JPH11514009A - Covalent polar lipid conjugates with biologically active ingredients for use in ointments - Google Patents

Covalent polar lipid conjugates with biologically active ingredients for use in ointments

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JPH11514009A JP10506883A JP50688398A JPH11514009A JP H11514009 A JPH11514009 A JP H11514009A JP 10506883 A JP10506883 A JP 10506883A JP 50688398 A JP50688398 A JP 50688398A JP H11514009 A JPH11514009 A JP H11514009A
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ビー． ヤトヴィン、ミルトン
エイチ．ビー． ストーウェル、マイケル
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オレゴン ヘルス サイエンスィズ ユニヴァースティ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は薬物動態学的に有用な水準での細胞及び組織への薬物の侵入を容易にする方法を記述し、その細胞内の特定の小器官を薬物の標的とする方法も記述する。本発明の極性脂質／薬物結合体ターゲティングにより、細胞内薬物濃度が他の方法で達成されるものよりも著しく高い水準に到達し得ることにより、本発明は、他の薬物ターゲティング方法を上回った進歩を具現する。さらに、本発明は、治療薬を特定の細胞内構造に向けて方向付けることにより薬物送達プロセスを洗練させる。この技術は、抗増殖剤、抗生物質剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤及び抗新生物剤と共に、特に、様々な他の軟化剤及び軟膏のような局所的に活性の物質を構成する薬剤との組み合わせで、皮膚の疾患及び他の障害を治療するためにこのような薬剤を上皮を通して迅速かつ効率的に導入するために用いるのに適切である。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention describes a method that facilitates the entry of drugs into cells and tissues at pharmacokinetic useful levels and targets specific organelles within the cells to the drug. Describe the method. The present invention provides an advance over other drug targeting methods by allowing the intracellular drug concentration to reach significantly higher levels than would otherwise be achieved by the polar lipid / drug conjugate targeting of the present invention. To embody. Further, the present invention refines the drug delivery process by directing the therapeutic agent to specific intracellular structures. This technique can be used with antiproliferative, antibiotic, antifungal, antiviral and anti-neoplastic agents, as well as agents that constitute topically active substances such as various other emollients and ointments. Are suitable for use to rapidly and efficiently introduce such agents through the epithelium to treat skin diseases and other disorders.

Description

【発明の詳細な説明】 軟膏において用いるための、生物学的に活性の成分との 共有結合極性脂質結合体 発明の背景 １．発明の分野 薬理学的技術における主な目的は、治療から恩恵を受ける適切な細胞及び組織 へ、治療薬及び他の薬剤の特異的送達を容易にする方法及び組成物を開発し、身 体の他の細胞又は組織へ、そのような薬剤を不適切に送達するという一般的な生 理学的効果を回避することである。そのような特異性に対する必要性の一般的な 例の１つは皮膚の疾患及び障害を治療するための抗増殖剤治療の分野におけるも のであり、そこでは、患者に対して局所的もしくは局部的に安全に投与しようと する様々な抗増殖剤の量が、それらの全身性細胞毒性効果によって制限される。 加えて、特定の細胞下小器官が特定の薬剤の薬理学的作用の部位であり、又は 特定の刺激に対する生物学的応答に関与することが医薬技術において認識されて いる。したがって、そのような細胞内小器官への診断用もしくは治療用化合物の 特異的送達は、そのような臨床診断もしくは治療技術の特異性及び有効性を増加 させるのに望ましい。また、本発明は、皮膚の疾患及び障害を治療す るための治療薬を送達するために皮膚内の真皮、真皮内及び真皮下構造を標的と する極性脂質薬剤結合体を提供する。 Ａ．薬剤標的設定 様々な病理学的状態にある関連組織の細胞への治療薬の投与の効率及び特異性 を高めることが望ましい。これは抗増殖剤に関連する場合に特に重要である。こ のような薬剤は、典型的には、その病理学的部位を有する細胞及び組織に加えて 関与ない細胞及び組織にＭＰ損傷を与え、又はそれを破壊する多面的な抗生物効 果及び細胞毒性効果を有する。したがって、そのような薬剤を、疾患もしくは罹 患組織細胞に特異的に送達させることを可能にする効率的な送達系は、治療の有 効性を高め、そのような薬剤治療の関連“副作用”を減少させ、かつそのような 薬剤の臨床投与に関連する罹患率及び死亡率を低下させる役目も果たす。 薬剤の生物学的活性及び特異性を強化するための多くの方法が提唱され、又は 試みられている。しかしながら、現在のところ、効率的又は特異的な薬物送達は 予想通りに達成されるべきものに止まっている。 適切な薬物送達スキームの設計におけるさらなる挑戦は、薬物結合体に、所望 の部位に到達した際にその薬物が放出される速度を増加もしくは減少させること が可能な機能性を含めることである。このような機能性は、そ れが薬物放出の速度を相違させることを可能とする場合に特に価値がある。 局所治療目的の医用軟膏（ｓａｌｖｅ及びｏｉｎｔｍｅｎｔ）が様々な病理学 的状態の治療のための従来技術において公知である。多数の病理学的状態及び他 の状態が様々な坦体中の多くの種類の化合物、例えば軟膏の局所塗布により治療 されている。しかしながら、これらの通常の治療において用いられる坦体はいか なる意味においても薬物の沈着について特異的ではなく、皮膚の健常及び罹患部 分の両者への抗増殖剤の非特異的沈着を被る。局所塗布される抗増殖剤の適切な 濃度は、例えば、他の組織及び器官に対する有害作用を伴う活性薬剤（１種もし くは複数種）の全身循環への漏出によって現在のところは制限される。そのよう な状況の例は乾癬の治療への薬物メトトレキセートの使用であり、局所塗布する ことが可能なメトトレキセートの量はこの化合物の皮膚からの全身性漏出によっ て引き起こされる肝毒性及び腎毒性によって制限される。 生物学的に活性の化合物、特に抗増殖剤を含む薬物を軟膏等の局所投与により 皮膚に送達するための有効な手段に対する必要性が当該技術分野に残っている。 このような送達手段の有利な態様を処方して、生物学的に活性の化合物を、その 化合物の全身性循環への移行を最小限に止めながら、皮膚の適切な層に効率的に 送達する。 発明の簡単な要約 本発明は、生物学的に活性の化合物、特には、好ましくは抗増殖剤、抗生物質 剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤及び抗新生物剤を含む薬剤を、動物の皮膚を構成す る細胞に、イン・ビボ及びイン・ビトロで送達するための改良法に方向付けられ ている。この送達系は、そのような生物学的に活性の化合物の特異的送達を、そ れらの化合物を極性脂質坦体と結合させることにより達成する。本発明は、極性 脂質坦体によりそのような化合物の細胞への侵入を容易にする特有の利点を有し 、それにより従来の送達系よりもそのような化合物の有効細胞内濃度をより効率 的に達成し、かつ特異性をより高くする。本発明は、特には、様々な皮膚障害を 治療するための医用軟膏と処方された本発明の薬剤／極性脂質結合体を含む医薬 組成物を提供する。 本発明は、極性脂質坦体分子に共有結合した生物学的に活性の化合物を含む物 質の組成物を提供する。好ましい態様は２つのリンカー官能基を有するスペーサ ー分子をも含み、ここでは、そのスペーサーが第１末端及び第２末端を有し、か つ脂質がスペーサーの第１末端に、第１リンカー官能基を介して結合し、生物学 的に活性の化合物がスペーサーの第２末端に、第２リンカー官能基を介して結合 する。好ましい態様において、生物学的に活性の化合物は薬剤、最も好ましくは 、抗増殖剤もしくは作用因子、抗生物質剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は 副腎皮質ステロイドである。好ましい極性脂質にはアシルカルニチン及びアシル 化カルニチン、スフィンゴシン、セラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチ ジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシト ール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン及びホスファチジン酸が含まれる が、これらに限定されるものではない。好ましい生物学的に活性の化合物に抗新 生物剤及び抗増殖剤、例えば、メトトレキセート、副腎皮質ステロイド、抗真菌 剤、抗生物質剤及び抗菌性化合物が含まれる。医用軟膏と処方された本発明の薬 物／極性脂質結合体を含む医薬組成物も提供される。 また、本発明は、脂質、最も好ましくは極性脂質、坦体分子にスペーサー分子 を介して共有結合する生物学的に活性の化合物を含む物質の組成物をも提供し、 ここで、このスペーサーはその生物学的に活性の化合物が細胞内部位で放出され ることなく作用することを可能にする。本発明のこれらの態様において、破壊さ れるべきスペーサー分子の各末端間の共有結合の傾向に関して、スペーサーの第 １末端に結合する第１リンカー官能基は“強い”ものとして特徴付けられ、スペ ーサーの第２末端に結合する第２リンカー官能基は“弱い”ものとして特徴付け られる。 本発明の物質の組成物の別の態様において、このスペーサーは細胞内部位での 生物学的に活性の化合物の加水分解性の放出を容易にする。スペーサーの別の態 様は細 胞内部位での生物学的に活性の化合物の酵素的な放出を容易にする。特に好まし い態様においては、このスペーサーの官能基は、皮膚において見出される酵素的 活性、好ましくはエステラーゼ、最も好ましくは異なる皮膚層において差異的な 発現及び活性プロフィールを有するエステラーゼによって加水分解される。さら なる好ましい態様においては、生物学的に活性の化合物の特異的放出が、病原性 生物に感染した細胞又は他の様式で疾患状態を示す細胞（例えば、良性もしくは 悪性状態に関連する過形成）における開裂可能なリンカー部分のそのような病原 性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する細胞内開裂による、あるいは病 原性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する開裂可能なリンカー部分の細 胞外開裂による生物学的に活性の化合物の酵素的又は化学的放出により達成され る。 また、本発明は、皮膚の疾患及び障害を治療するための治療薬を送達するため に皮膚の真皮、真皮内及び真皮下構造を標的とする極性脂質薬物結合体をも提供 する。特には、本発明は、皮膚の真皮、真皮内又は真皮下部位での生物学的に活 性の化合物の加水分解性もしくは酵素的放出を容易にするスペーサーを含む結合 体を提供する。 本発明のこの局面の別の態様において、このスペーサー分子は式（アミノ酸）n のペプチドであり、ここでｎは２ないし２５の整数であり、好ましくはこのペ プチドは１つ以上のアミノ酸のポリマーを含む。 本発明の物質の組成物の別の態様において、本発明の生物学的に活性の化合物 は第１機能的リンカー基を有し、脂質、最も好ましくは極性脂質、坦体は第２機 能的リンカー基を有し、かつこの化合物は第１及び第２機能的リンカー基の間の 化学結合により脂質坦体に直接共有結合する。好ましい態様において、第１及び 第２機能的リンカー基の各々はヒドロキシル基、一級もしくは二球アミノ基、リ ン酸基もしくはそれらの置換誘導体又はカルボン酸基である。 本発明の別の局面においては、極性脂質坦体分子に共有結合した薬物、最も好 ましくは、抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤を 含む物質の組成物が提供される。好ましい態様は２つのリンカー官能基を有する スペーサー分子をも含み、ここでは、そのスペーサーが第１末端及び第２末端を 有し、かつ脂質がスペーサーの第１末端に第１リンカー官能基を介して結合し、 薬物がスペーサーの第２末端に第２リンカー官能基を介して結合する。薬物がメ トトレキセートのような抗増殖剤、抗疱疹剤のような抗ウイルス剤、リファンピ シンもしくはストレプトマイシンのような抗生物質剤、又はエコナゾールのよう な抗真菌剤である本発明の好ましい態様が提供される。好ましい極性脂質にはア シルカルニチン及びアシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラミド、ホスファ チジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン 、ホスファ チジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン及びホスファチジ ン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。医用軟膏と処方された本 発明の薬物／極性脂質結合体を含む医薬組成物も提供される。 また、本発明は、極性脂質坦体分子にスペーサー分子を介して共有結合する抗 増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス剤を含む物質の組成 物をも提供し、ここで、このスペーサーはその薬物が細胞内部位で放出されるこ となく作用することを可能にする。本発明のこれらの態様において、破壊される べきスペーサー分子の各末端間の共有結合の傾向に関して、スペーサーの第１末 端に結合する第１リンカー官能基は“強い”ものとして特徴付けられ、スペーサ ーの第２末端に結合する第２リンカー官能基は“弱い”ものとして特徴付けられ る。 本発明の物質の組成物の別の態様において、このスペーサーは細胞内部位での 抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤の加水分解性 の放出を容易にする。スペーサーの別の態様は細胞内部位での抗増殖剤、抗新生 物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤の酵素的な放出を容易にする。 特に好ましい態様においては、このスペーサーの官能基は、皮膚において見出さ れる酵素的活性、好ましくはエステラーゼ、最も好ましくは異なる皮膚層におい て差異的な発現及び活性プロフィールを有するエステラーゼによって加水分 解される。さらなる好ましい態様においては、本発明の抗増殖剤、抗新生物剤、 抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤の特異的放出が、病原性生物に感染し た細胞又は他の様式で疾患状態を示す細胞（例えば、良性もしくは悪性皮膚状態 に関連する過形成）における開裂可能なリンカー部分のそのような病原性生物又 は疾患状態に特異的な酵素活性を介する細胞内開裂による、あるいは病原性生物 又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する開裂可能なリンカー部分の細胞外開裂 によるこれらの薬物の酵素的又は化学的放出により達成される。 また、本発明は、皮膚の疾患及び障害を治療するための治療薬を送達するため に皮膚の真皮、真皮内及び真皮下構造を標的とする本発明の抗増殖剤、抗新生物 剤、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス剤の極性脂質結合体をも提供する。特 には、本発明は、皮膚の真皮、真皮内又は真皮下部位での抗増殖剤、抗新生物剤 、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス剤の加水分解性もしくは酵素的放出を容 易にするスペーサーを含む結合体を提供する。 本発明のこの局面の別の態様において、このスペーサー分子は式（アミノ酸）n のペプチドであり、ここでｎは２ないし２５の整数であり、好ましくはこのペ プチドは１つ以上のアミノ酸を有するポリマーを含む。 本発明の物質の組成物のさらなる態様において、第１機能的リンカー基を有す る抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤及び第２機 能的リ ンカー基を有する極性脂質坦体が提供され、ここで、この薬物は第１及び第２機 能的リンカー基の間の化学結合により極性脂質坦体に直接共有結合する。好まし い態様において、第１及び第２機能的リンカー基の各々はヒドロキシル基、一級 もしくは二級アミノ基、リン酸基もしくはそれらの置換誘導体又はカルボン酸基 である。薬物がメトトレキセートのような抗増殖剤、抗疱疹剤のような抗ウイル ス剤、リファンピシンもしくはストレプトマイシンのような抗生物質剤、又はエ コナゾールのような抗真菌剤である本発明の好ましい態様が提供される。好まし い極性脂質にはアシルカルニチン及びアシル化カルニチン、スフィンゴシン、セ ラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カル ジオリピン及びホスファチジン酸が含まれるが、これらに限定されるものではな い。医用軟膏と処方された本発明の薬物／極性脂質結合体を含む医薬組成物も提 供される。 また、本発明は、極性脂質坦体分子にスペーサー分子を介して共有結合する抗 増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス剤を含む物質の組成 物をも提供し、ここで、このスペーサーはその薬物が細胞内部位で放出されるこ となく作用することを可能にする。本発明のこれらの態様において、破壊される べきスペーサー分子の各末端間の共有結合の傾向に関して、スペーサ ーの第１末端に結合する第１リンカー官能基は“強い”ものとして特徴付けられ 、スペーサーの第２末端に結合する第２リンカー官能基は“弱い”ものとして特 徴付けられる。 本発明の物質の組成物の別の態様において、このスペーサーは細胞内部位での 抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤の加水分解性 の放出を容易にする。スペーサーの別の態様は細胞内部位での本発明によって提 供される薬物の酵素的な放出を容易にする。特に好ましい態様においては、この スペーサーの官能基は、皮膚において見出される酵素的活性、好ましくはエステ ラーゼ、最も好ましくは異なる皮膚層において差異的な発現及び活性プロフィー ルを有するエステラーゼによって加水分解される。さらなる好ましい態様におい ては、本発明の抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス剤 の特異的放出が、病原性生物に感染した細胞又は他の様式で疾患状態を示す細胞 （例えば、良性もしくは悪性皮膚状態に関連する過形成）における開裂可能なリ ンカー部分のそのような病原性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する細 胞内開裂による、あるいは病原性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する 開裂可能なリンカー部分の細胞外開裂によるこれらの薬物の酵素的又は化学的放 出により達成される。 本発明の別の態様において、このスペーサーは、皮膚 の疾患及び障害を治療するための治療薬を送達するため、皮膚の真皮、真皮内及 び真皮下構造での抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤又は抗ウイルス 剤の酵素的又は加水分解性の放出を容易にする。 本発明のこの局面の別の態様において、このスペーサー分子は式（アミノ酸）n のペプチドであり、ここでｎは２ないし２５の整数であり、好ましくはこのペ プチドは１つ以上のアミノ酸を有するポリマーを含む。 本発明のこの局面の好ましい態様には、Ｎ−メトトレキセートセラミド、メト トレキセート−グリシルグリシルグリシルグリシルセラミドエステル、メトトレ キセート−（トリ−β−ヒドロキシプロピオニルエステル）−Ｏx−セラミドエ ステル、メトトレキセート−グリシルグリシルグリシルグリシルセラミドエステ ル、メトトレキセート−アミノヘキサノイル）スフィンゴシンアミド、メトトレ キセート−バリニルバリニルスフィンゴシンアミド及びメトトレキセート−Ｏx −セラミドエステルである物質の組成物が含まれる。 本発明の極性脂質／薬物結合体の特に好ましい態様は、本発明の薬物／極性脂 質結合体及び様々な軟化剤又はクリーム、軟膏、湿布、ローション、ゲルもしく は皮膚及び他の組織に化合物を塗布するための当該技術分野において公知の他の 物質の通常遭遇する他の化合物のいずれをも含む、軟膏及び他の局所的もしくは 局部的に塗布される組成物として提供される。本発明の薬物／極性脂質 結合体を含むこのような組成物の適切な処方は明らかであり、本開示を鑑みて有 利に調製する当該技術分野における通常の技術を有する者の技術の範囲内にある 。 好ましい態様において、本発明の薬物／脂質結合体は、異なる皮膚層において 差異的な発現又は活性のパターンを有する酵素活性、最も好ましくはエステラー ゼによって認識される機能性を有する。さらなる好ましい態様においては、本発 明の抗増殖剤、抗新生物剤、抗生物質剤、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤の特異的 放出が、病原性生物に感染した細胞又は他の様式で疾患状態を示す細胞（例えば 、良性もしくは悪性皮膚状態に関連する過形成）における開裂可能なリンカー部 分のそのような病原性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する細胞内開裂 による、あるいは病原性生物又は疾患状態に特異的な酵素活性を介する開裂可能 なリンカー部分の細胞外開裂によるこれらの薬物の酵素的又は化学的放出により 達成される。 ここに開示されるように、本発明は極性脂質−薬物結合体を包含し、ここで、 この極性脂質は特定の生物学的な膜と選択的に会合し、それによりその薬物の細 胞及び細胞小器官への侵入を容易にする。スペーサー部分を含む態様においては 、本発明の結合体のスペーサー成分は、好ましくは、薬物を脂質から放出し、細 胞をその結合体の標的として設定し、又は薬物の有効性を最大限にする他の機能 を果たすように作用する。 この型の結合体は多くの利点を有する。第１に、本発明の薬物−脂質結合体は 、現在では達成不可能な薬物動態学的速度での様々な潜在的に有用な薬物の細胞 内侵入を促進する。第２に、標的とされる細胞型の範囲はそれ自体では、特にそ の細胞の限定された生物学的特性（例えば、その細胞表面に現れる特定の受容体 分子の数及び型）によっては制限されない。第３に、単純に特定の細胞を薬物の 標的として設定しようとする伝統的な試みとは対照的に、この方法は特定の細胞 内小器官及び他の細胞内区画を薬物の標的として設定することができる。第４に 、本発明の物質の組成物は、極性脂質坦体分子からの薬物放出の薬理学的に関連 する速度を本発明の組成物に合わせて設計することを可能にし、それによりそれ らの臨床的な効力及び有用性を高めることができる可変スペーサー領域を組み込 む。したがって、適切な分解性酵素を発現する細胞における時間依存性の薬物放 出及び特異的薬物放出は本発明の薬物−脂質結合体を用いる場合の独自の可能性 を有している。第５に、本発明の結合体を他の薬物送達アプローチと組み合わせ て特異性をさらに高め、かつ当該技術分野における有用な進歩を利用することが できる。第６に、本発明の結合体は皮膚に局所的に塗布し、用いられる処方によ り決定される皮膚の層に浸透させることができる。第７に、このような処方にお いては、局色的に塗布される薬物の量及び活性はスペーサー部分の開裂、好まし くは加水分解性開裂を介する 放出により、最も好ましくは皮膚中の異なる皮膚層において差異的な発現又は活 性のパターンを有する酵素活性により調節することができる。 本発明の特に好ましい態様は、以下の特定の好ましい態様のより詳細な説明及 び請求の範囲から明らかになるであろう。 図面の簡単な説明 図１は実施例１において提示される合成スキームを示す。 図２は実施例２において提示される合成スキームを示す。 図３は実施例３において提示される合成スキームを示す。 図４は実施例４において提示される合成スキームを示す。 図５は実施例５において提示される合成スキームを示す。 図６は実施例６において提示される合成スキームを示す。 図７は実施例７において提示される合成スキームを示す。 図８は実施例８において提示される合成スキームを示す。 図９Ａないし９Ｄは実施例９の通りに試験された生成 物を示す。 図１０は実施例１０において提示される合成スキームを示す。 図１１ないし１９は、皮膚を標的とした、極性脂質が結合した生物学的に活性 の化合物に目的を定めて説明する。好ましい態様の詳細な説明 本発明は、生物学的に活性の化合物の細胞への侵入を容易にするための物質の 組成物及び方法を提供する。本発明の目的上、“生物学的に活性の化合物”とい う用語は、生物学的応答を誘起することが可能であるか、又は生物学的な系、特 には細胞及び細胞小器官に対する有益もしくは細胞毒性効果を有する全ての天然 もしくは合成化合物を包含することが意図されている。これらの化合物には様々 な薬物の全て、特には抗増殖剤及び作用因子、抗菌剤、殺真菌剤、抗原虫剤及び 抗ウイルス剤、抗新生物剤、並びに細胞毒性及び細胞分裂抑制性化合物が含まれ ることが意図されるが、これらに限定されるものではない。 医用軟膏と処方されている本発明の薬物／極性脂質結合体を含む医薬組成物も 提供される。ここで用いられる場合、“医用の軟膏（ointment）又は軟膏（salv es）”という用語は等価であると考えられる。この用語は、様々な軟膏及び当該 技術分野において公知の局所的もしく は局部的に塗布される処方のいずれをも包含し、特には様々な軟化剤又はクリー ム、軟膏、湿布、ローション、ゲルもしくは皮膚及び他の組織に化合物を塗布す るための当該技術分野において公知の他の物質の通常存在する他の成分のいずれ をも包含することが意図されている。本発明の薬物／極性脂質結合体を含むこの ような組成物の適切な処方は明らかであり、本開示を鑑みて有利に調製する当該 技術分野における通常の技術を有する者の技術の範囲内にある。 本発明によって提供される物質の組成物は、極性脂質坦体に共有結合する本発 明の生物学的に活性の化合物を含む。ここで定義される極性脂質坦体は、生物学 的な膜に対する親和性を有し、又はそれと交差することが可能なあらゆる極性脂 質を意味することが意図されており、これにはスフィンゴシン、セラミド、ホス ファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールア ミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン、 ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン及び他のスフィンゴ脂質が、これらの用 語が当該技術分野において理解されるように、含まれるがこれらに限定されるも のではない（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２ 版，第１１章及び２４章，Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒ ｋ，１９７５を参照）。加えて、アシル化カルニチンのような特定の他の脂質が 、本発明の 結合体を構成する（Ｓｍａｌｌ，１９８６，“アルカンからリン脂質（Ｆｒｏｍ ａｌｋａｎｅｓ ｔｏ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）”，脂質研究ハンドブ ック：脂質の物理化学（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ），第４巻， 第４章及び第１２章，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。 本発明の物質の組成物は、さらに、第１末端及び第２末端を有するスペーサー 部分を含んでなるものであってもよく、このスペーサーの各末端は機能的リンカ ー基を有する。本発明の目的上、“スペーサー”又は“スペーサー部分”という 用語は、生物学的に活性の化合物と極性脂質とを連結するあらゆる化学的存在を 包含することが意図されている。このようなスペーサー部分は標的細胞への本発 明の結合体の結合を容易にし、又は所望の標的部位での生物学的に活性の化合物 の放出を容易にし、それに影響を与え、それを調節し、もしくはそれを律するよ うに設計することができる。また、このようなスペーサーは特定の細胞内部位で の酵素的な放出を容易にもし得る。ここに記述されるスペーサー基にはアミノヘ キサン酸、ポリグリシン、ポリアミド、ポリエチレン、及び長さが１ないし約１ ２個の炭素分子である炭素主鎖を有する短い機能付加ポリマーが含まれるがこれ らに限定されるものではない。