KR20060123103A - 개인용 진단장치 및 관련 방법 - Google Patents

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Abstract

진단패치(바이오-패치) 및 상호작용성 의료 팔찌(바이오-팔찌)를 포함하는 개인용 진단장치는 피부/패치 인터페이스, 1 이상의 분석층, 신호처리층, 및 사용자 출력 인터페이스를 구비한다. 상호작용성 진단장치의 예는 혈액 또는 땀의 경피 수송에 의한 다양한 시험을 실시하기 위한, 반응챔버, 분석챔버, 혼합 챔버 및 다양한 미리 설치된 화학물질 또는 시약을 갖는 미세유체회로를 포함할 수 있다. 유체회로에 대한 샘플 수집 챔버는 피부 표면을 침투해서 표피 주변의 모세혈관으로부터 혈액샘플을 얻기 위한 최소 침습성 세관을 포함할 수 있다. 개인용 진단장치의 다른 예는 논리 처리, 입력/출력 장치, 음향 마이크로폰, 극저온 회로, 매립 프로세서, 전기 제어 회로 및 배터리 전류공급원 또는 전류의 광휘발성 공급원을 구비할 수 있다.
진단장치, 바이오-패치, 바이오-팔찌, 혈액, 신호처리층, 분석층, 입력/출력 장치, 미세유체

Description

개인용 진단장치 및 관련 방법{PERSONAL DIAGNOSTIC DEVICES AND RELATED METHODS}
본 발명은 피부 패치 또는 진단용 팔찌와 같은 개인용 진단장치, 특히 상호작용성 접착성 피부 패치 및 의료 진단용 팔찌에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 피부/패치 인터페이스(interface), 1 이상의 분석 또는 처리층 및 사용자 출력 및/또는 입력 인터페이스를 비롯한 상호작용성 접착성 피부 패치 및 개인용 진단 팔찌에 관한 것이다.
지금까지 전형적인 피부 패치는 인체에 사용하기 위한 수동 약물 방출장치로서 주로 적용되어 왔다. 이러한 장치의 예는 담배 금연을 위한 니코틴 패치 및 배멀미 영향을 완화시키기 위해 소정양의 드람아민(Dramamine)을 투여하도록 적용된 배멀미 패치를 포함한다.
진단 목적을 위한 의료 모니터링 장치는 다수 존재한다. 이러한 잘 공지된 장치는 예컨대 x-선 기기, 초음파 장치, 평행 면을 조합함으로써 물체의 3-D 모델을 작성하는 단층촬영을 생성하는 전산화된 단층촬영 스캐너(CAT 스캐너), 심장의 전기적 기록과 심장 질환의 검사에 사용하기 위한 심전도(ECG/EKG) 모니터링 시스템, 뇌 지도화 및 신경피드백을 제공하기 위한 뇌파도(EEG) 시스템 및 뇌 영상 및 관련 분석을 제공하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캐닝을 포함한다.
보다 자세하게는, 지금까지의 관련 기술은 사루씨(Sarussi) 등, 콘(Conn) 등 및 에스.베르린(S.Berlin)을 비롯한 몇몇 당업자들의 공헌에 의한 것이다. 이러한 공헌의 예로서, 사루씨 등에 의한 미국특허 출원 2003/0229275호에 기재된 장치를 들 수 있다. 이 문헌은 MPU(microprocessing unit)를 갖는 혈액 성분 양을 모니터링하기 위한 장치를 개시한다. 일개 구체예로서, 상기 장치는 특정 혈액 성분이 소정량 이하로 떨어지면 활성화되는 알람(alarm)을 포함한다. 다른 구체예로서, 상기 장치는 출력신호를 표시하거나 또는 착용자의 건강(well being)을 나타내기 위한 디스플레이 유닛을 포함할 수 있다. 사루씨 장치는 피부의 표면에 접착시키는 하우징 내에 함유될 수 있다. 상기 장치는 발광 다이오드(LED)와 같은 광원을 함유할 수 있다.
미국 특허출원 2002/0004640호(Conn 등)은 센서 장치를 피부에 적용하는 것을 포함하는, 생물학적 시스템에 존재하는 표적 화학 분석물질의 농도를 측정하기 위한 장치를 개시한다. 일개 구체예로서, 상기 분석물질은 이온영동법에 의해 추출한다. 상기 분석물질은, 반응하여 검출성 생성물을 형성하는, 분석물질-특이적 효소를 수집기 내에 포함하는 것에 의해 검출된다. 상기 발명은 초소형 연산처리장치의 사용을 포함한다.
스튜어트 베르린에게 허여된 미국특허 6,585,646호의 내용에는 다양한 질병의 존재를 나타낼 수 있는 아포크린(apocrine) 발한에서 특정 마커의 수집과 검출을 위해 사용하기 위한 피부 패치를 제공하고 논의하고 있다. 일개 구체예로서, 베 르린의 패치는 특정 마커와 반응시 가시 신호를 낼 수 있는 단일클론 항체 또는 기타 화학적 화합물을 함유한다. 다른 구체예로서, 전자 센서가 이용될 수 있다.
미국특허 6,251,083호(Yum 등)은 체액 분석에 사용하기 위한 일회용 패치를 개시한다. 이 패치는 피부에 부착하기 위한 부착 수단을 갖는 피부 인터페이스층, 복수의 시험구역 및 분광광도변화에 의한 분석물질의 존재 또는 그의 농도를 검출하기 위한 지시시약 시스템을 포함한다. 상기에 사용된 시약은 지시 색소를 포함할 수 있다.
미국특허 5,443,080(D'Angelo 등)를 참조하면, 피부 인터페이스 막층, 화학시약층, 비색 반응을 나타내는 지시제 수단 및 전기-광학적 해석 수단을 갖는 장치가 개시되어 있다.
펙(Peck)에게 허여된 미국특허 4,821,733호는 피부의 표면으로 이동하는 표적 물질을 검출하기 위한 경피 검출 시스템을 개시한다. 이러한 시스템을 피부 표면에 부착하기 위해 접착 수단이 이용된다. 가시적 색 변화 형태일 수 있는 검출 신호가 생성된다. 일개 구체예로서, 상기 시스템은 피부의 표면상에서 에탄올을 검출하기 위해 사용된다.
베르너 등에 의한 미국특허 출원 2002/0091312호에는 생물학적 계에서 분석물질의 농도를 측정하기 위한 장치 및 방법이 개시되어 있으며, 상기 장치는 피부 또는 점막 표면과 접촉하여 작용한다. 상기 분석물질은 이온영동법적 샘플링 수단을 이용하여 경피적으로 추출된다. 분석물질-특이적 신호를 검출하기 위해 센싱 수단이 이용되며 또 1 이상의 측정 주기를 제공하기 위해 초소형 연산처리장치가 사 용된다.
필립에게 허여된 미국특허 4,732,153호는 피부의 표면으로부터 물질을 수집하기 위한, 피부에 부착된 방사선량계를 개시한다. 이 장치는 수집 물질이 패치중의 저장된 화학 화합물과 반응하면 관찰될 수 있을 정도의 색 변화를 생성한다. 이 분석은 경피 방사선량계에서 실시될 수 있다.
본원과 관련된 기술에 대한 다른 공헌의 예로서, 미국 특허출원 2002/0099308호(Bojan 등)에는 간질액 중의 분석물질을 수집하고 검출하기 위한 복수층 장치가 개시되어 있다. 이 장치는 피부접촉층 및 분석물질을 검출하거나 측정하기 위한 검출층을 포함한다. 간질액을 경피적으로 추출하기 위해 광원을 이용한다. 롱(Long) 등에 허여된 미국특허 6,479,015호에는 락테이트 용액의 존재하에서 색을 변화시키는 지시제층을 갖는 피부 패치가 개시되어 있는 반면에, EP 1262559호(다이그너 등)는 접착 수단 및 시약층을 갖는 피부 패치를 개시한다.
본원발명에 관련된 기술분야의 진보에도 불구하고, 피부/패치 인터페이스, 1 이상의 분석 또는 처리층, 일체화된 MPU 또는 컴퓨터, 및 사용자 출력 및/또는 입력 인터페이스를 비롯한 상호작용성 접착성 피부 패치 및 개인용 진단 팔찌 성질을 갖고 또 의료 전문가의 개입이나 시술을 반드시 필요로 하지 않으면서도 다양한 실시간 환자 진단정보 또는 결과를 직접적으로 환자 사용자 또는 환자 보호자에게 제공하기 위해 MEMS, 바이오-MEMS 또는 나노-계 기술의 이점을 이용하는 개인용 진단장치는 아직 제안되지 않고 있다.
관련 마이크로시스템 또는 나노-시스템과 조합된 MEMS 및 바이오-MEMS의 출 현과 더불어, 기존 실험실에서는 복잡한 실험실용 의료 기기를 필요로 하거나 또는 병원방문을 필요로 하고, 혈액이나 뇨 샘플의 처리와 관련한 지연이 있었으나, 사용자가 용이하게 적용할 수 있어서 다양한 실시간의 임상진단 시험을 실시할 수 있는 일체형 상호작용성 개인용 진단장치가 요청되고 있다.
종래 기술 및 관련 장치 또는 방법과 비교한 현저한 개선으로서, 본 발명은 다양한 소망하는 시험을 실시간으로 실시하면서 환자 또는 사용자가 경피적으로 적용할 수 있는, MS, 바이오-MEMS 또는 나노-계와 일체형으로 된 피부/패치 인터페이스, 1 이상의 분석 또는 처리층 및 MEMS, 바이오-MEMS 및/또는 관련, 일체형 MPU 또는 컴퓨터, 및 사용자 출력 인터페이스를 포함하는 상호작용성 패치 또는 바이오-패치로 구체화된 것과 같은 개인용 진단장치의 다양한 구체예를 제공한다. 바이오-패치는 다수의 일체화된 가요성 층으로 실현되어 경량의 접착 도포된 상호작용성 경피 패치를 형성한다. 본 발명 및 그의 다양한 구체예는 경질 또는 반-경질의 케이스 또는 하우징 팔찌형 장치로 실현되며, 이것은 편리하게 "바이오-팔찌"라 칭한다. 또한 본 발명은 인간에 대한 사용에 한정되지 않는다. 특정 구체예는 가축, 사육동물, 또는 낙농 산업의 특정 필요와 관련하여 동물에 사용하는 것에도 관한 것이다.
발명의 목적 및 요약
본 발명은 피부 인터페이스 층, 1 이상의 분석 또는 처리층 및 사용자 출력 인터페이스를 갖는 상호작용성 진단 패치 또는 팔찌에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 패치 또는 팔찌는 MEMS(Micro Electrical Machine Systems) 또는 관련 마이크로- 및 나노- 기술을 이용한 다양한 제자리 진단시험을 실시할 수 있다. 일 이상의 구체예로서, 패치는 피부에 부착하기 위한 접착층을 함유한다. 패치는 또한 혈액 또는 땀과 같은 피부 생물학적 샘플을 수집하기 위한 수단을 더 함유할 수 있다. 수집된 샘플은 1 이상의 실시간 정량분석 또는 정성분석을 거쳐 체내의 생리학적 변화를 검출하거나 모니터링할 수 있다. 패치의 처리층은 검출가능한 신호를 생성하기 위하여 생물학적 샘플과 반응하는 다양한 화학 시약을 함유할 수 있다. 결과는 CCD 검출기, 레이저 발광 다이오드(LED) 또는 나노-와이어에 의해 검출될 수 있다. 신호는 바 코드, 색 변화, 숫자 출력, 또는 LED/LCD 디스플레이상에 제시되는 색이나 단색일 수 있는 문자숫자양용(alphanumeric)출력 형태의 사용자 출력 인터페이스층을 통하여 눈으로 확인할 수 있거나, 또는 원격 컴퓨터로 송신될 수 있다. 패치는 미세유체제어기술(microfluidics), 오디오 성능, 최소 침습성 세관(tubules), 섬유 광학 케이블, 발광 또는 검출 나노-와이어, 극저온 액체, 및 광 방출기(emitter)를 비롯한 다른 특징도 함유할 수 있다.
다른 구체예로서, 패치 또는 팔찌 장치는 상면 상에서 수집하는 부유 새물제를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
보다 특히, 시험, 분석, 진단, 치료, 입력 인터페이스 및 출력 인터페이스를 가능하게 하는 복수의 특징중의 하나 또는 전부를 혼입하는 피부의 접착성 및/또는 비-접착성 패치 또는 진단 팔찌를 제공한다. 피부 패치 또는 팔찌는 유체, 미세유체, 미세유체 밸브, 시약 시험 챔버, 센싱 장치, 유체회로에서 논리 처리, 전기 회로에서 논리 처리, 및 처리 회로로부터 입력 및/또는 출력 인터페이스으로의 접속 중의 하나 또는 전부를 포함한다. 논리 처리, 및/또는 입력 인터페이스, 및/또는 출력 인터페이스는 시험 패치 또는 팔찌의 표면에 부착시키는 재사용가능한 적용물상에 존재할 수 있다.
시험 패치 및/또는 재사용가능한 처리/인터페이스는 비제한적으로 장방형, 원형 또는 기타 형태를 비롯한 다양한 형태일 수 있다. 외측 크기로 1 밀리미터 이상 30센티미터 이하의 다양한 크기이거나, 약 1 밀리미터 내지 30 센티미터 범위의 길이, 폭 및 두께의 소망하는 조합일 수 있다.
시험 패치 또는 팔찌는 시험의 국소 결과를 생성하기 위하여 정량시험 및/또는 정성시험을 실시하여 사용자 출력 및/또는 사용자 입력 및/또는 처리 성능을 제공할 수 있다.
임의 입력 및 임의 출력의 인터페이스능은 장치 내 또는 장치 위에서 및/또는 재사용가능한 표면에서 비제한적인 LED/LCD 플렉시블 디스플레이 또는 강성 디스플레이을 비롯한 다수의 수단에 의해 제공되는 사용자 가시 정량 및/또는 정성적 데이터를 포함한다. 사용자 선택적 버튼은 비제한적으로 버튼, 슬라이더, 압력 스위치 및 무선 인터페이스 및/또는 접속(와이어) 인터페이스와 같은 원격 입력 장치를 포함한다.
본 발명의 개인용 진단장치 및 그의 다양한 구체예는 논리 및/또는 인간의 입력에 의해 측정된, 간격을 두고 실시될 다수의 동일 시험일 수 있는 1 이상의 정량시험 또는 정성시험을 포함할 수 있다. 시험 장치는 정성 결과 및/또는 정량 결과를 제공하는 다수의 상이한 시험을 포함할 수 있다.
본 발명의 개인용 진단장치는 압력 시험에 이용되거나 및/또는 공기 또는 진공과 같은 압축 가스 형태의 에너지를 제공하기 위해 사용될 수 있는 캐비티(공동)을 포함할 수 있다.
보다 자세하게는, 본 발명은 사용자로부터 유체샘플을 얻기 위한 샘플획득층; 사용자로부터 얻은 유체샘플을 처리하고 샘플획득층과 유체 소통되는 유체샘플층; 유체샘플의 처리로부터 유래된 진단 결과를 검출하기 위한 수단; 및 진단 결과를 디스플레이하기 위한 수단을 포함하는 개인용 진단장치에 관한 것이다. 이 장치는 가압 가스를 함유하는 1 이상의 공동 또는 진공을 함유하는 1 이상의 공동을 포함할 수 있다. 이 장치는 유체 유동을 지연시키기 위한 소수성 표면 또는 유체 유동을 증진시키기 위한 친수성 표면을 더 포함할 수 있다. 이 장치는 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 사운드(sound) 방출기를 구비할 수 있다. 이 장치는 또한 논리처리 내에 논리처리시스템 및 인터넷 프로토콜 어드레스를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 요지에 따르면, 사용자의 주위 환경으로부터 공기 샘플을 얻기 위한 공기샘플획득멤버; 1 이상의 특정 공기 오염물질에 대한 공기 샘플을 시험하기 위한 수단; 사용자로부터 유체샘플을 얻기 위한 유체샘플획득층; 사용자로부터 얻은 유체샘플을 처리하고 샘플획득층과 유체 소통되는 유체샘플층; 유체샘플의 처리로부터 유래된 진단 결과를 검출하기 위한 검출기; 및 진단 결과를 표시하기 위한 디스플레이 유닛을 포함하는 개인용 진단장치가 제공된다. 이 장치는 TCP/IP를 갖는 논리 처리 시스템을 더 포함할 수 있고, 또 사용자의 위치에 관한 원격측정 정보를 제공하기 위한 수신기(receiver) 및 송신기(transmitter)를 개별적으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 장치는 검출기에 의해 검출된 진단 결과를 처리하기 위한 프로세서(processor)를 구비하는 것이 유리하며, 상기 프로세서는 사용자의 의료 상태에 관한 출력 정보를 생성한다. 이러한 출력 정보를 저장하기 위한 메모리는 장치 내부에 또는 장치 외부에 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 요지에 따르면, 개인용 진단장치를 이용하는 방법이 제공된다. 이 방법은 각 개인용 진단장치를 사용자에게 적용하는 단계; 상기 개인용 진단장치를 이용하여 사용자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 개인용 진단장치에서 생물학적 샘플을 처리하여 사용자에 관한 의료 또는 건강 정보를 얻는 단계; 정보를 수신장치로 전달하는 단계; 및 의료 정보와 관련된 출력 결과를 표시하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 또한 전달 단계를 실시하기 전에 개인용 진단장치에서 상기 정보를 저장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 수신 장치는 개인용 진단장치에 존재할 수 있거나 개인용 컴퓨터일 수 있거나, 또는 커뮤니케이션 네트워크에 결합될 수 있다.
도면을 참조하여 이하에 기재된 본 발명의 다양한 요지는 본 발명의 개인용 진단장치 내에서 부분적으로 또는 전체적으로 실시된 생물학적 및 화학적 시험 샘플의 정성적 및 정량적 분석방법을 포함한다. 이들 시험 샘플은 비제한적으로 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 요, 가래, 대변, 땀, 조직 샘플, 종양 또는 생검 샘플, 물 및 목적하는 화학적 또는 생물학적 표적을 함유할 수 있는 기타 샘플을 포함할 수 있다. 목적하는 표적은 예컨대 특정 핵산 서열, 단백질, 항체, 독성 화학물질, 오염물질, 스트레스 표시자, 심혈관 건강 표시자, 종양 마커, 세포, 세균, 바이러스, 생화학 무기, 및 생물학적 또는 화학적 특성의 기타 표적을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점을 개선하는 것이다. 본 발명에 따라 확립된 이들 목적 및 기타 목적은 상호작용성 바이오-패치, 바이오-팔찌의 일부 구체예 및 이들과 관련된 다양한 방법 및 공정에 의해 달성된다.
본 발명의 목적과 함께 그에 공헌하는 부가적 특징은 첨부한 도면에 도시된 바와 같은 본 발명의 바람직한 구체예의 이하 설명으로부터 분명할 것이며, 도면을 통하여 같은 참조부호는 같은 부품을 지칭한다.
도 1은 시험 결과를 PC 모니터에 표시하기 위해 장치로부터 PC까지 무선으로 다운로딩 시험결과를 예시한 PC에 앉아서 본 사용자의 본 발명의 개인용 진단장치의 투시도이다.
도 2는 개인용 진단장치와 관련된 주요 층의 부품을 밝히기 위한 절개부를 포함한 도 1에 도시된 분석적 개인용 진단장치의 일 구체예의 투시도이다.
도 3A는 각 주요층과 교환가능한 부분의 부품을 밝히기 위한 절개부를 표시한 제거가능한 부분 및 교환가능한 부분을 비롯한 도 1에 도시된 분석적 진단장치의 다른 구체예의 분해(exploded) 투시도이다.
도 3B는 도 3A에 도시된 장치의 제거가능한 상부에 저장된 결과를 다운로드하기 위한 일 구체예에서 사용된 판독 장치의 투시도이다.
도 4는 상부 표면에 샘플 수집 입구 포트의 특징을 포함하는 도 1 내지 도 3 에 도시된 개인용 진단장치의 다른 구체예의 투시도이다.
도 5는 오디오 입력/출력 어플리케이션을 위해 실시된 사운드 챔버 및 음향 감지 마이크로폰을 포함한 도 1에 도시된 개인용 진단장치의 다른 구체예의 분해 투시도이다.
도 6은 극저온 종양 처리 어셈블리와 함께 치료 진행을 영상화하기 위한 CCD를 포함하는 도 1에 도시한 개인용 진단장치의 다른 구체예의 분해 투시도이다.
도 7A는 본 발명에 따른 개인용 진단장치의 주요 샘플획득층, 유체처리층 및 분석 결과검출층의 분해 투시도이다.
도 7B는 본 발명에 따른 개인용 진단장치의 주요 분석 결과검출층, 전자 처리층, 논리 제어층, 및 입력/출력층을 도시하는 분해 투시도이다.
도 8A는 바이오-팔찌 구조로 예시된 본 발명의 개인용 진단장치의 투시도이다.
도 8B는 바이오-패치 구조로 예시된 본 발명의 개인용 진단장치의 투시도이다.
도 9는 본 발명의 상호작용성 분석적 개인용 진단장치의 다양한 구체예와 조합되어 사용될 수 있는 단일 미세유체제어 회로의 확대된 상세한 평면도이다.
도 10은 예시된 미세유체제어 회로와 조합되어 실시된 방출기 및 검출기 어셈블리를 포함하는 도 9와 유사한 도면이다.
도 11A는 DNA 분석을 실시하기 위해 예시된 본 발명의 개인용 진단장치의 일개의 특수 구체예에 적용된 바와 같은 샘플획득층, 유체회로층, 가열 및 세척층 및 결과검출층의 분해 투시도이다.
도 11B는 DNA 분석을 실시하기 위해 도 11A에 예시된 층을 포함한 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다.
도 12A 내지 도 12G는 DNA 분석을 실시하기 위해 예시된 도 11A 및 도 11B에 예시된 장치의 유체처리회로를 통한 시험샘플의 처리를 도시하는 관련된 일련의 단면측면도이다.
도 13A는 유체 유동을 제어하기 위한 본 발명의 유체회로에 사용된 압력밸브의 다이아그램도이다.
도 13B는 유체 유동을 제어하고 지시하기 위한 본 발명의 유체회로에 사용된 정상적으로 닫힌 용융밸브의 개략도이다.
도 13C는 유체 유동을 제어하고 지시하기 위해 본 발명의 유체회로에 사용된 정상적으로 개방된 용융밸브의 개략도이다.
도 13D는 유체 유동을 제어하기 위하여 본 발명의 유체회로에 사용된 정상 개방된 용융밸브의 개략도이다.
도 13E는 닫혀있다가 부분적으로 용해된 다음 개방되어 유동을 허용하는 것으로 도시된 시한적 유체회로를 형성하기 위해 사용된 용해성 플러그의 다이아그램도이다.
도 14A 내지 도 14K는 DNA, 소형 분자 및 본 명세서에 기재된 개인용 진단장치의 사용으로 얻은 세포 분석 결과를 설명하고, 검출하며 영상화하기 위한 광 방출기 및 검출기로서 본 발명에 적용된 반도체 나노-와이어 및 마이크로-와이어 어 셈블리의 상세한 개략도 및 다이그램적 분리도이다.
도 15A는 세포 분석을 위해 실시된 본 발명의 개인용 진단장치의 다른 특정 구체예로 사용된 바와 같은 샘플획득층, 유체처리층, 결과검출층 및 세척 완충액 저장기층의 분해 투시도이다.
도 15B는 도 15A의 개인용 진단장치의 세척완충액 저장기, 마이크로와이어 검출기 및 포획구역층의 분해 투시 분리도이다.
도 15C는 세포 분석을 실시하기 위한 도 15A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다.
도 16A 내지 16F는 세포 분석을 실시하기 위한 것으로 도15A, 도15B 및 도15C의 장치의 유체처리회로를 통하여 시험 샘플의 진행을 나타내는 일련의 관련된 단면의 개략적 측면도이다.
도 17A 및 도 17B는 본 발명의 개인용 진단장치의 사용으로부터 얻은 세포분석 결과를 예시하고, 검출하며 또 영상화하기 위한 광 방출기 및 검출기로서 본 발명에 사용된 반도체 마이크로-와이어 어셈블리의 개략적 평면도이다.
