JPH08143556A - ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（I）に示すＮ−｛４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−フェニルグリシンなどのジオキソチアゾリジン誘導
体、ならびに当該化合物を含有する医薬組成物。 ［式（I）中、Ａ及びＢはカルボニル基、又はスルホニ
ル基を表し、Ｒ⁴は水素又は低級アルキル基を、Ｒ¹、Ｒ
²、Ｒ³はそれぞれ水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、ニ
トロ基あるいは低級アルキル基を、ｊ、ｋは互いに排他
的に０又は１を、ｍは１又は２を、ｎは０又は１を表
す。］ 【効果】血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻害
作用を有し、糖尿病及びその各種合併症の予防及び治療
的処置のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下作用及び、ア
ルドースリダクターゼ阻害作用を併せ持つ新規なジオキ
ソチアゾリジン誘導体、およびそれを含有する糖尿病の
治療及び糖尿病性白内障、網膜症、神経障害、腎障害な
どの糖尿病における各種合併症の予防及び治療に有用な
医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】糖尿病治療薬としては、
早くからインスリン製剤が知られ、使用されてきた。そ
の後、経口血糖降下剤として種々のビグアナイド系化合
物やスルホニルウレア系化合物が開発され用いられてき
た。しかしながら、これらの化合物には問題がある。即
ち、インスリン製剤は現在のところ注射剤として使用さ
れており、軽減されているとはいえ、その使用時におけ
る不便さは患者にとって大きな負担となっている。ま
た、経口血糖降下剤には、乳酸アシドーシスや重篤な低
血糖といった副作用がみられ、毒性が低く、有効な糖尿
病治療薬の開発が望まれている。血糖降下剤に関連とす
る先行技術としては、ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳＰ
４６４５６１７号、ＵＳＰ４６８７７７７号などが知ら
れている。

【０００３】近年、糖尿病合併症の発症機序として、組
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目され、グルコース
などのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵
素であるアルドースリダクターゼ（ＡＲ）の活性を阻害
する化合物が白内症、網膜症、神経障害、腎障害の治療
に有用であることが文献上示唆されている（ケイ・エッ
チ・ギャバイ、エヌ・スパック、エヌ・ルーら、メタボ
リズム（K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.,Metabolis
m），２８（Suppl.1 ）；４７１−４７６（１９７
９），デイ・ドボルーニク、エヌ・シマルドーデキュネ
スネ、エム・クラミら、サイエンス（D.Dvornik,N.Sima
rd-Dequesne,M.Krami,et al.,Science）１８２；１１４
６−１１４８（１９７３）、ジェイ・エッチ・キノシ
タ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バイオキミ
カ．バイオフィジカ．アクタ（J.H.Kinoshita,D.Dvorni
k,M.Krami,et al.,Biochem.Biophys.Acta ），１５８；
４７２−４７５（１９６８）参照）。これらのことより
アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進めら
れている。アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤に関
連する先行技術としては、ＵＳＰ４７６４４１９号、欧
州特許４７,１０７号などが知られている。

【０００４】しかしながら、ＡＲ阻害剤はあくまでも糖
尿病合併症の対症治療法剤であり、糖尿病そのものの治
療効果は低いと考えらている。したがって、糖尿病、加
えては糖尿病合併症の根本的な治療には血糖降下剤が必
要であり、さらにはＡＲ阻害作用を併せ持つ血糖降下剤
の開発が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＡＲ
阻害作用を併せ持つ血糖降下作用を有する新規化合物を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる状況に鑑み、本発
明者らは、血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻
害作用を併せ持つ化合物を見出すべく鋭意研究を行った
結果、新規ジオキソチアゾリジン誘導体が、該要請を満
たす作用を有するものであることを見い出し、本発明を
完成するに至ったものである。すなわち、本発明は一般
式（I）で表されるジオキソチアゾリジン誘導体であ
る。

【０００７】

【化２】

【０００８】［式（I）中、Ａ及びＢはカルボニル基、
又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は水素又は炭素数１乃至
８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ
独立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基、ニトロ
基あるいは低級アルキル基を表し、ｊ、ｋは互いに排他
的に０又は１を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は
１を表す。］

【０００９】また、本発明は一般式（I）で表されるジ
オキソチアゾリジン誘導体を含有する医薬組成物であ
る。本発明の一般式（I）で表されるジオキソチアゾリ
ジン誘導体において、低級アルキル基としては、炭素数
１乃至８の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基であ
り、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなどが挙げられ、ハロゲノ基としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、アルコキシ基としては、上記
の低級アルキル基と酸素原子が結合したものが挙げられ
る。

