药含舍曲林的制剂后人类患者血浆中的舍曲林浓度。
图3描述了在不同的pH值下，盐酸舍曲林在包含0、10、或20％重量体积比的磺基丁基醚-β-环糊精(Captisol)的溶液中的溶解度。
具体实施方式
一种包含舍曲林或其药物学可接受的盐以及磺基烷基醚环糊精的本发明的制剂克服了已知的存在于现有舍曲林制剂中的某些或所有缺点。本发明制剂基本不含有意加入的乙醇，物理和化学上稳定，并且与可购买得到的非环糊精基含水液体口服剂量形式和其他环糊精基含水液体口服剂量形式相比具有改善的味道。当制备即时可用(即，可即时给药)的形式时，本发明的液体制剂在给药之前不需要稀释。而且，当向患者口服给药时，本发明制剂与ZOLOFT口服浓缩剂具有基本上相同的药代动力学。当以浓缩剂的形式存在时，本制剂还可以用大范围的水基稀释剂稀释而不产生沉淀。
正如本文所使用并且除非另有说明，术语“舍曲林”包括其所有中性、游离碱、盐、结晶、非结晶、无定形和/或多晶形物形式等。该舍曲林在用于本制剂中之前可以无水或水合形式存在。舍曲林的优选的盐是药物学可接受的盐。本文使用的“药物学可接受的盐”是指其中活性物质通过与所需的酸反应形成离子结合对予以修饰的舍曲林的衍生物。药物学可接受的盐的实例包括与例如无毒的无机酸或有机酸所形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。适宜的无毒盐包括源自如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域普通技术人员已知的其它无机酸的盐。其他盐是由有机酸制备，如氨基酸、醋酸、丙酸、丁酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、羟乙基磺酸、以及本领域普通技术人员已知的其它有机酸。其它的适宜的盐的清单参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相关的公开内容并入此处作为参考。
本文使用的术语“可复溶的固体”(可复溶的组合物)是指可以溶于含水液体介质中形成复溶的液体的固体，其中在溶解之后液体介质适于给药。在一个具体实施方案中，该可复溶的固体形成视觉上(visibly)清澈的掩味液体制剂。在另一个具体实施方案中，该液体制剂为掩味的混悬剂。本发明的可复溶的药物制剂包含舍曲林、SAE-CD和任选的至少一种其他药物赋形剂，其中SAE-CD与舍曲林的摩尔比如本文所定义。可复溶的固体可以通过从包含SAE-CD和舍曲林，以及任选的其他成分的含水液体溶液中除去液体介质形成固体来制备。该可复溶的固体组合物可以包含固体SAE-CD和含有舍曲林的固体以及任选的至少一种其他药物赋形剂的混合物，这样大部分的舍曲林在复溶之前不与SAE-CD复合。或者，该组合物可以包含SAE-CD、舍曲林和任选的至少一种其他药物赋形剂的固体混合物，其中大部分的舍曲林在复溶之前与SAE-CD复合。可复溶的固体通常将包含低于8重量％的水。与上市的ZOLOFT口服浓缩剂相比，该可复溶的固体制剂提供相当的或提高的舍曲林的化学稳定性。这种组合物是用水溶液复溶形成含有舍曲林和其他药物的可以向对象口服给药的液体制剂。用于制备可复溶的制剂的液体制剂可以按本文所述稀释或浓缩液体制剂的方法来制备。它还可以制备成包含比通常用于本发明的液体制剂中的浓度更高的SAE-CD和舍曲林，而保持SAE-CD与舍曲林的摩尔比一致。申请人提示本发明的任何组合物均可以用另一种含SAE-CD的液体溶解或稀释。
该可复溶的组合物可以根据以下任何方法来制备。首先制备本发明的液体制剂，然后通过以下方法形成固体：冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、真空干燥、抗溶剂沉淀(antisolvent precipitation)、利用超临界或接近超临界流体的各种方法、或者液体制剂领域普通技术人员已知的其它制备用于复溶的粉末或固体的方法。如上所述，该可复溶的固体可以是干燥成分的混合物，它是在无过量湿度的存在下，即湿度应该低于约60％RH的情况下通过物理混合各成分来制备。
可复溶的固体可以是粉末、玻璃固体、多孔固体、颗粒、小球、小珠、压缩固体或微粒。
当用于本发明的含SAE-CD的组合物或制剂时，术语“可稀释的”是指含SAE-CD和舍曲林的液体制剂，其中该制剂可以在室温下，如环境温度如大约20℃-28℃的温度下进一步用澄清的含水液体载体稀释，优选无明显的舍曲林沉淀，即如果出现沉淀也低于或等于3重量％的舍曲林，从而在稀释至约0.15-5mg/mL的舍曲林浓度时得到最终澄清的溶液。当用非澄清的溶液稀释含SAE-CD和舍曲林的可稀释制剂时，所得的混合物可以澄清或不澄清。含SAE-CD和舍曲林的可稀释的液体可以用另一种不含SAE-CD的溶液稀释，且得到的稀释溶液所溶解的舍曲林浓度会较低，且优选不引起明显的舍曲林沉淀。
本发明用于稀释液体制剂的示例性液体包括可买到的饮料如碳酸饮料、非碳酸饮料和果汁。示例性的碳酸饮料包括矫味或未矫味的苏打水，其中矫味剂为可乐、柠檬、酸橙、root beer、泡泡糖、樱桃、橙以及其他矫味剂及其混合物。示例性的果汁包括苹果汁、柠檬汁、酸橙汁、橙汁、葡萄汁、樱桃汁、蔓越桔汁、葡萄柚汁、草莓汁、猕猴桃(kiwi)汁、树莓(raspberry)汁、蓝莓汁、黑酶汁、露莓(dewberry)汁、柑桔汁、菠萝汁、西瓜汁、哈密瓜汁、姜汁、番石榴汁、芒果汁、番木瓜汁、李子汁、杏汁、梨汁、桃汁、油桃汁、石榴汁、以及其他果汁或其混合物，因此，非本发明的可稀释的含SAE-CD和舍曲林的溶液当用另一种溶液稀释时会生成大量的沉淀(＞3重量％的活性成分)。
应注意在室温下用水不能稀释的溶液可能可以用含SAE-CD的水溶液再稀释，只要稀释溶液中舍曲林和SAE-CD的最终摩尔比在本文所述的范围内。因此本发明提供一种使之前不能稀释(如本文定义)的含舍曲林的溶液可稀释的方法，其包括将之前不可稀释的溶液用含SAE-CD的第二种溶液稀释，从而使稀释溶液中SAE-CD与舍曲林的摩尔比如本文所定义的步骤。
温度会影响溶液的可稀释性。通常，确定一种溶液是否可稀释是在大约25℃或环境温度，如20℃-28℃下进行。在大约25℃不能稀释的溶液可以用水在室温下通过在升温，如＞30℃、＞40℃、＞50℃或更高温度下稀释从而变得可稀释。这种加热稀释法可以通过用加热的溶液稀释第一种25℃溶液或者通过混合并加热两种最初处于环境温度的溶液来实施。或者，这两种溶液可以单独加热然后混合。
含SAE-CD和舍曲林的溶液在环境温度下的可稀释性在其中溶液在混合之前通常不加热的临床环境中特别重要。因此，本发明提供能够在环境温度下无需表面活性剂、有机溶剂、肥皂、洗涤剂或其他这种化合物而可被稀释的舍曲林溶液。
正如本文所使用的，药物学可接受的液体载体是任何用于制药科学以稀释或溶解口服或经口制剂的含水介质。
本发明的制剂包括舍曲林和通式I的磺基烷基醚环糊精：
                         通式1
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1和R2中至少之一独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，优选为-O-(CH2)mSO3 -基，其中m为2至6，优选为2至4，(如-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；并且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自独立地是药物学可接受的阳离子，包括如H+、碱金属(如Li+、Na+、K+)、碱土金属(如Ca+2、Mg+2)、铵离子及胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺及(C4-C8)-环烷醇胺的阳离子。
用于液体或固体制剂中的SAE-CD记载于Stella等的美国专利No.5,376,645和No.5,134,127中，其全部公开内容均并入此处作为参考。其制备方法可以包括在适当的温度如70-80℃，以尽可能最高的浓度将环糊精溶于碱水溶液中。例如，为制备本文的环糊精衍生物，在剧烈搅拌下加入(对应于母体CD羟基存在的摩尔数的)一定量的适当的烷基磺内酯以保证各相间最大接触。
本文使用的术语“亚烷基”和“烷基”(如在-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基或在烷基胺中)分别包括直链、环状及支链、饱和及不饱和(即含有一个双键)的二价亚烷基和单价烷基。文中的术语“烷醇”同样包括烷醇基团的直链、环状及支链、饱和及不饱和的烷基成分，其中羟基可以位于烷基的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代或(如被甲基或乙基)取代的环醇。
