JPS61212580A - チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用Info
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- JPS61212580A JPS61212580A JP61052758A JP5275886A JPS61212580A JP S61212580 A JPS61212580 A JP S61212580A JP 61052758 A JP61052758 A JP 61052758A JP 5275886 A JP5275886 A JP 5275886A JP S61212580 A JPS61212580 A JP S61212580A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法
、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれ
らを含む製薬組成物に関する。しかして、本発明の主題
は、次式（Ｉ） 〔ここで、Ｒ１は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基であり、 ＹはＯＲ，基（ここでＲ７は水素原子、又は１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基、又は次式 （ここでｎは２から５まで変り得る整数であり％ Ｘ’
及びＸｌは同−又は異なっていてよく水素原子又は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、成るい
はＸｌとＸ“はこれらが結合している窒素原子とともｌ
ｃ５又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成する
） の基を表わす）を表わすか、成るいはＹは次式（ここで
Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっていてよく、水素原子又
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を表わす〕 を持つラセミ形又は光学活性形の化合物並びにそれらの
塩基及び酸との付加塩にある。
、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれ
らを含む製薬組成物に関する。しかして、本発明の主題
は、次式（Ｉ） 〔ここで、Ｒ１は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基であり、 ＹはＯＲ，基（ここでＲ７は水素原子、又は１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基、又は次式 （ここでｎは２から５まで変り得る整数であり％ Ｘ’
及びＸｌは同−又は異なっていてよく水素原子又は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、成るい
はＸｌとＸ“はこれらが結合している窒素原子とともｌ
ｃ５又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成する
） の基を表わす）を表わすか、成るいはＹは次式（ここで
Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっていてよく、水素原子又
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を表わす〕 を持つラセミ形又は光学活性形の化合物並びにそれらの
塩基及び酸との付加塩にある。
Ｒｓ 、Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４がアルキル基を表わすと
きは、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−
ブチル基であるのが好ましい。
きは、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、イソブチル又はｔ−
ブチル基であるのが好ましい。
Ｒ１の好ましい基はメチル基である。
ｎは好ましくは２又は３であり、Ｘｌ及びＸ“は同−又
は異立っていて、好ましくは水素原子、メチル基又はエ
チル基を表わす。Ｘｌ及びＸｌがこれらが結合している
窒素原子と一緒に々つて複素環式基を表わすときは、そ
れはピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル又はモ
ルホリニル基であるのが好ましい。
は異立っていて、好ましくは水素原子、メチル基又はエ
チル基を表わす。Ｘｌ及びＸｌがこれらが結合している
窒素原子と一緒に々つて複素環式基を表わすときは、そ
れはピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル又はモ
ルホリニル基であるのが好ましい。
階との付加塩のうちでは、特に、塩酸、臭化水素酸、硫
敢又はりんの酸のよう力無機酸により形成される塩、そ
してアルキル又は了り−ルスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン駿のようなスルホン
酸により形成される塩があげられる。
敢又はりんの酸のよう力無機酸により形成される塩、そ
してアルキル又は了り−ルスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン駿のようなスルホン
酸により形成される塩があげられる。
塩基との付加塩のうちでは、ナトリウム及びカリウムの
よう表アルカリ金属、そして例えばトリメチルアミン又
はジメチルアミンのようなアミンにより形成される塩が
あげられる。
よう表アルカリ金属、そして例えばトリメチルアミン又
はジメチルアミンのようなアミンにより形成される塩が
あげられる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、ラセミ又は光学活性
形の４１ 、 ｓ ｌ−ジヒドロ−α’ −メｆ）Ｌｚ
スピロ〔シクロヘキサン−１，（Ｓ’−［： ６Ｈ］−
シクロペンタ（ｂ）チオフェン） −２１−酢酸及びそ
の塩基との付加塩にある。
形の４１ 、 ｓ ｌ−ジヒドロ−α’ −メｆ）Ｌｚ
スピロ〔シクロヘキサン−１，（Ｓ’−［： ６Ｈ］−
シクロペンタ（ｂ）チオフェン） −２１−酢酸及びそ
の塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、式（１）の化合物並びにそれら
の塩基及び酸との付加塩を製造するにあたり、次式（Ａ
） のスピロ〔シクロヘキサン−１，６’−（６Ｈ〕−シク
ロペンタ（ｂ）チオ７エン：ｌ−４’−（５’Ｈ）−オ
ンを還元して次式（Ｂ） のスピロ−４１、ｓ ＋−ジヒドロ〔シクロヘキサン−
１，６’−（６Ｉ（）−シクロペンタ（ｂ）チオフェン
〕を得、この化合物なルイス酸の存在下に次式（ＩＩ）
ＨＯＯＣ−ＣＯＯＲ’ （ｎ）（ここで
Ｒ’は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基である
） の酸誘導体と反応させて次式（Ｉ） の化合物を得、この化合物をけん化して次式（Ｃ）４１
、 ｓ ＋−ジヒドロ−α１−オキソスピロ〔シクロ
ヘキサン−１，６’−（ｄＨ）−シフ覧ペンタ（ｂ）チ
オフェン） −２１−酢酸を得、次いで（ａ）前記酢酸
のケトン官能基を還元Ｌ７てＲ８及びＲ１が水素原子を
表わす式（Ｉ）の化合物を得るか、成るいは伽）前記酢
酸を弐ＸＭｇＲ，（ここでＸはハロゲン原子であり、Ｒ
８は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基である）
のハロゲン化有機マグネシウムで処理して次式（ＩＶ） のマグネシウム塩を得、このマグネシウム塩を還元して
Ｒ８が前記の意味を有し且つＹがＯＲ，基。
の塩基及び酸との付加塩を製造するにあたり、次式（Ａ
） のスピロ〔シクロヘキサン−１，６’−（６Ｈ〕−シク
ロペンタ（ｂ）チオ７エン：ｌ−４’−（５’Ｈ）−オ
ンを還元して次式（Ｂ） のスピロ−４１、ｓ ＋−ジヒドロ〔シクロヘキサン−
１，６’−（６Ｉ（）−シクロペンタ（ｂ）チオフェン
〕を得、この化合物なルイス酸の存在下に次式（ＩＩ）
ＨＯＯＣ−ＣＯＯＲ’ （ｎ）（ここで
Ｒ’は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基である
） の酸誘導体と反応させて次式（Ｉ） の化合物を得、この化合物をけん化して次式（Ｃ）４１
、 ｓ ＋−ジヒドロ−α１−オキソスピロ〔シクロ
ヘキサン−１，６’−（ｄＨ）−シフ覧ペンタ（ｂ）チ
オフェン） −２１−酢酸を得、次いで（ａ）前記酢酸
のケトン官能基を還元Ｌ７てＲ８及びＲ１が水素原子を
表わす式（Ｉ）の化合物を得るか、成るいは伽）前記酢
酸を弐ＸＭｇＲ，（ここでＸはハロゲン原子であり、Ｒ
８は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基である）
