【発明の詳細な説明】
発明の名称
生体吸収性弁輪形成用プロテーゼ
技術分野
本発明は、植込み（移植手術）後に患者の体内に吸収される生体適合性弁輪形
成用プロテーゼ（prostheses）に関する。
発明の背景
人体の心臓弁は、心臓の特定領域への血液の流れを制御するように開閉する小
葉若しくは弁尖（心臓弁膜尖）から構成される。僧帽弁及び三尖弁は心臓の房室
開口部に位置しており、心室の収縮時に血液が心室から心房内へ逆流するのを防
止する機能を果たす。大動脈弁は左心室と上行大動脈との間に位置しており、血
液が左心室内へ逆流するのを防止する機能を果たす。
僧帽弁は心臓の左房室開口部に位置している。僧帽弁は２枚の小葉または弁尖
（心臓弁膜尖）を含んでおり、弁輪と呼ばれる密な繊維輪に取り巻かれている。
前尖は大動脈弁の隣に位置しており、前内側尖とも呼ばれている。後尖には弁輪
への幅広い付着部があり、後外側尖とも呼ばれている。これらの弁尖は腱索及び
乳頭筋によって適所に保持されている。交連部（横連合）は、弁尖の弁輪付着部
が相接して一体化する部位である。接合(coaptation)とは弁閉鎖及び弁尖の自由
端が相接することを言う。
三尖弁は右房室開口部に位置しており、しばしば前尖、後尖及び
中隔尖とも呼ばれる３枚の弁尖（小葉）から構成される。これらの弁尖は大まか
には僧帽弁の弁尖と同様に三角形であり、繊維輪すなわち弁輪に付着している。
大動脈弁は、各々が半月尖と呼ばれる３つの区間から構成されている。大動脈
弁は心室拡張期中は閉じられ、心収縮期中には開かれる。
僧帽弁機能不全に至る最も一般的な欠陥は、後尖に相当する区間である弁輪の
後方３分の２の拡張又は伸長である。弁輪の前方区間は大動脈根部に固定されて
おり、そのため伸長することはない。しかし僧帽弁機能不全の症例では、往々に
して、前尖が弁の中央部から離れるように移動し、わずかに肥厚して短縮してい
る。従って、僧帽弁を修復する際には、接合を保証するために、弁の拡大した部
分を修復することによって弁輪を生理学的サイズにまで小さくすることが時々必
要になる。さらに又、交連部の正常な湾曲形を取り戻させ、前尖を配置し直して
再整形することが必要になることもある。同様の概念は三尖弁の欠陥の補正につ
いても当てはまる。
僧帽弁修復術は1950年代後半より実施され、良好な結果が得られてきた。だが
この術式は、導入後すぐには心臓外科医の関心を引かなかった。もっと近年にな
り、外科医らがその術式に使用するのに適した器具を入手できるようになり、修
復術の長所をますます認識するようになって初めて、修復される僧帽弁の割合が
増加してきた。置換術と比較した僧帽弁修復術の臨床的長所は、左心室機能がよ
り
改善されること及び長期の抗凝固療法の実施が不要になることにある。左心室機
能がより改善されることから、修復のための僧帽弁狭窄症及び逆流の発生率は、
置換術と比較して低下した。血栓塞栓症、出血性合併症及び感染性心内膜炎の発
生率は、置換術後より僧帽弁修復術後の方が低いことが証明されている。実際上
の生存率も又、人工弁置換術後より修復術後の方が高い（エーキンス（Akins）
らの論文：「Ann．Thora．Surgery」58:668-76,1994参照）。
弁輪形成術若しくは弁輪修復術は、心臓弁膜症の非侵襲的管理法と人工心臓弁
移植を用いた心臓弁全置換術との間の中間的手段となってきた。例えばリング形
の器具である弁輪形成用プロテーゼ（人工器官）が、この手技において使用され
、標準的修復方法を代表している。弁輪形成用プロテーゼが左心室機能をより良
好に保存することが臨床成績によってますます多く証明されるにつれて、外科医
らは、実行可能な場合にはいつでも、弁置換術よりも弁輪形成術による修復を行
うことに以前より熱心になってきた。
弁輪形成用プロテーゼは、プロテーゼが疾患状態の、又は損傷した生体心臓弁
と置換されるよりむしろ、それらを補助するように設計されている点が、人工心
臓弁と相違している。弁輪形成用プロテーゼは、弁膜不全症の再建的修復術のた
めに僧帽弁、三尖弁又は大動脈弁の周囲に、又はそれらに関連付けて植え込まれ
る器具すなわち部材である。弁輪形成用プロテーゼを用いる修復術の適応例には
、弁輪拡大の修正、弁尖接合の増加、弁輪縫着線の補強及び将来の拡
張の予防が含まれる。弁輪形成用プロテーゼは比較的に新しい医療器具である。
心血管外科医であるアレイン カーペンティア（Alain Carpentier）博士によっ
て設計された最初の弁輪形成用プロテーゼは1980年初期に紹介された。そのすぐ
後にはカーロス デュラン（Carlos Duran）教授によるものを含む他の数例の設
計が続いた。
弁輪形成用プロテーゼに、剛性、半柔軟（可撓）性及び柔軟性の３つのタイプ
がある。現在利用できる剛性又は柔軟性プロテーゼは、全体がポリエステル等の
生体適合性繊維（柔軟性に分類される）から構成される場合がある。或いは又、
あるプロテーゼは後から繊維で被覆されたチタン、ポリエチレン又はシリコーン
等の、より剛性のコアから成る複数のコンポーネントシステムを構成する場合が
ある（コア材料に依存して剛性又は柔軟性に分類される）。一部のプロテーゼは
金属の使用又は重合体に硫酸バリウム（ＢaＳＯ4）を含浸させることによってＸ
線不透過性にされている。
カーペンティア・エドワード（Carpentier-Edwards：登録商標）リング（例え
ば米国特許第５，０６１，２７７号参照）は剛性と分類されている。このプロテ
ーゼは、後弁輪に相応する１つの長い湾曲区域を備えた腎臓のような形である。
リングは前尖に相応する部分で開いている。このプロテーゼは、チタン合金製の
コアと、ポリエステル製編物で被覆されているシリコーンゴムから作られた縫着
輪縁とから構成される。
メドトロニック・デュラン（Medtronic-Duran）リング（デュラン
（Duran）らの論文：「Circulation(Suppl．Ｉ)」78:91-96,1989参照）は柔軟性
と分類されており、カーペンティア・リングと同様に、植込み後に調整すること
はできない。このリングは、（ＢaＳＯ4）を含浸させ、さらにポリエステルで被
覆したシリコーン・エラストマーのＸ線不透過性コアから構成されている。この
プロテーゼは、僧帽弁輪における変化に適合できるので、心収縮期の接合及び弁
完全性を保持しながら、心拡張期の最適の血行動態を可能にすると主張されてい
る。
プイグ・マッサーナ（Puig-Massana）リング（例えば、米国特許第４，２９０
，１５１号参照）は、やはり（ＢaＳＯ4）を含浸させたシリコーン・エラストマ
ーのコアから構成されている、柔軟性で調整可能なプロテーゼである。だが、リ
ングが縫合線の下でスリップしてほぼリング全体の周囲で張力の均等化を生じさ
せるので、この調整可能性の特徴は十分な機能を果たさない。
カーペンティア・エドワード フィジオ(Carpentier-Edwards Physio：登録商
標)弁輪形成用リング（例えば、米国特許第５，１０４，４０７号参照）は、弁
修復のための支持体を結合していながら、さらに心周期を通しての動的運動を許
容する柔軟な特性を有する半剛性のプロテーゼである。その他のプロテーゼには
、僧帽弁後弁輪区域においてのみ使用することが意図されている、ポリエステル
製の部分リング（例えば、コスグローブ・エドワード(Cosgrove-Edwards：登録
商標)、米国特許第５，２９０，３００号参照）が含まれ
る。
弁が心周期中に形状を変化させる能力は血行動態性能に影響を及ぼす。僧帽弁
輪は拡張期中には20％〜50％拡張すると報告されている（オーミストン（Ormist
on）らの論文：「Circulation」64:113-120,1981参照）。柔軟性プロテーゼの植
込みから２〜３ヶ月後に所見される血行動態は、剛性プロテーゼの植込み後より
良好であると報告されている。しかし、植込み１年後には、血行動熊はどちらの
群についても同一となる。これはおそらく組織によるプロテーゼへの被膜形成（
その包み込み）によってその柔軟性に影響が及ぼされるためであろう。しかし、
これまでに得られたデータは、剛性プロテーゼを使用した場合より柔軟性プロテ
ーゼを使用した場合の方が、術後罹患率及び致死率が低い可能性があることを示
している（ダビッド（David）の論文：「Ann．Thorac．Surg.」47:524-528,1989
参照）。
剛性プロテーゼは、弁輪運動を制限することによって心室が効率よく働くのを
妨害することがある。さらに、剛性プロテーゼは柔軟性器具より裂開する可能性
が高い。裂開の原因は、収縮期及び拡張期中の僧帽弁輪の通常の運動及びその結
果として生じる縫着線への張力である（コーン（Cohn）の論文：「Ann．Thorac
．Surg.」45:284-290,1988参照）。剛性プロテーゼはさらに又、大動脈弁下狭窄
を惹起することのある僧帽弁の収縮期前方運動（ＳＡＭ）のより高い発生率を示
す。
弁輪形成用プロテーゼのための縫合技術は、弁輪の設計又は医師の好みに依存
して相違する可能性がある。縫合は、プロテーゼの周囲で行われる場合、若しく
はプロテーゼの一部を貫通して行われる場合がある。外科医は一般に、分断され
た単独縫合すなわちマットレス縫合、或いは人工弁置換術において使用されるも
のに類似する連続ランニング縫合のいずれかを使用する。
現在利用可能な弁輪形成用プロテーゼ全てにおける重要な欠点は、上記のよう
に、それらが生分解性のない材料から構成されており、結局は組織によって被膜
形成されて剛性となる点にある。これは次善的な（suboptimal）血行動態をもつ
