JPS6230191B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6230191B2
JPS6230191B2 JP53066603A JP6660378A JPS6230191B2 JP S6230191 B2 JPS6230191 B2 JP S6230191B2 JP 53066603 A JP53066603 A JP 53066603A JP 6660378 A JP6660378 A JP 6660378A JP S6230191 B2 JPS6230191 B2 JP S6230191B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53066603A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS543098A (en
Inventor
Pieeru Mafuarando Jan
Fureeru Daniiru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parcor SARL
Original Assignee
Parcor SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parcor SARL filed Critical Parcor SARL
Publication of JPS543098A publication Critical patent/JPS543098A/ja
Publication of JPS6230191B2 publication Critical patent/JPS6230191B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規ベンゾ(b)チエノピリジン誘導体、
その塩及びその製造方法並びにそれを含有する薬
剤に関する。 本発明によるベンゾ(b)チエノピリジン誘導体は
次式： （式中、 R1は水素原子もしくは炭素原子数１ないし６
のアルキル基；場合によつて芳香核を少なくとも
１個のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基、炭素原子数
１ないし６のアルキル基又は炭素原子数１ないし
６のアルコキシ基で置換されたアラルキル基；ま
たはピコリル基を表わし、 R2は水素原子または炭素原子数１ないし６の
アルキル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、そしてR4は水素原子
またはハロゲン原子を表わす。） で表わされる構造式を有する。 「低級アルキル基」または「低級アルコキシ
基」は１ないし６個の炭素原子を有するそれらの
基を意味する。 本発明は、前記式（）で表わされる誘導体の
無機もしくは有機酸付加塩もまたその範囲内に包
含する。 本発明はまた次式： （式中、R1ないしR4は前記で表わした意味を有す
る。） で表わされる化合物をポリ燐酸中、60゜及び80℃
の間の温度で加熱して環化することから成る前記
式で表わされる化合物の製造方法をも提供する
ものである。 その環化は好ましくは不活性ガス通常は窒素ガ
スの存在下で実施される。 中間体として使用される前記式の化合物は、
慣例的な方法によつて製造できる新規化合物であ
る。例えば、前記式の化合物は、以下の方法に
より得られる： 次式： （式中、R2及びR3は前記で表わした意味を有す
る。） で表わされる１−フエニル−エタノールアミン
を、３−ホルミル−ベンゾ(b)チオフエンと反応さ
せ、続いて還元するかまたは３−ハロメチル−ベ
ンゾ(b)チオフエンと反応させると、 次式ａ： （式中、R2、R3及びR4は前記で表わした意味を有
する。） で表わされる構造を有する化合物が得られ、その
後場合によつてR1を水素原子以外のものにした
い時には、次式：R1X｛式中R1は前記で表わした
意味を有し、Ｘはハロゲン（塩素、臭素、もしく
はヨウ素）原子を表わす。｝で表わされるハロゲ
ン化物で縮合させる。 以下にこれらの反応式を示す。 前記式の化合物のうちR1が水素原子以外の
ものもまた、R1が素原子である前記式の相当
する化合物を次式：R1X（式中、R1は前記で表わ
した意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされる化合物と縮合することによつて得る
ことができる。反応は通常エタノールもしくはジ
メチルホルムアミドのような不活性溶媒内でアル
カリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムのような塩
基の存在下で実施する。Ｘが塩素もしくは臭素原
子を表わす場合に、触媒量の無機ヨウ化物たとえ
ばヨウ化カリウムを添加すると有利である。 ２−もしくは３−ハロメチル−ベンゾ(b)チオフ
エンは、S.AVAKIAN、J.MOSS ＆ G.J.
MARTIN、J.Amer.Chem.Soc.、1948、70、
3075；N.B.CHAPMAN、K.CLARKE、B.GORE
＆ S.N.SAWHNEY、J.Chem.Soc.、(C)、
1968、514；N.B.CHAPMAN、K.CLARKE ＆
B.IDDON、J.Chem.Soc、(C)、1965、774によ
つて開示された方法に従つて製造できる。 また２−及び３−ホルミル−ベンゾ(b)チオフエ
ンは、D.A.SHIRLEY ＆ M.J.DANZIG、J.