のハロゲン化有機マグネシウムで処理して次式（ＩＶ） のマグネシウム塩を得、このマグネシウム塩を還元して
Ｒ８が前記の意味を有し且つＹがＯＲ，基。
（Ｒｔは水素原子である）を表わす式（Ｉ）の化合物を
得、所望にらば、そのようにして得られたＲ１が水素原
子である式（Ｉ）の各化合物をエステル化してＹがＯＲ
，基（Ｒｔは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
又は次式 の基を表わす）を表わす式（Ｉ）の化合物を得、そして
所望ならば、上記で得られた式（Ｉ）の各化合物を次式 （ここでＲ８及びＲ４は前記の意味を有する）のヒドロ
キシルアミンで処理してＹが次式の基を表わす式（Ｉ）
の化合物を得、要すれば、上で得られた式（Ｉ）の各化
合物を通常の方法で分割し成るいは酸又は塩基を作用さ
せて塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物及
びそれらの塩の製造法にある。
得、所望にらば、そのようにして得られたＲ１が水素原
子である式（Ｉ）の各化合物をエステル化してＹがＯＲ
，基（Ｒｔは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
又は次式 の基を表わす）を表わす式（Ｉ）の化合物を得、そして
所望ならば、上記で得られた式（Ｉ）の各化合物を次式 （ここでＲ８及びＲ４は前記の意味を有する）のヒドロ
キシルアミンで処理してＹが次式の基を表わす式（Ｉ）
の化合物を得、要すれば、上で得られた式（Ｉ）の各化
合物を通常の方法で分割し成るいは酸又は塩基を作用さ
せて塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物及
びそれらの塩の製造法にある。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物並びｋそれら
の塩基及び醗との付加塩を製造する方法の別法にあり、
この方法は次式（Ｂ） のスピロ−ａ ｌ 、 ｓ ｌ−ジヒドロ〔シクロヘキ
サン−１，６”−（６５）−シクロペンタ（ｂ）チオフ
ェン〕をルイス酸の存在下に次式（■つ ｒ （ここでＲ１は前記の意味を有する） の臭素化酸誘導体と反応させて次式（Ｖ）（ここでＲ８
は前記の意味を有する） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を酸性媒体中で適当な
ジオールを作用させて次式（■） （ここでＲ８は前記の意味を有し、点線は用いたジオー
ルの残基を表わす） の環状アセタールに変換し、このアセタールを極性溶媒
中で加熱することによって次式（■）（ここでＲ８は前
記の意味を有し、Ｔは用いたジオール及び極性溶媒に左
右されるアルコール残基を表わす） のエステルに変換し、式（■）の化合物をけん化してＹ
がＯＲ，基（ＲＸは水素原子である）を表わし且つＲ８
が前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得、要すれば
、そのようＫして得られた式（１）の各化合物を前述の
製造法に記載のようにして処理することを特徴とする。
の塩基及び醗との付加塩を製造する方法の別法にあり、
この方法は次式（Ｂ） のスピロ−ａ ｌ 、 ｓ ｌ−ジヒドロ〔シクロヘキ
サン−１，６”−（６５）−シクロペンタ（ｂ）チオフ
ェン〕をルイス酸の存在下に次式（■つ ｒ （ここでＲ１は前記の意味を有する） の臭素化酸誘導体と反応させて次式（Ｖ）（ここでＲ８
は前記の意味を有する） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を酸性媒体中で適当な
ジオールを作用させて次式（■） （ここでＲ８は前記の意味を有し、点線は用いたジオー
ルの残基を表わす） の環状アセタールに変換し、このアセタールを極性溶媒
中で加熱することによって次式（■）（ここでＲ８は前
記の意味を有し、Ｔは用いたジオール及び極性溶媒に左
右されるアルコール残基を表わす） のエステルに変換し、式（■）の化合物をけん化してＹ
がＯＲ，基（ＲＸは水素原子である）を表わし且つＲ８
が前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得、要すれば
、そのようＫして得られた式（１）の各化合物を前述の
製造法に記載のようにして処理することを特徴とする。
本発明の前記の製造法の好ましい実施態様によれば、式
（ｎ）の醗の誘導体は酸クロリドである。
（ｎ）の醗の誘導体は酸クロリドである。
この酸の他の誘導体、例えば酸無水物又はその他のハロ
ゲン化物も用いることができる。
ゲン化物も用いることができる。
式（ＩＩ）の酸においてＲ′はメチル又はエチル基であ
る。この酸との反応はルイス酸（これは塩化アルミニウ
ムである）の存在下に行われる。もちろん、これと同種
の他の薬剤、例えば塩化第二すず、塩化亜鉛、三ふつ化
はう素、りん酸などを用いることができる。
る。この酸との反応はルイス酸（これは塩化アルミニウ
ムである）の存在下に行われる。もちろん、これと同種
の他の薬剤、例えば塩化第二すず、塩化亜鉛、三ふつ化
はう素、りん酸などを用いることができる。
式（１）の化合物のけん化は通常の条件で行われる。
次式（Ａ）及び（Ｃ）
の化合物のカルボニルからメチレンへの還元は、ヒドラ
ジン水和物、エチレングリコール及び水酸化カリウムの
存在下にウォルフ・キシュナー反応により行われる。
ジン水和物、エチレングリコール及び水酸化カリウムの
存在下にウォルフ・キシュナー反応により行われる。
ハロゲン化有機マグネシウムはよう化メチルマグネシウ
ムである。これはエチルエーテル−テトラヒドロフラン
混合物の存在下に有利に反応する。
ムである。これはエチルエーテル−テトラヒドロフラン
混合物の存在下に有利に反応する。
式（ＩＶ）のマグネシウム塩の還元は、塩化第一すずに
より行われる。接触水素化のような他の還元法も用いる
ことができる。
より行われる。接触水素化のような他の還元法も用いる
ことができる。
式（Ｉ）の酸のエステル化は、通常の方法によって、例
えば、アルコール若しくはアミノアルコール又はハロゲ
ン化アルキル若しくはハロゲン化アミノアルキルを作用
させて、成るいはメチル化の場合にはジアゾメタンを作
用させることＫよって行われる。
えば、アルコール若しくはアミノアルコール又はハロゲ
ン化アルキル若しくはハロゲン化アミノアルキルを作用
させて、成るいはメチル化の場合にはジアゾメタンを作
用させることＫよって行われる。
ナム酸の製造は、Ｙが基ＯＲ，（Ｒ，は水素原子を表わ
す）を表わす化合物に対して、塩化メチレンのような有
機溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾールの存
在下にカルボキシル官能基を活性化した後に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩又はその誘導体の一つを作用させるこ
とによって行われる。
す）を表わす化合物に対して、塩化メチレンのような有
機溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾールの存
在下にカルボキシル官能基を活性化した後に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩又はその誘導体の一つを作用させるこ
とによって行われる。
本発明の前記の製造法の別法の好ましい実施態様によれ
ば、式（■゛）の臭素化酸誘導体は好ましくはα−臭臭
素化ジクロリドある。
ば、式（■゛）の臭素化酸誘導体は好ましくはα−臭臭
素化ジクロリドある。
式（Ｂ）の化合物と式（■りの誘導体との反応は、前記
の式（Ｂ）と式（ｎ）の誘導体との反応について記載し
た条件と同じ条件で行われる。
の式（Ｂ）と式（ｎ）の誘導体との反応について記載し
た条件と同じ条件で行われる。
式（■）のケトンから式（■）の環状アセタールへの転
化は、トルエンのような有機溶媒中でｐ−）ルエンスル
ホン酸のような酸の存在下に２．２−ジメチル−１３−
プロパンジオールを作用させ、反応混合物を加熱還流さ
せることによって行われる。
化は、トルエンのような有機溶媒中でｐ−）ルエンスル
ホン酸のような酸の存在下に２．２−ジメチル−１３−
プロパンジオールを作用させ、反応混合物を加熱還流さ
せることによって行われる。
式（ＶＩ）のアセタールから式（■）のエステルへの転
化は極性溶媒中で５０℃から溶媒の沸騰温度までの間の
温度で加熱することによって行われる。
化は極性溶媒中で５０℃から溶媒の沸騰温度までの間の
温度で加熱することによって行われる。
［１溶媒は置換されていてもよいエタンジオールであり
、そして反応は酢酸カリウムのような酢酸アルカリ金属
によって接触される。
、そして反応は酢酸カリウムのような酢酸アルカリ金属
によって接触される。
式（■）の化合物中のＴの意味は用いたジオール及び極
性溶媒に左右される。即ち、式（■）の化合物は場合に
よってはエステル又はエステルの混合物であり得る。
性溶媒に左右される。即ち、式（■）の化合物は場合に
よってはエステル又はエステルの混合物であり得る。
式（■）の化合物のけん化は通常の条件下に行われる。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにその酸及び塩基とめ付加