示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD(CAPTISOL环糊精)、SBE11-β-CD、SBE5-γ-CD、SBE9-γ-CD，其对应于其中n分别＝5、5、5、6和6；m为4；且分别存在平均4、7、11、5及9个磺基烷基醚取代基的通式I的SAE-CD衍生物。已发现这些SAE-CD衍生物以现有技术中尚未建议或公开的方式在不同程度上增加了水溶性差的药物，如舍曲林的溶解度。
其他示例性的SAE-CD衍生物包括通式SAEx-R-CD(通式2)的那些化合物，其中SAE是磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺基丙基醚(SPE)、磺基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基己基醚(SHE)；当R(母体环糊精环结构)是α、β、或γ时x(平均或具体取代度)分别为1-18、1-21、1-24，且CD是环糊精。
本发明提供含有具有通式(I)所示结构的环糊精衍生物的混合物的组合物，其中该组合物大体上在每个环糊精分子中平均含有至少1至3n+6个烷基磺酸基团。本发明还提供包含单一类型环糊精衍生物或至少50％单一类型环糊精衍生物的组合物。
应理解其他通式1的SAE-CD化合物可以用于本发明的液体制剂。其他的SAE-CD制剂与SBE7-β-CD的区别在于：磺基烷基的取代度、磺基烷基链的碳数、它们的分子量、用于形成SAE-CD的母体环糊精中的吡喃型葡萄糖单元的数目，和/或它们的取代模式。此外，带有磺基烷基基团的β环糊精的衍生化是尽管并不精确但可控的方式进行。因而，取代度实际上是代表了每个环糊精的磺基烷基基团的平均数目的数字(例如，SBE7-β-CD，每个环糊精平均含有7个取代)。另外，环糊精的羟基取代的区域选择性随着己糖环特定羟基取代的变化而变化。因而，在SAE-CD的制备过程中似乎发生不同羟基的磺基烷基取代，而且，特定的SAE-CD将含有某种优先、尽管不是唯一或特异性的取代模式。在如上所述的条件下，特定SAE-CD的分子量在批与批间可能不同，并且在SAE-CD与SAE-CD间也将不同。所有这些差异能导致复合平衡常数的变化，进而影响所需的SAE-CD与舍曲林的摩尔比。该平衡常数也可随温度的变化而变化，并且该摩尔比的容差(allowance)要求在生产、贮藏、运输和使用过程中可能产生的温度浮动下使药物能保持溶解状态。平衡常数也可随pH值的变化而变化，并且该摩尔比的容差要求在生产、贮藏、运输和使用过程中可能产生的pH值浮动下使药物能保持溶解状态。由于其他赋形剂的存在(例如，缓冲液、防腐剂、抗氧化剂)，平衡常数也可发生变化。因此，为了补偿上面提到的变化，SAE-CD/舍曲林的比例可能需要发生改变而不同于上述比例(±)。
本发明的环糊精衍生物是以纯组合物的形式获得，即，组合物至少含有占存在的环糊精总量的90重量％或95重量％的环糊精衍生物，环糊精的余量包括未反应的母体环糊精。在一个优选的具体实施方案中，获得至少含有98重量％的环糊精的纯组合物。在本发明的一些组合物中，基本去除了未反应的环糊精，残留的杂质(即，＜5重量％的组合物)对含环糊精衍生物的组合物的性能无关紧要。
根据其他具体实施方案，以环糊精的总干重计，SAE-CD中存在的未反应的母体环糊精的量最高为约50重量％、低于约40％重量，低于30％重量，或低于20％重量的SAE-CD。
“舍曲林/SAE-CD复合物”通常指通式(1)的磺基烷基醚环糊精衍生物和舍曲林的包合物或包合复合物。该复合物可能是一个二元或三元复合物(舍曲林的盐形式被复合)。以摩尔计，分子复合物中SAE-CD：舍曲林的比例可变化，并且可在约0.95到750的范围内。在本文所述的剂量形式的另一个具体实施方案中，以摩尔计，SAE-CD：舍曲林的比例大约在0.95到20的范围内。因而，SAE-CD将通常是，但并不必需，比舍曲林过量。过量的量将取决于药物的固有溶解度，药物的期望剂量，及包合复合物中特定的药物和特定的SAE-CD间的结合常数。
“大部分”指占治疗化合物重量的至少约50％以上。在各种特定的具体实施方案中，大于50重量％、60重量％、75重量％、90重量％或95重量％的舍曲林在药物制剂中可与SAE-CD复合。复合的药物的实际百分比将随着表征特定SAE-CD和舍曲林复合的复合平衡常数和可用于复合的SAE-CD和舍曲林的浓度而变化。当SAE-CD：舍曲林的摩尔比恒定时，随着SAE-CD和舍曲林浓度的降低，舍曲林的游离部分增加。游离部分是指含SAE-CD溶液中未复合的舍曲林的量。应使游离的舍曲林降到最低以提高掩味作用。在低浓度例如5mg舍曲林/mL，且SAE-CD：舍曲林摩尔比为0.95时，舍曲林的游离部分大约是25％(大约1.25mg/mL)。在高浓度例如64mg舍曲林/mL，且SAE-CD：舍曲林摩尔比为0.98时，舍曲林的游离部分大约是8％(大约5.5mg/mL)。例如，实施例7的制剂含有舍曲林(20mg/mL)、SBE7-β-CD(17％wt/vol)、水，且SAE-CD：舍曲林摩尔比大约为1.3。具有可接受的掩味作用的制剂的舍曲林的游离部分大约是5％(1.0mg/mL)。
因此，制剂中应存在足够量的SAE-CD，以使舍曲林的游离部分减小到制剂的味道可被接受的程度。通常，游离舍曲林的浓度应低于约2.0mg/mL，低于约1.5mg/mL，低于约1.0mg/mL、低于约0.5mg/mL，低于0.1mg/mL，低于0.05mg/mL，低于0.005mg/mL。
图1描述了在大约25℃时，舍曲林与SBE7-β-CD，γ-CD或HP-β-CD(pH未调节)结合的相溶解度曲线。在环糊精的摩尔浓度低时(低于约0.08M)，每种环糊精的相溶解度曲线非常相似。随着环糊精和舍曲林浓度的升高，SBE7-β-CD和HP-β-CD的性能超过γ-CD。
依照实施例7制备一种即时可用的制剂，并在给药之前未经稀释即向患者口服给药。向患者给药ZOLOFT口服浓缩剂用于对比。在给药间有十四天的清除期(washout period)。给药后监测患者舍曲林的血浆浓度72小时。图2描绘了患者给药制剂后血浆浓度曲线。数据显示，在药代动力学方面，SAE-CD基制剂与ZOLOFT口服浓缩剂基本上相同。在实施例9中更为详细地总结了药代动力学数据。
根据实施例10的方法，由对象评价了SAE-CD基制剂和ZOLOFT制剂的味道。本发明制剂优于ZOLOFT制剂。进行另一项味道测试来比较SAE-CD和HP-β-CD的掩味作用。由于如上所述本发明的发明人发现HP-β-CD和CAPTISOL在测试条件下对舍曲林有相同的结合常数，因而最初认为两者应具有大体上相同的掩味作用。意外的是，SAE-CD比HP-β-CD具有更好的掩味作用。
进行另外的研究来评价Na-SAE-CD(SAE-CD的盐)、HP-β-CD和γ-CD。甚至在环糊精浓度低时，Na-SAE-CD效果明显好于HP-β-CD(实施例10)和γ-CD，其中这三者对舍曲林的结合常数相似。
如上所述，SAE-CD的掩味性能可能随磺酸基的特定抗衡离子的变化而变化。对SAE-CD的钠盐、钙盐和铵盐的掩味作用进行了评价和测定。在测试条件下，钠盐表现出最好的掩味效果。
根据实施例8所述，对两种SAE-CD基制剂(制剂B和C)、一种HP-β-CD基制剂(制剂A)、一种γ-CD基制剂(制剂D)、和ZOLOFT口服浓缩剂的光化学稳定性进行评价。每种制剂的一部分用紫外光或荧光照射15天。在第0天和第15天的时间点，取溶液的等分试样，用HPLC分析确定它们的杂质特征。色谱图上新出现的所有峰被指定为对应于在贮存期间的降解产物。SAE-CD优于其他的两种环糊精和ZOLOFT口服浓缩剂。在含SAE-CD的制剂中，形成的降解产物种类少、数量低。令人惊异的是，在SAE-CD与其他的两种环糊精对舍曲林有相似的结合常数情况下，SAE-CD优于其他两种环糊精。SBE4-β-CD和SBE7-β-CD都表现出比其他制剂更好的光化学稳定性。
根据实施例14评价了含SAE-CD的本发明制剂，以确定这些制剂能不能在即使加入制剂中的常规防腐剂可能与SAE-CD结合的情况下防腐。结果显示，根据本发明制备的舍曲林制剂具有延缓微生物生长或防腐的特性，并且符合USP和EP防腐口服溶液标准。换言之，本文制备的含水液体制剂至少对于所测微生物以及在检验条件下可以防腐。在实施例14总结了该数据。
ZOLOFT口服浓缩剂的说明书表明该制剂在给药前必须用饮料稀释。然而，稀释是有问题的，因为在稀释后经常产生ZOLOFT沉淀。在相同条件下，评价了本发明制剂对若干不同的饮料的可稀释性，并与ZOLOFT的可稀释性进行了比较。按照实施例15所述进行评价。结果如下表所示。
稀释剂   时间(min) 环糊精制剂 ZOLOFT口服浓缩剂
 水   530 澄清和无色轻微的白色混浊 非常混浊，白色细悬浊液非常混浊，白色细悬浊液
 柠檬/酸橙苏打水   530 澄清和无色澄清和无色 澄清和无色澄清和无色
姜汁汽水   530 澄清和最初的颜色澄清和最初的颜色 混浊，最初的颜色混浊，最初的颜色
苹果汁   530 澄清和最初的颜色澄清和最初的颜色 混浊，最初的颜色混浊，最初的颜色
 橙汁   530 无可见的沉淀无可见的沉淀 无可见的沉淀无可见的沉淀