Amer.Chem.Soc.、1952、74、2935；K.
CLARKE、C.G.HUGHES、A.J.HUMPHRIES
＆ R.M.SCROWSTON、J.Chem.Soc.(C)、
1970、1013；M.S.EL SHANTA ＆ R.M.
SCROWSTON、J.Chem.Soc.(C)、1967、2085；
E.CAMPAIGNE ＆ E.S.NEISS.J.Het.Chem.
、1966、３、46によつて開示された方法に従つて
製造できる。 前記式で表わされる出発物質は、市販的に入
手可能であるかまたは文献に記載されている。 無機酸（たとえば塩酸、硫酸等）もしくは有機
酸（たとえばメタンスルホン酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸等）付加塩は、通常の慣例的方法
によつて製造する。 以下非制限的な実施例により本発明をより詳細
に説明する。 実施例 １ ８−クロロ−３−メチル−４−フエニル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン （R1＝R3＝Ｈ；R2＝CH3；R4＝Cl） (a) 前記式のアミノアルコールの製造 ３−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ(b)チ
オフエン（40ｇ；0.153モル）、ノルエフエドリ
ン塩酸塩（28.7ｇ；0.153モル）、乾燥炭酸カリ
ウム（42ｇ；0.306モル）及びジメチルホルム
アミド（400ml）の混合物を窒素雰囲気下、70
℃で14時間加熱する。無機塩を去し、溶媒を
高真空下で乾燥するまで留去する。残留物であ
る油状物質をメチレンクロライドに添加する。
有機抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカ層を通して過する。蒸発による
と、シクロヘキサンから再結晶される結晶を得
る：灰白色結晶、融点＝83℃ 収率：71％ (b) アミノアルコールの環化 機械的に撹拌した、市販ポリ燐酸（55ｇ）中
の上記アミノ−アルコール（16.7ｇ；0.05モ
ル）混合物を、70℃で1.5時間加熱する。冷却
後、反応液を氷上に注ぎ、濃縮水性アンモニア
でアルカリ性とし、メチレンクロライドで抽出
する。有機性油出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカ層を通して過し、乾燥するまで溶
媒を留去する。 得られた結晶をイソプロパノール−メタノー
ルから再結晶する：白色結晶、融点＝174℃ 収率：97％ 実施例 ２ ３−メチル−４−フエニル−１・２・３・４−
テトラヒドロ−ベンゾ(b)−チエノ〔３・２−
Ｃ〕−ピリジン （R1＝R3＝R4＝Ｈ；R2＝CH3） (a) 前記式のアミノアルコールの製造 この製造は実施例１(a)の操作に従つて３−ク
ロロメチル−ベンゾ(b)−チオフエン及びノルフ
エドリンで実施する。 塩基：白色結晶、融点＝104℃（シクロヘキサ
ン） 収率：67％ (b) アミノアルコールの環化 この環化は実施例１(b)の操作に従つて実施す
る。 塩基：桃白色結晶、融点＝164℃（イソプロパ
ノール） 収率：72.5％ 実施例 ３ ８−クロロ−４−フエニル−１・２・３・４−
テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−Ｃ〕
−ピリジン （R1＝R2＝R3＝Ｈ；R4＝Cl） (a) 前記式のアミノアルコールの製造 この製造は実施例１(a)の操作に従つて、３−
ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ(b)チオフエ
ン及び２−アミノ−１−フエニル−エタノール
より実施する。 塩基：灰白色結晶、融点＝95℃（シクロヘキサ
ン） 収率：40％ (b) アミノアルコールの環化 この環化は実施例１(b)の操作に従つて実施す
る。 メタンスルホン酸塩：白色結晶、融点＝234℃
（エタノール） 収率：77％ 実施例 ４ ４−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロ
−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ） (a) 前記式のアミノアルコールの製造 この製造は実施例１(a)の操作に従つて３−ク
ロロメチル−ベンゾ(b)−チオフエン及び２−ア
ミノ−１−フエニル−エタノールより実施す
る。 塩基：白色結晶、融点＝108℃（シクロヘキサ
ン） 収率：34％ (b) アミノアルコールの環化 この環化は実施例１(b)の操作に従つて実施す
る。 メタンスルホン酸塩：淡かつ色結晶、融点＝
215℃（エタノール） 収率：69％ 実施例 ５ ８−クロロ−２・３−ジメチル−４−フエニル
−１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)−
チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝R2＝メチル；R3＝Ｈ；R4＝Cl） ８−クロロ−３−メチル−４−フエニル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ
〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例１）のＮメチル