塩は、有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは良好
な鎮痛及び抗炎症活性、そして特に大きな抗関節炎作用
を示す。また、それらは５−リポキシゲナーゼ及びシク
ロオキシゲナーゼの活性な抑制因子でもある。
塩は、有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは良好
な鎮痛及び抗炎症活性、そして特に大きな抗関節炎作用
を示す。また、それらは５−リポキシゲナーゼ及びシク
ロオキシゲナーゼの活性な抑制因子でもある。
これらの性質のためこれらを治療に使用することができ
、したがって本発明の主題は、薬剤としての前記式（Ｉ
）の化合物並びｋこの式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる酸及び塩基との付加塩にある。
、したがって本発明の主題は、薬剤としての前記式（Ｉ
）の化合物並びｋこの式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる酸及び塩基との付加塩にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としてのラセミ
又は光学活性形の４１ 、 ｓ ＋−ジヒドロ−α’−
メ？ルスヒセ〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−
シクロペンタ（ｂ）チオフェン］ ＋ ２１−酢酸並び
にその製薬上許容できる塩基との付加塩にある。
又は光学活性形の４１ 、 ｓ ＋−ジヒドロ−α’−
メ？ルスヒセ〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−
シクロペンタ（ｂ）チオフェン］ ＋ ２１−酢酸並び
にその製薬上許容できる塩基との付加塩にある。
本発明の主題である薬剤は、骨関節炎、６糧の膠原病（
腿炎など）、リウマチ疾患（リウマチ様多発性関節炎、
強直性を椎関節炎）のような変性抗炎症疾患の治療に並
びに伝染紅斑性狼癒、糸球体腎炎、多発性硬化症のよう
な自己免疫性のその他の疾患の治療などに推奨できる。
腿炎など）、リウマチ疾患（リウマチ様多発性関節炎、
強直性を椎関節炎）のような変性抗炎症疾患の治療に並
びに伝染紅斑性狼癒、糸球体腎炎、多発性硬化症のよう
な自己免疫性のその他の疾患の治療などに推奨できる。
また、本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛、神
経痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療Ｋ。
経痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療Ｋ。
また感染性及び熱性状態の補足的治療に用いることがで
きる。また、これらの薬剤は、乾癖、喘息及びある種の
心臓血管障害、例えば心筋梗塞を治療するのに用いるこ
とができる。
きる。また、これらの薬剤は、乾癖、喘息及びある種の
心臓血管障害、例えば心筋梗塞を治療するのに用いるこ
とができる。
しかして、本発明は、活性成分として前記の薬剤を含有
する製薬組成物まで及ぶ。
する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的ｋ、直腸経路で又は非経口的
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態。
の医薬に一般に使用されている製薬形態。
例えば錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射
用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤
として提供できる。それらは通常の方法で製造される。
用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤
として提供できる。それらは通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン識マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン識マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によって変わる。
患者によって変わる。
例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り２０
ｍ＋Ｓ１１〜２１の活性成分である。
ｍ＋Ｓ１１〜２１の活性成分である。
前記の式（ＩＩＩ）、（ｍＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の
化合物、特ｙｃ、スビａ −ａ′、ｓ’−ジヒドロ〔シ
クロヘキサン−１，６１−（（ＳＨ：］−シクロペンタ
（ｂ）チオフェン〕及び４ ＋ 、 、ｓ ＋−ジヒド
ロ−α１−オキソスピロ〔シクロヘキサン−Ｌ ６’−
［： （ＳＲ）−シクロペンタ伽）チオフェンツー２１
−酢酸は新規な化合物であり、したがって本発明の主題
は新規化合物としての、特に本発明の方法を実施するの
に必要な中間体化合物としてのこれら化合物にある。
化合物、特ｙｃ、スビａ −ａ′、ｓ’−ジヒドロ〔シ
クロヘキサン−１，６１−（（ＳＨ：］−シクロペンタ
（ｂ）チオフェン〕及び４ ＋ 、 、ｓ ＋−ジヒド
ロ−α１−オキソスピロ〔シクロヘキサン−Ｌ ６’−
［： （ＳＲ）−シクロペンタ伽）チオフェンツー２１
−酢酸は新規な化合物であり、したがって本発明の主題
は新規化合物としての、特に本発明の方法を実施するの
に必要な中間体化合物としてのこれら化合物にある。
下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら限定するものではない。
何ら限定するものではない。
工程Ａニスピロー４＋、ｓｌ−ジヒドロ〔シクロヘキサ
ン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ缶）チオフェン
〕 １７ｇのスピロ〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕
−シクロペンタ（ｂ）チオフェン） ＋ ４１−（５’
Ｈ）−オン（ピータースタネルテイ氏によりＪ、 Ｃｈ
ｅｍ、 Ｒｅｓ、 （Ｓ）、１９８１．９９に記載の方
法に従って製造）と５５ｃｃのエチレングリコールとを
周囲温度でかきまぜ、１９．９ｅＣの水酸化カリウム溶
液（７ａａ９／ｌ）を滴下する。温度は＋４５℃に上昇
する。３ｒ１．７（Ａのヒドラジン水和物を滴下する。
ン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ缶）チオフェン
〕 １７ｇのスピロ〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕
−シクロペンタ（ｂ）チオフェン） ＋ ４１−（５’
Ｈ）−オン（ピータースタネルテイ氏によりＪ、 Ｃｈ
ｅｍ、 Ｒｅｓ、 （Ｓ）、１９８１．９９に記載の方
法に従って製造）と５５ｃｃのエチレングリコールとを
周囲温度でかきまぜ、１９．９ｅＣの水酸化カリウム溶
液（７ａａ９／ｌ）を滴下する。温度は＋４５℃に上昇
する。３ｒ１．７（Ａのヒドラジン水和物を滴下する。
この溶液を１２５℃で１時間加熱還流し、過剰の水を周
囲温度で留去する。蒸留後、温度は１９５℃に上昇する
。この温度で３時間還流させた後、得ちれた溶液を１５
０ＣＣの水に注ぎ、これに１５０ｃｃのエチルエーテル
を加える。
囲温度で留去する。蒸留後、温度は１９５℃に上昇する
。この温度で３時間還流させた後、得ちれた溶液を１５
０ＣＣの水に注ぎ、これに１５０ｃｃのエチルエーテル
を加える。
有機相をデカンテーションし、次いでエーテルで抽出す
る。有機相を集め、中性となるまで水洗し、活性炭で精
製し、濾過し、減圧下に濃縮する。
る。有機相を集め、中性となるまで水洗し、活性炭で精
製し、濾過し、減圧下に濃縮する。
そのようにして得られた油状物を高圧カラムでクロマト
グラフィーし、石油エーテル（ｂ、ｐ−＝６０〜８０℃
）で溶離することにより精製する。
グラフィーし、石油エーテル（ｂ、ｐ−＝６０〜８０℃
）で溶離することにより精製する。
所期生成物を無色油状物として得た（Ｒｆ＝（Ｌ６）。
分析” Ｃｘ＊Ｈｔｓ ８＝１９２．５計算：０１％７
４．９５ＨチＩＩＬ４０Ｓチ１＆６５実測： ７ａ
２ ８．１５ １４６エ程Ｂ：４’、５”−ジ
ヒドロ−Ｃ１−オキソスピロ〔シクロヘキサン−１，６
’−（５Ｈ］−シクロベｙ ／ （ｂ） ｆオフエンｍ
１−２’−酢酸エチル８（ｌｅのｔ２−ジクロルエタン
と９１の塩化アルミニウムを含有する混合物を０℃〜＋
５℃に冷却し、４９Ｑｅの酢酸クロル−オキソエチルと
１０印の１２−ジクロルエタンを含有する溶液を＋５℃
〜＋６℃で７分間で導入する。０℃〜＋５℃で１５分間
かきまぜ、−５℃に冷却した後、１１２１の、上記Ａで
得た生成物を２０Ｃｅの１２−ジクロルエタンに溶解し
たものを導入する。Ｏ℃〜＋５℃で４時間かきまぜ、温