도 18A는 소형 분자 분석을 실시하기 위한 본 발명의 개인용 진단장치의 다른 특정 구체예에 적용된 바와 같은 샘플획득층, 유체처리층 및 결과검출층의 분해 투시도이다.
도 18B는 소형 분자 분석을 실시하기 위한 도 18A에 도시된 층들을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 가진 투시도이다.
도 18C는 도18A 및 도18B의 개인용 진단장치의 인슐린 저장기 및 관련 공급 란셋(lancet)의 확대된 투시 분리도이다.
도 19A 및 도 19B는 소형 분자 분석을 실시하기 위한 도 18A 및 도 18B의 유체처리회로를 통하여 샘플의 진행을 도시하는 2개의 관련된 단면 측면도이다.
도 20A는 스트레스 분석을 실시하기 위한 본 발명의 개인용 진단장치의 다른 특정 구체예에 적용된 바와 같은 샘플획득층, 결과표시층, 유체처리층, 결과검출층, 및 세척완충액 저장기층의 분해 투시도이다.
도 20B는 본 발명의 특정 요지에 따른 스트레스 분석을 실시하기 위한 도 20A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 가진 투시도이다.
도 21A 내지 도 21D는 스트레스 분석을 실시하기 위한 도 20A 및 도 20B에 도시된 장치의 유체처리회로를 통하여 시험 샘플의 진행을 예시하는 일련의 관련된 단면 측면도이다.
도 22A는 실시간 사용하는 동안 스포츠 활동을 실시하기 위한 본 발명에 따른 개인용 진단장치의 다른 특정 구체예에 적용된 바와 같은 샘플획득층, 반복된 유체처리층 및 결과검출층의 분해 투시도이다.
도 22B는 본 발명의 다른 특정 요지에 따른 스포츠 활동 분석을 실시하기 위한 도 22A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 예시하는, 절개부를 갖는 투시도이다.
도 23A 내지 도 23E는 스포츠 활동 분석을 실시하기 위한 도 22A 및 도 22B의 장치의 유체처리회로를 통하여 샘플의 진행을 도시하는 일련의 단면측면도이다.
도 24A는 노인 환자에서 노인 케어 모니터링을 실시하기 위한 개인용 진단장치의 다른 특정 구체예에 적용된 바와 같은 샘플획득층, 유체처리층 및 결과검출층의 분해 투시도이다.
도 24B는 노인 환자에서 노인 케어 모니터링을 실시하기 위해 이용된 도 24A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다.
도 25A 내지 도 25D는 노인 환자에서 노인 케어 모니터링에 적용된 도 24A 및 도 24B에 예시된 장치의 유체처리회로를 통하여 샘플의 진행을 도시하는 일련의 단면 측면도이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
이하의 기재는 바이오-패치 및 바이오-팔찌로 구체화된 본 발명에 따른 개인용 진단장치(PDD)의 기본 구조와 기능부품에 관하여 논의한다. 이어 본 발명의 특정 구체예에 따른 PDD 바이오-패치 및 바이오-팔찌에 대해 실시된 DNA 분석 및 관련 방법에 대해 상세하게 기재한다. 이어 PDD 세포 분석 실시와 그 방법을 상세하게 기재한다. 그 후 소형 분자 분석 PDD 실시와 관련 방법을 상세하게 설명한다. 이어 스트레스 모니터링 실시와 다양한 관련 방법을 설명한다. 이어 특정 스포츠 활동 모니터링 및 본 발명의 다양한 실시간 사용 특징을 나타내는 방법을 설명한다. 마지막으로, 본 발명의 다른 요지를 자세하게 설명하기 위해, 노인 케어 모니터링 PDD, 어플리케이션 및 관련 방법을 설명한다.
구조부품 및 기능부품
도 1을 참조하면, 바이오-팔찌 구조(도 8A) 또는 바이오-패치 구조(도8B)로 예시될 수 있는 개인용 진단장치(104)를 차고 있는 사용자(102)가 도시되어 있다. 도 1의 사용자(102)는 개인용 컴퓨터(108), 키보드(110) 및 디스플레이 모니터(112)를 포함하는 작업대(106)에 착석하고 있다. 개인용 진단장치(104)의 일개 주요 구체예에 따르면, 상기 장치는 개인용 진단장치(104)로부터 전자신호를 적합한 RF 수신기(114)를 바깥에 구비한 개인용 컴퓨터(108)로 전달하기 위해 이용되는 라디오 주파수 송신기(223)(도 8A 및 도 8B)를 포함한다. 이렇게하여, 장치(104)에 의해 처리되고 저장된 진단시험 결과는 무선으로 개인용 컴퓨터(108)로 전달되어 편리하게 디스플레이 모니터(112)에 표시된다.
도 2를 참조하면, 다양한 부품을 그와 관련된 주요층에서 드러내기 위해 절개부를 갖는 분석적 개인용 진단장치(104)의 일개 구체예의 투시도가 도시되어 있다. 이 장치(104)의 구체예는 샘플획득층(116), 유체처리층(118), 결과처리 및 제어층(120), 및 출력층(122)을 포함한다. 출력층(122)은 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 개별 고정-디스플레이 결과 윈도우(126)와 함께 도시되어 있다. 비디오 디스플레이 모니터(124)는 PC 모니터 또는 텔레비젼 모니터와 같이 실시간 비디오 정보를 표시할 수 있다. 고정-디스플레이 결과 윈도우(126)는 장치(104)에서 실시된 특정 분석(들)의 다양한 결과를 영구 고정 방식으로 표시하는 1회용 결과표시 윈도우이다. 모니터(124) 및 윈도우(126)에 표시된 결과는 정성적, 정량적 또는 반-정량적일 수 있다.
도 3A는 도시된 바와 같은 상호교환성 상부(128)를 포함하는 분석적 진단장치(104)의 다른 구체예의 분해 투시도이다. 도 3A는 각 주요 층 및 상호교환성 부분의 부품을 드러내기 위한 절개부를 포함한다. 보다 자세하게는, 도 3A에 도시된 장치(104)는 처리 및 제어층(120), 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 고정된 결과 디스플레이 윈도우(126)를 구비한 제거가능한 캡 부분(128)을 포함한다. 도 3A에도시된 장치(104)는 또한 샘플획득층(116) 및 유체처리층(118)을 구비한 팔찌 또는 바닥부(130)를 포함한다. 바이오-팔찌 구체예에서, 팔찌 또는 바닥부(130)는 알루미늄과 같은 강성 물질로 제조될 수 있는 반면에, 바이오-패치 구체예의 경우, 팔찌 또는 바닥부(130)는 가요성 플라스틱층으로 제조된다. 이 바닥부(130)는 또한 인터페이스 접속기(132)를 포함하여서 상기 제어가능한 캡 부분(128)이 바닥부(130)에 용이하게 탈부착될 수 있다. 따라서 본 발명의 구체예에서, 사용자는 제1 시간 기간 내에 처리결과를 수신하도록 제1 제거성 캡 부분(128)을 갖는 바닥부 또는 팔찌부(130)를 적용할 수 있다. 그후, 사용자는 제1 제거성 캡 부분(128)을 제거한 다음 제2 제거성 캡 부분(128)으로 대체하여 사용자의 획득 생물학적 샘플로부터 진단정보를 계속 수집하고 처리할 수 있다. 다른 구체예로서, 개별적 제거성 캡 부분(128)은 수집된 진단 정보를 제거성 상부(128)로부터, 도3B에 도시된 바와 같은 안전한 방식으로, 다운로드하는 판독장치(129)의 소켓(131)에 삽입될 수 있다. 이 구체예에서, 환자는 수집된 정보에 접근이 허용되지 않을 수 있다. 판독기 장치(129)는 예컨대 의사 사무실 또는 병원에 있는 주치의 또는 간호인의 감독하에 있을 것이며, 그 결과 분석은 환자가 직접 하기보다는 도 3B에 도시된 PC(108) 및 모니터(112)의 상호 사용에 의해 주치의 또는 의료 전문가에 의해 실시될 것이다. 따라서 상기 구체예의 다양한 적용에서, 제거성 캡 부분(128)은 장치 비디오 디스플레이 모니터(124) 및/또는 디스플레이 윈도우(126)를 포함하지 않을 수 있다. 다르게는, 상기 장치의 비디오 디스플레이 모니터(124) 및/또는 디스플레이 윈도우(126)는 부분적으로만 작용하여서 특정 시험 결과는 환자가 얻을 수 있지만 다른 시험 결과는 다운로딩 특징을 통하여 오직 의사만 분석하도록 제한될 수 있다.
도 4를 참조하면, 상면에 공기 샘플 수집 입구 포트 또는 검출기를 포함하는 본 발명의 개인용 진단장치(104)의 다른 구체예의 투시도가 도시되어 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 장치(104)는 샘플수집층(116), 유체처리층(118), 결과처리 및 제어층(120) 및 출력층(122) 이외에 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 고정 결과 디스플레이(126)를 포함한다. 또한, 도 4에 도시된 장치(104)의 구체예는 또한 제1 공기 샘플 수집 멤버, 검출기 또는 유닛(134) 및 제2 공기 샘플 수집 멤버, 검출기 또는 유닛(136)을 구비하고 있다. 이 구체예에서, 공기 샘플수집유닛(134, 136)은 사용자가 작업하거나 존재하고 있는 주위 환경에 존재할 수 있는 다양한 공기 입자를 수용, 포획 및 검출하기 위한 것이다. 이러한 적용은 집 화재, 빌딩 화재, 또는 숲 화재와 싸우는 소방수; 병원 또는 실험실에 근무하는 건강관련 노동자; 다양한 화학 처리 공장, 정유소 또는 공기 화학물질 또는 기타 특정 물질에 노출되면 건강 및 안정상 문제가 있는 유사한 유형의 가공 공장 및 발전소에서 일하는 고용인 및 관찰인을 포함할 수 있다. 다른 사용자로서, 군인 및 경찰들도 사고로 또는 의도적 으로 환경에 노출된 유해할 수 있는 생물학적, 바이러스 또는 화학적 미립물질을 검출하기 위해 그러한 공기 PDD 시스템을 이용할 수 있다. 따라서, 주위 환경에 유해한 정도의 공기 미립자 물질이 존재하는 경우에 상기 개인용 진단장치(104)의 구체예를 사용할 있다. 또한, 상기 장치(104)의 다양한 샘플 획득, 처리 및 분석 특징은 제1 및/또는 제2 공기 샘플수집유닛(134, 136)을 통하여 검출되고 확인된 공기 미립자 물질에 대한 사용자의 생물학적 및 생리적 반응을 모니터링하기 위해 이용될 수 있다.
도 5는 본 발명에 따른 개인용 진단장치(104)의 다른 구체예의 분해 투시도이다. 도 5에 도시된 장치(104)는 사운드 챔버(138), 마이크로폰(140) 및 신호처리 유닛(142)를 구비하고 있다. 사운드 챔버(138), 마이크로폰(140) 및 신호처리 유닛(142)를 포함하는 시스템 엘리먼트(system element)는 도시된 바와 같이 하부층에서 일체 방식으로 예시된 소형 베터리(144)에 의해 동작 전력을 받는다. 내부 전원으로서 배터리(144)에 대한 대용으로, 장치(104)는 입사광을 내부 장치용의 전원으로 변환하는 태양전지 유형의 전원을 구비할 수 있다. 다른 구체예로서, 상기 장치(104)는 제어 명령일 때 반응하여 필요한 전원을 내부에 생성하는 내부 반응성 화학물질을 구비할 수 있다.
도 5에 도시된 장치(104)의 상층은 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 고정 결과 디스플레이 윈도우(126)를 포함할 수 있다. 또한, 도 5에 도시된 장치(104)의 상층은 입력 선택 스위치(146) 및 온/오프 스위치(148)를 포함할 수 있다. 이렇게하여, 도 5에 도시된 개인용 진단장치(104)는 입력능 뿐만 아니라 출력능도 포함한 다. 도 5에 개략적으로 도시된 장치의 주요 요소의 하나 또는 조합은 특정 용도 적용을 위해 본 명세서에 기재된 다양한 PDD의 다른 구체예 또는 서브시스템과 조합될 수 있다.
도 6은 피부 병반 처리에 사용하기 위한 PDD(104)의 일례를 개략적으로 도시한다. 보다 특히, 도 6은 치료의 진행을 가시적으로 모니터링하기 위한 영상화 성능을 갖는 극저온 종양 치료 어셈블리를 포함한 개인용 진단장치(104)의 투시도이다. 도 6에 도시된 장치(104)는 유사하게 비디오 디스플레이 모니터(124), 고정된 결과 디스플레이 윈도우(126), 입력 선택 멤버(146) 및 온/오프 스위치(148)를 포함한다. 도 6의 장치는 또한 극저온 챔버(150), 영상화를 위한 전하 결합 장치(CCD)(152) 및 극저온 미세유체채널(154)을 더 포함한다. 액체 질소와 같은 극저온 유체의 유동은 신호 처리 유닛(142)에 의해 전자적으로 제어되어 소정방식으로 또 시한적 방식으로 유동시키는 일련의 밸브(156)를 적용함으로써 채널(154)에서 제어된다. 액체 질소와 같은 극저온 유체는 입력 공급라인(158)에 의해 장치(104)에 공급될 수 있다. 이러한 본 발명의 일례를 사용하는 것은 의사 사무실에서 또는 기타 의료전문인의 감독하의 세팅에서 실시할 수 있다. 상기 장치는 피부 병반 상의 위치를 진단하도록 적용하며, 액체 질소와 같은 극저온 유체를 인가하고 병반 치료에서 다양한 단계는 실시간으로 모니터하여 치료가 진행됨에 따라 비디오 모니터(124)에 표시한다. 이러한 구체예에서, 고정된 디스플레이 윈도우(126)는 피부 병반 치료 과정 동안의 전시간을 통하여 소망하는 간격으로 다양한 진단 판독을 얻도록 이용될 수 있다.
도 7A를 참조하면, 본 발명에 따른 개인용 진단장치(104)의 바람직한 일개 구체예의 4개 주요층의 분해 투시도가 도시되어 있다. 보다 자세하게는, 도 7A는 표피 근처의 모세혈관으로부터 혈액을 얻기 위해 피부 표면을 침투하는 최소 침습성 세관(tubule), 란셋 또는 마이크로-프로브(159)를 구비한 샘플획득층(116)을 도시한다. 다르게는, 상기 세관, 란셋 또는 마이크로-프로브(159)는 비침습적이며 사용자의 피부 표면으로부터 땀을 얻기 위해 실시될 수 있다. 도 7A에 도시된 특정 구체예에서, 란셋 또는 마이크로-프로브(159)는 혈액 또는 간질 세포액(ICF)를 사용자로부터 경피적으로 빼내기 위해 이용된다. 상기 세관, 란셋 또는 마이크로-프로브(159)는 피어싱 단부(160) 및 배출 단부(161)를 포함한다. 피어싱 단부(160)는 사용자의 표피를 침투해서 모세관 작용으로 마이크로-프로브 또는 란셋(159)를 통하여 혈액을 빼내어 이하에 기재된 바와 같은 다른 장치로 보내기 위해 이용된다.
도 7A에 도시된 바와 같이 스페이스층(162)을 구비할 수 있다. 이 스페이스층(162)은 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(TEFLONTM), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실옥산(PDMS), 폴리술폰 등과 같은 적합한 가요성 플라스틱 물질로부터 형성될 수 있다. 이 스페이스층(162)은 샘플 획득 부피 요건 및 기타 분석 특이적 요건에 따라 25 미크론 내지 500 미크론 정도의 두께일 수 있다. 도 7A에 도시된 바와 같이, 스페이스층(162)은 저장기 개구부(164)를 구비한다. 저장기 개구부(164)는 샘플획득층(116)에 일체로 형성된 상응하는 입구형성부(166)와 일치하게 배치된 층(162)에 있는 잘라낸 부분(cutout)이 다. 입구형성부(166)는 란셋 또는 마이크로-프로브 방출 단부(161) 주변의 샘플획득층(116)의 상면에 형성되지만 그 하면을 관통하지 않는 오목한 영역, 중공 또는 옴폭한 부분에 의해 달성될 수 있다. 따라서 이렇게하여 마이크로-프로브(159)가 사용자의 피부를 침투하면, 혈액은 모세관 작용에 의해 흘러나와 각 저장기 개구부(164) 및 상응하는 입구형성부(166)에 의해 형성된 샘플 수집 챔버(224)(도 9 및 10)를 채운다. 따라서, 상기 샘플수집챔버는 특정 또는 소망하는 부피의 혈액을 측량된 양으로 수집하기 위해 형성될 수 있다. 도 7A에 도시된 바와 같이, 유체처리층(118)은 스페이스층(162)에 형성된 상응하는 저장기 개구부(164)와 일치하게 형성되고 배치된 저장기 개구부(164)를 포함한다. 이렇게하여, 스페이스층(162) 중의 저장기 개구부(164)는, 입구 형성부(166)와 조합된 유체처리층(118)내의 상응하는 저장기 개구부(164)와 조합되어 도 9 및 도 10에 개략적으로 도시한 샘플수집챔버(224)를 생성한다.
유체처리층(118)은 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(TEFLONTM), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실옥산(PDMS), 폴리술폰 등과 같은 적합한 가요성 플라스틱 물질로부터 형성될 수 있다. 상기 유체처리층(118)은 그 안에 형성된 유체처리회로 내의 분석적용 및 관련 부피 및 유동 요건에 따라서 25 미크론 내지 500 미크론 정도의 두께일 수 있다. 보다 자세하게는 도 7A에 도시된 유체처리층(18)의 구체예에는, 상기 기재한 바와 같이 저장기 개구부(164) 및 입구 형성부(166)에 의해 형성된, 도 9 및 10의 샘플수집챔버(224) 와 유체 소통되는 제1 유체채널(168)이 도시되어 있다. 상기 제1 유체채널(168)은 유체채널(170)과 유체 소통된다. 유체회로를 통한 유동을 계속하기 위하여, 유체 챔버(170)는 제2 유체채널(172)과 유체 소통되며, 다시 반응구역(174)과 유체 소통된다. 상기 반응구역(174)은 사용자의 피부 표면으로부터 또는 피부 표면을 통하여 얻어진 혈액샘플, DNA 샘플 또는 땀 샘플과 조합되어 실시되는, DNA, 세포, 소형 분자 또는 기타 유사 유형의 분석을 포함하는 도 11A 내지 도25D와 관련하여 이하에 기재한 다수의 분석 용도에서 상이한 구체예로 이용될 수 있다. 상기 반응구역(174)은 1 이상의 폐기물 챔버 또는 수집 챔버(176)와 유체 소통될 수 있어서 유체 유동을 증진시키거나 및/또는 포획제가 반응구역(174)중의 표적물질을 포획하고, 결합하거나 또는 확인한 후 세척 완충액을 수집할 수 있다.
도 7A에 도시된 마지막 주요층은 입력(182) 및 출력(184)을 갖는 결과 검출기(180)를 포함하는 분석 결과검출층(178)이다. 상기 검출층(180)은 이하에 자세하게 설명한 바와 같이 조명 공급원, 검출기 장치, 및/또는 영상 장치로서 다양한 조합으로 예시된, 예컨대 비제한적으로, CCD 영상장치, 전기 감지 또는 검출 전극, 광섬유, 실리콘계 센서 및 바이오센서 및 개별적 또는 번들의 반도체 나노-와이어 또는 반도체 마이크로-와이어를 비롯한 적합한 유형의 다수의 검출 포맷으로 구체화될 수 있다. 상기 검출기(180)는 도시된 바와 같이 상응하는 반응구역(174) 위에 개별적으로 배치된다. 이렇게하여, 반응구역(174)에 분석 결과가 분명해진 후, 검출기(180)는 예상된, 예상되지 않은, 소망하는, 소망하지 않는, 기대되는, 또는 기대되지 않는 분석 결과의 존재, 또는 부재를 검출, 확인 또는 결정하도록 활성화될 수 있다. 본 발명에 따른 결과 검출기(180)의 일개 예는 미국 캘리포니아 팔로 알토에 소재하는 Nanosys Inc.에 의해 최근 개발된 유형의 개별적 또는 번들의 반도체 나노-와이어 또는 마이크로-와이어의 사용을 포함한다. 본 발명의 다양한 구체예에 따라 적용된 다양한 검출 및 조명 시스템의 유형, 사용 및 작용의 상세한 내용, 특징 및 구체예는 이하에서 자세하게 논의하기로 한다.
도 7A에 도시된 주요 부품층에 관하여, 샘플획득층(116), 스페이스층(162), 유체처리층(118) 및 분석결과검출층(178)을 조립하고 그에 의해 입구형성부(166)는 저장기 개구부(164)와 일치하게 배치시킨 경우, 샘플수집챔버(224)(도 9 및 도 10)는 스페이스층(162) 및 유체처리층(118)에 형성된 저장기 개구부(164) 주변을 덮어서 밀봉하는 결과검출층의 저면에 의해 상부에서 닫힌다. 일개 구체예로서, 다양한 층의 표면은 접착제를 포함하므로 각 층 대 층의 접착과 밀봉을 얻을 수 있다. 다른 구체예로서, 층들은 적합한 플라스틱 용융 또는 마이크로용접 수법을 이용하여 유체 긴밀한 방식으로 서로 조립될 수 있다. 유사하게, 샘플획득층(116), 스페이스층(162), 유체처리층(118), 및 분석결과검출층(178)을 조립하면, 결과검출기(180)는 상응하는 반응구역(174)과 일치하게 각각 배치된다.
스페이스층(162)의 두께에 대한 유체처리층(118)의 두께는 도 9 및 도 10의 샘플수집챔버(224) 및 유체처리층(118)에 표시된 유체회로의 다양한 부품 사이의 소망하는 부피 관계를 달성할 수 있도록 다양하게 변경될 수 있다. 예컨대, 특정 분석 예에서, 챔버(224)에 수집된 비교적 다량의 샘플 부피를 갖는 것이 바람직한 반면에, 비교적 작은 크기의 유체회로를 가질 수 있다. 이 경우, 예컨대, 스페이스 층은 500 미크론 두께일 수 있는 반면에, 유체처리층은 예컨대 25 미크론 두께이다. 또한 샘플수집층(116)은 예컨대 100 미크론 두께일 수 있는 반면에, 그안에 형성된 입구형성부는 예컨대 25 미크론 깊이일 수 있다. 따라서 샘플획득층(116), 스페이스층(162), 유체처리층(118) 및 분석결과검출층(78)을 조립하고 또 입구형성부(166)를 저장기 개구부(164)와 일치하게 배치시킨 경우, 샘플수집챔버(224)는 550 미크론(500 + 25 + 25)의 높이일 수 있는 반면에, 유체회로 요소의 높이는 25 미크론일 것이다. 다르게는, 예컨대 유체처리층(118)은 50 미크론 두께일 수 있고, 스페이스층(162)이 사용되지 않으면, 샘플획득층(16)은 150 미크론 두께일 수 있고, 입구형성부는 50 미크론 깊이로 제조될 수 있다. 이 경우, 샘플 수집챔버(224)의 높이는 200 미크론(150 + 50)인 반면에, 유체회로 요소의 높이는 150 미크론일 것이다. 다른 조합 예로서, 스페이스층(162) 및 입구형성부는 사용되지 않을 수 있다. 이 경우, 샘플수집챔버(224)(도9 및 도 10)는 유체처리층(118)내의 저장기 개구부(164)에 의해서만 형성될 것이므로, 형성된 유체회로요소는 샘플수집챔버(224)의 높이와 동일할 것이다. 이러한 면에서, 샘플수집챔버(224), 제1 및 제2 유체채널(168, 172), 유체 챔버(170) 및 폐기물 챔버(176) 사이의 상대적 부피 및/또는 높이의 소망하는 조합은 유체처리층(118)에 유체회로 요소에 대한 임의의, 모든 또는 어떤 조합에 깊이를 부가하기 위해 스페이스층(162)에 상응하는 절단부(cutout)를 갖는 소망하는 두께의 스페이스층(162) 및 유체처리층(118)을 이용함으로써 달성될 수 있다. 유사하게, 란셋 또는 마이크로ㅡ프로브 방출 단부(161) 주변의 샘플획득층(116)의 상면에 형성된 오목한 영역, 중공 또는 움푹한 곳에 의해 달성되는 입구형성부(166)는 어떠한 깊이로도 이용될 수 있거나, 또는 샘플수집챔버(224)에 부피를 부가하기 위해 그렇게 많이 적용되지 않을 수 있다. 또한 부가적 부피는 분석결과검출층(178)의 저부 표면에 형성된 오목한 영역, 중공 또는 움푹한 곳을 이용함으로써 유체처리층(118)에 단속적 회로요소에 선택적으로 부가될 수 있다.