化は、エタノール中、炭酸カリウムの存在下ヨー
化メチルとの縮合によるか、またはロイカルト反
応（ホルマリン及びギ酸の存在下での加熱）に従
つて実施する。 塩酸塩：白色結晶、融点229℃（イソプロパノー
ル） 収率：100％（ロイカルト反応） 実施例 ６ ８−クロロ−２−オルト−クロロベンジル−３
−メチル−４−フエニル−１・２・３・４−テ
トラヒドロベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリ
ジン （R1＝オルト−クロロベンジル、R2＝メチル、
R3＝Ｈ、R4＝Cl） ジメチルホルムアミド（80ml）中に、８−クロ
ロ−３−メチル−４−フエニル−１・２・３・４
−テトラヒドロベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピ
リジン（実施例１）（６ｇ；0.019モル）、オルト
−クロロベンジルクロライド（3.1ｇ；0.019モ
ル）及び乾燥炭酸カリウム（2.6ｇ；0.019モル）
を溶解した混合物を70℃で12時間加熱する。冷却
後無機塩を除去し、溶媒を減圧下で留去する。残
留物を水中に入れ、メチレンクロライドで抽出す
る。有機性抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、シリカ層を通して過し、乾燥するまで
溶媒を留去する。残留物を塩酸塩とし、メタノー
ルから再結晶する：白色結晶、融点＝175℃ 収率：55％ 実施例 ７ ２−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−４−
フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロベン
ゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝ベンジル；R2＝メチル；R3＝Ｈ；R4＝
Cl） ベンジルブロマイドを実施例６に記載した操作
に従つて８−クロロ−３−メチル−４−フエニル
−１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエ
ノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例１）と縮合さ
せる。 メタンスルホン酸塩：白色結晶、融点＞260℃
（アセトニトリル） 収率：63％ 実施例 ８ ４−フエニル−２−パラ−トリル−１・２・
３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)−チエノ
〔３・２−ｃ〕−ピリジン （R1＝パラ−トリル；R2＝R3＝R4＝Ｈ） パラ−トリルブロマイドを実施例６に記載の操
作に従つて４−フエニル−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジ
ン（実施例４）と縮合させる。 塩酸塩：白色結晶、融点200℃（エチルアセテー
ト−メタノール）、 収率：99％ 実施例 ９ ３−メチル−２−メタ−メトキシベンジル−４
−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロベ
ンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝メタ−メトキシベンジル；R3＝R4＝Ｈ；
R2＝CH3） 実施例６に記載の操作に従つて、メタ−メトキ
シベンジルブロマイドを３−メチル−４−フエニ
ル−１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チ
エノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例２）と縮合
させる。 塩酸塩：白色結晶、融点＝160℃（アセトニトリ
ル−メタノール。） 収率：92％ 実施例 10 ８−クロロ−２−（３・４・５−トリメトキシ
−ベンジル）−３−メチル−４−フエニル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエ
ノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝３・４・５−トリメトキシベンジル：R3
＝R4＝Ｈ；R2＝メチル） 実施例６に記載の方法に従つて、３・４・５−
トリメトキシ−ベンジルクロライドを８−クロロ
−３−メチル−４−フエニル−１・２・３・４−
テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピ
リジン（実施例１）と縮合させる。 塩基：白色結晶、融点＝172℃。 収率：78.5％。 実施例 11 ８−クロロ−２−オルト−ニトロベンジル−４
−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロ−
ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝オルト−ニトロベンジル；R2＝R3＝Ｈ；
R4＝Cl） 実施例６に記載の操作に従つて、オルト−ニト
ロベンジルクロライドを８−クロロ−４−フエニ
ル−１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チ
エノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例３）と縮合
