JPS638396A - ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 - Google Patents

ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体

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JPS638396A
JPS638396A JP61153343A JP15334386A JPS638396A JP S638396 A JPS638396 A JP S638396A JP 61153343 A JP61153343 A JP 61153343A JP 15334386 A JP15334386 A JP 15334386A JP S638396 A JPS638396 A JP S638396A
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oligonucleotide
lys
polylysine
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JP61153343A
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Akio Yamane
明男 山根
Tatsuro Kawazoe
川副　達朗
Noriko Tsukumo
九十九　紀子
Kenichi Miyoshi
健一 三好
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Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
    • C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、ハイプリダイゼーシ四ン用プローブとして有
用なオリゴヌクレオチド林導体に関する。
さらに具体的には、本発明は、５１−末端ある（・は３
１−末端延長上に標識物質を複数導入してなるオリゴヌ
クレオチド誘導体に関するものである。
先行技術 近年、遺伝子工学の技術分野の著しく・発展に伴も・、
種々の技術が確立され、他の分野へも応用されつつある
。例えば、ハイブリダイゼーション法（Ｂ、ｐ、　Ｈａ
ｍｅｓおよびＳ、Ｊ、　Ｈｌｇｇｉｎｓ　：　Ｎ０ＯＴ
ＪＩＯＡＣＩＤ　ａｙＢＲｘＤｘｚＡＴ工ｏＮ（ＩＲＬ
　ＰＲＥＳＢ　（１９８！５）　）　］は、遺伝子のク
ローニングはもとより、医学の分野、特に、遺伝子病の
診断に応用されつつある。
一方、本発明者らは、上記ハイブリダイゼーション法に
も使用可能なオリゴヌクレオチド誘導体を開発し、既に
提案もして（・る〔特開昭５９−１４８７９８号公報（
以下、先行発明■という）および特開昭５９−２０４２
００号公報（以下、先行発明■と（・う）〕。
先行発明■はヌクレオチドの５１−末端リン酸延長上に
ビオチンを、先行発明■は同じ＜２．４−ジニトロフェ
ニル（ＤＮＰ）基を導入したオリゴヌクレオチド誘導体
である。そして、これら誘導体は従来のハイプリダイゼ
ータ９ン用プローブと比べ以下のような利点を有して（
・た。
イ、ヌクレオチドの塩基部分にビオチンまたはＤＮＰ基
を含有しないので融解温度（１゛ｍ値）Ｋ変化を生じる
ことがなくて安定である。
口、いかなる塩基配列をもつビオチンまたはＤＮＰＮオ
ーゴヌクレオチドも合成可能である。
ハ、グローブとして短翅オリゴマーで十分である。
二、合成が非常に簡単であって、大量合成が可能である
。
ホ、ブライマー（鋳型台底の際のＤＮＡ断片）としても
利用できる。
従って、これらは、ハイブリダイゼーション用プローブ
として、また遺伝子病の診断用プローブとして、使用し
うるものである。
しかしながら、上記オリゴヌクレオチド誘導体を遺伝子
病の診断に応用する場合、その検出感度が問題となって
（・た。
〔発明の概要〕
要旨 本発明は、上記の点に解決を与えることを目的とし、オ