可乐 530 澄清和最初的颜色澄清和最初的颜色 澄清无色溶液的底部有棕色混浊沉淀澄清无色溶液的底部有棕色混浊沉淀
 柠檬水   5 澄清和最初的颜色 浑浊有白色漂浮沉淀
  30 澄清和最初的颜色 浑浊有白色漂浮沉淀
用指定的饮料将本发明的环糊精制剂稀释后，几乎每种情况下都没有出现明显的沉淀。而ZOLOFT口服浓缩剂几乎在每种受试情况下都出现了明显的沉淀。因此，本发明提供了一种在用普通饮料稀释时能保持稳定的舍曲林的澄清口服含水液体制剂。
就沉淀的形成而言，通过调整液体载体的pH可以增强本发明的液体制剂的化学稳定性。也可以通过将液体制剂转化为固体或粉末制剂来增强化学稳定性。
通常液体制剂的pH值在约pH3.0到约pH7.0的范围内；然而，也可以制备pH值更高或更低的液体制剂。图3描述了溶液pH值对舍曲林在含有不同量的SAE-CD的溶液中的溶解度的影响的研究结果。结果显示，在评价的范围内，药物的溶解度并不依赖于pH值。在该同样的范围内，环糊精对舍曲林的增溶依赖于环糊精的含量，而不是pH值。
本发明还提供了一种药盒，其包括装有液体载体的第一个容器和装有如上所述的可复溶的固体药物组合物的第二个容器。所述液体载体包含如水、葡萄糖、盐水、乳酸林格氏溶液的液体载体，或任何其他用于制备液体药物化合物的药物学可接受的含水液体载体。
尽管并非必须，但本发明的制剂可包含抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、膨胀剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、矫味剂、芳香剂、葡萄糖、稳定剂、增塑剂、溶解度增强剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调节剂、粘度调节剂、本领域普通技术人员已知的用于防腐的制剂的其它赋形剂或其组合。
可以将复合增强剂加入到本发明的含水液体制剂中。复合增强剂是能增强舍曲林和SAE-CD复合的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时，所需的SAE-CD与舍曲林的比例可能需要改变，从而需要更少的SAE-CD。合适的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟酸和通常用于液体制剂中增强特定药物与环糊精的复合的其它有机化合物。合适的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如水溶性纤维素衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊糖、果胶、藻胶衍生物和琼脂，和多肽例如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素和其它的混合醚例如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。合适的羟酸包括例如但不限于柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸和本领域普通技术人员已知的其它羟酸。
亲含水聚合物可用于提高含有环糊精的制剂的性能。Loftsson已经公开大量适于与环糊精(未衍生或衍生)组合应用以提高环糊精的性能和/或特性的聚合物。适宜的聚合物公开于：Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；International Journal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin：From Basic Research to Market，International CyclodextrinSymposium，10th，Ann Arbor，MI，United States，5月21-24日，2000(2000)，10-15(Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT国际公开No.WO9942111；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；J Pharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；欧洲专利申请EP0579435；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，5月31日-6月3日，1998(1999)，261-264(编辑：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242；ACSSymposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45；Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Developmentand Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal ofPharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACSNational Meeting，Boston，8月23-27日(1998)，CELL-016，AmericanChemical Society；Journal of Controlled Release，(1997)，44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11)，S203；Investigative Ophthalmology&VisualScience，(1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the InternationalSymposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Development and Industrial Pharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2，(1996)，373-376.(编辑：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)；Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK，9月15-17，1996；Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(Suppl.)，S143；美国专利No.5,472,954和No.5,324,718；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers of the American Chemical Society，(02 APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；以及International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77；其公开全文并入此处作为参考。
其它适宜的聚合物为药物制剂领域常用的公知的赋形剂并包含于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294；AlfredMartin，James Swarbrick及Arthur Commarata，Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences，第3版(Lea&Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T. Florence及D.Altwood，(Physicochemical Principles of Pharmacy，第2版，MacMillan Press，London，1988，pp.281-334。其公开全文并入此处作为参考。其它适宜的聚合物还包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如水溶性纤维素衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊糖、果胶、藻胶衍生物(如藻酸钠)及琼脂，以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素和其它的混合醚例如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。符合水溶性、药物学可接受及无药理活性标准的其它的在此未提及的天然、半合成及合成聚合物同样认为处于本发明的范围内。