도 7B는 도 7A와 유사한 도면으로서, 본 발명에 따른 개인용 진단장치(104)의 다른 주요층을 도시한다. 보다 자세하게는, 도 7B는 도 2 및 도 4-6과 관련하여 상기 기재한 바와 같이, 도 7A의 분석결과검출층(178), 이어 별개의 신호처리층(186), 별개의 논리 및 입력/출력 제어기층(188) 및 이어 출력층(22)을 다시 도시한다. 분석결과검출층(178)은 각 입력(182) 및 출력(184)을 갖는 결과검출기(180)를 포함한다. 도시된 바와 같이, 신호처리층(186)은 프로세서(142)를 포함하며 또 논리 및 입력/출력 제어기층(188)은 논리 및 I/O 제어기(190)(이후, 편의상 간단히 "제어기(190)"로 표시함)를 포함한다. 도시한 바와 같이, 프로세서(142)는 결과검출층(178)중의 결과검출기(180)의 입력(182) 및 출력(184)에 접속하거나 또는 제어기(190)와 관련된 회로접속부에 접속할 수 있는 다양한 전기 접속 라인을 갖는다. 프로세서(142)는 예시한 바와 같이 상응하는 접속부(192, 194)를 포함한다. 보다 자세하게 도시된 바와 같이, 결과검출기(180)의 입력접속기(182) 및 출력접속기(184) 각각은 프로세서(142)와 관련된 상응하는 접속기(192, 194)에 일치하여 접속된다. 유사하게, 프로세서(142)는 도 7B에 도시된 다양한 층의 조립시 제어기층의제어기(190)와 결합된 출력접속기(196) 및 입력접속기(198)에 상응하거나 그에 연결되는 출력접속기(196) 및 입력접속기(198)를 포함한다. 도 7B에 도시된 장 치의 구체예로서, 제어기(190)는 (200), (202), (204), (206), (208), (210), (212), (213), (216), (218), (220) 및 (222)로 표시한 몇 개의 입력접속기를 또한 포함한다. 도 7B에 도시한 바와 같이, 제어기(190)의 입력접속기(200)는 출력층(122) 내의 입력 키 번호 "7"과 접속하도록 배치된다. 유사하게, 입력접속기(202)는 "8"번 키와 접속을 만들도록 배치되며, 입력접속기(204)는 "9"번 키와 접속을 만들도록 배치되며, 입력접속기(206)은 "4"번 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(208)은 "5"번 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(210)는 "6"번 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(212)는 "1"번 키와 접속을 이루도록 배치되고, 입력접속기(214)는 "2"번 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(216)는 "3"번 키와 접속을 이루도록 배치되고, 입력접속기(218)는 "출발" 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(220)는 "중지" 키와 접속을 이루도록 배치되며, 입력접속기(222)는 "일시중지" 키와 접속을 이루도록 배치된다. 또한 예시된 바와 같이, 제어기(190)으로부터의 다른 접속이 제공되어 입력/출력층(122), 프로세서(42) 및 제어기(190) 사이의 소망하는 소통을 촉진시킨다. 이들 접속 및 소통 네트워크는 특정 분석 예와 관련하여 이하에 자세하게 기재된다. 따라서 이런 방식으로, 개인용 진단장치(104)는 목적으로 하는 장치를 환자가 착용하는 것에 의해 상호작용적 사용을 위해 출력 성능 뿐만 아니라 입력 성능을 구비하게된다.
도 7B의 입력/출력층(122)에 도시된 바와 같이, 분석 결과는 비디오 디스플레이 모니터(124) 또는 고정된 결과 윈도우(126)에 표시될 수 있다. 이들 결과는 정성적이거나 "예" 또는 "아니오" 결과 표시 형태일 수 있거나, "양성" 또는 "음 성" 결과 표시일 수 있으며; 정량적 및 검량된 바 그래프 형태로 표시되거나; 반정량적 결과는 특정 분석예 및 소망하는 결과에 따라서 "높음" 또는 "낮음"과 같은 표시를 나타낸다.
도 8A를 참조하면, 바이오-팔찌 구조로 예시된 본 발명의 개인용 진단장치의 투시도가 예시되어 있다. 이러한 구조에서, 상기 장치는 상술한 바와 같이 라디오 주파수 송신기(223)를 구비한다. 도시한 바와 같은 상기 장치(104)는 도 1의 RF 수신기(114)를 통하여 장치(104)와 PC(108) 사이의 적합한 무선 접속을 나타내기 위해 블링크 또는 기타 발광을 가능하도록 할 수 있는 접속지시광(225)을 포함한다. 도 8A의 바이오-팔찌(104)는 밴드(219) 및 버클(221)을 구비하고 있어서 사용자가 예컨대 자신의 손목이나 발목 주변에 밴드를 착용할 수 있다. 밴드(219)는 장치와 사용자 사이에 양호한 지지력을 부여하도록 가요성, 연신성 물질로 제조될 수 있거나, 스테인레스 강 또는 알루미늄과 같은 경질 물질로 제조될 수 있다. 도 8B는 바이오-패치 구조로 예시된 본 발명에 따른 개인용 진단장치(104)의 투시도이다. 이 특정 구체예에서, 상기 장치(104)는 비디오 디스플레이 모니터(124), 개별 고정된 디스플레이 결과 윈도우(126), 한 쌍의 RF 전송기(223) 및 접속 지시 광(225)을 포함한다. 본 명세서에 논의한 장치(104)의 어떤 구체예에서도, RF 전송기(223)는 수신 성능 뿐만 아니라 전송 성능을 모두 포함할 수 있으므로, 장치(104)와 PC(108) 사이에 2방향 소통이 가능하며 또 PC(108)이 접속되거나 또는 결합될 수 있는 네트워크와 상호작용성의 2방향 소통을 확립할 수 있다.
도 9 및 도 10을 참조하면, 본 발명의 개인용 진단 패치(104)의 다양한 요소 및 층과 조합되어 적용될 수 있는 단일 미세유체회로(127)의 확대된 개략도를 도시한다. 도 9 및 10에 도시된 미세유체회로(127)는 도 7A 및 도 7B와 관련하여 상기 논의한 바와 같이 상기 저장기 개구부(164) 및 입구 형성부(166)에 의해 형성될 수 있는 샘플 수집 챔버(224)를 포함한다. 도 9 및 도 10에 도시한 바와 같이, 샘플수집챔버(224)는 제1 유체채널(168)과 유체 소통되며, 이것은 다시 제2 유체채널(172)와 유체 소통되는 유체챔버(170)에 유체 접속되며, 다시 이것은 반응구역(174)과 유체 접속된다. 이하에 논의한 다양한 분석 예에 대해 자세히 설명한 바와 같이, 다양한 분석이 반응구역(174) 내에서 실시될 수 있다. 반응구역(174)은 1 이상의 폐기물 또는 수집챔버(176)와 유체 소통될 수 있다. 도 9 및 10에 도시된 바와 같은 유체회로(127) 내에서 유동 제어를 증진시키기 위하여, 회로는 다양한 상이한 구조로 예시될 수 있는 마이크로밸브(226)를 포함할 수 있다. 상기의 다양한 구체예에 사용된 밸브 및 유체제어요소 및 방법에 관한 부가적인 상세 내용은 도 13A 내지 13E와 관련하여 또 이후에 기재된 특정 분석 예와 관련하여 이하에 제시되어 있다.
도 10은 광학 방출기(228) 및 광학 검출기(230)를 예시하는 도 9와 유사한 도면이다. 다수의 상이한 유형의 분석의 우세한 결과를 검출하고 영상화하기 위해, 결과검출기(180)는 광학 방출기(228)과 조합되어 적용될 수 있는 광학 검출기(230)로서 예시된다. 광학 검출기(230) 또는 일반적으로 결과 검출기(180)를 이용하여 검출될 수 있는 다양한 광학 및 전기화학적 현상은 하기 표 1에 나타낸다. 이와 관련된 더욱 상세한 설명은 2004년 크리스토퍼 프라이스, 앤드류 세인트 존 및 조슬 린 힉스에 의해 편집된 제2편의 "Point of Care Testing"에서 찾아볼 수 있다.
표 1
신호생성 유형
광학 검출 흡수, 반사, 투과, 형광, 발광, 혼탁도 및 혼탁측정법
전기화학적 신호 전류측정식, 임피던스측정식, 전위차측정식
광학 운동 광산란, 상자성 입자, 간섭 패턴, 영상 분석
표면 호출 광학 간섭, 패턴 인식, 표면 개선, 굴절, 일립소메트리, 표면 플라스몬 공명
광학 방출기(228) 및 광학 검출기(230)는 비제한적으로 하전 커플된 장치(CCD), 광학섬유, 나노-와이어, 마이크로-와이어, 반도체 광 방출 및/또는 검출 물질, 또는 적합한 광 방출 및 검출 물질 또는 장치를 비롯한 다양한 광학 장치 또는 포맷으로 구체화될 수 있다.
DNA 분석 예 및 방법
핵산 프로브 잡종화 방법을 이용하여 특정 핵산 서열의 표적 핵산 분석물질을 검출하는 성능은 많은 용도로 이용될 수 있다. 이들 적용중에서, 전염병 또는 유전병의 진단 또는 인간 또는 다른 동물에서 암에 대한 감수성의 결정; 화장품, 식품 또는 물의 바이러스 또는 미생물 오염의 확인; 및 사람에서 법의학 또는 친자감정 및 식물과 동물에서 육종분석 또는 스톡 향상의 경우 유전자 수준에서 개체의 확인 또는 특징화 또는 구별을 포함한다. 핵산 프로브잡종 형성법의 적용 기준은 올리고뉴클레오티드 또는 핵산-단편 프로브가 혼성화되는, 즉 특정 서열을 갖고 특정 종, 균주, 개체 생물 또는 기관에서 취한 세포에서만 생기는 핵산 절편과 상보 적 염기쌍 형성을 통하여 특이적으로 안정한 이중가닥의 잡종을 형성하는 능력이다.
핵산 프로브 혼성화 분석법에서 기본 제한 중의 하나는 분석의 감도이며, 이것은 프로브가 표적 분자에 결합하는 성능 및 표적 분자에 결합되는 각 프로브로부터 생성되며 검출에 유용한 시간 동안 검출될 수 있는 신호의 크기에 따라 달라진다. 상기 분석에서 공지된 검출 방법은 프로브로부터, 프로브에 포함된 형광 잔기 또는 방사능 동위원소로부터, 또는 프로브에 결합된 알칼리성 포스파타아제 또는 퍼옥시다아제와 같은 효소로부터 생성된 신호에 따라 달라지는 방법을 포함하며, 프로브 혼성화 및 혼성화되지 않은 프로브로부터 혼성화된 프로브를 분리한 후, 특정 기질과 배양하여 특징적인 비색 생성물을 생성한다. 그러나, 이들 분석의 실제적 검출 한계는 약 200,000 표적 분자(100 ㎕ 중의 3 펨토몰 농도)이며, 이것은 다수의 용도에 대해 불충분한 감도이다. 이러한 노력은 핵산 프로브 혼성화 분석에 대한 검출 시스템의 감도를 증가시키는데 소비된다.
적합한 검출 한도를 얻는 것은 핵산 잡종화 방법의 임상적 용도가 직면하는 가장 어려운 것 중의 하나이다. 샘플 또는 검출 생성물을 증가시키는 것에 의해 상기와 같은 어려움을 완화시키기 위한 몇개의 증폭 방법이 개발되었다. 중합효소 연쇄반응(PCR)이 가장 잘 알려져 있고 이들 방법중 가장 널리 적용되고 있다. PCR 증폭의 경우, PCR의 기본적 기재를 위해 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Current Protocols in Molecular Biology, Suppl. 4, Section 5, Unit 3.17을 참조할 수 있다. PCR을 기재하는 다른 참고문헌은 얼리히, 에이치. 에이.(Ed.) 1989, PCR Technology, 스톡홀름 프레스; 얼리히, H.A. 등 (1988), Nature 331: 461-462; 물리스, 케이.비 및 팔로나, 에프.에이.(1987), Methods in Enymology, 155: 335-350; 사이키 알.케이. 등 (1986), Nature 324: 163-166; 사이키. 알.케이. 등 (1988), Science 239: 487-491; 사이키 알.케이 등(1985), Science 230: 1350-1354; 물리스 등에 허여된 미국특허 4,683,195호; 물리스 에게 허여된 미국특허 4,683,202호를 포함한다. 이들 모두는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 캐리 물리스에 의해 처음으로 발명된 PCR은 많은 연구 목적을 위해 널리 채용되고 변형되며, 임상 진단용의 상업 키트로 입수할 수 있다. 그러나 이들 증폭 방법은 시간 소모적, 노동 집약적이고 비용이 많이 들고, 오염되기 쉬워 잘못된 포지티브를 초래할 수 있다.
따라서, 표적 증폭과 프로브 라벨링의 필요없이, 신속하고 사용하기 쉬우며 저렴한 의료 장치의 개발이 아주 중요하다.
개인용 진단장치(104)의 핵산 분석 장치 예를 여기서는 DNA 패치 또는 팔찌로 칭하며, 이것은 상술한 바와 같이 개인용 컴퓨터 또는 데이터 디스플레이 유닛과 인터페이스를 이루는 간단한 패치 또는 팔찌를 사용하여 핵산 검출하는 신속하고 무난하며 자동적인 방법을 제공한다.
도 11A를 참조하면, 염기 또는 샘플획득층(116), 유체처리층(118), 유체챔버 및 샘플처리층(300) 및 특정 분석 결과검출층(302)을 포함하는 핵산 분석을 위한 본 발명의 구체예의 층이 도시되어 있다. 이들 층은 도 2 내지 도 7B에 대해 상기 기재한 바와 같은 층의 조합과 유사하다. 앞서 말한 바와 같이, 층들은 샘플처리, 검출 및 분석용의 상이한 챔버를 함유하는 유체회로가 형성되도록 서로에 대해 일치하게 배치된다. DNA 패치의 유체회로는 혈액 측량 챔버(304), 적혈구세포(RBC) 포획챔버(306), 세포분해 및 DNA 추출 챔버(308), DNA 전단 또는 DNA 니킹(nicking) 및 변성 챔버(310), 포획 또는 분석 또는 반응 챔버(312), 폐기물 챔버(314) 및 세척 완충액 저장기(316)와 기능적으로 접속된 란셋 또는 마이크로-프로브(159)를 포함할 수 있다. 이들은 모두 서로에 대해 기능적으로 접속되어 유체회로를 형성한다. 챔버(308)는 세포분해 및 DNA 추출을 위한 2개의 개별 챔버일 수 있다. 도시된 바와 같이, 세척 완충액 저장기(316)는 층(300)에 위치하며, 상기 층은 세포분해 및 분석용 샘플중의 DNA 변성을 돕도록 샘플을 가열하기 위해 사용된 가열요소(317)를 포함한다. 따라서 상기 가열요소(317)는 용해 및 DNA 추출 챔버(308) 및 변성챔버(310)와 일치되게 배치된다. 도 11A는 또한 층(116)에 광원(320)을 도시하고 층(302)에 검출기(322)를 도시한다. 광원(320), 분석챔버(312) 및 검출기(322)는 광원(320)으로부터 방출된 광이 챔버(312)를 통과하여 검출기(322)에 의해 검출될 수 있도록 서로에 대해 일치되게 배치된다. 광원(320) 및 검출기(322)는 이하에 자세하게 기재된 나노-와이어 포맷으로 예시된다.
도 11B는 이하에 자세하게 기재한 DNA 분석을 실시하고 그 결과를 보고하기 위한 신호처리층(186), 제어기층(188) 및 입력/출력층(122)과 조합된 도 11A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치(104)를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다.
도 12A 내지 도 12G는 DNA 패치를 사용하여 목적하는 핵산 서열을 검출하기 위한 방법의 단계를 예시한다. 도 12A 내지 도 12G는 상술한 유체회로의 간단히 표시된 다이아그램 단면도를 도시한다.
보다 자세하게는, 제1 단계는 도 12A에 도시된 샘플 수집이다. 혈액 샘플은 마이크로-프로브(159)(도 11A)에 의해 채혈한다. 1 내지 200 ㎕, 바람직하게는 5 내지 10㎕의 다양한 샘플 크기를 수집할 수 있다. 혈액 샘플은 유체회로를 흘러서 소정 부피의 측량 저장기 또는 챔버(304)로 간다. 측량 챔버(304)에서 혈액의 양이 소정 부피에 도달하면, 마이크로-프로브(159)와 측량 챔버(304) 사이의 접속은 이하에 도시되고 기재된 바와 같은 핀치 또는 용융밸브를 이용하여 닫힌다. 액체 센서를 측량 저장기(304)에 배치하여서, 혈액이 그 센서에 도달하면, 신호를 프로세서(142)에 보내고 이것을 다시 도 13A 및 도 13B와 관련하여 이하에 기재된 바와 같은 핀치 또는 용융밸브를 닫는다. 측량 챔버(304)로부터의 혈액은 닫힌 밸브에 의하여 RBC 포획챔버(306)에 들어가지 않게 된다. 이 밸브는, 액체 또는 용융 플러그(324)(도시됨)와 접촉하게 되면 용해되는, 도 13E에 도시한 바와 같은 용해성 플러그일 수 있다. 용융 플러그(324)는 왁스와 같이 가열되면 용융되는 물질로 제조될 수 있다. 플러그(324)는 바람직하게는 가열되면 용융되는 불활성 생체적응성 물질로 형성된다. 플러그(324)를 개방하기 위해서는 열이 필요하기 때문에, 가열 요소(326)가 그 속에 매립되어 있다. 저장기가 그 소정 부피까지 채워지면, 상술한 액체로부터의 신호는 프로세서로 하여금 가열요소(326)를 활성화시키며, 그에 따라 플러그(324)를 용융시킨다. 이것은 도 12B에 도시되고 또 도 13B에 자세하게 도시된 측량 저장기 및 RBC 포획 챔버(306) 사이의 접속을 개방시킨다.
표적 핵산을 효과적으로 검출하기 위하여, 세포 및 기타 시편 부서러기로부터 핵산을 분리할 필요가 있다. 전혈 중의 많은 표적 핵산이 적혈구 세포(RBC 또는 에리쓰로사이트) 보다는 백혈구 세포(WBC 또는 백혈구)와 같은 특정 세포 집단에서 발견됨이 공지되어 있다. RBC 포획은, 적혈구 세포에 대한 포획 시약을 함유하는 측면 유동할 수 있는 멤브레인과 같은 고형 지지 매트릭스를 이용하여 실시할 수 있다. 사용될 수 있는 멤브레인의 일례는 포렉스 테크놀로지 코포레이션(미국 조지아 페어번 소재)에 의해 제조된 고밀도 또는 초고분자량 폴리에틸렌 시트 물질이다. 이 멤브레인은 40% 보이드 부피에서 0.57 gm/cc의 전형적인 밀도 및 평균 기공 직경이 1 내지 250 마이크로미터이고, 평균이 3 내지 100 마이크로미터인 개방 기공 구조를 갖는다. 이 멤브레인의 두께는 약 0.1 mm 내지 5.0 mm 이다. 폴리에틸렌으로 제조된 멤브레인이 아주 만족스러운 것으로 밝혀져 있지만, 열가소성 물질, 예컨대 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트와 비닐 클로라이드 폴리아미드의 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리스티렌 및 유사 물질로 제조된 멤브레인도 사용될 수 있다. 렉틴과 같은 RBC 포획제가 부착되어 있는 RBC 포획 챔버의 높이 또는 폭 범위의 스폰지상 매트릭스 물질, 3차원상 그리드 또는 마이크로-포스트도, 혈액 샘플로부터 RBC를 제거하는데 이용될 수 있다. RBC-결합 시약은 당업자에게 공지된 표준 수법을 이용하여 고형 지지체 매트릭스에 고정된다. 상기 기재한 바와 같은 고형 지지체 매트릭스에 함유된 RBC를 고정하기 위해 사용된 RBC 포획제는, 전형적으로 그리고 가장 바람직하게는, 적혈구 세포에 특이적인 다중클론 또는 단일클론 항체이다. 다르게는, RBC를 결합시키는 것으로 공지된 다른 시 약, 예컨대 폴리리신 및 폴리아르기닌과 같은 렉틴 또는 중합성 아미노산도 사용될 수 있다.
도 12B를 참조하면, 측량된 혈액이 RBC 포획 챔버(306)로 들어가며, 그 혈액 샘플은 멈춤쇠(detent) 압력밸브(330)(도 13A과 관련하여 하기에 기재됨)에 의해 측량 저장기로 역류가 방지된다. 챔버(306)가 채워지면, 닫힌 위치(334)에서의 용융밸브를 나타내는 도 12C에 도시된 바와 같은 용융밸브(332)에 의해 밀봉될 수 있다. 용융밸브(332)는 밸브(324)와 유사하지만 유체회로를 개방하기보다는 닫기 위해 사용된다. 용융밸브는 가열요소(326)를 사용하여 프로세서에 의해 상술한 바와 같이 제어될 수 있으며, 상기 밸브는 유체회로에 계측되어 들어가서 분석 과정 중에 소망하는 시점에서 회로 부분을 효과적으로 닫는다. 유체회로의 각각의 챔버는 챔버내의 공기가 탈출하게 하여 유체회로내의 공기 차단을 방지하는 통기 포트(340)를 포함할 수 있다. 통기 포트(340)는 샘플의 오염을 방지하여 공기가 통과하도록하는 필터(342)를 포함할 수 있다.
RBC는 챔버(306)에 있는 샘플로부터 분리한다. 도시된 예에서, RBC(336)는 RBC 포획제로 피복된 마이크로-포스트(328)상에 포획된다. RBC 포획을 위해 충분한 시간을 보낸 후, 제2 용융 플러그(344)를 개방하여(도12D) 챔버(306) 중의 WBC(338)가 세포분해 및 DNA 추출 챔버(308)로 흘러가게 한다. WBC를 함유하는 샘플은 챔버(306) 및 (308) 사이에 배치된 멈춤쇠 압력밸브(330)에 의해 챔버(306)로 역류가 방지된다. 유전물질을 함유하는 백혈구 세포는 모세관 작용에 의해, 미리 고정된 용해 시약을 함유하는 용해 챔버(308)로 이동할 수 있다. 냉동, 프로테아제 와 같은 분해효소에 의한 처리(예컨대 프로테이나제 K), 비등 및 세제의 사용(예컨대 히구치에 의해 1988년 4월 6일 출원된 미국특허출원 178,202호 및 1991년 5월 22일 공개된 EP-A-0 428 197호 참조)를 비롯한 다양한 용해 수법이 당업자에게 공지되어 있다. 비제한적 예로서, 용해된 WBC(346)로부터 핵산의 방출을 용이하게 하는 구아니딘 이소티오시아네이트 및 트리톤 X-100 세제, 및 프로테이나제 K를 함유하는 용해 시약이 사용될 수 있다. 이중쇄 DNA(348)가 용해된 WBC(346)로부터 방추되며 그 용액으로부터 추출된다. 백혈구 세포로부터의 DNA의 추출은 유기 용매 없이 핵산의 추출을 허용하는 시판되는 자기 비이드를 사용하여 실시할 수 있다. 비제한적인 예로서, 적은 양의 혈액으로부터 DNA의 신속한 분리를 가능하게 하는 Dynabeads DNA Direct가 사용될 수 있다. 일 구체예로서, 이들 비이드를 용해 챔버에 미리 공급하고, 자계를 인가 또는 제거한다; DNA를 기타 세포 물질로부터 분리하고 용출시킨다(단계 도시되지 않음). DNA가 추출되거나 분리된 후, 분리된 DNA를 함유하는 용액은 도 12D 및 도 12E에 도시된 바와 같은 제3 용융 플러그(350)를 개방시키는 것에 의해 DNA 니킹(nicking) 및 변성챔버(310)로 이동해 간다. 도 12E는 또한 상기 기재한 바와 같이 세포 용해 및 DNA 분리후에 챔버(308)에 잔류하는 WBC 세포막(352)을 도시한다. 이중쇄 DNA(348)는 챔버(310)에서 전단되거나 닉(nicked)되어 짧은 이중쇄의 DNA 단편(354)으로 되며, 이것은 다시 변성되어 단일쇄 DNA 단편(356)으로 된다.