このようなスペーサー部分の特に好ましい態様に はｎが２ないし２５の整数である式（ア ミノ酸）nのペプチドが含まれ、このペプチドは１つ以上のアミノ酸を含むポリ マーである。 “リンカー官能基”という用語は、ここでは、極性脂質坦体又は生物学的に活 性の作用因子をスペーサー基に共有結合させるためのあらゆる官能基として定義 される。これらの基は、そのリンカー官能基がスペーサー基と極性脂質坦体又は 生物学的に活性の化合物のいずれかとの間に形成する共有結合の安定性に基づい て“弱い”又は“強い”と呼ぶことができる。弱い官能性にはホスホラミド、ホ スホエステル、カルボネート、アミド、カルボキシ−ホスホリル無水物、エステ ル及びチオエステルが含まれるがこれらに限定されるものではない。強い官能性 にはエーテル、チオエーテル、アミン、アミド及びエステルが含まれるがこれら に限定されるものではない。スペーサー基と生物学的に活性の化合物との間での 強いリンカー官能基の使用は、標的部位でその化合物が放出される速度を減少さ せる傾向にあり、これに対して、スペーサー基と化合物との間での弱いリンカー 官能基の使用は標的部位でのその化合物の放出を容易にするように作用し得る。 もちろん、酵素的な放出も可能であるが、このような放出の酵素介在様式は本発 明のこのような態様における結合強度と必ずしも相関するものではない。酵素活 性部位認識基を含むスペーサー部分、例えば、その内部にタンパク分解性開裂部 位を有するペプチドを含むスペーサー基は本発明の範囲内にあるものと思われる 。 好ましくは、皮膚の異なる層における酵素活性の差異的な発現又は活性に関連 する差異的放出特性を結合体に付与するスペーサー部分を含んでなる本発明の薬 物／極性脂質結合体が提供される。極性脂質に連結する生物学的に活性の作用因 子、例えば、抗増殖剤、抗ウイルス剤又は抗新生物剤を、皮膚内での脂質の取り 扱いにおける明確な相違に基づいて、皮膚の異なる層及び構造に送達することが できる。このような異なる構造には真皮、真皮内及び真皮下領域又は皮膚の区画 が含まれる。ここで実施例１１に示されるように、マウスの皮膚における蛍光マ ーカーの送達には、それがアミド結合を介して連結する極性脂質に基づく重要な 相違が存在する。脂質の取り扱いによる分布に加えて、皮膚内でのエステラーゼ 及びペプチダーゼのような加水分解性酵素の活性における相違が薬物の分布に特 異性を持ち込むのに用いられる。 例えば、本来のエステラーゼによる皮膚内でのエステルの加水分解が十分に文 書化されている。さらに、ここで見出される代謝の独自パターンは、肝臓のよう な高エステラーゼ含有臓器（Ｈｅｎｒｉｋｕｓ及びＫａｍｐｆｆｍｅｙｅｒ，１ ９９２，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２２：１３５７−１３６６）とは異なるエス テラーゼの集合を皮膚が示すことを示唆していた。エステラーゼの間での基質特 異性の有意の変動が従来示されている。例えば、Ｈｅｙｍａｎｎら（１９９３， Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ８７：２１７−２２６）は、 ｐＩによる同定で少なくとも３群のβ型エステラーゼが存在し、その全てが単純 な芳香族及び脂肪族エステルとの活性を有することを示した。皮膚内でのエステ ル加水分解の速度が重要であることが見出されている。Ｂｏｅｈｎｌｅｉｎら（ １９９４，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：１１５５ −１１５９）は真皮に塗布されたパルミチン酸レチニルのほぼ半分が数分以内に 加水分解されることを示した；類似の結果がサリチル酸メチルで報告された。β −メタゾン−１７−吉草酸塩、ステロイド脂肪酸エステルも皮膚エステラーゼに よって薬理学的に重要な速度で加水分解されることが報告されている（Ｋｕｂｏ ｔａら，１９９４，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １８８：１３−１７）。加えて、 より小さい分子はより効率的に皮膚に送達される（脂質との連結）。例えば、Ｂ ｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら（１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅ ａｒｃｈ １０：１６３２−１６３７）は、インドメタシン及びクロニジンの取 り込みを極性脂質に連結させることにより高めることができることを見出した。 皮膚内での特定のエステラーゼの分布は大規模には研究されていない。細胞型 の中には異なる成分エステラーゼを有するものがあることが知られている。ラン ゲルハンス細胞は、抗原の認識及び処理に用いられ、他の細胞型においては見出 されないα−ナフチルアセテートハイドロリジン（ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｅ）エ ステラーゼを 含む（Ｌｉｐｏｚｅｎｃｉｃら，１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．３８ ：３０３−３１０）。ケタチノサイト（ｋｅｔａｔｉｎｏｃｙｔｅ）も高水 準のクロロアセテートエステラーゼを有することが知られている（Ｋａｔｚら， １９９５，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １３３：８４２−８４６） 。 エステラーゼ活性も病理学的状態に従って変化することが知られている。多く の型の創傷の縁の周囲の細胞において非特異的なエステラーゼ活性が増加する（ Ｄａｃｈｕｎら，１９９２，Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎａｌ ５３：２０３−２１３）。皮膚細胞それ自体によっては生成さ れないが、病気の間に他の細胞型の流入により皮膚内でエステラーゼが増加する ことが知られている。慢性ユチカリアを引き起こすあらゆる状態において肥満細 胞浸潤によりクロロアセテートエステラーゼ活性が増加することが一例である（ Ｂａｒｌｏｗら，１９９５，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ ２５：３１７−３２２）。別の例においては、ライ病の皮膚 に見出される単球及びマクロファージがエステラーゼ活性を増大させる（Ｓｉｖ ａＳａｉら，１９９３，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｌｅｐｒｏｓｙ＆Ｏｔｈｅｒ Ｍｙｃｏｂ ａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６１：２５９−２６９）。 他の酵素活性が皮膚と関連する。皮膚組織及び皮膚に浸潤する非真皮細胞型内 にペプチドが高水準で見出され る。エンド−及びエキソ− ペプチダーゼ及びペプチダーゼの両者の発現は細胞 型及び病理学的状態に応じて変化する。皮膚線維芽細胞は、他のより高度に分化 した皮膚層には見られない高水準のペプチダーゼを含む（Ｂｏｕ−Ｇｈａｒｉｏ ｓら，１９９５，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ５４ ：１１１−１１６）。前癌性皮膚疾患及び基底細胞癌においては高水準のジ ペプチジルジペプチダーゼＩＶが見られる（Ｍｏｅｈｒｌｅら，１９９５，Ｊ． Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２２：２４１−２４７）。ペプチダ ーゼ活性の増加は緊張応答に関連する：典型的なものはＵＶ照射の後に生じるア ポトーシス性皮膚細胞（いわゆる、日焼け細胞）であり、これは高いアミノ及び エンドペプチダーゼ活性を有する：Ｂｒｏｗｎら（１９９４，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌ ａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５４：３２０−３３１）はこれらのアポトー シス性ケラチノサイトが上皮細胞の修復プロセスにおける必須要素である可能性 があることを示唆している。 これらの皮膚中の加水分解性酵素の知識の現状は他の臓器に関しては豊富では ない。しかしながら、極性脂質送達ビヒクルの特異性をさらに際立たせるのに利 用することができる基質特異性及び酵素活性における相違が存在することを理解 するのには十分なデータを利用することができる。これらの脂質坦体のより多く の配分性の特性と組み合わせられた、これらの酵素で開裂可能な連結 の処方は、正常な皮膚又は病理学的状態のいずれかに応じて皮膚の高度に定義付 けられた位置に医薬作用因子を送達するための重要な新規方法を提供し得る。エ ステラーセ、プロテアーゼ、及び他の酵素的機能性の差異的な発現及び／又は活 性水準を有利に用いる結合体が本発明によって提供される。 本発明によって提供されるように、本発明によって提供されるリンカー部分の 開裂の特異性は、感染皮膚細胞内部で特異的に開裂するように選択された特定の リンカー部分の組み合わせの結果である。局面の１つにおいては、このような特 異的な開裂は、特定の病原性生物に細胞が感染することにより引き起こされ、又 はその結果である状態が原因で不安定である感染細胞内の化学的連結によるもの である。別の局面においては、このような特異的開裂は病原体それ自体により、 又はその病原体の感染の結果として生じる細胞により、生じた酵素活性によるも のであり、連結がその酵素活性により酵素的に開裂する。同様に、それにより罹 患細胞内部の状態又は罹患細胞において発現する酵素活性による酵素的開裂に対 して化学連結が不安定になる疾患又は病理学的状態を示す細胞において、その不 安定な化学連結又は酵素認識部位を含む適切な連結部分を有する薬物／極性脂質 結合体を用いて特異的開裂が得られる。疾患状態の発症又は病原性生物の存在に よる皮膚及び細胞外に存在する他の組織における相違も本発明の範囲内にあるも のと理解される。 感染細胞内で本発明の抗菌剤の特異的放出を生じるこのような組み合わせの例 には、ウレアーゼを産生する病原体（例えば、ミコバクテリア種及び百日咳菌（ Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ））に対して用いられる尿素ベースのリンカー；プロテ アーゼオリゴペプチダーゼＡを産生する病原体（例えば、サルモネラ種）に対し て用いられる、(ＡｌａＡｌａＡｌａＡｌａ）n（ここで、ｎは１−５の整数であ り得る）を含んでなるペプチドリンカー；プロリンペプチダーゼを産生する病原 体（例えば、サルモネラ種）に対して用いられる、配列──Ｐｒｏ−Ｘａａ−Ｐ ｒｏ──（ここで、Ｘａａはあらゆるアミノ酸である）を含む３ないし約２０個 のアミノ酸を含んでなるペプチド；ＨＩＶ−１プロテアーゼと呼ばれる特別なプ ロテアーゼを産生するヒト免疫不全ウイルス１に対して用いられる、ジペプチド ＭｅｔＭｅｔもしくはＬｅｕＡｌａを含むペプチド、又はアミノ酸配列ＧＳＨＬ ＶＥＡＬ、ＨＬＶＲＡＬＹＬ、ＶＥＡＬＹＬＶＣ、もしくはＥＡＬＹＬＶＣＧを 含むペプチド；アミノ酸配列−Ａｌａ−Ｘａａ−ＣｙｓAcm−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ− Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＣｙｓAcm−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＣｙｓAcm−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ− Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣｙｓAcm−Ｃｙ ｓAcm−を含むペプチドであって、その病原体は内在性抗菌性ペプチドデフェン シンを特異的に無効とする酵素活性を 発現し（例えば、ミコバクテリア種及びＬ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏ ｐｈｉｌａ））、（−ＣｙｓAcm−）はアセトアミドメチル基への共有結合によ って保護されている側鎖イオウ原子を有するシステイン残基を表し（代替イオウ 保護基を有するペプチドの態様もここでの開示の範囲内にあるものと認識される ）、かつＸａａは存在しないかＡｓｐであるかのいずれかであるペプチド（この ペプチドも、３９ｋＤａメタロプロテアーゼを産生するレジオネラ種のような病 原体に対して有用である）；病原体特異的（例えば、Ｌ．ニューモフィラ及びリ ステリア種）加水分解酵素によって加水分解される馬尿酸エステル；ニコチンア ミダーゼによって開裂されるニコチン酸アミド、ピラジンアミダーゼによって開 裂されるピラジンアミド；β−ガラクトシダーゼによって開裂されるアロラクト ース連結；並びにアラントイカーゼによって開裂されるアラントイン酸連結が含 まれるがこれらに限定されるものではない。 このように、本発明は、抗増殖性、抗生物性、抗真菌性、抗ウイルス性及び抗 新生物性作用因子、薬剤及び化合物が真皮及び上皮細胞に適切な粘膜を横切って 侵入するのを容易にするための方法及び物質の組成物を提供し、かつ動物の、好 ましくはヒトの疾患及び病理学的状態を治療するため、そのような化合物を局部 的及び局所的に効率的に送達するために皮膚組織内に分布させる。本発明は、様 々な皮膚の疾患及び障害を治療するための本発 明の薬物／脂質結合体の軟膏、湿布及び他の局所塗布態様を提供する。 最も一般的な皮膚科学的病訴のうちにあるのは皮膚炎であり、これは接触性、 脂漏性、連銭状、剥脱性鬱血、及び神経性皮膚炎にさらに区分される。通常湿疹 と呼ばれる小胞性皮膚炎は、その状態の慢性の性質を反映するため他の皮膚炎と は区別される。皮膚炎の全ての形態は表面の炎症、小胞化及び局在化浮腫を特徴 とする。これらの乾癬状態には角質増殖及び不全角化の両者を示す上皮の肥厚が 伴う。局所的な副腎皮質ステロイドがこれらの状態に対して広く処方されており 、これには効力クラスＩ薬物ベタメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールプ ロピオネート、ジフロラゾンジアセテート及びフルシノロンが含まれる。乾癬の 治療において特に関心があるものはメトトレキセートであり、その使用は腎毒性 及び肝毒性によって厳しく制限される。好ましい態様において、本発明は結合体 メトトレキセートセラミドエステル（ＭＥ６Ｃ）を提供し、これは肝臓又は腎臓 のいずれにも遊離の薬物と同程度には集中せず、したがって慢性乾癬及び関連状 態の治療に有用である。 抗新生物剤の局所塗布によって慣習的に治療されている他の皮膚状態は光線性 角化症として分類される前癌性病変の治療である。これらの病変はプロピレング リコール坦体中で局所的に塗布される５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に応答 する。しかしながら、５−ＦＵの局 所塗布は全身性循環におけるこの化合物の毒性によって制限される。局所塗布は 、皮膚中のエステラーゼ又はペプチダーゼ活性によって開裂する、極性脂質への ５−ＦＵの共有結合性加水分解性連結によって改良することができる。このよう な化合物はより良好な浸透、より長期間の保持及び活性薬物の制御された放出の 利点を有する。 小胞子菌属、白癬菌属、及び表皮菌属による表面真菌感染、いわゆる皮膚糸状 菌感染は至極一般的なものである。カンジダ症を含む輪癬及びテニア感染は死ん だ皮膚と生きている層との間の領域に局在化し、これは真菌に対する強力な免疫 学的応答による頭皮の炎症性病変に加えて小胞性及び水疱性疾患を誘起する。こ れらは全て、ある程度までは、局所抗真菌剤に応答する。局所塗布は全身性抗真 菌剤に対する依存を減少させ、それによりケトコナゾール、グリセフルビン、シ クロピクソクス、ナフチチン及び他のイミジゾール抗真菌剤のような現在用いら れる抗真菌剤の投与により生じる肝毒性が回避される。これらの化合物を極性脂 質坦体と結合させることにより、これらの薬物が脂質処方の結果として皮膚の特 定の領域により多く送達され、長期間維持される。これらの集積からの活性薬物 の放出はその薬物と脂質坦体との間の加水分解可能な結合の開裂によって達成さ れる。極性脂質の特異的な分配効果に依存することによって、より高い治療指数 が達成され、それにより体系的抗真菌剤の必要性が低下し、かつ肝毒性の危険性 が低下する。加 えて、湿疹又は他の水疱性条件における流体の特徴的な蓄積が水溶性抗真菌剤の 送達における制限因子であり得る。より深部の皮膚組織に抗真菌剤を有効に送達 するのに脂質プロドラッグを用いることにより湿疹及び酵母悪化皮膚炎の治療が 改善される。 皮膚外寄生及び皮膚炎においては、深部コロニー形成又は上皮下構造が巻き込 まれることが普通である。これらに状態の軽減には薬物を深部皮膚構造に送達す ることが重要である。下記実施例１０に示される極性脂質への化合物の結合は、 皮膚を通して医薬を移送し、放出することが可能であることを示す。 本発明は副腎皮質ステロイドを含む極性脂質／薬物結合体を提供し、この副腎 皮質ステロイドにはコルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ ン、フッ素化副腎皮質ステロイド（例えば、フルオシナロン及びトリアムシノロ ン）、デキサメタゾン、アルタロエタゾン、フルオロアンドレノリド及びモメタ ゾンが含まれるがこれらに限定されるものではない。 本発明は抗真菌性化合物を含む極性脂質／薬物結合体を提供し、この抗真菌性 化合物にはクロトリマゾール、シクロピロクス、ニスタチン、エコナゾール及び ミコニクソールが含まれるがこれらに限定されるものではない。本発明は抗生物 質剤を含む極性脂質／薬物結合体を提供し、この抗生物質剤にはペニシリン−Ｇ 、ペニシリン−Ｖ、フェネチシリン、アンピシリン、アモキサシリン、 シクラシリン、バカンピシリン、ヘタシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリ ン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、アズロシリン、カルベニシリン、 メズロシリン、ピペラシリン、チカリシリン、及びイミペニムを含むがこれらに 限定されるものではないペニシリン及び抗真菌剤のペニシリン族の薬物；セファ ドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セ フラジン、セファクロ、セファマンドール、セホニシド、セホキシン、セフロキ シム、セホラニド、セホテタン、セフメタゾール、セホペラゾン、セホタキシム 、セフチゾキシム、セフチゾン、モキサラクタム、セフタジジン、及びセフィキ シムを含むがこれらに限定されるものではないセファロスポリン及びセファロス ポリン族の薬物；ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマ イシン、トブラマイシン、アミカシン、及びネチルミシンを含むがこれらに限定 されるものではないアミノグリコシド薬物及びアミノグリコシド族の薬物；アジ スロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、エリスロマイシン、 リンコマイシン、及びクリンダマイシンによって例示されるマクロライド及びマ クロライド族の薬物；テトラサクリン及びテトラサイクリン族の薬物、例えば、 テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デモシクロサイクリン、メタサイ クリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；キノリン及びキノリン様薬物 、例えば、ナリジクス酸、シノ キサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキシン、エノキサシ ン、及びペフロキサシン；ポリミキシンＢ、コリスチン、及びバカトラシンに加 えてデフェンシン（Ｌｅｈｒｅｒら，１９９１，Ｃｅｌｌ ６４：２２９−２３ ０）、マガイニン（Ｚａｓｌｏｆｆ，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：５４４９−５４５３）、セクロピン（Ｌｅｅら、１９ ８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ ８６：９１５９−９１６２及び Ｂｏｍａｎら，１９９０，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１：２３−３１） 等の他の抗菌性ペプチドを含むがこれらに限定されるものではない、天然の、又 はそのようなペプチドが非活性化酵素の作用に対して抵抗性となるように加工し た結果としての抗菌性ペプチド；クロラムフェニコール、バンコマイシン、リフ ァンピシン、メトロニダゾール、エタンブトール、ピラジンアミド、スルホンア ミド、イソニアジド、及びエリスロマイシンを含む他の抗生物質剤が含まれるが これらに限定されるものではない。 また、本発明は抗ウイルス剤を含む極性脂質／薬物結合体をも提供し、この抗 ウイルス剤には逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、アシクロビル及びガン グシクロビルのような抗ヘルペス剤、アジドチミジン、シチジンアラビノシド、 リバビリン、アマンタジン、ヨードデオキシウリジン、ホスカルネット、トリフ ルオリジン、メチザゾン、ビダラビン並びにレバニゾールが含まれる がこれらに限定されるものではない。 本発明は抗増殖剤及び抗新生物剤の極性脂質／薬物結合体を提供し、この抗増 殖剤及び抗新生物剤にはメトトレキセート、ドキサルビシン、ドーナルビシン、 アクチノマイシンＤ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルチシン及びタキソ ールが含まれるがこれらに限定されるものではない。 本発明は、特には、イン・ビボでの病理学的状態の治療において用いるための このような抗増殖性化合物の調製及び投与方法を提供する。 本発明の方法を用いて極性脂質−抗増殖剤結合体で治療しようとする動物には 、全ての脊椎動物、好ましくは、野生動物に加えて、家畜、例えば、ウシ、ウマ 、ヤギ、ヒツジ、家禽、魚、家庭内ペット等、最も好ましくはヒトが含まれるこ とが意図されている。 以下の実施例は上述の方法及び有利な結果の特定の局面を説明するものである 。以下の例は説明のために示されるものであり、限定するために示されるもので はない。 実施例１ 特異的に開裂するペプチドを以下のように極性脂質及び抗生物質剤に結合する ことにより本発明の抗生物質剤極性脂質結合体を調製する。非結合アミノ基を含 む誘導体化極性脂質を、末端アミン及び構成アミノ酸側鎖の反応性アミンのいず れかがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル （ｔ−Ｂｏｃ）保護基によって覆われているタンパク分解的に不活性のペプチド と、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ（１９７５，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ １５ ：３３−３６）によって記述されるようにトリフェニルホスフィンの存在下にお いて反応させる。次に、このペプチド／極性脂質結合体を、Ｍａｔｓｕｕｒａら （１９７６，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｘｘ：４５１−４５ ９）によって記述されるようにピリジンフッ化水素酸塩の存在下において反応さ せてｔ−Ｂｏｃ保護基を除去する。次いで、このペプチド／極性脂質を、記述さ れるようにトリフェニルホスフィンの存在下において、末端アミン及び構成アミ ノ酸側鎖の反応性アミンのいずれかがｔ−Ｂｏｃ保護基によって覆われている特 異的に開裂可能なペプチドに結合させる。記述されるようにピリジンフッ化水素 酸塩で反応性アミンを脱保護した後、この極性脂質／ペプチド／特異的に開裂可 能なペプチドの遊離アミノ基に反応性カルボン酸基を有する抗生物質剤を結合さ せて本発明の抗生物質剤／極性脂質結合体を得る。この反応スキームを図１に示 す。 実施例２ 抗ウイルス性化合物（ＨＩＶ１プロテアーゼ阻害剤；化合物８）を以下のよう にスフィンゴシンに結合させる。スフィンゴシンをＶｅｒｂｌｏｏｍら（１９８ １，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０３２：８０７−８０９）によって 記述されるように１，３ビス（トリメチルシリル）尿素と反応させてスフィンゴ シンのトリメチルシリル誘導体を得る。次に、このスフィンゴシン誘導体を、末 端アミン及び構成アミノ酸側鎖の反応性アミンのいずれかがｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）保護基によって覆われている特異的に開裂可能なペプ チドと、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ（１９７５，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ １５ ：３３−３６）によって記述されるようにジエチルアゾ−ジカルボキシレー ト（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの存在下において結合させる。次い で、このスフィンゴシン／ペプチド結合体をＭａｔｓｕｕｒａら（１９７６，Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｘｘ：４５１−４５９）によって記 述されるようにピリジンフッ化水素酸塩の存在下において反応させてｔ−Ｂｏｃ 保護基を除去し、アミド結合を介してスフィンゴシンに共有結合するペプチドを 得る。この反応スキームを図２に示す。次に、スフィンゴシン／ペプチド結合体 を実施例１に記述されるように抗ウイルス性化合物に連結させる。 実施例３ 抗ウイルス性化合物（化合物８）を、以下の通り、及び図３に示される通りに 、ポリグリシンスペーサーを介してセラミドに結合させる。ポリグリシンのアミ ノ末端をｔ−Ｂｏｃ基により保護する。Ａｎｄｅｒｓｏｎら、 同書に記述されるように、ポリグリシンをそのカルボキシ末端を介してセラミド に結合させエステル結合を形成させる。次に、生じた化合物をポリグリシン残基 のアミノ末端を介して結合させる。化合物８のアミノ末端もｔ−Ｂｏｃ保護基に よって保護する。ポリグリシンスペーサー部分のアミノ末端とＨＩＶ−１プロテ アーゼ阻害剤のカルボキシ末端との間でポリグリシン−スフィンゴシンを含む結 合を生成させる。この反応は、実施例１及び２に記述されるように、ＤＥＡＤ及 びトリフェニルホスフィンの存在下において行う。この結合に続いて、ＨＩＶ− １プロテアーゼ阻害剤残基のアミノ末端をＭａｔｓｕｕｒａら、同書の方法に従 って脱保護する。 実施例４ まずセラミドがオリゴマー性３−ヒドロキシプロパン酸スペーサーの第１末端 にエステル官能基を介して結合し、かつＡＺＴがこのポリエステルスペーサーの 第２末端にホスホジエステル結合を介して結合する抗ウイルス性化合物を調製す る。まず、第１末端にカルボキシルを有し、かつ第２末端にエステル化するトリ フェニルメチル基を有するポリエステルスペーサーを得る。このスペーサーを、 Ａｎｄｅｒｓｏｎら、同書の方法に従い、エステル機能性リンカー基を介してセ ラミドの第１末端に結合させる。次に、この化合物を、Ｂａｅｒ（１９５５，Ｃ ａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３４：２８８） の方法に従ってホスホジエステル結合によりスペーサー化合物の第２末端を介し てＡＺＴ一リン酸塩に結合させる。この抗ウイルス性化合物においては、スペー サーと薬物との間の結合の切断はホスホヒドロラーゼが存在しない条件下では遅 い。この反応スキームを図４に示す。 実施例５ ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファ チジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール又はホスファチジルエタノー ルアミンがホスホエステルリンカー官能基を介して抗ウイルス剤アジドチミジン （ＡＺＴ）に連結する抗ウイルス性化合物。ホスファチジン酸、ホスファチジル コリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル グリセロール又はホスファチジルエタノールアミンをＳａｌｏｒｄら（１９８６ ，Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ａｃｔａ ８８６：６４−７５）の方法に 従ってＡＺＴに結合させる。この反応スキームを図５に示す。 実施例６ アミノヘキサノイルスフィンゴシンがＡＺＴに結合する抗ウイルス性化合物を 調製する。アミノヘキサノイルスフィンゴシンをＫｉｓｈｉｍｏｔｏ（１９７５ ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄ １５：３３−３６）の方 法に従ってＡＺＴに結合させる。ホスホラミド結合を介してＡＺＴに結合するア ミノヘキサノイルスフィンゴシンを得るためのこの反応スキームを図６に示す。 実施例７ ＡＺＴ一リン酸塩に結合したセラミドからなる抗ウイルス性化合物が提供され る。セラミドをＳｍｉｔｈ及びＫｈｏｒａｎａ（１９５８，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ．８０：１１４１）に記述されるようにジシクロヘキシルカルボジ イミドの存在下においてＡＺＴ一リン酸塩と反応させ、ホスホジエステル結合を 介してＡＺＴ一リン酸塩に結合するセラミドを得る。この反応スキームを図７に 示す。 実施例８ セラミドがエステル官能基を介してポリグリシンスペーサーの第１末端に結合 し、かつＡＺＴがホスホエステル官能基を介してポリグリシンスペーサーの第２ 末端に結合する抗ウイルス性化合物を調製する。まず、（実施例２に記述される ように）セラミドをエステル官能基を介してポリグリシンスペーサーの第１末端 に結合させる。次に、このセラミド−ポリグリシン化合物を、Ｐａｕｌ及びＡｎ ｄｅｒｓｏｎ、同書の方法に従い、ポリグリシンスペーサーの第２末端へのホス ホエステル結合を介してＡＺＴ一リン酸塩に結合させる。この反応スキームを 図８に示す。 実施例９ 薬物のような生物学的に活性の化合物を極性脂質坦体部分に共有結合するプロ ドラッグとして哺乳動物細胞に送る効果を以下のように決定した。葉酸代謝拮抗 薬メトトレキセートを、特異的反応性官能基を有する有機スペーサー部分を介し て様々な極性脂質坦体と結合させた。