KR100423590B1 - 항진균활성을갖는신규피리미돈유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염 및 그의 용매화물은 항진균제이며, 다양한 진균성 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 그 제조 방법이 또한 제공된다.
[화학식 Ⅰ]

Description

항진균 활성을 갖는 신규 피리미돈 유도체{NEW PYRIMIDONE DERIVATIVES WITH ANTIFUNGAL ACTIVITY}
본 발명의 화합물은 아졸 계열에 속하는 항진균제로서 그 작용 메카니즘은 진균 막 내에 존재하는 주요 스테롤인 에르고스테롤의 생합성의 저해에 기초한다. 이러한 작용 메카니즘을 갖는 다른 항진균제가 문헌상에 보고되어 왔고, 그 중 일부는 이미 치료에 이용되고 있다. 그 중 일부는 피부, 질 및 손톱 등의 진균성 감염의 치료에 국소적으로 적용되고 있다. 최근에 발견된 화합물은 전신 캔디다병, 국균증, 크립토코칼 뇌막염, 콕시디오이데스증, 파라콕시디오이데스증, 히스토플라스마증, 색소효모균증, 스포로트리코시스, 그리고 효모균증과 같은 전신 및 기관 사상균증의 치료에 경구로 사용된다.
그러나, 진균성 감염이 , 특히 면역이 위태로운 (화학 요법 치료를 받고 있는 AIDS 환자 또는 암 환자와 같은) 환자에서 그러한 감염의 증가가 우려되고 있고, 일반적으로 사용되는 항진균제의 일부에 대해 내성이 있는 병원균이 출현하는가운데, 현 의학 상황은 결코 만족스럽지 않으며, 더욱 효력있고, 항진균 활성이 광범위하고, 일반적으로 사용가능한 효과적인 치료가 없는 특정한 (국균증과 같은) 사상균증에 효과적인 새로운 경구 활성 제품이 급히 요구된다.
본 발명은 효력있는 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 신규 계열의 피리미돈 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물, 및 진균성 질병의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은 라세미체, 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체로서 하기 화학식 Ⅰ 의 새로운 피리미돈 유도체 및 그 염과 그 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서, Ar 은 페닐 또는 하나 이상의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐이며;
R1은 C1- C4알킬이며;
R2는 수소 또는 C1- C4알킬이며;
또는 R1은 R2와 함께 C2- C4폴리메틸렌 사슬을 형성하며;
R3은 수소, C1- C4알킬, C1- C4할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내며;
A 는 벤젠 고리 또는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며 (여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S 로 구성된 군에서 선택되며, 이 고리는 벤젠 고리 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 임의로 융합될 수 있으며, A 는 치환되지 않거나, 고리의 어느 곳에서 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체 W 를 가질 수 있다.);
W 기는 C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시, C1- C4할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 히드록시메틸, -NR4R5기, -CONR4R5기, -CH2-OCO-R4기, -CO-R4기, -COO-R4기, -SOZR6기, -C(=NR4)NHR7기, -C(=NR7)OR4기를 나타내며; 그리고 부가적으로 W 기 중 하나는 또한 1-피롤일, 1-이미다졸일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, (임의로 C1-C4알킬기로 치환된) 5-테트라졸일, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐-N-옥시드, -X-R8기 또는 하기 화학식 (ⅰ)-(ⅳ)의 기를 나타낼 수 있으며;
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서, R4는 수소, C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬 또는 아릴 C1-4알킬(여기에서, 아릴은 페닐 또는 하나 이상의 C1- C4알킬, 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시 또는 C1- C4할로알콕시기로 치환된 페닐기를 나타낸다.)을 나타내며;
R5는 수소, C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, -COR4기 또는 -COCF3기를 나타내며;
R6은 C1- C4알킬을 나타내며;
z 는 0, 1 또는 2 를 나타내며;
R7은 수소, -CONH2, -COMe, -CN , -SO2NHR4, -SO2R4, -OR4, -OCOR4또는 -(C1-4알킬)-NH2를 나타내며;
X 는 단일 결합, -O-, -SOz-, -NR4- 또는 -C(=O)- 를 나타내며;
R8은 임의로 하나 이상의 R9기로 치환된 페닐기를 나타내며;
R9는 C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시, C1- C4할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -NR4R5기, -CONR4R5기, -CH2-OCO-R4기, -CO-R4기, -COO-R4기, -SOzR6기, -C(=NR4)NHR7기, -C(=NR7)OR4기, 화학식 (ⅳ)의 기를 나타내거나, R9는 (임의로 C1- C4알킬기, C1- C4할로알킬기, C1- C4알콕시기, C1- C4할로알콕시기, 할로겐, 니트로 또는 시아노로 치환된) 페닐기를 나타내며;
R10은 수소 또는 메틸을 나타내며;
R11은 수소, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 3-히드록시-2-부틸 또는 2-히드록시-3-펜틸을 나타내며;
m 은 0 또는 1 을 나타내며;
R12는 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4할로알콕시, 니트로, 아미노, 시아노 또는 화학식 (ⅰ) 의 기를 나타내며;
Y 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 를 나타내며; 그리고,
Z 는 NH 또는 O 를 나타낸다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 유효량의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 혼합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 더 나아가 인간을 포함한 동물에서 진균성 감염의 치료 또는 예방용 약물의 제조를 위한 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 더 나아가 인간을 포함한 동물에서 진균성 감염 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 동물에서 진균성 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 필요로하는 환자들에게 투여하는 것을 포함한다.
동물의 진균성 감염 치료에 유용한 것 외에, 본 발명의 화합물은 식물에서 진균성 감염과 대항하거나 이를 예방하는 항진균성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 식물 내에서 진균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 농화학적으로 허용되는 부형제와 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 그의 염 또는 그 용매화물을 혼합하여 포함하는 농화학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(a) 먼저, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ 의 산을 축합제의 존재 하에 반응시키고;
Figure pct00006
(상기 식에서, R1, R2및 Ar 은 상기 정의된 바와 같다.)
Figure pct00007
(상기 식에서, A 는 상기 정의된 바와 같다.)
그리고 난 후, 산 R3COOH (여기에서 R3은 상기 정의된 바와 같다.) 또는 알킬 이미데이트, 아미딘, 산 염화물, 무수물 또는 o-에스테르와 같은 그의 반응성 유도체와 반응시키거나; 또는
(b) 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물을 반응시키거나
Figure pct00008
(상기 식에서, R3과 A 는 상기 정의한 바와 같다.); 또는
(c) 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ 의 다른 화합물로 하나 또는 복수 이상의 단계에서 전환시키고, 그리고
(d) 필요하다면, 단계 (a),(b) 또는 (c) 이후에 화학식 Ⅰ의 화합물을 산과 반응시켜서, 상응하는 산 부가 염을 수득한다.
상기 정의에서, 기 또는 기의 일부로써 C1- C4알킬이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 사슬을 의미한다. 그러므로, 이것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 그리고, t-부틸을 포함한다.
C2- C4폴리메틸렌 사슬은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌을 의미한다.
C1-4할로알킬기는 C1-4알킬기의 하나 이상의 수소 원자를 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 그 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸 그리고, 4-브로모부틸을 포함한다.
C3- C6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
C1-4알콕시기는 C1-4알킬기를 에테르 작용기의 산소 원자에 결합시켜 유도된 기를 의미한다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 그리고, t-부톡시를 포함한다.
C1-4할로알콕시기는 C1-4알콕시의 하나 이상의 수소 원자를 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환시킴으로써 수득되는 기를 의미한다. 그 예는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 그리고, 4-클로로부톡시를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 Ar 은 페닐기 또는 하나 이상의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기를 의미한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일수 있으며, 이 중 불소와 염소 원자가 바람직하다. 페닐기상에는 이러한 하나 이상의 치환체가 있을 수 있으며, 하나 이상일 때 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 페닐기가 치환되면, 치환체는 페닐 고리의 어느위치에라도 놓이는 것이 가능하나, 바람직하게는 2- 및/또는 4- 위치에 놓인다. 치환되는 페닐기의 예는 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐 그리고, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐을 포함하며, 이 중에서 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 4-클로로페닐이 바람직하고, 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 4-클로로페닐이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 R1은 C1- C4알킬기를 나타내거나, R2와 함께 C2- C4폴리메틸렌 사슬을 형성하나, 바람직하게는 R1은 C1- C4알킬이며, 더욱 바람직하게는 R1은 메틸이다.