추출된 게놈 DNA는 닉 챔버(310)에 로딩된 제한효소를 사용하여 전단될 수 있다. 게놈 DNA 분해 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이 챔버에서의 온도는 가 열요소(316)를 통하여 제어될 수 있다. 다르게는, 자기 비이드를 이용하여 게놈 DNA의 전단을 촉진시킴으로써 표적 포획을 용이하게한다. 이중쇄 DNA 단편(354)를 함유하는 닉 챔버중의 용액은 약 65℃ 내지 75℃로 가열되어 이중쇄 DNA(354)를 변성시킨다. DNA 변성 단계 후, 제4 용융 플러그(358)(도 12E)를 개방하여 단일쇄 DNA 단편(356)을 함유하는 샘플이 분석챔버(312)로 들어가도록 한다. 분석챔버(312)는 포획구역에 부착된 핵산 포획 프로브(360)를 갖는다. 프로브(360) 각각은 단일 포획구역에 부착될 수 있다. 샘플 중의 표적 DNA (362)는 포획 프로브(360)와 함께 혼성화되어, 도 12F에 도시되고 도 14A 내지 14G와 관련하여 이하에 자세하게 기재된 바와 같은, 검출용 표적 영역에 있는 표적 핵산을 포획한다. 포획 DNA는 포획구역에 대한 부착점 근처의 단일쇄 또는 부분적 이중쇄일 수 있다. 이중쇄는 프로브의 아미노 말단과 같은 반응성 말단에 위치하며, 이중쇄는 몇몇 예에서 ssDNA와 비교하여 활성층으로부터 직립으로 또는 상방으로 포획 프로브를 보다 효과적으로 돌출시키는 것으로 밝혀졌기 때문에, 포획구역과 같은 고형 지지체에 부착된다. 예컨대 ssDNA 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜)를 비롯한 연장부 또는 스페이서는 포획 프로브의 표적과의 혼성 효율을 증가시키기 위하여 표면으로부터 프로브를 연장시키기 위해 사용된다. 또한, 포획 프로브가 고상에서 파괴되는 것을 방지하고 또 표적 및 비-표적 핵산 서열이 포획구역상에 비특이적으로 결합되지 않도록 하기 위하여, 포획구역 표면은 당업자에게 공지된 표준 차단 완충액으로 처리될 수 있다. 포획 DNA의 서열은 표적 DNA 또는 RNA와 직접 혼성화되도록 선택함으로써, 포획 DNA, 표적 DNA 또는 RNA를 포함하는 부분적 이중쇄 복합체(364)를 형성 한다(도 12F).
포획 프로브의 길이는 15 내지 70개 염기 길이, 바람직하게는 25 내지 40개 염기 길이일 수 있다. DNA 프로브를 포획구역중의 고상 지지체에 부착하는 것은 당업자에게 공지된 공유결합적 또는 비공유 부착 방법에 의해 달성될 수 있다.
프로브 밀도는 표적 및 프로브 혼성화의 동력뿐만 아니라 표적 포획 효율에 중요 인자이다. DNA 혼성화(Nucleic Acid Research, 2001, Vol. 29, No. 24, pp5163-5168)에 대한 표면 프로브 밀도의 영향에 대하여 보고된 연구에 따르면, ㅍ프로브 밀도는 표적 혼성화 효율에 상당한 영향을 준다. 프로브 밀도가 2 x 1012 프로브/cm2, 바람직하게는 1 x 1011 프로브/cm2 내지 1 x 1012 프로브/cm2일 때, 혼성화 효율이 최적이다.
포획 프로브는, 도 14B에 도시한 포획 유닛(371)의 포맷으로, 직접적으로 나노-와이어 상에 고정화될 수 있다. 각 포획 유닛(371)은, 예컨대 도 14B에 도시한 바와 같이, 50 nm x 50 nm 영역에 대하여 105 nm 직경의 나노-와이어로 구성될 수 있다. 각 포획 유닛 상의 프로브 밀도는 포획 유닛당 1 내지 100 프로브로 다양할 수 있고, 바람직하게는 50 nm x 50 nm 영역에 대하여 약 10 포획 프로브/포획 유닛이다. 분석 영역에서 반응구역당 포획 유닛의 전체 갯수는 106 내지 5 x 106, 바람직하게는 약 106으로 다양할 수 있다. 포획 유닛은 약 10-4 cm2 (예컨대 0.1 mm x 0.1 mm 치수의 정사각형) 내지 약 10-2 cm2 (예컨대 1 mm x 1 mm) 범위, 바람직하게 는 약 10-4 cm2 의 영역에 걸쳐 분포될 수 있다. 포획구역 위의 포획 유닛 사이의 간격은 도 14B에 도시된 바와 같이 0 내지 10으로 다양할 수 있다. 도 11A의 전체 반응구역(312)내의 포획 프로브의 전체 개수는 약 106 내지 약 5 x 107, 바람직하게는 약 107 정도일 수 있다.
특정 서열의 표적 RNA 또는 DNA가 시험 샘플에 존재하면, 표적 RNA 또는 DNA는 포획 DNA와 혼성화된다. 이렇게하여, 표적 DNA는 상술한 바와 같은 반응구역(312) 내에 보유된다. 상기 혼성화 단계는 당업자에게 공지된 표준 완충액중, 실온 이상의 온도에서 실시될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 5 X SSC, 0.1% (w/v) N-라우로일사르코신, 0.02% (w/v) SDS, 1% 차단 시약을 함유하는 표준 완충액이 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 혼성화는 분석 또는 반응챔버(312)를 가열하는 것에 의해 더욱 촉진될 수 있다. 혼성화 과정은 수분 내지 수시간 동안 실시될 수 있다.
도 12G를 참조하면, 분석 방법의 마지막 단계가 도시되어 있다. 혼성화 후, 반응구역(312)은 존재할 수 있는 미부착 단일쇄 핵산 서열을 제거하기 위해 세척될 수 있다. 세척 과정은 세척 저장기(316)를 분석챔버(312)(도 12F)에 접속시키는 제5 용융 플러그(367)의 시간-제어된 개방에 의해 개시될 수 있다. 세척 저장기(316)에 저장된 세척 완충액(366)은 도시된 바와 같이 분석 챔버로 방출되며, 결합되지 않은 DNA 또는 RNA의 포획 구역을 세척한다. 세척은 비-특이적 결합을 최소화하거나 제거하기 위해 고온에서 실시될 수 있다. 제5 용융 플러그(368)(도 12F)는 개방되어서 세척 완충액 및 샘플이 세척 챔버(314)(도 12G)로 가게하여 결합되지 않은 핵산 서열을 분석챔버(312)로부터 제거한다.
도 12G를 참조하여, 도 12A 내지 도 12F와 관련하여 기재된 유체회로의 다른 구체예가 도시되어 있다. 도 12G의 구체예에서, 각 챔버로부터의 통기는 도시된 바와 같이 상호접속되어 있다. 복합물(364)의 정량은 상기 표 1에서 제시된 바와 같은 영상 분석, 패턴 인식 또는 광학 간섭에 의해 실시될 수 있다. 표적 포획으로 기인한 이중쇄 DNA를 단일쇄 포획 프로브로부터 구별하는데 필요한 해법은 도 14A 내지 도 14G와 관련하여 하기에 자세하게 기재된 본 발명의 나노-와이어 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 도 12G는 또한 광원 및 검출기로서 사용된 각 포획 프로브와 결합된 나노-와이어 번들을 예시한다. 도시된 바와 같이, 저부 위의 나노-와이어 번들은 단일 포획 프로브 또는 복합물(364)를 함유하는 포획 또는 반응구역을 통하여 집광을 방출하며, 복합물(364)는 단일쇄 프로브보다 훨씬 더 크기 때문에, 나노-와이어 검출기에 의해 검출된 바와 같은 이중쇄 DNA(364)의 광학 이동 또는 표면 심문 패턴은 단일 프로브의 그것과는 구별될 것이다. 상기 차이는 검출될 수 있고 복합물(364)의 개수도 정량될 수 있다.
도 13A 내지 도 13E를 참조하면, 도 7B 및 도 11B에 예시된 신호처리유닛(142) 및 논리제어기(190)에 의해 중앙 제어될 수 있는 것과 같이, 시한을 두고 소정 방식으로 유체 유동을 지시하고 제어하기 위한 몇 개의 유동 제어 요소 및 그를 위해 적용된 관련 방법이 도시되어 있다. 보다 자세하게는, 도 13A는 유체의 유동을 제어하기 위한 본 발명의 유체회로에 사용된 멈춤쇠 압력밸브(330)의 확대된 상세한 다이아그램도가 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 멈춤쇠 압력밸브(330) 는 도 13A-1에 도시된 바와 같이 정상적으로 닫힌 위치에서 이들을 함께 유지시키기 위한 프리-스트레스 장력을 각각 구비한 한 쌍의 멈춤쇠 립(331)을 포함한다. 유동 채널에서 하향 기류 압력이 한 쌍의 멈춤쇠 립(331)의 상향 압력 보다 작을 때, 그 압력차는 정상적으로 폐쇄된 조건에서 멈춤쇠(331)를 유지하는 프리-스트레스력 보다 더 크며, 멈춤쇠(331)는 도 13A-II에 도시된 바와 같이 개방되어 유동을 허용한다. 압력이 멈춤쇠(331)의 상류 및 하류를 정상화한 후, 프리-스트레스력은 도 13A-III에 도시된 바와 같이 밸브를 닫을 것이다. 도시된 바와 같이, 멈춤쇠(331)는 채널에서 역류를 방지하기 위해 형성된다.
도 13B는 본 발명의 유체회로에 적용되어 유체유동을 제어하고 지시하는 정상적으로 닫힌 용융밸브(332)의 개략도이다. 정상적으로 닫힌 용융밸브(332)는 용융 플러그(324)에 배치된 가열 요소(326)를 포함한다. 도 7B 및 도 11B에 예시된 신호처리유닛(142) 및/또는 논리 제어기(190)로부터 신호를 받으면, 가열요소(326)는 전류의 전하를 받고, 소정 온도로 가열되어서 용융플러그(324)를 용융시키며 그에 의해 채널이 개방되고 유동이 허용된다.
도 13C는 유체유동을 지시하고 제어하기 위해 본 발명의 유체회로에 사용된 정상적으로 개방된 용융밸브(332)의 개략도이다. 정상적으로 개방된 용융밸브(332)는 용융 플러그(324)에 배치된 가열요소(326)를 포함한다. 도시된 바와 같이, 용융 플러그(324)는 유동 채널 위에 배치되어서 정상적인 유동을 허용한다. 신호처리유닛(142) 및/또는 논리 제어기(190)로부터 신호를 받으면, 가열요소(326)는 전류의 전하를 받고, 소정 온도로 가열된 다음 용융플러그(324)를 용융시키며, 그에 의해 채널이 닫혀서 더 이상의 유동을 방지한다.
도 13D는 유체유동을 제어하기 위한 본 발명의 유체회로에 사용된 정상적으로 개방된 용융밸브 또는 핀치 밸브(332)의 개략도이다. 이 구체예에서, 가열요소(326)는 도시된 바와 같이 유동 채널 주변을 둘러싼다. 유동 채널은, 가열되면 수축되는 물질로 제조된다. 따라서 가열요소(326)가 신호처리유닛(142) 및/또는 논리 제어기(190)로부터 신호를 받으면, 가열요소(326)는 전류의 전하를 수용하여, 소정 온도로 가열된 다음 채널이 파괴되고 수축됨으로써 채널을 닫아서 더 이상의 유동을 방지한다.
도 13E는 닫혀있다가, 부분적으로 용해된 다음, 개방되어서 유동을 허용하는 것으로 도시된 시한적인 유체 밸브를 형성하기 위해 사용된 용해성 플러그의 다이아그램도이다. 이 구체예에서, 유체와 접촉하면 용해되는 생체적응성 물질을, 장치(104)를 의도하는 방식으로 사용하기 전까지 건조 상태인 채널에 미리 공급한다. 장치를 사용하면, 혈액, 땀 또는 간질세포액(ICF)과 같은 사용자로부터 얻은 유체가 채널에 도입된다. 용해성 플러그가 채널 중의 유체와 접촉하면, 플러그는 용해되기 시작한다. 플러그 물질의 조성을 적당히 선택하면, 용해성 플러그는 채널 중의 유체에 의해 처음 접촉한 시점으로부터 시작해서 소정 시간 후 용해되도록 고안될 수 있다. 이 구체예에서, 유체 제어는 도 13B, 도 13C 및 도 13D와 관련하여 기재된 유동요소의 경우에서와 같이 신호처리유닛(142) 및/또는 논리제어기(190)로부터 중재에 의해 능동적으로 달성되기보다는 수동적으로 달성된다.
도 14A 내지 도 14K를 참조하면, 본 발명의 개인용 진단장치의 반응구역 또 는 포획구역에서 얻어진 분석결과를 조명, 검출 및 영상화하기 위한 광 방출기 및 검출기로서 본 발명의 다양한 구체예에 이용된 반도체 나노-와이어 및 마이크로-와이어 어셈블리의 몇 가지 상세한 분리도가 도시되어 있다.
일반적으로, 본 발명자는 반도체 나노-와이어 및 마이크로와이어가 저차원 생화학을 조사하기 위한 독특한 물질 시스템을 나타낸다고 주장한다. 이러한 나노-와이어 요소, 부품, 및 시스템은 나노-스케일 전자, 광전자공학, MEMS, 바이오-MEMS 및 나노스케일 바이오-화학 시스템에서 인터코넥트(interconnect) 및 기능적 장치 요소로서 점점 그 역할이 중요해 질 것으로 기대된다. 이러한 생물 및 바이오-화학 적용은 본 명세서에서도 이용된다. 이들 소형 와이어는 반도체 물질로 제조된다. 이들은 공지되거나, 전통적인 또는 새로이 창제된 또는 발견된 도펀트(dopant)에 의해 도핑되어서 다양한 소망하는 상이한 반도체 물질을 생성하는 실리콘(Si)을 포함한다. 나노-와이어는 직경이 5 nm 정도인 광 튜브 또는 광섬유로서 사용될 수 있다. 이 와이어는 전류를 통할 수 있고, 레이저 광을 생성할 수 있거나 입사광을 검출할 수 있다. 무기 반도체 나노-구조는 소망하는 조성, 크기, 형상, 결정 구조, 도핑 및 표면 화학 특징을 갖도록 맞춤 제작될 수 있다. 현재까지 개발되어 시판되는 반도체 나노-구조는 다음 3가지로 분류된다: 나노-도트(nano-dots) , 나노-봉(nano-rods), 및 나노-와이어(nano-wires). 또한, 원뿔형, 눈물형, 및 사지형과 같은 더 복잡한 형상도 가능하다고 보고되어 있다.
특정 적용을 위해 본 명세서에 이용되는 바와 같이, 나노-와이어는 세포내 조명 및/또는 검출을 위해 나노-피어싱 프로브로서 적용될 수 있다. 또한, 나노-와 이어 및 마이크로-와이어는 그 표면을 화학적으로 처리하고 작용화함으로써 제조될 수 있다. 이렇게하여, 별개의 시약층 또는 포획층에서 분석을 실시할 필요성이 제거된다. 나노-와이어는 전기화학적으로 반응성인 반도체 물질로 제조될 수 있다. 즉, 발열반응이든 흡열반응이든 화학반응이 생기면, 나노-와이어는 국소 온도 변화를 검출하고, 흡수된 또는 생성된 열을 측정할 것이다. 또한, 전기-화학적 결과 분석에서 전기 도전성의 변화는 전극으로 예시된 나노-와이어 또는 마이크로-와이어에 의해 검출된 다음, 전기신호로 변환되며, 이것은 다시 도 7B 및 도 11B에 도시된 바와 같은 프로세서(142) 및/또는 논리 제어기(190)에 의해 처리됨으로써 도 2-6 및 도7B에 도시한 바와 같은 비디오 디스플레이 모니터(124) 또는 고정된 결과 디스플레이 윈도우(126) 상에 판독가능한 결과 디스플레이를 생성한다.
도 14A는 나노-스케일 또는 마이크로-스케일 직경의 개별 반도체 와이어(369)로 구성된 나노와이어(365)의 5x5 번들을 도시한다. 편의상, 이하에서는 개별 반도체 와이어(369)를 특정 용도에 따라서 "나노-와이어(369)" 또는 "마이크로-와이어(369)"로 지칭한다.
상기에 논의한 바와 같이, 5x5 번들(365)은 도 14B의 포획 유닛(371)로서 적용될 수 있다. 상기 논의된 분석에서 DNA 포획 프로브(360)는 나노-와이어 상에 직접적으로 고정되어 도 14B에 도시한 바와 같은 포획 유닛(371)을 형성한다. 이 포획유닛(371)은 도 14C에 도시한 바와 같이 DNA 포획 프로브(360)의 바람직한 기하 배열 및 소망하는 갯수 및 배치로된 개별 나노-와이어(369)를 포함할 수 있다. 각 포획유닛(371)은 예컨대 도 14B에 도시되고 또 상기 DNA 분석에 바람직하게 이 용된 바와 같은 50 nm x 50 nm 면적에 대하여 105 nm 직경의 나노-와이어로 구성될 수 있다. 분석 반응구역에 배열된 바와 같은 포획유닛(371) 사이의 스페이스는 소망하는 또는 바람직한 밀도 또는 분포일 수 있다. 도 14D에 도시된 바와 같이, 개별 나노-와이어(369)는 개별적으로 어드레스할 수 있어서 각 나노-와이어로부터 얻은 신호는 신호 프로세서(142) 및/또는 논리 제어기(190)에 의해 처리될 수 있다. 도 14E는 나노-와이어 번들에 의해 각각 형성된 방출기 유닛 및 검출기 유닛을 도시한다. 상기 구조에서, 방출기 유닛 중의 개별 나노-와이어(369)는 소정 파장을 갖는 광 또는 전자기 에너지(373)의 입사 빔을 방출할 수 있다. 도시된 바와 같이, 검출기 유닛 중의 개별 나노-와이어(369)는 입사 빔(373)을 검출하여서 그와 관련하여 출력 신호를 생성할 수 있다. 방출기 유닛과 검출기 유닛 사이에 아무런 일이 없으면, 검출기 유닛 위의 입사 에너지(373)는 도 14E의 그래프에 도시된 바와 같이 안정된 상태의 평탄한 출력 형태의 기저 출력 신호로 변환될 수 있다. 도 14F는 나노-와이어 방출기 유닛과 그 중앙에 고정된 DNA 포획 프로브(360)를 도시한다. 따라서 본 발명의 일개 요지에 따르면, 입사 에너지(373)가 지시된 입력 신호에 의해 방출기 유닛으로 인가되면, 입사 전자기 에너지(373)의 일부와 DNA 포획 프로브(360) 사이에 미소한 상호작용이 생겨서 상기 미소한 상호작용에 의해 변조된 전자기 에너지를 생성한다. 따라서 변조된 전자기 빔(375)는 도 14F에 도시된 바와 같은 검출기 유닛 중의 개별 나노-와이어(369)의 일부에 의해 검출될 것이다. 따라서 나노-와이어 검출기 유닛에 의해 생긴 출력 신호는 도 14F의 그래프에 도시된 바와 같은 기저 신호에서 변동을 포함한다. 개별 포획 프로브(360)와 상보적 표적 프로브(360) 사이의 혼성화 후, 도 14G에 도시한 바와 같이 포획유닛(371)의 영역에는 DNA의 이중쇄 절편이 형성된다. 과학적으로 결정되어 보고된 이중쇄 DNA 절편의 크기(dimension)는 도 14H에 도시된다. 나노-와이어는 적어도 5 nm 정도로 작게 제조되고, 이중쇄 DNA의 절편의 크기도 동일 정도이기 때문에, 도 14H, 도 14F 및 도 14G의 그래프에서 대조적으로 표시한 바와 같이 단일쇄 DNA와 관련된 미소한 상호작용에 의해 생성된 출력 신호와 이중쇄 DNA에 의해 생성된 출력신호 사이에는 검출될 수 있을 정도의 차이가 있을 것이다.
도 14I 및 도 14J는 도 14F 및 도 14G와 유사한 도면이다. 이 구체예에서, 개별 반도체 와이어(369)는 도 14I 및 도 14J에 도시되고 이하에 더욱 자세하게 예시된 목적하는 세포 검출 및 영상화 적용의 경우에 마이크론 정도의 직경, 바람직하게는 1 내지 5 마이크론이다. 도 14I에 도시된 μ-와이어 방출기 유닛은 μ-와이어 검출기 유닛에 의해 검출되어 도시된 바와 같은 기저 출력 신호를 생성한다. 도 14J에서, 포획된 세포(406)는 μ-와이어 방출기 유닛에 특이적으로 결합된다. 도시된 바와 같이, μ-와이어 방출기 유닛은 입사 에너지(373)를 방출하며, 그 일부가 포획 세포(406)와 상호작용하여 변조된 전자기 에너지(375)를 생성한다. 입사 에너지(373) 및 변조된 전자기 에너지(375)는 모두 μ-와이어 검출기 유닛에 의해 검출되어 포획세포(406)를 나타내는 출력신호를 생성한다. 예컨대 혈액세포는 마이크론 규모의 크기이므로, (RBC 약 3 x 5 μ 및 WBC 약 8 내지 15 μ), 마이크론 규모의 개별 반도체 와이어(369)의 크기가 이하에 자세히 기재한 본 발명의 세포 분석에 의도하는 목적에 적합하다.
도 14K에는, 포획 세포(406)와 핵(407)이 도시되어 있다. 본 명세서에 기재된 마이크로-와이어의 다른 적용으로서, 마이크로-와이어는 세포벽을 침투하는 피어싱 μ-프로브 방출기 및 피어싱 μ-프로브 검출기로서 고안되어 이용되어 세포내 조명 및 검출에 의해 유도된 신호 정보를 얻는다. 이렇게하여, 피어싱 μ-프로브 방출기는 입사 에너지(373)를 생성하며, 이것은 예컨대 핵(407)과의 상호작용에 의해 변조되어 변조된 전자기 에너지(375)를 생성하며, 이것은 다시 상응하는 피어싱 μ-프로브 검출기에 의해 검출되어 도시된 바와 같은 영상으로 전환될 수 있는 출력 신호를 생성한다. 이렇게하여, 핵(407)의 형태와 같은 유용한 세포내 정보를 상기 기재한 바와 같은 방법 및 장치에 의해 얻을 수 있다.
세포분석 예 및 방법
면역계는 감염, 질병 또는 사망을 초래할 수 있는 세균, 바이러스, 진균, 및 기생충(병원균)과 같은 외부 침입자로부터 인체를 보호하기 위한 세포 및 기관으로 구성된다. 면역계는 또한 통제되지 않게 생장하는 비정상적 암 세포를 제거한다. 적합하게 작용하면, 면역계는 감염과 싸워서 사람을 건강하게 유지한다. 그러나, 잘못 작용하면, 체내에 들어온 병원균은 더욱 쉽게 질병이나 사망을 초래할 수 있다. 면역계에서 중요한 역할을 하는 2개의 중요한 세포 유형이 헬퍼 T 세포(CD4 세포로도 공지됨) 및 서프레서(suppressor) T 세포(CD8 세포로 공지됨)이다. 인간의 후천성 면역결핍증(AIDS)은 헬퍼 T 세포의 결핍(CD4를 갖는 세포 또는 CD4+ 세포)을 특징으로 한다. HIV로 감염되면, CD4+ T-헬퍼 세포는 작용하지 않게 되고 고갈된다. 이러한 CD4+ 림프구의 결핍은 면역억제를 초래하고, 환자는 다양한 감염 및 병에 걸리기 쉽게된다.
CD4+ 및 CD8+ 세포의 비, 및 CD4+ T 헬퍼 세포의 절대 계수는 현재 AIDS에 대한 HIV 감염의 진행을 모니터링하는데 이용되는 표준이다. 감염 동안, CD8+ 세포의 수는 일정하게 유지하지만, 혈액중에 존재하는 CD4+ 세포의 수는 급락한다. 바이러스에 대한 약물로 처리된 환자에서 CD4+/CD8+ 비 및 CD4+ 절대 계수는 이들의 계가 약제 내성 바이러스 균주를 만들었는지 여부의 중요한 표시인자일 수 있다.