リゴヌクレオチドの５１−末端または３１−末端（・ず
れか一方もしくは（・ずれ釦も標識化されたリジンを導
入した化合物を調製し、この化合物を提供することによ
り本目的を達成しようとするものである。
従って、本発明によるポリ標識化オリゴヌクレオチド誘
導体は、下式〔Ｉ〕で示されるもの、である。
ここで、Ｒ１およびＲ２は、（・ずれか一方が下記（ｎ
ｌで示される基であって他方が水素原子またはリン酸残
基であるか、あろ（・はいずれも下記（Ｔｌｌで示され
る基である。ｎは任意の自然敬であり、Ｂはヌクレオチ
ドをＰ４成する塩基である。
Ｙａ（Ｌｙｓ）ｂ−ＮＨ−Ｒ３−Ｘ　−Ｐ　−・”−・
［ＩＩ］ｅ ただし、ａおよびｂは任意の自然数であって１）＋１≧
乙　の関係にあるものであり　Ｒ３は二価の直鎖または
分岐鎖の炭化水素残基であり、Ｘは酸素原子またはイミ
ノ基を示すものであり、Ｌｙｓはリジン残基を示し、Ｙ
はＬｙｓに共有結合で結合した標シ物質である。
効果 本発明の化合物は、先月発明■および先願発明■の利点
を有し、かつ、これらの化合物よりも一層検出感度がよ
い。すなわち、この化合物は下記のような利点を有する
ところから、ハイプリダイ−ゼーション用プローブとし
て有用である。
イ、ヌクレオチドの塩基部分に標識抱負を含有していな
いので、融解温ｆｌｆ　（Ｔｍ値）に資化を生じろたと
がほとんどなく、安定である。
口、（・かなる塩基配列をもつポリ襟詩化オリゴヌクレ
オチドも合成可能である。
ハ、合成が容易であり、大索合成が可能である。
二、複数の標識物質が結合しているので検出感度がよい
。
ホ、Ｓａｎｇｅｒ法（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃｏｄ
、　Ｓｃｉ、　［ＩＳＡ。
７４．５４６３　（１９７７）　］によるＤＮＡの塩基
配列決定のために必要なプライマー（ＤＮＡに相補的な
断片）として使用することができる。
〔発明の詳細な説明〕 ポリ槙識化オリゴヌクレオチド誘導体〔丁〕本発明によ
るオリゴヌクレオチド誘導体は、前記式〔１〕で示され
るものである。
式中、Ｂはヌクレオチドを構成する塩基を示し、通常は
アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（０）または
グアニン（Ｇ）である。化合物〔■〕中にＢが複数個存
在するときは、それらは同一でも異なってもよい。また
、Ｂは、これらの塩基そのものである場合の外に、アシ
ル化されたものであってもよ（・。ヌクレオシドないし
ヌクレオチドの塩基部ｎは任意の自然数であって、本発
明の化合物の重合度を示している。本発明の化合物を）
・イブリダイゼーシ四ン用プローブとして使用する場合
のｎは、実用的には６〜２００、好ましくは】Ｏ〜６０
、さらに好ましくは１５〜４０、程度である。
基Ｒ１およびＲ２はいずれも本発明ヌクレオチドのそれ
ぞれ５１−および３１−水酸基の置換基であって、Ｒ１
およびＲ２のいずれかが式［１１］で示される置換基で
ある場合は他方は水素原子またはリン酸残基であり、そ
うでない場合はいずれもが式［１］で示される置換基で
ある。式［１１１で示される置換基中、基Ｘは、酸素原
子（０）またはイミノ基（−ＮＨ−）を示す。また、基
Ｒ３は、リン酸部分とポリリジン部分とを連結する二価
の直鎖または分岐鎖の炭化水素残基である。この炭化水
素残基の炭素数は２〜２０程度の直鎖または分岐鎖のア
ルキレン基であることが好ましく、より好ましくは炭素
数２〜６のアルキレン基である。ＬＹ８は、アミノ酸リ
ジンの残基な示し、ｂはその重合度であって、任意の自
然数である。この場合のｂは、実用的には１〜５０、好
ましくは１〜２０、さらに好ましくは１〜１０、である
。特に好ましい（Ｌｙｓ）５は、ｂが２以上のものであ
る。本発明明細書中でこの基をポリリジンと呼ぶことが
ある所以である。
基Ｙは標識物質であり、ａはその数を示す。この場合の
ａは任意の自然数であって、実用的には２〜５０、好ま
しくは２〜２】、さらに好ましくは２〜１１、である。
ただし、ａとｂとは常にｂ＋１≧ａの関係にある。
ここで標識物質とは、本発明の化合物を用いてハイブリ