させる。 塩酸塩：黄色結晶、融点＝150℃（アセトニトリ
ル）。 収率：45％。 実施例 12 ２−オルト−シアノベンジル−４−フエニル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエ
ノ−〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝オルト−シアノベンジル；R2＝R3＝R4＝
Ｈ） 実施例６の操作に従つて、オルト−シアノベン
ジルブロマイドを４−フエニル−１・２・３・４
−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕
ピリジン（実施例４）と縮合させる。 塩基：灰白色結晶、融点 143℃ 収率：69％。 実施例 13 ８−クロロ−３−メチル−２−オルト−メトキ
シカルボニルベンジル−４−フエニル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ
〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝オルト−メトキシカルボニルベンジル；
R2＝CH3；R3＝Ｈ；R4＝Cl） 実施例６の記載に従つて、オルト−メトキシカ
ルボニルベンジルブロマイドを８−クロロ−３−
メチル−４−フエニル−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン
（実施例１）と縮合させる。 塩酸塩：灰白色結晶、融点155℃（アセトニトリ
ル）。 収率：86％ 実施例 14 ２−オルト−カルボキシベンジル−８−クロロ
−３−メチル−４−フエニル−１・２・３・４
−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−
ｃ〕ピリジン （R1＝オルト−カルボキシベンジル；R2＝
CH3；R3＝Ｈ；R4＝Cl） この誘導体は実施例13に記載の化合物の塩基性
加水分解によつて得られる。 塩基：白色結晶、融点＝258℃（メタノール−ジ
メチルホルムアミド）； 収率：100％。 実施例 15 ２−ブチル−８−クロロ−３−メチル−４−フ
エニル−１・２・３・４−テトラヒドロベンゾ
(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝ブチル；R2＝CH3；R3＝Ｈ；R4＝Cl） 実施例６に記載の操作に従つて、ブチルブロマ
イドを８−クロロ−３−メチル−４−フエニル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ
〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例１）と縮合させ
る。 メタンスルホン酸塩：白色結晶、融点210℃（ア
セトニトリル）。 収率：58％。 実施例 16 ３−メチル−２−フエネチル−４−フエニル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)−チ
エノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝フエネチル；R2＝CH3；R3＝R4＝Ｈ） 実施例６に記載の操作に従つてフエネチルブロ
マイドを３−メチル−４−フエニル−１・２・
３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２
−ｃ〕ピリジン（実施例２）と縮合させる。 塩酸塩：白色結晶、融点210℃（イソプロパノー
ル−メタノール）。 収率：72％ 実施例 17 ８−クロロ−３−メチル−４−フエニル−２−
（３−ピリジル）メチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピ
リジン （R1＝（３−ピリジル）メチル；R2＝CH3；R3
＝Ｈ；R4＝Cl） 実施例６に記載の操作に従つて、３−クロロメ
チル−ピリジン塩酸塩を８−クロロ−３−メチル
−４−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロ
−ベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕−ピリジン（実
施例１）と縮合させる。 ２・塩酸塩：桃色結晶、融点＝260℃（メタノー
ルジメチルホルムアミド）。 収率：69％。 実施例 18 ３−メチル−４−フエニル−２−（２−ピリジ
ル）メチル−１・２・３・４−テトラヒドロベ
ンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン （R1＝（２−ピリジル）メチル；R2＝CH3；R3
＝R4＝Ｈ） 実施例６に記載の操作に従つて、２−クロロメ
チル−ピリジン塩酸塩を、３−メチル−４−フエ
ニル−１・２・３・４−テトラヒドロ−ベンゾ(b)
チエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（実施例２〕と縮
合させる。 ２・塩酸塩：灰白色結晶、融点＝155℃（エチル
アセテート−メタノール）。 収率：63％。 実施例 19 ８−クロロ−３−メチル−４−フエニル−２−
（４−ピリジル）メチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロベンゾ(b)チエノ〔３・２−ｃ〕ピリ
ジン （R1＝（４−ピリジル）メチル；R2＝CH3；R3