현재, CD4+/CD8+ 비 및 CD4+ 절대 계수의 측정은 고가의 세포 분류기 또는 세포측정기의 사용을 필요로 한다. 또한, 이러한 세포측정기를 작동하기 위해서는 고도의 전문지식을 가진 전문 기술인력을 필요로 한다. 따라서, CD4+/CD8+ 비 및 CD4+ 절대 계수를 실시간 정량할 수 있는 휴대가능하고, 사용이 용이하며 저렴한 진단장치의 개발이 특히 중요하다.
본 발명의 개인용 진단장치(104)는 CD4+ 및 CD8+ 세포 분석과 같은 세포 분석을 위해 사용될 수 있다. 상기 세포 분석 장치는 개인용 컴퓨터와 인터페이스되는 간단한 패치 또는 팔찌를 사용하여 HIV 감염의 진행도를 진단하고 모니터링하는 신속하고, 사용 용이하며 저렴한 방법을 제공할 수 있는 세포 패치 또는 팔찌로 칭한다.
도 15A를 참조하면, 본 발명의 세포 패치 구체예에서 적용된 것과 같은 샘플획득층(116), 유체처리층(118), 결과검출층(178) 및 세척완충액 저장기층(370)의 분해 투시도가 도시되어 있다. 세포 패치의 유체회로는 샘플측량챔버(304), RBC 포획챔버(306), 분석챔버(312), 세척챔버(314) 및 세척완충액 저장기(316)를 포함할 수 있다. 이들 저장기 각각은 서로에 대해 동작하도록 접속되어 있고 또 상기 기재한 바와 같이 공기 차단을 방지하기 위한 1 이상의 배출구(340)와 유체회로를 포함할 수 있다. 각 챔버 사이의 접속과 순환은, 도 13A-13E와 관련하여 상기 기재한 밸브의 소망하는 조합의 용융 플러그, 멈춤쇠 압력밸브, 용융밸브 및 핀치 밸브에 의해 제어될 수 있으며, 상이한 챔버 사이에서 샘플과 완충액의 제어 이동을 허용한다. 일개 특정 구체예로서, 포획 구역(312)은 폐(waste) 유체의 수집에서 도움을 주기 위해 그 주변에 배치된 몇개의 폐기물 챔버(314)를 구비할 수 있다.
도 15B는 세척 완충액 저장기(316), 마이크로-와이어 검출기(322), 및 포획 구역 영역(312)의 분해 투시 분리도이다. 도시된 바와 같이, 세척완충액 저장기(316)는 노즐(377)과 노즐(377)을 개방해서 세척완충액을 포획챔버(312)로 방출하라는 특정 명령이 있을 때에만 활성화될 수 있는 가열요소(326)를 구비한다. 특정 구체예로서, 마이크로-와이어 검출기(322)는 관통구를 구비하고 있어서 노즐(377)이 통과하고 방출된 세척완충액을 포획챔버(312)로 바로 보낸다. 도 17A 및 도 17B는 본 발명의 상기 구체예에 따라 이용된 마이크로-와이어 방출기 및 검출기 어셈블리(320, 322)에서 마이크로-와이어(369), 관통구(379), 및 포획세포(406)의 더욱 상세한 배열을 도시한다. 도 17B에 도시한 바와 같이, 마이크로-와이어(369)는 용도 및 소망하는 파장에 따라서 상이한 직경일 수 있다.
도 15C는 세포분석을 실시하기 위해 도 15A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다. 상기 도면에는 최소 침습성 세관, 란셋, 또는 마이크로-프로브(159), 저장기 개구부(164), 혈액 측 량챔버(304), RBC 포획챔버(306), 마이크로-와이어 방출기(320), 포획구역(312), 폐기물 챔버(314), 마이크로-와이어 검출기(322), 세척완충액 저장기(316), 신호 프로세서(142), 제어기(190), 출력 비디오 디스플레이 모니터(124), 및 개별 고정된 디스플레이 결과 윈도우(126)가 도시되어 있다.
도 16A-도16F를 참조하면, 세포 패치를 사용하여 CD4+ 및 CD8+ 세포의 검출과 정량을 위한 방법을 설명하는 도 15A의 유체회로의 단면 측면도 씨리즈를 도시한다. 더욱 상세하게는, 도 16A는 RBC 와 WBC를 함유하는 혈액 샘플을 측량챔버(304)에서 획득하는 것을 도시한다. 혈액 샘플은 마이크로-프로브(159)를 통하여 채혈된다. 1㎕ 내지 200㎕, 바람직하게는 5-10㎕의 다양한 샘플 크기를 수집할 수 있다. 1개 챔버(304)가 소정 부피로 채워지면, 핀치 밸브(372)는 닫힌다(도 16B). 측량챔버(304)와 RBC 포획챔버(306) 사이의 용융 플러그는 개방(도 16B 및 16C)되어서 혈액 샘플이 RBC 포획 챔버(306)로 이동하게하고, 그곳에 RBC(336)가 포획된다. 상기 도면에서, 세포를 통과시키는 메시는 RBC 포획제로 피복된다. RBC는 도시된 바와 같이 메시 상에 포획된다.
적혈구 세포로 부터 백혈구 세포의 분리: RBC는 적혈구 세포에 대한 포획 시약을 함유하는 측면유동할 수 있는 메시 또는 멤브레인과 같은 고상 지지체 매트릭스에 포획된다. 사용될 수 있는 멤브레인 물질의 예는 포렉스 테크놀로지스 코포레이션(미국 조지아 페어번 소재)에 의해 제조된 고밀도 또는 초고분자량 폴리에틸렌 시트 물질이다. 이 멤브레인은 40% 보이드 부피에서 전형적인 밀도인 0.57 gm/cc와 1 내지 250 마이크로미터의 평균 기공 직경을 갖고 평균이 일반적으로 3 내지 100 마이크로미터인 개방기공 구조를 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 멤브레인의 최적 기공 직경은 약 5 내지 약 20 μM이다. 이 멤브레인은 약 0.1 mm 내지 5 mm 두께를 갖는 것으로 밝혀졌다. 폴리에틸렌으로 제조된 멤브레인이 아주 만족스러운 것으로 알려져 있지만, 열가소성 물질, 예컨대 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트와 비닐 클로라이드 폴리아미드의 공중합체, 폴리카르보네이트, 또는 폴리스티렌으로 제조된 멤브레인도 사용될 수 있다.
RBC 결합 시약은 당업자에게 공지된 표준 수법을 이용하여 고체 지지체 매트릭스상에 고정된다. 상기 기재된 것과 같은 고상 지지체 매트릭스에 함유된 적혈구세포를 결합시킬 수 있는 시약은 전형적으로 또 가장 바람직하게는 적혈구 세포에 대해 특이적인 다중클론 또는 단일클론성의 항체이다. 다르게는, 적혈구 세포를 결합시키는 것으로 공지된 렉틴 또는 중합성 아미노산, 예컨대 폴리리신 및 폴리아르기닌과 같은 다른 시약도 또한 사용될 수 있다.
RBC를 샘플로부터 제거한 후, 접속챔버(306)와 분석 챔버(312) 사이의 용융 플러그(374)가 용융되어 WBC(338)을 함유하는 샘플이 분석챔버(312)로 들어간다(도16D). 챔버(312)는, 바람직하게는 항체(도시된 바와 같이)이지만 CD4 또는 CD8 마커에 특이적으로 결합하는 항체 단편 및 기타 물질을 포함할 수 있는 CD4+ 및 CD8+ 세포에 대한 고정된 포획제를 함유한다. 항체는 공유결합, 직접 흡착, 물리적 포획 및 단백질-피복된 표면에 부착을 비롯한 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해 고상에 고정화될 수 있다. 상기 방법을 기재하는 참고문헌으로서는 다음을 참조할 수 있다: Silman, I.H. and Katchalski, E. in Annual Review of Biochemistry, Vol. 35, p.873 (1966); Melrose, G.J.H., in Review of Pure and Applied Chemistry, Vol. 21, p. 83, (1971); and Cuatrecasas, P. and Anfinsen, C.B., in Methods in Enzymology, Vol. 22, (1971). 단백질-피복된 표면에 대한 부착방법은 Lai 등(독일공개명세서 2,539,657호; 미국특허 4,066,512호)에 의해 기재된 바와 같다.
CD4, CD8에 대한 특정 항체는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포획하기 위한 분석 챔버(312) 내의 불연속 영역 상에 고정될 수 있다. 양성 및 음성 대조 구역도 챔버(312) 내에 포함될 수 있다. 음성 대조용에서 세포 결합은 비특이적 결합을 검출한다. 포획 항체는 생체내 또는 시험관에서 생성될 수 있다. 항체의 생산 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예컨대 Antibody Production: Essential Techniques, Peter Delves (Ed.), John Wiley & Son Ltd, ISBN: 0471970107 (1997) 참조. 다르게는, 항체는 상업적 공급원으로부터, 예컨대 리서치 다이아그노스틱스 인코포레이티드(미국 뉴저지 07836 플란더스 플레샌트 힐 로드 소재) 및 Ortho Diagnostic Systems으로부터 입수할 수 있다.
세포가 각 포획제와 결합하기에 충분한 시간을 허용한 후, 분석 챔버(312)를 세척하여 미결합 세포를 제거하였다. 세척은 챔버(312)를 세척 완충액으로 씻어냄으로써 실시한다. 도 16D 및 도 16E에 도시한 바와 같이, 저장기(316), 포획 챔버(312) 및 폐기물 챔버(314) 사이의 용융 플러그(274)가 개방되고 저장기(316)로부터의 세척완충액은 챔버(312)로 이동되며 이것은 미결합 세포를 폐기물 챔버(314)로 이동시킨다. 세척 공정은 저장기(316)를 챔버(312)에 접속하는 용융 플러그 뿐만 아니라 챔버(312)를 폐기물 챔버(314)에 접속하는 용융 플러그의 시간- 제어된 개방에 의해 개시될 수 있다.
미결합 세포가 제거되면(도 16F), 포획된 CD4+ 및 CD8+ 세포의 개수를 영상 분석으로 정량할 수 있다. 프로그램 알고리즘은 CD4+ 및 CD8+ 세포 포획 구역 중의 세포의 수를 계수하고, 적혈구 세포 포획 전에 측량된 전체 혈액의 부피를 사용하여 CD4+/CD8+ 비와 절대 계수를 산출한다.
소형 분자 분석 예 및 방법
전혈 및 뇨와 같은 색이 있는 수성 유체, 특히 색이 있는 생물학적 유체 및 혈청 및 혈장과 같은 생물학적 유체 유도체에 있는 화학성분 및 생화학 성분의 정량은 그 중요성이 점점 증대되고 있다. 의료 진단과 치료에서 그리고 치료 약물, 해독제, 독성 화합물질에 대한 노출량 정량에 특히 중요하다. 일부 예에서, 결정할 물질의 양이 최소량(데시리터당 마이크로그램 이하)이거나 또는 정확하게 측정하기가 너무 어려워서 사용된 장치가 복잡하고 숙련된 실험실 직원들에게만 유용할 수 있다. 이 경우, 샘플링한 지 수시간 또는 몇 일이 지나도 결과를 얻지 못하는 것이 일반적이다. 다른 예로서, 신속 또는 즉각적 정보 디스플레이되는 실험실 외부에서 시험을 통상적으로 신속하게 또 재현가능하게 실시하는 층 작업자의 능력이 특히 중요하다.
가장 흔한 의료 시험이 당뇨병 환자에 의한 혈당치 측정이다. 당뇨병은 주요 질병이며, 심각형 질병 상태인 제I형(인슐린 의존적) 당뇨병의 치료는 하루에 1 또는 그 이상의 인슐린 주사를 필요로 한다. 인슐린은 혈액에서 글루코오스 또는 당의 이용을 제어하고 또 치료하지 않은 채 두면 케톤증을 초래할 수 있는 고혈당증 을 예방한다. 한편, 인슐린 요법의 잘못된 투여는 저혈당증을 초래할 수 있고, 이는 혼수나 죽음을 초래할 수 있다. 당뇨병 환자에서 고혈당증은 심장병, 죽상동맥경화증, 실명, 뇌졸증, 고혈압 및 신부전과 같은 당뇨병의 장기 영향과 상호관련이 있었다.
현재의 학설은 당뇨병 환자로 하여금 자신의 개인별 성질 및 심각도에 따라 하루에 2 내지 7회 혈당치를 측정하기를 권고한다. 측정된 혈당치의 관찰된 패턴을 기본으로 하여, 환자와 의사는 함께 식이요법, 운동 및 인슐린 섭취를 조정하여서 당뇨병을 더 잘 관리할 수 있게 한다. 분명히, 상기 정보는 환자에게 즉각적으로 이용될 수 있어야 한다.
통상적인 혈당 모니터링 방법은 일반적으로 각 시험용 혈액 샘플의 채혈(예컨대 손가락 찌르기에 의해) 및 전기화학적 또는 비색방법에 의해 혈당 농도를 판독하는 기구를 이용한 혈당치의 측정을 필요로 한다. 제I형 당뇨병은 엄밀한 당뇨 제어를 유지하기 위해 하루에 몇 번씩 손가락 찌르기로 혈당측정을 해야한다. 그러나, 상기 측정방법과 관련한 불편함과 불쾌감과 더불어 저혈당의 공포로 인하여, 엄밀한 관리가 장기 당뇨병 복합증을 현저하게 감소시킨다는 강한 증거에도 불구하고 환자 순응성을 불량하게 하였다. 따라서, 연속적이고 및/또는 자동적인 모니터링이 바람직한 병원 또는 가정의 시험 적용에서 용이하게 분석물질 측정을 제공하는 의료 장치가 당분야에서 요청되고 있다.
도 18A 및 도 18B를 참조하면, 소형 분자의 검출을 위한, 이후 소형 분자 패치로 불리는, 본 발명의 개인용 진단장치(104)의 분해 절개도가 도시되어 있다. 상 기 바이오-패치는 개인용 컴퓨터와 인터페이스된 간단한 패치 또는 팔찌만을 사용하여 분석물질을 정량하기 위한 신속하고, 용이한 자동 장치를 제공한다. 소형분자 패치는 샘플획득층(116), 샘플처리층(380), 및 전기화학적 검출층(382) 또는 다르게는, (또는 그와 조합적으로) 광 검출기 층(384)을 포함할 수 있다. 샘플 처리는 도 19A 및 도 19B와 관련하여 이하에 자세히 기재한 바와 같은 분석시약이 미리 설치된 생체적응성 측면유동 매트릭스에서 실시될 수 있다.
샘플처리층(380)은 이하에 자세히 기재될 개별 유체 부품을 갖는 특정 미세유체회로(227)를 포함한다. 샘플처리층(380)은 1개의 미세유체회로(227)를 포함할 수 있거나, 또는 다르게는 4개의 저장기 개구부(164) 및 이들 각각의 제1 유체채널(168)에 의해 파선으로 표시된 바와 같이 형성된 몇 개의 미세유체회로(227)를 포함할 수 있다. 다르게는, 상기 장치(104)는 몇 개의 샘플 처리층(380)과 단일 또는 복수 개의 미세유체회로(227)를 포함한다. 이렇게 하여, 도 13A 내지 도 13E를 참조하여 기재된 바와 같이 제1 유체채널(168)에서 유동 제어를 이용하여 시간을 두고 몇 개의 혈액 샘플을 취할 수 있다. 이들 각각의 혈액 샘플은 별개의 미세유체회로(227)에서 실시간 처리될 수 있다. 예컨대, 장치(104)는 1개의 샘플 처리층(380) 상에 모두 형성되고 배치되거나, 또는 총 12개 샘플처리층에 대해 별개의 개별 샘플처리층(380) 상에 각각 형성되고 배치된 12개의 미세유체회로(227)를 포함할 수 있다. 이해되는 바와 같이, 12개 회로는 서로에 대해 유체적으로 분리될 것이다. 다르게는, 상기 12개 미세유체회로(227)는 쌍으로, 3개 그룹, 또는 4개 그룹으로 형성되어 배치될 수 있으며, 예컨대 각 쌍 또는 그룹은 1개의 층(380) 상에 형성된다. 다양한 층은 의도하는 기능에 따라 조립될 수 있다. 특정 구체예로서, 12개 미세유체회로(227) 각각은 상기 기재된 바와 같이 각 란셋(159)에 유체적으로 접속될 것이다. 제어기(142)에 의해 지시되고 시한을 둔 혈액 샘플링 및 유체 제어에 의해, 각 란셋(159)에 관련된 용융 플러그는 특정 시간에 활성화되어, 각 란셋(159)과 유체 소통으로 특정 시간에 활성화되어 특정의 소정 시간에서 모세관 작용에 의해 새로운 혈액샘플을 취한다. 12개의 회로(227) 및 12개의 상응하는 란셋(159)을 갖고 있어서, 사용자는 매 2시간 마다 취한 혈액 샘플을 사용하여 24시간 동안 바이오-패치 장치(104)를 착용할 수 있다.
미세유체회로(227)는 혈액측량챔버(304), 별개의 혈액분리기 구역(385) 및 포획 구역(312)을 포함한다. 본 구체예의 다른 예시로, 별개의 혈액 분리기 구역(385) 및 포획 구역(312)은 별도의 패드 또는 절편으로 구성되거나, 다르게는 길이를 따라 상이한 유체 처리결과에 대한 다양한 계조가 제공된 단일 측면 유동 매트릭스로 구성될 수 있는 생체적응성 측면 유동 매트릭스 또는 멤브레인을 통하여 샘플유체의 일련의 처리를 행함으로써 단일 구역 또는 챔버로 조합될 수 있다. 도 19A 및 도 19B에서, 혈액 분리기 구역(385) 및 포획구역(312)은 3개 측면 유동 패드를 포함한 단일 멤브레인 또는 매트릭스(386)로 조합된다.
글루코오스 분석 예에서, 바이오-패치 또는 바이오-팔찌는 인슐린(395)이 미리 공급된 도 18A 및 도 18C의 공급저장기를 포함할 수 있다. 논리 제어기(190) 또는 신호 프로세서(142)에 저장된 소프트웨어는 상호작용성이어서 제어 시스템을 지시하여 소정량의 인슐린을 방출한다. 인슐린을 방출하기 위해서, 공급 덕트에는 상 기 기재한 바와 같은 가요성 멈춤쇠 립(lip)형의 1-웨이 밸브를 구비할 수 있다. 플러그는 공급 저장기에 인슐린을 유지하기 위해 사용될 것이다. 이 플러그는 제어 시스템에 의해 지시되어 저장기에 적량을 방출할 때 까지 공급 저장기에 인슐린을 저장할 필요가 있기 때문에 액체와 접촉할 때 용해되지 않는다. 제어 시스템에 의해 생성되어서 전류를 플러그로 보내는 전기 신호를 이용하며, 전류가 플라스틱형 플러그 물질에 매립된 저항율 요소에 공급될 때 용융되게 고안된다. 이렇게 하여, 공급원으로부터 인슐린이 제어되고, 시한적으로 방출된다. 방출 유량의 측량 및 채널 또는 공급 덕트의 닫음이 관찰된다. 적량(dosage)은 바람직하게는 공급 저장기의 크기에 의해 제어되며, 저장기로부터의 전체 부피의 간단한 배출이 중요하다. 저장기는 상이한 부피일 수 있고 또 소망하는 부피는 용융 전류를 정확한 부피를 갖는 저장기로 보내는 것에 의해 제어 시스템에 의해 선택된다.
도 18A를 참조하면, 광 검출기 층(384)은 본 발명의 시간-방출 특징에 따라 소정량의 인슐린이 미리 공급될 수 있는 인슐린 저장기(395)를 포함한다. 인슐린 저장기(395)는 1개의 미리 공급된 물질의 저장기를 갖거나 또는 시간-방출 적용을 위해 소정량의 인슐린이 들어있는 몇 개의 소형 저장기로 세분화될 수 있다. 본 발명의 상기 특징에 따르면, 소정 투여량의 인슐린이 인슐린 저장기(395)로부터 방출되고, 적합한 유체회로를 통하여 각 공급 란셋, 세관 또는 마이크로-프로브(397)로 보내진 다음 사용자의 혈류로 들어가게된다. 도 18C는 본 발명의 특징을 더욱 자세하게 도시한다. 도시한 바와 같이, 도시된 바와 같이, 인슐린 저장기(395)는 도 15B에 관하여 상기 기재한 바와 같이 가열요소(326)를 사용하는 것에 의한 제어 기(142)로부터 명령에 의해 개방되는 분배 노즐(377)을 구비한다. 적합한 공급 유체회로를 통하여, 소정 투여량의 인슐린이 장치 사용자에게 투여된다. 논리 제어기(190)는 환자가 인슐린을 필요하는지를 결정하는 전문가 소프트웨어를 포함할 수 있으며 글루코오스 분석의 검출 결과를 기본으로 하여 적합한 투여량의 인슐린을 투여한다. 당업자들에게 명백한 바와 같이, 상기 기재된 장치는 글루코오스 시험을 실시하고 이들 결과를 기초로하여 소정량의 인슐린을 투여하는 것에만 한정되지 않으며, 다양한 분석 및 호르몬 또는 약물 방출 요법 또는 치료에도 용이하게 적용될 수 있다.
도 18B는 소형 분자 분석을 실시하기 위해 도 18A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 개인용 진단장치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다. 상기 도면에는 최소 침습성 세관, 란셋, 또는 마이크로-프로브(159), 저장기 개구부(164), 혈액측량 챔버(304), 인슐린 저장기(395), 공급 란셋(397), 신호 프로세서(142), 제어기(190), 출력 비디오 디스플레이 모니터(124), 및 개별 고정된 디스플레이 결과 윈도우(126)가 도시되어 있다.
도 19A를 참조하면, 혈액측량 챔버(304) 및 세포분리 패드(388), 반응패드(390) 및 흡착 패드(392)를 포함하는 3개 부분으로 나누어진 생체적응성 측면유동 매트릭스 또는 멤브레인(386)을 도시하는 단면 측면도가 되시되어 있다. 혈액 샘플은 소형 분자 패치의 수명 동안 특정 시간 간격으로 마이크로-프로브(159)를 통하여 채혈된다. 상기 기재한 바와 같이 다수의 수집 부위 및/또는 다수의 입구 덕트(duct)가 있을 것이다. 도 19A 및 도 19B와 관련하여 분명한 설명을 위해, 본 분석은 이러한 1개 유체회로를 참조하여 설명한다.
바람직하게는 약 5 -10 ㎕의 혈액을 소정 시간 간격으로 채혈한다. 마이크로-프로브(159)는 바람직하게는 혈액 응고를 방지하기 위한 항응고제로 피복된다. 미세유체회로는 도 20A 및 도 20B와 관련하여 이하에 더욱 자세하게 기재된 바와 같은 마이크로-프로브의 선단에 축적되었을 수 있는 오래된 혈액을 방출하기 위한 프로그램가능한 밸브를 갖는 저장기를 포함할 수 있다. 도 19A를 참조하면, 혈액은 혈액의 양이 소망하는 양 또는 소정량에 도달할 때까지 닫혀있는 측량챔버(304)로 들어간다. 상기 회로는 핀치밸브(372)를 사용하여 닫힐 수 있다. 측량된 혈액은 용융 플러그(374)를 개방하는 것에 의해 세포 분리패드(388)로 들어간다.
전기화학적 검출 방법의 경우, 도 18A의 층(382)에 개략적으로 도시된 적합한 전극이 혈액 샘플과 접촉하게 배치되어서 글루코오스 양을 측정하는 측량 저장기(304) 중의 전혈로부터 직접 글루코오스를 측정할 수 있다. 이 경우, 글루코오스 옥시다아제를 측량챔버(304)에 미리 공급시키며, 이것은 전기화학적으로 검출가능한 글루코오스 존재하에서 과산화수소(H2O2)를 생성한다.