R2가 수소 또는 C1- C4알킬이거나 R1과 함께 C2- C4폴리메틸렌 사슬을 형성하는 화합물에서, R2가 수소 또는 메틸인 것이 바람직하고, R2가 수소인 것이 더욱 바람직하다.
치환체 R3에 관해, R3이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 상기 화합물이 바람직하며, R3이 수소인 상기 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 A 는 벤젠 고리 또는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 완성하며, 양자 고리 모두 임의로 벤젠 고리나 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합될 수 있다. 여기에서 사용된 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리는 하나 이상, 바람직하게는 고리 내에 5- 내지 6- 개의 원자를 갖는 고리를 의미하며, 여기에서 상기 고리의 원자의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개는 N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자이다. 이와 같이 질소, 산소 또는 황 원자를 단독으로 포함하거나, 두 개의 질소 원자, 하나의 질소 원자와 하나의 산소 원자, 하나의 질소와 하나의 황 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 산소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 황 원자, 또는 세 개의 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭이 가능하다. 그리고, A 계는 치환되지 않거나, 상기 정의된 1,2,3 또는 4 치환체 W 를 가질 수 있으며, 고리의 어느 위치라도 놓이는 것이 가능하다. 고리 A 상에 하나 이상의 치환체 W 가 있을 때, 그들은 동일 또는 상이할 수 있으며, 단, 화학식 Ⅰ 내의 W 의 정의와 관련하여 상기 언급한 바와 같이, W 의 어떤 의미를 위해 A 고리 상에 그와 같은 하나 이상의 기가 올 수 없다.
A 가 벤젠 고리를 나타내는 화합물 내에서, 이는 치환되지 않거나 상기 기술한 바와 같이 1,2,3 또는 4 W 기로 치환될 수 있다. 하기 화학식 내에서 보여지는 번호 매겨진 고리에 따른 하기는 벤젠 고리의 치환체의 바람직한 예이다:
Figure pct00009
5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 8-클로로, 5-플루오로, 6-플루오로, 7-플루오로, 8-플루오로, 6-브로모, 7-브로모, 5-트리플루오로메틸, 6-트리플루오로메틸, 7-트리플루오로메틸, 8-트리플루오로메틸, 6,8-디클로로, 6,8-디플루오로, 5,7-디클로로, 5,7-디플루오로, 6,7-디클로로, 6,7-디플루오로, 6-클로로-7-플루오로, 7,8-디클로로, 7,8-디플루오로, 7-브로모-6-플루오로, 7-브로모-6-클로로, 7-메틸, 7-이소프로필, 7-t-부틸, 7-(N,N-디메틸)아미노, 7-(1-메틸-4-피페라지닐), 7-(1-피롤일), 7-(1-이미다졸일), 7-(1H-1,2,4-트리아졸일), 7-(1-피롤리디닐), 7-(4-모르폴리닐), 7-(4-모르폴리닐-N-옥시드), 7-니트로, 7-메톡시, 7-트리플루오로메톡시, 7-(2-플루오로에톡시), 7-(2,2-디플루오로에톡시), 7-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 7-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시), 7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시), 7-메틸티오, 7-시아노, 7-[아미노(이미노)메틸], 7-[(아미노술포닐아미노)(이미노)메틸], 6-플루오로-7-메틸, 6-플루오로-7-이소프로필, 6-플루오로-7-t-부틸, 7-(N,N-디메틸)아미노-6-플루오로, 6-플루오로-7-(1-메틸-4-피페라지닐), 6-플루오로-7-(1-피롤일), 6-플루오로-7-(1-이미다졸일), 6-플루오로-7-(1H-1,2,4-트리아졸일), 6-플루오로-7-(1-피롤리디닐), 6-플루오로-7-(4-모르폴리닐), 6-플루오로-7-(4-모르폴리닐-N-옥시드), 6-플루오로-7-니트로, 6-플루오로-7-메톡시, 6-플루오로-7-트리플루오로메톡시, 6-플루오로-7-(2-플루오로에톡시), 7-(2,2-디플루오로에톡시), 7-(2,2-디플루오로에톡시)-6-플루오로, 6-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 6-플루오로-7-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시), 6-플루오로-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시), 6-플루오로-7-메틸티오, 7-시아노-6-플루오로,7-[아미노(이미노)메틸]-6-플루오로, 7-[(아미노술포닐아미노)(이미노)메틸]-6-플루오로, 6-플루오로-7-트리플루오로메틸, 7-클로로-6-플루오로, 5,6,7,8-테트라플루오로, 5-플루오로-7-트리플루오로메틸, 5-클로로-7-트리플루오로메틸, 6-메톡시, 6-,7-디메톡시, 7-(4-클로로페녹시), 7-(4-클로로페녹시)-6-플루오로, 7-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐], 6-플루오로-7-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐], 7-[4-[4-[2,4-디히드로-2-(3-펜틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일]페닐]-1-피페라지닐], 6-플루오로-7-[4-[4-[2,4-디히드로-2-(3-펜틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일]페닐]-1-피페라지닐], 7-[4-[4-[2,4-디히드로-2-(2-히드록시-3-펜틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일]페닐]-1-피페라지닐] 또는 6-플루오로-7-[4-[4-[2,4-디히드로-2-(2-히드록시-3-펜틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일]페닐]-1-피페라지닐]기.
A 가 부가의 벤젠 고리나 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭이 될 수 있는 제 2 의 고리로 융합되는 벤젠 고리를 나타낼 때, A 의 예는 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 벤지미다졸, 벤조티아졸 및 벤조푸라잔을 포함한다.
A 가 고리 원자의 하나 이상이 질소 및/또는 산소 및/또는 황 원자인 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화합물 내에서, 이는 치환되지 않거나, 1,2,3 또는 (고리 A 상의 어디라도 놓일 수 있는) 4 W 기를 가질 수 있고, 그 융합 측이 하나 이상의 헤테로원자를 포함하지 않는 한, 어느 측에 의해서라도 피리미돈 핵으로 융합될 수 있다. 게다가, 고리 A 는 임의로 벤젠 고리나 부가의 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합될 수 있으며, 어느 경우에 있어서도, 치환체 W 는 융합된 환계의 어느 위치에라도 놓일 수 있다. 하나의 질소 원자를 포함하고, b,c,d 또는 e 측의 어느 측에 의해 피리미돈의 일부로 융합되는 6- 원 헤테로시클릭의 예는 피리딘과 피페리딘이다. 두 개의 질소 원자를 함유하는 6- 원 헤테로시클릭의 예를 들면, 그의 d 나 e 측의 어느 것에 의해 융합된 피리미딘, 그의 b 나 e 측의 어느 것에 의해 융합된 피라진과 피페라진, 그리고 그의 c, d, 또는 e 측의 어느 것에 의해 융합된 피리다진이다. 하나의 헤테로원자를 포함하고, 그 b 나 d 측에 의해 융합된 5- 원 헤테로시클릭의 예는 티오펜, 피롤 및 푸란이다. 두 개의 헤테로원자를 포함하고 d 측에 의해 융합된 5- 원 헤테로시클릭의 예는 이미다졸, 티아졸 및 옥사졸이다. 두 개의 헤테로원자를 포함하고, d 나 c 에 의해 융합된 5- 원 헤테로시클릭의 예는 피라졸, 이소옥사졸 및 이소티아졸이다. 제 2 의 고리로 융합된 헤테로시클릭에 의해 형성된 A 계의 예는 그 밖에도 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘 그리고 나프티리딘을 포함한다.