狭窄性弁を生じさせる可能性がある。理想的なことに、生体吸収性弁の輪形成用
プロテーゼは自然な、生理学的に機能する弁輪が再形成されるのを許容する。
発明の要約
本発明は、生体心臓弁の疾患状態にある弁輪をリモデリングするときに使用す
るための弁輪形成用プロテーゼに関し、前記弁輪形成用プロテーゼは、前記弁輪
の外周の少なくとも実質的部分のまわりに広がるサイズ及び形状の生体適合性、
かつ吸収性部材から構成される。前記部材は、外科的植込み後に、前記弁輪にお
ける補強組織の再生を許容する速度で吸収される。前記部材は、心臓の三尖弁、
僧帽弁、または大動脈弁の位置で機能するように適合させられることができる。
ある実施例においては、前記部材は前記外周全体より小さくしか
広がらないサイズ及び形状であることができる。このような「開放」すなわち「
非連続」の部材は、間隔をあけて対向する両端部をもち、前記両端部間の弁輪弧
形部は前記外周全体の約１％以上で、かつ約５０％以下の間隔を残している。
前記部材は、生体適合性で吸収性の重合体で構成できる。前記重合体は、何ら
の制約なしに、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、ゼラチン
の誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ［Ｎ−（２−ヒ
ドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリグリコール、ポリエステル、ポリ
（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）及びポリ無水物から構成されるこ
とができる。また前記ポリエステルは、何らの制約なしに、ポリ（ヒドロキシ酸
）及びそれらの共重合体、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸ジ
メチル）およびポリ（ヒドロキシブチレート）を含むことができる。好ましい実
施例においては、前記重合体は、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸、グリコール
酸、ならびにＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸及びグリコール酸の共重合体のグ
ループから選択される。
該部材は非均質的剛性となるように製造することができる。好ましくは、該部
材の重合体には、細胞接着分子、成長因子及び分化因子を、何らの制約なしに含
む、１又は２以上の生体応答調節物質が付与される。
本発明はさらに、心臓の三尖弁、僧帽弁又は大動脈弁の位置のい
ずれか１つで機能するように適合された吸収性弁輪形成用プロテーゼを準備する
こと、および該プロテーゼを患者の心臓内に外科的に植え込むことからなる、疾
患又は欠陥状態の三尖弁を有する患者を処置するための方法を含む。
図面の簡単な説明
図１は、本発明の生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの「閉鎖した」すなわち「
連続的な」実施態様を示している。
図２は、本発明の生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの「開放した」すなわち「
非連続的な」実施態様を示している。
図３は、大動脈弁修復において使用するのに適合するように輪郭を合わせられ
たリング様弁輪形成用プロテーゼを示している。
好ましい実施例の説明
本発明は、三尖弁、僧帽弁及び大動脈弁機能不全を補正するために使用される
弁輪形成用プロテーゼに関する。本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼは、生体
弁輪構造の最適な再生を達成するために必要な期間に渡って、弁輪組織の補強を
可能にするであろう。再生された組織は完全に吸収性プロテーゼに取って代わり
、それによってレシピエント（被移植者）には、弁尖接合及び最適の血行動態を
補助する、完全な生物学的及び機能的弁輪構造が残されるであろう。
生体吸収性弁輪形成用プロテーゼは一般的に断面が円形であってよい。弁輪形
成用プロテーゼは連続的であっても、又は非連続的であってもよい。該プロテー
ゼの形状は一般的に生体弁輪の形状を模
倣（模擬）している。該プロテーゼは、健常弁輪の構造的及び機能的特性を模倣
するように設計することができる。詳細には、吸収性弁輪形成用プロテーゼは下
記の特徴を有する：
１．生体吸収性プロテーゼは、接合及び弁反応能を保持するために充分な機械
的特性を有していながら、拡張期中の良好な血行動態を許容するために充分な柔
軟性を有している。構造的又は機能的特性は、生体弁輪構造を模倣するためにプ
ロテーゼによって相違する場合がある。
２．プロテーゼは形態学的な弁輪の広範な変形に適応するために様々のサイズ
及び形状で製造することができるであろう。
３．生体吸収性プロテーゼは、被移植弁輪構造の実質的に完全な再生を可能に
する速度で分解する。その結果として生じる吸収までの期間は、約４〜６ヶ月間
の可能性がある。
４．組織同化は、該プロテーゼ内へ生体応答調節物質を結合することによって
促進することができる。これらの物質には、細胞接着分子、成長因子、分化（di
fferentiation）因子及びサイトカインが含まれるが、これらに限定されること
はない。さらに、血液適合性が問題となる場合は、ヘパリン又は他の抗凝固剤を
該プロテーゼに添加することができる。必要なら、Ｘ線検出可能な物質を該プロ
テーゼ内に合体することができる。
５．開放性の細胞（open cell）構造（下記参照）は、該プロテーゼ内の急速
な血塊安定化を可能にし、組織内方成長を促進する。安
定性血塊は被移植構造（組織）への該プロテーゼの接着を促進し、弁周囲漏出を
防止する。
生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの主要な長所は、疾患状態の弁輪の補強を異
物材料によってではなく、むしろ本来の生体組織によって促進する点にある。「
生体によって」リモデリングされた組織弁輪は拡張期中の優れた血行動態特性を
有し、収縮期中の充分な弁尖接合を可能にする。ポリ（α-ヒドロキシ）酸生体
吸収性重合体には炎症性白血球の殺菌機能を誘発する能力があるため、それらを
使用することによって、リモデリング期中に発生する可能性のある心内膜炎を最
小限に抑えることができる（デベリュクス デイ．エフ．（Devereux D.F.）ら
の論文：「J．of Surgery」162:243-246,1991参照）。
たとえ外科的植込みを再実施しなければならない状況においてさえ、先に行な
った移植物（インプラント）は最早や存在しない。吸収性弁輪形成用プロテーゼ
は、他の非吸収性弁輪形成用プロテーゼと同様に、使用及び植込みが容易である
。通常は、該プロテーゼは調整可能な外周を有するようには製造されないが、そ
うした調整可能性も本発明のプロテーゼから排除されてはいない。
機能的弁輪組織によって実質的又は完全に置換されるという生体吸収性弁輪形
成用プロテーゼのコンセプトは新規である。その他の全ての弁輪形成用プロテー
ゼは、長期間に渡って種々の度合いの異物反応を惹起し、結局は繊維組織によっ
て被膜形成されてしまう非
吸収性材料から構成されている。そうした被膜形成は機能に有害な影響を及ぼす
可能性がある。
吸収性弁輪形成用プロテーゼは、例えば大動脈等の隣接構造の機能が保持され
ることを許容しながら、植込み中及び植込み後の治癒期間中に弁を補助するため
に充分な機械的特性を有している。好ましくは、該プロテーゼは、隣接する被移
植構造（例えば、腱索、乳頭筋、大動脈）及び弁交連部の生体コンプライアンス
が大幅に低下しないように、充分な柔軟性を有する。
好ましくは、該プロテーゼの生体吸収性材料は植込み後に良好な組織取り込み
を許容するが、同様に約４〜６ヶ月間の通常の術後期間内に充分な吸収を生じさ
せる速度で吸収される。本発明のプロテーゼの製造には、例えば重合体等の種々
の吸収性かつ生体適合性材料を使用することができる。参照によって本書に組み
込まれている米国特許第５，４１２，０６８号に開示されているような同種重合
体及び共重合体は、本発明の吸収性プロテーゼのために適当である。
その他の重合体には、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、
ゼラチンの誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ［Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリグリコール、ポリエステ
ル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）及びポリ無水物などが、
特別な制約なしに含まれる。好ましくは、本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼ
は、ポリ（ヒドロキシ酸）及びそれらの共重合体、ポリ（ε−カプロラク
トン）、ポリ（グリコール酸ジメチル）又はポリ（ヒドロキシブチレート）から
成形される。
最も好ましくは、該プロテーゼはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸、グリコー
ル酸の重合体、又はＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸及びグリコール酸の共重合