＝Ｈ；R4＝Cl） 実施例６に記載の操作に従つて、４−クロロメ
チル−ピリジン塩酸塩を８−クロロ−３−メチル
−４−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロ
−ベンゾ(b)チエノ−〔３・２−ｃ〕ピリジンと縮
合させる。 ２・塩酸塩：淡褐色結晶；融点＝258℃； 収率：41％。 以下に挙げる毒性及び薬理学的試験の結果は、
本発明誘導体の価値ある作用、特にその血小板凝
集阻害作用及び鎮静作用を説明している。 このように、本発明はまた、特に血小板凝集阻
害作用及び鎮静作用を有し、有効成分として前記
式の誘導体もしくは調剤上受容できるその酸付
加塩と、治療上投与可能な担体とから成る薬剤を
もその範囲内に包含する。 −毒性試験 本発明の化合物は、その優れた耐性及び低い
毒性のゆえに有利である。すなわちミラー
（Miller）及びテインター（Tainter）法に従つ
てマウスへの経口投与により測定した動物の
LD50/24時間／Kgは、すべての誘導体について
400mg以上であつた。 加えて、あらゆる動物種における急性、慢
性、亜慢性、遅延毒性に関する試験において
は、局所もしくは組織反応も、規則的に行なわ
れる生物学的な調節における何の混乱も、また
実験の最後に動物を犠牲にし、解剖して行つた
そのミクロ的及びマクロ的検査においても何の
異常をも見い出さなかつた。 −薬理学的試験 １ 血小板凝集阻害作用 血液をウイスター（Wister）ラツトの頚
静脈よりとる。この血液にクエン酸を加え、
遠沈後、１mm３につき600000＋20000の血小
板を含有する血漿を再構成しこれをすべての
凝集実験に用いる。 (a) ADP誘起血小板凝集の測定 血漿0.4mlを、シリコン処理した磁石棒
を備えているシリコン処理した管に入れ
る。この管を、光学密度の変動を記録する
装置に結合している凝集メーターに導く。
光の透過率が安定値に達したら、10μＭの
A.D.P.（アデノシン−ニーリン酸）を含
有する溶液0.5mlを管の中に導入する。 血小板凝集は光の透過率の増加を起こ
し、次に解凝集により減少する。 このように測定された最大光学密度変動
は凝集の強度を特徴ずける。 (b) コラーゲン誘起血小板凝集の測定 A.D.P.溶液をコラーゲン溶液（ウシ科
の動物の腱の抽出液）に代える。 (c) 結果 上記両試験はそれぞれ20ラツトずつの異
つた群を用いて、それぞれの群に試験誘導
体を100mg／Kgの用量で経口投与して行つ
た。両試験によつて得られた結果を以下の
表に示すが、これは本発明の化合物で処
理した３時間後、A.D.P.及びコラーゲン
試験において対照群に関して得られた血小
板凝集の阻害率を表している。
【表】
【表】 ２ 鎮静作用 本発明の化合物の鎮静作用をいくつかの方
法によつて調べた。 (A) 挙動調査 本調査はサミエル・アーヴイン
（SAMUEL IRWIN）の方法｛薬物評価に
おける動物及び臨床薬理学技術（Animal
and Clinical Pharmacology Technics in
Drug Evaluation）参照｝によつて実施し
た。本発明の誘導体をマウスに100mg／Kg
の用量で経口投与した。種々の生理学的指
標、すなわち体温心拍数及び呼吸数を測定
しながら投与後４時間かけて処理動物の挙
動を調査したところ、本発明の誘導体の顕
著な鎮静作用が明らかなものとなつた。 (B) 催眠薬との関連作用 生理的食塩水20mlにクロラール300mlを
加えた溶液を腹腔内注射する30分前に、試
験化合物をマウスに100mg／Kgの用量で経
口投与する。睡眠に入つたマウスの数、マ
ウスが睡眠に入るまでに要した時間及びそ
の睡眠時間をクロラール注射のみを行つた
対照マウスに対して記録する。本発明の誘
導体は、このように誘発した睡眠の存続時
間及び睡眠に入つたマウスの数に関し、ク
ロラールの作用に対してかなりの相乗作用
を示すことが明らかである。 (C) 牽引試験 本試験は、まず試験誘導体を100mg経口
投与したマウスの前足を針金につり下げる
ことによつて実施する。これらのマウス
が、30秒間以内に少くともその後足の１方
を針金の上に置くことによつて身体を起す
ことをしない場合には鎮静作用の支配をう
けているものと考えられる。 実験の前に動物たちに上記試験を行い、
30秒以内で身体を起すことをしなかつたも
のを除外する。この試験を通して、試験動
物の10％のみが身体を起すことができたこ
とが明らかとなつた。 (D) ４−プレート試験（Boissier Simon
＆ Aron、Europ.J.of Pharmacol.4、
1968、145−151） ４枚の帯電したプレートを有している囲
いに入れられたマウスは、電気シヨツクを
受けるたびごとに１プレートから他のプレ
ートへとでたらめに飛びはねる。ｎ回の電
気シヨツクの後、マウスはそれ以上動かな
くなる。得られた鎮静作用の程度は、処理
マウスがすみで動かなくなる以前にこのマ
ウスが受けた電気シヨツクの回数ｎに比例
すると思われる。 このようにして、100mg／Kgの用量の経口投与
において、本発明の誘導体は、15分後は60％、30
分後は62％、及び90分後には51％の本質的な電気
シヨツクの回数ｎの平均パーセンテージの増加を
生じさせることがわかつた。 上記調査の結果は、本発明の誘導体が人間や動
物の医薬品として価値の高い有益な鎮静作用及び
血小板凝集阻害作用と共に、良好な耐性を有して