A 가 상기 언급한 의미를 모두 가질 수 있음에도 불구하고, A 는 임의로 벤젠 고리나 N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭으로 융합될 수 있는 벤젠 고리를 나타내거나, 또는, A 는 고리 원자의 하나 이상이 N, O 및 S 로 구성된 군에서 선택되며, 어느 것이나 임의로 벤젠 고리로 융합될 수 있는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭을 나타내는 것이 바람직하고; A 가 벤젠 고리나 N, O 및 S 로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭고리를 나타내는 것이 더욱 바람직하고; A 가 벤젠 고리나 N, O 및 S 로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자나, N/N, N/O 및 N/S 의 쌍에서 선택된 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것이 더더욱 바람직하며; 그리고, A 가 벤젠, 티오펜 또는 티아졸 고리를 나타내는 것이 특별히 바람직하다. 상기의 모든 A 기는 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 독립적으로 또는 임의의 상용가능한 조합으로 포함한다.
R1은 C1-4알킬을 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필을 나타내며;
Ar 은 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A 는 벤젠 고리를 나타내며; 이는 임의로 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합할 수 있고, 또는 A 는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 여기에서 상기 고리의 하나 이상은 N, O 및 S 로 구성된 군에서 선택되며, 이 헤테로시클릭고리는 임의로 벤젠 고리로 융합될 수 있고, 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 고리의 어느 곳에나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있으며;
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 독립적으로 또는 임의의 상용가능한 조합으로 포함한다.
R1은 메틸을 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 수소를 나타내며;
Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A 는 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있으며;
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
그러므로, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 바람직한 부류는 하기와 같다.
R1은 C1-4알킬을 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필을 나타내며;
Ar 은 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A 는 임의로 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합할 수 있는 벤젠 고리를 나타내거나, A 는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에서 상기 고리 원자의 하나 이상은 N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 벤젠 고리로 융합할 수 있으며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 고리의 어느 곳에나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있으며; 그리고,
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 하기와 같다.
R1은 메틸을 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 수소를 나타내며;
Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A 는 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭고리를 나타내며; 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있으며; 그리고,
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 더더욱 바람직한 부류는 하기와 같다.
R1은 메틸을 나타내며;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 수소를 나타내며;
Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A 는 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택된 하나의 헤테로원자 또는 N/N, N/O 및 N/S 쌍으로부터 선택된 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있으며; 그리고,
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 특히 바람직한 부류는 하기 화학식 Ⅰa 의 화합물이다.
Figure pct00010
상기에서, Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐,4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
W1은 수소, C1- C4할로알킬, C1- C4할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=NR4)NHR7기 그리고, -C(=NR7)OR4기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 기를 나타내며; 게다가, W1기의 하나는 또한 -X-R8기 또는 화학식 (ⅰ)- (ⅳ) 의 기를 나타낼 수 있으며, 여기에서 W1은 벤젠 고리의 어느 위치에라도 놓일 수 있으며; 그리고,
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 또다른 특히 바람직한 부류는 하기 화학식 Ⅰb 의 화합물이다.
Figure pct00011
여기에서, Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A1은 S, O 또는 NMe 이며;
A2는 CH, CMe 또는 N 이며;
W1은 수소, 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4할로알콕시, 시아노, -C(=NR4)NHR7기, -C(=NR7)OR4기 또는 -R8기를 나타내며; 그리고
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰb 의 화합물 내의 화합물의 특별히 바람직한 기는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이다.
Figure pct00012
상기에서, Ar 은 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐을 나타내며;
A2는 CH, CMe 또는 N 이며;
R9는 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4할로알콕시, 시아노, 니트로, -SOZR6기, -C(=NR4)NHR7기, 또는 -C(=NR7)OR4기를 나타내며; 그리고,
이 화합물의 입체 화학은 (1R,2R) 이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함하며, 결과적으로 그것은 산과 함께 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명에 포함된다. 상기 염의 성질에 대한 한계는 없으며, 단, 치료의 목적으로 사용되면, 이것은 약학적으로 허용되고, 당 분야에서 공지되어 있는 바와 같이 이것은 유리 화합물과 비교하여 감소된 활성(또는 허용되지 않는 감소된 활성을 갖거나), 또는 중가한독성(또는 허용되지 않는 증가한 독성)을 갖지 않음을 의미한다. 상기 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산과 같은 유기산의 염; 그리고, 당 분야의 기술자들에게 잘 알려진 다른 광물질과 카르복실산이 있다. 상기 염은 유리 염기와 희망하는 산의 충분한 양을 반응시켜서 제조하여 통상적인 방법으로 염을 수득한다. 유리 염기와 그 염은 용해도와 같은 특정한 물리적 성질은 다르지만, 본 발명의 목적을 위해서는 동가이다.
본 발명의 일부 화합물은 수화된 형태를 포함한, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용매된 형태와 동가이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 함유하며, 결과적으로 다른 입체 이성질체로써 존재할 수 있다. 본 발명은 개별적인 입체 이성질체와 그 혼합물 양자를 모두 포함한다. R1이 C1- C4알킬이고, R2가 수소일 때, Ar 과 R1기가 결합되어 있는 탄소 원자의 절대 배열이 (R,R) 인 화학식 Ⅰ 의 화합물, 즉, 하기 화학식의 화합물이 바람직하다.
Figure pct00013
부분 입체 이성질체는 크로마토그래피나 분획 결정과 같은 통상적인 기법에 의해 분리할 수 있다. 광학 이성질체는 광학 분할의 통상적인 기법을 사용하여, 분할하여 광학적으로 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 이와 같은 분할은 일반적인 화학식 Ⅰ 의 생성물에서 뿐만 아니라, 어떠한 합성 키랄 중간체에서도 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상 이성질체 특이 합성법을 사용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 우리는 광학적으로 순수한 아민 Ⅱ 에서 시작하여, J.Org.Chem, 1995, 60, 3000 - 3012 에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하여 광학적으로 순수한 (R,R) 이성질체를 수득하였다. 상술한 바와 같이 본 발명은 합성에 의하여 수득하거나, 그들을 물리학적으로 혼합하여 수득하거나, 이성질체 혼합물(예 : 라세미 혼합물) 뿐만 아니라, 개별적인 이성질체도 포함한다.
화학식 Ⅰ 의 일부 화합물은 토오토머화 현상을 보일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 화학식 -C(=NR4)NHR7의 아미디노기를 포함할 때 하기 토오토머구조식은 평형으로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다:
Figure pct00014
화학식 Ⅰ 의 화합물은 하기 기술하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용되는 정확한 방법은 그 화학 구조에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 화학식 Ⅱ 의 아민을, 먼저 치환된 아미드(예를 들면, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드), 에테르(예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 디글라임과 같은 극성 용매에서 0 내지 100 ℃ 로 바람직하게 형성된 온도에서, 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 적절한 축합제의 단독 또는 1-히드록시벤조트리아졸과 조합된 존재 하에, 화학식 Ⅲ 의 산과 반응시키고, 그 다음 (경우에 따라) 물, 알코올 또는 암모니아의 제거를 촉진하는 온도, 일반적으로 50 ℃ 이상에서, 그의 알킬 이미데이트(예를 들면, 메틸 또는 에틸 이미데이트), 그의 아미딘, 그의 염소산, 그의 무수물 또는 그의 o-에스테르와 같은 산 R3CO2H 의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 필요하면, 그와 같이 산 R3CO2H 를 사용하는 것이 또한 가능하며, 이 경우에 탈수제의 2 당량이 필수적이다.
대신에, 화학식 Ⅰ 의 일부 화합물은 치환된 아미드(예를 들면, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드) 또는 에테르(예를 들면, 테트라히드로푸란)과 같은 극성 용매에서, 바람직하게는 실온과 용매를 환류하는 온도 사이에서, 화학식 Ⅱ 의 아민과 화학식 Ⅳ 의 화합물을 반응시킴으로써 또한 수득할 수 있다. 화학식 Ⅳ 의 화합물은 화학식 Ⅲ 의 화합물과 (R3CO)2O 무수물을 반응시키거나, 화학식 Ⅳ 의 화합물에서 R3이 수소일 때, Ⅲ 의 N-포르밀 유도체를 디시클로헥실카르보디이미드나 아세트 무수물과 같은 탈수제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
그리고, 화학식 Ⅰ 의 일부 화합물은 또한 하나 이상의 단계에서 화학식 Ⅰ 의 다른 화합물로부터의 상호 전환에 의해 제조될 수 있다.