体から製造される。そうした重合体は、例えば参照によって本書に組み込まれて
いる米国特許第５，１３３，７５５号に開示されているようにして製造すること
ができる。
特定の生体吸収性材料を特定の患者の必要性に適合するように選択できること
は当業者には明白であろう。例えば、上記した通常の４〜６ヶ月間以内に吸収さ
れるように、重合体を選択することができるが、これより短いか、若しくは長い
期間内で吸収されるようにするために、他の重合体を選択することもできる。吸
収までの、選択された期間の違いは、例えば患者の総合的健康状態、インプラン
ト（移植）に対して予想される患者の免疫反応の違い、植込み部位及び当業者に
は明白なその他の臨床的指標に左右される場合がある。
好ましくは、成形された吸収性プロテーゼは、急速な血塊安定化及び引き続い
ての組織内方成長を可能にする、開放性で、相互連結された多数の細孔（porosi
ty）を有している。該多孔性吸収性プロテーゼは、当業者には既知の「リプラミ
ンフォーム（replamineform）」プロセス、正の複製プロセス又は一般的織物プ
ロセスを含む、種々のプロセスのいずれかを使用して成形することができる。
リプラミンフォーム・プロセスは、多孔性の無機構造体（典型的
には炭酸カルシウム）にロウ剤を浸潤させ、炭酸カルシウムを溶解させ、適当な
単量体又は単量体の混合物を添加し、該単量体を重合化させ、さらに最後にロウ
剤を取り除くために温度を上昇させる工程を含んでいる（例えば、参照によって
本書に組み込まれたヒラツカ（Hiratzuka）らの論文：「Arch．Surgery」114:69
8-702,1979を参照）。このプロセスは多孔性無機構造体の正の複製を生産する。
多孔性無機構造体の負の複製物すなわち鋳型は、選択された重合体を孔に充填し
、その後最終ステップとして無機基質（例えば、炭酸カルシウム）を溶解させる
ことによって製造することができる。リプラミンフォーム・プロセスの正の又は
負の鋳型ステップのいずれかの完了後に残るのは、明確に規定された多孔を有す
る重合体である。
正の複製プロセスは、例えば本書に参照によって組み込まれているジャムシデ
ィ（Jamshidi）らの論文「ひどい組織欠損部の治癒プロセスにおける吸収性構造
をもつ多孔性材料」（Resorbable Structured Porous Materials in the Healin
g Process of Hard Tissue Defects）：「ASAIO」34:755-60,1988)に開示されて
いる。原理的には、正の複製プロセスはリプラミンフォーム・プロセスに非常に
類似している。
さらに別の実施態様では、多孔は又、重合体を特定サイズ範囲（例えば20〜30
0ミクロン径）の微粒子と混合し、その後に、成形プロセスの最終段階中にそれ
らの微粒子を溶解させることによって該
プロテーゼ内に導入することができる。例えば、塩の結晶を溶解した重合体の溶
液に添加することによって、塩化ナトリウム結晶を重合体又は共重合体内に取り
込むことができる。或いは又、溶媒を蒸発させ、加熱によって重合体又は共重合
体をアニーリングし、さらに制御された速度で冷却させた後に塩化ナトリウム結
晶を浸出させることができる。その後に、細孔の重合体基体（マトリクス）が残
される。多孔及びの孔サイズは結晶の濃度及びサイズを変化させることによって
調節することができる。これについては、例えば、参照によって本書に組み込ま
れているフッベル（Hubbell）とレンジャ（Langer）の論文「Chem．& Engineeri
ng News」（March 13，1995，47-50頁）を参照の事。
上記の吸収性プロテーゼの開放性多孔は細胞内方成長のための足場を提供する
。宿主細胞又はその他の細胞の植込み後の内方成長を促進するために、吸収性プ
ロテーゼの構造には種々の生体応答調節物質を取り込むことができる。生体応答
調節物質の分子は、吸収性プロテーゼの多孔を限定する種々の内面及び外面に共
有的又は非共有的に結合されることができるか、又は例えば重合化プロセス中に
吸収性材料内に直接的に取り込まれることができる。後者の場合、生体応答調節
物質は該プロテーゼが吸収されるにつれて徐々に遊離される。
適当な生体応答調節物質には、例えば細胞接着分子、成長因子を含むサイトカ
イン、分化因子及び抗菌薬を含むことができる。細胞
接着分子（ＣＡＭ）は、正常な細胞機能にとって臨界的である細胞結合（attach
ment）を刺激するために、吸収性プロテーゼに取り込まれることができる。前記
の取り込みに有用な種々のＣＡＭには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フ
ィブリノーゲン、コラーゲン及びラミニンが、何らの制約なしに含まれる（例え
ばベック（Beck）らの論文（「J．FASEB」4:148-160,1990）、ルオスラーチ（Ru
oslahti）らの論文（「Science」238:491-97,1987）を参照の事）。
細胞結合活性は特定アミノ酸配列（標準単一文字コードを用いて表現されてい
る）に単離されており、例えば、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、コラー
ゲン、オステオポンチン及びその他の場合ではＲＧＤ、フィブロネクチンの場合
はＲＥＤＶ、及びラミニンの場合はＹＩＧＳＲである。これに関しては、フーベ
ル（Hubell）らの論文（「Bio/Technology」9:586-72,1991）、ハンフリーズ（H
umphries）らの論文（「J．Cell Biol.」103:2637-47,1986）、およびグラフ（G
raf）らの論文(「Cell」48:989-96,1987)などを参照する。
細胞結合ドメインのその他の例には、フィブロネクチンのヘパリン結合ドメイ
ン、フィブリノーゲンのＫＱＡＧＤＶ及びＧＰＲＰ含有ペプチド及びフィブロネ
クチンのＥＩＬＤＶ含有ペプチドが含まれる（ハイネス（Hynes）らの論文：「C
ell」69:11-25,1992、ロイク（Loike）らの論文「Proc．Natl．Acad．Sci．USA
」88:1044-48,1991参照）。従って、吸収性プロテーゼ上に播種されるか、又は
そ
の内部へ移動した細胞に対するＣＡＭとして機能するあらゆる細胞結合性ペプチ
ド含有分子は、成形中又は成形後に該プロテーゼ構造内に取り込むことができる
。
細胞内方成長は、何らの制約なしに、酸性（ＦＧＦ１）、塩基性（ＦＧＦ２）
及びＦＧＦ３〜９を含む繊維芽細胞成長因子、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤ
ＧＦ−ＢＢ及びＰＤＧＦ−ＡＢを含む血小板由来成長因子、トランスフォーミン
グ成長因子（β１−β５）、ヘパリン結合ＥＧＦ、トランスフォーミング成長因
子α及びその他の表皮成長因子ファミリーの他の因子を含む表皮成長因子、イン
スリン様成長因子Ｉ及びII、血小板由来内皮細胞成長因子、及び血管内皮成長因
子を含む成長因子の使用によって、さらに容易化することができる。
これらの因子は、細胞移動（該プロテーゼ内に適当な細胞集団を惹き付けるた
めに有用）、増殖（細胞複製）及びタンパク質合成（新規の内在性細胞が該プロ
テーゼの吸収性構造体をリモデリングするときに、細胞外基質の産生のために必
要とされる）を刺激することが証明されている。特定成長因子の有効性を増加さ
せるために、これにアルブミンを添加することもできる（ムレー（Murray）らの
論文：「Cancer Drug Delivery」1:119,1984参照）。
本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼ内に取り込むことのできるその他の生体
応答調節物質には、何らの制約なしに、多糖類、ムコ多糖類、糖蛋白質及び、ヒ
アルロン酸、コンドロイチン、コンドロ
イチン４−硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヘパリン、ヘパラン硫
酸塩、アルギン酸塩、ポリ−Ｄ−リシン、ラミン及びコラーゲンＩ型、III型及
びIV型のようなグリコサミノグリカンが含まれる。当業者には、特定細胞型、プ
ロテーゼ材料、プロテーゼ形状、植込み部位及び患者の必要性などの要件に適合
させるために、個々の生体応答調節物質又は生体応答調節物質の組み合わせにお
ける変種を使用できることが明らかであろう。
上記のように、生体吸収性プロテーゼは植込み後に安定化した血塊形成を誘導
する組織を有するように成形することができる。そうしたプロテーゼは相当に高
い多孔性、すなわち相当に大きな内表面の面積を有する場合がある（上記参照）
。或いは又、上記のようにプロテーゼ組織内に化学薬品、例えば抗凝固剤を包含
させることによって、安定化された血塊を形成するように誘導することができる
。植込み時に、その表面上に安定化した血塊層を形成するように誘導すると、血
塊層が通常の血管修復中に発生するものに匹敵する、治癒のための暫定的基質と
して将来的に（potentially）機能することによって、細胞内方成長及び治癒が
促進される可能性がある。例えば、バンデルライ（Van Der Lei）らは拡大した
ポリテトラフルオロエチレン製プロテーゼの治癒は、一般に不良であるとを報告
しているが（「Int．Angiol.」10:202-08,1991）、さらに又、植込み時にグラフ
ト表面上で血塊層が形成されるように誘導することによって完全な治癒を促進す