ダイゼーシヨンを行ったのちに、ノーイプリダイズした
化合物を検出し得るような化合物であって、しかもポリ
リジン残基のアミン基を介して結合しうる基を生得的な
ものとしであるいは導入したものとして有するもの（た
とえば、カルボキシル基を有していて、ポリリジン残基
のアミノ基とアミド結合を形成して結合しうるもの）で
あればよい。例えば、ピオチど、２，４−ジニトロフ工
＝ｉ＋４、フルオレセインおよびその誘導体〔例えば、
フルオレセインインチオシアネー）　（ＦＩＴＣ）］、
ローダミンおよびその誘導体［例えば、テトラメキサス
レット〕、チ宣フルオロ−７−ニトロベンゾフラン（Ｎ
ＢＤＰ）　　およびダンシルなどの蛍光物質あるいは化
学発光物質などがある。
化合物〔Ｉ〕、すなわち本発明によるポリ標識化オリゴ
ヌクレオチド誘導体は、その基本骨格の形成および（ま
たは）置換基の導入に関して合目的的な頴序ないし態様
によって合成することができる。一つの好ましい合成法
は、本発明者らが先に提案したアミノアルキル化オリゴ
ヌクレオチドを合成（特開昭５９−９３０９８号、同５
９−９３０９９号、同５９−９３１００号、同６０−］
６６６９４号、同６０−１６６６９５号各公報）したの
ち、この化合物にボＩＪ　ＩＪレジン導入し、さらにこ
の導入されたボＩＪ　ＩＪレジン標識物質で標識するか
、あるいは前記アミノアルキル化オリゴヌクレオチドと
、予め標識物質でｅＥ＝２．されたポリリジンとを結合
することにより得ろことができる。
この好ましい合成法の具体的内容は、下記の通りである
。
（］）アミノアルキル化オリゴヌクレオチドの合成この
化合物は、本発明者らが先に提案した方法（上記公開公
報参照）に従って効率よくしかも容易に合成することが
できる。
（２）ポリリジンの導入 アミノアルキル化オリゴヌクレオチドへのポリリジンの
導入は、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）　基で保画さ
れたリジンの活性エステルを順次反応させることにより
行うことができる（詳細は後記実施例を参照されたい）
。また、予めリジンに標識物質を導入して標識化リジン
を合成しておき、これを順次連結してポリ標識化リジン
としたのち、上記オリゴヌクレオチドに導入してもよい
。
リジンと標識物質との結合は、導入する標識物質により
異る。例えば、標識物質がビオチンの場合は、ビオチン
のカルボキシ基とリジンのアミン基との間の脱水による
アミド結合の形成を実現することのできる任意の方法に
よって行うことができる。
ポリリジンのアミン基とビオチンとの結合を行わせる一
つの好ましく・方法は、ポリリジンのアミノ基とビオチ
ン活性エステルとの反応によることからなるものである
。ビオチン活性エステルが好ましいのは、一般に、オリ
ゴヌクレオチドの塩基部分のアミノ基とは反応しな（・
で５１−水酸基末端延長上のボＩＪ　リジンのアミノ基
とのみ選択的に反応し、しかも反応操作が簡便だからで
ある。「ビオチン活性エステル」とは他の官能基（通常
アミ７基）と反応しやす（・エステル結合を持つビオチ
ン誘導体を意味し、具体的にはスクシンイミド−、バラ
ニトロフェニル−、ペンシトリアゾリド−１２，４，５
−）ＩＪジクロロェニル−エステル等がある。前二者が
好ましく・。
ポリリジンのアミン基とビオチンとの結合を行わせる他
の好ましい方法の一つは、両者の結合を縮合剤の存在下
に行うことからなるものである。
縮合剤として適当なものの例を挙げれば、ジシΦ クロヘキシカルボジイミド、カルボニルイミダンール、
ウッドワード試薬”Ｋ″等がある。ジシクロへキシルカ
ルボジイミドが好ましい。
いずれの方法による場合にも、反応方法は合目的的な任
意のものでありうる。所与の反応系に対する具体的な反
応方法は、特開昭５９−１４８７９８号公報、後記果験
例および各種の放置、たとえば、「ペプチド合成」（丸
善１９７５年）および「タンパク質の化学ＩＮ　（１９
７７年）を参照して適当に定めればよい。
標識物質がＤＮＰの場合は、ボＩＪ　ＩＪリシン２，４