度を＋２０℃に戻し、この温度で１６時間かきまぜた後
、この溶液を氷水（２６ｓｅｃ）と２２Ｂｅ塩１ｔ！（
５３ｃｃ）との混合物中にかきまぜながら注ぎ、次いで
１００ｅＣの塩化メチレンですすぎ、１時間かきまぜる
。塩化メチレンで抽出し、水洗し減圧下に蒸留乾固した
後、シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶
離してα４９のＲｆを示す１４．５９の所期生成物を得
た。
４．９５ＨチＩＩＬ４０Ｓチ１＆６５実測： ７ａ
２ ８．１５ １４６エ程Ｂ：４’、５”−ジ
ヒドロ−Ｃ１−オキソスピロ〔シクロヘキサン−１，６
’−（５Ｈ］−シクロベｙ ／ （ｂ） ｆオフエンｍ
１−２’−酢酸エチル８（ｌｅのｔ２−ジクロルエタン
と９１の塩化アルミニウムを含有する混合物を０℃〜＋
５℃に冷却し、４９Ｑｅの酢酸クロル−オキソエチルと
１０印の１２−ジクロルエタンを含有する溶液を＋５℃
〜＋６℃で７分間で導入する。０℃〜＋５℃で１５分間
かきまぜ、−５℃に冷却した後、１１２１の、上記Ａで
得た生成物を２０Ｃｅの１２−ジクロルエタンに溶解し
たものを導入する。Ｏ℃〜＋５℃で４時間かきまぜ、温
度を＋２０℃に戻し、この温度で１６時間かきまぜた後
、この溶液を氷水（２６ｓｅｃ）と２２Ｂｅ塩１ｔ！（
５３ｃｃ）との混合物中にかきまぜながら注ぎ、次いで
１００ｅＣの塩化メチレンですすぎ、１時間かきまぜる
。塩化メチレンで抽出し、水洗し減圧下に蒸留乾固した
後、シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶
離してα４９のＲｆを示す１４．５９の所期生成物を得
た。
工程Ｃ： ４’、５’−ジヒドロ−Ｃ１−オキソスピロ
〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ
（ｂ）チオフェンツー２１−酢酸１４．２１１の工程Ｂ
で得た生成物、１８ｅｅのエタノール及び５６（Ａの水
を含有する溶液中に２６７ωの２Ｎ水酸化す） ＩＪウ
ムをアルゴン雰囲気下に１８〜２０℃で滴下する。２時
間かきまぜ、１８０ωの水を加え、濾過し、水洗し、１
００ｅｅのエチルエーテルで２回洗った後、エーテル洗
浄物を５ｏｃｃの水で抽出する。抽出物を１ｓｏｃｃの
酢酸エチルの存在下［２２°Ｂｅ’塩酸によりＰＨ１ま
まで酸性化し、次いでデカンテーションし、１００閃づ
つの酢酸エチルで再抽出する。水酸化ナトリウム水溶液
（７０９／Ｉ ）で洗い、有機相を乾燥し、活性炭で濾
過し、減圧下に蒸留乾固した後、得られた樹脂状物を石
油エーテル（ｂ、ｐ、＝−ｓＯ〜８０℃）中ですり砕く
。分離し、石油エーテル（ｂ、ｐ、＝６ｏ〜８０℃）で
洗い、乾燥した後、ＩＱ、９．ｐの所期生成物を得た。
〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ
（ｂ）チオフェンツー２１−酢酸１４．２１１の工程Ｂ
で得た生成物、１８ｅｅのエタノール及び５６（Ａの水
を含有する溶液中に２６７ωの２Ｎ水酸化す） ＩＪウ
ムをアルゴン雰囲気下に１８〜２０℃で滴下する。２時
間かきまぜ、１８０ωの水を加え、濾過し、水洗し、１
００ｅｅのエチルエーテルで２回洗った後、エーテル洗
浄物を５ｏｃｃの水で抽出する。抽出物を１ｓｏｃｃの
酢酸エチルの存在下［２２°Ｂｅ’塩酸によりＰＨ１ま
まで酸性化し、次いでデカンテーションし、１００閃づ
つの酢酸エチルで再抽出する。水酸化ナトリウム水溶液
（７０９／Ｉ ）で洗い、有機相を乾燥し、活性炭で濾
過し、減圧下に蒸留乾固した後、得られた樹脂状物を石
油エーテル（ｂ、ｐ、＝−ｓＯ〜８０℃）中ですり砕く
。分離し、石油エーテル（ｂ、ｐ、＝６ｏ〜８０℃）で
洗い、乾燥した後、ＩＱ、９．ｐの所期生成物を得た。
この生成物はシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル−エタノール−水（７−２−１））で（Ｌ４
５ｆ）Ｒｆを示す。
酢酸エチル−エタノール−水（７−２−１））で（Ｌ４
５ｆ）Ｒｆを示す。
工程Ｄ ：ａ ｌ 、 ｓ ｌ−ジヒドロ−Ｃ１−ヒド
ロキシ−Ｃ１−メチルスピロ〔シクロヘキサン−１，６
ｌ−Ｃ６Ｈ）−シクロペンタ（ｂ）チオフェンツー２１
−酢酸のマグネシウム塩 ７、９７ ｇの工程Ｂで得た生成物を１２６ｃｃのテト
ラヒドロフラン中に含む溶液に、４２ｃｃのよう化メチ
ルマグネシウムのエチルエーテル溶液をアルゴン雰囲気
下に＋６℃〜＋８℃で導入する。０℃〜＋５℃で４５分
間、次いで２０℃〜２５℃で２時間かきまぜた後、１８
ｇの塩化アンモニウムを１８０ｃｃの水に溶解した溶液
を＋１０℃〜＋１５℃でゆっくりと導入する。温度を＋
２０℃となし、混合物を減圧蒸留し、結晶化した生成物
を分離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥
し、８、６５９の所期化合物（対応する酸のｍｅ Ｐ−
＝＝１６０℃）を得た。
ロキシ−Ｃ１−メチルスピロ〔シクロヘキサン−１，６
ｌ−Ｃ６Ｈ）−シクロペンタ（ｂ）チオフェンツー２１
−酢酸のマグネシウム塩 ７、９７ ｇの工程Ｂで得た生成物を１２６ｃｃのテト
ラヒドロフラン中に含む溶液に、４２ｃｃのよう化メチ
ルマグネシウムのエチルエーテル溶液をアルゴン雰囲気
下に＋６℃〜＋８℃で導入する。０℃〜＋５℃で４５分
間、次いで２０℃〜２５℃で２時間かきまぜた後、１８
ｇの塩化アンモニウムを１８０ｃｃの水に溶解した溶液
を＋１０℃〜＋１５℃でゆっくりと導入する。温度を＋
２０℃となし、混合物を減圧蒸留し、結晶化した生成物
を分離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥
し、８、６５９の所期化合物（対応する酸のｍｅ Ｐ−
＝＝１６０℃）を得た。
分析：Ｃ８゜Ｈｓａ Ｏｓ Ｓｔ Ｍｇ ＝ ５８五〇
７３計算＝Ｃ％６１８ Ｈチロ、５７ Ｍｇチ４１７
実測： ５Ｂ、５ ６．８ ４．７エ程Ｅ
： ４’、５’−ジヒドロ−Ｃ１−メチルスピロ〔シ
クロヘキサン−１，６１〜〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ト
））チオフェン］−２’４：ｆｆ１０．９の塩化第一す
ず、１５ｃｃの２２’Ｂｅ塩醗及び２ａ５ｅｅの酢酸を
含有する混合物に＆６５ｙの工程りで得た生成物を＋１
８℃〜＋２１℃で少量づつ導入する。２０〜２５℃で５
時間かきまぜた後、得られた結晶を分離し、酢酸で洗い
、次いで水洗１２、＋２０〜２５℃で減圧乾燥する。得
られた５、 ８９ 、！９の粗生成物を３０Ｃｅの酢酸
に２０℃で溶解し、活性炭で濾過し、酢酸で洗う。テ液
に２０℃で１９ｃｃの水を滴下して結晶化を開始させる
。得られた生成物を分離し、酢酸水溶液（３０％）で洗
い、２０℃で真空乾燥する。５．２１．ｌｉ’の所期生
成物を得、これを上記のようにして再び精製し、４８５
ｇの所期化合物を得た。ｍ、Ｐ、＝＋９５℃。
７３計算＝Ｃ％６１８ Ｈチロ、５７ Ｍｇチ４１７
実測： ５Ｂ、５ ６．８ ４．７エ程Ｅ
： ４’、５’−ジヒドロ−Ｃ１−メチルスピロ〔シ
クロヘキサン−１，６１〜〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ト
））チオフェン］−２’４：ｆｆ１０．９の塩化第一す
ず、１５ｃｃの２２’Ｂｅ塩醗及び２ａ５ｅｅの酢酸を
含有する混合物に＆６５ｙの工程りで得た生成物を＋１
８℃〜＋２１℃で少量づつ導入する。２０〜２５℃で５
時間かきまぜた後、得られた結晶を分離し、酢酸で洗い
、次いで水洗１２、＋２０〜２５℃で減圧乾燥する。得
られた５、 ８９ 、！９の粗生成物を３０Ｃｅの酢酸
に２０℃で溶解し、活性炭で濾過し、酢酸で洗う。テ液
に２０℃で１９ｃｃの水を滴下して結晶化を開始させる
。得られた生成物を分離し、酢酸水溶液（３０％）で洗
い、２０℃で真空乾燥する。５．２１．ｌｉ’の所期生
成物を得、これを上記のようにして再び精製し、４８５
ｇの所期化合物を得た。ｍ、Ｐ、＝＋９５℃。
分析’ Ｃｐｓ Ｈｔｏ Ｏｔ Ｓ ＝ ２６４５８９
計算二〇−６１１Ｌ１４ Ｈ％７．６２ Ｓ％１２
．１３実測： ６＆５ ７，８ １２．０
１！１２１１Ｆの例１の化合物、１４４１１９の２−ク
ロル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエタン塩酸塩、５２０町
の炭醗カリウム及び２ｃｃのジメチルホルムアミドを含
有する懸濁液をアルゴン雰囲気下に２０〜２２℃で２２
時間かきまぜる。５０Ｃｅの水に注入し、シリカで濾過
し、水洗した後、生成物を塩化メチレンに溶解し、次い
で濾過し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。得られた５
５１ｎ９の無色油状物をＱ、５ｃｃのイソプロパツール
で溶解し、２５ｗ９のしゆう酸二水塩を加える。結晶化
したしゅう酸塩を分離し、イソプロパツールで、次いで
エチルエーテルで洗った後、４・３ηの所期化合物を得
た。
計算二〇−６１１Ｌ１４ Ｈ％７．６２ Ｓ％１２
．１３実測： ６＆５ ７，８ １２．０
１！１２１１Ｆの例１の化合物、１４４１１９の２−ク
ロル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエタン塩酸塩、５２０町