このような化合物の代表的な試料を図９Ａ ないし９Ｃに示すが、ここでＭＣは６−アミノヘキサノン酸スペーサーへのアミ ド結合を介してスフィンゴシンに連結するＭｔｘを表し、ＭＥ6Ｃは６−ヒドロ キシヘキサン酸スペーサーへのエステル結合を介してスフィンゴシンに連結する Ｍｔｘを表し、かつＭＳＣは６−アミノヘキサン酸スペーサーへのサリチル酸エ ステル結合を介してスフィンゴシンに連結するＭｔｘを表す。６−ヒドロキシヘ キサン酸スペーサーへのエステル結合を介してスフィンゴシンに連結するアジド チミジンの結合体（Ｎ−ＡＺＴ−セラミド；図９Ｄ）も研究した。これらの化合 物を、細胞培養において成長するネズミＮＩＨ３Ｔ３細胞に対するそれらの成長 抑制効果について試験した。Ｐ１００組織培養プレート当たり約１００万個のこ のような細胞を、１０％ウシ胎児血清を補足したＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、グ ランド・アイランド、ＮＹ）において、成長抑制当量の各プロドラッグの存在下 又は非存在下で成長させ た。プロドラッグの存在下又は非存在下における７０時間の成長の後、細胞数を 決定した。第２の実験の組においては、酵素的に活性なエステラーゼを含む特定 の量の脳ホモジネートを成長培地に含めた。 これらの実験の結果を表１に示す。これらにデータから分かるように、ＭＣプ ロドラッグには細胞の成長及び生存に対する効果はなかった。この結果はエステ ラーゼ含有脳抽出物と同時インキュベートした際にも変化することがなく、薬物 ／スペーサー連結（アミド結合）の性質によるものであると予想された。ＭＥ6 Ｃ結合体では異なる結果が得られた。このプロドラッグは、脳抽出物の非存在下 において、細胞の成長又は生存の抑制に無効であった。脳抽出物を添加すること でＭｔｘ細胞毒性の大きな増加が観察された。これは、脳抽出物誘導エステラー ゼによるエステル結合の開裂と一致する。類似の結果がＭＣＳ結合体で得られ、 これは脳抽出物のエステラーゼ活性がサリチル酸エステルを開裂可能であったこ とを示す。 表ＩＩは、プロドラッグＮ−ＡＺＴ−セラミドを用いて行った薬物取り込み研 究の結果を示す。抗ウイルス量のこのプロドラッグ結合体をＮＩＨ３Ｔ３細胞培 養物に添加したところ、このプロドラッグの抗ウイルス活性が遊離のＡＺＴの活 性と等価であることが見出された。加えて、このプロドラッグを取り除くと、プ ロドラッグの細胞内保持が２３時間にわたって遊離ＡＺＴの１５倍の 高さ（表ＩＩ）にまでなることが見出された。 これらの結果は、Ｍｔｘ含有結合体について、生物学的活性のためには遊離薬 物がプロドラッグから放出されなければならないことを示す。これらの結果は、 この薬物の、及びおそらくは他のものも、特異的な放出が、病原感染細胞内での み特異的に開裂する開裂可能なリンカー部分を用いて達成できることを示唆する 。 1＝薬物／ＦＢＳ又は薬物／脳抽出物と共に３７℃で１時間インキュベートした 細胞2 ＝薬物添加の７０時間後に決定した細胞成長及び生存3 ＝薬物／ＦＢＳ又は薬物／脳抽出物と共に３７℃で２時間インキュベートした 細胞4 ＝薬物添加の７２時間後に決定した細胞成長及び生存 1＝薬物処理の終了と細胞内薬物濃度の検定との間の時間2 ＝ｎＭ／１０6細胞 実施例１０ 抗増殖剤メトトレキセート（Ｍｔｘ）が６−アミノカプロン酸スペーサーを介 してスフィンゴシンに結合する抗増殖剤を調製する。この反応スキームを図１０ に示す。スフィンゴシンの一級アミノ及びヒドロキシル基を、活性化Ｎ−（メト トレキセート）アミノカプロン酸と４０−５０℃で一晩反応させた後、０．１Ｎ メタノール性ＫＯＨ中で塩基加水分解することによりアシル化する。Ｍｔｘのカ ルボン酸部分を活性化し、６−アミノカプロン酸と６０−７０℃で２日間反応さ せることにより６−アミノカプロン酸のＭｔｘ誘導体を合成する。この反応を酸 性条件下で停止させ、これらの条件下で形成される無水物を遊離させる。 実施例１１ 生物学的に活性の化合物を皮膚の上皮層を通して下の皮膚層に導入するための 本発明の極性脂質結合体の態様 の使用を示すのにイン・ビボマウス皮膚モデル系を用いた。 これらの実験においては、本発明の極性脂質の様々な態様を蛍光性化合物（７ −ニトロ−２−１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−ヘキサノエート（ ＮＢＤ）に結合させており、この結合はここに開示される方法（実施例１０）を 用いて達成した。このＮＢＤ−極性脂質結合体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳ Ｏ）と混合し、ＤＭＳＯ中の各結合体の１．７％溶液２０μＬを剪毛したマウス の皮膚に塗布して４時間皮膚に浸透させた。４時間インキュベートした後、標準 組織学的技術を用いて、皮膚切片を切り出し、光学もしくは蛍光顕微鏡検査の準 備を整えた。 これらの実験の結果を図１１ないし図１９に示す。各々の図において、上皮の 外層が顕微鏡写真の上部左隅に位置する。 図１１は、光学顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚のヘマトキシリ ン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を示す顕微鏡写真である。この顕微鏡写真において は、Ｈ＆Ｅ染色が上皮及び網状真皮に集中し、かつ乳頭真皮が比較的染色されて いないままであることが観察された。 これと比較して、図１２は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮 膚のセラミド−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。この図においては、セ ラミド−ＮＢＤ蛍光が顆粒膜層及び上皮を通して搬送されるこ とが観察された。ケラチノサイト又はランゲルハンス細胞への分配は観察されな かったが、皮膚切片を通しての分配は細胞依存性であるように思われ、すなわち 、蛍光は顕微鏡の視野全体にわたって非特異的に分布するのではなく、むしろそ の切片中の細胞全体にわたって均一に分布していた。 図１３は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚のホスファチジ ルコリン−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。図１４は、蛍光顕微鏡によ り１００倍で観察されたマウス皮膚のホスファチジルエタノールアミン−ＮＢＤ 染色を示す蛍光顕微鏡写真であり、図１５は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察 されたマウス皮膚のホスファチジルセリン−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真で ある。これらの結合体の各々は皮膚の外層に局在化した蛍光を生じることが観察 された。図１３及び１５においては、上皮の下の特定の領域が幾らか染色される ことも観察され、図１５の化合物は乳頭真皮に浸透することが観察された。 図１６は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚の（ホスホ−ｒ ａｃ−（１−グリセロール）−ＮＢＤ（カプロイル）と呼ばれる）１−Ｒ｛６［ ７−ニトロ−２−１，３−ベンゾキサジアゾール−４−エチルアミノ］カプロイ ル｝−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセ ロール）−ＮＢＤ（カプロイル）結合体は皮膚に広範に、しかしなが ら図１２に示されるセラミド−ＮＢＤとは別の異なるパターンで浸透することが 観察された。セラミド−ＮＢＤはより深部の皮膚層の細胞構造全体にわたって分 布し、これに対してホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）−ＮＢＤ（カプロイ ル）結合体は、幾つかの未確認構造に加えて、主として脂肪細胞の形質膜に集中 することが観察された。 図１７は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚のホスファチジ ルセリン−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。図１７において用いた化合 物は図１５に示されるホスファチジルセリン−ＮＢＤ結合体とは異なり、図１７ の化合物においてはＮＢＤ染料がドデカノイル部分を介して極性脂質に結合し、 図１５の化合物においてはカプロイル部分を介して結合する。図１５の化合物で 得られる結果とは対照的に、図１７のドデカノイル結合ＮＢＤ化合物は角化層に 浸透し、上皮には僅かに最小限しか浸透しなかった。 図１８は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚の（ホスホ−ｒ ａｃ−（１−グリセロール）−ＮＢＤ（ドデカノイル）と呼ばれる）１−Ｒ（１ ２｛（７−ニトロ−２−１，３−ベンゾキサジアゾール−４−エチルアミノ）｝ ドデカノイル）−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。この化合物は図１６ の化合物と関連するが、蛍光性ＮＢＤ標識が結合するアシル鎖のサイズが異なる ；図１６においてはそれがカプロイル鎖 であるのに対して、ここではそれがドデカノイル鎖である。図１６の化合物及び この化合物の両者は乳頭真皮及び網状真皮に浸透することが観察された。加えて 、図１８のドデカノイル含有化合物は毛嚢に集積することも観察された。 図１９は、蛍光顕微鏡により１００倍で観察されたマウス皮膚のホスファチジ ルエタノールアミン−ＮＢＤ染色を示す蛍光顕微鏡写真である。図１９において 用いた化合物は図１４に示されるホスファチジルエタノールアミン−ＮＢＤ結合 体とは異なり、図１９の化合物においてはＮＢＤ染料がドデカノイル部分を介し て極性脂質に結合し、図１４の化合物においてはカプロイル部分を介して結合す る。図１４の化合物で得られる結果とは対照的に、図１９のドデカノイル結合Ｎ ＢＤ化合物は真皮に浸透する。 全ての化合物をＤＭＳＯビヒクルで投与したため、一部若しくは大部分の皮膚 層への幾つかの化合物の浸透の欠如について、ＤＭＳＯビヒクルが組織への発蛍 光団の非特異的な搬送の原因である可能性が考慮されていない。 これらの結果は、これらの結合体のあるものが、定義された皮膚層への特異的 な分配を示したことを示す。セラミド−ＮＢＤ、ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセ ロール）−ＮＢＤ（カプロイル）及びホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）− ＮＢＤ（ドデカノイル）は網状真皮まで皮膚に浸透した。対照的に、カプロイル 結合ホスファチ ジルエタノールアミン−ＮＢＤは上皮の最外層を越えて浸透することはなく、こ れに対してドデカノイル結合ホスファチジルエタノールアミン−ＮＢＤは真皮に 浸透することが観察された。他方、カプロイル結合ホスファチジルセリン−ＮＢ Ｄは乳頭真皮に浸透し、これに対してドデカノイル結合ホスファチジルエタノー ルアミン−ＮＢＤは上皮の角化層を通して浸透することはなかった。これらの結 果は、極性脂質組成物が本発明の結合体の浸透能力における決定要因であること を示唆し、極性脂質への連結が非浸透性化合物による皮膚の浸透を増大させるこ とを示した。また、これらの結果は、本発明の結合体がその結合体において用い られる脂質坦体に応じて皮膚層及び細胞に選択的に分配されることも示す。さら に、これらの結果は、本発明の抗増殖性化合物の極性脂質への結合を現在達成す ることができるものよりも多い量及び濃度で皮膚の特定の領域に薬物を送達する のに用いることができ、かつそのような薬物を皮膚の特定の領域及び細胞内によ り長期間維持することができることを示す。脂質−薬物処方の結果として、これ らの結合体からの活性薬物の放出を薬物と坦体との間に加水分解可能な結合を用 いることにより達成することができる。 極性脂質結合体を用いることにより達成される本発明の結合体の特異的分配は 、より高い治療指数をも達成させる。本発明の抗増殖剤結合体のこれらの能力に は、様々な病理学的状態を治療するために医薬化合物を皮膚に 送達する上で重要な用途がある。様々な病理学的状態の治療について局所治療の ための医用軟膏が従来技術において公知であるが、これらは皮膚の健常及び罹患 部分の両者への抗増殖剤の非特異的蓄積を被る。加えて、局所塗布される抗増殖 剤の適切な濃度は、現在、他の組織及び臓器に対する有害効果を有する、その活 性薬剤（１種もしくは複数種）の全身性循環への漏出によって、制限されている 。このような状況の例は乾癬の治療への薬物メトトレキセートの使用であり、そ こでは局所塗布することができるメトトレキセートの量は、皮膚からのその化合 物の全身性漏出によって引き起こされる肝毒性及び腎毒性によって制限されてい る。 本発明の結合体のメトトレキセート含有態様（例えば、メトトレキセートセラ ミドエステル、ＭＥ6Ｃ）の利点の１つは、この化合物が、全身性循環に漏出し た際にも、遊離の薬物と同程度まで肝臓又は腎臓に集積することがないことであ る。 同様に、皮膚における真菌感染の治療は、多くの局所塗布される抗真菌剤、例 えば、ケトコナゾール、グリセオフルビン、及びシクロピクソクスの全身性肝毒 性によって制限される。本発明の極性脂質−薬物結合体を用いるこのような化合 物の皮膚への特異的局在化は、局所塗布することができるそのような抗真菌剤の 用量を増加させる手段を提供する。本発明の結合体の他の使用には、極性脂質結 合５−フルオロウラシルを用いる前癌性病変 の治療が含まれる。 したがって、本発明は、局所塗布される軟膏又は類似の医薬を用いる皮膚組織 における様々な病理学的状態の治療に共通の問題を解決する。 前記開示は本発明の特定の態様を強調するものであり、これらと等価の変形及 び代替の全てが添付の請求の範囲に記述される本発明の精神及び範囲の内にある ことを理解するべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION            For use in ointments, with biologically active ingredients                          Covalent polar lipid conjugate                                Background of the Invention 1.Field of the invention   The main goal in pharmacological technology is to obtain the appropriate cells and tissues that will benefit from the treatment. To develop methods and compositions that facilitate the specific delivery of therapeutic and other agents, The general consequence of improper delivery of such agents to other cells or tissues in the body Avoid physical effects. General need for such specificity One example is in the field of antiproliferative therapy to treat skin diseases and disorders. Where they try to safely administer locally or locally to the patient. The amount of various antiproliferative agents to be performed is limited by their systemic cytotoxic effects.   In addition, certain subcellular organelles are sites of pharmacological action of certain drugs, or Recognized in pharmaceutical technology to be involved in biological response to specific stimuli I have. Thus, the use of diagnostic or therapeutic compounds in such organelles Specific delivery increases the specificity and effectiveness of such clinical diagnostic or therapeutic techniques Desirable to let. The present invention also provides for treating skin diseases and disorders. The dermis, intradermal and subdermal structures within the skin to deliver therapeutic agents for A polar lipid-drug conjugate is provided.   A.Drug target setting   Efficiency and specificity of administering therapeutic agents to cells of related tissues in various pathological conditions Is desirable. This is particularly important when it concerns antiproliferative agents. This Drugs such as are typically added to the cells and tissues that have A pleiotropic antibiotic effect that causes or destroys MP damage to unrelated cells and tissues And has cytotoxic effects. Therefore, such drugs may be Efficient delivery systems that enable specific delivery to diseased tissue cells are valuable for treatment. Increase the efficacy, reduce the related "side effects" of such drug treatments, and It also serves to reduce morbidity and mortality associated with clinical administration of the drug.   Many methods have been proposed to enhance the biological activity and specificity of the drug, or Attempted. However, at present, efficient or specific drug delivery is It has to be achieved as expected.   An additional challenge in designing an appropriate drug delivery scheme is that drug conjugates Increase or decrease the rate at which the drug is released when it reaches the site Is to include possible functionality. Such functionality is Of particular value is that it allows for different rates of drug release.   Medical ointments (salve and ointment) for topical treatment may have various pathologies It is known in the prior art for the treatment of medical conditions. Multiple pathological conditions and others Is treated by topical application of many types of compounds in various carriers, for example ointments Have been. However, what carriers are used in these usual treatments? In a sense, it is not specific for drug deposition, and Suffer from non-specific deposition of antiproliferative agents on both sides. Suitable for topically applied antiproliferative Concentrations may vary, for example, if the active agent (if any) has adverse effects on other tissues and organs Or more) to the general circulation. Like that An example of a difficult situation is the use of the drug methotrexate in the treatment of psoriasis, applied topically The amount of methotrexate possible is due to systemic leakage of this compound from the skin. Hepatotoxicity and renal toxicity.   By topical administration of biologically active compounds, especially drugs containing antiproliferative agents, such as ointments There remains a need in the art for effective means for delivering to the skin. An advantageous embodiment of such a means of delivery is formulated to provide a biologically active compound with its Efficiently distributes the right layers of skin while minimizing the entry of compounds into the systemic circulation Deliver. Brief summary of the invention   The invention relates to biologically active compounds, especially preferably antiproliferatives, antibiotics Drugs, including antifungals, antivirals, and antineoplastics, Cells for improved in vivo and in vitro delivery to cells ing. This delivery system provides for the specific delivery of such biologically active compounds. This is achieved by coupling these compounds to a polar lipid carrier. The invention is polar Has the unique advantage of facilitating the entry of such compounds into cells by lipid carriers , Thereby making the effective intracellular concentration of such compounds more efficient than conventional delivery systems And achieve higher specificity. The present invention is particularly useful for treating various skin disorders. A medicament comprising a drug / polar lipid conjugate of the invention formulated with a medical ointment for treatment A composition is provided.   SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to materials comprising a biologically active compound covalently linked to a polar lipid carrier molecule. Provide a quality composition. A preferred embodiment is a spacer having two linker functional groups Molecule, wherein the spacer has a first end and a second end, A lipid is attached to the first end of the spacer via the first linker functional group, Active compound is linked to the second end of the spacer via a second linker functional group I do. In a preferred embodiment, the biologically active compound is a drug, most preferably , Antiproliferative agents or agents, antibiotics, antivirals, antineoplastics or It is a corticosteroid. Preferred polar lipids are acylcarnitine and acyl Carnitine, sphingosine, ceramide, phosphatidylcholine, phosphatid Jill glycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol , Phosphatidylserine, cardiolipin and phosphatidic acid However, the present invention is not limited to these. Antibiotic to preferred biologically active compounds Biological and antiproliferative agents such as methotrexate, corticosteroids, antifungals Agents, antibiotics and antimicrobial compounds. Drug of the present invention formulated with medical ointment Also provided is a pharmaceutical composition comprising a conjugate / polar lipid conjugate.   The invention also relates to a lipid, most preferably a polar lipid, a spacer molecule on the carrier molecule. A composition of matter comprising a biologically active compound covalently attached via Here, the spacer releases the biologically active compound at an intracellular site. To work without having to. In these aspects of the invention, Of the spacer molecule with respect to the tendency of the covalent bond between each end of the spacer molecule to be The first linker function attached to one end is characterized as "strong" and The second linker functional group attached to the second end of the protein is characterized as "weak" Can be   In another embodiment of the composition of matter of the present invention, the spacer is located at an intracellular site. Facilitates the hydrolytic release of the biologically active compound. Another form of spacer Is thin Facilitates enzymatic release of biologically active compounds at intravesicular sites. Especially preferred In a preferred embodiment, the functional groups of the spacer are enzymatically found in the skin. Activity, preferably esterase, most preferably differential in different skin layers It is hydrolyzed by esterases with an expression and activity profile. Further In certain preferred embodiments, the specific release of the biologically active compound is Cells that have infected the organism or that are otherwise indicative of a disease state (eg, benign or Such pathogenesis of a cleavable linker moiety in hyperplasia associated with a malignant condition) Diseases caused by intracellular cleavage through an enzyme activity specific to a sexual organism or disease state, or Provision of a cleavable linker moiety via enzymatic activity specific to a protozoan or disease state Achieved by enzymatic or chemical release of a biologically active compound by extracellular cleavage You.   