−ジニトロベンゼンを結合させることになる。
両者の結合は、２．４−ジニトロベンゼンの１−位とポ
リリジンのアミノ基との間のＣ−Ｎ結合の形成を実現す
ることのできる任意の方法によって行うことができる。
両者の結合は、一般に、前者の誘導体、すなわちＤＮＰ
　−Ｘ　（Ｘは１−置換基）とアミノ基との間の脱Ｈ−
Ｘ縮合によることがふつうである。Ｘとしては、ハロゲ
ンが好ましい。Ｘがハロゲンである誘導体、すなわちＪ
−ハロゲノ−２，４−ジニトロベンゼンが好ましいのは
、一般に、オリゴヌクレオチドの塩基部分のアミン基と
は反応しないで５１−水酸基末端延長上のポＩＪ　１７
ジンのアミン基とのみ選択的に反応し、しかも反応操作
が簡便だからである。とりわけ、１−フルオロ−２，４
−ジニトロベンゼンは市販されていて容易に入手でき、
穏かた反応条件でポリリシンのアミノ基との反応が進行
する。
１−ハロゲノ−２，４−ジニトロベンゼントホＩＪ　Ｉ
Ｊリシンの反応は、両者の均一溶液中（溶媒は、たとえ
ば含水アルコール）あるいは不均一溶液中（溶媒は、た
とえば水）、ノ・ロゲン化水素捕捉剤（たとえば、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム等
）の存在下に、１０〜５０℃程度の温度で実施すること
ができる。目的生成物は、たとえば抽出によって回収す
ればよい。なおりＮＰ化に関しては、適当な総説、たと
えば「実験化学講座Ｉ、蛋白質の化学■、第１１８頁Ｊ
　（１９７６年　丸善＠）発行）および特開昭５９−２
０４２００号公報等を参照することができる。
（３）ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体本発明の化
合物は、上記アミノアルキル化オリゴヌクレオチドにリ
ジンを導入してポリリジル化オリゴヌクレオチド誘導体
としたのち、さらに標識物質を導入するか、もしくは、
アミノアルキル化オリゴヌクレオチドに予め標識化され
たポリリジンを導入するかいずれかの方法によって合成
することができる。
その一実施態様を述べれば下記の通りである。
まず、アミノアルキル化オリゴヌクレオチド（０，０１
０Ｄ〜３，０ＯＯＤ程度）にＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３水溶
液（２μｌ穆度）を加え、さらにＨ２Ｏを加えて一定１
ｋ（２μｌ）とする。これに、予めＴｆａ基でアミノ基
を保護したオリゴリジンの活性エステルのジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ　）溶液（２０〜１００μｇ／μｌ、
２０μｌ）を加え、室温で数時間（例えば４時間）反応
を行う。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反
応完了を確認後、アンモニアを加えて室温で数時間（例
えば４時間）反応を行う。ついで、ＨＰＬＣでＴｆａ基
の除去を確認後、アンモニアを留去し、ゲルｒ過を行っ
たのち、溶媒を留去すること建より、ポリリジル化オリ
ゴヌクレオチドを得る。なお、この一連の操作をくり返
すことによりさらに重合度の高いポリリジル化オリゴヌ
クレオチドも得ることができる。ついでこれをＨ２Ｏ（
例えば１８μｌ）に溶解し、ついでＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ
ｓ　（例えば２．ｕｌ）、ビオチン活性エステル〔例え
ばビオチン−Ｎ−スクシンイミド（Ｂｌｏ　５　）また
は８−カプロイルアミドビオチン−Ｎ−スクシンイミド
エステル（Ｂｉ。
１２）など。２０〜１００μｇ／μｍ、２０μｌ〕を加
えて、室温で数時間（例えば４時間）反応を行う。ＨＰ
ＬＣで反応完了を確認し、さらにＨＰＬＣで分取精製す
ることにより０本発明の化合物を得ることができる。
詳細については後記実験例を参照されたい。
特開昭５９−９３０９８号、同５９−９３０９９号、同
５９−９３１００号、同６０−１６６６９４号、同６０
−１６６６９５号各公報の方法に従ってその塩基配列が