그러나, 결과 검출을 위한 선택 방법이 광학검출(흡수, 반사, 또는 투과)이라면, 세포분리단계가 도시된 바와 같이 포함될 수 있다. 상기 구체예에서, 세포분리 패드(388)은 RBC 및 WBC를 혈장 또는 혈청으로부터 분리한다. 전형적인 작업으로서, 5-10 ㎕ 혈액 샘플을 수집하여 세포분리패드(388)로 보낸다. 샘플이 패드(388)를 통하여 이동함에 따라서, 패드(388)를 형성하는 섬유상 네트워크 물질은 혈액 세포를 포함하는 미립자 물질의 이동을 지연시켜서 샘플이 도 19 A 및 도 19B의 반응패드(390)에 도달하기 전에 혈액세포를 부분적으로 제거하는 작용을 한다. 글루코오스 반응에 필요한 모든 효소는 반응패드(390)에 고정되거나 미리 공급된다. 글루코오스 분석의 경우, 반응 패드는 도 19B에 도시한 바와 같이, 글루코오스 옥시다아제, 퍼옥시다아제, 및 H2O2 존재하에서 퍼옥시다아제에 의해 검출가능한 반응 생성물(391)로 변환되는 기질 시약을 함유한다. 바람직하게는, 반응 패드는 두께(유체가 완전히 침투한 후)가 약 125㎛ 이고 측면 치수가 약 1 mm인 다공성, 융합된 중합체 물질 멤브레인이다. 각 패드의 흡수 부피는 바람직하게는 약 1 내지 2 ㎕ 이다.
글루코오스 분석:
글루코오스 옥시다아제
글루코오스 + H2O + O2 ----------------→ 글루콘산 + H2O2
퍼옥시다아제
H2O2 + 환원된 크로마겐 ----------------→ 산화된 크로마겐 + H2O
(무색) (유색)
검출 방법이 광학적이면, 마이크로-와이어 방출기(320)는 도 19B에 도시한 바와 같이 검출가능한 반응 생성물(391)을 향하여 입사 조명(373)을 방출하도록 활 성화된다. 입사에너지(373) 및 검출가능한 반응 생성물(391) 사이의 미소한 상호작용 후, 변조된 전자기 에너지가 마이크로-와이어 검출기(322)를 향하여 송신된다. 광학 및/또는 영상 분석을 실시하여 상기 기재한 바와 같은 결과를 정량한다. 검출방법이 전기화학적인 다른 구체예에서는, 효소 옥시다아제 및 크로마겐 기질이 생략된다. 이 경우, 생성된 H2O2 가 백금 전극에서 산화되어서 샘플 글루코오스 농도에 비례하는 전기 전류를 생성한다.
생성된 과산화수소의 양은 도 19B에 도시한 바와 같이 산화될 때 색이 변화되는 크로마겐을 통한 흡수 또는 도 18A에 도시한 바와 같이 전극을 통한 전기화학적 힘의 변화에 의해 정량된다. 소형분자 패치는 분석물질 농도가 소정 문턱치 아래로 떨어지거나 특정량 이상으로 될 때 환자가 적절한 치료를 받을 수 있도록 경적 또는 경적과 유사한 소리를 내는 알고리즘을 논리 제어기(190)에 가질 것이다.
본 발명의 장치는 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 또는 고밀도 지단백질, 트리글리세리드 및 기타 물질과 같은 다른 소형 분자에 대해서도 용이하게 적용될 수 있다. 예컨대 전체 혈청 콜레스테롤에 대한 분석에서, 반응 패드는 콜레스테롤 에스테라아제, 콜레스테롤 옥시다아제, 퍼옥시다아제, 및 H2O2 존재하에서 퍼옥시다아제에 의해 검출가능한 반응 생성물(391)로 변환되는 기질 시약을 함유할 것이다. 상기 검출방법이 전기화학적이면, 효소 퍼옥시다아제 및 크로마겐 기질은 상기 기재한 바와 같이 생략된다.
다른 예로서, 소형 분자 패치는 혈액 유체 샘플중의 트리글리세리드의 측정 에 사용될 수 있고, 이 경우 반응 패드는 H2O2를 생성하기 위한 리파아제, ATP 공급원, 글리세롤 키나아제, 및 글리세롤-포스페이트 옥시다아제, 및 H2O2 존재하에서 검출가능한 반응 생성물(391)을 생성하기 위한 상기 성분을 함유할 것이다.
스트레스 모니터링 예 및 방법
일상 생활에서, 개인은 많은 스트레스의 원인과 조우한다. 건강에 대한 스트레스의 위험 효과는 잘 보고되어 있다. 심장 질환, 우울증, 활력 부족, 불면증, 및 고혈압과 같은 건강 문제는 모두 스트레스와 관련이 있다. 따라서 본 발명자들은 사용자의 스트레스 수준을 하루 종일 기록하는 개인용 진단장치를 제안한다. 하루를 마칠 쯤에, 사용자는 하루의 스트레스 분석 정보를 다운로드 받아서 하루의 어느 시점에서 사용자가 최고 스트레스를 받았는지 확인한다.
이 예에서, 개인의 스트레스 모니터링 장치의 사용자는 하루 활동의 서면 또는 음성 기록을 해야한다. 예컨대, "기상, 오전 6:45"; "아침식사 준비, 오전 7:30"; "애들 학교에 차로 데려가기, 오전 8:00"; "상사와 미팅, 오전 9:45"; "동료와 논쟁, 오전 10:30"; "점심, 정오 내지 오후 1:30"; "오후 커피, 오후 3:15"; "주간돌봄시설에서 애들 차태워오기, 오후 5:15"; "헬쓰장에서 운동, 오후 5:00 내지 7:00"; "저녁식사 준비, 오후 7:30"; "애들 취침 준비, 오후 9:00"; "배우자와 싸움, 오후 9:30"; "가계부 쓰기, 오후 10:00-11:15"; "심야 텔레비젼 시청, 오후 11:30"; 및 "취침, 오전 12:15"과 같은 간단한 엔트리를 의사 또는 기타 건강 관리 전문가의 감독하에서 매일 기록한다.
이렇게하여, 환자 및 환자의 의사는 최고 스트레스를 유발하는 매일 생활 패턴을 결정할 수 있다. 카운셀링 및 전문가 중재에 의해, 환자의 라이프 스타일을 바꾸거나 조정해서 건강하지 않은 정도의 스트레스를 유발하는 매일의 활동을 피하도록 한다. 스트레스가 배우자와의 상호작용으로 비정상으로 높다면, 결혼 상담을 추천할 수 있다. 스트레스가 특정 동료나 직장상사로 인하여 높아지면, 고용 회사는 적대적인 환경에 노출되게 되므로 치료 활동을 취할 필요가 있다.
많은 사람들은 전화와 이메일에 의해 24시간 접근가능한 개인 주치의가 있을 것이다. 이하에 기재한 스트레스 패치는 도 18A 내지 도 18C를 참조하여 상기 기재한 인슐린 저장기(395)와 같은 특정 유형의 처방 약물이 미리 공급된 유체 방출 저장기를 구비할 수 있다. 본 발명의 사용방법의 일례에 따르면, 스트레스 패치의 사용자가 약물치료를 원하면, 사용자는 도 1에 도시한 바와 같은 데스크 탑 컴퓨터로 가서 라이프 패치 아이콘을 클릭한다. PC 및 관련 소프트웨어는 RF 수신기(114)를 통하여 PDD에 저장된 하루의 스트레스 테이터 수집을 다운로드한다. 스트레스 데이터는 환자에게 약물 투여가 필요한지 여부를 결정하는 개인 주치의에게 릴레이된다. 의사는 자신의 컴퓨터로 명령을 입력하면 환자의 컴퓨터로 송신된다. 환자의 컴퓨터는 앞서 공급되어 있던 소정량의 약물을 방출하도록 사용자의 패치에 명령을 보낸다. 이렇게하여, 위험하거나 중독성 약물의 과다복용을 피할 수 있다.
본 발명의 다른 사용방법에 따르면, 상기 방법은 원격제어 용도 및 임상시험 동안 실험 약물의 투여로 변조된다. 상기 사용 및 투여는 의사가 다운로드된 바이오-피이드백 정보를 분석한 후 패치 상호작용에 의해 의사에 의해 원격제어된다. 또한 의사는 실시간 패치/PC 상호작용을 통하여 방출된 약물에 대한 환자의 생물학적 및 생리적 반응을 원격 모니터링할 수 있다.
유사한 방식으로, 본 발명자들은 우울증과 같은 다양한 정신병을 모니터링하고 치료하기 위해 본 발명이 사용될 수 있는 예를 제안한다. 이 사용 용도에서, 바이오-패치는 실시간으로 환자의 정신 건강을 모니터하고 또 정신 건강이 정상 변수 범위를 벗어나면 주치의 또는 정신과의사에게 보고한다. 이 경우, 바이오-패치 또는 바이오-팔찌는 멀리떨어져 있는 주치의 또는 정신과의사에게 보고하며, 다시 복약량의 항우울약을 방출하도록 패치로 원격적으로 위임한다. 본 발명에 따른 사용방법은 강한 약물로 치료되는 정신분열증 또는 편집증과 같은 정신 질환에 유리하게 적용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 의사 제어된 약물 방출 특징은 코카인 또는 헤로인 약물중독을 멈추게 위해 적용될 수 있다. 이 구체예의 다른 예에서, 사용자/PC 상호작용은 필요하지 않다. 다르게는, 환자가 한정된 가정 또는 병원 환경은 원격 RF 수신기를 구비해야한다. 본 발명의 요지에 따른 개인용 진단장치는 연속적 또는 간헐적으로 신호를 전송하는 예이다. 장치가 상기 보고 신호를 전송함에 따라서, 수집된 진단 정보는 사용자/PC 상호작용의 필요없이 무선으로 주치의에게 전달된다.
본 발명의 스트레스 패치 예를 참조하면, 코르티솔 호르몬은 부신에 의해 생성되고 스트레스를 받거나 흥분된 상태일 때 몸에서 방출되는 것은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 따라서 코르티솔은 소위 "스트레스 호르몬"으로서 관심을 끌었다. 그러나 이 호르몬은 스트레스 정도의 단순한 마커 이상이므로, 인체의 모든 부분의 작용을 필요로 한다. 중요한 호르몬의 과다 또는 결핍은 다양한 신체적 증후 및 질병 상태를 초래한다. 코르티솔은 쿠싱병, 만성 피로 증후군, 및 섬유근육통 - 자가면역질병과 같은 많은 질환에 대한 바이오마커로 연구되었다. 코르티솔은 또한 스트레스 수준과 상호관련이 있었다. 타액 코르티솔 양은 외상후 심리적 스트레스 질환 및 기타 행동장애에 대한 생화학적 마커로 작용함이 밝혀졌다. 따라서, 체내에서 코르티솔 양의 측정은 임상환경에서 및 특정 스트레스-집중적 활동 동안의 중요한 진단 도구일 수 있다. 그러나, 체내의 코르티솔양은 아침에는 최고치였다가 저녁에는 최저치로 되는 등 하루 동안 변동한다. 영양분 섭취 및 대사 불균형도 또한 변동을 초래할 수 있다. 이러한 상이한 변동을 확인하고 그러한 변동을 허용하도록, 값비싸고 성가신 실험실 장치의 이용없이 코르티솔 양을 실시간 측정하는 것이 요청된다. 임상적으로 중요한 코르티솔의 농도 범위는 아주 적기(예컨대 약 12.5 내지 800 ng/ml) 때문에, 코르티솔 농도는 면역분석 수법을 통하여 보통 결정된다.
다수의 코르티솔 검출 용도의 경우, 코르티솔에 대하여 비교적 아주 선택적이고 코르티솔의 검출에 민감하며 실시간으로 코르티솔 양을 연속적으로 모니터링할 수 있는 휴대용 반침습적 센서 장치의 개발이 특히 중요하다.
상술한 점에서, 본 발명자들은 스트레스 마커 또는 코르티솔과 같은 지시자를 모니터링하기 위한 개인용 진단장치를 제안한다. 이 특정 PDD를 스트레스 패치로 지칭하며 그 예로서 개인용 컴퓨터 또는 RF 유선 컴퓨터 네트워크와 인터페이스할 수 있는 간단한 패치 또는 팔찌를 사용하여 코르티솔을 정량하기 위한 신속하고 용이하며 자동화된 장치 및 그 방법을 제공한다.
도 20A를 참조하면, 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 스트레스 패치의 주요 유체샘플 처리층의 분해 투시도가 도시되어 있다. 이들은 샘플획득층(116), 특정 구체예에서 사용된 바와 같은 개별 결과조명층(117), 유체처리층(118), 결과검출층(178) 및 스트레스 모니터링을 실시하도록 이용된 바와 같은 저장기층(379)을 포함한다. 예시된 바와 같이, 샘플획득층(116)은 피부 표면으로 침투해서 표피 근처의 모세혈관으로부터 혈액샘플을 획득하도록 최소 침습성 세관, 란셋, 마이크로-프로브(159)를 포함한다. 본 발명의 개인용 진단장치의 특정 구체예에서, 마이크로-와이어 방출기(320)는 분석 결과를 조명하기 위한 광원으로 적용되며 바람직하게는 별도의 결과 조명층(117)에 제공된다. 다르게는, 본 구체예에 사용된 마이크로-와이어 방출기(320)는 상기 논의한 구체예에서와 같이 샘플획득층(116)과 일체로 될 수 있다. 결과조명층(117)은 란셋 또는 마이크로-프로브(159)의 방출 단부(161) 주변에 형성된 입구 형성부(166)와 일치하게 각각 배치된 저장기 개구부(164)를 구비하고 있다. 이렇게하여, 혈액 샘플은 결과조명층(117)을 통과하여 유체처리층(118)에 있는 상응하는 저장기 개구부(164)로 들어간다. 상기 저장기층(379)은 도 15A 및 도 15B를 참조하여 기재된 유형인 임의의 세척 완충액(316), 및 약물방출 저장기(389)를 포함한다. 상기 결과검출층(178)은 도 14A 내지 14K와 관련하여 상세하게 기재되고 도 15A 및 도 18A에 도시된 장치 구체예에서 적용된 바와 같은 유형인 마이크로-와이어 검출기(322)를 구비한다.
도 20A를 참조하면, 유체처리층(118)은 미세유체회로(227)를 포함한다. 미세유체회로(227)의 특정 구체예는 저장기 개구부(164), 채취물 저장기 또는 초기 샘 플 수집 챔버(394), 혈액 측량챔버(304), 혈액분리기 구역(385), 단백질 결합 구역(399), 항체 결합 구역(401) 및 포획 구역(312)을 구비한다.
샘플처리층(118)은 1개의 미세유체회로(227)를 포함할 수 있거나 또는 다르게는 2개 번호가 있는 저장기 개구부(164) 및 이들의 각 유체채널(168)로서 나타낸 바와 같이 형성된 몇 개의 미세유체회로(227)를 포함한다. 다르게는, 상기 장치(104)는 몇 개의 샘플처리층(118)과 함께 단수 또는 복수의 미세유체회로(227)를 포함한다. 이렇게하여, 도 13A 내지 도 13E와 관련하여 기재된 바와 같이 제1 유체채널(168)에서 유동 제어를 이용하여 시간에 걸쳐 몇 개의 혈액 샘플을 취할 수 있다. 이들 별개의 혈액 샘플은 별개의 미세유체회로(227)에서 실시간으로 처리될 수 있다. 예컨대, 장치(104)는 1개 샘플 처리층(118)에 모두 형성되어 배치되거나, 또는 샘플처리층과 같은 전체에 대하여 24시간 동안 별개의 개별 샘플 처리층(118) 상에 형성되고 치환될 수 있다. 이해할 수 있듯이, 24개 회로는 서로 분리된 유체일 수 있다. 다르게는, 24개 미세유체회로(227)는 1개 층(118)에 형성되는 쌍, 3개 그룹 또는 4개 그룹에 형성되어 배치될 수 있다. 다양한 층은 목적하는 작용에 따라 조립된다. 스트레스 패치의 특정 구체예로서, 24 미세유체회로(227) 각각은 상기 기재한 바와 같이 각 란셋 또는 마이크로-프로브(159)에 유체 접속될 것이다. 제어기(142)에 의해 지시되고 시간을 갖는 혈액 샘플링 및 유체 제어에 의해, 각 란셋(159)과 관련된 용융 플러그는 특정 시간에 활성화되어서 각 란셋(159)을 이용하여 유체 소통되는 초기 샘플 수집 챔버(394)로 보내고 소정 특정 시간에 모세혈관 작용에 의해 혈액샘플을 채혈하는 것을 포함한다. 24 회로(227) 및 란셋(159)에 상응하는 24와 함께, 예컨대 사용자는 매 시간 채혈된 혈액 샘플과 함께 바이오-패치 장치(104)를 2시간 동안 착용할 수 있다.
도 20A에 도시된 미세유체회로(227)는 저장기 개구부(164), 채취물 저장기 또는 초기 샘플수집 챔버(394), 혈액측량 챔버(304), 혈액분리기 구역(385), 단백질결합 구역(399), 항체 결합 구역(401) 및 포획 구역(312)을 포함한다. 본 구체예의 일부 예에서, 혈액분리기 구역(385), 단백질 결합 구역(399), 항체 결합 구역(401), 및 포획 구역(312)은 별개의 패드 또는 절편으로 구성되거나, 다르게는 길이에 따라 상이한 유체 처리 결과에 대한 밀도, 다공성 또는 물질 조성의 다양한 계조가 제공된 단일 측면유동 매트릭스로 구성된 생체적응성 측면유동 매트릭스 또는 멤브레인을 통하여 샘플 유체의 일련의 처리를 실시하는 것에 의해 단일 구역 또는 챔버로 조합될 수 있다. 도 21A 내지 도 21D에서, 혈액분리기 구역(385), 단백질 결합 구역(399), 항체 결합구역(401) 및 포획 구역(312)은 이하에 기재된 바와 같이 일련의 측면 유동 패드로 조합된다.
도 20A에 도시된 바와 같이, 미세유체회로(227)는 채취물 저장기 또는 초기 샘플 챔버(394)를 구비한다. 이 구체예에서, 채취물 저장기(394)는 용융 플러그 및 통기와 관련된다. 용융 플러그는 프로세서(142) 및/또는 제어기(190)에 의해 제어된다. 소정 시간에서, 채취물 저장기(394)과 관련된 용융 플러그는 먼저 활성화되어서 관련된 란셋을 유체소통되게 배치함으로써 패치를 적용하는 시간에서부터 특정 회로(227)가 제어기에 필요한 시간까지 란셋에 존재할 수 있는 혈액을 채혈한다. 혈액의 초기 채혈후, 채취물 저장기는 상술한 수단 중의 하나에 의해 회로로부 터 유체적으로 분리된다. 이렇게하여, 초기 샘플 수집 챔버(394)는 제어기(190)에 의해 활성화되고, 사용자의 실시간 또는 현재 생물학적 특징을 갖는 새로운 혈액 채취물은 모세관 작용에 의해 목적에 따라서 측량챔버(304)로 향한다. 당업자들이 잘 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 내용을 고려할 때, 본 발명의 채취물 저장기 특징은 본 발명의 구체예에 유리하게 적용될 수 있고, 또 바람직하게는 본 발명의 시간 지연된 샘플획득 특징과 관련하여 적용된 유체회로(227)에 사용된다.
저장기층(379)은 도시된 바와 같이 약물 방출 저장기(389)를 포함한다. 약물방출 저장기(389)에는 본 발명의 시간 방출 특징에 따라 소정량의 약물이 미리 설치될 수 있다. 약물방출 저장기(389)는 1개의 미리 설치된 저장기를 갖거나 또는 시간-방출 적용을 위해 저장된 소정량의 액체 약물을 갖는 몇 개의 소형 저장기로 세분될 수 있다. 본 발명의 상기 특징에 따르면, 상기 약물 방출 저장기(389)로부터 소정 복약량의 약물이 방출되고, 적합한 유체회로를 통하여 각 공급 란셋, 세관, 또는 마이크로-프로브(397)(도 18C)로 보내진 다음 사용자의 혈류로 들어간다. 도 18C에 도시된 인슐린 저장기(395)의 구체예에서와 같이, 약물방출 저장기(398)는 상기 기재된 바와 같이 가열요소(326)의 사용에 의해 제어기(142)로부터 명령에 의해 개방되는 분배 노즐(377)을 구비할 수 있다. 적합한 공급 유체회로를 통하여, 소정 복욕량의 액체 약물이 장치 사용자에게 투여된다. 논리 제어기(190)는 환자의 약물 필요성을 결정하고 스트레스 분석의 검출 결과를 기초로 하여 약물의 적합한 복욕량을 투여하는 전문가 소프트웨어를 포함할 수 있다. 당업자들에게 잘 숙지된 바와 같이, 상기와 같이 기재된 장치는 스트레스 시험을 실시하고 상기 결과에 기 초하여 소정량의 액체 약물을 투여하는 것에만 특별히 제한되지 않지만, 다양한 종류의 상이한 분석 및 약물 또는 호르몬 방출 요법 또는 치료를 위해 용이하게 적용되고 변경될 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 약물 방출 명령은 환자 또는 패치 투여에 의해서라기 보다는 패치/PC/네트워크/의사 소통에 의해 의사에 의해 투여될 수 있다.
도 20B는 본 발명의 특정 요지에 따른 스트레스 분석을 실시하기 위해 도 20A에 도시된 바와 같은 층을 포함하는 완전히 조립된 스트레스 패치를 도시하는 절개부를 갖는 투시도이다. 보다 특히, 도 20B는 최소 침습성 세관, 란셋, 또는 마이크로-프로브(159), 공급 관 또는 마이크로-프로브(397), 저장기 개구부(164), 채취물 저장기 또는 초기 샘플 수집 챔버(394), 혈액 측량 챔버(304), 마이크로-와이어 검출기(322), 임의의 세척 완충액(316), 신호처리층(186) 중의 신호 프로세서(142), 논리 및 입력/출력 제어기층(188) 중의 제어기(190), 출력 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 개별 고정된 디스플레이 결과 윈도우(126)를 도시한다.
도 21A, 21B 및 21C를 참조하면, 스트레스 분석을 실시하기 위해 예시된 바와 같이 도 20A 및 도 20B에 예시된 장치의 유체처리회로(227)를 통한 샘플의 진행을 도시하는 일련의 관련된 단면측면도가 도시되어 있다. 스트레스 패치의 예에서, 혈액 샘플은 스트레스 패치의 수명을 통하여 특정 시간 간격으로 마이크로프로브(159)를 통하여 제거된다. 상기 기재한 바와 같이 다수의 수집 부위 및/또는 다수의 입구 덕트 및/또는 다수의 저장기가 존재할 수 있다. 또한 혈액을 추출하여 샘플을 패치 중의 단일 미세유체회로(227)로 보내는 몇개의 마이크로프로브(159)가 존재할 수 있다.
특히 도 21A를 참조하면, 코르티솔을 분석하기 위한 유체회로가 도시되어 있다. 이 회로는 용융 플러그(324, 344, 350), 멈춤쇠 압력밸브(330), 용융밸브(332), 초기 샘플 수집 챔버(394), 샘플 측량 챔버(304), 필터 물질(342)을 갖는 통기 포트(340), 및 세포 분리 패드(388), 단백질 포획 또는 결합 패드(396), 시약 패드(400), 포획 및 샘플 분석 패드(402) 및 흡착 패드(392)를 포함하는 상이한 부분으로 세분된 생체적응성 멤브레인을 포함한다. 분석에 필요한 시약은 시약 패드(400)에 미리 설치해 둔다. 이들 시약은 마이크로-입자로 제조된 신호제(398), 및 코르티솔에 특이적으로 결합되는 항체와 같은 표적 분자 결합제를 포함할 수 있다. 코르티솔에 대하여 친화성을 갖는 포획제(378)는 분석 패드(402)에 배치된다. 포획제(378)는 분석 패드(402)에 바람직하게 결합되므로 표적 분자 코르티솔이 분석패드(402)를 통하여 이동하여 포획제(378)에 결합될 때, 분석을 위한 포획제에 그 자리에 유지된다.