The present invention also provides a method for delivering a therapeutic agent for treating skin diseases and disorders. Also provides polar lipid drug conjugates targeting the dermis, intradermal and subdermal structures of the skin I do. In particular, the present invention relates to biologically active dermal, intradermal or subdermal sites of the skin. Including a spacer that facilitates hydrolytic or enzymatic release of the acidic compound Provide body.   In another embodiment of this aspect of the invention, the spacer molecule is of the formula (amino acid)n Wherein n is an integer from 2 to 25, preferably A peptide comprises a polymer of one or more amino acids.   In another embodiment of the composition of matter of the present invention, a biologically active compound of the present invention Has a first functional linker group, a lipid, most preferably a polar lipid, the carrier is a second Having a functional linker group, and wherein the compound is between the first and second functional linker groups. It is directly covalently bonded to the lipid carrier by a chemical bond. In a preferred embodiment, the first and Each of the second functional linker groups may be a hydroxyl group, a primary or secondary amino group, An acid group or a substituted derivative thereof or a carboxylic acid group.   In another aspect of the invention, a drug covalently linked to a polar lipid carrier molecule, most preferably Preferably, an anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal, or anti-viral agent A composition of matter is provided. A preferred embodiment has two linker functionalities It also includes a spacer molecule, wherein the spacer has a first end and a second end. And a lipid is attached to the first end of the spacer via a first linker functional group, The drug is attached to the second end of the spacer via a second linker function. Drugs Antiproliferatives such as totrexate, antivirals such as antiherpes, rifampi Antibiotics such as syn or streptomycin or econazole Preferred embodiments of the present invention which are novel antifungal agents are provided. Preferred polar lipids include Silcarnitine and acylated carnitine, sphingosine, ceramide, phospha Tidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine , Phospha Tidylinositol, phosphatidylserine, cardiolipin and phosphatidyl Acids, but is not limited thereto. Medical ointment and book prescribed Also provided is a pharmaceutical composition comprising the drug / polar lipid conjugate of the invention.   In addition, the present invention provides an anti-lipid that is covalently bonded to a polar lipid carrier molecule via a spacer molecule. Composition of substances containing proliferating agents, anti-neoplastic agents, antibiotic agents, anti-fungal agents or anti-viral agents The spacer also provides for the release of the drug at an intracellular site. To be able to work. In these aspects of the invention, destroyed The first end of the spacer with respect to the tendency of the covalent bond between each end of the spacer molecule to be The first linker function attached to the end is characterized as "strong" and the spacer The second linker function attached to the second end of the primer is characterized as "weak" You.   In another embodiment of the composition of matter of the present invention, the spacer is located at an intracellular site. Hydrolytic properties of anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal or anti-viral agents Facilitate the release of Another embodiment of a spacer is an antiproliferative agent at an intracellular site, Facilitates the enzymatic release of substances, antibiotics, antifungals, or antivirals. In a particularly preferred embodiment, the functional groups of the spacer are found on the skin. Enzymatic activity, preferably esterase, most preferably in different skin layers By esterases with different expression and activity profiles Understood. In a further preferred embodiment, the anti-proliferative, anti-neoplastic agent of the invention, Specific release of antibiotics, antifungals, or antivirals can infect pathogenic organisms. Cells or cells that exhibit a disease state in another manner (eg, benign or malignant skin conditions) Cleavable linker moieties in such pathogenic organisms or Are pathogenic organisms due to intracellular cleavage through disease-specific enzyme activities Or extracellular cleavage of cleavable linker moieties via enzyme activity specific to the disease state By enzymatic or chemical release of these drugs.   The present invention also provides a method for delivering a therapeutic agent for treating skin diseases and disorders. Antiproliferative agent of the present invention, which targets the dermis of the skin, intradermal and subdermal structures Also provided are polar lipid conjugates of agents, antibiotics, antifungals or antivirals. Special The present invention relates to an antiproliferative agent, an anti-neoplastic agent in the dermis, intradermal or subcutaneous site of the skin Hydrolytic or enzymatic release of antibiotics, antifungals or antivirals Conjugates that include a spacer to facilitate this are provided.   In another embodiment of this aspect of the invention, the spacer molecule is of the formula (amino acid)n Wherein n is an integer from 2 to 25, preferably Peptides include polymers having one or more amino acids.   In a further aspect of the composition of matter of the present invention, it has a first functional linker group. Anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal or anti-viral agent and Effective A polar lipid carrier having an anchor group is provided, wherein the drug comprises a first and a second It is directly covalently attached to the polar lipid carrier by a chemical bond between the active linker groups. Preferred In an embodiment, each of the first and second functional linker groups is a hydroxyl group, a primary Or a secondary amino group, a phosphate group or a substituted derivative thereof, or a carboxylic acid group It is. The drug is an antiproliferative agent such as methotrexate, an antiviral such as an antiherpetic agent Antibiotics such as rifampicin or streptomycin, or A preferred embodiment of the invention is provided which is an antifungal agent such as conazole. Preferred Acylcarnitine and acylated carnitine, sphingosine, Lamide, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidyl Ethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, cal Including, but not limited to, diolipine and phosphatidic acid. No. A pharmaceutical composition comprising the drug / polar lipid conjugate of the present invention formulated with a medical ointment is also provided. Provided.   In addition, the present invention provides an anti-lipid that is covalently bonded to a polar lipid carrier molecule via a spacer molecule. Composition of substances containing proliferating agents, anti-neoplastic agents, antibiotic agents, anti-fungal agents or anti-viral agents The spacer also provides for the release of the drug at an intracellular site. To be able to work. In these aspects of the invention, destroyed For the tendency of the covalent bond between each end of the spacer molecule to be The first linker function attached to the first end of the linker is characterized as "strong" The second linker functional group attached to the second end of the spacer is characterized as "weak". Be charged.   In another embodiment of the composition of matter of the present invention, the spacer is located at an intracellular site. Hydrolytic properties of anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal or anti-viral agents Facilitate the release of Another embodiment of a spacer is provided by the present invention at an intracellular site. Facilitates enzymatic release of the delivered drug. In a particularly preferred embodiment, this The functional groups of the spacer are responsible for the enzymatic activity found in the skin, preferably Enzymes, most preferably differential expression and activity profiles in different skin layers Is hydrolyzed by esterases containing In a further preferred embodiment The anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal or anti-viral agent of the present invention Cells that have a specific release of a cell infected by a pathogenic organism or otherwise exhibit a disease state (Eg, hyperplasia associated with benign or malignant skin conditions) Of the linker moiety through enzyme activities specific to such pathogenic organisms or disease states. Through endoplasmic cleavage or through enzyme activities specific to pathogenic organisms or disease states Enzymatic or chemical release of these drugs by extracellular cleavage of the cleavable linker moiety Achieved by going out.   In another embodiment of the present invention, the spacer comprises a skin Dermal, intradermal and intradermal dermal delivery of therapeutic agents to treat diseases and disorders of the And anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal or anti-viral in the subcutaneous structure Facilitates enzymatic or hydrolytic release of the agent.   In another embodiment of this aspect of the invention, the spacer molecule is of the formula (amino acid)n Wherein n is an integer from 2 to 25, preferably Peptides include polymers having one or more amino acids.   Preferred embodiments of this aspect of the invention include N-methotrexate ceramide, Trexate-glycylglycylglycylglycylceramide ester, Methotre Xate- (tri-β-hydroxypropionyl ester) -Ox-Ceramide Stele, methotrexate-glycylglycylglycylglycylceramide esthetic Le, methotrexate-aminohexanoyl) sphingosine amide, methotrex Xate-valinylvalinyl sphingosine amide and methotrexate-Ox -A composition of matter that is a ceramide ester is included.   A particularly preferred embodiment of the polar lipid / drug conjugate of the present invention is a drug / polar lipid of the present invention. Conjugates and various emollients or creams, ointments, compresses, lotions, gels or Is another known in the art for applying compounds to skin and other tissues. Ointments and other topical or other preparations, including any of the other compounds normally encountered in substances Provided as a topically applied composition. Drug / polar lipid of the present invention Suitable formulations of such compositions containing the conjugate are obvious and may be useful in light of the present disclosure. Within the skill of those having ordinary skill in the art to prepare .   In a preferred embodiment, the drug / lipid conjugate of the invention is used in different skin layers Enzyme activity with a differential expression or pattern of activity, most preferably Esterer Has the functionality recognized by ze. In a further preferred embodiment, the invention Ming anti-proliferative, anti-neoplastic, antibiotic, anti-fungal, or anti-viral specific A cell whose release is infected by a pathogenic organism or otherwise indicates a disease state (eg, Cleavable linker moiety in hyperplasia associated with benign or malignant skin conditions Intracellular cleavage through enzyme activities specific for such pathogenic organisms or disease states Cleavable by or through enzymatic activity specific to pathogenic organisms or disease states Enzymatic or chemical release of these drugs by extracellular cleavage of Achieved.   As disclosed herein, the invention encompasses polar lipid-drug conjugates, wherein: This polar lipid selectively associates with a particular biological membrane, thereby causing Facilitates entry into vesicles and organelles. In the embodiment including a spacer portion, The spacer component of the conjugate of the invention preferably releases the drug from the lipid, Other functions that target cells to their conjugates or maximize drug efficacy Act to fulfill.   This type of conjugate has many advantages. First, the drug-lipid conjugate of the present invention Cells of various potentially useful drugs at pharmacokinetic rates that are currently unattainable Promote intrusion. Second, the range of cell types targeted is, by itself, particularly Limited biological properties of a particular cell (eg, specific receptors that appear on that cell surface) (Number and type of molecules). Third, the specific cells can simply be In contrast to traditional attempts to target it, this method is Organs and other intracellular compartments can be targeted as drugs. Fourth The composition of the substance of the invention is pharmacologically relevant for drug release from polar lipid carrier molecules Speed can be designed for the composition of the present invention, thereby Incorporates variable spacer regions that can enhance their clinical efficacy and utility No. Thus, time-dependent drug release in cells expressing the appropriate degradative enzyme And specific drug release are unique possibilities when using the drug-lipid conjugates of the present invention have. Fifth, combining the conjugates of the present invention with other drug delivery approaches To increase specificity and take advantage of useful advances in the art. it can. Sixth, the conjugate of the present invention is applied topically to the skin and depends on the formulation used. Can be penetrated into the layer of skin determined. Seventh, such a prescription In addition, the amount and activity of the topically applied drug depends on cleavage of the spacer moiety, which is preferred. Or via hydrolytic cleavage Release results in differential expression or activity, most preferably in different skin layers in the skin. It can be regulated by an enzyme activity having a sexual pattern.   