ヒト上皮細胞成長因子（ｈＥＧＦ’）遺伝子の一部であ
る１９ｍａｒの７ミノデルキル化オリゴヌクレオチドＮ
Ｈ２−ＡＡＣＧＧＡＣＡＣＴＣＧＣＴＧＴＣＧＧ　（Ｎ
Ｈ２−ｐａｚ　）を合成した（第］図中■。得られた化
合物のＨＰＬＣの結果を第５図のａに示す）。ついで、
化合物■（０，１０Ｄ／μ１．５μりにＩ　Ｍ　ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（２μｌ）およびＨ２Ｏ（１３μＩ）を加
えたのち、Ｔｆａ基でアミノ基を保護したリジンの活性
エステル（Ｔｆａ）２ＬｙｓＯＳｕのＤＭＦ溶′１１！
（２０μｇ／μｍ、２０μりを加えて室温で４時間反応
（反応の完了はＨＰＬＣで確認した）を行って、化合物
■を得た（得られた化合物のＨＰ　ＬＣの結果を第５図
のｂに示す）。ついで、これに濃アンモニア水を加えて
、室温でさらに４時間Ｔｆａ基の脱保護反応を行った（
反応の完了はＨＰ　ＬＣで確認）のち、アンモニアを留
去して、化合物■を得た（得られた化合物のＨＰＬＣの
結果を第５図のＣに示す）。この反応液をセファデック
スＧ　−５０［φＩ　Ｘ　１７　ａｍ、２５ｍＭ重炭酸
トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）緩衝液〕でゲルｆ
過後、溶媒を留去して、残留物をＨ２Ｏ（１ｓμｌ）に
溶解した。これに］　Ｍ　ＮａＨＣＯｓ　（２ｐｌ）、
ε−カプロイルアミドビオチン−スクシンイミドエステ
ルｆ　ｆＥＪ　中（Ｉｌｉｏ　１２）Ｏ８ｕ〕のＤＭＦ
溶液（２０ｐｇ／μｍ、２０μｍ）を加えて、室温で４
時間反応を行った。ＨＰ　ＬＣで反応の完了を確認した
のち、ＨＰＬＣで分取精製することにより、化合物■を
得た（収量＝　０，３２０Ｄ、収率＝６４％）６得られ
た化合物のＨＰＬＣの結果を第５図のｄに示す。
同様な操作で化合物■、■、■、Ｏ，■およびＯを得た
。化合物■、Ｏおよび＠’Ｉ／ＣついてのＨＰＬＣの結
果を各々第６図、第７図および第８図に示す。
実験例２．（第２図参照） 実験例１と同様の方法で、その塩基配列がｈＥＧＦ’遺
伝子の一部であるアミノ化オリゴヌクレオチドＮＨ２−
ＡＧＣＧＴＴＣＡＣＣＧＡＴＧＴＡＧＣＣ−ＮＨ２（Ｎ
Ｈ２−ｇ１４−ＮＨ２）を合成した（化合物０）。以下
、実験例１と同様ｈ′ だして一般式ＣＩ３で示される化合物［相］やよび［相
］を合成した。そのときのＨＰＬＣの結果を第９図およ
上記実験例と同様にして、その塩基配列がｌａｃｚ遺伝
子の一部である１９ｍａｒのアミノアルキル化オリゴヌ
クレオチドＧＧＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧＴＣＡＣＧＡＣ−
ＮＨ２（ＭＺ−ＮＨ２）を合成した（化合物［相］）。
そして、上記実験例と同様にして、化合物［相］、［相
］、［相］および■を合成した。化合物＠および［相］
のＨＰ　ＬＣの結果を各々第１１図および第１２図に示
す。
実験例】と同様の方法で、その塩基配列がＭ１３塩基塩
勾配定用プライマーであるアミノ化オリゴヌクレオチド
、すなわちＮＨ２−ＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧＴＣＡＣＧＡ
Ｃ（ＮＨ２−Ｍ４゜化合物［相］）を合成した。これを
実験例１と同様にしてリジル化して、Ｌｙａ　−Ｍ４　
（化合物［相］）とした。Ｌｙｓ−Ｍ４の０．５　Ｍ　
ＮａＨＣＯ３溶液に１−フルオロ−２，４−ジニトロベ
ンゼンのエタノール溶液を加えて、３７°Ｃで２時間反
応させた。ゲル濾過後、ＨＰＬＣで精製して、（ＤＮＰ
）２Ｌｙｓ−Ｍ４　（化合物［相］）を得た。
実験例５．（第４図参照） 実験例４と同様にして、　Ｌｙｓ　−Ｍ４　　（化合物
［相］）を合成した。Ｌｙｓ−Ｍ４　（化合物［相］）
の０．０５　Ｍホウ酸ナトリウム（ｐＨ８，０）溶液に
４−フルオロ−７−二トロペンゾフラザン（ＮＢＤＦ）
のエタノール溶液を加えて、６０°Ｃで１分反応させた
。ゲル濾過後、ＨＰｔ、Ｃで精製して、（ＮＢＤ）２Ｌ
ｙａ−Ｍ４　（化合物Ｏ）を得た。
以上、実験例１〜５で合成した化合物を第１表に示す。
