KR101853606B1 - 메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제 - Google Patents
메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 인슐린 유도체, 및 메티오닌을 갖는 수성 약제학적 제형; 및 이의 제조방법, 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도, 및 당뇨병 치료용 의약에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체, 및 메티오닌을 포함하는 수성 약제학적 제형에 관한 것이고; 또한 그것의 제조, 당뇨병을 치료하기 위한 용도, 및 당뇨병 치료용 의약에 관한 것이다.
전세계에 걸쳐 당뇨병을 앓고 있는 사람의 수가 증가하고 있다. 이들 중 다수는 제I형 당뇨병 환자로 불리는 사람들이며, 이들을 위해서는 결핍성 내분비 인슐린 분비의 보상이 현재 유일하게 가능한 치료요법이다. 발병된 사람들은 일생 동안, 대개 하루에 수회 인슐린 주사에 의존한다. 제II형 당뇨병은 항상 인슐린 결핍성인 것은 아니라는 점에서 제 I형 당뇨병과는 대조적이나, 대다수의 경우에, 특히 병이 진행된 단계에서, 인슐린을 사용한 치료, 적절한 경우 인슐린과 경구 항당뇨병제를 조합한 치료가 치료요법의 가장 유리한 형태로 여겨진다.
건강한 개체에서, 췌장에 의한 인슐린의 방출은 혈당 농도와 엄격하게 커플링되어 있다. 식후에 일어나는 것과 같이 상승된 혈당 수준은 인슐린 분비에 있어서 상응하는 증가에 의해 신속하게 보상된다. 절식 상태에서, 혈장 인슐린 수준은 당을 인슐린-민감성 기관 및 조직에 연속적으로 공급하고, 밤에 간의 당 생산을 낮게 유지하는 것을 보장하기에 충분한 기준선 수치로 떨어진다. 인슐린의 외인성, 일반적으로 피하 투여에 의한 내인성 인슐린 분비의 보상은 일반적으로 상술한 혈당의 생리학적 조절의 질과 밀접하게 되지 않는다. 빈번하게 혈당이 상향으로 또는 하향으로 경로에서 벗어나는 예가 존재하여, 이의 대부분의 심각한 형태에서, 이 예들은 생명을 위협할 수 있다. 그러나, 또한, 초기 증상없이 수년에 걸쳐 상승되는 혈당 수준은 유의적인 건강상 위험을 구성하게 된다. 미국에서의 대규모 DCCT 연구[참조: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986]는, 만성적으로 상승된 혈당 수준이 말기 당뇨병 합병증의 발달에 관여함을 명확히 밝혔다. 말기 당뇨병 합병증은 망막병증, 신장병증, 또는 신경병증과 같은 특정 상황에서 나타나서 실명, 신부전, 및 사지 손실을 초래하고, 또한 심혈관 질환의 증가된 위험과 관련되어 있는 미세혈관 및 거대혈관 손상이다. 이로부터, 당뇨병의 개선된 치료요법은 주로 혈당을 가능한 한 생리학적 범위 내로 유지하는 것에 목표를 두어야 한다는 것을 추론할 수 있다. 강화된 인슐린 치료요법의 개념에 따라서, 이는 신속하게 작용하는 인슐린 제제 및 서서히 작용하는 인슐린 제제의 하루 수회 주사를 이용하여 달성되어야 한다. 신속히 작용하는 제형은 혈당에 있어 식후 상승을 보상하기 위해 식사시에 제공된다. 서서히 작용하는 기본 인슐린은 저혈당증을 초래하지 않고, 특히 밤 동안에 인슐린의 기본적인 공급을 보장하도록 의도된다.
인슐린은 2개의 아미노산 쇄: 21개의 아미노산을 포함하는 A 쇄, 및 30개의 아미노산을 포함하는 B 쇄로 나누어지는 51개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드이다. 당해 쇄는 2개의 디설파이드 브리지(disulfide bridge)에 의해 함께 연결된다. 인슐린 제제는 수해 동안 당뇨병 치료요법에서 사용되어 왔다. 이러한 제제는 천연적으로 존재하는 인슐린 뿐만 아니라, 보다 최근에는, 인슐린 유도체 및 인슐린 유사체도 사용한다.