바람직하게는 약 10 내지 30 ㎕의 혈액을 특정 시간 간격으로 채혈한다. 마이크로프로브는 바람직하게는 혈액응고를 방지하기 위하여 항응고제로 피복된다. 제1 용융 플러그(324)가 개방되면, 마이크로프로브(159) 중의 혈액이 초기 샘플 수집 챔버(394)(도 21B)로 들어간다. 이것은, 상술한 바와 같이, 분석을 위한 새로운 혈액 샘플을 제공하기 위하여 마이크로프로브의 선단에 축적된 오래된 혈액을 씻어내기 위해 실시된다. 다음 단계는 제2 용융 플러그(344)를 개방하여 새로운 혈액이 측량 챔버(304)(도 21B 및 도 21C)로 들어간다. 샘플이 소망하는 부피에 도달하면, 제3 용융 플러그(350)가 개방되고 측량된 샘플은 생체적응성 멤브레인(도 21D)으로 이동하여 가며, 세포는 패드(388) 중의 샘플로 부터 분리되고, 단백질, 특히 코르티솔 결합 단백질은 패드(396) 중의 샘플로부터 제거된다. 패드(396)는 바람직하게는 샘플로부터 특정 단백질을 제거하는 단백질 포획제로 피복된다. 이 샘플은 계속 생체적응성 멤브레인을 통과하여, 코르티솔(410)이 신호제(398)에 결합되는 시약 패드(400)로 이동한다. 상기 복합체는 신호제(398)가 부착된 코르티솔(410)에 포획제가 결합되는 분석 패드(402)로 이동한다. 전자기 방사선(373)의 입사 빔은 패드(402)를 통하여 검출기(322)로 들어가며, 이것은 패드(402)를 통하여 투과된 변조 광을 측정한다. 스트레스 패치의 구체예에서 이용된 광원(320) 및 검출기(322)는 바람직하게는 상기 기재한 바와 같은 마이크로와이어 방출기 및 검출기 유형일 수 있다. 코르티솔의 존재 및 그 양은 샘플이 분석 패드(402)에 도입되기 전후의 투과광의 세기 차이를 측정하고, 이 차이를 공지된 양의 코르티솔을 갖는 샘플과 비교함으로써 분석한다.
상기 기재한 바와 같이, 혈액 또는 세포 분리는 RBC 및 WBC를 혈장 또는 혈청으로부터 분리하는 세포 분리 패드(388)를 통하여 매개된다. 전형적인 작업에서, 혈액 유체샘플(10-30 ㎕)은 수집 관으로부터 제거되며, 여기서는 세포분리패드를 통하여 모세관 작용에 의해 제거된다. 샘플이 필터를 통하여 이동함에 따라서, 세포분리 패드를 구성하는 섬유상 네트워크 물질은 혈액 세포를 포함하는 미립자 물질의 이동을 지연시켜서, 샘플이 단백질 결합패드(396)에 도달하기 전에 혈액 세포를 부분적으로 제거하는 작용을 한다.
혈액 혈청에는 코르티솔 면역분석을 방해할 수 있는 몇 개의 코르티솔 결합 단백질이 존재한다. 가장 흔히 인용되는 방해 단백질은 트랜스코르틴(TC) 단백질이다. 코르티솔 분석의 2번째 단계는 결합 단백질로부터 전위(displacement)이다. 혈장 또는 혈청 샘플이 모세관 작용에 의해 단백질 결합 패드(396)로 이동한다. 단백질 결합 패드(396)는 콘쥬게이트 패드 또는 멤브레인으로 구성되며, 8-아닐리노-1-나프탈렌-술폰산(ANS)과 같은 단백질 결합제는 함침되고; 낮은 pH에서 혈청 코르티솔은 내생성 결합 단백질로부터 분리될 것이다.
코르티솔의 임상적으로 중요한 농도 범위는 아주 작기(예컨대 약 12.5 내지 800 ng/ml) 때문에, 코르티솔 농도는 면역분석 수법으로 흔히 결정된다. 샌드위치 면역분석법 및 상기 기재한 관련 방법의 다른 구체예로서, 상기 분석은 미리 설치된 라벨링된 코르티솔과 샘플 중의 코르티솔의 경쟁적 분석으로서 항체결합된 분석패드(412) 상의 결합 부위의 제한 개수에 대해 실시될 수 있다. 마이크로-입자는 상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있고, 또 그로스에게 허여된 미국특허 3,940,475호에 기재된 형광면역분석법(FIA)에 유용한 형광성 물질은 대체성 신호제로서 사용될 수 있다. 다른 대체성 신호제는 슈우르스 등에게 허여된 미국특허 3,654,090호에 예시된 바와 같은 효소 면역분석법(EIA)을 실시하기 위해 사용된 항체 또는 항원과 결합된 효소 라벨을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 라벨링된 발현 물질, 라벨, 마커, 미량물질, 또는 그 균등물은 공지된 라벨을 포함한다. 비제한적인 예로서, 검출가능한 신호를 생성하는 꽃양배추 퍼옥시다아제 또는 알칼리성 포스파타아제와 같은 효소 라벨도 본 분석에 사용될 수 있다.
생체적응성 멤브레인은 바람직하게는 시판되는 콘쥬게이트 패드 또는 멤브레인 스트립으로 형성된다. 라벨링된 코르티솔을 분석패드로 이동시키는 양호한 방출 효율을 갖는 멤브레인 스트립이 바람직하다. 비제한적인 예로서, 친수성 폴리에테르술폰 멤브레인이 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 상기 층을 통한 혈청의 이동은 라벨링된 코르티솔의 분석 패드로의 이동을 허용한다.
도 21A 내지 도 21D에 도시된 바와 같이, 분석패드(402)(니트로셀룰로오스 또는 보로실리케이트 종이 매트릭스) 상에 함침되거나 고정된 것은 코르티솔(410)에 대한 항체 포획제(378)이다. 비제한적인 예로써, 코르티솔 21 헤미숙시네이트 및 코르티솔 3 카르복시 메틸옥심 콘쥬게이트에 대해 생성된 항혈청이 적합한 것으로 밝혀졌고 샘플 추출없이 직접적 면역분석법에 널리 사용되고 있다. 항체는 공유결합, 직접 흡착, 물리적 포획 및 단백질-피복된 표면에 부착을 비롯한 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 고상에 고정화될 수 있다. 상기 방법을 기재하는 참고문헌으로는 Silman, I.H and Katchalski, E. in Annual Reveiw of Biochemistry, Vol.35, p.873 (1966); Melrose, G. J. H., in Review of Pure and Applied Chemistry, Vol. 21, p.83, (1971); and Cuatrecasas, P. and Anfisen, C.B., in Methods in Enymology, Vol. 22, (1971) 참조.
포획 후, 분석패드를 세척해서 미결합 신호제와 코르티솔을 제거한다. 세척 과정은 도 20A에 도시된 세척 저장기(316)를 분석패드에 접속하는 플러그를 시간-제어된 개방에 의해 개시될 수 있다. 신호제가 효소인 효소분석 예에서, 효소와 반응해서 검출가능한 반응을 생성하는 크로마겐 기질은 세척완충액과 혼합될 수 있 다. 세척완충액은 미결합 효소-라벨링된 코르티솔을 용출하는 한편 동시에 결합 효소가 기질분해를 촉진하도록 한다. 세척완충액은 흡착 패드로 배출된다.
효소-라벨링된 코르티솔의 양은 광학 검출(흡수, 반사, 투과, 또는 형광)에 의해 정량될 수 있으며 그로부터 샘플 코르티솔의 농도를 유도할 수 있다. 코르티솔의 농도는 확정된 표준 곡선을 이용하여 컴퓨터처리될 것이다.
스포츠 성능 모니터링 예 및 방법
탈수, 열사병 또는 체온저하의 적시 진단은 스포츠 활동에 관여하는 운동선수에 있어 중요한데, 이것은 상기 상태가 과도한 신체 활동에 기인한 이환율 및 사망률과 관련된 운동-관련 쇠약을 초래할 수 있기 때문이다. 운동-관련 쇠약의 2개의 주요 원인은 운동으로 유도된 저나트륨혈증 및 부정맥, 심장정지 및 심근허혈로 표시되는 심장질환이다.
운동-유도된 저나트륨혈증은 비정상적인 전해물질의 양, 보다 자세하게는 감소된 혈장 나트륨 농도(<136 밀리몰/L)에 의해 유도된다. 일부 심장병은 비정상적인 락테이트 양에 기인한다. 실제로, 혈중 락테이트 양은 3시간의 증상 발현 동안 급성 심근허혈증의 진단을 확립하는데 중요한 것으로 드러났다(Schmiechen, N.; Han, C. and Milzman, D. Ann Emerg Med 1997; 30: 571-577). 또한 중환자의학에서 증가된 락테이트 값은 일반적으로 조직이 적합한 산소를 얻지 못하는 것을 의미한다. 많은 조직(예컨대 뇌, 심장, 신장)의 산소 결핍은 이환율 및 사망률과 밀접하게 관련된다. 따라서, 많은 주요 환경에서 락테이트 증가는 산소 결핍에 대한 해결책인 신속한 회복과 그를 교정하기 위한 신속한 요법을 필요로 한다. 따라서, 락테 이트와 산소량을 모니터링하는 것은 운동 관련된 쇠약과 함께 나타나는 운동선수에서 급성 심근경색을 판단하는데 유용할 것이다.
통상적인 혈액 분석물질 모니터링 방법은 일반적으로 각 시험을 위한 혈액 샘플(예컨대 손가락 찌르기)을 채혈하고 전문 기술인력에 의해 특수한 진단장치를 사용하여 분석물질의 양을 측정하는 것을 필요로 한다. 이것은 전통적인 의료시설에서 멀리 떨어진 곳에서 스포츠 활동을 할 때 문제가 될 수 있다. 따라서, 특히 연속적이고 및/또는 자동적인 모니터링이 필요한 경우에 쉽게 필드 또는 가정-시험 적용으로 분석물질 측정을 제공하는 의료장치가 요청되고 있다.
도 22A를 참조하면, 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 스포츠 패치의 주요 유체샘플 처리 검출층의 분해 투시도가 도시되어 있다. 이들은 스포츠 성능 모니터링을 실시하기 위해 이용되는 것과 같은 샘플획득층(116), 유체처리층(118), 전극(414)을 포함한 결과검출층(178) 및 다른 유체처리층(118)을 포함한다. 도시된 바와 같이, 샘플획득층(116)은 피부 표면을 침투해서 표피 근처의 모세관으로부터 혈액 샘플을 획득하는 최소 침습성의 세관, 란셋 또는 마이크로-프로브(159)를 포함한다. 특정 분석 챔버(412)에는 각 전극쌍(414)이 할당되며 도시된 바와 같이 일치되게 배치된다.
도 22A에 도시된 바와 같은 미세유체회로(227)는 저장기 개구부(164), 채취물 저장기 또는 초기 샘플 수집챔버(394), 혈액 측량 챔버(304) 및 일련의 분석 챔버(412)를 포함한다. 샘플처리층(118)은 1개의 미세유체회로(227)를 포함할 수 있거나 또는 바람직하게는 몇 개의 미세유체회로(227)를 그 속에 포함할 수 있다. 다 르게는, 상기 장치(104)는 각각 단일 또는 복수의 미세유체회로(227)를 갖는 몇 개의 샘플 처리층(118)(제2층(118)으로 표시)을 포함할 수 있다. 이렇게하여, 도 13A 내지 도 13E와 관련하여 기재된 바와 같은 제1 유체채널(168)에서 유동 제어를 이용하여 시간 경과에 따라 몇 개의 혈액 샘플을 취할 수 있다. 이들 별개의 혈액 샘플 각각은 실시간으로 별개의 미세유체회로(227)에서 처리될 수 있다.
도 22B는 본 발명의 특정 부가적인 특징에 따라서 스포츠 성능 분석을 실시하기 위한 도 22A에 도시된 층을 포함하는 완전히 조립된 스포츠 패치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다. 특히, 도 22B는 샘플획득층(116) 중의 최소 침습성 세관, 란셋 또는 마이크로-프로브(159), 층(118) 중의 저장기 개구부(164), 층(118) 중의 채취물 저장기 또는 초기 샘플 수집 챔버(394), 결과검출층(178)중의 전극(414), 제2 유체처리층(118), 신호처리층(186) 중의 신호 프로세서(142), 논리 및 입력/출력 제어기 층(188) 중의 제어기(190), 출력 비디오 디스플레이 모니터(124) 및 개별 고정된 디스플레이 결과 윈도우(126)를 도시한다.
도 23A-도23E는 이하 편의상 스포츠 패치로 부르는 본 발명의 스포츠 성능 모니터링 패치의 유체처리회로를 통하여 샘플의 진행을 도시하는 단면측면도를 도시한다. 도23A는 마이크로프로브(159)를 포함하는 유체회로의 전형적인 부품, 제1 용융밸브(324), 초기 샘플 수지뱀버(394), 제2 용융밸브(344), 측량 챔버(304), 필터(342)를 갖는 통기 포트(340), 제3 용융 플러그(350), 멈춤쇠 압력밸브(330), 분석챔버(412) 및 전극(414)를 도시한다.
상기 분석의 제1 단계는 분석을 위한 신선한 혈액 샘플을 제공하기 위하여 마이크로프로브(159)에 축적된 오래된 혈액을 제거하는 것이다. 이 단계는 도 23B에 도시되며, 제1 용융 플러그(324)를 개방하여 혈액이 초기 샘플 수집 챔버(394)로 들어간다. 챔버(394)는, 챔버(394)로 연결되는 채널 내의 용융밸브(332)를 닫는 것에 의해 밀봉된다. 이어 제2 용융 플러그(344)를 개방하여 혈액이 측량챔버(304)로 들어간다. 측량챔버(304) 중의 혈액이 소정 양에 도달하면, 챔버(304)로의 혈액 유동은 챔버(304)로 연결되는 채널 중의 용융밸브를 닫는 것에 의해 중단된다. 이어 제3 용융밸브(350)를 개방하여 샘플이 도 23D에 도시된 바와 같은 분석 챔버(412)로 들어가게 한다. 샘플 중의 분석물질의 양은 이하에 기재한 바와 같이 각 분석물질에 특징적인 적합한 전극(414)을 사용하여 전기화학적으로 결정된다. 이들 분석물질은 도 23E에 도시된 바와 같이 과산화수소(H2O2), 산소(O2),클로라이드(Cl-), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+)을 포함할 수 있다.
상기 방법에 관해 더욱 자세하게는, 스포츠 패치의 수명 동안 특정 시간 간격으로 마이크로프로브를 통하여 혈액 샘플을 채혈한다. 상기 기재한 바와 같이 복수의 수집 부위 및/또는 복수의 입구 덕트 및/또는 저장기가 있을 수 있다. 스포츠 패치에는 혈액을 미세유체회로로 추출하기 위한 몇 개의 마이크로프로브가 존재할 수 있다. 바람직하게는 소정 시간 간격으로 약 15-30 ㎕ 의 혈액을 채혈한다. 마이크로프로브는 혈액응고를 방지하기 위하여 항응고제로 피복된다. 미세유체회로는 마이크로프로브의 선단에 축적된 오래된 혈액을 씻어내기 위해 프로그램될 수 있는 밸브를 갖는 초기 수집 챔버 또는 채취물 저장기(394)를 포함한다. 신선한 혈액 샘 플은 측량 챔버(304)를 통과한 다음 분석챔버(412)로 분배된다.
상기 기재한 바와 같이, 목적하는 분석물질의 검출이 전기화학적이므로, 분석전에 혈액분리를 필요로 하지 않는다. 그러나, 광학검출(흡수, 반사, 또는 투과)이 선택방법이라면, 혈액분리단계를 포함할 수 있다. 다른 구체예로서, 스포츠 패치 상의 제1층은 도 21A 내지 도 21D와 관련하여 사이 기재한 것과 유사하게 RBC 및 WBC를 혈장이나 혈청으로부터 분리하는 혈액 또는 세포 분리 패드일 수 있다. 전형적인 동작으로, 혈액 유체샘플(15-30 ㎕)을 수집 관으로부터 제거하며, 여기서는 세포분리 패드를 통한 모세관 작용에 의해 제거한다. 샘플이 세포 분리 패드를 통하여 이동함에 따라서, 세포분리 패드를 형성하는 섬유상 네트워크 물질은 혈액 세포를 비롯한 미립자 물질의 이동을 지연시키며, 샘플이 다음 패드로 이동하기 전에 혈액 세포를 부분적으로 제거하는 작용을 한다.
도 23E와 관련하여 상기 기재한 바와 같이, 전혈 샘플은 5개의 분석 챔버(병렬 구조로 배치)로 이동한다. 락테이트를 정량하기 위해 사용된 분석챔버에는 이하에 다이아그램으로 표시한 락테이트 반응에 필요한 모든 효소를 미리 설치한다. 라테이트 분석의 경우, 분석 챔버는 락테이트 옥시다아제, 퍼옥시다아제, 및 H2O2 존재하에서 퍼옥시다아제에 의해 검출가능한 반응 생성물로 변환되는 기질 시약을 함유할 수 있다. 전기화학적 상기 패치에서 선택할 수 있는 검출방법을 고려할 때, 효소 퍼옥시다아제 및 크로마겐 기질은 생략된다. 이 경우에서, 생성된 H2O2는 백금전극에서 산화되어서 전류를 생성하며, 이것은 샘플 락테이트 농도에 비례한다. 이 하에 나타낸 것은 본 발명의 스포츠 패치와 관련된 락테이트 분석이다.
락테이트 분석:
락테이트 옥시다아제
L-락테이트 + O2 ---------------→ 피루베이트 + H2O2
퍼옥시다아제
H2O2 + 환원된 크로마겐 --------→ 산화된 크로마겐 + H2O2
(무색) (유색)
산소는 전류측정법(amperometrically)으로 측정된다. 산소 투과성 멤브레인은 산소가 내부 전해질 용액으로 투과하게 하여, 산소는 음극에서 환원된다. 산소 환원 전류는 용해된 산소 농도에 비례한다.
산소 전극은 산소 농도를 측정하기 위해 사용된다. 산소 전극의 조성은 당업자에게 공지되어 있다. 전형적인 산소 전극은 작용 전극(음극), 대향전극(양극), 전해질 및 가스 투과성 멤브레인을 함유한다. 가스 투과성 멤브레인을 통하여 전해질에 용해된 산소 및 물은 작용 전극(음극) 상의 전자와 반응하여 수산화 이온 OH- (즉, O2 + 2H2O 4e- = 4OH-)를형성하며 용해된 산소의 양에 따라 전류를 유발하여 산소 농도는 검출된 전류로부터 추산될 수 있다.
테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로에틸렌 공중합체(FEP) 필름은 바람직하게는 가스 투과성 필름으로 사용되며, 이 필름의 두께는 바람직하게는 20 ㎛ 미만이다. 금 전극, 백금 전극, 탄소 전극 등이 작업 전극(음극)으로 사용되며, 또 유사하게 금 전극, 백금 전극, 탄소 전극 등은 대향 전극(양극)으로 바람직하게 사용된다. 또한, 은/염화은 전극은 레퍼런스 전극으로 바람직하게 사용된다. 염화칼륨의 수용액, 수산화칼륨의 수용액 등이 전해질로 바람직하게 사용된다.
나트륨, 칼륨 및 클로라이드는 이온선택적 전극 전위측정법에 의해 측정한다. 농도는 네르스트 방정식(Nerst Equation)을 통하여 상기 측정 전위로부터 산출한다. 특정 이온 선택적 전극에 의해 상이한 이온을 측정한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 시판되는 이온선택적 전극은 목적하는 이온에 대하여 선택성을 갖는 유리 전극의 조성을 다양하게 변경하여 제조한 멤브레인으로 제조된다.
펌웨어 또는 소프트웨어에는 분석물질 농도가 특정 레벨 이하로 떨어지거나 상승하면 환자가 적절한 조치를 받을 수 있도록 경적을 초래하는 알고리즘이 포함될 수 있다. 스포츠 패치의 용도는 스포츠 활동하는 동안 실시간 사용을 포함한다. 이러한 스포츠는 보통 개인이 체육관이나 헬쓰클럽에서 하는 매일 운동 또는 마라톤 선수, 수영선수, 하키 선수, 야구 선수, 풋볼선수, 및 축구 선수 등의 직업 운동선수가 하는 더 엄격한 운동을 포함할 수 있다.
헬쓰클럽에서하는 매일 운동의 경우, 개인은 특정 평상 운동에 대한 몸의 반응을 모니터링할 수 있다. 상기 스포츠 패치의 결과는 트레이너의 도움을 받아서, 개인의 평상시 운동 및/또는 식단을 조절하는데 이용될 수 있다. 이렇게하여, 양호 한 건강 유지를 위한 건강 및 영양 특징이 스포츠 패치의 사용과 일체를 이룬다.
직업 스포츠 선수의 경우에도 스포츠 패치는 유사하게 사용될 수 있다. 또한 스포츠 패치는 상술한 바와 같은 RF 검출기 및 전송기를 구비할 수 있다. 이렇게 하여, 코우치 단은 무선으로 전송된 진단 정보를 이용하여 어떤 행사나 게임 동안 지도 결정을 할 수 있다. 예컨대, 프로 하키 게임의 경우, 라인 변경은 전략적으로 또 전술적으로 아주 중요하다. 따라서, 본 발명자는 게임이나 다른 경쟁 매치 동안 프로선수의 활동 정도를 모니터링하기 위해 사용되는 스포츠 패치를 제안한다. 실시간 정보는 스포츠 운동장 또는 아이스 링크에서부터 코우치단에게 전송된다. 코우치 단은 이 정보를 이용하여 프로 아이스하키에서 라인 변경, 야구, 풋볼, 축구에서 선수교체와 같은 코우치 진의 결정을 내리는데 이용한다. 이 스포츠 패치는 훈련 기간 동안에도 유사하게 이용될 수 있다.
노인 케어 모니터링 예 및 방법
세계적으로 직면하는 주요 문제중의 하나는 증가일로에 있는 노령 인구에 대한 건강관리를 제공하는 것이다. 65세의 퇴직 연령에 도달하는 사람이 더욱 많아질 것이고, 더 장수할 것이다. 장수와 더불어 사람들의 독립성에 유해 영향을 주는 심장병, 신장병, 및 당뇨병과 같은 만성 질환도 함께 온다. 노인에게 경제적인 건강관리를 제공할 필요성은 점점 더 많아지고 더 중요해지고 있다.
심장의 생화학적 마커를 실시간 측정하는 것은 심혈관 질병 진단에 중요하다. 또한, 신장병 환자는 심혈관 질환이 생길 우려가 높다. 따라서, 신장 기능 악화의 조기 검출은 결과를 향상시킬 것이다. 혈청 크레아티닌의 측정은 신장 기능 감소를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 빈혈은 신장손상 환자의 80% 까지 영향을 주는 것으로 알려져 있으며, 수명감소와 조기 사망을 유발한다. 전체 헤모글로빈 측정은 빈혈상태를 모니터링하는데 이용될 수 있다.
통상적으로, 상술한 혈액 분석물질의 정량은 일반적으로 환자가 의료시설에서 채혈해야하고 또 목적하는 분석물질의 측정도 특정 진단장치를 사용하여 전문기술인력에 의해 실시해야한다. 그러나, 이러한 과정과 관련된 불쾌감과 불편함은 환자의 순응성을 불량하게 해서, 적시 진단과 치료를 하지 못하게 한다.
따라서, 특히 연속적이고 및/또는 자동적인 모니터링이 필요한 경우, 필드 또는 가정-시험용 장치로 어렵지않게 분석물질을 측정하는 의료장치가 요청되고 있다.
상기 측면에서, 본 발명자들은 이후 간단히 노인 케어 패치로 부르는, 심장, 신장, 및 빈혈 마커를 모니터링하는 개인용 진단장치를 제안한다. 제안된 노인 케어 패치는 심장 마커(CK-MB, TnI 및 미오글로빈), 신장 마커(크레아티닌) 및 빈혈 마커(전체 헤모글로빈)의 측정을 허용한다. 다라서 상기 노인 케어 패치는 개인용 컴퓨터와 인터페이스되는 또는 전문 건강관리 서비스에 의해 유리하게 네트워크 형성될 수 있는 스마트 홈 환경과 무선으로 인터페이스되는 간단한 패치 또는 팔찌를 사용하여 분석물질 측정하기 위한 신속하고 손쉬운 장치 및 방법을 제공한다.