表中の記号は第１〜第４図と同一であり、活性エステル
の項目はどのような活性エステルをどの順で反応させた
かを示したものである。また、表中の記号は、下記を意
味する。
（Ｔｆａ）２ＬｙｓＯ８ｕ　：　　ジ（トリフルオロア
セチル）リジン−スクシンイミドエステル （Ｔｆａ）３（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）ＯＳｕ　：　　）す（
トリフルオロアセチル）−α−シリジンスクシン イミドエステル （Ｂｉｏ　５）ＯＳｕ　　　：　　ビオチンスクシンイ
ミドエステル（Ｂｉｏ１２）ＯＳｕ　　：　　ε−カプ
ロイルアミドビオチン−スクシンイミドエステル ＤＮＢＦ　　　　　：　　］−］フルオロー２，４−ジ
ニトロベンゼ ＤＮＰ　　　　　　：２，４−ジニトロフェニルＮＢＤ
Ｆ’　　　　　：　　４−フルオロ〜７−二トロベンゾ
フラザン ＮＢＤ　　　　　　：　　７−ニトロベンゾフラザン残
基なお、実験例１〜３のＨＰＬＯの条件は下記である。
カラム；　ＲａｄｉａニーＰＡＫ　ｐ　Ｂｏｎｄａｐａ
ｋ＠Ｃ（Ｂｓｍｍｘｌｏｃｍ 緩衝液：■　５０　ｍＭ）リエチルアンモニウムアセテ
ート（ＴＲＡＡ）ｐＨ７，ｚ ＠　　ＣＨ，ＯＮ　：　５０　ｍＭ　ＴＲＡＡ　−１：
　１なお、グラディエンドは各図中ＫＡ−）−Ｂ’で示
した。
流　　速＝２ｍｌＺ分 ヒトＥＧＦ　（ＫｐｉｄｅｒｍａユＧｒｏｗｔｈ　Ｆａ
ｃｔｏｒ）ノ構造遺伝子を含むプラスミド１）ＴＡ１５
２２（特開６１−３７０９９号公報参照）　（Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔユ、　ＡＣａ＋１．　ＳＣ１，０８Ａ、　８
２゜７２１２−７２１６　（１９８５）　：ｌを制限酵
素ＥｃｏＲＩで処理して直鎖状にして、ドツトハイブリ
ダイゼーションの基質とした。ドツトハイブリダイゼー
ションは、常法に従って水酸化ナトリウムを用（・てＤ
ＮＡを変性し、酢酸アンモニウムで中和したのち、ニト
ロセルロースにスポットすることによって行った。
［：ＤＮＡ、芝、　３２７−３３１（１９８５）　］。
なお、この際に基質ＤＮＡを含まな（・もの（１０ｍＭ
　Ｔｒｉｓ・ＨＣＩ　（（ｐ）４７．５））、　　１　
　ｍＭ　　ＥＤＴＡ　、　　　１００　　ｍＭ　　Ｎａ
１ｌ　、　　１　ｍｇ／ｍユｈｅｒｒｉｎｇ　ｓｐｅｒ
ｍ　ＤＮＡ　）も同時にスポットしてお（・て、ネガテ
ィブコントロールとした。ついで、上記化合物をプロー
ブとして使用してハイブリダイゼーションを行い（：　
Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　
１３　。
１５２９−１５４０　（１９８５）　ＩＦ、発色反応［
ＢＲＬ　ＤＮＡＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｉｏｎ　Ｍａｎｕａｌに従ってＥＲＬ社
製発色キット（Ｏａｔ、Ｎｏ、　８２３９　ＳＡ　）を
用（・て行った〕を行った。なお、発色反応操作にお（
・ては、食塩濃度は、検体ＤＮＡとプローブＤＮＡとが
ハイブリダイズしたＤＮＡ　（二本鎖）が安定に保たれ
かつ発色を防害しな（・程度（０，３〜０．９Ｍ溶液）
に変更した。
その結果、ＲＧＦの塩基配列を含む約４．１ｋｂｐのＤ
ＮＡ断片を１０　ｐｇまで（ネガティブコントロールと
有意差をもって）検出することができた。
プラスミド１）ＴＡ１５２２　（前記）を上記と同様に
制限酵素凡ｃｏＲ１で処理して検体とした。なお、ネガ
ティブコントロールとしてｐＢＲ３２２［Ｇｅｎｅ　、
　２　。
９５（１９７７）　］を同、衆に１ｃｏＲＩで処理した
ものを用（・た。
サザンブロッティングを常法ＣＭｏ１ｅｃｕｌａｒ０１
ｏｎｉｎ（（、Ｐ２Ｓ５．　　Ｃｏユ（ｌ　　Ｓｐｒｉ
ｎｇ　　Ｈａｒｂｏｒ　　（１９８２））に従って行っ
たのち、上記とＦｌにニトロセルロースフィルターを処
理した。ついで、上記と同様に本発明に係る化合物を用
（・てハイブリダイゼーションを行ってから発色反応を
行った。
その結果、ヒ）］１ｉｆｌＦの塩基配列を含む約４．１