ることに成功したとも報告している。
ここで図面を参照すると、吸収性弁輪形成用プロテーゼは生体組織弁輪に類似
する概して楕円形を有するように成形することができる。例えば、図１に示した
プロテーゼは、僧帽弁の基部の形状に適合するように設計されており、実質的に
閉鎖した連続リング２の形状を有している。閉鎖したリング２は円形であること
も、楕円形であることも、又は図示されているように、その周囲のある長さ４に
渡ってわずかに直線状であることもある。実質的に直線の部分４は前尖の湾曲部
に相応し、反対側の相補的ゾーン６は後尖の湾曲部に相応する。該プロテーゼは
その面内に対称軸を有し、この軸及びその垂直軸に沿った最大寸法は、一般に、
各々約15〜30mm及び約15〜40mmである。該プロテーゼのいずれかの所与の部分は
断面がほぼ円形である場合もあり、又は断面が楕円形若しくは扁平形である場合
もある。
図２に示した別の実施態様においては、該プロテーゼは、周囲のある長さに渡
ってわずかに直線状の開口部を有する非連続リング８の形状である。非連続なデ
ザインは、血行動態性能及び植込み要件のために所望される場合がある。この部
分的環状形のプロテーゼは、一般に、全環状形の約１％〜50％の範囲の長さに渡
って開口している。開放リング８の自由端１０及び１２は丸められているか、さ
もなければ、植込み後にそれらが配置される組織を損傷しないような形状にされ
ている。
当業者には、本発明のプロテーゼが個々の患者の僧帽弁、三尖弁
又は大動脈弁に適した、どのような有益な構造の寸法及び形状にもできることを
理解するであろう。例えば、該プロテーゼは、概要を図３に示したように、大動
脈弁の交連部の輪郭に従うように、すなわち大動脈弁口の三尖形に適合する形状
にすることができる。或いは又別の実施態様では、大動脈弁輪形成用プロテーゼ
は、輪郭の長さの全部又は大部分に沿って、上向きに（図３に示した方向と関連
して）拡大するスリーブ又はカラーを含むように製造することができる。この方
向では、スリーブ又はカラーは輪郭が形成されたリング様プロテーゼから大動脈
根部又は複合体内に上向きに拡大する。それによってスリーブ又はカラーは、交
連部上方での大動脈複合体への結合及び追加のリモデリングを容易にする。
弁輪形成用プロテーゼの吸収性材料は、好ましくは柔軟性であり、生体弁輪及
びその支持構造のそれに近似するように選択かつ製造された柔軟性を備えている
。必要に応じて、該プロテーゼの剛性（柔軟性の反対）は、該プロテーゼのある
点と他の点では相違することがある、すなわち該プロテーゼは非均質的な剛性を
持っていてもよい。例えば、僧帽弁輪の後方部分では、前方部分より高い柔軟性
が望まれる場合がある。これは基質（matrix）の細孔性を制御することによって
達成できる。この方法では、吸収性重合体であるプロテーゼ材料の剛性はプロテ
ーゼの１区域から別の区域へ向って連続的に変化するように作ることができるし
、又は１つの区域から他の区域へ多段階的に増加するように変化させることもで
きる。
吸収性弁輪形成用プロテーゼを患者に結合するために使用するあらゆる縫合糸
は生体吸収性であってよい。好ましくは、縫合糸の吸収速度は該プロテーゼの吸
収速度に類似している。
本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼは、弁組織（例えば、弁輪）及びプロテ
ーゼの形状及び植込み部位に適した種々の外科技術を用いて植え込むことができ
る。これらの外科手技は当業者には自明であって、何らの制約なしに、本書に参
照によって組み込まれている米国特許第３，６５６，１８５号及び第４，０４２
，９７９号に開示されているような技術を含むことができる。本発明の弁輪形成
用プロテーゼと一緒に使用できるような弁輪形成用外科手技は又、マーフィー（
Murphy）らの論文(「Ann．Thorac．Surg.」43:52-8,1987)及びゴートン（Gorton
）らの論文(「Ann．Thorac．Surg.」55:860-3,1983)においても開示されている
。一般的には、一連の個別的又は連続的縫合が組織弁輪の周囲に形成される。こ
れに引き続き、弁輪形成用プロテーゼが縫合の下まで降下させられ、その場所に
結び付けられる。この後に、心血管切開部（例えば、大動脈切開部）が閉鎖され
、心臓が再始動させられる。
本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼを用いた場合、植込みのためのクロスク
ランプ(cross-clamp)回数は、プロテーゼが非吸収性材料から構成されている現
存の弁輪形成用リングを用いる場合に必要とされるのとほぼ同じである。
上述の詳細な説明は本発明をよりよく理解するためにのみ提供さ
れたものであり、添付の請求の範囲の精神及び範囲から逸脱せずに一部の変更を
行えることは当業者にとっては明白であるので、そこから不要な制限があると解
すべきではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Title of invention
Bioabsorbable annuloplasty prosthesis
Technical field
The present invention relates to a biocompatible annulus which is absorbed into the body of a patient after implantation (transplant surgery).
Related to prostheses.
Background of the Invention
The heart valves of the human body open and close to control the flow of blood to specific areas of the heart.
It is composed of leaves or leaflets (heart leaflets). The mitral and tricuspid valves are the atrioventricular chamber of the heart
Located at the orifice to prevent blood from flowing back from the ventricle into the atrium during ventricular contraction
Performs the function of stopping. The aortic valve is located between the left ventricle and the ascending aorta.
It serves to prevent fluid from flowing back into the left ventricle.
The mitral valve is located in the left atrioventricular opening of the heart. Mitral valve has two leaflets or leaflets
(Heart leaflet) and is surrounded by a dense fibrous ring called the annulus.
The anterior cusp is located next to the aortic valve and is also called the anteromedial cusp. Annulus on posterior cusp
It has a wide attachment to the antrum, also called the posterolateral cusp. These leaflets are the chords and
Held in place by papillary muscles. Commissural part (horizontal union) is the annulus attachment part of the leaflet
Are the parts that contact and integrate. Coaptation is valve closure and leaflet freedom
Say that the ends meet.
The tricuspid valve is located in the right atrioventricular opening, often the anterior, posterior, and
It consists of three leaflets (lobules), also called septal cusps. These leaflets are rough
Are triangular, like the leaflets of the mitral valve, and are attached to the annulus or annulus.
The aortic valve is composed of three sections, each called the semilunar apex. Aorta
The valve is closed during ventricular diastole and opened during systole.