Particularly preferred embodiments of the present invention are described in more detail below and in certain preferred embodiments. And claims. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   FIG. 1 shows the synthetic scheme presented in Example 1.   FIG. 2 shows the synthetic scheme presented in Example 2.   FIG. 3 shows the synthetic scheme presented in Example 3.   FIG. 4 shows the synthetic scheme presented in Example 4.   FIG. 5 shows the synthetic scheme presented in Example 5.   FIG. 6 shows the synthesis scheme presented in Example 6.   FIG. 7 shows the synthetic scheme presented in Example 7.   FIG. 8 shows the synthesis scheme presented in Example 8.   9A through 9D show productions tested as in Example 9. Indicates an object.   FIG. 10 shows the synthesis scheme presented in Example 10.   Figures 11 to 19 show polar lipid bound biologically active targeting the skin. The purpose of the compound is set forth and explained.Detailed description of preferred embodiments   The present invention relates to the use of substances to facilitate the entry of biologically active compounds into cells. Compositions and methods are provided. For the purposes of the present invention, "biologically active compounds" The term is capable of eliciting a biological response, or a biological system, Contains all natural or beneficial cytotoxic effects on cells and organelles Alternatively, it is intended to include synthetic compounds. These compounds vary All drugs, especially antiproliferatives and agents, antibacterials, fungicides, antiprotozoal and Includes antivirals, antineoplastics, and cytotoxic and cytostatic compounds It is intended, but not limited to.   Pharmaceutical compositions comprising the drug / polar lipid conjugates of the present invention formulated with medical ointments are also provided. Provided. As used herein, "medical ointment or salve (salv es) "is considered equivalent. This term applies to various ointments and Local or well-known in the art Encompasses any of the formulations applied topically, especially with various softeners or creams. Ointment, ointment, poultice, lotion, gel or apply compound to skin and other tissues Any of the other components normally present in other materials known in the art for Is also intended to be included. This comprises a drug / polar lipid conjugate of the invention. Suitable formulations for such compositions will be apparent, and such formulations advantageously prepared in light of the present disclosure. It is within the skill of those having ordinary skill in the art.   The composition of matter provided by the present invention is a novel composition which is covalently attached to a polar lipid carrier. Includes light biologically active compounds. The polar lipid carrier defined here is Any polar fat that has an affinity for or can cross a specific membrane It is intended to mean quality, including sphingosine, ceramide, phos Fatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanol Min, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, cardiolipin, Phosphatidic acid, sphingomyelin and other sphingolipids are Terms as they are understood in the art, including but not limited to Not (Lehninger, Biochemistry), 2nd Edition, Chapters 11 and 24, Worth Publishers: New York k, 1975). In addition, certain other lipids, such as acylated carnitine, Of the present invention Construct conjugates (Small, 1986, "Alkanes to phospholipids (From   alkanes to phospholipids) ", Handbook of Lipid Research : Physics of lipids (Handbook of Lipid Research) h: Physical Chemistry of Lipids), Volume 4, Chapters 4 and 12, Plenum Press: New York).   The composition of matter of the present invention further comprises a spacer having a first end and a second end. And each end of the spacer may be a functional linker. -Group. For the purposes of the present invention, referred to as "spacers" or "spacer moieties" The term refers to any chemical entity that links a biologically active compound to a polar lipid. It is intended to be included. Such a spacer moiety is the primary target for the target cell. A biologically active compound at the desired target site to facilitate binding of the bright conjugate Facilitates, affects, regulates or regulates the release of Can be designed as follows. Also, such spacers can be used at specific intracellular sites. Can also be easily enzymatically released. The spacer groups described here include amino Xanic acid, polyglycine, polyamide, polyethylene, and 1 to about 1 in length This includes short functionalized polymers with a carbon backbone of two carbon molecules. It is not limited to them. In a particularly preferred embodiment of such a spacer portion, Is a formula (A) in which n is an integer of 2 to 25. Amino acid)nA peptide comprising one or more amino acids. Is a ma.   The term “linker functional group” is used herein to refer to polar lipid carriers or biologically active Defined as any functional group for covalently linking a sexual agent to a spacer group Is done. These groups are characterized in that the linker function is a spacer group and a polar lipid carrier or Based on the stability of the covalent bond formed between any of the biologically active compounds Can be called "weak" or "strong". Phosphoramide, e Sulfoester, carbonate, amide, carboxy-phosphoryl anhydride, ester And thioesters, but are not limited thereto. Strong sensuality Includes ethers, thioethers, amines, amides and esters, but these However, the present invention is not limited to this. Between the spacer group and the biologically active compound The use of strong linker functions reduces the rate at which the compound is released at the target site. And a weak linker between the spacer group and the compound The use of a functional group can serve to facilitate release of the compound at the target site. Of course, enzymatic release is possible, but the enzyme-mediated mode of release is It does not necessarily correlate with the coupling strength in such an embodiment of the present invention. Enzyme activity A spacer portion containing a sex site recognition group, for example, a proteolytic cleavage portion therein. Spacer groups containing peptides with a position are considered to be within the scope of the present invention .   Preferably associated with differential expression or activity of enzyme activity in different layers of the skin A drug of the invention comprising a spacer moiety that imparts a differential release profile to the conjugate A conjugate / polar lipid conjugate is provided. Biologically active agents linked to polar lipids Children, such as anti-proliferative, anti-viral or anti-neoplastic agents, to remove lipids from the skin. Based on distinct differences in handling, delivery to different layers and structures of the skin it can. Such different structures include the dermis, intradermal and subdermal regions or compartments of the skin Is included. Here, as shown in Example 11, the fluorescence Is important for the delivery of proteins based on polar lipids that are linked via amide bonds. There are differences. In addition to the distribution due to the handling of lipids, esterases in the skin Differences in the activity of hydrolytic enzymes such as and peptidases are characteristic of drug distribution Used to bring in the opposite sex.   For example, the hydrolysis of esters in the skin by native esterases is not sufficiently documented. Documented. Furthermore, the unique pattern of metabolism found here is similar to that of the liver. Organs containing high esterases (Henrikus and Kampfmeyer, 1 992, Xenobiotica22: 1357-1366) It suggested that the skin showed a collection of terases. Substrate characteristics between esterases Significant variations in isomerism have been shown previously. For example, Heymann et al. (1993, Chem. Biol. Interactions87: 217-226) There are at least three groups of β-esterases identified by pI, all of which are simple It has activity with various aromatic and aliphatic esters. Esthetics in the skin It has been found that the rate of hydrolysis is important. Boehnlein et al. ( 1994, Pharmaceutical Research11: 1155 -1159) shows that almost half of the retinyl palmitate applied to the dermis is within minutes. It was shown to be hydrolyzed; similar results were reported for methyl salicylate. β -Methasone-17-valerate and steroid fatty acid esters are also used as skin esterases. Therefore, it is reported that hydrolysis is performed at a pharmacologically important rate (Kubo). ta et al., 1994, Dermatology.18813-17). in addition, Smaller molecules are more efficiently delivered to the skin (linkage with lipids). For example, B Uyuktimkin et al. (1993, Pharmaceutical Rese arch10: 1632-1637) is a method for collecting indomethacin and clonidine. It has been found that recruitment can be enhanced by linking to polar lipids.   The distribution of specific esterases in the skin has not been studied extensively. Cell type It is known that some have different component esterases. run Gelhans cells are used for antigen recognition and processing, and are found in other cell types. Α-naphthyl acetate hydrolysine Sterolase (Lipozencic et al., 1994, Eur. J. Histochem.38 : 303-310). Ketatinocyte is also high water It is known to have a subclass chloroacetate esterase (Katz et al., 1995, Brit. J. Dermatology133: 842-846) .   It is known that esterase activity also changes according to the pathological condition. Many Nonspecific esterase activity is increased in cells around the edge of wounds of Dachun et al., 1992, Forensic Science Intern. ational53: 203-213). Produced by the skin cells themselves Not, but esterase increases in skin due to influx of other cell types during disease It is known. Obesity in any condition that causes chronic Uticaria One example is that chloroacetate esterase activity is increased by vesicle infiltration ( Barlow et al., 1995, Clinical & Experimental.   Allergy25: 317-322). In another example, leprosy skin And macrophages found in E. coli increase esterase activity (Siv aSai et al., 1993, Int. J. Leprosy & Other Mycob actial diseases61: 259-269).   Other enzyme activities are associated with the skin. In non-dermal cell types that infiltrate skin tissue and skin High levels of peptide You. Expression of both endo- and exo-peptidases and peptidases is Varies depending on type and pathological condition. Skin fibroblasts are more highly differentiated than others Contains high levels of peptidase not found in the skin layer (Bou-Ghario s et al., 1995, Annals of Rheumatic Disease.54 : 111-116). In precancerous skin disease and basal cell carcinoma, high levels of di Peptidyl dipeptidase IV is found (Moehrle et al., 1995, J. Am. Cutaneous Pathology22: 241-247). Peptida Increased protease activity is associated with a tonic response: the typical one that occurs after UV irradiation Are potentiotic skin cells (so-called tan cells), which are high in amino and Has endopeptidase activity: Brown et al. (1994, J. Cellul ar Biochemistry54: 320-331) Cis keratinocytes may be an essential element in the repair process of epithelial cells There is a suggestion.   The current state of knowledge of hydrolytic enzymes in these skins is not abundant with respect to other organs Absent. However, it is useful to further highlight the specificity of polar lipid delivery vehicles. Understand that there are differences in substrate specificity and enzyme activity that can be used Enough data is available to do so. More of these lipid carriers Cleavable linkages with these enzymes combined with the distributive properties of Prescriptions are highly defined of the skin depending on either normal skin or pathological conditions An important new method for delivering a pharmaceutical agent to an isolated location may be provided. D Differential expression and / or activity of stellases, proteases, and other enzymatic functionality Conjugates that advantageously use the level of character are provided by the present invention.   As provided by the present invention, the linker moiety provided by the present invention The specificity of cleavage is determined by the specific cleavage chosen to specifically cleave inside infected skin cells. It is the result of the combination of the linker moieties. In one aspect, such features Aberrant cleavage is caused by the infection of cells by certain pathogenic organisms, Is due to chemical ligation in infected cells that is unstable due to the resulting condition It is. In another aspect, such specific cleavage is caused by the pathogen itself, Or by the enzymatic activity produced by cells resulting from infection with the pathogen The linkage is enzymatically cleaved by its enzymatic activity. Similarly, Against enzymatic cleavage due to conditions inside the diseased cell or enzyme activity expressed in the diseased cell Cells that exhibit a disease or pathological condition that results in unstable chemical ligation Drug / polar lipids with stable chemical linkages or suitable linking moieties containing enzyme recognition sites Specific cleavage is obtained with the conjugate. Onset of disease state or presence of pathogenic organism Differences in skin and other extracellular tissues due to these are also within the scope of the present invention. Will be understood.   