　ｋｂｐの工ＩＮＡ断片を１０　ｎｇまで検出すること
ができた。
Ｌ　ｃａｄｉ　ＪＭ１０３ではユａｃＺ遺伝子の一部が
欠失しており、その部分忙相当するプローブを用−・れ
ば野生株（ここではＣ！ＬＡ　）と欠失変異株（ここで
はＪＭ１０３）とを区別することが可能である。そこで
以下に示すビオチン化プローブを用（・て野生株と欠失
変異株を識別する実験を行った。
用いたプローブは、下記の通りである。
（−ｆ）　　　ａｏＭｚ−Ｂｌｏｓ　　　＠（ＨＯｏｏ
ｏＴＴｒＴｃｃａａｏＴｃＡｃｏＡｃ−Ｂｌｏｓ　）（
Ｃ１ｌ　　　　ＨＯＭＺ−Ｂ１０１２　　　＠（ハ）　
ＨＯＭＺ−Ｌｙｓ（Ｅｉｏ１２）２　　＠←：Ｊ　　　
　ＨＯＭＺ−Ｌｙｓ（Ｌ７１ｉ＋）２（ＢｉＯ１２）４
　　＠６ｔ）　　（Ｂ１”２）ｚＬ７８−Ｍｚ−Ｌｙ”
（Ｂｉｏ１２）２　＠”　（前記実験例に従って新たに
作表したもの） まず、Ｅ、　ｃｏユ１０１ＡとＪＭ１０３から遺伝子を
抽出し、制限酵素ＢｃｏＲ１で切断したのち、ＤＮＡを
変性し、第１３図のようにニトロセルロースフィルター
ニスポットした（　ＤＮＡ刀拷５．４．３２７　〕。
第１３図中、（１）〜（５）は、各々、プローブとして
化合物［相］、［相］、［相］、■および＠を用（・て
本実験を行ったフィルター上の位置を示す。また、フィ
ルター上の１〜６はフィルターの穴に便宜的につけた番
号であって、各々に下記のものを下記の素ずつスポット
した。
（１）　　ＥｃｏＲＩ消化で得られた　ＣＩＡ染色体Ｄ
ＮＡ　　０．８μｇ（２）　　　　　　ｔｔ　　　　　
　　　　　　ｔｔ　　　　　０．４μｇ（３）　　　　
　　ｔｔ　　　　　　　　　　　ＡＴ　　　　　０．２
μｇ（４１ＥｃｏＲＩ消化で得られた　、ＴＭ１０３染
色体ＤＮＡ　　０　、８　μｇ（５１ｔｔ　　　　　　
　　　　　＃　　　ｌ　　　　　０．４μｇ（６１ｐ　
　　　　　　　　　　ｐ　　　ｔｔ　　　　　□、２μ
ｇついで、参考例１および２と同様にしてハイプリダイ
ゼーシッン；発色操作を行った。プローブ　′が一個の
ビオチンを有する場合は（ＨＯＭＺ　−Ｂｉｏ５　　′
およびＨＯＭＺ−Ｂ１０１２　）、０．８　μｇ　ノＤ
ＮＡではほとんど検出することができなかった。しかし
、プローブとしてビオチンが２個ある（・は４個つ（・
て（・７）　モノヲ使ツタ％合ハ（ＨＯＭＺ−Ｌ７Ｂ（
ＢｉＯ１２）２．　ＨＯＭＺ　−Ｌｙｓ（Ｌｙｓ）　２
（Ｂｉｏ１２）４　　、　　（ＥｉＯ１２）２Ｌｙｓ　
−ＭＺ　−Ｌｙｓ（Ｂ１０１２）２　：］、Ｏ−８μｇ
のＤＮＡを用（・れば容易Ｋｌａｃ２遺伝子の欠失を識
別することができ（ＣＩＡではポジティブ、ＪＭ１０３
ではネガティツブ入　０．４μｇのＤＮＡ　ｉでも検出
可能であった。
実験方法の詳細は、下記の通りである。すなわち、ｃユ
ＡＤＮＡ　（６１μｇ）オよびＪＭ１０３　ＤＮＡ　（
６０ｐｇ）をそれぞれ制限酵素ＥｃｏＲＩを用（・て３
７°Ｃで３時間処理した。反応液をフェノール処理後、
ＣＨＣｌ３洗浄を行ったのち、エタノールを加えてＤＮ
Ａを沈澱物として回収した。沈澱物に水（５００μｍ）
を加えて定りすると、ＣユＡ　ＤＮＡが３７．８μｇ％
ＪＭ１０３ＤＮＡが３４．８μｇであった。それぞれに
ダイリユーション・バッファ　−（２０μｍ：　１０　
ｍＭ　Ｔｒｉｓ　−Ｈｅユ’ｌ１ｌＨ７，５、よル １　ｍＭ　ＲＤＴＡ　、　　１００　ｍＭ　Ｎａｅｌ、
２．１　ｐνμｍｈｅｍｉｎｇｓｐｅｒｍ　ＤＮＡ　）
を加えて溶解させ、同様忙ダイリューション・バッファ
ーで希釈して１．７５μｇ／μｍ、０．９μｇ／μｍお
よび０．４５μｇ／μｌの溶液を調製した。次に、それ
ぞれの溶液１０μｍをとり、３ＭＮａＯＨ（１μｍ）を
加えて６５°Ｃで３θ分間加熱した。
２　Ｍ　ＮＨ４０ＡＣｐＨ７，５（１０μユ）を加えて
急冷し、それぞれ１μｍずつニトロセルロースにスポッ
トシた。ニトロセルロースを真空下に８０℃で２時間乾
燥した。
それぞれのフィルターをナイロンバッグに入れ、ハイブ
リダイゼーション溶液（５００μｍ：６Ｘ８ＥＴ。
ス沖 ５×デフ　ハｚト、０．１％ＳＤ８　、１００　μｇ／
ｍｌ　ｈｅａｉｔ＋ｇｓｐｅｒｍ　ＤＮＡ　）を加えた