인슐린 유사체는 천연적으로 존재하는 인슐린, 즉 사람 인슐린 또는 동물 인슐린의 유사체이며, 이들은 적어도 하나의 천연적으로 존재하는 아미노산 잔기가 다른 아미노산으로 교체되고/되거나, 상응하는, 달리는 동일한, 천연적으로 존재하는 인슐린으로부터 적어도 하나의 아미노산 잔기의 첨가/결실에 의해 상이하다. 문제의 아미노산은 또한 천연적으로 존재하지 않는 아미노산일 수 있다.
인슐린 유도체는 화학적 변형에 의해 수득되는 천연적으로 존재하는 인슐린의 유도체 또는 인슐린 유사체의 유도체이다. 화학적 변형은 예를 들면, 하나 이상의 아미노산에 하나 이상의 정의된 화학적 그룹의 첨가로 이루어질 수 있다. 일반적으로 말해서, 인슐린 유도체 및 인슐린 유사체의 활성은 사람 인슐린과 비교하여 어느 정도 변경되어 있다.
가속화된 작용 개시를 가진 인슐린 유사체는 EP 0 214 826, EP 0 375 437, 및 EP 0 678 522에 기술되어 있다. EP 0 214 826은 다른 것들 중에서 B27 및 B28의 교체에 관한 것이다. EP 0 678 522는 B29 위치에서 상이한 아미노산, 바람직하게는 프롤린을 가지나, 글루탐산은 아닌 인슐린 유사체를 기술하고 있다. EP 0 375 437은 B28에서 라이신 또는 아르기닌을 갖는 인슐린 유사체를 포함하며, 이는 또한 임의로 B3 및/또는 A21에서 변형될 수 있다.
EP 0 419 504는 B3에서 아스파라긴의 변형, 및 A5, A15, A18 또는 A21 위치에서 적어도 하나의 추가의 아미노산의 변형에 의한 화학적 변형으로부터 보호되는 인슐린 유사체를 기재하고 있다.
일반적으로 말해서, 인슐린 유도체 및 인슐린 유사체는 사람 인슐린과 비교하여 어느 정도 변경된 작용을 갖는다.
WO 92/00321은, B1 내지 B6 위치내 적어도 하나의 아미노산이 라이신 또는 아르기닌으로 교체된 인슐린 유사체를 기술하고 있다. WO 92/00321에 따르면, 이러한 인슐린은 연장된 효과를 가진다. 지연된 효과는 또한 EP-A 0 368 187에 기술된 인슐린 유사체에 의해 나타난다. 강화된 인슐린 치료요법의 개념은 기본 인슐린의 조기 투여를 사용하여 혈당 수준의 안정된 조절을 목표로 함으로써 건강에 대한 위험을 감소시키기 위해 시도된다. 일반적인 기본 인슐린의 하나의 예는 약물 Lantus®(활성 성분: 인슐린 글라르긴 = Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) 사람 인슐린)이다. 일반적으로 말해서, 새로운, 개선된 기본 인슐린의 개발에 있어서의 목표는 저혈당증 사고의 수를 최소화하는 것이다. 이상적인 기본 인슐린은 24시간 이상 동안 각각의 환자에서 안전하게 작용한다. 이상적으로, 인슐린 효과의 개시는 지연되며 상당히 고른 시간/활성 프로파일(flat time/activity profile)을 가짐으로써 당의 단-기간 공급부족 위험을 유의적으로 최소화시키고 앞서 식품의 섭취없이도 투여를 허용한다. 기본 인슐린의 공급은, 인슐린 활성이 가능한 한 오랫동안 일정하게 지속적인 경우, 즉, 신체에 일정량의 인슐린을 제공하는 경우 효과적이다. 그 결과, 저혈당증 사고의 위험은 낮고, 환자-특이적이고 일(day)-특이적인 가변성이 최소화된다. 이후에, 이상적인 기본 인슐린의 약동학적 프로파일은 지연된 작용 개시 및 지연된 작용, 즉, 장기 지속 및 균일한 작용에 의해 특징화되어야 한다.