可以将溶解度增强剂加入到本发明的含水液体制剂中。溶解度增强剂是能提高舍曲林在液体制剂中的溶解度的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时，SAE-CD与舍曲林的比例可能需要改变，从而需要更少的SAE-CD。适宜的溶解度增强剂包括一种或多种有机溶剂、洗涤剂、肥皂、表面活性剂及通常用在口服溶液制剂中以提高特定药物的溶解度的其它有机化合物。合适的有机溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆和本领域普通技术人员已知的其它有机溶剂。
本文使用的术语“矫味剂”是指用于使药物制剂具有舒适的味道并通常为气味的化合物。示例性的矫味剂或食用香料包括合成调味油和调味芳香剂和/或天然油，来自植物、叶、花、果实等的提取物及其组合。它们还包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、和桂皮油。其他有用的矫味剂包括香草、柑桔属植物油(包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚)以及果实精油(包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等)。特别适用的矫味剂包括市售的草莓、橙、葡萄、樱桃、香草、薄荷、和柑桔属植物矫味剂以及它们的混合物。矫味剂的量取决于多种因素，包括所希望的感官作用。根据本领域技术人员的需要矫味剂可以采用任意的量。特别的矫味剂是葡萄和樱桃矫味剂以及柑桔属植物矫味剂如橙矫味剂。
本文所使用的术语“甜味剂”是指用于使制剂具有甜味的化合物。这种化合物包括例如但不限于阿司坦帕、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、木糖醇、果糖、高果糖玉米糖浆(high fructose corn syrup)、麦芽糊精、三氯半乳蔗糖(sucralose)、蔗糖、本领域的普通的技术人员已知的其它材料或其组合。
本文所使用的芳香剂为可以产生可觉察的香气、气味或臭味的相对易挥发的物质或物质的组合。示例性芳香剂包括那些通常被FD&C接受的物质。
本文所使用的术语“碱化剂”是指用于提供碱性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸及三乙醇胺以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文所使用的术语“酸化剂”是指用于提供酸性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文所使用的术语“防腐剂”是指用于防止微生物生长的化合物。这样的化合物包括例如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶氯化鎓、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、百里酚，和对羟基苯甲酸甲、乙、丙或丁酯以及本领域普通技术人员已知的其它防腐剂。
本文所使用的术语“抗氧化剂”是指能抑制氧化并因而被用于预防制剂因氧化过程而变质的物质。这样的化合物包括例如但不限于丙酮、硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸(hydrophosphorous acid)、单硫代丙三醇、  没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、EDTA(乙二胺四乙酸盐)、喷替酸盐和本领域普通技术人员已知的其它抗氧化剂。
本文所使用的术语“缓冲剂”是指用于在稀释或加入酸或碱时抵抗pH变化的化合物。这种化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸钠、脂肪酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、单碱醋酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠和柠檬酸钠的无水和二水合物以及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。
本文使用的术语“稳定剂”是指用于稳定治疗物质抵抗会降低所述物质的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。合适的稳定剂包括但不限于例如白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠(sodium acetyltryptophonate)、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠和糖精钠以及本领域普通技术人员已知的其它稳定剂。
本文使用的术语“粘度调节剂”是指能够增加或降低液体制剂的粘度的化合物或化合物组合。本文公开的某些聚合物可以用作粘度调节剂。
本文使用的术语“张度调节剂”是指可以用来调节液体制剂的张度的一种或多种化合物。合适的张度调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文使用的术语“消泡剂”是指能预防或减少在液体制剂表面形成的泡沫的量的一种或多种化合物。适宜的消泡剂包括但不限于如二甲硅油、西甲硅油、辛苯聚糖、乙醇以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文使用的术语“膨胀剂”是指用于使冷冻产品膨胀和/或在冻干期间用于协助控制制剂的性质的化合物。这些化合物包括但不限于例如葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙及本领域的普通的技术人员已知的其它物质。
本文使用的术语“冷冻保护剂”是指用于在冻干期间保护活性治疗物质使之避免经物理或化学降解的化合物。这种化合物包括但不限于例如二甲基亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本领域的普通的技术人员已知的其它物质。
应当理解，在制药领域使用的化合物通常具有多种功能或目的。因此，如果这里提及的化合物仅仅提到1次、或用于定义此处的超过1个的术语，其目的或功能不应当理解为仅仅限于所提及的目的或功能。
本发明的液体制剂可以由多种不同的方法制备。根据一种方法，制备第一种包含SAE-CD的水溶液。之后，制备包含舍曲林的第二种溶液。最后，将第一种和第二种溶液混合以形成液体制剂。第一种和第二种溶液可以单独地包含本文所述的其他赋形剂和药物。此外，第二种溶液可以是水和/或有机溶剂基溶液。另一种制备方法与上述方法类似，只是舍曲林是直接加入第一种溶液中而没有生成第二种溶液。第三种制备液体制剂的方法与上述第一种方法类似，只是SAE-CD是直接加入到第二种包含舍曲林的水溶液中而没有生成第一种溶液。第四种制备液体制剂的方法包括将包含舍曲林的水溶液加入到粉末或微粒SAE-CD中和将溶液混合直到SAE-CD溶解的步骤。第五种制备液体制剂的方法包括将舍曲林直接加入到粉末或微粒SAE-CD中然后加入水溶液和将溶液混合直到SAE-CD和舍曲林溶解的步骤。第六种制备液体制剂的方法包括以下步骤：加热第一种溶液或加热第二种溶液，或者加热上述方法所述的任何溶液的其组合，之后分别冷却加热的溶液。第七种制备液体制剂的方法包括调节第一种溶液的pH或调节第二种溶液的pH或者调节上述任何方法所述的溶液的组合的pH的步骤。第八种方法包括以下步骤：通过任何上述方法制成液体制剂，接着通过冻干、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、真空干燥、抗溶剂沉淀或者利用超临界或接近超临界流体的方法来分离固体原料的步骤。上述任何溶液均可以包含本文所述的其他药物赋形剂或成分。
制备液体制剂的方法包括其中所述方法还包括以下步骤的特定具体实施方案：1)通过孔径为大约5μm或更小的过滤介质过滤制剂；2)通过照射使液体制剂灭菌；3)经环氧乙烷处理使液体制剂灭菌；4)从已灭菌的液体制剂中分离无菌粉末；5)用惰性气体吹洗液体以减少溶解在液体中的氧气量；和/或6)将用于制备液体制剂的一种或多种溶液加热。
本发明的液体制剂可以药盒的形式提供。该药盒将包括包含SAE-CD的第一种药物组合物以及包含舍曲林的第二种药物组合物。第一种和第二种制剂可以在向对象给药之前混合并配制成液体剂量形式。第一种和第二种药物组合物之一或两者可以包含另外的药物赋形剂。该药盒可用于各种形式。