の炭醗カリウム及び２ｃｃのジメチルホルムアミドを含
有する懸濁液をアルゴン雰囲気下に２０〜２２℃で２２
時間かきまぜる。５０Ｃｅの水に注入し、シリカで濾過
し、水洗した後、生成物を塩化メチレンに溶解し、次い
で濾過し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。得られた５
５１ｎ９の無色油状物をＱ、５ｃｃのイソプロパツール
で溶解し、２５ｗ９のしゆう酸二水塩を加える。結晶化
したしゅう酸塩を分離し、イソプロパツールで、次いで
エチルエーテルで洗った後、４・３ηの所期化合物を得
た。
ｍ、 ｐ、 ＝１４４℃。
分析
計＊： Ｃ％５９．２７ Ｈ％２３４ Ｎ４３．２
９ ８％７５３実測： ５９．１ ７．５
五２ １５℃５ｇの例１の化合物と５Ｃｅの塩化
メチレンを含む混合物中に、氷水混合物で冷却しながら
、２０ｃｃの［Ｌ４Ｍジアゾメタン塩化メチレン溶液を
＋１５℃〜＋２０℃で５分間で導入する。塩化メチレン
で抽出し、水洗し、乾燥し、２ｇのシリカの存在下に５
分間かきまぜ、濾過し、減圧下に濃縮乾固した後、シリ
カでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢
酸エテル１−１）で１ｌＬ７３のＲｆを示す１５７９Ｉ
Ｉの所期化合物が無色油状物として得られた。
９ ８％７５３実測： ５９．１ ７．５
五２ １５℃５ｇの例１の化合物と５Ｃｅの塩化
メチレンを含む混合物中に、氷水混合物で冷却しながら
、２０ｃｃの［Ｌ４Ｍジアゾメタン塩化メチレン溶液を
＋１５℃〜＋２０℃で５分間で導入する。塩化メチレン
で抽出し、水洗し、乾燥し、２ｇのシリカの存在下に５
分間かきまぜ、濾過し、減圧下に濃縮乾固した後、シリ
カでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢
酸エテル１−１）で１ｌＬ７３のＲｆを示す１５７９Ｉ
Ｉの所期化合物が無色油状物として得られた。
ｓ、ｓｇの例１のようにして製造した化合物と５．２．
９０カルボニルジイミダゾールを５５ｅＣの塩化メチレ
ンに溶解したものを不活性雰囲気下に周囲温度で３０分
間かきまぜる。五５ ｃＣのＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を加え、全体を７２時間かきまぜ続ける。
９０カルボニルジイミダゾールを５５ｅＣの塩化メチレ
ンに溶解したものを不活性雰囲気下に周囲温度で３０分
間かきまぜる。五５ ｃＣのＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を加え、全体を７２時間かきまぜ続ける。
溶液を濾過し、ろ液を１００ｃｃの１Ｎ塩酸で洗い、次
いで水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、６１の粗生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
苓塩化メチレンー酢酸エチル８−２）。３．３ｇの純生
成物を集めた。Ｒｆ＝Ｑ、３ 。
いで水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、６１の粗生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
苓塩化メチレンー酢酸エチル８−２）。３．３ｇの純生
成物を集めた。Ｒｆ＝Ｑ、３ 。
ナトリウム塩の調製
上で得た２、７１の生成物を１ｘｓｃｃの１ｏｏ”エタ
ノールに溶解し、次いで６．７５ｃｃの３２チ水酸化ナ
トリウムを２７ｃｃの水に溶解してなる溶液を加える。
ノールに溶解し、次いで６．７５ｃｃの３２チ水酸化ナ
トリウムを２７ｃｃの水に溶解してなる溶液を加える。
１５分冷却し、結晶を分離し、水洗し、周囲温度で減圧
乾燥した後、ｔ７３９の所期化合物のナトリウム塩を集
めた。ｍ、ｐ、＝１２０℃（分解）。
乾燥した後、ｔ７３９の所期化合物のナトリウム塩を集
めた。ｍ、ｐ、＝１２０℃（分解）。
分析” ＋５Ｈ２ａＮＯＩ Ｓ ＊ ５ Ｈ２Ｏ＊ Ｎ
ａ ５６９．４５９計算： ０％５２．０１ Ｈ％７
．６４ ８％８．６８ Ｎ％五７９実測： ５２
．２ ７．５ ａ、４ 五５ドアミド ４ｇの例１で得た生成物を出発時に用い、モしてＮ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて２．２ｇのヒド
ロキシルアミン塩酸塩を用いて例４におけるように実施
する。
ａ ５６９．４５９計算： ０％５２．０１ Ｈ％７
．６４ ８％８．６８ Ｎ％五７９実測： ５２
．２ ７．５ ａ、４ 五５ドアミド ４ｇの例１で得た生成物を出発時に用い、モしてＮ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて２．２ｇのヒド
ロキシルアミン塩酸塩を用いて例４におけるように実施
する。
まず、混合物を周囲温度で５時間かきまぜ続け、次いで
懸濁液を濾過し、涙液を１ｏｏｃｃの１Ｎ塩酸で洗い、
次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、４．
２１の粗生成物を集める。これは結晶化する。これを３
０８ｅのヘキサン中ですり砕き、分離し、ヘキサンで洗
い、減圧乾燥する。酢酸エチルから結晶化した後、２．
１５ｐの所期の純化合物を得た。ｍ、ｐ、＝１３５℃。
懸濁液を濾過し、涙液を１ｏｏｃｃの１Ｎ塩酸で洗い、
次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、４．
２１の粗生成物を集める。これは結晶化する。これを３
０８ｅのヘキサン中ですり砕き、分離し、ヘキサンで洗
い、減圧乾燥する。酢酸エチルから結晶化した後、２．
１５ｐの所期の純化合物を得た。ｍ、ｐ、＝１３５℃。
分析” ＣＨＨ！ＩＮＯ！ ８ ２７９．４０４計算：
（３６４，４８Ｈ％７．５８ ５ｌｔ４８ Ｎ１３
．０１実測： ６４．４ ７．７ １ｔ３
５．Ｑ出発時に４１の例１で得た化合物を用いて
、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて
４５５ｇのＮ−イングロビルヒドロキシルアミン塩酸塩
を用い、１時間３０分間反応させ、例４におけるように
実施する。
（３６４，４８Ｈ％７．５８ ５ｌｔ４８ Ｎ１３
．０１実測： ６４．４ ７．７ １ｔ３
５．Ｑ出発時に４１の例１で得た化合物を用いて
、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて
４５５ｇのＮ−イングロビルヒドロキシルアミン塩酸塩
を用い、１時間３０分間反応させ、例４におけるように
実施する。
粗生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン）した後、４．４１の所期の純化合物を油状物
として得た。
メチレン）した後、４．４１の所期の純化合物を油状物
として得た。
分析’ ｃｔａ ＬテＮｏ、 Ｓ ５２ ｔ ４８６
計ｇ：ＣＩｒ６７−２５ Ｈ４Ｓ、４７ Ｓ％９．
９７Ｎ％４３６実測： ６７．２ ８．５
９ｉ９ ４．４アセトアミド 出発時Ｖｃ４．Ｆの例１で得た化合物を用い、セしてＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りに五１ｇのメ
トキシメチルアミン塩酸塩を用いて例４におけるように
実施し、２０時間反応させる。
計ｇ：ＣＩｒ６７−２５ Ｈ４Ｓ、４７ Ｓ％９．
９７Ｎ％４３６実測： ６７．２ ８．５
９ｉ９ ４．４アセトアミド 出発時Ｖｃ４．Ｆの例１で得た化合物を用い、セしてＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りに五１ｇのメ
トキシメチルアミン塩酸塩を用いて例４におけるように
実施し、２０時間反応させる。
シリカでり四マドグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
酢酸エチル８−２）ｌ、、た後、五６５ｇの所期化合物
を集めた。Ｒｆ＝ｌｌＬ６゜分析” ＣＩ？ Ｈｔｍ
Ｎｏｔ Ｓ ５０７．４５９計算：０％６６．４１
Ｈ％ａ２０ ８％ＩＱ、ｔ５ Ｎｌ２．５５実測：
６６．５ ａ、４ １α１ 柔４
ｙ−１，６’−Ｃｌ５Ｈ）−シフａべｙり（ｂ）ｙ−、
ｔフｚ４、２．５ ｆＩの水酸化カリウムを３６ｃｃの
ジエチレングリコールに１００℃で溶解する。この溶液
を４０℃に冷却し、例１の工程Ｃにおけるようにして製
造した５ｇの酸を３．７ｃｃのヒドラジン−水塩中に溶
解したものを加える。
酢酸エチル８−２）ｌ、、た後、五６５ｇの所期化合物
を集めた。Ｒｆ＝ｌｌＬ６゜分析” ＣＩ？ Ｈｔｍ
Ｎｏｔ Ｓ ５０７．４５９計算：０％６６．４１
Ｈ％ａ２０ ８％ＩＱ、ｔ５ Ｎｌ２．５５実測：
６６．５ ａ、４ １α１ 柔４
ｙ−１，６’−Ｃｌ５Ｈ）−シフａべｙり（ｂ）ｙ−、
ｔフｚ４、２．５ ｆＩの水酸化カリウムを３６ｃｃの
ジエチレングリコールに１００℃で溶解する。この溶液
を４０℃に冷却し、例１の工程Ｃにおけるようにして製
造した５ｇの酸を３．７ｃｃのヒドラジン−水塩中に溶
解したものを加える。