。それぞれのプローブ（１０００ｇ）をそれぞれのナイ
ロンバッグに加えて、５５℃で［６時間ハイブリダイゼ
ーションを行った。二トロセルロースをナイロンバッグ
からとり出し、６　Ｘ　８８０を用（・て５５℃で５分
間２回洗浄した。次にニトロセルロースフィルｆｉ−ヲ
０．９　Ｍ　５ｏｌｎ　Ｉ（０，９Ｍ　　Ｎａ［：！１
　、　０．１　　Ｍ　　Ｔｒｉｓ−ＨＯＩ　　ｐＨ７，
５、２ｍＭＭｇＣ！１２．０．０５％（Ｗ／ｖ）　Ｔｒ
ｉｔｏｎ　Ｘ　−１００］で５分間洗浄したのち、Ｑ、
３　Ｍ　Ｓｏユｎ　１１　（３％　（ｗ／ｖ）ｂｏｖｉ
ｎｅ　　ｓｅｒｕｍ　　ａｌｂｕｍｉｎ　　ｉｎ　　Ｏ
，３Ｍ　　Ｓｏユｎ　　Ｉ　（０，ＩＭＴｒｉｓ−ＨＩ
Ｊ　ｐＨ７，５、Ｑ、３　Ｍ　ＮａＣ１，２ｍＭ　Ｍｇ
Ｏ１，，０，０５％（ｖ／ｖ）　Ｔｒｉｔｏｎ　ｘ−１
００）　）　テプロッキングした。風乾したのち、真空
下に８０℃で３０分間乾燥した。
次に、ストレプトアビジンの０．３　Ｍ　５ｏｏｎ　ｔ
ｔ溶ｆｔ　（ｚ　μｇ／ｍユ、１．５ｍ１）にヨトロセ
ルロースフィルターを浸して２０分間反応を行い、０．
９　Ｍ　５ｏｏｎＩを用（・て３分間、３回洗浄した。
これにポリアルカリホスファターゼ−ビオチンの０．３
　Ｍ　８ｏ１ｎ　Ｉｆ浴液■１μｇ　／ｍユ、ｘ、５ｍ
１）を加えて室温で２０分間反応させ、０．９　ｕ　５
ＯＩＤ　Ｉを用（・て３分間　３回洗浄した。次に０．
９　Ｍ　Ｓｏユｎ　ＩＩＩ　（０，Ｉ　Ｍ　Ｔｒｉｓ−
ＨＣユｐＨ９，５、Ｑ、９　　Ｍ　　ＮａＯユ　、　　
５　１Ｄｂｌ　　ＭｇＯユ２）で３分＾幻１回洗浄した
。これにｄｙｅ　ｓｏユｕｔｉｏｎ　（ＢＲＬ　ＤＮＡ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ　カタログＮｏ、　
８２３９　ＳＡ　）（２，５ｍｌ　）を加えて室温で４
時間発色反応を行った。
【図面の簡単な説明】
Ｍ１〜第４図は、本発明に係る化合物の合成のフローチ
ャートである。 第５図ａ−４は各々、本発明に係る化合物■、■、■お
よび■のＨＰＬＣの溶出パターンを示すクロマトグラム
である。 第６．７および８図は各々、化合物■、■および◎のＨ
ＰＬＣの射出パターンを示すクロマトグラムである。 第９および第１Ｏ図は各々、化合物［相］および０のＨ
ＰＬＯの溶出パターンを示すクロマトグラムである。 第１】および第１２図は各々、化合物■および■のＨＰ
ＬＯの溶出パターンを示すクロマトグラムである。 第１３１にハ、ニトロセルロースフィルターの模式％式
％ 保持時間（分） 第５図ａ イ呆持時１”ｊｌ　　（分） 第５図す 護持時間（分） 第５図Ｃ 第５図ｄ 係持時間（分） 第６図 保持時間（８） 第８図 保持時間（８） 第９図 ０　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　
　必保持時間（分） 保持時間（分） １待時間（分） 第１２図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下式〔 I 〕で示されることを特徴とするポリ標識
    化オリゴヌクレオチド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２は、いずれか一方が下記〔
    II〕で示される基であって他方が水素原子またはリン酸
    残基であるか、あるいはいずれも下記〔II〕で示される
    基である。ｎは任意の自然数であり、Ｂはヌクレオチド
    を構成する塩基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 ただし、ａおよびｂは任意の自然数であってｂ＋１≧ａ
    の関係にあるものであり、Ｒ＾３は二価の直鎖または分
    岐鎖の炭化水素残基であり、Ｘは酸素原子またはイミノ
    基を示すものであり、Ｌｙｓはリジン残基を示し、Ｙは
    Ｌｙｓに共有結合した標識物質である。
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