도 24A를 참조하면, 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따른 노인 케어 패치의 주요 유체샘플 처리 및 검출층의 분해 투시도가 도시되어 있다. 이들은 광원(320)을 포함하는 샘플획득층(116), 유체처리층(118) 및 노인 케어 모니터링을 실시하기 위해 이용되는 것과 같은 검출기(322)를 포함한 결과검출층(178)을 포함한다. 도시된 바와 같이, 샘플획득층(116)은 피부 표면을 침투해서 표피 근처의 모세혈관으로부터 혈액샘플을 획득하기 위한 최소 침습성 세관, 란셋 또는 마이크로-프로브(159)를 포함한다. 도 24A에 도시된 바와 같은 유체회로는 저장기 개구부(164), 정방형 포맷의 혈액측량 챔버(304), 및 3개의 분석챔버(412)를 포함한다. 이러한 특정 구체예에서, 광원(320)은 마이크로-와이어 방출기로서 예시되며 검출기(322)는 도시된 바와 같이 상응하는 마이크로-와이어 검출기로서 예시된다.
도 24B는 본 발명의 부가적 특징에 따른 노인 케어 모니터링을 실시하기 위한 도 24A에 도시된 바와 같은 층을 포함하는 완전히 조립된 노인케어패치를 도시하는, 절개부를 갖는 투시도이다. 보다 특히, 도 24B는 샘플획득층(118) 중의 최소침습성 세관, 란셋 또는 마이크로ㅡ프로브(159), 유체처리층(118) 중의 저장기 개구부(164) 및 분석챔버(412), 결과검출층(178) 중의 마이크로와이어 검출기(322), 신호처리층(186) 중의 신호프로세서(142), 논리 및 입력/출력 제어기 층(188) 중의 제어기(190), 출력 디스플레이 모니터(124) 및 개별 고정된-디스플레이 결과 윈도우 (126)를 도시한다.
도 25A 내지 도 25D는 노인 환자에서 모니터링을 실시하기 위한 예로서 도 24A 및 도 24B의 노인 케어 패치의 유체처리회로를 통한 샘플의 진행을 도시하는 단면도를 제공한다. 특히 도 25A를 참조하면, CK-MB, Troponin-I (Tn-I) 미오글로빈, 크레아티닌 및 헤모글로빈의 분석을 위한 유체회로가 도시되어 있다. 도시된 유체회로는 마이크로프로브(159), 제1 용융 플러그(324), 용융밸브(332), 측량챔 버(304), 필터(342)를 갖는 통기구(340), 제2 용융 플러그(344), 제1 분석 멤브레인(416), 제2 분석 멤브레인(418), 및 제3 분석 멤브레인(420)을 포함한다. 제1 분석 멤브레인(416)은 헤모글로빈의 분석에 사용되는 반면에, 제2 분석 멤브레인(418)은 크레아티닌의 분석을 위해 제조되며 또 제3 분석 멤브레인은 심장 마커의 분석을 위해 사용된다. 검출 및 정량을 위한 다양한 분석 및 방법은 이하에 기재되어 있다.
도 25B를 참조하면, 플러그(324)를 개방하여 혈액이 측량챔버(304)로 들어가게 한다. 챔버에서 혈액량이 소정 부피에 도달하면 밸브(332)가 닫힌다(도 25C). 이어 제2 용융 플러그(344)를 개방하여 혈액 샘플이 분석 멤브레인(416, 418, 420)로 흘러들어 간다. 도 25D는 상술한 다양한 분석물질의 샘플 처리 및 분석 단계를 도시한다.
헤모글로빈 분석은, RBC가 RBC 용해 패드에서 용해되어 헤모글로빈을 방출하는 멤브레인(316)에서 실시된다. 헤모글로빈을 함유하는 샘플은 인접 분석 또는 반응 패드로 들어가며, 헤모글로빈과 반응하는 미리 설치된 시약이 검출가능한 신호(422)를 생성한다. 전자기 방사(373)의 입사 빔은 분석패드를 통하여 광 검출기로 간다. 광 검출기(322)에 의해 검출된 광의 양을 분석하여 샘플 중의 헤모글로빈 농도를 측정한다.
크레아티닌 분석은 혈액분리 패드 중의 혈액 샘플로부터 세포를 분리하는 멤브레인(418)에서 실시하며, 이어 혈청은 반응 또는 분석패드로 이동하며 이 분석패드에 미리 설치된 시약은 일련의 반응을 통하여 크레아티닌과 반응하여 검출가능한 생성물(422)을 생성한다. 이들 반응의 상세한 것은 이하에 자세하게 기재한다. 크레아티닌의 양은 광 검출기에 의해 검출된 신호를 기본하여 산출된다.
도 25D를 참조하면, 심장 마커 분석은 멤브레인(420)에서 실시하며, 혈장은 샘플 중의 세포로부터 분리되고 샘플은 혈액분리 패드를 통과한다. 혈액분리 패드는 세포가 통과하지 못하도록 소망하는 기공 크기를 갖는 체 또는 필터이다. 다양한 심장 마커 분석물질을 함유하는 혈청은 각 분석물질에 대하여 특이적인 상이한 유형의 신호제를 함유하는 표지(tagging) 구역으로 들어간다. 상이한 신호제는 각 분석물질에 대하여 특이적 친화성을 갖는 결합 잔기를 포함한다. 예컨대, 제1 신호제는 CK-MB에 결합되는 항체를 부착하여 갖는 형광 마이크로-입자일 수 있고, 제2 신호제는 TnI에 결합되는 항체를 부착하여 갖는 불투명 마이크로-입자일 수 있으며, 또 제3 신호제는 미오글로빈에 결합되는 항체를 부착하여 갖는 IR(적외선) 흡수 마이크로-입자일 수 있다. 샘플이 표지 구역을 통하여 유동하여 감에 따라서, 각 분석물질은 각 신호제로 표지된다. 멤브레인(420)은 분석물질중의 하나에 특이저인 결합제를 각각 함유하는 일련의 분석 패드를 포함한다. 예컨대, 제1 분석 패드는 CK-MB에 대한 포획 항체, TnI에 대한 제2 포획 항체 및 미오글로빈에 대한 제3 포획 항체를 함유할 수 있다. 표지된 샘플이 각 분석 또는 반응 패드를 통하여 이동함에 따라서, 각 표지된 분석물질은 각 분석 패드중의 대응하는 포획제에 결합될 것이다. 이렇게하여, 각 분석물질 농도는 각각의 분석 구역 중에 존재하는 신호제의 양을 분석함으로써 측정한다. 당업자라면 본 발명의 설명을 보고 잘 알 수 있는 바와 같이, 분석 패드의 조사에는 상이한 유형의 광원 및 검출기가 필요할 수 있다. 형광 마이크로입자는 마이크로입자 중의 형광 라벨을 여기시키기 위한 특정 파장의 광원을 필요로 할 것이고 또 특정 광 검출기는 형광 마이크로입자로부터 얻은 특정 파장의 방사 광을 검출하는 것을 필요로 할 것이다. IR 마이크로입자는 IR 광원을 필요로 할 것이고 불투명 마이크로입자는 다른 적합한 광원을 필요로 할 것이다. 도 17B에 도시한 바와 같이, 마이크로-와이어 검출기는 특정 파장의 광을 방출하는 상이한 직경의 개별 반도체 마이크로-와이어를 갖도록 예시될 수 있다. 소망하는 임의의 팩킹 밀도 및 다양한 크기, 직경 및 파장이 제공될 수 있다. 마이크로-와이어 방출기(320)는 기재된 바와 같이 상응하는 마이크로-와이어 검출기와 조합하여 소망하는 결과를 달성하도록 유사하게 작성될 수 있다.
다음은 본 발명의 상술한 노인 케어 패치에 사용될 수 있는 반응 및 검출 시스템의 상세한 설명이다.
A. 심장 마커 CK-MB, TnI 및 미오글로빈의 정량
표지 구역 또는 콘쥬게이트 방출 패드에 함침되는 것은 특정 신호 라벨(유색 라텍스 입자 또는 형광 표지 또는 효소 표지)로 라벨링된 목적하는 심장 마커에 대한 제1 항체이다. 분석 패드 중의 포획 항체는 생체내 또는 시험관에서 생성된다. 항체 생산 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예컨대, Antibody Production: Essential Techniques, Peter Delves (Ed.), John Wiley & Son Ltd, ISBN: 0471970107 (1997) 참조. 다르게는, 항체는 시판되는 공급원으로부터 얻을 수 있다. 항체는 공유결합, 직접 흡착, 물리적 포획 및 단백질-피복된 표면에 부착을 비롯한 당해 분야게 공지된 다양한 방법에 의해 고상에 고정될 수 있다.
심장 마커는 샘플층 중의 제1 항체에 결합될 것이다. 이 층을 통하여 혈청이 이동하면 분석물질-항체 복합체가 분석 패드로 이동할 것이다.
분석 패드(니트로셀룰로오스 또는 보로실리케이트 종이 매트릭스)에 함침된 것은 포획 항체이며, 전형적으로 밴드와 같은 포맷으로 분석 패드에 결합되어서 포획 구역을 형성한다. 포획 항체는 라벨링된 분석물질을 포획한다. 분석물질의 존재는 포획 구역에서 검출가능한 신호선 또는 밴드를 생성하여 신호가 생성된다(형광 또는 색). 과도하게 라벨링된 항체는 고상을 따라 계속 이동하여서 고정화된 antispecie 항체에 의해 포획되어, 제2 신호밴드를 생성한다. 이것은 장치가 제대로 작용함을 보여주는 내부 품질 제어 체크로서 사용된다.
B. 크레아티닌의 정량
이하는 본 발명의 노인 케어 패치에 예시되고 이용된 크레아티닌의 정량과 크레아티틴 분석을 기재한다.
크레아티닌 분석:
크레아티닌아제
크레아티닌 + H2O -------------→ 크레아틴
크레아틴아제
크레아틴 + H2O ---------------→ 사르코신 + 우레아
사르코신 옥시다아제
사르코신 + O2 + H2O -----------------→ 포름알데히드 + 글리신 + H2O2
퍼옥시다아제
H2O2 + 환원된 크로마겐 ----------→ 산화된 크로마겐 + H2O
(무색) (유색)
반응 구역: 멤브레인에 함침된 것은 위에 나타낸 크레아티닌 반응에 필요한 모든 효소이다. 크레아티닌 분석의 경우, 반응 패드는 크레아티닌아제, 크레아틴아제, 사르코신 옥시다아제, 퍼옥시다아제 및 H2O2 존재하에서 퍼옥시다아제에 의해 검출가능한 반응 생성물로 변환되는 기질 시약을 함유한다. 바람직하게는, 상기 반응 패드는 유체가 완전히 침투한 후 약 125 ㎛ 두께 및 약 1 mm의 측면 치수를 갖는 다공성, 융합된 중합체 기질 멤브레인이다. 각 패드의 흡수 부피는 바람직하게는 약 5-10 ㎕ 이다.
크레아티닌 정량: 반응구역의 단부가 분석 구역이므로, 생성된 과산화수소의 양은 산화될 때 색을 변화시키는 크로마겐을 통한 흡수에 의해 정량된다.
펌웨어 또는 소프트웨어에는 분석물질 농도가 특정 수준 아래에 떨어지거나 그 이상으로 되면 환자가 적절한 조치를 받을 수 있도록 경적음을 초래하는 알고리즘이 포함될 수 있다. 또한, 다양한 약물, 호르몬, 또는 기타 액체 요법이 본 발명의 제어되는 실시간 특정에 따라 노인 케어 패치로부터 투여될 수 있다.
C. 전체 헤모글로빈의 정량
헤모글로빈 분석은 빈혈을 검출하기 위해 이용된다. 빈혈은 신장 손상 환자 의 60-80%에게 영향을 주는 것으로 알려져 있고, 삶의 질의 저하와 조기 사망의 우려가 있다.
헤모글로빈 농도의 측정은 시안메테모글로빈 방법에 의해 실시한다. 이 방법에 의하면, 적혈구분해 또는 적혈구세포 분해제를 사용하여 RBC 용해 패드 중의 RBC를 분해한다. 예컨대 미국특허 3,874,852호; 4,286,963호; 4,346,018호; 4,485,175호; 4,528,274호; 4,751,179호 및 5,731,206호를 비롯한 종래의 문헌 및 특허에는 몇개의 적혈구 세포 분해 시약과 방법이 개시되어 있다. 세포 분해제는 시판되고 있다. RBC 분해 패드는 적혈구 세포막에 의해 유발된 탁도를 감소시키기 위해 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 방출된 헤모글로빈은 반응 패드 중의 예컨대 페리시안화칼륨과 같은 산화제 작용에 의해 산화되어 메테모글로빈을 생성한다. 이어, 시안화 이온은 메테모글리본에 결합하여 시안메테모글로빈(HiCN)을 형ㅅ어하며, 이것은 안정한 헤모글로빈 측정 샘플을 생성한다. 시안메테모글로빈 샘플의 흡수는 소정 파장에서 측정된다. 이 방법은 헤모글로빈 농도를 측정하기 위한 표준 방법으로 전세계적으로 받아지고 있다.
헤모글로빈 분석의 경우, 반응 패드는 페리시안화 칼륨(0.6 mM), 시안화칼륨 0.7 mM를 함유한다. 알칼리성 매질에서, 페리시안화칼륨은 헤모글로빈 및 그의 유도체를 산화시켜 메토글로빈으로 만든다. 이어 시안화칼륨과의 반응은 540 nm에서 최대 흡수를 갖는 더욱 안정한 시안메테모글로빈을 생성한다.
반응구역의 마지막이 분석 구역이며, 착색된 생성물의 양이 측량된다. 검출기는 혈액 투여 전후의 반사광 또는 투과광의 변화를 측정해서 전체 헤모글로빈을 측량한다.
펌웨어 또는 소프트웨어에는 분석물질 농도가 특정 수준 이하로 떨어지거나 그 이상으로 되면 환자가 적절한 조치를 받을 수 있도록 경적음을 내는 알고리즘이 포함될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 노인 케어 패치 또는 팔찌는 환자의 스마트 가정 환경과 무선 접속되고 일체화된 음성 활성화된 또는 음성 인식 패치 서브시스템을 구비할 수 있다. 따라서 본 발명의 사용방법에 따르면, 본 발명자에게 고안된 바와 같이, 지역사회에 있는 모든 사용자에게 실시간 출력을 원격감지하는 은퇴한 지역사회에 있는 노인이 패치를 착용하면, 그 환자가 비정상적 건강상태를 갑자기 맞이하더라도, 그 사용자는 간단히 큰소리로 "119 전화"라고 말하기만 하면 된다. 노인 케어 패치는 이러한 음성 명령을 수신해서 본 발명에 따른 노인 케어 스마트 가정 환경으로 예시된 원격 무선 인터페이스를 통하여 119에 전화를 한다. 이러한 사용방법의 다른 단계에 따르면, 주치의는 즉시 소식을 받고, 환자가 있는 곳으로 앰불런스를 보낸 병원, 의사 사무실 및/또는 의료시설로 실시간으로 바이탈 사인을 패치를 통하여 전송한다. 노인 케어 패치에 다른 기능을 부여하기 위해, 상기 장치는 사용자가 자신의 위치를 건강 관리인에게 말할 수 없을 경우에 그 위치를 GPS로 결정한 다음 스마트 가정 환경 및 기타 그와 관련된 네트워크 내의 무선 전송에 의해 의사소통할 수 있도록 GPS 로케이터(locator)를 구비할 수 있다.
결론적 특징 및 용도
본 발명의 특정 요지는 정신건강 및 뇌 및 인식과학의 관련분야에 적용된 개 인용 진단장치로 예시될 수 있음은 본 발명자에 의해 고려되었다. 본 발명의 이러한 적용시, 본 발명자들은 사용자의 뇌 활동 및 기능 및/또는 사용자의 신경계의 관련 신호를 모니터링할 수 있는 바이오-패치 또는 바이오-팔찌를 고려한다.
환자가 두려워하거나, 슬퍼하거나 또는 우울한 경우, 그러한 정신상태와 관련된 혈압 및 심박수 같은 생리적 변수만을 검출하는 것은 본 명세서에 기재된 패치 기술에 의해 실시될 수 있다. 또한, 본 발명자들은 바이오-패치 및 바이오-팔찌에 의해 심적과정 및 신경 반응 패턴이 검출될 수 있어 검출된 생물학적 및 생리학적 변수를 조합하여 사용하여 더 종합적인 방식으로 환자를 치료할 수 있다고 제안하고 있다.
UCI(the University of California at Irvine)의 The Brain Engineering Laboratory는 뇌, 그의 메카니즘, 작용 및 행동의 기본적인 이해 습득을 그 목적으로 하여 왔다. 신경해부학, 생리학, 생화학, 및 수학, 컴퓨터 과학 및 엔지니어링으로부터의 행동과 수단을 비롯한 다양한 분야로 부터 뇌에 간한 정보가 폭발적으로 성장하였다. UCI 실험실 등은 새로운 신경생물학 분야로부터 넘쳐나는 새로운 데이터와 통찰을 이용하여 실제 뇌 영역의 상세한 디자인을 연구한다.
UCI 연구자들은 뇌회로의 해부학적 와이어링 다이아그램 및 생리학적 작용 메카니즘에 대한 종래에 무시되었던 것들이 신경 네트워크의 메카니즘과 실질적으로 구별되는 강력한 알고리즘을 제시하며, 이러한 것은 심리적 또는 신경과학 연구로부터는 예상할 수 없는 것이었다. 예컨대 피질표면층의 UCI 모델은 계통 클러스팅의 복잡한 임무를 놀랍게도 실시한다. 예컨대, Ambros-Ingerson, J., Granger, R., and Lynch, G. (1990); Simulation of Paleocortex Performs Hierarchical Clustering, Science Vol. 247, pgs 1344-1348 참조.
다양한 뇌 영역으로부터 유도된 UCI 알고리즘은 예상치 못할 정도로 효과적이고 효율적인 것으로 드러났으며, 또한 이들은 다양한 실제 세상에 적용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. UCI 피질 모델로부터 유도된 하드웨어 및 소프트웨어는 정상 및 초기 알츠하이머 환자에서 EEG 데이터를 분석하는데 이용되어 왔으므로, 알츠하이머 질환의 조기 검출에 임상적 도움을 주는 강력한 수단이다. Benvenuto, J., Jin, Y., Casale, M., Lynch, G., Grnager, R. (2002), Identification of Diagnostic Evoked Response Potential Segments in Alzheimer's Diseases, Exper. Neurology, 176: 269-276; and Granger, R.(2001), Method and Computer Program Product for Assessing Neurological Conditions and Treatment using Evoked Response Potentials, U.S. Patent No. 6,223,074 참조.
MIT(Massachustetss Institute of Technology)에서, 뇌 및 인식 과학부의 연구자들은 신경계의 기본 요소를 조사하는 것에 의해 어떻게 세포 및 분자 신경과학이 이용되어서 가장 기본적인 수준에서 뇌를 이해할 수 있는지에 대해 연구하였다. 이들은 전기 전위의 역학을 갖는 신경 멤브레인이 복잡한 분자 머시너리(machinery)의 상호작용이, 뉴런이 서로와 소통하는 시냅스점을 이해하는데 중요한지를 이해하는데 중요하다고 결정하였다. 이러한 이해는 본 발명에 기재된 내용에도 적용될 수 있다.
따라서, 예컨대 UCI 및 MIT와 같은 몇몇 선도적인 학교에서 인식 및 뇌 과학 분야에서 현재 실시된 기본적인 연구 및 실험 작업의 측면에서, 본 발명자들은 다양한 본원발명에 관련된 분야의 당업자에 의해서 종래에는 고찰되지 않았던 정신건강 및 뇌 과학 영역에서도 본 발명의 바이오-패치 및 바이오-팔찌의 유용한 용도를 고혀할 수 있다. 예컨대, 본 발명자들은 뇌의 신호가 잘 이해되면, 본 발명의 예시는 스트레스 패치, 제어되는 약물 방출 패치, 및 노인 케어 패치와 관련하여 상기 기재한 바와 같은 무선 네트워크에서 유용한 결과로 변환될 수 있는 신호의 검출을 포함할 수 있다.
본 명세서에 특별히 포함되지 않았더라도, 본 명세서에 인용되거나, 언급된 모든 특허, 특허출원 및 기타 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 포함될 수 있다.
본 발명은 특정 바람직한 구체예를 참조하여 자세하게 기재하였지만, 본 발명은 이들특정 구체예에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 양태를 기재하는 본 발명의 기재내용에서 볼 때, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 범위내에서 다양한 변형과 변이가 가능함은 당업자들이라면 잘 알고 있을 것이다. 예컨대, 바이오-패치 예는 몸의 특정 표면 영역에 맞게 제조될 수 있으며 손목 영역에 사용하기 위한 정방향에만 한정되지 않는다. 상이한 크기 및 형태 구조도 적용될 수 있다. 바이오-패치는 사용되는 몸 표면, 예컨대 아래 등, 아래 목, 어깨, 가슴 영역, 두개골 위에 접착을 증진하도록 소정 구조를 가질 수 있다. 유사하게, 유체회로, 프로세서 및 제어기, 세척완충액 저장기, 약물 또는 호르몬 방출 저장기, 밸브, 유체채널, 검출기, 방출기 및 전극과 같은 개별 층 및 층 성분의 다수는 도시된 위치에 한정되는 것이 아니며, 목적 하는 기능 및 작용을 얻기 위하여 단일 층 상에 다른 적합한 층에 존재하거나 조합될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 의해서라기 보다는 첨부한 특허청구범위로 표시된다. 특허청구범위의 균등 의미와 범위에서 다양한 변화, 변경 및 변이가 본 발명의 범위내에서 실시될 수 있다.

Claims (20)

  1. 사용자로부터 유체샘플을 얻기 위한 샘플획득층;
    사용자로부터 얻은 유체샘플을 처리하며 샘플획득층과 유체 소통되는 유체샘플층;
    유체샘플의 처리로부터 유도된 진단 결과를 검출하기 위한 수단; 및
    진단 결과를 디스플레이하기 위한 수단;
    을 포함하는 개인용 진단장치.
  2. 제1항에 있어서, 가압 가스를 함유하는 1 이상의 공동을 더 포함하는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 진공을 함유하는 1 이상의 공동을 더 포함하는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 유체 유동을 지연시키기 위한 소수성 표면을 더 포함하는 장치.
  5. 제1항에 있어서, 유체 유동을 증진시키기 위한 친수성 표면을 더 포함하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 사용자에게 피이드백을 제공하기 위한 사운드 방출기를 더 포함하는 장치.
  7. 제1항에 있어서, 논리 처리 시스템을 더 포함하는 장치.
  8. 제7항에 있어서, 논리 처리 중에 인터넷 프로토콜 어드레스를 더 포함하는 장치.
  9. 사용자의 주위 환경으로부터 공기 샘플을 얻기 위한 공기 샘플 획득 멤버;
    1 이상의 특정 공기 오염물질에 대한 공기 샘플을 시험하기 위한 수단;
    사용자로부터 유체샘플을 얻기 위한 유체샘플획득층;
    사용자로부터 얻은 유체샘플을 처리하며 샘플획득층과 유체 소통되는 유체샘플층;
    유체샘플의 처리로부터 유도된 진단 결과를 검출하기 위한 검출기; 및
    진단 결과를 표시하기 위한 디스플레이 유닛;
    을 포함하는 개인용 진단장치.
  10. 제9항에 있어서, TCP/IP를 갖는 논리 처리 시스템을 더 포함하는 장치.
  11. 제9항에 있어서, 상기 사용자의 위치에 관한 원격 정보를 제공하기 위한 수신기 및 송신기를 더 포함하는 장치.
  12. 제9항에 있어서, 검출기에 의해 검출된 진단결과를 처리하기 위한 프로세서를 더 포함하는 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 프로세서는 사용자의 의료상태에 관한 출력 정보를 생성하는 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 출력 정보를 저장하기 위한 메모리를 더 포함하는 장치.
  15. 각 개인용 진단장치를 사용자에게 적용하는 단계;
    상기 개인용 진단장치를 이용하여 사용자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    개인용 진단장치에서 생물학적 샘플을 처리하여 사용자에 관한 의료 또는 건강 정보를 얻는 단계;
    정보를 수신 장치로 전달하는 단계; 및
    의료 정보와 관련된 출력 결과를 표시하는 단계를 포함하는 개인용 진단장치를 사용하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 전송 단계를 수행하기 전에 상기 개인용 진단장치에 정보를 저장하기 위한 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 수신장치는 상기 개인용 진단장치에 존재하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 수신장치는 개인용 컴퓨터인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 수신장치는 커뮤니케이션 네트워크에 연결되어 있는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액인 방법.
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