The most common defect leading to mitral dysfunction is the annulus of the annulus, the section corresponding to the posterior leaflet.
2/3 posterior extension or extension. The anterior section of the annulus is fixed to the aortic root
And therefore do not expand. But in cases of mitral dysfunction,
The anterior leaflet moves away from the center of the valve, slightly thickening and shortening.
You. Therefore, when repairing the mitral valve, the enlarged portion of the valve should be
It is sometimes necessary to reduce the annulus to physiological size by repairing the minute.
It becomes important. In addition, restore the normal curved shape of the commissure and reposition the anterior cusp
Reshaping may be necessary. A similar concept relates to the correction of tricuspid valve defects.
That's true.
Mitral valve repair has been performed since the late 1950s with good results. But
This procedure did not attract the attention of cardiac surgeons immediately after its introduction. More recently
The surgeon will have access to the right equipment for the procedure,
Only when the benefits of reoperation are increasingly recognized is the proportion of the repaired mitral valve
Has increased. The clinical advantage of mitral valve repair compared to replacement is that left ventricular function is better.
R
The improvement and the elimination of long-term anticoagulant therapy. Left ventricular unit
Because of the better performance, the incidence of repair mitral stenosis and regurgitation is
Decreased compared to replacement surgery. Thromboembolism, bleeding complications and infectious endocarditis
The survival rate has been demonstrated to be lower after mitral valve repair than after replacement. Practically
Survival is also higher after repair than after valve replacement (Akins)
Et al .: "Ann. Thora. Surgery "58: 668-76, 1994).
Annuloplasty or annuloplasty is a non-invasive method of managing valvular heart disease and heart valve prosthesis.
It has become an intermediate means between total heart valve replacement using transplantation. For example, ring shape
An annuloplasty prosthesis, a prosthesis, is used in this procedure.
, Representing standard repair methods. Annuloplasty prosthesis improves left ventricular function
As good preservation is evidenced more and more by clinical performance, surgeons
Perform repairs with annuloplasty rather than valve replacement whenever feasible.
I have become more enthusiastic about it.
An annuloplasty prosthesis is a living heart valve in which the prosthesis is diseased or damaged.
The point that artificial hearts are designed to assist them,
It is different from the visceral valve. Annuloplasty prostheses are useful for reconstructive repair of valvular insufficiency
Implanted around or associated with the mitral, tricuspid or aortic valve
Tool or member. Indications for repair using an annuloplasty prosthesis
, Correction of valve annulus expansion, increase of leaflet joints, reinforcement of annulus sewing line, and future expansion
Zhang prevention included. Annuloplasty prostheses are relatively new medical devices.
Dr. Alain Carpentier, a cardiovascular surgeon,
The first annuloplasty prosthesis designed by the company was introduced in the early 1980s. Immediately
Later, several other examples were set up, including those by Professor Carlos Duran.
The total continued.
Three types of rigid, semi-flexible (flexible) and flexible prostheses
There is. Currently available rigid or flexible prostheses are made entirely of polyester, etc.
It may be composed of biocompatible fibers (classified as flexible). Alternatively,
Some prostheses are made of titanium, polyethylene or silicone, later coated with fiber
Or multiple component systems consisting of more rigid cores.
Yes (classified as rigid or flexible depending on the core material). Some prostheses are
By using a metal or impregnating the polymer with barium sulfate (BaSO4), X
Line opaque.
Carpentier-Edwards (registered trademark) ring (e.g.
For example, U.S. Pat. No. 5,061,277) is classified as rigid. This protection
It is shaped like a kidney with one long curved area corresponding to the posterior annulus.