在第一种药盒中，第一种和第二种药物组合物是在单独的容器中或含有两个或更多个腔室的容器的单独的腔室中。第一种和第二种药物组合物可以单独采用固体或粉末或液体形式。例如，该SAE-CD可以采用可复溶的粉末形式，而舍曲林可以采用粉末形式。根据一个具体实施方案，该药盒还包括用于混悬和溶解第一种和/或第二种药物组合物的药物学可接受的液体载体。或者，液体载体单独包括在第一种和/或第二种药物组合物中。然而，该液体载体也可以在与第一种和第二种药物组合物分开的容器或腔室中提供。如上所述，第一种药物组合物，第二种药物组合物以及液体载体可以单独包含防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、溶解度增强剂、粘度调节剂、矫味剂、甜味剂或其组合。
药盒包括具有以下特征的特定具体实施方式：1)第一种和第二种药物组合物包含在单独的容器或具有两个或更多个腔室的容器的单独的腔室中；2)该药盒还包括单独的药物学可接受的液体载体；3)液体载体包括在第一种和/或第二种药物组合物中；4)药物组合物的容器各自独立地选自真空箱、袋子、小袋、小瓶、瓶子或者液体制剂传递领域的技术人员已知的任何药物学可接受的装置；5)第一种药物组合物和/或第二种药物组合物和/或液体载体还包含抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、增溶剂、复合增强剂、冻干助剂(例如膨胀剂或稳定剂)、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、粘度调节剂、矫味剂、甜味剂或其组合；6)该药盒采用冷冻形式提供；8)该液体载体和/或腔室经药物学可接受的惰性气体吹洗以除去溶于液体载体中的基本上全部的氧气；9)该腔室基本不含氧气；10)该液体载体还包含能够将pH维持在大约2-7的缓冲剂；11)该腔室和溶液无菌。
本文所用的术语“单位剂量形式”是指包含一定量的活性成分和稀释剂或载体的单剂量或多剂量形式，所述量为单次治疗给药所通常需要的一个或多个预定的单位。就多剂量形式而言，如装有液体的瓶子，所述预定的单位为所述多剂量形式的一部分如一半或四分之一。应理解对于任何患者而言，特定剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的适应症、所用的治疗物质、治疗物质的活性、适应症的严重性、患者健康状况、年龄、性别、体重、饮食以及药理反应、应用的特定剂量形式以及其他诸如此类的因素。
短语“药物学可接受的”用于本文中指那些在合理的医学判断范围内适用于同人类及动物的组织接触而不会导致过多的毒性、刺激性、过敏性反应、或其它问题或并发症同时具有合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂量形式。
本文使用的术语“患者”是指恒温动物，例如哺乳动物如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、羊和人。
本发明的制剂将包含有效量的舍曲林。术语“有效量”应该理解为治疗有效的量。治疗有效的量是指足以引发需要的或理想的治疗反应的舍曲林的量或数量，或者换句话说，是指当向对象给药时足以引起明显的生物学反应的量。
以游离碱表示，舍曲林的通常每日剂量范围为50-200mg，以50mg增量递增。在治疗起始期，在某些适应症中使用25mg/天的滴定剂量(titration dose)可能是合理的。由于本发明制剂与ZOLOFT口服浓缩剂基本生物等价，因此它们可以按照ZOLOFT口服浓缩剂的说明书所示来给药。其相关章节并入此处作为参考的Physician’s Desk Reference，第56版(pp.2751-2756；Eds.Lori Murray，Gwynned L.Kelly；MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ 07645-1742，2002)公开了ZOLOFT的说明书以及特别是该口服浓缩液的剂量和给药。
参考上面的描述和以下实施例，本领域普通技术人员将能够无需过度试验即可实施如所要求保护的本发明。参考下面的详述制备本发明制剂的某些方法的实施例，将能够更好地理解前面的描述。参考这些实施例都是用于解释目的。以下实施例不应当被理解为穷举性的，其只是本发明包含的许多具体实施方案中的一小部分。
实施例
实施例1
SAE-CD、HP-β-CD及γ-CD的舍曲林相溶解度曲线是根据本领域熟知的方法(Higuchi等.Phase Solubility Techniques，Advances in AnalyticalChemistry and Instrumentation(Ed.C.N.Reilly，John Wiley&Sons Inc.，Vol.4(1965)，pg.117-212)，其相关内容并入此处作为参考)来测定。结果如图1中所述。
实施例2
制备天然pH的盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。该制剂包含Captisol(SBE7-β-CD)  (15％wt./vol.)及盐酸舍曲林的多晶形物II。用量如下表所述。
成分                              量
盐酸舍曲林                       1.0g相当于0.894g舍曲林)
SBE7-β-CD                      7.5g(无水)
木糖醇                           15g
糖精钠                           0.05g
水                               加至50mL
采用下述步骤制备该制剂。将7.5g SBE7-β-CD加入到大约30mL水中并于室温下混合溶解。然后分别加入下列成分并于搅拌下溶于该溶液中：1.0g盐酸舍曲林和0.50g糖精钠。继续搅拌下加入15g木糖醇连同另外的10mL水。然后将溶液加热至约50℃以促进木糖醇的溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)然后用水调至最终体积为50mL。该溶液pH为5.45。
实施例3
制备天然pH的盐酸舍曲林增甜的未矫味的水溶液。该溶液包含Captisol(17％wt./vol.)及盐酸舍曲林(浓度为20mg/mL的多晶形物II)。以所示的量应用如下成分。
成分                        量
盐酸舍曲林                 1.119g
SBE7-β-CD                 8.5g(无水)
木糖醇                     15g
糖精钠0.05g
水                         加至50mL
如下制备该液体制剂。将8.5g SBE7-β-CD加入到大约30mL水中并于室温下混合溶解。然后分别加入下列成分并于搅拌下溶于该溶液中：1.119g盐酸舍曲林和0.50g糖精钠。继续搅拌下加入15g木糖醇连同另外的10mL水。然后将溶液加热至约50℃以促进木糖醇的溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)然后用水调至最终体积为50mL。该溶液pH为5.35。
实施例4
制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。该液体制剂包含苯甲酸作为抗菌防腐剂。该制剂含有SBE7-β-CD(17％wt./vol.)、木糖醇及山梨醇。以所示的量应用如下成分。
成分                   量
盐酸舍曲林            1.119g
SBE7-β-CD            8.5g
木糖醇                15g
糖精钠                0.05g
柠檬酸                0.150g
苯甲酸                0.05g
甘油                  5g
山梨醇                5g
氢氧化钠(1N)          pH4.0所需要的量
水                    加至50mL
如下制备该制剂。将8.5g SBE7-β-CD加入到大约20mL水中搅拌溶解。然后分别加入下列成分并于搅拌下溶于该溶液中：0.05g苯甲酸、1.119盐酸舍曲林、0.05g糖精钠及0.15g柠檬酸。将甘油(5g)、木糖醇(15g)及山梨醇(5g)加入到该溶液中并继续搅拌溶解。将溶液加热至约50℃以促进溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)然后用1N氢氧化钠调节pH为4.0。用水调至最终体积为50mL、搅匀后通过5微米孔径的过滤器进行过滤。
实施例5
制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。该制剂含有SBECD(15％wt./vol.)。该方法与实施例4一致，只是用7.5g SBECD而不是8.5g。
实施例6