Examples of such combinations that result in the specific release of the antimicrobial agent of the invention in infected cells Include pathogens that produce urease (eg, mycobacterial species and B. pertussis). B. urea-based linker used for pertussis)); For pathogens that produce ase oligopeptidase A (eg, Salmonella spp.) (AlaAlaAlaAla)n(Where n is an integer of 1-5 A peptide linker comprising a proline peptidase The sequence {Pro-Xaa-P, used for the body (eg, Salmonella sp.) 3 to about 20 amino acids containing ro── (where Xaa is any amino acid) A special peptide called HIV-1 protease Dipeptide used against human immunodeficiency virus 1 producing rotase Peptide containing MetMet or LeuAla, or amino acid sequence GSHL VEAL, HLVRALYL, VEARYLVC, or EALLVCG Containing peptide; amino acid sequence-Ala-Xaa-CysAcm-Tyr-Cys- Arg-Ile-Pro-Ala-CysAcm-Ile-Ala-Gly-As p-Arg-Arg-Tyr-Gly-Thr-CysAcm-Ile-Tyr- Gln-Gly-Arg-Leu-Trp-Ala-Phe-CysAcm-Cy sAcmWherein the pathogen is an endogenous antimicrobial peptide defen Enzyme activity that specifically disables syn Expressed (eg, mycobacterial species and L. pneumophila) phila)), (-CysAcm-) Is due to the covalent bond to the acetamidomethyl group. Represents a cysteine residue with a side chain sulfur atom protected by It is recognized that embodiments of the peptide having a protecting group are also within the scope of the disclosure herein. ) And a peptide wherein Xaa is either absent or Asp (this Peptides are also used in diseases such as Legionella spp. That produce 39 kDa metalloproteases. Pathogen-specific (eg, L. pneumophila and Sterrier species) hippuric acid ester hydrolyzed by hydrolase; nicotine Nicotinamide, cleaved by midase, cleaved by pyrazine amidase Pyrazinamide cleaved; allolact cleaved by β-galactosidase And allantoic acid linkages that are cleaved by allantoicase. However, the present invention is not limited to these.   Thus, the present invention provides antiproliferative, antibiotic, antifungal, antiviral, Neoplastic agents, drugs and compounds cross the appropriate mucous membrane for dermis and epithelial cells It provides methods and compositions of matter to facilitate invasion and enhances animal Preferably, such compounds are locally administered to treat human diseases and pathological conditions. Distribution within the skin tissue for efficient targeted and local delivery. The present invention A primary source for treating various skin diseases and disorders Ointments, compresses, and other topical application forms of the bright drug / lipid conjugate are provided.   Among the most common dermatological complaints is dermatitis, which includes contact, It is further divided into seborrheic, renal, exfoliative congestion, and neurodermatitis. Usually eczema Vesicular dermatitis, called dermatitis, is a reflection of the chronic nature of the condition Are distinguished. All forms of dermatitis are characterized by surface inflammation, vesicles and localized edema And These psoriatic conditions have epithelial thickening that shows both hyperkeratosis and parakeratosis. Accompany. Topical corticosteroids are widely prescribed for these conditions This includes the efficacy class I drugs betamethasone dipropionate, clobetasolp Lopionate, diflorazone diacetate and flucinolone are included. Psoriasis Of particular interest in treatment is methotrexate, the use of which is nephrotoxic And severely limited by hepatotoxicity. In a preferred embodiment, the invention relates to a conjugate Provide methotrexate ceramide ester (ME6C), which can be liver or kidney Do not concentrate to the same extent as free drug, and therefore chronic psoriasis and related conditions Useful for the treatment of conditions.   Other skin conditions conventionally treated by topical application of antineoplastic agents are actinic Treatment of precancerous lesions classified as keratosis. These lesions are Responds to 5-fluorouracil (5-FU) applied topically in recall carrier I do. However, the 5-FU station Local application is limited by the toxicity of this compound in the systemic circulation. Topical application To polar lipids that are cleaved by esterase or peptidase activity in the skin It can be improved by a covalent hydrolyzable linkage of 5-FU. like this Compounds have better penetration, longer retention and controlled release of active drug. Has advantages.   Surface fungal infection by the genus Microspores, Trichophyton and Epidermophytes, so-called dermatophytes Bacterial infections are extremely common. Ringworm and tenia infections, including candidiasis, are dead Localized in the area between the skin and the living layer, which is a strong immunity to fungi Elicits vesicular and bullous disease in addition to inflammatory lesions of the scalp due to biological response. This They all respond to some extent to topical antifungal agents. Topical application is systemic anti-true Reduces dependence on fungicides, thereby reducing ketoconazole, glycefulvin, Currently used such as clopixox, naphthytin and other imidizole antifungals Hepatotoxicity caused by the administration of antifungal agents is avoided. These compounds are When combined with a protein carrier, these drugs can cause skin properties as a result of lipid formulation. Delivered more to a given area and maintained for a long time. Active drug from these accumulations Release is achieved by cleavage of the hydrolysable bond between the drug and the lipid carrier. It is. Higher therapeutic index by relying on the specific partitioning effect of polar lipids Is achieved, thereby reducing the need for systemic antifungals and the risk of hepatotoxicity Decrease. Addition In addition, the characteristic accumulation of fluid in eczema or other bullous conditions can be attributed to water-soluble antifungal agents. It can be a limiting factor in delivery. Effective delivery of antifungal agents to deeper skin tissue The use of lipid prodrugs to treat eczema and yeast-exacerbated dermatitis Be improved.   In skin infestations and dermatitis, deep colonization or subepithelial structures are involved. It is common to get sick. To alleviate these conditions, deliver the drug to deep skin structures It's important to. The binding of the compound to the polar lipid shown in Example 10 below Shows that it is possible to transport and release the drug through the skin.   The present invention provides polar lipid / drug conjugates containing corticosteroids, Corticosteroids include cortisone, cortisol, hydrocortisone, predniso Fluorinated corticosteroids (eg, fluocinarone and triamcinolo) Dexamethasone, altaloetasone, fluoroandrenolide and mometa Includes, but is not limited to, zons.   The present invention provides a polar lipid / drug conjugate comprising an antifungal compound, wherein the antifungal Compounds include clotrimazole, ciclopirox, nystatin, econazole and Includes, but is not limited to, myconixol. The invention is an antibiotic A polar lipid / drug conjugate comprising a preservative, wherein the antibiotic comprises penicillin-G , Penicillin-V, pheneticillin, ampicillin, amoxacillin, Cyclacillin, bacampicillin, hetacillin, cloxacillin, dicloxacillin Methicillin, nafcillin, oxacillin, azlocillin, carbenicillin, Including but not limited to mezlocillin, piperacillin, ticaricillin, and imipenim Penicillins, including but not limited to, penicillins and antifungals; Droxil, cefazolin, cephalexin, cephalotin, cefapirin, Furazine, cefacro, cefamandole, cefoniside, cefoxin, cefloki Sim, Ceforanide, Cefotetan, Cefmetazole, Cefoperazone, Cefotaxime , Ceftizoxime, ceftizone, moxalactam, ceftazidine, and cefiki Cephalosporins and cephalos, including but not limited to shims Porin family drugs; streptomycin, neomycin, kanamycin, gentama Including but not limited to isin, tobramycin, amikacin, and netilmicin Aminoglycoside drugs and drugs of the aminoglycoside family which are not Sulomycin, clarithromycin, roxithromycin, erythromycin, Macrolides and macros exemplified by lincomycin and clindamycin Chloride drugs; tetrasacrine and tetracycline drugs, such as Tetracycline, oxytetracycline, democyclocycline, metacycline Culin, doxycycline, and minocycline; quinolines and quinoline-like drugs , For example, nalidixic acid, sino Koxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxine, enoxax And pefloxacin; polymyxin B, colistin, and bacatrasin. Defensin (Lehrer et al., 1991, Cell64: 229-23 0), magainin (Zasloff, 1987, Proc. Natl. Acad). . Sci. USA84: 5449-5453), cecropin (Lee et al., 19). 89, Proc. Natl. Acad. USA86: 9159-9162 and Boman et al., 1990, Eur. J. Biochem.201: 23-31) Such as, but not limited to, natural or Engineered such peptides to be resistant to the action of non-activating enzymes. Antimicrobial peptides resulting from chloramphenicol, vancomycin, riff Ampicine, metronidazole, ethambutol, pyrazinamide, sulfone Other antibiotics, including amides, isoniazid, and erythromycin It is not limited to these.   The present invention also provides a polar lipid / drug conjugate comprising an antiviral agent. Viral agents include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, acyclovir and cancer Antiherpes agents such as guciclovir, azidothymidine, cytidine arabinoside, Ribavirin, amantadine, iododeoxyuridine, foscarnet, trif Contains Luorisine, Methizazone, Vidarabine and Levanizole Is not limited to these.   The present invention provides polar lipid / drug conjugates of anti-proliferative and anti-neoplastic agents, Inoculating agents and antineoplastic agents include methotrexate, doxalubicin, donalubicin, Actinomycin D, vinblastine, vincristine, cortisin and taxo But not limited to these.   The invention is particularly useful for use in the treatment of pathological conditions in vivo. Methods for preparing and administering such antiproliferative compounds are provided.   Animals to be treated with a polar lipid-antiproliferative conjugate using the method of the present invention include: Livestock, such as cattle, horses, in addition to all vertebrates, preferably wildlife Most preferably humans, such as goats, sheep, poultry, fish, domestic pets, etc. And is intended.   The following examples illustrate certain aspects of the methods and advantageous results described above. . The following examples are given by way of illustration and are intended to be limiting. There is no.                                 Example 1   Binds peptides that cleave specifically to polar lipids and antibiotics as follows Thereby, the antibiotic agent polar lipid conjugate of the present invention is prepared. Including unbound amino groups Derivatized polar lipids can be converted to either terminal amines or reactive amines of constituent amino acid side chains. Reka tert-butoxycarbonyl (T-Boc) Proteolytically inactive peptides covered by protecting groups And Kishimoto (1975, Chem. Phys. Lipids).Fifteen : 33-36) in the presence of triphenylphosphine. And react. Next, the peptide / polar lipid conjugate was purified from Matsuura et al. (1976, J. Chem. Soc. Chem. Comm.xx: 451-45 Reacted in the presence of pyridine hydrofluoride as described by 9) To remove the t-Boc protecting group. The peptide / polar lipid is then described Terminal amine and constituent amines in the presence of triphenylphosphine as A non-acidic side chain having any reactive amine covered with a t-Boc protecting group. Attached to a differentially cleavable peptide. Pyridine hydrogen fluoride as described After deprotection of the reactive amine with an acid salt, this polar lipid / peptide / specifically cleavable Antibiotics having a reactive carboxylic acid group at the free amino group of a functional peptide To obtain the antibiotic agent / polar lipid conjugate of the present invention. This reaction scheme is shown in FIG. You.                                 Example 2   The antiviral compound (HIV1 protease inhibitor; compound 8) is as follows To sphingosine. Sphingosine was used in Verbloom et al. (198 1, Synthesis1032: 807-809) Reaction with 1,3 bis (trimethylsilyl) urea as described A trimethylsilyl derivative of syn is obtained. Next, this sphingosine derivative is Either the terminal amine or the reactive amine of the constituent amino acid side chain is tert-butoxy. Specific cleavable peptides covered by a carbonyl (t-Boc) protecting group And Kishimoto (1975, Chem. Phys. Lipids).Fifteen : 33-36) diethyl azo-dicarboxylate as described by (DEAD) and triphenylphosphine. Next This sphingosine / peptide conjugate was described by Matsuura et al. (1976, J. . Chem. Soc. Chem. Comm.xx: 451-449). As described, the reaction is carried out in the presence of pyridine hydrofluoride to form t-Boc. A peptide that removes the protecting group and covalently binds to sphingosine via an amide bond obtain. This reaction scheme is shown in FIG. Next, sphingosine / peptide conjugate Is linked to an antiviral compound as described in Example 1.                                 