그러므로, 하기 반응들과 같이 유기 화학에서 공지된 반응들에 의해 다른 W 기를 생성하기 위해 W 기를 사용하는 것이 가능하다. 이러한 반응은 여기에서 본 발명의 화합물들의 상호전환에 사용할 수 있는 몇 가지 방법의 예시적 예를 언급할 뿐이고, 여하간, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조의 범위를 한정시키려는 의도는 없다. 예를 들면, 니트로기는 바람직하게는 대기압에서 10 atm 사이의 기압에서, 실온과 용매를 환류시키는 온도 사이의 온도에서, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올과 같은 적당한 용매 내에서, Pd/C 와 같은 촉매의 존재 하에, 예를 들면 수소화에 의해, 아미노기로 환원될 수 있다. 티오에테르기는 적당한 산화제 처리에 의해 술피닐 또는 술포닐기로 산화될 수 있다. 예를 들면, 티오에테르기는 바람직하게는 0 ℃ 와 실온 사이에서, 할로겐화된 탄화수소와 같은 적당한 용매 내에서, m-클로로벤조산으로 처리하여, 술포닐기로 산화될 수 있다. 아미노기는, 일반적인 조건에서, 예를 들면 아세트 무수물이나 트리플루오로아세트 무수물과 같은 무수물을 사용하여 처리함으로써 아실화될 수 있다. 그리고, 아미노기는 실온과 용매를 환류하는 온도 사이의 온도에서, 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 내에서, 페닐 클로로포르메이트로 처리함으로써, 이와 같이 수득된 페닐 카르바메이트의 히드라진과의 연속적인 반응, 그리고 최종적으로, 포름아미딘이나 아세트아미딘과 수득되는 세미카르바지드의 고리화에 의해 화학식 (ⅰ) 의 기로 전환될 수 있다. 니트릴기는 바람직하게 실온과 용매를 환류하는 온도 사이의 온도에서, 예를 들면 디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매와 같은 적당한 용매 내에서, (아지드나트륨과 염화 암모늄으로부터 본질적으로 제조된) 아지드나트륨 또는 아지드암모늄과 같은 적당한 아지드로 처리함으로써 테트라졸기로 전환될 수 있다. 상호전환의 다른 예는, 디메틸포름아미드와 같은 적당한 비양자성 용매 내에서 칼륨 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 상응하는 알킬 할라이드로 처리함으로써 화학식 (ⅰ) 의 기 또는 테트라졸의 N-알킬화가 있다. 아미노기는 또한 바람직하게 -15 내지 +10 ℃ 사이에 형성된 온도에서, 물과 같은 적당한 용매 내에서, 브롬화 수소 또는 염화 수소 산과 같은 산의 존재 하에, 아질산 나트륨으로 처리함으로써 상응하는 디아조늄 염을 수득하고, 실온과 용매를 환류하는 온도 사이에 형성된 온도에서, 각각 CuBr 또는 KI 와 연속 반응을 함으로써 브롬 또는 요오드 원자로 전환될 수 있다. 니트릴기는 또한 메탄올과 같은 알코올 내에서 HCl 기체를 버블링함으로써 알킬 이미데이트 중간체를 수득하고, 계속해서 이 알킬 이미데이트를 HCl 수용액으로 처리함으로써 카르바모일기로 전환될 수 있다. 알킬 이미데이트기는 또한 용매로서 상응하는 알카놀을 사용하여 아민과의 반응에 의해 아미노(이미노)메틸기로 전환될 수 있다. 그리고, 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬 또는 요오드는 바람직하게는 실온과 용매를 환류하는 온도 사이의 온도에서, 디메톡시에탄과 같은 적당한 용매 내에서, Pd(OAc)2또는 Pd(PPh3)4과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 상응하는 할로유도체와 보론산 또는 화학식 (RO)2B-R8(여기에서 R 은 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄.)의 에스테르 사이의 커플링 반응에 의해 화학식 -R8의 방향기로 전환될 수 있다.
그리고, W 가 플루오르 원자를 나타낼 때, 이것은 치환 반응에 의해 새로운W 기의 매우 다양한 도입에 사용될 수 있다. 상기 반응의 예로써 하기를 언급할 수 있다: 실온과 용매를 환류하는 온도 사이의 온도에서, N-메틸피롤리돈과 같은 적당한 비양자성 용매 내에서, 예를 들면, 나트륨 염과 같은 상응하는 알코올 또는 티올의 알칼리 금속 염으로 처리함으로써 C1- C4알콕시, C1- C4할로알콕시, -OR8,-SR6또는 -SR8기로의 전환; 동 실험 조건 하에서 트리아졸 또는 이미다졸의 나트륨 염으로 플루오로유도체의 처리에 의해 트리아졸 또는 이미다졸기의 도입; 실온 및 용매를 환류하는 온도 사이의 온도에서, N-메틸 피롤리돈과 같은 적당한 비양자성 용매 내에서, 상응하는 아민으로 처리에 의해 아민(-NR4R5, 1-피롤리딘, 모르폴린, -NR4R8, 화학식 (ⅱ) 의 기 또는 화학식 (ⅲ) 의 기로의 전환.
W 기가 -X-R8를 나타낼 때 유사한 절차가 사용되어 페닐 고리 R8상에서 치환체 R9를 수정할 수 있다.
화학식 Ⅱ 의 아민류는 Chem.Pharm.Bull., 1990, 38(9), 2476-2486 또는 J.Org.Chem, 1995, 60, 3000-3012 에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲ 및 화학식 R3COOH 의 산류 또는 그 유도체는 상업적으로 이용가능하며, 문헌상에 광범위하게 기술되어 있고, 또는 당 분야에 공지되어 있는 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 1-아릴-5-아미노피라졸-4-카르복실산은 Bull.Soc.Chim.Fr., 1970, 7, 2717 에 기술된 절차에 따라 에틸에톡시메틸렌시아노아세테이트를 상응하는 아릴히드라진과 반응시키고, 염기 조건 하에서가수분해함으로써 제조될 수 있다. 5-아릴-3-아미노티오펜-2-카르복실산은 Synthesis, 1984, 275 에 기술된 바와 같이 염기의 존재 하에 적당한 β-클로로시나몬니트릴을 에틸티오그리콜레이트와 반응시키고, 알칼리 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 활성에 따르면, 본 발명은 추가로 본 발명이 포함하는 화합물을 부형제와 함께, 필요하다면, 임의의 다른 보조제와 함께 포함한다. 본 발명의 화합물은 다른 약학적 제조에서, 공지되어 있는 바와 같이, 선택되는 투여 경로와 처리되는 병리학의 특성에 좌우되는 정확한 특성을 투여한다.
이와 같이, 경구 투여를 위한 본 발명의 고체 조성물은 압축된 정제, 분산가능한 분말, 과립 및 캡슐을 포함한다. 정제에서, 효력있는 성분은 락토오스, 전분, 만니톨, 미세결정형 셀룰로오스 또는 인산 칼슘과 같은 불활성 희석제; 예를 들면, 옥수수전분, 젤라틴, 미세결정형 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제;그리고 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 하나 이상 혼합한다. 정제는 공지된 기법에 의해 피복될 수 있으며, 위장에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 그럼으로써, 오랜 기간 동안 지속적 작용을 제공한다. 위 막-피복 또는 소장 막-피복 정제는 설탕, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 아크릴 수지로 만들어질 수 있다. 지속적 작용을 갖는 정제는 또한 갈락투론산 중합체 같은 역삼투압을 제공하는 부형제를 사용하여 수득할 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고형 희석제 및 윤활제 또는 에톡시화 포화 글리세리드와 같은 페이스트 물질과 혼합되는, 젤라틴같은 흡수 가능한 물질의 딱딱한 캡슐로 제시될 수 있다. 활성 성분이 물 또는 예를 들면, 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 같은 오일 매체와 혼합되는 부드러운 젤라틴 캡슐 또한 가능하다.