いることを説明している。 経口投与に際し、本発明の薬剤は錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、滴剤もしくはシロツプ剤の剤形
に加工処理してもよい。また、直腸投与に際して
は、座薬の形としてもよいし、また非経口投与は
注射用溶液の形としてもよい。 単位剤ごとに0.010ないし0.500ｇの有効成分を
含有すると有利であるが、その１日投与量は患者
の年令及び病状に依存して0.010ｇないし1.00ｇ
の間で変化させても良い。 本発明薬剤の調剤配合を非制限的例として以下
に示す。 １ 錠 剤 実施例２の誘導体……0.050ｇ 賦形剤：とうもろこしデンプン、ステアリン酸
マグネシウム、アエロジル、タルク、アマラ
ンス、タートラジン ２ 被覆錠剤 実施例６の誘導体……0.075ｇ 賦形剤：タルク、とうもろこしデンプン、アラ
ビアゴム、セラツク、砂糖、グルコース、白
ろう、カルナバろう、鯨ろう、ラクトース、
オレンジイエローＳ、二酸化チタン ３ カプセル剤 実施例９の誘導体……0.100ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、とうもろ
こしデンプン、シヨ糖 ４ 注射用アンプル剤 実施例14の誘導体……0.050ｇ 賦形剤：等張溶液 適量 計５ml ５ 座 剤 実施例18の誘導体……0.100ｇ 賦形剤：半合成トリグリセリド ６ シロツプ剤 実施例２の誘導体……1.00ｇ 甘味芳香性賦形剤：適量 計100ml 上記の毒性学的及び薬理学的な調査は、その鎮
静作用及び血小板凝集阻害作用と共に、本発明の
誘導体の良好な耐性を実証している。 このように、本発明の治療剤は、血栓塞栓症の
ような血小板凝集の異常変位を誘導する病気の処
置において、予防もしくは治療の目的で有利に投
与される。 これらはまた鎮静剤及び神経系の調節剤とし
て、神経過敏症、神経不安症、また興奮状態によ
る不眠症及び歯の障害の場合等にも投与できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、 R1は水素原子もしくは炭素原子数１ないし６
    のアルキル基；場合によつて芳香核を少なくとも
    １個のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カル
    ボキシ基、アルコキシカルボニル基、炭素原子数
    １ないし６のアルキル基又は炭素原子数１ないし
    ６のアルコキシ基で置換されたアラルキル基；ま
    たはピコリル基を表わし、 R2は水素原子または炭素原子数１ないし６の
    アルキル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、そしてR4は水素原子
    またはハロゲン原子を表わす。） で表わされるベンゾ(b)チエノピリジン誘導体及び
    無機もしくは有機酸によるその酸付加塩。 ２ 次式： （式中、 R1は水素原子もしくは炭素原子数１ないし６
    のアルキル基；場合によつて芳香核を少なくとも
    １個のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カル
    ボキシ基、アルコキシカルボニル基、炭素原子数
    １ないし６のアルキル基または炭素原子数１ない
    し６のアルコキシ基で置換されたアラルキル基；
    またはピコリル基を表わし、 R2は水素原子または炭素原子数１ないし６の
    アルキル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、そしてR4はそれぞれ
    水素原子またはハロゲン原子を表わす。） で表わされる化合物をポリ燐酸中60ないし80℃の
    温度で加熱して環化することから成る次式： （式中、R1ないしR4は上記で表わした意味を有す
    る。） で表わされるベンゾ(b)チエノピリジン誘導体の製
    造方法。 ３ 環化を不活性ガスの存在下で実施することを
    特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造方
    法。 ４ 次式： （式中、 R2は水素原子または炭素原子数１ないし６の
    アルキル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、そして R4は水素原子またはハロゲン原子を表わす。） で表わされる化合物を 次式： R1X （式中、 R1は炭素原子数１ないし６のアルキル基；場
    合によつて芳香核を少なくとも１個のハロゲン原
    子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコ
    キシカルボニル基、炭素原子数１ないし６のアル
    キル基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基
    で置換されたアラルキル基；またはピコリル基を
    表わし、 Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる化
    合物と縮合させることを特徴とする 式： （式中、R1ないしR4は上記で表わした意味を有す
    る。） で表わされるベンゾ(b)チエノピリジン誘導体の製