시장에 존재하는 인슐린 교체를 위한 천연적으로 존재하는 인슐린의 제제는 인슐린의 기원(예: 소, 돼지, 사람 인슐린) 및 또한 이들의 조성에 있어 상이하며, 따라서, 활성 프로파일(작용의 개시 및 지속기간)이 영향받을 수 있다. 상이한 인슐린 제품의 조합을 통해, 매우 광범위하게 다양한 활성 프로파일 중 어느 것을 수득하고 매우 큰 생리학적 혈당 수치를 생성하는 것이 가능하다. 오늘날의 재조합체 DNA 기술은 이러한 종류의 변형된 인슐린의 제조를 가능하도록 한다. 이들은, 작용 지속기간이 연장된 인슐린 글라르긴(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 사람 인슐린)을 포함한다. 인슐린 글라르긴은 투명한, 산성 용액의 형태로 주사되며, 이의 용해 특성을 기준으로 하여, 피하 조직의 생리학적 pH 범위에서 안정한 6합체 결합으로서 침전된다. 인슐린 글라르긴은 1일 1회 주사되며 이의 고른 혈청 프로파일 및 야간 저혈당증의 위험에 관련된 감소에 대해 다른 장기간-활성 인슐린과 비교하여 주목할 만하다[참조: Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130 (2001)]. 지금까지 기술된 제제와는 대조적으로, 연장된 작용 지속기간을 초래하는 인슐린 글라르긴의 특수한 제조는 산성 pH를 갖는 투명한 용액에 의해 특징화된다. 그러나, 상세하게는 산성 pH에서, 인슐린은 감소된 안정성, 및 열 및 물리-기계적 로드(load) 하에서 응집에 대해 증가된 경향성을 나타내며, 이는 헤이즈(haze) 및 침전(입자 형성)의 형태로 나타날 수 있다[참조: Brange et al., J. Ph. Sci 86:517-525 (1997)].
상기한 인슐린 유사체가 다음의 특징으로 특성화되는 경우, 이러한 인슐린 유사체는 기술된 바람직한 기본 시간/활성 프로파일을 생성하는 것으로 밝혀졌다:
* B 쇄 말단은 라이신 또는 아르기닌 아미드와 같은 아미드화된 염기성 아미노산 잔기로 이루어지며, 즉, B 쇄 말단의 아미드화된 염기성 아미노산 잔기에서, 말단 아미노산의 카복실 그룹은 이의 아미드화된 형태이고,
* 인슐린 A 쇄의 N-말단 아미노산 잔기는 라이신 또는 아르기닌 잔기이며,
* 아미노산 위치 A8은 히스티딘 잔기에 의해 점유되고,
* 아미노산 위치 A21은 글리신 잔기에 의해 점유되며,
* 중성 아미노산의 산성 아미노산에 의한 2개의 치환, 음성으로 하전된 아미노산 잔기의 2개의 첨가, 또는 A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3, 및 B4 위치 각각에서 하나의 이러한 치환 및 하나의 이러한 첨가가 존재한다.
인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체의 모든 수성 제형에 대한 공통점은 상기 언급된 단백질들이 전체적으로 화학적으로 안정한 것은 아니고, 대신에 시간, 저장 온도, 및 제형이 영향받기 쉬운 움직임(movement) 등의 함수로서, 상기 제형의 품질에 유해한, 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체에 영향을 미치는, 발생할 수 있는 광범위한 분자 과정(molecular process)이 존재한다는 것이다. 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체의 화학적 안정성을 손상시키는 한가지 물질은 산소이며, 문제의 제형과 이의 접촉은 특히 다중 투여를 위한 포장(pack)내의 제형의 경우에 공기 중의 이의 존재로 인해 피하기 어렵다. 다른 것들 중에서도, 이는 화학적 안정성을 손상시키는 산소의 산화 포텐셜(oxidative potential)인 것으로 추정된다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 유도체의 제형에 대한 아미노산 메티오닌의 첨가는 이들 단백질의 일부에 개선된 안정성을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 인슐린 유도체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 및 메티오닌을 포함하는 수성의 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 인슐린은 사람 인슐린, 돼지 인슐린, 및 소 인슐린을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 인슐린 유사체는 Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) 사람 인슐린, Lys(B3), Glu(B29) 사람 인슐린, Asp(B28) 사람 인슐린, Lys(B28) Pro(B29) 사람 인슐린, Des(B30) 사람 인슐린 및 화학식 I의 인슐린 유사체를 함유하는 그룹 중에서 선택된다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A0는 Lys 또는 Arg이고;
A5는 Asp, Gln 또는 Glu이며;
A15는 Asp, Glu 또는 Gln이고;
A18은 Asp, Glu 또는 Asn이며;
B-1은 Asp, Glu 또는 아미노 그룹이고;
B0는 Asp, Glu 또는 화학적 결합이며;
B1은 Asp, Glu 또는 Phe이고;
B2는 Asp, Glu 또는 Val이며;
B3는 Asp, Glu 또는 Asn이고;
B4는 Asp, Glu 또는 Gln이며;