使用盐酸舍曲林的多晶形物I制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                           量
盐酸舍曲林                    1.12g
SBE7-β-CD                    8.5g
木糖醇                        22.5g
糖精钠                        0.05g
柠檬酸                        0.15g
苯甲酸                        0.05g
甘油                          5g
氢氧化钠(1N)                  pH4.0所需要的量
水                            加至50mL
利用以下步骤。将8.5g SBE7-β-CD加入到大约18mL水中并借助于上置式高速搅拌器来溶解。加入苯甲酸(0.05g)并溶解然后加入盐酸舍曲林(多晶形物I，1.12g)。继续高速搅拌3.5小时直到舍曲林溶解。分别加入下列成分并溶于该溶液中：0.05g糖精钠及0.15g柠檬酸，继续搅拌下加入甘油(5g)及木糖醇(22.5g)。将该溶液加热至约50℃以促进木糖醇的溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)然后用1N氢氧化钠调节pH为4.0。用水调至最终体积为50mL并搅匀。
实施例7
使用盐酸舍曲林多晶形物I制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                  量
盐酸舍曲林           2.238g
SBE7-β-CD           17.0g
木糖醇               40g
糖精钠               0.10g
柠檬酸               0.30g
甘油                 10g
氢氧化钠(1N)         pH4.0所需要的量
水                   加至100mL
如下制备该制剂。将大约40mL水加热至55℃。加入17g SBE7-β-CD并搅拌溶解。加入盐酸舍曲林(多晶形物I，2.238g)并继续搅拌溶解。溶解时间约为45分钟。分别加入下列成分并于搅拌下溶于该溶液中：0.10g糖精钠及0.30g柠檬酸，继续搅拌下加入甘油(10g)及木糖醇(40g)。将该溶液冷却至室温(22-25℃)然后用水调至最终体积为100mL并搅匀。所得pH为4.08。将溶液通过5微米的尼龙过滤器进行过滤。
实施例8
五种舍曲林液体制剂的稳定性是通过暴露于荧光灯或紫外灯之后来测定。该制剂包括市售的非水ZOLOFT口服浓缩剂和四种含有等摩尔量的不同环糊精或环糊精衍生物及舍曲林的制剂。所有制剂均含有相当于20mg/mL的舍曲林游离碱的22.5mg/mL盐酸舍曲林和0.078M的环糊精。该环糊精制剂是通过将适量的环糊精溶于～9mL HPLC级水中、加入舍曲林并混合直到所有舍曲林溶解来制备。用水将该溶液调至最终体积为10mL然后通过0.22微米Millex-GV Durapore滤膜。通过HPLC分析每一种溶液的舍曲林含量及出现的降解物。将A-E的每一种溶液的等分试样(1.5mL)置于1打兰具有衬有Teflon(Teflon-lined)的螺帽的玻璃小瓶中并暴露于高强度的荧光灯(距离Sylvania Cool White 15瓦灯～25cm)下储存15天。还将A-E的每一种溶液的等分试样(1.5mL)置于10mL的玻璃烧杯中，用薄塑包装紧紧覆盖并置于2-20瓦SilverLite XLF20W Blacklight Blue(紫外)灯下居中～10cm处储存15天。15天储存期结束时，通过HPLC检测各样品并由色谱图上显示的舍曲林峰面积的百分比计算各主要降解物的量。
待测制剂：
制剂A：舍曲林加2-羟丙基-β-环糊精(DS＝6.7)
制剂B：舍曲林加磺基丁基醚-β-环糊精(DS＝5.5)
制剂C：舍曲林加磺基丁基醚-β-环糊精(DS＝6.7)
制剂D：舍曲林加γ-CD
制剂 E：ZOLOFT口服浓缩剂
在下表中给出每一种制剂的结果并测定了色谱图上发现的每一种主要降解物的数量并且还计算了降解物的总量。在储存时生成的每一种降解产物的量表示为其峰面积与舍曲林峰面积的比例。舍曲林的峰面积在研究期间没有明显改变。在使用Phenomenex Luna 5μm，250×4.6mm CN柱及含有50％0.05M磷酸二氢钠pH 6和50％乙腈为流动相，流速为1.0mL/min的HPLC系统上通过色谱保留时间tr来确定降解产物。在220nm通过紫外吸收进行检测。在该分析系统上，舍曲林的保留时间～21分钟。
制剂     峰面积占舍曲林峰面积的百分比
    荧光     紫外光
降解物峰tr＝2.8min
    A     0.416     0.395
    B     0.0107     0.012
    C     0.0069     0.0088
    D     0.548     0.644
    E     0.048     0.0891
降解物峰tr＝6.1min
    A     0.161     0.152
    B     0.112     0.066
    C     0.0066     0.054
    D     0.535     0.215
    E     0.234     0.262
降解物峰tr＝11.0min
    A     0.0080     0.0029
    B     0.0013     0.0009
    C     0.0006     0.0006
    D     0.099     0.153
    E     0.230     0.318
降解物峰tr＝13.9min
    A     0.107     0.135
    B     0.0228     0.025
    C     0.0060     0.011
    D     11.5     0.843
    E     3.08     0.026
降解物峰tr＝17.1min
    A     0.132     0.176
    B     0.104     0.120
    C     0.099     0
    D     0.182     0.375
    E     0.310     1.62
降解物总计
    A     0.9527     0.9034
    B     0.2727     0.2237
    C     0.3214     0.0728
    D     13.1124     2.5536
    E     5.0022     4.1485
实施例9
在12名男女成年对象中进行临床试验，比较根据实施例7制备的本发明的制剂或ZOLOFT口服浓缩剂给药后舍曲林的药代动力学。该试验设计为每个对象以交叉的方式接受每种制剂，服药期间有14天的清除期。本发明的制剂是以5mL等分试样的液体(100mg舍曲林)直接向对象给药。然后对象消耗120mL柠檬/酸橙苏打水及120mL水。将5mLZOLOFT口服浓缩剂(100mg舍曲林)用120mL柠檬/酸橙苏打水稀释然后向对象给药。然后每个对象接受120mL水。
每种制剂给药后72小时内收集每个对象的血样并分析舍曲林的含量。然后从舍曲林的血液水平-时间曲线来计算药代动力学参数。在下表中显示的结果表明两种制剂给出相当的药代动力学参数。
药物动力学参数     参数定义 环糊精/舍曲林算术平均值(SD) ZOLOFT口服浓缩剂算术平均值(SD)
Cmax(ng/mL) 最大血浆浓度   34.9(15.4)   38.0(16.2)
Tmax(hr) 最大浓度的时间   5.09(1.87)   4.73(1.62)
AUC(0-72)(ng*hr/mL) 从0至72小时的血浆浓度/时间曲线下面积   843.6(337.3)   917.0(548.9)
AUC(0-inf)(ng*hr/mL) 从0至无穷大的血浆浓度/时间曲线下面积   1030(491.6)   1112(734.2)
T1/2(hr) 药物消除半衰期   30.1(10.1)   28.9(5.2)
Kel(l/hr) 末期消除速率常数   0.0247(0.00572)   0.0247(0.00462)
实施例10
方法1.实施例9的试验中的志愿者在摄取后立即利用以下指南以1-5分的尺度对各制剂的味道打分：1＝很差、2＝差、3＝不好也不差、4＝好、5＝很好。本发明的环糊精制剂(平均得分3.91+/-0.83s.d.)具有比ZOLOFT口服浓缩剂(平均2.64+/-1.03s.d.)更好的味道。差异在p＜0.05时显著。