    造方法。 ５ 縮合を塩基の存在下、不活性溶媒中で実施す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
    製造方法。 ６ 治療上投与できる担体とともに、有効成分と
    しての次式： （式中、 R1は水素原子もしくは炭素原子数１ないし６
    のアルキル基；場合によつて芳香核を少なくとも
    １個のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カル
    ボキシ基、アルコキシカルボニル基、炭素原子数
    １ないし６のアルキル基又は炭素原子数１ないし
    ６のアルコキシ基で置換されたアラルキル基；ま
    たはピコリル基を表わし、 R2は水素原子または炭素原子数１ないし６の
    アルキル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、そしてR4は水素原子
    またはハロゲン原子を表わす。） で表わされるベンゾ(b)チエノピリジン誘導体もし
    くは調剤上受容できるその酸付加塩を含む血小板
    凝集阻害剤。 ７ 単位用量の剤形においてそれぞれの単位用量
    が有効成分を0.010−0.500ｇ含有していることを
    特徴とする特許請求の範囲第６項記載の血小板凝
    集阻害剤。
JP6660378A 1977-06-02 1978-06-02 Benzo*b*thienopyridine derivative*its sait and its preparation and drugs containing same Granted JPS543098A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7716878A FR2423494A1 (fr) 1977-06-02 1977-06-02 Benzo (b) thieno pyridines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS543098A JPS543098A (en) 1979-01-11
JPS6230191B2 true JPS6230191B2 (ja) 1987-07-01

Family

ID=9191587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6660378A Granted JPS543098A (en) 1977-06-02 1978-06-02 Benzo*b*thienopyridine derivative*its sait and its preparation and drugs containing same

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4172134A (ja)
EP (1) EP0000108B1 (ja)
JP (1) JPS543098A (ja)
DE (1) DE2860971D1 (ja)
DK (1) DK152130C (ja)
ES (1) ES470274A1 (ja)
FR (1) FR2423494A1 (ja)
GB (1) GB1572690A (ja)
IE (1) IE46848B1 (ja)
LU (1) LU79763A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282227A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Smithkline Corporation Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines
JPS5939349A (ja) * 1982-08-31 1984-03-03 杉　晤夫 米の搗精方法と精米機
JP2570692B2 (ja) * 1986-06-20 1997-01-08 株式会社豊田自動織機製作所 可変容量式回転型圧縮機
JPH0771637B2 (ja) * 1986-06-30 1995-08-02 株式会社佐竹製作所 竪軸精米装置
JPS63182041A (ja) * 1987-01-21 1988-07-27 株式会社　サタケ 竪軸型精穀機
JPS63218258A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 株式会社　サタケ 竪軸型精穀機
JPH0822389B2 (ja) * 1987-07-27 1996-03-06 株式会社佐竹製作所 竪軸型摩擦切削式精米機
JPH01262949A (ja) * 1988-04-14 1989-10-19 Satake Eng Co Ltd 竪軸型摩擦切削式精穀機
JP3266167B2 (ja) * 1993-08-06 2002-03-18 株式会社サタケ 竪型研削式精穀機の抵抗体調節装置
JPH0775741A (ja) * 1993-09-07 1995-03-20 Satake Eng Co Ltd 研削式竪型精穀機の除糠用多孔性筒状体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1210106A (en) * 1967-03-08 1970-10-28 Colgate Palmolive Co Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno [2,3-c]pyridine and of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-benzothieno[2,3-c]azepine