混合物を２００℃に徐々に加熱するとともに水を蒸留に
より除去し、１時間３０分かきまぜ続ける。次いで温度
を周囲温度に戻し、反応混合物を１００ｃｃの水に注ぎ
、水性相を２００ｃ８の酢酸エチルで洗い、１５ｅｅの
濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。
より除去し、１時間３０分かきまぜ続ける。次いで温度
を周囲温度に戻し、反応混合物を１００ｃｃの水に注ぎ
、水性相を２００ｃ８の酢酸エチルで洗い、１５ｅｅの
濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、活性炭を加え、濾
過し、減圧下に濃縮乾固した後、５．２９１の粗生成物
を得、これは結晶化する。次いでこれをヘキサン中です
り砕き、生成物を分離し、減圧乾燥した後、五２６９の
所期化合物を得、これをヘキサンから結晶化する。ｍ、
ｐ、＝９２℃。
過し、減圧下に濃縮乾固した後、５．２９１の粗生成物
を得、これは結晶化する。次いでこれをヘキサン中です
り砕き、生成物を分離し、減圧乾燥した後、五２６９の
所期化合物を得、これをヘキサンから結晶化する。ｍ、
ｐ、＝９２℃。
分析’ ＣＩ４ Ｈｒｍ Ｏｘ Ｓ ２５α３６２計
算：Ｃ’１６６７、ｉ６ Ｈ％７２５ １１２．８１
実測： ６７．２ ７．３ １２．５工程
Ａ：２−ブロム−１−（４’、５’−ジヒドロスピロ〔
シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（
ｂ）チオフェンツー２１−イル〕−１＝プロパノン ８．７ｇの塩化アルミニウムを８０ｃｃのジクロルエタ
ンに一部加熱することによって溶解し、０℃に冷却し、
１（Ｌ２８ｇの塩化α−ブロムプロピオニルを３０ｃｃ
のジクロルエタン中に含む溶液をこの温度で５分間にわ
たり加え、次いで９．６１９のスピロ〔シクロヘキサン
ーｊ、ｄ’−（６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン
）−４’−（５’ Ｈ）−オンを２０ｅＣのジクロルエ
タンに溶解して力る溶液を温度を０℃〜５℃に保ちなが
ら１５分間で加える。温度を周囲温度に戻し、次いで混
合物を１時間加熱還流し、冷却し、２００ｃｃの１Ｎ塩
酸を加え、水洗し、活性炭を加え、濾過し、乾燥し、濃
縮した後、１４５２ｇの粗生成物を集め、これを５ｏｃ
ｅのヘキサンで溶解し、加熱還流し、冷却し、生じた結
晶化生成物を分離する。
算：Ｃ’１６６７、ｉ６ Ｈ％７２５ １１２．８１
実測： ６７．２ ７．３ １２．５工程
Ａ：２−ブロム−１−（４’、５’−ジヒドロスピロ〔
シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（
ｂ）チオフェンツー２１−イル〕−１＝プロパノン ８．７ｇの塩化アルミニウムを８０ｃｃのジクロルエタ
ンに一部加熱することによって溶解し、０℃に冷却し、
１（Ｌ２８ｇの塩化α−ブロムプロピオニルを３０ｃｃ
のジクロルエタン中に含む溶液をこの温度で５分間にわ
たり加え、次いで９．６１９のスピロ〔シクロヘキサン
ーｊ、ｄ’−（６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン
）−４’−（５’ Ｈ）−オンを２０ｅＣのジクロルエ
タンに溶解して力る溶液を温度を０℃〜５℃に保ちなが
ら１５分間で加える。温度を周囲温度に戻し、次いで混
合物を１時間加熱還流し、冷却し、２００ｃｃの１Ｎ塩
酸を加え、水洗し、活性炭を加え、濾過し、乾燥し、濃
縮した後、１４５２ｇの粗生成物を集め、これを５ｏｃ
ｅのヘキサンで溶解し、加熱還流し、冷却し、生じた結
晶化生成物を分離する。
１１７７ｇの所期生成物を集める。ｍ＋＋ｐｅ＝５０℃
。
。
工程Ｂ：２−（１−ブロムエチル）−２−〔４’。
５１−ジヒドロスピロ〔シクロヘキサン−１，６ｌ−（
６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン〕−２１−イル
ツー１３−ジオキサン ５Ｉの上記工程で得た生成物、３．１２ｇの２．２−−
）メチル−１，３−プロパンジオール及びα２８ｐ＋７
）ｐ −）ルエンスルホン酸を２０ＣＣのトルエン中で
５時間３０分加熱還流するとともに反応中に生じる水を
除去する。
６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン〕−２１−イル
ツー１３−ジオキサン ５Ｉの上記工程で得た生成物、３．１２ｇの２．２−−
）メチル−１，３−プロパンジオール及びα２８ｐ＋７
）ｐ −）ルエンスルホン酸を２０ＣＣのトルエン中で
５時間３０分加熱還流するとともに反応中に生じる水を
除去する。
反応混合物を冷却し、不溶物を戸別し、有機相を１０％
炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、
濃縮乾固した後、ａ９５ｇの所期生成物を得、これはそ
のまま次の工程に用いる。
炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、
濃縮乾固した後、ａ９５ｇの所期生成物を得、これはそ
のまま次の工程に用いる。
工程Ｃ： ４’ｓ ５’−ジヒドロ−α−メチルスピロ
〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ
（ｂ）チオ７エンツー２−酢駿 ２．０６９の上記工程で得た生成物とｃＬ５．！ｉｉ＋
の酢酸カリウムを２５０８の１２−エタンジオール中で
１２５℃ヤ５時間加熱する。冷却し、５０ｃｃの水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固した後、１
６ｇのエステルを集めた。
〔シクロヘキサン−１，６’−〔６Ｈ〕−シクロペンタ
（ｂ）チオ７エンツー２−酢駿 ２．０６９の上記工程で得た生成物とｃＬ５．！ｉｉ＋
の酢酸カリウムを２５０８の１２−エタンジオール中で
１２５℃ヤ５時間加熱する。冷却し、５０ｃｃの水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固した後、１
６ｇのエステルを集めた。
上で得られた生成物に５ｃｃのメタノールと１ｃｃの洗
濯ソーダを加え、混合物を１時間３０分加熱還流する。
濯ソーダを加え、混合物を１時間３０分加熱還流する。
メタノールを除去し、１０Ｃｅの水で希釈した後、メチ
ルエチルケトンで抽出する。
ルエチルケトンで抽出する。
水性相を濃塩酸でｐＨ１まで微性化し、再び抽出し、有
機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、ｔ
１５，９の所期化合物を得た。これは例１で得た化合物
と同一である。
機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、ｔ
１５，９の所期化合物を得た。これは例１で得た化合物
と同一である。
例１０：製薬組成物
下記の処方に従う錠剤を調製した。
例１の化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−５０η補助剤・−−−−−−
−一−−−−−１錠３５０１Ｍ！とするに十分な量（補
助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぶん、ステアリ
ン酸マグネシウム） （予防処置） ラットの後脚の一方に「フロイント（Ｆｒｅｕｎｄ）
ｊ型補助剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症
性病変を急速に発現させ、そして１３〜１５日の遅い期
間後Ｋ特に他方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる
。この試験は生後４０〜５０日を経た雄２ットについて
実施する。ラットにはα１１Ｒｔの「フロイント」屋補
助剤（６η／−の殺したミコバクテリウム・ブチリジウ
ム （ＶＩｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で与え
る。
−−−−−−−−−−−−５０η補助剤・−−−−−−
−一−−−−−１錠３５０１Ｍ！とするに十分な量（補
助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぶん、ステアリ
ン酸マグネシウム） （予防処置） ラットの後脚の一方に「フロイント（Ｆｒｅｕｎｄ）
ｊ型補助剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症
性病変を急速に発現させ、そして１３〜１５日の遅い期
間後Ｋ特に他方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる
。この試験は生後４０〜５０日を経た雄２ットについて
実施する。ラットにはα１１Ｒｔの「フロイント」屋補
助剤（６η／−の殺したミコバクテリウム・ブチリジウ
ム （ＶＩｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で与え
る。
動物には被検化合物な０日月（補助薬の注射の日）から
殺す日（これは１７日１）の前日まで経口投与する。関
節炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクル
のみを投与する。被検物質の活性の評価基準は、関節炎
を患った対照動物に相当する後脚の平均容積と比較して
示される、注射した後脚（−次及び二次的炎症）及び注
射しなかった後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
殺す日（これは１７日１）の前日まで経口投与する。関
節炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクル
のみを投与する。被検物質の活性の評価基準は、関節炎
を患った対照動物に相当する後脚の平均容積と比較して
示される、注射した後脚（−次及び二次的炎症）及び注
射しなかった後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
ＤＡｓｅ、即ち、処理した動物の後脚の容積の増加を対
照動物と比較して５０チまで減少させる薬用量を決定す
る。
照動物と比較して５０チまで減少させる薬用量を決定す
る。
ＤＡ、。は例１の化合物について８ ＋１９／Ｋｆであ
ることがわかった。
ることがわかった。
の抑止
タゲクチ氏他の方法〔タグクチ、７−１及びシーの各氏
によりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７１．１０．２
５７２（論文名ニブロスタグランジンの機構、■、ウシ
プロスタグランジンシンセターゼの特徴化と評価）に記
載〕に従って行われた雄牛からの貯積のうの細胞顆粒体
中に含まれるシクロオキシゲナーゼによってアラキドン
酸をシリーズ２のプロスタグランジン類（ＰＧ）に変換
する。
によりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７１．１０．２
５７２（論文名ニブロスタグランジンの機構、■、ウシ
プロスタグランジンシンセターゼの特徴化と評価）に記
載〕に従って行われた雄牛からの貯積のうの細胞顆粒体
中に含まれるシクロオキシゲナーゼによってアラキドン
酸をシリーズ２のプロスタグランジン類（ＰＧ）に変換
する。
１５Ｘ１０ Ｍの濃度の先駆物質を一定のたん白質
濃度の貯積の５調製物及び被検化合物の存在下に３７℃
で３０分間インキュベートする。反応を沸騰水中に１分
間浸漬して停止させ、次いで遠心分離した後、プロスタ
グランジン類を放射線免疫法により定量する。この方法
はドライ氏他〔ドライ、シャーボネル及びマクルールの
各氏によりＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｉｎ
ｒｅｇｔ、、１９７５．５．３１１（論文名；ヒト血漿
中のプロスタグランジンＦ、 Ｅｌ及びＥ、の放射線免
疫測定）に記載〕により示唆されたものであって、ＰＧ
Ｅ、及びＰＧＦ、αを特異的評価することができる。化
合物。
濃度の貯積の５調製物及び被検化合物の存在下に３７℃
で３０分間インキュベートする。反応を沸騰水中に１分
間浸漬して停止させ、次いで遠心分離した後、プロスタ
グランジン類を放射線免疫法により定量する。この方法
はドライ氏他〔ドライ、シャーボネル及びマクルールの
各氏によりＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｉｎ
ｒｅｇｔ、、１９７５．５．３１１（論文名；ヒト血漿
中のプロスタグランジンＦ、 Ｅｌ及びＥ、の放射線免
疫測定）に記載〕により示唆されたものであって、ＰＧ
Ｅ、及びＰＧＦ、αを特異的評価することができる。化
合物。
の抑止活性（ＣＩｓａ）をこれら２種のプロスタグラン
ジンの合計を基にして計算する。
ジンの合計を基にして計算する。
結果
例１の化合物” ＣＩ ｗｅ ＝２ Ｘ １０ Ｍ
。
。
１２チのカゼインナトリウムを腹腔内注射した後に得ら
れる腹膜好中球（１−轟り５×１０・個の細胞）を被検
化合物又は使用溶媒の存在下に３７℃で５分間予備イン
キュベーションする。このインキュベーションを同一条
件下で、そしてイオノホールＡ ２３１８７（１０μ
Ｍ）及び塩化カルシウム（５μＭ）の存在下で行う。５
分後にインキュベーション生成物を氷に入れ、３０００
Ｇで遠心分離する。上澄液中のロイコトリエンＢ４を放
射線免疫測定法に基いて定量する。
れる腹膜好中球（１−轟り５×１０・個の細胞）を被検
化合物又は使用溶媒の存在下に３７℃で５分間予備イン
キュベーションする。このインキュベーションを同一条
件下で、そしてイオノホールＡ ２３１８７（１０μ
Ｍ）及び塩化カルシウム（５μＭ）の存在下で行う。５
分後にインキュベーション生成物を氷に入れ、３０００
Ｇで遠心分離する。上澄液中のロイコトリエンＢ４を放
射線免疫測定法に基いて定量する。
結果
Ｃ１，、で表わす。
Claims (8)
- （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１は水素原子又は１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基であり、 ＹはＯＲ＿２基（ここでＲ＿２は水素原子、又は１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル基、又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは２から５まで変り得る整数であり、Ｘ′及
びＸ″は同一又は異なつていてよく、水素原子又は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、或るい
はＸ′とＸ″はこれらが結合している窒素原子とともに
５又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成する） の基を表わす）を表わすか、或るいはＹは次式▲数式、
化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつていてよく
、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の基を表わす〕 を持つラセミ形又は光学活性形の化合物並びにそれらの
塩基及び酸との付加塩。 - （２）ラセミ又は光学活性形の４′，５′−ジヒドロ−
α＾１−メチルスピロ〔シクロヘキサン−１，６′−〔
６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン〕−２′−酢酸
及びその塩基との付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - （３）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１は水素原子又は１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基であり、 ＹはＯＲ＿２基（ここでＲ＿２は水素原子、１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基、又は次式▲数式、化学
式、表等があります▼ （ここでｎは２から５まで変り得る整数であり、Ｘ′及
びＸ″は同一又は異なつていてよく、水素原子又は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、或るい
はＸ′とＸ″はこれらが結合している窒素原子とともに
５又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成する） の基を表わす）を表わすか、或るいはＹは次式▲数式、
化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつていてよく
、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の基を表わす〕 を持つラセミ形又は光学活性形の化合物並びにそれらの
塩基及び酸との付加塩を製造するにあたり、次式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ のスピロ〔シクロヘキサン−１，６′−〔６Ｈ〕−シク
ロペンタ（ｂ）チオフェン〕−４′−（５′Ｈ）−オン
を還元して次式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） のスピロ−４′，５′−ジヒドロ〔シクロヘキサン−１
，６−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン〕を得
、この化合物をルイス酸の存在下に次式（II）ＨＯＯＣ
−ＣＯＯＲ＾１（II） （ここでＲ′は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基である） の酸誘導体と反応させて次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、この化合物をけん化して次式（Ｃ）▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｃ） ４′，５′−ジヒドロ−α′−オキソスピロ〔シクロヘ