B29는 Lys 또는 화학적 결합이고;
B30은 Thr 또는 화학적 결합이며;
B31은 Arg, Lys 또는 화학적 결합이고;
B32는 Arg-아미드, Lys-아미드 또는 아미노 그룹이며;
여기서, A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3, 및 B4를 함유하는 그룹의 2개의 아미노산 잔기는 동시에 및 서로 독립적으로 Asp 또는 Glu이고, 특히, 인슐린 유사체는:
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu(A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg(B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) - NH2 사람 인슐린을 함유하는 그룹에서 선택된다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 인슐린 유사체는 화학식 II의 인슐린 유사체를 함유하는 그룹 중에서 선택된다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
A-1은 Lys, Arg 또는 아미노 그룹이고;
A0는 Lys, Arg 또는 화학적 결합이며;
A1은 Arg 또는 Gly이고;
A5는 Asp, Glu 또는 Gln이며;
A15는 Asp, Glu 또는 Gln이고;
A18은 Asp, Glu 또는 Asn이며;
A21은 Ala, Ser, Thr 또는 Gly이고;
B-1은 Asp, Glu 또는 아미노 그룹이며;
B0는 Asp, Glu 또는 화학적 결합이고;
B1은 Asp, Glu, Phe 또는 화학적 결합이며;
B3는 Asp, Glu 또는 Asn이고;
B4는 Asp, Glu 또는 Gln이며;
B29는 Arg, Lys, 또는 Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu 또는 Asp를 함유하는 그룹 중에서 선택된 아미노산이거나, 화학적 결합이고;
B30은 Thr 또는 화학적 결합이며;
B31은 Arg, Lys 또는 화학적 결합이고;
B32는 Arg-아미드 또는 Lys-아미드이며,
여기서, A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 그룹으로부터의 하나 이하의 아미노산 잔기는 동시에 및 서로 독립적으로 Asp 또는 Glu이고, 특히, 인슐린 유사체는 다음을 함유하는 그룹 중에서 선택된다:
Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)-NH2 사람 인슐린,
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)-NH2 사람 인슐린,
His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 사람 인슐린.
본 발명은 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 인슐린 유도체는 B29-N-미리스토일-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-팔미토일-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-미리스토일 사람 인슐린, B29-N-팔미토일 사람 인슐린, B28-N-미리스토일 LysB28ProB29 사람 인슐린, B28-N-팔미토일-LysB28ProB29 사람 인슐린, B30-N-미리스토일-ThrB29LysB30 사람 인슐린, B30-N-팔미토일- ThrB29LysB30 사람 인슐린, B29-N-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B39) 사람 인슐린, B29-N-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 사람 인슐린, B29-N-(ω-카복시헵타데카노일)-des(B30) 사람 인슐린, 및 B29-N-(ω-카복시헵타데카노일) 사람 인슐린을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한
0.001 내지 0.2 mg/ml의 아연,
0.1 내지 5.0 mg/ml의 방부제, 및
5.0 내지 100 mg/ml의 등장화제(isotonicity agent)를 포함하며, pH가 5 이하인 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 페놀, m-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올 및 파라벤을 함유하는 그룹 중에서 선택된 방부제를 포함하는, 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 덱스트로즈, 트레할로즈, 염화나트륨 및 글리세롤을 함유하는 그룹 중에서 선택된 등장화제를 포함하는, 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, pH가 pH 2.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3.0 내지 4.0, 보다 바람직하게는 pH 3.75의 범위인, 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 인슐린, 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체는 240 내지 3000 nmol/ml의 농도로 존재한다.