Example 3   The antiviral compound (compound 8) was prepared as follows and as shown in FIG. , Via a polyglycine spacer. Polyglycine Ami The non-terminal is protected by a t-Boc group. Anderson et al. As described therein, polyglycine can be converted to ceramide via its carboxy terminus. To form an ester bond. Next, the resulting compound is polyglycine residue Via the amino terminus of The amino terminus of compound 8 is also a t-Boc protecting group. Therefore, it is protected. The amino terminus of the polyglycine spacer portion and HIV-1 protein A polyglycine-sphingosine-containing linkage between the carboxy terminus of the enzyme inhibitor Generate a match. This reaction was carried out as described in Examples 1 and 2 with DEAD and And in the presence of triphenylphosphine. Following this binding, HIV- 1 The amino terminus of a protease inhibitor residue was modified according to the method of Matsuura et al. To deprotect.                                 Example 4   First, ceramide is the first terminal of the oligomeric 3-hydroxypropanoic acid spacer. And AZT is linked to the polyester spacer by an ester function. Preparing an antiviral compound linked to the second end via a phosphodiester bond You. First, a tricarboxylic acid having a carboxyl at the first terminal and an esterification at the second terminal. A polyester spacer having a phenylmethyl group is obtained. This spacer, According to Anderson et al., Ibid., Via an ester functional linker group, Attached to the first end of the lamid. This compound was then converted to Baer (1955, C an. J. Biochem. Phys.34: 288) Via the second end of the spacer compound by a phosphodiester bond according to the method of To bind to AZT monophosphate. In this antiviral compound, Cleavage of the bond between the sir and drug is slow in the absence of phosphohydrolase. No. This reaction scheme is shown in FIG.                                 Example 5   Phosphatidic acid, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylcholine Tidylinositol, phosphatidylglycerol or phosphatidylethanol Lumin is an antiviral agent azidothymidine via a phosphoester linker function (AZT) linked antiviral compound. Phosphatidic acid, phosphatidyl Choline, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidyl Glycerol or phosphatidylethanolamine was purchased from Salord et al. (1986). , Biochim, Biophys, Acta886: 64-75) Therefore, it is bound to AZT. This reaction scheme is shown in FIG.                                 Example 6   Aminohexanoylsphingosine is an antiviral compound that binds to AZT Prepare. Aminohexanoyl sphingosine was purchased from Kishimoto (1975). Chem. Phys. LipidFifteen: 33-36) It is bound to AZT according to the method. A that binds to AZT through a phosphoramide bond This reaction scheme for obtaining minohexanoyl sphingosine is shown in FIG.                                 Example 7   An antiviral compound comprising ceramide bound to AZT monophosphate is provided. You. Ceramide was prepared by the method of Smith and Khorana (1958, J. Amer. Ch. em. Soc.80: 1141) dicyclohexylcarbodi as described in Reacting with AZT monophosphate in the presence of imide to form a phosphodiester bond Ceramide is obtained which binds to AZT monophosphate via This reaction scheme is shown in FIG. Show.                                 Example 8   Ceramide bound to the first end of the polyglycine spacer via an ester function And AZT is linked to the second of the polyglycine spacer via the phosphoester function. Prepare antiviral compounds that bind to the ends. First, (described in Example 2 C) the ceramide via the ester function to the first end of the polyglycine spacer To be combined. Next, this ceramide-polyglycine compound was prepared by using Paul and An. Derson, according to the method of the same book, a phosphine to the second end of the polyglycine spacer. Attached to AZT monophosphate via a phosphoester linkage. This reaction scheme As shown in FIG.                                 Example 9   A process for covalently attaching a biologically active compound, such as a drug, to a polar lipid carrier moiety. The effect of sending the drug to mammalian cells was determined as follows. Antifolate The drug methotrexate is linked via an organic spacer moiety with a specific reactive functional group To various polar lipid carriers. Representative samples of such compounds are shown in FIG. 9A. To 9C, where MC is the amino acid to the 6-aminohexanoic acid spacer. Mtx linked to sphingosine via a tether bond, ME6C is 6-hydro Link to sphingosine via ester bond to xyhexanoic acid spacer Mtx and MSC stands for salicylic acid to 6-aminohexanoic acid spacer. Represents Mtx linked to sphingosine via a stele bond. 6-hydroxy Azide linked to sphingosine via ester bond to xanic acid spacer A conjugate of thymidine (N-AZT-ceramide; FIG. 9D) was also studied. These compounds Can be used for their growth against murine NIH3T3 cells growing in cell culture. The inhibitory effect was tested. About 1 million saws per P100 tissue culture plate Cells in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum (GIBCO, Land Island, NY) in the presence of a growth-inhibiting equivalent of each prodrug Or grow in the absence Was. After 70 hours of growth in the presence or absence of the prodrug, the cell number Were determined. In a second set of experiments, specific assays involving enzymatically active esterases were performed. Of brain homogenate was included in the growth medium.   Table 1 shows the results of these experiments. As can be seen from the data, Lodrug had no effect on cell growth and survival. This result is No change when co-incubated with a brain extract containing the enzyme / Spacer linkage (amide bond). ME6 Different results were obtained with the C-conjugate. This prodrug is available in the absence of brain extract Was ineffective in suppressing cell growth or survival. Adding brain extract A large increase in Mtx cytotoxicity was observed. This is a brain extract induction esterer Consistent with cleavage of the ester bond by ze. Similar results were obtained with the MCS conjugate, This indicates that the esterase activity of the brain extract was able to cleave salicylates. And   Table II shows drug uptake studies performed using the prodrug N-AZT-ceramide. The results are shown below. An antiviral amount of this prodrug conjugate was added to NIH3T3 cell culture. When added to nutrients, the antiviral activity of this prodrug increases the activity of free AZT. Gender. In addition, if you remove this prodrug, Intracellular retention of lodrug is 15 times that of free AZT over 23 hours It was found to reach height (Table II).   These results indicate that for Mtx-containing conjugates, Indicates that the substance must be released from the prodrug. These results The specific release of this drug, and possibly others, also causes specific release in the pathogenically infected cells. Suggests that this can be achieved with a cleavable linker moiety that cleaves only specifically . 1= Incubated with drug / FBS or drug / brain extract for 1 hour at 37 ° C cellTwo = Cell growth and survival determined 70 hours after drug additionThree = Incubated with drug / FBS or drug / brain extract for 2 hours at 37 ° C cellFour = Cell growth and survival determined 72 hours after drug addition 1= Time between end of drug treatment and assay of intracellular drug concentrationTwo = NM / 106cell                                Example 10   Antiproliferative agent methotrexate (Mtx) is mediated by a 6-aminocaproic acid spacer To prepare an antiproliferative agent that binds to sphingosine. This reaction scheme is shown in FIG. Shown in Primary amino and hydroxyl groups of sphingosine are activated N- (meth Trexate) After reacting with aminocaproic acid at 40-50 ° C overnight, 0.1N Acylation is carried out by base hydrolysis in methanolic KOH. Mtx mosquito The rubonic acid moiety was activated and reacted with 6-aminocaproic acid at 60-70 ° C for 2 days. Thus, an Mtx derivative of 6-aminocaproic acid is synthesized. This reaction is Termination under acidic conditions liberates the anhydride formed under these conditions.                                Example 11   For introducing biologically active compounds through the epithelial layer of the skin and into the underlying skin layer Embodiment of the polar lipid conjugate of the present invention An in vivo mouse skin model system was used to demonstrate the use of.   In these experiments, various embodiments of the polar lipids of the present invention were prepared using fluorescent compounds (7 -Nitro-2-1,3-benzoxadiazol-4-yl) -hexanoate ( NBD), which couples the method disclosed herein (Example 10). Achieved using This NBD-polar lipid conjugate was converted to dimethyl sulfoxide (DMS O) and shaved with 20 μL of a 1.7% solution of each conjugate in DMSO And allowed to penetrate the skin for 4 hours. After incubation for 4 hours, the standard Using histological techniques, cut skin sections and prepare them for light or fluorescence microscopy. Ready.   The results of these experiments are shown in FIGS. In each figure, the epithelium The outer layer is located in the upper left corner of the micrograph.   FIG. 11 shows hematoxylin of mouse skin observed at 100 × by an optical microscope. 4 is a micrograph showing N-eosin (H & E) staining. In this micrograph Indicates that H & E staining is concentrated in epithelium and reticular dermis, and papillary dermis is relatively stained. Was observed to remain.   In comparison, FIG. 12 shows the mouse skin observed at 100 × with a fluorescence microscope. It is a fluorescence micrograph showing ceramide-NBD staining of skin. In this figure, Lamid-NBD fluorescence is transported through the granulosa layer and epithelium. Was observed. No partitioning to keratinocytes or Langerhans cells was observed. However, distribution through skin sections appeared to be cell-dependent, Fluorescence is not distributed non-specifically throughout the field of view of the microscope, but rather. Were uniformly distributed throughout the cells in the section.   FIG. 13 shows phosphatidyl of mouse skin observed at 100 × by a fluorescence microscope. It is a fluorescence microscope photograph which shows rucholine-NBD staining. FIG. 14 shows the results obtained by using a fluorescence microscope. Mouse phosphatidylethanolamine-NBD observed at 100x FIG. 15 is a fluorescence micrograph showing staining, and FIG. 15 is observed at 100 × with a fluorescence microscope. Fluorescent micrographs showing phosphatidylserine-NBD staining of treated mouse skin. is there. Observed that each of these conjugates produces localized fluorescence in the outer layer of the skin Was done. 13 and 15, certain areas below the epithelium are stained somewhat It was also observed that the compound in FIG. 15 penetrated into the papillary dermis.   FIG. 16 shows (phospho-r) of mouse skin observed at 100 × by a fluorescence microscope. ac- (1-glycerol) -NBD (caproyl)) 1-R ｛6 [ 7-nitro-2-1,3-benzoxadiazole-4-ethylamino] caproy It is a fluorescence microscope photograph which shows Ru-NBD staining. Phospho-rac- (1-glyce (Roll) -NBD (caproyl) conjugates are extensive, but Can penetrate in a different pattern than the ceramide-NBD shown in FIG. Was observed. Ceramide-NBD is distributed throughout the cellular structure of the deeper skin layers. And phospho-rac- (1-glycerol) -NBD (Caproy B) Conjugates are mainly concentrated in the plasma membrane of adipocytes, in addition to some unidentified structures Was observed.   FIG. 17 shows phosphatidyl of mouse skin observed at 100 × by a fluorescence microscope. It is a fluorescence microscope photograph which shows Lucerin-NBD staining. Compound used in FIG. The product differs from the phosphatidylserine-NBD conjugate shown in FIG. Wherein the NBD dye binds to the polar lipid via the dodecanoyl moiety, In the compound shown in FIG. 15, the compound binds via a caproyl moiety. With the compound of FIG. In contrast to the results obtained, the dodecanoyl-linked NBD compound of FIG. It penetrated and only minimally penetrated the epithelium.   FIG. 18 shows (phospho-r) of mouse skin observed at 100 × by a fluorescence microscope. ac- (1-glycerol) -NBD (called dodecanoyl)) 1-R (1 2 {(7-nitro-2-1,3-benzoxadiazole-4-ethylamino)} 3 is a fluorescence micrograph showing dodecanoyl) -NBD staining. This compound is shown in FIG. But the size of the acyl chain to which the fluorescent NBD label binds is different It is a caproyl chain in FIG. Where it is a dodecanoyl chain. The compound of FIG. Both of the compounds were observed to penetrate the papillary and reticulated dermis. in addition It was also observed that the dodecanoyl-containing compound of FIG. 18 accumulated in hair follicles.   FIG. 19 shows phosphatidyl of mouse skin observed at 100 × by a fluorescence microscope. It is a fluorescence microscope photograph which shows ruethanolamine-NBD staining. In FIG. The compound used was a phosphatidylethanolamine-NBD bond shown in FIG. Unlike the isomer, in the compound of FIG. 19 the NBD dye is linked via a dodecanoyl moiety. 14, and via the caproyl moiety in the compound of FIG. You. In contrast to the results obtained with the compound of FIG. 14, the dodecanoyl-linked N BD compounds penetrate the dermis.   Because all compounds were administered in DMSO vehicle, some or most of the skin For lack of penetration of some compounds into the layer, the DMSO vehicle could emit The potential for non-specific transport of the photophore has not been considered.   These results indicate that some of these conjugates are specific to defined skin layers. It shows that the distribution was correct. Ceramide-NBD, phospho-rac- (1-glyceride Roll) -NBD (caproyl) and phospho-rac- (1-glycerol)- NBD (dodecanoyl) penetrated the skin to the reticular dermis. In contrast, caproyl Combined phosphatid Zirethanolamine-NBD does not penetrate beyond the outermost layer of the epithelium, In contrast, dodecanoyl-linked phosphatidylethanolamine-NBD is added to the dermis. Penetration was observed. On the other hand, caproyl-bound phosphatidylserine-NB D penetrates the papillary dermis, whereas dodecanoyl-linked phosphatidylethanol Luamine-NBD did not penetrate through the cornified layer of the epithelium. These conclusions The result is that the polar lipid composition is a determinant in the osmotic capacity of the conjugate of the invention Suggests that linking to polar lipids would increase skin penetration by non-permeable compounds. Was shown. These results also indicate that the conjugate of the present invention was used in that conjugate. It also shows that it is selectively distributed to skin layers and cells depending on the lipid carrier used. Further In addition, these results demonstrate that the antiproliferative compounds of the present invention now achieve binding to polar lipids. Deliver drugs to specific areas of the skin in greater amounts and concentrations than can be And use such drugs in specific areas of the skin and intracellularly. It can be maintained for a long time. As a result of the lipid-drug prescription, this The release of the active drug from these conjugates uses a hydrolyzable bond between the drug and the carrier. That can be achieved.   The specific partitioning of the conjugates of the present invention achieved by using polar lipid conjugates is Also achieve higher therapeutic indices. The ability of the antiproliferative conjugates of the present invention to Applies pharmaceutical compounds to the skin to treat various pathological conditions There are important uses for delivery. Local treatment for the treatment of various pathological conditions Medical ointments are known in the prior art, but these are intended for the health and disease of the skin. The part suffers from non-specific accumulation of antiproliferative agents in both. In addition, topically applied antiproliferative Appropriate concentrations of the drug are currently in its activities that have adverse effects on other tissues and organs. Limited by leakage of sex drug (s) into systemic circulation . An example of such a situation is the use of the drug methotrexate for the treatment of psoriasis. Here the amount of methotrexate that can be applied topically depends on its compound from the skin. Limited by hepatotoxicity and nephrotoxicity caused by systemic leakage of You.   The methotrexate-containing embodiment of the conjugate of the present invention (for example, methotrexate sera Midester, ME6One of the advantages of C) is that the compound leaks into the systemic circulation. Does not accumulate in the liver or kidneys to the same extent as free drug. You.   Similarly, the treatment of fungal infections on the skin has been the subject of many topically applied antifungal agents, e.g. For example, ketoconazole, griseofulvin, and systemic hepatotoxicity of cyclopixox Limited by gender. Such compounds using polar lipid-drug conjugates of the invention The specific localization of the substance to the skin is the result of the use of such antifungal agents that can be applied topically. Provides a means for increasing the dose. Other uses of the conjugates of the invention include polar lipid binding. Pre-cancerous lesions using 5-fluorouracil Treatment.   Thus, the present invention relates to skin tissue using topically applied ointments or similar medicaments. Solve common problems in the treatment of various pathological conditions in   The above disclosure emphasizes certain aspects of the present invention, and variations and equivalents thereof. And all alternatives are within the spirit and scope of the invention as set forth in the appended claims. You should understand that.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．抗増殖剤、抗生物質剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤又は抗新生物剤；極性脂質 坦体；２つのリンカー官能基；及びスペーサー；を含む医薬組成物であって、該 スペーサーは第１末端及び第２末端を有し、該極性脂質は該スペーサーの第１末 端に第１リンカー官能基を介して結合し、かつ該薬剤は該スペーサーの第２末端 に第２リンカー官能基を介して結合し、及び医用軟膏をさらに含む医薬組成物。 ２．前記薬剤がメトトレキセートである請求項１に記載の医薬組成物。 ３．前記スペーサーが、前記薬剤が細胞内部位で放出されることなく作用するこ とを可能にし、前記スペーサーの第１末端に結合する前記第１リンカー官能基が 強く、かつ前記スペーサーの第２末端に結合する前記第２リンカー官能基が弱い 請求項１に記載の医薬組成物。 ４．前記スペーサーが細胞内部位での前記薬剤の加水分解性の放出を容易にし、 前記スペーサーの第１末端に結合する前記第１リンカー官能基が強く、かつ前記 スペーサーの第２末端に結合する前記第２リンカー官能基が弱い請求項１に記載 の医薬組成物。 ５．前記スペーサーが細胞内部位での前記薬剤の酵素性の放出を容易にし、前記 スペーサーの第１末端に結合する前記第１リンカー官能基が強く、かつ前記スペ ーサーの第２末端に結合する前記第２リンカー官能基が弱い請 求項１に記載の医薬組成物。 ６．極性脂質がアシルカルニチン、アシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラ ミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエ タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジ オリピン又はホスファチジン酸である請求項１に記載の医薬組成物。 ７．第１機能的リンカー基を有する抗増殖剤、抗生物質剤、抗真菌剤、抗ウイル ス剤又は抗新生物剤、及び第２機能的リンカー基を有する極性脂質坦体を含む医 薬組成物であって、該薬剤が該極性脂質坦体に該第１及び第２機能的リンカー基 の間の化学結合により共有結合し、さらに、該組成物は医用軟膏を含む医薬組成 物。 ８．前記第１機能的リンカー基がヒドロキシル基、一級もしくは二級アミノ基、 リン酸基もしくはそれらの置換誘導体又はカルボン酸基である請求項７に記載の 医薬組成物。 ９．前記第２機能的リンカー基がヒドロキシル基、一級もしくは二級アミノ基、 リン酸基もしくはそれらの置換誘導体又はカルボン酸基である請求項７に記載の 医薬組成物。 １０．極性脂質がアシルカルニチン、アシル化カルニチン、スフィンゴシン、セ ラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジ ルセリン、カルジオリピン又はホスファチジン酸である請求項７に記載の医薬組 成物。 １１．前記薬剤がメトトレキセートである請求項７に記載の医薬組成物。 １２．許容可能な坦体又は処方中で、かつ、動物における病理学的状態又は疾患 状態を緩和させるのに十分な量で、動物の細胞、組織又は臓器における病理学的 状態又は疾患状態を治療するための医薬の調製への請求項１に記載の医薬組成物 の使用。 １３．動物の皮膚における病理学的状態又は疾患状態の治療に対する請求の範囲 第１項に記載の医薬組成物の使用であって、該病理学的状態又は疾患状態が該動 物の細胞の異常増殖から生じるものであり、許容し得る坦体又は処方中で、かつ 該動物における該病理学的状態又は疾患状態を緩和させるのに十分な量での使用 。 １４．前記動物がヒトである請求項１２または１３に記載の使用。 １５．許容可能な坦体又は処方中の、かつ動物における病理学的状態又は疾患状 態を緩和させるのに十分な量の、動物の細胞、組織又は臓器における病理学的状 態又は疾患状態を治療するための医薬の調製への請求項７に記載の医薬組成物の 使用。 １６．動物の皮膚における病理学的状態又は疾患状態の治療への請求項７に記載 の医薬組成物の使用であって、該病理学的状態又は疾患状態が該動物の細胞の異 常増殖 から生じるものであり、許容し得る坦体又は処方中で、かつ該動物における該病 理学的状態又は疾患状態を緩和させるのに十分な量でのものである使用。 １７．前記動物がヒトである請求項１５または１６に記載の使用。 １８．前記スペーサーがｎが２ないし２５の整数である式（アミノ酸）nのペプ チドであり、かつ該ペプチドが１つ以上のアミノ酸を有するポリマーを含む請求 項１または７に記載の医薬組成物。 １９．メトトレキセートグリシルグリシルグリシルグリシルセラミドエステルを 含む請求項１に記載の医薬組成物。 ２０．メトトレキセート−｛トリ−β−ヒドロキシプロピオニルエステル｝−Ｏx −セラミドエステルを含む請求項１に記載の医薬組成物。 ２１．メトトレキセート（アミノヘキサノイル）スフィンゴシンアミドを含む請 求項１に記載の医薬組成物。 ２２．メトトレキセートバリニルバリニルスフィンゴシンアミドを含む請求項１ に記載の医薬組成物。 ２３．メトトレキセート−Ｏx−セラミドエステルを含む請求項１に記載の医薬 組成物。 ２４．Ｎ−メトトレキセートセラミドを含む請求項７に記載の医薬組成物。 ２５．前記疾患状態が皮膚疾患である請求項１２，１３，１４，１５，１６また は１７に記載の使用。 ２６．前記スペーサーが、微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳動物細胞内部 で、特異的に開裂する開裂可能なリンカー部分である請求項１に記載の医薬組成 物。 ２７．前記開裂可能なリンカー部分が、微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳 動物細胞内部で、化学的に開裂する請求項２６に記載の医薬組成物。 ２８．前記開裂可能なリンカー部分が酵素活性を有するタンパク質の基質であり 、該タンパク質が微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳動物細胞において、特 異的に発現する請求項２６に記載の医薬組成物。 ２９．極性脂質と抗増殖剤、抗生物質剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤又は抗新生物 剤とを連結する前記化学結合が、微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳動物細 胞内部で特異的に開裂する請求項７に記載の医薬組成物。 ３０．前記化学結合が、微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳動物細胞内部で 、化学的に開裂する請求項２９に記載の医薬組成物。 ３１．前記化学結合が酵素活性を有するタンパク質の基質であり、該タンパク質 が微生物に感染し又は疾患状態を示す哺乳動物細胞において、特異的に発現する 請求項２９に記載の医薬組成物。[Claims] 1. A pharmaceutical composition comprising an anti-proliferative, antibiotic, anti-fungal, anti-viral or anti-neoplastic agent; a polar lipid carrier; two linker functional groups; and a spacer, wherein the spacer is at a first end. And a second end, wherein the polar lipid is attached to the first end of the spacer via a first linker functional group, and the agent is attached to the second end of the spacer via a second linker functional group. And a pharmaceutical composition further comprising a medical ointment. 2. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said drug is methotrexate. 3. The spacer allows the agent to act without being released at an intracellular site, the first linker functional group attached to the first end of the spacer is strong, and the spacer is attached to the second end of the spacer. 2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the second linker functional group is weak. 4. The spacer facilitates hydrolytic release of the drug at an intracellular site, wherein the first linker functional group attached to the first end of the spacer is strong and the second linker functional group attached to the second end of the spacer. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the two linker functional groups are weak. 5. The spacer facilitates the enzymatic release of the drug at an intracellular site, the first linker functional group attached to the first end of the spacer is strong, and the second linker functional group is attached to the second end of the spacer. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the linker functional group is weak. 6. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the polar lipid is acylcarnitine, acylated carnitine, sphingosine, ceramide, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, cardiolipin or phosphatidic acid. 7. A pharmaceutical composition comprising an antiproliferative, antibiotic, antifungal, antiviral or antineoplastic agent having a first functional linker group, and a polar lipid carrier having a second functional linker group. A pharmaceutical composition wherein the agent is covalently linked to the polar lipid carrier by a chemical bond between the first and second functional linker groups, and wherein the composition comprises a medical ointment. 8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the first functional linker group is a hydroxyl group, a primary or secondary amino group, a phosphate group or a substituted derivative thereof, or a carboxylic acid group. 9. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the second functional linker group is a hydroxyl group, a primary or secondary amino group, a phosphate group or a substituted derivative thereof, or a carboxylic acid group. 10. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the polar lipid is acylcarnitine, acylated carnitine, sphingosine, ceramide, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, cardiolipin or phosphatidic acid. 11. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the drug is methotrexate. 12. To treat a pathological or disease state in an animal's cells, tissues or organs in an acceptable carrier or formulation and in an amount sufficient to alleviate the pathological or disease state in the animal. Use of the pharmaceutical composition according to claim 1 in the preparation of a medicament. 13. Use of a pharmaceutical composition according to claim 1 for the treatment of a pathological or disease state in the skin of an animal, wherein said pathological or disease state results from an abnormal proliferation of cells of said animal. The use in an acceptable carrier or formulation and in an amount sufficient to alleviate the pathological or disease state in the animal. 14． 14. Use according to claim 12 or 13, wherein said animal is a human. 15. For treating a pathological or disease state in an animal cell, tissue or organ in an acceptable carrier or formulation and in an amount sufficient to alleviate the pathological or disease state in the animal. Use of a pharmaceutical composition according to claim 7 for the preparation of a medicament. 16. Use of a pharmaceutical composition according to claim 7 for the treatment of a pathological or disease state in the skin of an animal, wherein the pathological or disease state results from an abnormal proliferation of cells of the animal. The use is in an acceptable carrier or formulation and in an amount sufficient to alleviate the pathological or disease state in the animal. 17． 17. Use according to claim 15 or 16, wherein the animal is a human. 18. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 7, wherein the spacer is a peptide of the formula (amino acid) n wherein n is an integer of 2 to 25, and the peptide includes a polymer having one or more amino acids. 19. The pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises methotrexate glycylglycylglycylglycylceramide ester. 20. The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising methotrexate- {tri-β-hydroxypropionyl ester} -O x -ceramide ester. 21. The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising methotrexate (aminohexanoyl) sphingosine amide. 22. The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising methotrexate barinylvalinyl sphingosine amide. 23. Methotrexate -O x - Pharmaceutical composition according to claim 1 comprising a ceramide ester. 24. The pharmaceutical composition according to claim 7, comprising N-methotrexate ceramide. 25. 18. Use according to claim 12, 13, 14, 15, 16, or 17 wherein said disease state is a skin disease. 26. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the spacer is a cleavable linker moiety that specifically cleaves inside a mammalian cell infected with a microorganism or showing a disease state. 27. 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the cleavable linker moiety is chemically cleaved inside a mammalian cell that is infected with a microorganism or exhibits a disease state. 28. 27. The pharmaceutical composition according to claim 26, wherein the cleavable linker moiety is a substrate for a protein having enzymatic activity, and the protein is specifically expressed in a mammalian cell infected with a microorganism or showing a disease state. 29. Said chemical bond linking polar lipids with antiproliferative, antibiotic, antifungal, antiviral or antineoplastic agents, specifically cleaves inside mammalian cells that infect microorganisms or exhibit disease states The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein 30. 30. The pharmaceutical composition according to claim 29, wherein the chemical bond is chemically cleaved inside a mammalian cell that is infected with a microorganism or exhibits a disease state. 31. 30. The pharmaceutical composition according to claim 29, wherein said chemical bond is a substrate for a protein having enzymatic activity, said protein being specifically expressed in mammalian cells that infect microorganisms or exhibit disease states.
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