キサン−１，６′−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオ
フェン〕−２′−酢酸を得、次いで（ａ）前記酢酸のケ
トン官能基を還元してＲ＿１及びＲ＿２が水素原子を表
わす式（ I ）の化合物を得るか、或るいは（ｂ）前記
酢酸を式ＸＭｇＲ＿１（ここでＸはハロゲン原子であり
、Ｒ＿１は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基で
ある）のハロゲン化有機マグネシウムで処理して次式（
IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のマグネシウム塩を得、このマグネシウム塩を還元して
Ｒ＿１が前記の意味を有し且つＹがＯＲ＿２基（Ｒ＿２
は水素原子である）を表わす式（ I ）の化合物を得、
所望ならば、そのようにして得られたＲ＿２が水素原子
である式（ I ）の化合物をエステル化してＹがＯＲ＿
２基（Ｒ＿２は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす）を表わす式（ I ）の化合物を得、そし
て所望ならば、上記で得られた式（ I ）の各化合物を
次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿３及びＲ＿４は前記の意味を有する）のヒ
ドロキシルアミンで処理してＹが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす式（ I ）の化合物を得、要すれば、上で
得られた式（ I ）の各化合物を通常の方法で分割し或
るいは酸又は塩基を作用させて塩に変換することを特徴
とする式（ I ）の化合物及びそれらの塩の製造法。 - （４）式（ I ）の化合物並びにそれらの塩基及び酸と
の付加塩を製造するにあたり、次式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） のスピロ−４′，５′−ジヒドロ〔シクロヘキサン−１
，６′−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオフェン〕を
ルイス酸の存在下に次式（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （ここでＲ＿１は前記の意味を有する） の臭素化酸誘導体と反応させて次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１は前記の意味を有する） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を酸性媒体中で適当な
ジオールを作用させて次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＲ＿１は前記の意味を有し、点線は用いたジオ
ールの残基を表わす） の環状アセタールに変換し、このアセタールを極性溶媒
中で加熱することによつて次式（VII）▲数式、化学式
、表等があります▼（VII） （ここでＲ＿１は前記の意味を有し、Ｔは用いたジオー
ル及び極性溶媒に左右されるアルコール残基を表わす） のエステルに変換し、式（VII）の化合物をけん化して
ＹがＯＲ＿２基（Ｒ＿２は水素原子である）を表わし且
つＲ＿１が前記の意味を有する式（ I ）の化合物を得
、要すれば、そのようにして得られた式（ I ）の各化
合物を特許請求の範囲第３項に記載のようにして処理す
ることを特徴とする式（ I ）の化合物及びその塩の製
造法。 - （５）特許請求の範囲第１項記載のラセミ形又は光学活
性形の式（ I ）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤。 - （６）特許請求の範囲第２項記載の化合物よりなる特許
請求の範囲第５項記載の薬剤。 - （７）特許請求の範囲第１又は２項記載の薬剤の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 - （８）新規化合物としての特許請求の範囲第３項記載の
式（III）の化合物、 特許請求の範囲第３項記載の式（IV）の化合物、特許請
求の範囲第４項記載の式（Ｖ）の化合物、特許請求の範
囲第４項記載の式（VI）の化合物、スピロ−４′，５′
−ジヒドロ〔シクロヘキサン−１，６′−〔６Ｈ〕−シ
クロペンタ（ｂ）チオフェン、及び ４′，５′−ジヒドロ−α′−オキソスピロ〔シクロヘ
キサン−１，６′−〔６Ｈ〕−シクロペンタ（ｂ）チオ
フェン−２′−酢酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8503584A FR2578845B1 (fr) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Nouveaux derives de l'acide thiophene acetique, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR85-03584 | 1985-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61212580A true JPS61212580A (ja) | 1986-09-20 |
| JPH0720951B2 JPH0720951B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=9317093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61052758A Expired - Lifetime JPH0720951B2 (ja) | 1985-03-12 | 1986-03-12 | チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719224A (ja) |
| EP (1) | EP0194945B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0720951B2 (ja) |
| CA (1) | CA1265799A (ja) |
| DE (1) | DE3661073D1 (ja) |
| FR (1) | FR2578845B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321219B1 (en) * | 1987-12-14 | 1994-02-23 | W.R. Grace & Co.-Conn. | Hydrogenation of nitroalkanes to hydroxylamines |
| US5240956A (en) * | 1990-11-07 | 1993-08-31 | Cortech, Inc. | Ester inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1544963A (en) * | 1976-03-12 | 1979-04-25 | Hexachimie | Cyclopenta(b)thiophene derivatives |
-
1985
- 1985-03-12 FR FR8503584A patent/FR2578845B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-03-06 US US06/836,844 patent/US4719224A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-11 CA CA000503770A patent/CA1265799A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-12 DE DE8686400526T patent/DE3661073D1/de not_active Expired
- 1986-03-12 EP EP86400526A patent/EP0194945B1/fr not_active Expired
- 1986-03-12 JP JP61052758A patent/JPH0720951B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0194945B1 (fr) | 1988-11-02 |
| CA1265799A (fr) | 1990-02-13 |
| FR2578845A1 (fr) | 1986-09-19 |
| FR2578845B1 (fr) | 1987-05-22 |
| JPH0720951B2 (ja) | 1995-03-08 |
| EP0194945A1 (fr) | 1986-09-17 |
| US4719224A (en) | 1988-01-12 |
| DE3661073D1 (en) | 1988-12-08 |
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