The ring is open at the part corresponding to the anterior apex. This prosthesis is made of titanium alloy
Sewing made from core and silicone rubber covered with polyester knit
It is composed of a rim.
Medtronic-Duran ring (Duran)
(Duran) et al .: "Circulation (Suppl. I) "78: 91-96,1989) is flexible
Adjusted after implantation, like a carpentier ring
Can not. The ring is impregnated with (BaSO4) and coated with polyester.
Consists of a coated silicone elastomer radiopaque core. this
The prosthesis can adapt to changes in the mitral annulus, so that systolic junctions and valves
Claimed to enable optimal hemodynamics during diastole while preserving integrity
You.
Puig-Massana ring (see, for example, US Pat. No. 4,290)
No. 151) is a silicone elastomer also impregnated with (BaSO4).
A flexible and adjustable prosthesis consisting of a core. But
Ring slips below the suture line, causing a leveling of tension around almost the entire ring.
This adjustability feature does not perform well.
Carpentier-Edwards Physio: Registrant
Marks) Annuloplasty rings (see, for example, US Pat. No. 5,104,407)
Combines support for repair while allowing dynamic movement throughout the cardiac cycle
It is a semi-rigid prosthesis with flexible properties to accommodate. For other prostheses
Polyester intended for use only in the post-mitral annulus area
Part rings made of, for example, Cosgrove-Edwards: registered
Trademark), U.S. Pat. No. 5,290,300).
You.
The ability of the valve to change shape during the cardiac cycle affects hemodynamic performance. Mitral valve
Rings are reported to expand by 20% to 50% during diastole (Ormiston (Ormiston)
on) et al .: Circulation 64: 113-120, 1981). Planting flexible prostheses
Hemodynamics 2 to 3 months after implantation are higher than after implantation of rigid prosthesis.
Reported to be good. However, one year after implantation, the blood-bearing bear
The same applies to the groups. This is probably due to the formation of a coating on the prosthesis by the tissue (
That wrapping would affect its flexibility. But,
The data obtained to date show more flexible prostheses than with rigid prostheses.
Shows that postoperative morbidity and mortality may be lower with the use of
(David's paper: "Ann. Thorac. Surg. 47: 524-528,1989
reference).
Rigid prostheses help the ventricles work efficiently by limiting the annulus movement.
May interfere. In addition, rigid prostheses may tear more than flexible devices
Is high. The cause of the dehiscence is the normal movement of the mitral annulus during systole and diastole and its consequences.
The resulting tension on the seam (Cohn's article: Ann. Thorac
. Surg. 45: 284-290, 1988). Rigid prostheses can also reduce subaortic stenosis
Show higher incidence of mitral valve anterior systolic movement (SAM), which can trigger
You.
The suturing technique for an annuloplasty prosthesis depends on the annulus design or physician preference
And may differ. When sutures are performed around the prosthesis,
May be performed through a portion of the prosthesis. Surgeons are generally fragmented
Used alone or in mattress sutures or in artificial valve replacement
Use any of the continuous running sutures similar to
An important disadvantage of all currently available annuloplasty prostheses is that
In addition, they are composed of materials that are not biodegradable,
It is formed and becomes rigid. It has suboptimal hemodynamics
May cause stenotic valves. Ideally for annulus formation of bioabsorbable valves
The prosthesis allows the natural, physiologically functioning annulus to reform.
Summary of the Invention
The present invention finds use in remodeling a diseased annulus of a living heart valve.
The prosthesis for forming an annulus, wherein the prosthesis for forming an annulus comprises:
Biocompatibility in size and shape extending around at least a substantial portion of the circumference of the
And it is comprised from an absorptive member. The member is attached to the annulus after surgical implantation.
At a rate that allows regeneration of the reinforcing tissue. Said member is a tricuspid valve of the heart,
It can be adapted to function at the position of the mitral or aortic valve.
In one embodiment, the member is smaller than the entire outer circumference.
It can be of a size and shape that does not spread. Such an "open" or "
A "discontinuous" member has opposing ends spaced apart and the valve arc between the ends
The features leave an interval of more than about 1% and less than about 50% of the entire circumference.
The member can be comprised of a biocompatible, absorbable polymer. What is the polymer
Dextran, hydroxyethyl starch, gelatin, gelatin without any restrictions
Derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, poly [N- (2-H
Droxypropyl) methacrylamide], polyglycol, polyester, poly
(Orthoester), poly (esteramide) and polyanhydride
Can be. Also, the polyester may be a poly (hydroxy acid) without any limitation.
) And their copolymers, poly (ε-caprolactone), poly (glycolic acid di
Methyl) and poly (hydroxybutyrate). Favorable fruit
In an embodiment, the polymer is D, L-polylactic acid, L-polylactic acid, glycol
Acid and a copolymer of D, L-polylactic acid, L-polylactic acid and glycolic acid
Selected from the loop.
The member can be manufactured to have non-uniform stiffness. Preferably, the part
The material polymer contains cell adhesion molecules, growth factors and differentiation factors without any restrictions.
Alternatively, one or more biological response modifiers are provided.
The invention further relates to the location of the tricuspid, mitral or aortic valve of the heart.
Providing an absorbent annuloplasty prosthesis adapted to function with one or the other
And surgically implanting the prosthesis into the patient's heart.
Methods for treating a patient having a tricuspid valve in a diseased or defective state are included.
BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
FIG. 1 shows the "closed" or "closed" of the bioabsorbable annuloplasty prosthesis of the present invention.
3 shows a "continuous" embodiment.
FIG. 2 illustrates the "open" or "open" of the bioabsorbable annuloplasty prosthesis of the present invention.
3 illustrates a "discontinuous" embodiment.
FIG. 3 is contoured to fit for use in aortic valve repair.
19 illustrates a ring-like annulus forming prosthesis.
Description of the preferred embodiment
The present invention is used to correct tricuspid, mitral and aortic valve dysfunction
The present invention relates to an annuloplasty prosthesis. The prosthesis for forming an absorbable annulus of the present invention can
Reinforce the annulus tissue for as long as necessary to achieve optimal regeneration of the annulus structure
Will make it possible. Regenerated tissue completely replaces absorbable prosthesis
This allows the recipient (transplant recipient) to have leaflet junctions and optimal hemodynamics.
A complete biological and functional annulus structure will be left to assist.
Bioabsorbable annuloplasty prostheses may generally be circular in cross section. Annulus type
The growth prosthesis may be continuous or discontinuous. The prote
In general, the shape of the zigzag imitates
I am imitating (simulating). The prosthesis mimics the structural and functional properties of a healthy annulus
Can be designed to Specifically, the absorbent annuloplasty prosthesis is
It has the following features:
1. Bioabsorbable prostheses are sufficient mechanical devices to maintain joint and valve responsiveness.
With sufficient mechanical properties to allow for good hemodynamics during diastole
It has flexibility. Structural or functional properties can be modified to mimic the biological annulus structure.
It may be different depending on the rotation.
2. Prostheses vary in size to accommodate a wide range of morphological annulus deformations
And shapes.
3. Bioabsorbable prosthesis allows for substantially complete regeneration of the implanted annulus structure
Decompose at the rate you want. The resulting time to absorption is about 4-6 months
There is a possibility.
4. Tissue assimilation is achieved by binding a biological response modifier into the prosthesis.
Can be promoted. These substances include cell adhesion molecules, growth factors, differentiation (di
fferentiation) factors and cytokines, including but not limited to
There is no. In addition, if blood compatibility is an issue, use heparin or other anticoagulants.