US3704237A (en) * 1971-04-29 1972-11-28 Colgate Palmolive Co Certain 2-amidino-1,2,3,4-tetrahydrobenzothiene(2,3-c)pyridines
US3752820A (en) * 1972-03-20 1973-08-14 Colgate Palmolive Co Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application

Also Published As

Publication number Publication date
FR2423494B1 (ja) 1980-10-17
EP0000108B1 (fr) 1981-08-19
GB1572690A (en) 1980-07-30
ES470274A1 (es) 1979-09-16
DE2860971D1 (en) 1981-11-12
DK152130B (da) 1988-02-01
IE46848B1 (en) 1983-10-05
IE781022L (en) 1978-12-02
DK244878A (da) 1978-12-03
US4172134A (en) 1979-10-23
DK152130C (da) 1988-08-15
EP0000108A1 (fr) 1978-12-20
LU79763A1 (fr) 1978-11-28
FR2423494A1 (fr) 1979-11-16
JPS543098A (en) 1979-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0465254B1 (en) Fused thiophene compounds and uses thereof
CZ20023934A3 (cs) Deriváty beta-karbolinu pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy
CH639847A5 (it) Cicloalchiltriazoli.
WO1996011929A1 (en) Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity
JP2004520273A (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
JPH03181461A (ja) 抗不整脈剤
JPH0662414B2 (ja) アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物
PT94673A (pt) Processo para a preparacao de novas tienodiazepinas com actividade antagonista de paf e de composicoes farmac}euticas que as cont}em
JPH09216882A (ja) 水素化ピリド〔４，３−ｂ〕インドール誘導体、その製造法、医薬組成物及び治療方法
FI87648B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin
JPS6230191B2 (ja)
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
US4104390A (en) Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines
EP0878196B1 (en) Kainic acid neuronotoxicity inhibitors and pyridothiazine derivatives
KR900002246B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
US4965264A (en) Thienocinnoline compounds and their pharmaceutical use
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
US3706747A (en) Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CZ290678B6 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
EP0623620B1 (fr) Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3
WO2002083083A2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
AU2002303191A1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
US4322423A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions