KR101489062B1

KR101489062B1 - 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법

Info

Publication number: KR101489062B1
Application number: KR20130033597A
Authority: KR
Inventors: 박상국; 김후숙; 김용직; 임중인; 김순회
Original assignee: 동아에스티 주식회사
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2015-02-02
Also published as: WO2014157860A1; KR20140118154A

Abstract

본 발명은 고수율의 산업적으로 실행 가능한 고순도 올란자핀의 제조방법 및 올란자핀 결정형 II의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 순도가 우수한 올란자핀 및 올란자핀 결정형 II의 제조에 유용하며 수율 또한 향상 되어 대량 생산에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 II의 제조방법 {Process for the preparation of high purity olanzapine and crystalline form II thereof}

본 발명은 고순도 올란자핀의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고순도 올란자핀을 이용한 고순도 올란자핀 결정형 II의 제조방법에 관한 것이다.

올란자핀(olanzapine)은 도파민 D₁, D₂, D₃, D₄ 및 D₅; 세로토닌, 5-HT₂ 및 5-HT₃; 알파-1-아드레날린성 약물, 콜린성 약물 및 H₁ 히스타민성 약물의 수용체의 길항제로서 작용하는 하기 화학식 1 구조의 화학명 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀이다.

[화학식 1]

또한, 상기 올란자핀은 이완 특성을 갖는 강력한 신경이완제이고, 항불안제 또는 항구토제 특성을 가지며 정신분열병, 정신분열형 질병, 및 급성 조증과 같은 정신 상태를 치료하는데 유용하며, 낮은 투여량에서 약한 불안 상태 치료에 사용되는 것으로 보고되어 있다.

유럽공개특허 제0454436호는 상기 올란자핀을 최초로 개시하였으며, 다양한 중간체에 의한 올란자핀의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 올란자핀 제조방법 중 하나는 염화수소의 수성-알코올성 용액 중에서의 2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴과 염화 제1주석 (SnCl₂)의 환원 및 고리화 반응 후에, 이에 따라 형성된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 약 20 시간 동안 바람직하게는 100 ~ 150 ℃의 온도에서 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 아니솔, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO) 중에서 N-메틸피페라진과 반응시키고, 반응이 완료된 후 알코올 및 과량의 물을 첨가하여 고형 생성물을 수득하는 것으로 구성된다. 한편, 미정제 생성물은 분리되어 수거되며, 미정제 올란자핀은 아세토니트릴 중에서 결정화되어 결정성 형태를 생성시킨다.

상기 제조방법은 반응시간이 20 시간이며, 반응 종결 후에도 50 ℃로 냉각하여 물을 가한 후 반응물을 0 ~ 10 ℃로 냉각하고 동일한 온도에서 6 시간 동안 유지한 후 올란자핀을 여과하는 단계를 거치므로 제조 시간이 매우 길고 제조원가가 상승하여 산업적으로 이용하기 어렵다. 더 나아가, 상기 제조방법은 반응용매로 디메틸술폭시드(DMSO) 및 톨루엔의 혼합용매(무게비 1:1)를 사용하여 올란자핀을 제조하였으나 수율(75~84%)이 저조하여 경제적 및 환경적 측면에서도 문제가 있다.

한편, 유럽공개특허 제0733635호에 의하면, 유럽공개특허 제0454436호의 제조방법에 의하여 생성된 상기 결정성 형태는 결정형 I(Form I)이며, 결정형 I은 준안정적(metastable)이며, 색상이 변하는 문제점이 있다고 기재되어 있다.

그러나, 대한민국공개특허 제2003-0038721호의 배경기술에는 4-아미노 메틸-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염 (100 g), N-메틸 피페라진 (350ml), DMSO (465 ml) 및 톨루엔 (465 ml) 혼합물을 이용하여 조 올란자핀을 제조하고, 분리된 조 올란자핀을 여과하고 건조한 후 조 올란자핀의 끓는점에서 아세토니트릴 (750 ml)에 부가하여 제조(유럽공개특허 제0454436호의 실시예 1의 예 4에 기재된 제조방법으로 아세토니트릴로부터 올란자핀의 재결정에 의해 올란자핀 결정형 I을 얻는 실험)된 결정형이 유럽공개특허 제0733635호에 기재된 올란자핀 결정형 II와 일치하며, 따라서, 아세토니트릴에서 재결정된 올란자핀은 유럽공개특허 제 0733635호에서 주장하는 결정형 I이 아닌, 결정형 II라고 기재되어 있다.

한편, 유럽공개특허 제0733635호는 무수 에틸아세테이트로부터 고순도의 올란자핀 결정형 II를 제조할 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 제조방법으로 제조된 올란자핀은 상기 문헌에서 제시한 결정형 II가 아닌 소량의 결정형 I이 혼합된 결정형 I과 결정형 II의 혼합결정형으로서, 고순도의 올란자핀 결정형 II을 수득할 수 없다.

국제공개특허 WO 2007/102167호에는 아세톤과 반용매를 사용하여 무수 올란자핀으로부터 올란자핀 결정형 II를 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 국제공개특허 WO 2007/054750호에는 톨루엔 및 디메틸이미다졸리디논의 용매를 사용한 올란자핀의 합성 방법과 올란자핀 염산염 삼수화물이 개시되어 있다. 하지만, 이러한 선행특허에 따른 올란자핀 및 올란자핀 결정형의 제조방법은 수율이 저조하고 순도 면에서 순수하지 못한 물질을 얻게 된다.

따라서, 고순도의 올란자핀 및 올란자핀 결정형 II를 제조하기 위한 새로운 제조방법이 요구되어 왔다. 특히, ICH 가이드라인 등 국제기준에서는 불순물 함량이 0.1% 이하가 되도록 권장하고 있는 것을 고려할 때, 최종 수득 물질인 올란자핀 결정형 II를 99.9% 이상의 초순도로 얻을 수 있는 제조방법이 필요한 실정이다.

이에 본 발명자들은 고순도 올란자핀을 제조할 수 있는 신규 제조방법과 이를 이용하여 고순도 올란자핀 결정형 II를 제조할 수 있는 제조방법을 개발하여, 종래기술에 의한 제조시의 문제점인 낮은 수율과 장시간의 반응시간 등의 문제점을 해결하였으며, 고순도의 올란자핀 및 결정형 II를 제조할 수 있게 하였다.

유럽공개특허 0454436호 유럽공개특허 제0733635호 대한민국 공개특허 제2003-0038721호 국제공개특허 WO 2003/097650호 국제공개특허 WO 2007/102167호 국제공개특허 WO 2007/054750호

본 발명은 올란자핀을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 올란자핀 결정형 II를 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 약제학적으로 유용한 고순도의 올란자핀 및 올란자핀 결정형 II를 제조하는 방법을 제공한다.

이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

올란자핀의 제조방법

본 발명은 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 에탄올로 이루어진 혼합용매의 존재 하에 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 또는 이의 염을 N-메틸피페라진과 축합하는 단계를 포함하는 올란자핀의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 상기 축합단계에서 생성된 물질을 여과하고 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 축합반응에서 반응물질로 사용되는 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀은 미국등록특허 제5,229,382호 및 이의 일부계속출원인 미국등록특허 제6,008,216호 등에 기재된 공지의 방법으로 제조되어 염 형태로 제공될 수 있으며, 바람직하게는 염산염으로 제공될 수 있다.

상기 축합반응에서 상기 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 에탄올의 혼합용매를 사용하는 경우 반응시간을 단축시키면서 고순도의 올란자핀을 고수율로 얻을 수 있다.

또한, 상기 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 에탄올의 부피비는 1:1 내지 5:1인 것이 바람직하고, 2:1 내지 4:1이 더욱 바람직하며, 3:1이 가장 바람직하다.

또한, 상기 축합반응은 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 5시간 동안 수행될 수 있으며, 이는 종래기술의 오랜 반응시간을 현저히 단축시킨 것이다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 종래기술보다 대량생산에 더욱 적합하다.

상기 세척단계에서 사용되는 세척용매는 축합반응에서 사용한 용매와 물의 혼합용매를 이용할 수 있으며, 예를 들어 에탄올과 물의 혼합용매가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 올란자핀 제조방법은 적은 양의 비율로 신규한 용매를 사용함으로써 제조 시간과 제조 비용을 절감할 수 있으며, 반응 시간을 단축하여 부가반응이 적고 순도가 99% 이상으로 우수하고 수율 또한 향상되어 대량 생산에 유용하게 사용할 수 있다. 또한 반응시간을 단축함으로써 공기 중에 유해한 물질이 증발하는 것을 최소화하여 자연 친화적인 합성 방법이라 할 수 있다.

올란자핀 결정형 II 의 제조방법

본 발명의 올란자핀 결정형 II의 제조방법은 (S1) N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)의 제1용매 및 에탄올 또는 1-프로판올의 제2용매로 이루어진 혼합용매의 존재 하에 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 또는 이의 염을 N-메틸피페라진과 축합하여 올란자핀을 제조하는 단계; 및 (S2) 올란자핀을 C1-C4 알코올 및 물로 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 제조방법은, (S3) 상기 결정화 물질을 여과, 세척 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또한, 상기 (S2) 단계는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 올란자핀을 40 ~ 60 ℃에서 C1-C4 알코올에 용해시킨 후 15 ~ 25 ℃에서 물을 적가하여 이루어질 수 있다.

상기 (S2) 단계에서 사용되는 상기 C1-C4 알코올은 1-프로판올 또는 에탄올이 바람직하다.

또한, 상기 C1-C4 알코올 및 물의 부피비는 1:0.5 내지 1:2이 바람직하며, 1:1이 가장 바람직하다.

상기 (S3) 단계에서 사용되는 세척용매는 결정화 단계에서 사용한 용매와 물의 혼합용매를 이용할 수 있으며, 예를 들어 1-프로판올과 물 또는 에탄올과 물의 혼합용매가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 올란자핀 결정형 II의 제조방법은 반응조건이 간결하고, 결정화 반응시간이 짧으며, 반응수율이 우수하여 올란자핀 결정형 II의 대량 생산에 상업적, 경제적으로 매우 유용하다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 올란자핀 결정형 II는 올란자핀 결정형 I이 포함되지 않고, 미국약전(USP)에 등재되어 있는 화학식 A 내지 C로 표시되는 올란자핀의 불순물인 유연물질 A, B, C 등이 총 0.01% 이하로 함유되어 올란자핀 결정형 II를 99.9% 이상의 초고순도로 수득할 수 있다.

[화학식 A]

[화학식 B]

[화학식 C]

또한, 본 발명에 따른 올란자핀 결정형 II 제조방법으로 총 불순물이 0.01% 미만이고, 올란자핀 결정형 I이 포함되지 않은 99.9% 이상의 초고순도의 올란자핀 결정형 II를 제조할 수 있다.

도 1은 실시예 3에서 제조된 올란자핀 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과이다.
도 2는 실시예 3에서 제조된 올란자핀 결정형 II의 적외선 분광(FT-IR) 결과이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 올란자핀 결정형 II의 시차주사열량계(DSC) 결과이다.
도 4는 실시예 4에서 제조된 올란자핀 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과이다.
도 5는 비교예 4의 아세토니트릴을 사용하여 제조된 올란자핀 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과이다.
도 6은 비교예 5의 무수 에틸 아세테이트을 사용하여 제조된 올란자핀 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과이다.
도 7은 비교예 6의 아세톤과 물을 사용하여 제조된 올란자핀 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과이다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 통해 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 제조예 > 4-아미노-2- 메틸 -10 H - 티에노[2,3- b ][1,5]벤조디아제핀 염산염의 제조

염화주석(II) 이수화물 (12.23 kg)에 5M 염산용액(35 L)를 가하고 10분간 교반하였다. 현탁액에 2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카보니트릴 (3.5 kg)과 에탄올(2 L)를 가한 후, 내부온도 80 ~ 85 ℃에서 2시간 동안 가온 교반시켰다. 반응 완결 후 활성탄(250 g)을 투입 후 1시간 더 교반시켰다. 반응용액을 감압 여과하고 0 ~ 5 ℃로 냉각시킨 후 1시간 더 교반시켰다. 생성된 결정을 감압 여과하고 에탄올로 세척하였다. 반응부에 탈수된 결정을 넣고, 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용매(5:1, 35 L)을 가해 현탁시킨 후, 2N 수산화나트륨(35 L)을 가해 10분간 교반하였다. 유기층을 추출한 후 물과 소금물로 세척하고, 탈수 여과한 후, 유기층을 감압 농축시켰다. 진한 염산(1.41 L)을 적가하고, 0 ~ 5 ℃에서 1시간 동안 냉각 교반하였다. 생성된 결정을 감압 여과하고, 차가운 에탄올로 세척한 후 건조시켜 생성물을 2.89 kg(수율 80 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 99.94 %

실시예 1 및 2 : 본 발명에 따른 올란자핀의 제조

< 실시예 1> DMSO 및 에탄올을 이용한 올란자핀의 제조

제조예에서 제조한 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염 (50 g)에 DMSO(300 ml)과 에탄올(100 ml)에 혼탁 후 N-메틸피페라진(320 ml)로 이루어진 혼합물을 내부 온도 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 에탄올(200 ml)를 가하고 정제수(500 ml)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0 ~ 5 ℃에서 교반한 후, 생성된 고체들을 여과하고, 에탄올/물 1:1(10배)로 세척하였다. 수득된 고체를 50℃에서 진공 오븐 중에 12 ~ 24 시간 동안 건조시켜 연노랑색의 올란자핀 54.6 g(수율 92.5 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 99.26 %

¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ2.28(s,3H), δ2.32(s,3H), δ2.47(br t,1H,4H), δ3.50(br s,4H), δ5.00(s,1H), δ6.27(s,1H), δ6.57(d,1H), δ6.84(t,1H), δ6.94(t,1H), δ7.00(d,1H)

< 실시예 2> N- 메틸 -2- 피롤리돈 및 에탄올을 이용한 올란자핀의 제조

제조예에서 제조한 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염(2.89 kg)을 N-메틸-2-피롤리돈(17.3 L)과 에탄올(5.8 L)에 혼탁 후 N-메틸피페라진(10.3 L)을 가하고, 내부온도 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 5 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온에서 냉각시킨 후 에탄올(11.6 L)를 가하고, 0 ~ 5 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응액에 정제수 34.7 L를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0 ~ 5 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올/물 1:1(10배)로 세척하였다. 수득된 고체를 50 ℃에서 진공 오븐 중에 15시간 건조시켜 연노랑색의 올란자핀 3.04 kg(수율 89 %)로 수득하였다.

순도(HPLC): 99.67 %

¹H NMR: 실시예 1의 결과와 동일.

실시예 3 및 4 : 올란자핀 결정형 II 의 제조

< 실시예 3> 1- 프로판올과 물을 이용한 올란자핀 결정형 II 의 제조

실시예 1에서 제조한 올란자핀 1 g을 1-프로판올(20 ml)에 열(45 ~ 55 ℃)을 가하여 완전히 용해시킨 후, 상온으로 냉각시키며 정제수(20 ml)를 서서히 적가하여 상온에서 1시간 동안 결정화 고형물을 생성시켰다. 수득된 결정화된 고형물을 여과하고, 60 ℃에서 진공 오븐 중에 48 시간 동안 건조시켜 연노랑색의 고순도 올란자핀 결정형 II 0.83 g(수율 83 %)을 얻었다.

순도(HPLC): 99.99 %(총 불순물 0.01 % 미만)

X-선 분말 회절(XRPD): 도 1 및 하기 표 1과 같음.

FT-IR: 도 2와 같음.

DSC: 도 3과 같음.

[표 1]

< 실시예 4> 에탄올과 물을 이용한 올란자핀 결정형 II 의 제조

실시예 1에서 제조한 올란자핀 1 g을 에탄올(20 ml)에 내부온도 45 ℃로 가온하여 용해시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 정제수(20 ml)를 1시간에 걸쳐 서서히 적가하고, 상온에서 1시간 동안 결정화 고형물을 생성시켰다. 수득된 결정화된 고형물을 여과하고, 60 ℃에서 열풍 오븐 중에 48 시간 동안 건조시켜 연노랑색의 고순도 올란자핀의 결정형 II 0.85 g(수율 85 %)을 얻었다.

순도(HPLC): 99.99 %(총 불순물 0.01 % 미만)

X-선 분말 회절(XRPD): 도 4와 같음.

비교예 1 및 2 : 올란자핀의 제조

< 비교예 1> DMSO 및 톨루엔을 이용한 올란자핀의 제조

제조예의 방법으로 제조된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염(50 g)을 질소 대기 하에 20 시간 동안 N-메틸피페라진(35 ml), DMSO(177.3 ml) 및 톨루엔(233 ml)의 혼합 용매 내에서 환류시켰다. 혼합물을 약 50 ℃로 냉각시키고, 물(46.5 ml)을 가한 다음, 생성물을 5 ℃에서 밤새 결정화하였다. 생성물을 여과한 다음 물로 세척한 후, 건조시켜 생성물 54.6 g(수율 84.3 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 98.61 %

¹H NMR: 실시예 1의 결과와 동일.

< 비교예 2> 톨루엔과 디메틸이미다졸리디논(1:1)을 이용한 올란자핀의 제조

제조예의 방법으로 제조된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염(5 g)에 톨루엔(50 ml)과 디메틸이미다졸리디논(50 ml), N-메틸피페라진(17.5 ml)을 가한 후 130 ℃에서 11 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 증류 시킨 후 3 ~ 5 ℃에서 차가운 물을 적가한 후 3 ~ 5 ℃에서 1시간 동안 결정화하였다. 생성물을 여과한 다음 물로 세척한 후 아세토니트릴을 사용하여 재결정을 수행하여 올란자핀 3.4 g(수율 57.8 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 98.08 %

¹H NMR: 실시예 1의 결과와 동일.

< 비교예 3> 톨루엔과 디메틸이미다졸리디논(3:1)을 이용한 올란자핀의 제조

제조예의 방법으로 제조된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염(5 g)에 톨루엔(50 ml)과 디메틸이미다졸리디논(16 ml), N-메틸피페라진(17.5 ml)을 가한 후 120 ℃에서 9시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 증류 시킨 후 차가운 물을 적가한 후 0 ~ 5 ℃에서 1시간 동안 결정화하였다. 생성물을 여과한 다음 물로 세척한 후 건조하여 올란자핀 5.26 g(수율 89.1 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 95.7 %

¹H NMR: 실시예 1의 결과와 동일.

비교예 4 내지 6 : 올란자핀 결정형 II 의 제조

< 비교예 4> 아세토니트릴을 이용한 올란자핀 결정형 II 의 제조

비교예 1의 방법으로 제조된 올란자핀(10 g)을 가온(50 ~ 55℃)된 아세토니트릴(70 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 5분간 더 끓인 후 여과하고 녹지 않은 고체를 제거하였다. 여과액을 탄소로 처리하고 여과하였다. 여과액을 최소 부피로 증류하고, 0 ~ 5 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 생성물을 진공 여과하여 50 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 올란자핀 결정형 II 6.7 g(수율 67 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 99.79 %

X-선 분말 회절(XRPD): 도 5와 같음.

< 비교예 5> 무수 에틸아세테이트를 이용한 올란자핀 결정형 II 의 제조

비교예 1의 방법으로 제조된 올란자핀(20 g)을 무수 에틸 아세테이트(400 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고 55 ℃에서 30 분 동안 유지하였다. 혼합물을 0 ~ 5 ℃로 냉각시킨 후 얻어진 생성물을 진공 여과하여 50 ℃에서 진공 건조하여 올란자핀 결정형 II 12.7 g(수율 63.5 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 99.78 %

X-선 분말 회절(XRPD): 도 6과 같음.

< 비교예 6> 아세톤을 이용한 올란자핀 결정형 II 의 제조

비교예 1의 방법으로 제조된 올란자핀(20 g)을 아세톤(400 ml)에 현탁 시켰다. 혼합물을 45 ~ 50 ℃로 가열하고 완전 용해 후 30분 후 혼합물을 상온으로 냉각시키며 정제수(400 ml)를 서서히 가한 후 얻어진 생성물을 진공 여과하여 50 ℃에서 24시간 동안 진공 건조하여 올란자핀 결정형 I과 II의 혼합물 17.2 g(수율 86 %)을 수득하였다.

순도(HPLC): 99.89 %(결정형 I 및 II의 혼합 결정형)

X-선 분말 회절(XRPD): 도 7과 같음.

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측정방법

1) ¹H NMR

- 제조사: Varian

- 기기명: Oxford NMR 600 MHz model

- CDCl₃: Merck

2) HPLC

- 제조사: Agilent Technologies

- 기기명: Agilent-1100 series

- Column: 4.6 ×50mm, 5 ㎛인 C₁₈ column

3) XRPD

- 기기명: Bruker D8ADVAN

- 출력: 40kv에서 40mA

- 측정 각도: 3.5~40으로 6deg/min

4) DSC

- 제조사: METTLER

- 모델명: DSC1 STAR System

- 승온속도: 10℃/min으로 승온시킴

5) FT-IR

- 제조사: JASCO

- 모델명: FT_IR 4100.Spectrum

Claims

올란자핀을 제조하는 방법에 있어서,
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 에탄올로 이루어진 혼합용매의 존재 하에 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 또는 이의 염을 N-메틸피페라진과 축합하는 단계를 포함하고,
상기 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 에탄올의 부피비는 1:1 내지 5:1인 올란자핀의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 축합단계에서 생성된 물질을 여과하고 세척하는 단계를 더 포함하는 올란자핀의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 염은 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 염산염인 것인 올란자핀의 제조방법.
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제1항에 있어서, 상기 축합반응은 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 5시간 동안 이루어지는 올란자핀의 제조방법.
제1항에 있어서, 제조된 올란자핀의 순도는 99 % 이상인 올란자핀의 제조방법.
(S1) N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)의 제1용매 및 에탄올 또는 1-프로판올의 제2용매로 이루어진 혼합용매의 존재 하에 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 또는 이의 염을 N-메틸피페라진과 축합하여 올란자핀을 제조하는 단계; 및
(S2) 올란자핀을 C1-C4 알코올 및 물로 결정화하는 단계를 포함하는 올란자핀 결정형 II의 제조방법.
제8항에 있어서, (S3) 상기 결정화 물질을 여과, 세척 및 건조하는 단계를 더 포함하는 올란자핀 결정형 II의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 올란자핀을 40 ~ 60 ℃에서 C1-C4 알코올에 용해시킨 후 15 ~ 25 ℃에서 물을 적가하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 올란자핀 결정형 II의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 C1-C4 알코올은 1-프로판올 또는 에탄올인 올란자핀 결정형 II의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 C1-C4 알코올 및 물의 부피비는 1:0.5 내지 1:2인 올란자핀 결정형 II의 제조방법.
제8항에 있어서, 제조된 올란자핀 결정형 II의 순도는 99.9 % 이상인 올란자핀 결정형 II의 제조방법.