물의 첨가에 의해 현탁액을 제조하는데 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이느, 폴리비닐피롤리돈, 고무 트라간트, 고무 크산탐, 고무 아카시아와 같은 현탁제, 및 메틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 부가적 부형제,예를 들면, 감미료, 향미료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
경구 투여용 액상 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 증류수, 에탄올, 솔비톨, 글리세롤, 또는 프로필렌글리콜과 같은 흔히 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 엘릭시르를 포함한다. 수용액은 또한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 β-시클로덱스트린을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미료, 향미료, 향료, 보존제 및 완충액과 같은 보강제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 기타 조성물들은 공지 기술로 제조될 수 있는 스프레이 조성물을 포함한다. 스프레이 조성물은 적당한 추진제를 함유한다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사 제형은 비경구로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 내에, 살균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 에멀션을 포함한다. 수성 용매 또는 현탁 매체의 예는 주사용 증류수, 링겔 용액, 및 등장성염화나트륨 용액이다. 수용액은 또한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 β-시클로덱스트린을 사용하여 제조될 수 있다. 비수성 용매 및 현탁 매체의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일같은 식물성 오일 또는 에탄올과 같은 알코올이다. 이러한 조성물은 또한 습윤, 보존, 유화 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 이는 공지 방법의 하나를 사용하여 살균될 수 있거나, 또는 사용 직전 살균수 또는 여러 다른 살균 주사 매체 중에 용해 가능한 고형의 살균 조성물 형태로 제조될 수 있다. 모든 성분들이 살균될 경우, 주사액은 그들이 살균 환경에서 제조되는 한 살균성을 유지할 것이다.
본 발명에 따른 질 투여용 제형에는 정제, 캡슐, 소프트젤, 주형 페사리, 크림, 거품 및 질 주수를 포함한다. 질 정제는 전형적인 부형제로서 락토오스, 미세결정형형 셀룰로오스, 예비젤라틴화 전분, 폴리비돈 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한 활성 성분을 제공한다. 부드러운 젤라틴 캡슐 (소프트젤) 은 오일 매체, 예를 들면, 액상 파라핀, 디메틸폴리실록산 1000 또는 수소화 대두유 중 활성 성분을 분산시켜 만들 수 있다. 주형 페사리는 적합한 합성 또는 반합성 염기(예 : 수포시르?또는 노바타?형)와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 저점성 포화 C8- C12지방산 글리세리드 및 콜로이드성 실리세(silice)가 또한 주입을 향상시키고, 활성 성분의 침전을 예방하기 위하여 첨가된다. 질 크림은 그 원형을 유지하고, 질 강(cavity)에 부착시키기에 충분한 점성을 갖는 유액으로 제조될 수 있다. 중성 지방, 지방산, 왁스, 미네랄 오일 및 지방산 에스테르는 오일상으로 사용될 수 있다. 물, 글리세린, 솔비톨 용액 및 폴리에틸렌 글리콜이 수상을 위한 적합한 부형제이다. 폴리에틸렌 글리콜 에테르 같은 비이온성 유화제가 또한 사용될 수 있고, 이러한 조성물들은 또한 보존제, 완충액 및 경화제를 함유할 수 있다. 거품 형성계는 용액을 거품으로 전환시킬수 있는 거품 형성기(분산기)를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 계는 수성 담체중 보조용매, 완충액, 보존제, 거품 안정제 및 향료를 포함할 수 있다. 질 주수는 계면 활성의 부유한 수용액중 보조용매, 보존제, 완충액 및 향료를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약의 직장 투여용 좌약의 형태로, 또는 국부적 사용을 위한 크림, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 거품, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 분말로서 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 종래 방법을 따라 제조한다.
본 발명의 화합물은 또한 모발 또는 바디 샴푸로서 투여될 수 있다. 이러한 제형예는 소듐 라우레트 술페이트, 트리에탄올아민 라우레트 술페이트, 코코아미도프로필 베타인 같은 적합한 이온성 및/또는 양성의 계면 활성제 ; 코카미드 DEA, 카르보머, 염화나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 디스테아레이트 같은 농후제 ; 및 임의로, 연화제 및 수퍼페팅제(superfatting agent), 완충액, 보존제 및 향료를 사용하여 제조할 수 있다.
복용량 및 복용 횟수는 투여 경로에 의존할 뿐만이 아니라 진균성 질병의 특성과 점도, 증후군, 환자의 연령 및 체중에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 일회 복용 또는 분할식 복용으로 투여할 수 있는0.01mg/Kg/일 내지 100mg/Kg/일에 해당하는 범위의 복용량으로 경구 또는 비경구투여된다.
하기에 정제, 캡슐, 시럽, 에어로졸 및 주사액에 대한 여러 대표적인 제형예를 나타냈다. 이들은 하기 표준 과정에 따라 제조될 수 있고 진균성 질병의 치료에 있어서 유용하다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
하기에 실시예를 기술하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
(1R,2R)-7-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
NMP (5 mL) 내의 (Bartroli 등, J.Org.Chem, 1995, 60, 3000 - 3012 에서 기술한 바에 따라 수득한) (2R,3R)-3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 (250 mg, 0.93 mmol) 용액에 HOBT (132 mg, 0.98 mmol, 1.05 eq.) 를 첨가한다. 그리고 난 후, 4-클로로안트라닐산 (160 mg, 0.93 mmol, 1 eq.) 과 DCC (202 mg, 0.98 mmol, 1.05 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 그리고 난 후, 포름아미딘 아세테이트 (437 mg, 4.19 mmol, 4.5 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 형성된 고형물을 여과 수집한 후, 1N NaOH 수용액과 EtOAc사이에서 분배시킨다. 수성층은 버리고, 유기상은 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (hex : EtOAc 1 : 5) 에 의해 정제하고, EtOAc : 헥산 : 에테르 혼합물로부터 재결정화하여, 백색 고형물로서 표제 생성물 (268 mg, 67 %) 을 수득한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 2
(1R,2R)-7-시아노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
(Chan 등, J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 6721 에 기술된 바에 따라 제조된) 4-시아노안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 3
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-디메틸아미노퀴나졸린-4(3H)-온
4-플루오로안트라닐산과 용매로서 DMF 를 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00023
실시예 4
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-디메틸아미노-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
4,5-디플루오로안트라닐산과 용매로서 DMF 를 사용한 것 이외에는 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00024
실시예 5
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00025
실시예 6
(1R,2R)-8-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
3-클로로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00026
실시예 7
(1R,2R)-6-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
5-클로로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00027
실시예 8
(1R,2R)-5-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
6-클로로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00028
실시예 9
(1R,2R)-6,8-디클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
3,5-디클로로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00029
실시예 10
(1R,2R)-6-브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
5-브로모안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00030
실시예 11
(1R,2R)-6,8-디브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
3,5-디브로모안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00031
실시예 12
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
4-플루오로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00032
실시예 13
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
6-플루오로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00033
실시예 14
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
5-플루오로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00034
실시예 15
(1R,2R)-6,7-디플루오로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
4,5-디플루오로안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00035
실시예 16
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-트리플루오로메틸퀴나졸린-4(3H)-온
(US 4,307,113 에 따라 수득한) 4-트리플루오로메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따르고, 아세토니트릴로부터 최종 생성물을 재결정하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00036
실시예 17
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온
무수 NMP (10 mL) 내의 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 (381 mg, 2.9 mmol) 용액을 NaH (헥산 내 55 %, 126 mg, 2.9 mmol)로 실온에서 10 분 동안 처리한다. 일단 H2의 방출이 중단되면, (1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (400 mg, 0.96 mmol, 실시예 12 에서 수득.)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 교반한다. 반응이 완결되면, 물과 EtOAc 를 첨가한다. 수성층은 분리하고, 추가 EtOAc 로 재추출한다. 결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 무수Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무정형의 백색 고형물 (200 mg, 48 %) 로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00037
실시예 18
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
2-플루오로에탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00038
실시예 19
(1R,2R)-7-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
2,2-디플루오로에탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00039
실시예 20
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 무정형의 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00040
실시예 21
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-8-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
3-메톡시안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 22
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
4,5-디메톡시안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00043
실시예 23
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
3-메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00044
실시예 24
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
5-메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00045
실시예 25
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
6-메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00046
실시예 26
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6,8-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
3.5-디메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00047
실시예 27
(1R,2R)-8-브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
3-브로모-5-메틸안트라닐산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00048
실시예 28
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
2-아미노니코틴산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00049
실시예 29