It can be added to the prosthesis. If necessary, use an X-ray detectable substance
Can be incorporated into the thesis.
5. The open cell structure (see below) causes the rapid
Enables stable clot stabilization and promotes tissue ingrowth. Cheap
Qualitative clots promote the adhesion of the prosthesis to the implanted structure (tissue) and prevent peri-valvular leakage.
To prevent.
A key advantage of a bioabsorbable annuloplasty prosthesis is that it differs from the reinforcement of a diseased annulus.
The point is that it is promoted not by the material but rather by the natural living tissue. "
Tissue annulus remodeled "by the body" has superior hemodynamic properties during diastole
And allows for sufficient leaflet coaptation during systole. Poly (α-hydroxy) acid organism
Absorbable polymers have the ability to trigger the bactericidal function of inflammatory leukocytes,
Use to minimize endocarditis that may occur during the remodeling phase.
(Devellux Day. F. (Devereux D. F. )
Paper: "J. of Surgery, 162: 243-246, 1991).
Perform the procedure first, even in situations where surgical implantation must be re-performed.
There are no longer any implants. Absorbable annulus prosthesis
Is as easy to use and implant as other non-absorbable annuloplasty prostheses
. Usually, the prosthesis is not manufactured with an adjustable circumference, but
Such tunability is not excluded from the prosthesis of the present invention.
Bioabsorbable annulus shape substantially or completely replaced by functional annulus tissue
The concept of a successful prosthesis is new. All other annulus forming prostheses
They cause various degrees of foreign body reactions over a long period of time, and ultimately
Non-coated film
It is made of an absorbent material. Such film formation has a detrimental effect on function
there is a possibility.
Absorbable annuloplasty prostheses retain the function of adjacent structures, such as the aorta.
To assist the valve during implantation and during the healing period after implantation
Have sufficient mechanical properties. Preferably, the prosthesis is adjacent
Biocompatibility of vein structures (eg chordae, papillary muscles, aorta) and valve commissures
Has sufficient flexibility so that is not greatly reduced.
Preferably, the bioabsorbable material of the prosthesis has good tissue uptake after implantation
But also produces sufficient absorption within the normal post-operative period of about 4 to 6 months.
It is absorbed at the speed to make it. In the production of the prosthesis of the present invention, for example, various
Absorbable and biocompatible materials can be used. This document is incorporated by reference.
Homopolymerization as disclosed in incorporated US Pat. No. 5,412,068.
The bodies and copolymers are suitable for the absorbent prostheses of the present invention.
Other polymers include dextran, hydroxyethyl starch, gelatin,
Derivatives of gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, poly [N-
(2-hydroxypropyl) methacrylamide], polyglycol, polyester
, Poly (orthoester), poly (esteramide) and polyanhydride
Included without special restrictions. Preferably, the absorbent annuloplasty prosthesis of the present invention
Are poly (hydroxy acids) and their copolymers, poly (ε-caprolact
Ton), poly (dimethyl glycolate) or poly (hydroxybutyrate)
Molded.
Most preferably, the prosthesis is D, L-polylactic acid, L-polylactic acid, glyco
Polymer of luic acid or copolymer of D, L-polylactic acid, L-polylactic acid and glycolic acid
Manufactured from the body. Such polymers are incorporated herein by reference, for example.
Manufacturing as disclosed in US Pat. No. 5,133,755
Can be.
Specific bioabsorbable materials can be selected to suit the needs of specific patients
Will be apparent to those skilled in the art. For example, within the normal 4-6 months mentioned above
The polymer can be selected so that it is shorter or longer.
Other polymers can be selected to be absorbed within a period of time. Sucking
Differences in the selected time period, up to yield, may include, for example, the patient's overall health,
Differences in the patient's expected immune response to
May depend on other obvious clinical indicators.
Preferably, the shaped absorbent prosthesis provides rapid clot stabilization and subsequent
A large number of open, interconnected pores (porosi) that allow any tissue ingrowth
ty). The porous absorbent prosthesis can be a “lipramid” known to those skilled in the art.
Reform process, positive duplication process or general textile process
Molding can be performed using any of a variety of processes, including processes.
The lipramine foam process uses a porous inorganic structure (typical
Calcium carbonate) is impregnated with a wax and dissolves calcium carbonate.
A monomer or mixture of monomers is added, the monomer is polymerized, and finally a wax is added.
Including raising the temperature to remove the agent (eg, by reference
Hiratzuka et al.'S paper incorporated in this book: "Arch. Surgery '' 114: 69
8-702, 1979). This process produces a positive copy of the porous inorganic structure.
A negative copy of the porous inorganic structure or template fills the pores with the selected polymer.
Then dissolve the inorganic substrate (eg, calcium carbonate) as a final step
Can be manufactured. Positive or positive in the lipramine foam process
What remains after completion of any of the negative mold steps has a well-defined porosity
Polymer.
The positive replication process is, for example, the jam
(Jamshidi) et al., “Absorptive structure in the healing process of severe tissue defects”
Porous Materials with Reactivity ”(Resorbable Structured Porous Materials in the Healin
g Process of Hard Tissue Defects): “ASAIO” 34: 755-60,1988)
I have. In principle, positive replication processes are very similar to lipramine foam processes.
Similar.
In yet another embodiment, the porosity can also reduce the size of the polymer to a particular size range (eg, 20-30
0 micron diameter) and then during the final stage of the molding process
By dissolving these fine particles,
It can be introduced into the prosthesis. For example, a polymer in which salt crystals are dissolved
Add sodium chloride crystals into the polymer or copolymer by adding to the solution.
Can be included. Alternatively, the solvent is evaporated and the polymer or copolymer is
After annealing the body and allowing it to cool at a controlled rate,
The crystals can be leached. After that, the polymer substrate (matrix) having pores remains.
Is done. Porosity and pore size can be changed by changing the concentration and size of the crystal.
Can be adjusted. This is, for example, incorporated herein by reference.
Hubbell and Langer, Chem. & Engineeri
ng News "(March 13, 1995, pp. 47-50).
The open porosity of the resorbable prosthesis described above provides a scaffold for cell ingrowth
. To promote ingrowth of host cells or other cells after implantation, an absorbent
Various biological response modifiers can be incorporated into the structure of the rotase. Biological response
Modulator molecules are shared on various inner and outer surfaces that define the porosity of the absorbent prosthesis.
Can be bound sexually or non-covalently or, for example, during the polymerization process
It can be incorporated directly into the absorbent material. In the latter case, biological response regulation
The substance is gradually released as the prosthesis is absorbed.
Suitable biological response modifiers include, for example, cell adhesion molecules, cytokines containing growth factors.
, Differentiation factors and antimicrobial agents. cell
Adhesion molecules (CAMs) are important for normal cell function.
ment) can be incorporated into an absorbable prosthesis. Said
Various CAMs useful for the uptake of fibronectin, vitronectin,
Includes ibrinogen, collagen and laminin without any restrictions (eg
Beck et al. ("J. FASEB ", 4: 148-160, 1990), Luos Larch (Ru
oslahti) et al. (see Science, 238: 491-97, 1987).
Cell binding activity is determined by specific amino acid sequences (expressed using standard single letter codes).
For example, fibronectin, fibrinogen, collagen
Gen, osteopontin and in other cases RGD, fibronectin
Is REDV and YIGSR for laminin. In this regard, Hube
Hubell et al. (Bio / Technology 9: 586-72, 1991), Humphries (H.
umphries) et al. ("J. Cell Biol. 103: 2637-47,1986) and graphs (G
raf) et al. ("Cell" 48: 989-96, 1987).