方法2.制备两种含有20mg/mL舍曲林的含水制剂：一种用磺基丁基醚-β-CD(SBECD，取代度(DS)＝6.7)，另一种用2-羟丙基-β-CD(HPCD，DS＝6.7)。每一种溶液均通过将环糊精溶于水中，然后搅拌下加入舍曲林(22.4mg/mL的HCl盐)直到溶解。将SBECD制剂标记为A、HPCD制剂标记为B。八名对制剂毫不知情的志愿者以随机的顺序以两种制剂间间隔为1小时来品尝每一种制剂。志愿者将0.5mL各制剂放于他们口中，品尝(swish)15秒然后吐出制剂。然后他们在1至5分的尺度上(1-很差、2-差、3-不好也不差、4-好、5-很好)对制剂的味道打分。制剂A的平均得分为2.6±0.5、制剂B的平均得分为1.8±0.6，说明SBECD制剂的味道优于HPCD制剂。
方法3.制备含有22.4mg/mL盐酸舍曲林(相当于20mg/mL舍曲林)及0.069M各种环糊精的水溶液。使用下列环糊精：
I-γ-环糊精
II-2-羟丙基-β-CD
III-磺基丁基醚-β-环糊精，钙盐(Ca-SAE-CD)
IV-磺基丁基醚-β-环糊精，铵盐(NH4-SAE-CD)
V-磺基丁基醚-β-环糊精，钠盐(Na-SAE-CD)
由三名志愿者按随机的顺序在对环糊精的选择毫不知情的情况下品尝1/2mL每种溶液。志愿者记录他们的结果。
实施例11
使用盐酸舍曲林多晶形物I制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                   量
盐酸舍曲林            2.238g
SBE4-β-CD           14.0g
木糖醇                40g
糖精钠                0.10g
柠檬酸                0.30g
甘油                  10g
西瓜香精              1.5g
氢氧化钠(1N)          pH 4.0所需要的量
水                   加至100mL
通过将大约40mL的水加热至55℃来制备该制剂。加入14gSBE4-β-CD并搅拌溶解。加入盐酸舍曲林(多晶形物I，2.238g)并继续搅拌溶解。分别加入下列成分并于搅拌下溶于该溶液中：0.10g糖精钠及0.30g柠檬酸，继续搅拌下加入甘油(10g)及木糖醇(40g)。将该溶液冷却至室温(22-25℃)。加入西瓜香精(1.5g)然后用水调至最终体积为100mL并搅匀。
实施例12
制备含有苯甲酸作为抗菌防腐剂的盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                量
盐酸舍曲林         5.595g
SBE7-β-CD        42.5g
木糖醇             100g
糖精钠             0.25g
柠檬酸             0.75g
苯甲酸             0.25g
甘油               25g
氢氧化钠(1N)       pH4.0所需要的量
水                 加至250mL
如下制备该制剂。将约100mL水在缓和搅拌下加热至55-60℃然后加入42.5g SBE7-β-CD并搅拌溶解。分别加入下列成分并溶于该溶液中：0.25g苯甲酸、5.595g盐酸舍曲林、0.25g糖精钠及0.75g柠檬酸。将甘油(25g)及木糖醇(100g)加入到该溶液中并继续搅拌溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)，然后用1N氢氧化钠调节pH为4.0。将该溶液用水调至最终体积为250mL、搅匀后通过5微米孔径的过滤器进行过滤。
实施例13
制备含有山梨酸作为抗菌防腐剂的盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                 量
盐酸舍曲林          5.595g
SBE7-β-CD         42.5g
木糖醇              100g
糖精钠              0.25g
柠檬酸              0.75g
山梨酸              0.50g
甘油                25g
氢氧化钠(1N)        pH4.0所需要的量
水                 加至250mL
如下制备该制剂。按照实施例12制备溶液，只是将0.5g山梨酸作为防腐剂来代替0.25g苯甲酸。
实施例14
根据在美国药典27，2004(USP)，<51>Antimicrobial EffectivenessTesting及欧洲药典2003第四版(EP)来测定实施例12和13的制剂的延缓细菌生长的能力。利用液液基质对抗五种测试微生物，然后使用膜过滤进行计数，一式两份地对制剂进行评价。将USP推荐用于防腐效果测试的五种标准微生物以每毫升约1×105至1×106集落形成单位(CFU)接种于每种制剂中。这五种微生物鉴定为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，ATCC 6538)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa，ATCC 9027)、大肠杆菌(Escherichia coli，ATCC 8739)、黑曲霉(Aspergillus niger，ATCC 16404)及白色念珠菌(Candida albicans，ATCC 10231)。
两种制剂的抗微生物活性在下表中以从零时刻计数的微生物数的对数来阐述。
    活菌存活减少(log10 CFU/mL)
    黑曲霉   白色念珠菌 大肠杆菌   绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌
    实施例11的制剂14天28天USP通过/失败EP通过/失败实施例12的制剂14天28天USP通过/失败EP通过/失败USP标准14天28天EP标准14天28天 1.93＞4.37通过通过＞4.37＞4.37通过通过没有增加没有增加1没有增加 1.06＞4.79通过通过＞4.79＞4.79通过通过没有增加没有增加1没有增加 ＞4.76＞4.76通过通过＞4.76＞4.76通过通过1没有增加3没有增加 ＞4.80＞4.80通过通过＞4.80＞4.80通过通过1没有增加3没有增加 ＞4.85＞4.85通过通过＞4.85＞4.85通过通过1没有增加3没有增加
实施例15
按以下方法比较本发明制剂与市售ZOLOFT制剂的可稀释度。根据实施例7制备本发明的制剂。将相当于100mg舍曲林的5毫升该制剂或ZOLOFT口服浓缩剂加入到120mL的几种稀释液之一中。在制备后5分钟及30分钟目测所得溶液的物理外观变化，如颜色的变化或沉淀或其他不混溶相的生成。
实施例16
使用盐酸舍曲林多晶形物I及取代度(DS)～5的磺基丁基醚-γ-环糊精制备盐酸舍曲林的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                 量
盐酸舍曲林          1.12g
SBE5-γ-CD         8.12g
木糖醇              22.5g
糖精钠              0.05g
柠檬酸              0.15g
苯甲酸              0.05g
甘油                5g
木莓香料            0.75g
氢氧化钠(1N)        pH4.0所需要的量
水                 加至50mL
使用下列方法。将8.12g磺基丁基醚-γ-环糊精(DS＝5)加入到大约18mL水中并通过上置式高速搅拌器来溶解。加入苯甲酸(0.05g)并溶解然后加入盐酸舍曲林(多晶形物I，1.12g)。继续高速搅拌3.5小时直到舍曲林溶解。分别加入下列成分并溶于该溶液中：0.05g糖精钠及0.15g柠檬酸，继续搅拌下加入甘油(5g)及木糖醇(22.5g)。将溶液加热至约50℃以促进木糖醇溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)，加入0.75g木莓香料。用1N氢氧化钠调节pH为4.0并用水调至最终体积为25mL并搅匀。
实施例16
制备pH值为1(HCl)、3和5(柠檬酸/柠檬酸钠)及7(磷酸二氢钾)的0.01M含水缓冲液并用于制备含有0、10％或20％的磺基丁基醚-β-环糊精(DS＝6.7)的溶液。向每一种溶液中加入过量盐酸舍曲林并搅拌三天。将溶液离心并分析上清液中舍曲林含量及最终的pH[对照结果？]
实施例17
制备含有苯甲酸作为抗菌防腐剂及柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的盐酸舍曲林(相当于10mg/mL舍曲林)的增甜的未矫味的水溶液。以所示的量应用如下成分。