(1R,2R)-7-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노-4-[(4-클로로페닐)술포닐]티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 유사한 수율로 무정형의 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00050
실시예 30
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(프로필술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노-4-(프로필술포닐)티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00051
실시예 31
(1R,2R)-6-(4-클로로페닐)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(Hartmann, Synthesis 1984, 275 에서 기술된 바에 따라 수득한) 3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실 산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따르고, 아세토니트릴로부터 최종 생성물을 재결정하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00052
실시예 32
(1R,2R)-4-[3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조니트릴
3-아미노-5-(4-시아노페닐)티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00053
실시예 33
(1R,2R)-3[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 무정형의 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00054
실시예 34
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아미노-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 무정형의백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00055
실시예 35
(1R,2R)-5-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00056
실시예 36
(1R,2R)-1-(4-클로로페닐)-5-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00057
실시예 37
(1R,2R)-5-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00058
실시예 38
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]벤조[g]퀴나졸린-4(3H)-온
3-아미노-2-나프토산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 약한 황색을 띤 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00059
실시예 39
(1R,2R)-7-(4-클로로페녹시)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
4-클로로페놀을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00060
실시예 40
(1R,2R)-7-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
무수 NMP (10 ml) 내의 4-(4-클로로페닐)피페라진 (760 mg,3.8 mmol) 용액에 (1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (400 mg, 0.96 mmol, 실시예 12 에서 수득됨.) 을 첨가한다. 혼합물을 130 ℃ 에서 밤새 교반한다. 그리고 난 후,실시예 17 에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 41
(1R,2R)-7-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
(실시예 15 에서 제조한) (1R,2R)-6,7-디플루오로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온을 사용한 것 이외에는 전 실시예에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00063
실시예 42
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]퀴나졸린-4(3H)-온
4-(4-니트로페닐)피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예 40 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00064
실시예 43
(1R,2R)-7-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
EtOH (200mL) 과 CHCl3(5mL) 내의 실시예 42 에서 수득한 생성물 (1.3 g, 2.1 mmol) 의 용액을 1 atm 에서 24 시간 동안 Pd/C (5 %, 1 g) 와 H2로 처리한다. 촉매는 여과하여 제거하고, 수득되는 용액을 건조될 때까지 증발시켜 약한 녹색을 띤 고형물 (1.2 g, 100 %) 로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00065
실시예 44
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-[4-[4-(2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일)페닐]-1-피페라지닐]퀴나졸린-4(3H)-온
(a) 피리딘 (75 mL) 내의 실시예 43 에서 수득된 생성물 (1.2 g, 2.1 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 페닐 클로로포르메이트 (393 mg, 2.5 mmol) 로 처리한다. 반응물을 10 % 의 NaHCO3수용액을 첨가하여 냉각시킨다. 다음에, 피리딘의 대부분을 진공 제거하고, 잔류물은 CHCl3와 H2O 사이에서 분배시킨다.층을 분리하고, 유기상은 Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고형물(1.2 g, 83 %)로서 상응하는 페닐 카르바메이트를 수득한다:
Figure pct00066
(b) 상기 생성물 (1.2 g, 1.7 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 히드라진 히드레이트 (693 mg, 14 mmol) 로 처리한다. 용매는 진공 제거하고, 수득되는 황색 잔류물을 MeOH-H2O 로부터 재결정하여 미색 고형물 (900 mg, 84 %) 로서 상응하는 세미카르바지드를 수득한다:
Figure pct00067
(c) (b)에서 수득한 생성물 (900 mg) 을 DMF (10 mL) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 포름아미딘 아세테이트 (665 mg, 6.3 mmol) 로 처리한다. 생성물을 (b) 에서 기술한 것과 유사한 방법으로 정제하고, 최종적으로 플래시 크로마토그래피를 행하여 미색의 고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00068
실시예 45
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-[4-[4-[2,4-디히드로-2-(3-펜틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-4-일]페닐]-1-피페라지닐]퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (5 mL) 내의 이전 실시예에서 수득된 생성물 (100 mg) 의 용액을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 Cs2CO3(50 mg, 0.16 mmol) 과 3-브로모펜탄 (47 mg, 0.32 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 EtOAc 와 H2O 사이에서 분배시키고, 유기상은 분리, 건조, 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 크림색의 고형물 (20 mg) 로서표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00069
실시예 46
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(4-메틸-1-피페라지닐)퀴나졸린-4(3H)-온
N-메틸피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예 40 에서 기술한 절차에 따라,백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00070
실시예 47
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)퀴나졸린-4(3H)-온
N-메틸피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예 41 에 기술된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00071
실시예 48
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
1,2,4-트리아졸 나트륨염을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따르고, 반응물을 120 ℃ 에서 밤새 가열하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00072
실시예 49
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(4-모르폴리닐)퀴나졸린-4(3H)-온
모르폴린을 사용한 것 이외에는 실시예 40 에서 기술한 절차에 따라, 백색고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00073
실시예 50
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온
메탄티올의 나트륨염을 사용한 것 이외에는 실시예 17 에서 기술된 절차에 따르고, 반응물을 120 ℃ 에서 밤새 가열하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00074
실시예 51
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(메틸술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온
CH2Cl2(10 mL) 내의 실시예 50 에서 수득된 생성물 (0.22 g, 0.49 mmol) 의 용액을 CH2Cl2(10 mL) 내의 MCPBA (55 %, 0.62 g, 1.98 mmol) 의 건조된 (Na2SO4) 용액으로 25 ℃ 에서 18 시간 동안 처리한다. 형성된 고형물을 여과하고, 여과물을 10 % Na2S2O3수용액, 1N NaOH, 및 염수로 세척한다. 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc : 에테르로부터 재결정하여, 백색 고형물 (141 mg, 56 %) 로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00075
실시예 52
(1R,2R)-7-클로로-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
(Konosu 등, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2476 에서 기술한 바에 따라 수득된) (2R,3R)-3-아미노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00076
실시예 53
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-트리플루오로메틸퀴나졸린-4(3H)-온
(2R,3R)-3-아미노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 16 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00077
실시예 54
(1R,2R)-6-(4-클로로페닐)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(2R,3R)-3-아미노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 31 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00078
실시예 55
(1R,2R)-4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조니트릴
(2R,3R)-3-아미노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 32 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 미색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00079
실시예 56
(1R,2R)-7-아미노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
(실시예 15 에서 수득된) (1R,2R)-6,7-디플루오로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온과 NH4OH 를 사용한 것 이외에는 실시예 40 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00080
실시예 57
(1R,2R)-N-[3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
피리딘 (5 mL) 내의 이전 실시예에서 수득된 생성물 (500 mg, 1.16 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 트리플루오로아세트산 무수물 (488 mg, 2.3 mmol) 로 처리한다. 그 다음에 Na2CO3수용액을 첨가하고, 피리딘을 진공 제거하고,잔류물은 물과 CHCl3사이에서 분배시킨다. 유기 층을 분리, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 오일로 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물(412 mg, 67 %) 로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00081
실시예 58
(1R,2R)-7-아미노카르보닐-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (5 mL) 와 CHCl3(5 mL) 내의 (실시예 2 에서 수득된) (1R,2R)-7-시아노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온 (500 mg, 1.2 mmol) 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, HCl 기체를 포화될 때까지 버블링한다 (1.5 시간). 혼합물을 0 ℃ 에서 밤새 방치하고 난 후, 농축하고, 잔류물을 천천히 K2CO3용액 (2.5 g) 에 첨가한다. 형성된 황색 침전물을 여과, 건조하고, 메탄올 내에서 취하여, 환류하에 3 시간 동안, 술파미드 (350 mg, 3.6 mmol) 과 반응시킨다. 그리고 난 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물과 CHCl3사이에서 분배시킨다. 유기층은 분리, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 수득되는 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 행하는데, 그 박층 크로마토그래피는 다른 세 가지 화합물이 존재함을 나타낸다. 용출하는 첫 번째 화합물은 메틸 이미데이트로 증명되었다. 용출하는 두 번째 화합물은 아미드(표제 화합물)이고, 그 물리학적 파라미터는 하기와 같다:
Figure pct00082
실시예 59
(1R,2R)-7-[(아미노술포닐아미노)이미노메틸]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 58 의 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물로서 (80 mg,13 %) 로 증명된 세 번째 화합물을 용리하며, 이를 백색 고형물로 수득하였다:
Figure pct00083
실시예 60
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(페닐티오)퀴나졸린-4(3H)-온
티오페놀의 나트륨 염을 사용한 것 이외에는 실시예 50 에 기술된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00084
실시예 61
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-페닐술포닐퀴나졸린-4(3H)-온
이전 실시예에서 수득된 화합물을 사용한 것 이외에는 실시예 51 에 기술된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00085
실시예 62
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[(히드록시아미노)이미노메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
H2O (8mL) 와 THF (30 mL) 의 혼합물 내의 Na2CO3(0.84 g, 7.92 mmol) 의 용액에 (1R,2R)-4-[3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조니트릴 (0.5 g, 0.99 mmol, 실시예 32 에서 수득됨.) 과 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.35 g, 1.95 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하고, 농축하여 수성 잔류물을 CHCl3로 추출한다. 유기상을 분리, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 여과물을 플래시 크로마토그래피에 의해 고형물로 농축하여, 담황색 고형물 (325 mg, 61 %) 로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00086
실시예 63
(1R,2R)-3[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[이미노(메톡시)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
MeOH (25 mL) 과 CHCl3(5 mL) 내의 (실시예 32 에서 수득된) (1R,2R)-(4-[3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조니트릴 (1.03 g, 2.04 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 HCl 기체를 포화될 때까지 버블링한다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 밤새 방치하고 난 후, 농축하여, K2CO3수용액에 붓는다. CHCl3을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 CHCl3로 재추출한다. 결합된 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하여, 백색 고형물 (1.03 g, 94 %) 로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00087
실시예 64
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[에톡시(이미노)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
EtOH 내에서 반응을 수행한 것 이외에는 이전 실시예에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00088
실시예 65
(1R,2R)-6-[4-[시아노아미노(이미노)메틸]페닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
MeOH (15 mL) 내의 (실시예 63 에서 수득한) (1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[이미노(메톡시)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.35 mg, 0.652 mmol) 과 NH2CN (140 mg, 3.26 mmol) 의 용액을 밤새 환류한다. 용매는 농축 제거하고, 잔류물은 CHCl3와 10 % NaHCO3용액 사이에서 분배시킨다. 유기상은 분리, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00089
실시예 66
(1R,2R)-6-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
MeOH (15 mL) 내의 (실시예 63 에서 수득한) (1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-이미노(메톡시)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (0.35 g, 0.652 mmol) 과 1N HCl (2 mL) 용액을 실온에서 밤새 반응시킨다. 용매를 농축 제거하고, 잔류물을 CHCl3과 10 % NaHCO3용액 사이에서 분배시킨다. 유기상은 분리하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00090
실시예 67
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[이미노(메톡시아미노)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
O-메틸히드록실아민을 사용한 것 이외에는 실시예 65 에서 기술한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00091
실시예 68
(1R,2R)-6-[4-[아세톡시아미노(이미노)메틸]페닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
CHCl3(10 mL) 내의 실시예 62 에서 수득한 생성물 (150 mg, 0.27 mmol) 의 용액을 25 ℃ 에서 18 시간 동안 트리에틸아민 (33 μL, 0.33 mmol) 과 아세틸 클로라이드 (25 μL, 0.32 mmol) 로 처리한다. 그 다음에, 10 % NaHCO3수용액을 첨가하고 수층은 분리한다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00092
실시예 69
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
2-에탄올아민을 사용한 것 이외에는 실시예 65 에서 기술된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00093
실시예 70
(1R,2R)-6-[4-[(2-아미노에틸아미노)(이미노)메틸]페닐]-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
에틸렌디아민을 사용한 것 이외에는 실시예 58 에 기술된 절차에 따라, 황색 고형물로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00094
실시예 71
(1R,2R)-7-벤질아미노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
벤질아민을 사용한 것 이외에는 실시예 40 에서 기술한 절차에 따라, 백색고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00095
실시예 72
(1R,2R)-7-아미노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (10 mL) 내의 이전 실시예에서 수득한 생성물 (1.45 g, 2.8 mmol) 의 용액에 10 % Pd/C (250 mg) 와 H2O (2.5 mL) 내의 암모늄 포르메이트 (700 mg, 11.2 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 난 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 농축하여 미색 고형물 (1.16 g, 93 %) 로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00096
실시예 73
(1R,2R)-7-브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
48 % HBr (3 mL) 내의 이전 실시예에서 수득한 생성물 (300 mg, 0.7 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 H2O (0.5 mL) 내의 NaNO2(48 mg, 0.7 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 48 % HBr (1mL) 내의 CuBr (55 mg, 0.4 mmol) 의 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 그 다음에, H2O 와 EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기상을 1N NaOH 와 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물 (145 mg, 43%) 로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00097
실시예 74
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-요오도퀴나졸린-4(3H)-온
농축 HCl (3 mL) 과 얼음 (4 mL) 의 혼합물 내의 실시예 72 에서 수득한 생성물 (500 mg, 1.2 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 H2O (0.5 mL) 내의 NaNO2(88 mg, 1.3 mmol) 의 용액을 첨가한다. 15 분 후에, 수득되는 혼합물을 H2O (10 mL) 내의 KI (1.9 g, 12 mmol) 의 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 그리고 난 후 H2O 와 EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기상을 1N NaOH 와 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물 (225 mg, 35 %) 로서 표제 생성물을 수득한다:
Figure pct00098
실시예 75
(1R,2R)-7-브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
(실시예 56 에서 수득한) (1R,2R)-7-아미노-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 사용한 것 이외에는 실시예 73 에서 기술된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00099
실시예 76
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(Hartmann, Synthesis 1984, 275 에 기술된 바에 따라 수득한) 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00100
실시예 77
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-(4-니트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(Hartmann, Synthesis 1984, 275 에 기술한 바에 따라 수득한) 3-아미노-5-(4-니트로페닐)티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따르고, 아세토니트릴로부터 최종 생성물을 재결정하여, 백색고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00101
실시예 78
(1R,2R)-6-(4-아미노페닐)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
EtOH (15 mL) 와 CHCl3(15 mL) 내의 상기 생성물 (388 mg, 0.74 mmol) 용액을 1 atm 에서 5 시간 동안 격렬하게 교반하면서 10 % Pd/C (88 mg) 와 H2로 처리한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 용매는 제거하고, 목적하는 생성물 (320 mg, 87 %) 을 플래시 크로마토그래피에 의해 분리한다:
Figure pct00102
실시예 79
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-(메틸티오)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(Hartmann, Synthesis 1984, 275 에 기술된 바에 따라 수득된) 3-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]티오펜-2-카르복실산을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00103
실시예 80
(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
이전 실시예에서 수득된 화합물을 사용한 것 이외에는 실시예 51 에 기술한절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00104
실시예 81
(1R,2R)-6-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(J.Org.Chem.,1995, 60, 3000-3012 에 기술된 바에 따라 수득된) (2R,3R)-3-아미노-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 76 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다:
Figure pct00105
실시예 82
(1R,2R)-7-클로로-3-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온
(J.Org.Chem.,1995, 60, 3000-3012 에서 기술된 바에 따라 수득된) (2R,3R)-3-아미노-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용한 것 이외에는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제화합물을 수득한다:
Figure pct00106
실시예 83
시험관 내 활성
한천 희석법에 의해 칸디다 알비칸(C. albicans),칸디다 크루세이(C. krusei), 그리고 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)에 대한 시험관 내 활성을 평가한다. 시험 균주는 임상 분리하거나, ATCC 로부터 수득한다. 800 ㎍/mL 를 함유하는 균주 용액은 50 % 에탄올 내에서 시험 생성물을 용해함으로써 제조한다. 배양 배지는 0.5 % 의 글리세롤을 보충한 키믹 한천 (Kimmig's agar)(K.A.,E.Merk) 을 사용한다. 시험 생성물의 계단희석액 (80 내지 0.025 ㎍/mL)을 포함하는 플레이트에 105집락 형성 단위 (cfu)/mL 을 함유하는 10 μL 의 진균 종균을 접종한다. 플레이트를 25 ℃ 에서 칸디다 속(Candida sp.)은 48 시간 동안, 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)는 5 일 동안 배양한다. 배양 MICs (최소 억제 농도) 를 측정한다. 결과를 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00107
실시예 84
생체 내 시험 (전신 칸디다병)
10 마리의 수컷 쥐 군에 칸디다 알비칸(Candida albicans) (2-8) × 107cfu/mL 을 함유하는 현탁액 0.2 mL 을 정맥 주사 접종한다. 감염 후, 1,4 및24 시간 만에 화합물을 1 mg/kg (또는 * 표한 화합물의 경우는 10 mg/kg) 씩 경구 투여한다. 실험 계획에 따라, 실시예 1*, 7, 9, 10, 16, 17, 19, 20, 31, 32, 33, 34, 39, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 62, 65, 67, 69, 73*, 74, 75, 76, 그리고 81 의 생성물로 처리된 동물은 당일 100 % 보호를 나타냈으며, 대조군의 상기 모든 동물은 사망했다 (2-4 일).
실시예 85
생체 내 실험 (전신 국균증)
쥐 내의 전신 국균증의 유사한 생체 내 모델에 따라, 실시에 1, 2, 16, 31, 32, 그리고 73 의 생성물로 처리한 (경구로 20 mg/kg/일, 5 일) 동물 군은 감염 후 25 일에 60 - 100 % 의 보호를 나타내었다. 25 일에 대조군의 치사율은 90 % 였다.
상기 시험에서 보여지는 결과에 따라 본 발명의 화합물은 탁월한 항진균성을 갖고 있으며, 따라서 다양한 진균성 감염의 치료와 예방에 유용하다.

Claims (18)

  1. 라세미체, 부분 입체 이성질체 혼합물 또는 순수한 거울상 이성질체로서 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그 염 및 그 용매화물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00108
    상기 식에서, Ar 은 페닐 또는 할로겐 및 트리플루오로 메틸기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐기이며;
    R1은 C1- C4알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1- C4알킬이며;
    또는 R1은 R2와 함께 C2- C4폴리메틸렌 사슬을 형성하며;
    R3은 수소, C1- C4알킬, C1- C4할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내며;
    A 는 벤젠 고리 또는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며 (여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S 로 구성된 군에서 선택되며, 이 고리는 벤젠 고리 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합될 수 있으며, A 는 치환되지 않거나, 고리의어느 곳에서 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체 W 를 가질 수 있다.);
    W 기는 C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시, C1- C4할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 히드록시메틸, -NR4R5기, -CONR4R5기, -CH2-OCO-R4기, -CO-R4기, -COO-R4기, -SOZR6기, -C(=NR4)NHR7기, -C(=NR7)OR4기를 나타내며; 그리고 부가적으로 W 기 중 하나는 또한 1-피롤일, 1-이미다졸일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, (C1-C4알킬기로 치환될 수 있는) 5-테트라졸일, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐-N-옥시드, -X-R8기 또는 하기 화학식 (ⅰ)-(ⅳ)의 기를 나타낼 수 있으며;
    [화학식 ⅰ]
    Figure pct00109
    [화학식 ⅱ]
    Figure pct00110
    [화학식 ⅲ]
    Figure pct00111
    [화학식 ⅳ]
    Figure pct00112
    상기 식에서, R4는 수소, C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬 또는 아릴 C1-4알킬(여기에서, 아릴은 페닐 또는 하나 이상의 C1- C4알킬, 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시 또는 C1- C4할로알콕시기로 치환된 페닐기를 나타낸다.)을 나타내며;
    R5는 수소, C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, -COR4기 또는 -COCF3기를 나타내며;
    R6은 C1- C4알킬을 나타내며;
    z 는 0, 1 또는 2 를 나타내며;
    R7은 수소, -CONH2, -COMe, -CN , -SO2NHR4, -SO2R4, -OR4, -OCOR4또는 -(C1-4알킬)-NH2를 나타내며;
    X 는 단일 결합, -O-, -SOz-, -NR4- 또는 -C(=O)- 를 나타내며;
    R8은 페닐기, 또는 하나 이상의 R9기로 치환된 페닐기를 나타내며;
    R9는 C1- C4알킬, C3- C6시클로알킬, C1- C4할로알킬, C1- C4알콕시, C1- C4할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -NR4R5기, -CONR4R5기, -CH2-OCO-R4기, -CO-R4기, -COO-R4기, -SOzR6기, -C(=NR4)NHR7기, -C(=NR7)OR4기, 화학식 (ⅳ)의 기를 나타내거나, R9는 페닐기, 또는 C1- C4알킬기, C1- C4할로알킬기, C1- C4알콕시기, C1- C4할로알콕시기, 할로겐, 니트로 또는 시아노로 치환된 페닐기를 나타내며;
    R10은 수소 또는 메틸을 나타내며;
    R11은 수소, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 3-히드록시-2-부틸 또는 2-히드록시-3-펜틸을 나타내며;
    m 은 0 또는 1 을 나타내며;
    R12는 할로겐, C1- C4할로알킬, C1- C4할로알콕시, 니트로, 아미노, 시아노 또는 화학식 (ⅰ) 의 기를 나타내며;
    Y 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 를 나타내며; 그리고,
    Z 는 NH 또는 O 를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-4알킬을 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2가 메틸을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가, 벤젠 고리나 N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리로 융합될 수 있는 벤젠 고리를 나타내거나, 또는 A 가 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에서 하나 이상의 상기 고리 원자는 N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 헤테로시클릭 고리는 벤젠 고리로 융합될 수 있으며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나, 고리의 임의의 위치 상에 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 가질 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 벤젠 고리나 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리이며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 갖는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 벤젠 고리를 나타내거나, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나의 헤테로원자 또는 N/N, N/O 및 N/S 의 쌍으로부터 선택되는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 갖는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, A 가 벤젠, 티오펜 또는 티아졸 고리를 나타내며, 여기에서 A 는 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 갖는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가, 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 갖는 벤젠 고리를 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4 개의 W 기를 갖는, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 입체 화학이 (1R,2R) 인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 염 또는 그의 용매화물 :
    (a)(1R,2R)-7-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (b)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-트리플루오로메틸퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (c)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (d)(1R,2R)-6-(4-클로로페닐)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    (e)(1R,2R)-4-[3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]벤조니트릴 ;
    (f)(1R,2R)-7-(4-클로로페녹시)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (g)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-[4-[이미노(메톡시아미노)메틸]페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    (h)(1R,2R)-7-브로모-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (i)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-7-요오도퀴나졸린-4(3H)-온 ;
    (j)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    (k)(1R,2R)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-6-(4-메틸술포닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    (l)(1R,2R)-6-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    (m)(1R,2R)-7-클로로-3-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온.
  14. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에서 정의된 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 먼저, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ 의 산을 축합제의 존재 하에 반응시키고;
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct00113
    (상기 식에서, R1, R2및 Ar 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00114
    (상기 식에서, A 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    그리고 난 후, 산 R3COOH (여기에서 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.) 또는 알킬 이미데이트, 아미딘, 산염화물, 무수물 또는 o-에스테르와 같은 그의 반응성 유도체와 반응시키거나; 또는
    (b) 화학식 Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물을 반응시키거나
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00115
    (상기 식에서, R3과 A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.); 또는
    (c) 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ 의 다른 화합물로 하나 또는 복수 이상의 단계에서 전환시키고, 그리고
    (d) 필요하다면, 단계 (a),(b) 또는 (c) 이후에 화학식 Ⅰ의 화합물을 산과 반응시켜서, 상응하는 산 부가 염을 수득한다.
  15. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 제 1 항에서 청구된 유효량의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 혼합하여 포함하는, 인간을 포함한 동물의 진균성 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  16. 인간을 포함한 동물의 진균성 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에서 청구된 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  17. 하나 이상의 농화학적으로 허용되는 부형제와 제 1 항에서 청구된 유효량의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 염 또는 그 용매화물을 혼합하여 포함하는, 식물의 진균성 감염의 치료 또는 예방용 농화학 조성물.
  18. 식물의 진균성 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에서 청구된 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.
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