본 발명은 또한 20 내지 30 mg/ml 농도의 글리세롤을 포함하는, 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 25 mg/ml 농도의 글리세롤을 포함하는, 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 1 내지 3 mg/ml, 바람직하게는 2 mg/ml 농도의 m-크레졸을 포함하는, 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 0.01 또는 0.03 또는 0.08 mg/ml 농도의 아연을 포함하는, 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP1) 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 엑센딘-3 및/또는 -4 또는 이의 유사체 또는 유도체, 바람직하게는 엑센딘-4를 추가로 포함하는, 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 엑센딘-4의 유사체는
H-des Pro36-엑센딘-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys4-NH2 및
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys5-NH2, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 그룹 중에서 선택되거나, 여기서, 엑센딘-4의 유사체는
des Pro36 [Asp28]엑센딘-4 (1-39),
des Pro36 [IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4 (1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-2 (1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28]엑센딘-2 (1-39),
des Pro36 [Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4 (1-39) 및
des Pro36 [Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39), 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 펩타이드 Lys6-NH2는 엑센딘-4의 유사체의 C-말단에 부착된다.
본 발명은 또한 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 엑센딘-4의 유사체는
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2
des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37, Pro38 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro 37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39) -NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 Arg34, Lys26 (Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37) [리라글루타이드] 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 10 mg/ml 이하, 바람직하게는 3 mg/ml 이하의 농도 범위의 메티오닌을 포함하는, 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한
(a) 상기 성분들을 수용액 내로 도입시키는 단계 및
(b) pH를 조절하는 단계를 포함하는, 위에서 기술한 바와 같은 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병을 치료하기 위한, 위에서 기술한 바와 같은 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 바와 같은 제형으로 구성된, 당뇨병 치료용 의약을 제공한다.
명세서의 세부사항은 다수의 실시예를 참조로 하기에 기술되며, 당해 실시예들은 어떠한 경우에도 특정의 제한 효과를 갖는 것으로 의도되지 않는다.
도면에 대한 설명:
도 1: 래트(rat)에서의 화학식 I의 신규한 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 2: 개에서의 화학식 I의 신규한 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 3: 개에서의 YKL205의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 4: 개에서의 YKL205의 혈당 강하 효과의 아연 의존성을 나타낸다.
도 5: 래트에서의 화학식 II의 본 발명의 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 6: 래트에서의 인슐린 글라르긴의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 1: 래트(rat)에서의 화학식 I의 신규한 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 2: 개에서의 화학식 I의 신규한 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 3: 개에서의 YKL205의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 4: 개에서의 YKL205의 혈당 강하 효과의 아연 의존성을 나타낸다.
도 5: 래트에서의 화학식 II의 본 발명의 인슐린 유사체의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
도 6: 래트에서의 인슐린 글라르긴의 혈당 감소 효과를 나타낸다.
실시예:
하기 실시예는 어떠한 제한 효과없이, 본 발명의 개념을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1: 표준 조건 하에서 질소, 산소 및 분산제를 사용한 용액의 분산에 대한 연구
용액은 약 25%의 0.1 M HCl을 도입하고 0.2%의 폴리소르베이트 20 스톡 용액(stock solution)을 첨가함으로써 제조한다. 연속해서, SAR161271 및 염화아연 스톡 용액을 첨가하고 교반한다. pH 2의 pH에서 1M HCl을 첨가하여 SAR161271을 용해한다. 용액을 교반한 후 1M NaOH를 첨가하여 pH를 pH 4.0으로 조절한다. 주사-등급 물을 사용하여 배치 크기(batch size)의 90%까지 채운다. 당해 용액에 글리세롤 85% 및 m-크레졸을 연속적으로 교반하면서 첨가하였다. 주사-등급 물을 사용하여 목적한 최종 중량까지 제조한다. 용액을 주사기 위의 여과기 부착물을 사용하여 여과한다. 배치를 3개로 나누었다: 가스 처리하지 않음(참조 물질), 질소로 가스 처리함 및 산소로 가스 처리함(양성 대조군). 가스 처리는 문제의 가스로 뒤덮어서 수행하였다.
미처리
SAR161271의 양
1 M + 5℃: 3.67 mg/ml
1 M + 25℃: 3.46 mg/ml
1 M + 37℃: 3.41 mg/ml
불순물
1 M + 5℃: 3.0%
1 M + 25℃: 3.6%
1 M + 37℃: 5.6%
고 분자량 단백질
1 M + 5℃: 0.2%
1 M + 25℃: 0.3%
1 M + 37℃: 1.4%
질소 처리됨
SAR161271의 양
1 M + 5℃: 3.73 mg/ml
1 M + 25℃: 3.50 mg/ml
1 M + 37℃: 3.35 mg/ml
불순물
1 M + 5℃: 3.1%
1 M + 25℃: 3.5%
1 M + 37℃: 5.2%
고 분자량 단백질
1 M + 5℃: 0.2%
1 M + 25℃: 0.3%
1 M + 37℃: 1.2%
산소 처리됨
SAR161271의 양
1 M + 5℃: 3.54 mg/ml
1 M + 25℃: 3.34 mg/ml
1 M + 37℃: 3.26 mg/ml
불순물
1 M + 5℃: 3.2%
1 M + 25℃: 3.9%
1 M + 37℃: 7.2%
고 분자량 단백질
1 M + 5℃: 0.2%
1 M + 25℃: 0.5%
1 M + 37℃: 2.9%
질소를 사용하여 조제하는 경우, 처리되지 않은 시료와 비교하여 1개월 후 불순물에 있어서 명백한 감소가 없었다. 산소를 사용한 조제의 경우에, 약간 더 높은 불순물 및 고 분자량 단백질이 나타났다. 이들 결과를 기초로 하여, 표준 조건 하에서의 조제를 선택하였다.
실시예 2: 3개의 상이한 항산화제를 사용한 안정성 연구
용액은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 또한, 글리세롤 85%와 m-크레졸의 첨가 사이에, 항산화제 - 메티오닌 또는 글루타티온 또는 아스코르브산을 제형에 첨가하여 산화성 부산물의 수준을 감소시켰다. 글루타티온(0.183 mg/ml) 또는 아스코르브산(0.105 mg/ml)을 함유하는 제형은 저장 3개월 직후에 명백한 탈색을 나타내었다. 메티오닌(0.089 mg/ml)을 함유하는 제형은 5℃에서 1개월 저장한 후에 모두 탈색을 나타내지 않고 안정하였다.
SAR161271의 양
1 M + 5℃: 3.43 mg/ml
1 M + 25℃: 3.43 mg/ml
1 M + 37℃: 3.53 mg/ml
불순물
1 M + 5℃: 2.9%
1 M + 25℃: 3.4%
1 M + 37℃: 5.7%
고 분자량 단백질
1 M + 5℃: 0.2%
1 M + 25℃: 0.3%
1 M + 37℃: 1.1%
실시예 3: 아미드화된 인슐린 유도체의 제형
실시예 3 내지 7은 화학식 I의 인슐린 유사체의 생물학적, 약리학적, 및 물리화학적 특성의 측정만을 제공하며, 우선 이의 제형(실시예 3)을 제공한 다음, 상응하는 시험을 수행(실시예 4 내지 7)하는 것을 포함한다. 상기 화합물을 함유하는 용액을 다음과 같이 제조하였다: 본 발명의 인슐린 유사체를 80㎍/ml의 아연(염화아연으로서)을 함유하는 1mM 염산 중 240±5μM의 표적 농도로 용해하였다.
용해 매질로서 사용된 조성물은 다음과 같았다:
a) 1 mM 염산
b) 1 mM 염산, 5 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
c) 1 mM 염산, 10 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
d) 1 mM 염산, 15 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
e) 1 mM 염산, 30 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
f) 1 mM 염산, 80 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
g) 1 mM 염산, 120 ㎍/ml 아연(염화아연 또는 염산으로서 첨가)
당해 목적을 위해, 분자량 및 표적 농도를 기초로 하여 요구되는 양보다 대략 30% 더 높은 동결-건조된 물질의 양을 우선 칭량하였다. 이후에, 존재하는 농도를 분석적 HPLC를 이용하여 측정한 후 용액을 80 ㎍/ml 아연을 함유하는 5 mM 염산을 사용하여 표적 농도를 달성하기 위해 요구되는 용적으로 제조하였다. 필요한 경우, pH를 3.5±0.1로 재조절하였다. HPLC로 최종 분석하여 240±5μM의 표적 농도를 보장한 후, 완성된 용액을 0.2 ㎛ 필터가 부착된 주사기를 사용하여 멸균 바이알 내로 이동시키고 이를 격막 및 권축 캡(crimped cap)으로 밀봉하였다. 본 발명의 인슐린 유도체의 단기의 단일 시험 동안, 예를 들면, 등장화제, 방부제 또는 완충제 물질의 첨가와 관련하여, 제형의 최적화는 없었다.
실시예 4: 래트에서의 신규한 인슐린 유사체의 혈당-감소 작용의 평가
선택된 신규한 인슐린 유사체의 혈당-저하 효과를 건강한 수컷 정상혈당 위스타 래트(Wistar rat)에서 시험한다. 수컷 래트에게 9 nmol/kg 용량의 인슐린 유사체를 피하 주사한다. 인슐린 유사체의 주사 직전 및 주사 후 8시간 이하 동안의 규칙적인 간격으로 혈액 시료를 동물로부터 취하고, 이들의 혈당 함량을 측정하였다. 시험 결과, 본 발명의 인슐린 유사체가 작용의 개시를 유의적으로 지연시키고, 작용 지속기간을 보다 길고 균일하게 함을 명확히 나타낸다(참조: 도 1).
실시예 5: 개에서의 신규한 인슐린 유사체의 혈당-감소 작용의 평가
선택된 신규한 인슐린 유사체의 혈당 저하 효과를 건강한 수컷 정상혈당 비글(beagle)에서 시험하였다. 수컷 동물에게 6 nmol/kg의 용량의 인슐린 유사체를 피하 주사한다. 인슐린 유사체의 주사 직전 및 주사 후 48시간 이하 동안 규칙적인 간격으로 혈액 시료를 동물로부터 취하고, 이들의 혈당 함량을 측정하였다. 실험 결과, 사용되는 본 발명의 인슐린 유사체가 작용의 개시를 유의적으로 지연시키고, 작용 지속기간을 보다 길고 균일하게 함을 명확히 나타낸다(참조: 도 2).
실시예 6: 2배 증가된 용량을 사용한 개에서의 혈당 감소 작용의 평가
선택된 신규한 인슐린 유사체의 혈당 저하 효과를 건강한 수컷 정상혈당 비글에서 시험한다. 수컷 동물에게 6 nmol/kg 및 12 nmol/kg 용량의 인슐린 유사체를 피하 주사한다. 인슐린 유사체의 주사 직전 및 주사 후 48시간 이하 동안 규칙적인 간격으로 혈액 시료를 동물로부터 취하고, 이들의 혈당 함량을 측정하였다. 실험 결과, 사용되는 본 발명의 인슐린 유사체가 용량-의존적인 효과를 가지나, 2배-증가된 용량에도 불구하고, 효과 프로파일은 고르다는 것, 즉 확연한 저점(천저)이 관찰되지 않음을 명확히 나타낸다(참조: 도 3). 이로부터, 본 발명의 인슐린은, 공지의 지연된 인슐린과 비교하여, 저혈당증 사고가 상당히 더 적어진다는 것을 추론할 수 있다.
실시예 7: 제형 중의 상이한 농도의 아연을 사용한 개에서의 혈당-감소 효과의 평가
실험을 실시에 35에 기술된 바와 같이 수행하였다. 도 4는 실험 결과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 인슐린 유사체의 시간/활성 그래프는 동일한 농도의 인슐린을 포함하는 제형 중 아연 이온의 양을 통해 영향을 받을 수 있으며, 이러한 방식으로 신속한 작용 개시가 0 또는 낮은 아연 함량에서 관찰되며 작용이 24시간에 걸쳐 지속되는 반면, 보다 높은 아연 함량에서, 고른 작용 개시가 관찰되고 인슐린 효과는 24시간 보다 훨씬 더 길게 지속됨이 관찰된다.
실시예 8: 아미드화된 인슐린 유도체의 제형
실시예 8 내지 10은 화학식 II의 인슐린 유사체의 생물학적, 약리학적 및 물리화학적 특성의 측정만을 제공하며, 우선 이의 제형을 제공(실시예 8)한 다음, 상응하는 시험을 수행(실시예 9 및 10)하는 것을 포함한다. 본 발명의 인슐린 유사체를 80㎍/ml 아연(염화아연으로서)을 함유하는 1mM 염산 중 240±5μM의 표적 농도로 용해하였다. 당해 목적을 위해, 분자량 및 표적 농도를 기초로 하여 요구되는 양보다 대략 30% 더 높은 동결-건조된 물질의 양을 우선 칭량하였다. 이후에, 존재하는 농도를 분석적 HPLC를 이용하여 측정한 후 용액을 80 ㎍/ml 아연을 함유하는 5 mM 염산을 사용하여 표적 농도를 달성하기 위해 요구되는 용적으로 제조하였다. 필요한 경우, pH를 3.5±0.1로 재조정하였다. HPLC로 최종 분석하여 240±5μM의 표적 농도를 보장한 후, 완성된 용액을 0.2㎛ 필터가 부착된 주사기를 사용하여 멸균 바이알 내로 이동시키고, 이를 격막 및 권축 캡으로 밀봉하였다. 본 발명의 인슐린 유도체의 단기간의 단일 시험 동안, 예를 들면, 등장화제, 방부제 또는 완충제 물질의 첨가와 관련하여, 제형의 최적화는 없었다.
실시예 9: 래트에서 신규한 인슐린 유사체의 혈당-감소 작용의 평가
선택된 신규한 인슐린 유사체의 혈당-저하 효과를 건강한 수컷 정상혈당 위스타 래트에서 시험한다. 수컷 래트에게 9 nmol/kg의 용량의 인슐린 유사체를 피하 주사한다. 인슐린 유사체의 주사 직전 및 주사 후 8시간 이하 동안의 규칙적인 간격으로 혈액 시료를 동물로부터 취하고, 이들의 혈당 함량을 측정하였다. 실험 결과, 본 발명의 인슐린 유사체가 작용의 개시를 유의적으로 지연시키고, 작용 지속기간을 보다 길고 균일하게 함을 명확히 나타낸다(참조: 도 5).
실시예 10: 개에서의 신규한 인슐린 유사체의 혈당-감소 작용의 평가
선택된 신규한 인슐린 유사체의 혈당-저하 효과를 건강한 수컷 정상혈당 비글에서 시험한다. 수컷 동물에게 6 nmol/kg 용량의 인슐린 유사체를 피하 주사한다. 인슐린 유사체의 주사 직전 및 주사 후 48시간 이하 동안 규칙적인 간격으로 혈액 시료를 동물로부터 취하고, 이들의 혈당 함량을 측정하였다. 실험 결과, 본 발명의 인슐린 유사체가 고른 작용의 개시를 유의적으로 지연시키고, 작용 지속기간을 보다 길고 균일하게 함을 명확히 나타낸다.
Claims (20)
- Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) 사람 인슐린 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 및 메티오닌을 포함하는 수성 약제학적 제형으로서, pH가 2.5 내지 4.5의 범위인, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서,
0.001 내지 0.2 mg/ml의 아연,
0.1 내지 5.0 mg/ml의 방부제, 및
5.0 내지 100 mg/ml의 등장화제(isotonicity agent)를 포함하는, 약제학적 제형. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 페놀, m-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올 및 파라벤으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방부제를 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 덱스트로즈, 트레할로즈, 염화나트륨 및 글리세롤로 이루어진 그룹 중에서 선택된 등장화제를 포함하는, 약제학적 제형.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 3.0 내지 4.0의 범위인, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 3.75인, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) 사람 인슐린이 240 내지 3000 nmol/ml의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 20 내지 30 mg/ml의 농도의 글리세롤을 포함하는 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 25 mg/ml의 농도의 글리세롤을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 내지 3 mg/ml의 농도의 m-크레졸을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2 mg/ml 농도의 m-크레졸을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.01 또는 0.03 또는 0.08 mg/ml의 농도의 아연을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 엑센딘-4 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, H-des Pro36-엑센딘-4-Lys6-NH2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Arg34, Lys26 (Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37) [리라글루타이드] 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 10 mg/ml 이하의 농도 범위의 메티오닌을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3 mg/ml 이하의 농도 범위의 메티오닌을 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 제형을 제조하는 방법으로서,
(a) 상기 성분들을 수용액 내로 도입시키는 단계 및
(b) pH를 조절하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 제형.
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