成分                       量
SBE7-β-CD          11g
(经水含量校正的)
盐酸舍曲林           1.12g*
苯甲酸              0.15g
柠檬酸，一水合物      0.274g
柠檬酸钠，二水合物    0.317g
甘油                10g
木糖醇              20g
草莓香料            0.17g
氢氧化钠(1N)        pH4.0所需要的量
水                 加至100mL
*相当于10mg/mL舍曲林
如下制备该制剂。将约50mL水在缓和搅拌下加热至55-60℃然后加入11g SBE7-β-CD并继续搅拌溶解。分别加入下列成分并溶于该溶液中：1.12g盐酸舍曲林、0.15g苯甲酸、0.274g柠檬酸一水合物、以及0.317g柠檬酸钠二水合物。将甘油(10g)及木糖醇(20g)加入到该溶液中并继续搅拌溶解。将该溶液冷却至室温(22-25℃)，然后用1N氢氧化钠调节pH为4.0。将草莓香料(0.171g)加入到溶液中并搅拌至溶解。将该溶液用水调至最终体积为100mL、搅匀后通过5微米孔径的过滤器进行过滤。
以上是本发明的特定具体实施方案的详细描述。应意识到，尽管出于解释目的于本文中记载了本发明特定的具体实施方案，但可以对其进行许多改进而不违背本发明的主旨和范围。因此，本发明仅受限于所附权利要求书。按照发明公开，此处公开和要求保护的所有具体实施方案均无需过度试验即可以制备并实施。

Claims (40)

1、一种包含舍曲林、SAE-CD和含水液体载体的掩味含水口服液体制剂，其中SAE-CD和舍曲林的摩尔比至少为0.95并且该制剂味道优于在其他方面相似的不含SAE-CD的含水制剂。
2、如权利要求1的制剂，其中所述制剂的味道优于在其他方面相似的其中包含的SAE-CD被与其等摩尔量的HP-β-CD代替的含水制剂。
3、如权利要求1的制剂，其中所述舍曲林以药物学可接受的盐的形式提供。
4、如权利要求1的制剂，其中所述SAE-CD是通式1的化合物或化合物的混合物
Figure A2005800229790002C1
式1
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1和R2中至少之一独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，并且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自独立地是药物学可接受的阳离子。
5、如权利要求4的制剂，其中通式1的化合物的取代度约为4或7。
6、如权利要求1的制剂，其进一步包含酸化剂、碱化剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗氧化剂、另一种治疗物质、缓冲剂、膨松剂、复合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、矫味剂、芳香剂、冻干助剂、防腐剂、增塑剂、溶解度增强剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调节剂、粘度调节剂、或其组合。
7、如权利要求6的制剂，其中所述缓冲剂为有机或无机酸、有机或无机碱、或其盐。
8、如权利要求7的制剂，其中所述缓冲剂选自以下组中：醋酸、柠檬酸、磷酸、硼酸或其盐。
9、如权利要求6的制剂，其中所述制剂包含舍曲林、SBE7-β-CD、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、苯甲酸、矫味剂和水，并且制剂的pH在约2-7的范围内。
10、如权利要求1的制剂，其进一步包含矫味剂。
11、如权利要求1的制剂，其中所述制剂比包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羟基甲苯(BHT)及相当量的舍曲林的非水型制剂对荧光和/或紫外光具有更高的光化学稳定性。
12、如权利要求1的制剂，其中舍曲林以约1-110mg/mL的浓度存在。
13、如权利要求1的制剂，其中所述制剂比包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羟基甲苯(BHT)及相当量的舍曲林的非水型制剂具有更容易接受的味道。
14、如权利要求6的制剂，其中所述防腐剂为山梨酸或苯甲酸。
15、如权利要求1的制剂，其中所述制剂提供与包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羟基甲苯(BHT)及相当量的舍曲林的非水型制剂基本上相当的药代动力学。
16、如权利要求1的制剂，其中SAE-CD以约5-700mg/mL的浓度存在。
17、如权利要求1的制剂，其中所述SAE-CD是通式SAEx-R-CD(通式2)的化合物或化合物的混合物，其中
a.SAE选自以下组中：磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、磺基戊基醚及磺基己基醚；并且
b.当R为α、β、或γ时，x分别在约1-18、1-21或1-24的范围内。
18、如权利要求1的制剂，其中所述液体制剂是通过用水溶液复溶至少包含SAE-CD和舍曲林的可复溶的固体来制备的。
19、如权利要求1的制剂，其中所述制剂为在向对象口服给药之前不需要稀释的即时可用的制剂。
20、如权利要求1的制剂，其中所述制剂可用含水稀释剂稀释而无明显的舍曲林沉淀。
21、如权利要求20的制剂，其中所述稀释剂选自以下组中：柠檬/酸橙苏打水、姜汁汽水苏打水、可乐苏打水、橙汁或苹果汁。
22、一种由可复溶的固体制备掩味的含水液体口服制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供包含舍曲林、SAE-CD和任选的至少一种其他药物赋形剂的可复溶的固体，其中所述固体可以用含水液体复溶，并且SAE-CD和舍曲林的摩尔比至少为约0.95；以及
b.用足以至少使所述可复溶的固体混悬的足量的含水液体载体来复溶所述固体，从而形成掩味的含水液体口服制剂。
23、如权利要求22的方法，其中所述可复溶的固体包含舍曲林、SAE-CD和任选的一种或多种赋形剂的混合物，其中大部分的舍曲林不与SAE-CD复合。
24、如权利要求22的方法，其中所述可复溶的固体包含预先形成的舍曲林及SAE-CD的复合物以及任选的一种或多种赋形剂，其中大部分的舍曲林与SAE-CD复合。
25、如权利要求22的方法，其中在复溶之后，所述液体制剂可即时用于向对象口服给药而不需要进一步稀释。
26、如权利要求22的方法，其中所述液体制剂为混悬液。
27、如权利要求22的方法，其中所加入的液体载体的量足以使液体制剂澄清。
28、如权利要求22的方法，其中所述制剂为1ml体积中至少包含1mg舍曲林的浓缩剂。
29、如权利要求22的方法，其中
30、一种治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的对象口服给药如权利要求1的制剂。
31、一种治疗或预防由5-羟色胺系统紊乱引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象口服给药如权利要求1的制剂的步骤。
32、如权利要求31的方法，其中所述疾病或病症选自以下组中：抑郁、厌食症、化学依赖性、焦虑相关症、惊恐性障碍、强迫症、泛化性焦虑症、恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、回避人格病、早泄、癌症、以及心肌梗塞后综合征。
33、一种向对象口服给药掩味的含水液体制剂中的舍曲林的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供一种包含SAE-CD、舍曲林和含水载体的含水液体，其中SAE-CD和舍曲林的摩尔比至少为约0.95；
b.用药物学可接受的含水稀释剂稀释所述液体以形成可即时给药的掩味的含水液体制剂，并且
c.向对象口服给药至少一个单位剂量的可即时给药的制剂。
34、如权利要求33的方法，其中所述磺基烷基醚环糊精为通式1的化合物或化合物的混合物。
35、一种包含治疗有效量的舍曲林、SAE-CD、含水液体载体、一种或多种甜味剂、以及任选的一种或多种药物学可接受的赋形剂的澄清的掩味含水口服液体制剂，其中SAE-CD和舍曲林的摩尔比至少为约0.95。
36、如权利要求35的制剂，其进一步包含一种或多种矫味剂。
37、如权利要求36的制剂，其进一步包含一种或多种缓冲剂。
38、如权利要求37的制剂，其进一步包含一种或多种防腐剂。
39、如权利要求37的制剂，其进一步包含一种或多种溶解度增强剂。
40、如权利要求37的制剂，其进一步包含一种或多种复合增强剂。
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