Other examples of cell binding domains include the heparin binding domain of fibronectin.
, KQAGDV and GPRP-containing peptide of fibrinogen and fibrone
EILDV-containing peptides of Kuching (Hynes et al .: "C
ell, 69: 11-25, 1992; Loike et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88: 1044-48, 1991). Thus, either seeded on an absorbable prosthesis, or
So
Cell-binding peptides that function as CAMs for cells that have migrated into the cell
Molecules containing molecules can be incorporated into the prosthesis structure during or after molding
.
Cell in-growth, without any restrictions, is acidic (FGF1), basic (FGF2)
Growth factor comprising PDGF and FGF3-9, PDGF, PDGF-AA, PD
Platelet-derived growth factor containing GF-BB and PDGF-AB, transformin
Growth factor (β1-β5), heparin-binding EGF, transforming growth factor
Epidermal growth factor, including progeny alpha and other factors of the epidermal growth factor family,
Surin-like growth factors I and II, platelet-derived endothelial cell growth factor, and vascular endothelial growth factor
This can be further facilitated by the use of growth factors, including offspring.
These factors are responsible for cell migration (the attraction of appropriate cell populations within the prosthesis).
), Proliferation (cell replication) and protein synthesis (new endogenous cells
When remodeling the absorptive structure of the thesis, it is necessary for the production of extracellular matrix.
(Provided). Increased effectiveness of specific growth factors
Albumin can also be added to this (Murray et al.).
Dissertation: see Cancer Drug Delivery 1: 119, 1984).
Other living organisms that can be incorporated into the absorbable annulus prosthesis of the present invention.
Response regulators include, without limitation, polysaccharides, mucopolysaccharides, glycoproteins and humans.
Arlonate, chondroitin, chondro
Itine 4-sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate
, Alginate, poly-D-lysine, lamin and collagen type I, type III and
And glycosaminoglycans such as type IV. Those skilled in the art will recognize the specific cell type,
Meets requirements such as the material of the prosthesis, the shape of the prosthesis, the implantation site and the needs of the patient
Individual biological response modifier or a combination of biological response modifiers
It will be clear that variants can be used.
As noted above, bioabsorbable prostheses induce stabilized clot formation after implantation
It can be shaped to have a texture that Such prostheses are quite expensive
May have poor porosity, that is, a considerably large inner surface area (see above)
. Alternatively, include a chemical, such as an anticoagulant, in the prosthetic tissue as described above.
Can be induced to form a stabilized clot
. When implanted to form a stabilized clot layer on the surface during implantation,
Temporary substrates for healing, comparable to those in which the clot forms during normal vascular repair
And functioning in the future (potentially), cell ingrowth and healing
May be promoted. For example, Van Der Lei and others have expanded
Healing of polytetrafluoroethylene prosthesis reported generally poor
("Int. Angiol. 10: 202-08,1991), and also at the time of implantation
Promotes complete healing by inducing a clot layer to form on the surface
He also reported that he was successful.
Referring now to the drawings, an absorbent annuloplasty prosthesis is similar to a living tissue annulus
Can be molded to have a generally elliptical shape. For example, as shown in FIG.
The prosthesis is designed to conform to the shape of the base of the mitral valve and is substantially
It has the shape of a closed continuous ring 2. Closed ring 2 must be circular
May be elliptical or, as shown, have a length 4 around its perimeter.
It may be slightly linear across. The substantially straight portion 4 is the curved portion of the anterior cusp
And the opposite complementary zone 6 corresponds to the curvature of the posterior cusp. The prosthesis is
It has an axis of symmetry in its plane, and the largest dimension along this axis and its vertical axis is generally
They are about 15-30 mm and about 15-40 mm, respectively. Any given part of the prosthesis is
The cross section may be almost circular, or the cross section may be elliptical or flat
There is also.
In another embodiment shown in FIG. 2, the prosthesis extends over a certain length around the perimeter.
The shape of the discontinuous ring 8 with a slightly linear opening. Discontinuous data
Zyne may be desirable due to hemodynamic performance and implantation requirements. This part
Split annular prostheses generally span lengths ranging from about 1% to 50% of the total annular shape.
It is open. The free ends 10 and 12 of the release ring 8 are rounded or
Otherwise they are shaped after implantation so that they do not damage the tissue in which they are placed
ing.
One of skill in the art will appreciate that the prosthesis of the present invention can be used to treat the mitral, tricuspid,
Or any beneficial structural size and shape suitable for the aortic valve.
You will understand. For example, the prosthesis has a large movement, as shown schematically in FIG.
Shape conforming to the contour of the commissure of the pulse valve, i.e. conforming to the tricuspid shape of the aortic valve orifice
Can be Alternatively, in another embodiment, an aortic annuloplasty prosthesis is provided.
Is directed upwards along all or most of the length of the contour (related to the direction shown in FIG. 3).
Then, it can be manufactured to include an expanding sleeve or collar. This one
Orientation, the sleeve or collar can be used to create a contoured ring-like prosthesis from the aorta.
Expands upward into the root or complex. The sleeve or collar is then replaced.
Facilitates binding to the aortic complex above the junction and additional remodeling.
The absorbent material of the annuloplasty prosthesis is preferably flexible, and may be a biological annulus or prosthesis.
With the flexibility selected and manufactured to approximate that of its supporting structure
. Optionally, the stiffness (as opposed to flexibility) of the prosthesis is less than that of the prosthesis.
In other respects, i.e. the prosthesis has non-homogeneous stiffness.
You may have one. For example, the posterior portion of the mitral valve annulus is more flexible than the anterior portion
May be desired. This is achieved by controlling the porosity of the matrix
Can be achieved. In this method, the stiffness of the absorbent polymer prosthesis material is
Can be made to change continuously from one area of the
Or from one area to another in a multi-step fashion.
Wear.
Any suture used to connect the absorbable annuloplasty prosthesis to the patient
May be bioabsorbable. Preferably, the rate of absorption of the suture is determined by the absorption rate of the prosthesis.
Similar to the yield rate.
The prosthesis for forming an absorbable annulus of the present invention includes a valve tissue (e.g.
The implant can be implanted using a variety of surgical techniques appropriate to the shape and site of implantation.
You. These surgical procedures are obvious to a person skilled in the art and are referred to in this document without any restrictions.
U.S. Patent Nos. 3,656,185 and 4,042, incorporated by reference
, 979. Annulus formation of the present invention
Annuloplasty surgical procedures that can be used with a dental prosthesis also include Murphy (
Murphy) et al. ("Ann. Thorac. Surg. 43: 52-8, 1987) and Gorton.
) Et al. ("Ann. Thorac. Surg. 55: 860-3, 1983).
. Generally, a series of discrete or continuous sutures are formed around the tissue annulus. This
Following this, the annuloplasty prosthesis is lowered below the suture and
Be tied. After this, the cardiovascular incision (eg, aortic incision) is closed
The heart is restarted.
When the absorbable annulus prosthesis of the present invention is used, a
The number of ramps (cross-clamp) is determined by the number of times the prosthesis is made of non-absorbable
This is almost the same as required when using existing ring for forming an annulus.
The above detailed description is provided only for a better understanding of the present invention.
And certain modifications may be made without departing from the spirit and scope of the appended claims.
It is obvious to a person skilled in the art that what can be done is from which it is understood that there are unnecessary restrictions.
should not do.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
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，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
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Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ
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CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G
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L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK
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