【００１０】また、本発明の一般式（I）で表されるジ
オキソチアゾリジン誘導体は、場合によりその塩として
用いてもよく、好適な塩類としては、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩、アルミニウム塩、さらにはトリエチルアミン、ピリ
ジンなどの有機塩基類との付加塩が挙げられる。

【００１１】本発明のジオキソチアゾリジン誘導体の製
造法については特に限定しないが、一般的な製造法を以
下に説明する。 （製造法１）一般式（I）においてＡ及びＢが、カルボ
ニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴が水素又は炭素
数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が
それぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、ある
いは低級アルキル基を表し、ｊ、ｋが互いに排他的に０
又は１を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１であ
る場合の本発明の化合物の製造法は以下の通りである。
下記一般式（II）で表される化合物を還元し、下記一般
式（III）で表される化合物が得られる。

【００１２】

【化３】

【００１３】［式（II）中、Ａ及びＢは、カルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表し、ｊ、ｋは互いに排他的に０又は１を表
し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］

【００１４】

【化４】

【００１５】［式（III）中の各記号は式（II）と同意
義である。］

【００１６】還元反応としては、接触還元、金属および
金属塩による還元が用いられる。接触還元として例え
ば、ラネー・ニッケル、酸化白金、又はパラジウム−炭
素などが挙げられ、金属および金属塩による還元として
例えば、亜鉛、アルミニウム−ニッケル合金、スズ粉
末、又は塩化スズ（II）などが挙げられ、好ましくは、
パラジウム−炭素又は塩化スズ（II）・２水和物であ
る。パラジウム−炭素を用いた反応の場合、溶媒として
は、酢酸エチル、メチルアルコールなどのアルコール
類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸などの
有機酸類又は、これらの混合溶媒が用いられ、パラジウ
ム−炭素の使用量は、特に限定はないが、化合物（II）
１グラム当量に対し、パラジウム−炭素０.１グラム当
量用い、水素圧は１気圧乃至５０気圧であるが、好まし
くは１気圧乃至５気圧である。反応温度、反応時間など
の反応条件は特に限定されないが、通常室温で数時間で
ある。また、塩化スズ（II）・２水和物を用いた反応の
場合、通常溶媒としてはエチルアルコールを用い、塩化
スズ（II）・２水和物の使用量は、化合物（II）１モル
に対し、２乃至５モル用いる。反応温度、反応時間につ
いては、室温から加熱還流の範囲にて数十分から数時間
である。

【００１７】上記一般式（III）で表される化合物は再
結晶またはカラムクロマトグラフィーで精製の後、メイ
ルバインアリレーション（Meerwein arylation）反応を
行い、一般式（IV）で表される化合物が得られる。反応
は例えば、ＷＯ９２１８５０１号、ワイ・カワマツら、
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタ
ン（Y.Kawamatsu,et al.,Chem.Pharm.Bull.)，３０巻，
3580-3600貢，1982年に記載の方法に準じて行われる。
すなわち、メイルバインアリレーション（Meerwein ary
lation）反応は、通常アセトン、水又は、メチルアルコ
ールなどのアルコール類、好ましくはアセトン又はアセ
トンと水の混合溶媒を用い、常法によるジアゾ化後、酸
の存在下、アクリル酸エステル、次いで触媒量の第一銅
塩として例えば、酸化銅（I）、臭化銅（I）などを加え
ることにより行われる。

【００１８】

【化５】

【００１９】［式（IV）中、Ａ及びＢは、カルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を表し、Ｒ⁵はメチル基あるいはエチル
基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素、ハロ
ゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を表
し、ｊ、ｋは互いに排他的に０又は１を表し、ｍは１又
は２を表し、ｎは０又は１を表し、Ｘは塩素、臭素など
のハロゲン原子を表す。］

【００２０】次にこの化合物を脱酸剤として例えば、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの存在下、チオ尿素と
反応させ、下記一般式（V）で表される化合物を合成
し、さらに、これらの化合物を酸加水分解するかあるい
は必要に応じてさらに塩基性条件下、エステルの加水分
解を行い、一般式（I）で表される本発明のジオキソチ
アゾリジン誘導体が得られる。

【００２１】

【化６】

【００２２】［式（V）中の各記号は式（VI）と同意義
である。］

【００２３】酸加水分解反応に好適な酸としては、蟻
酸、酢酸などの有機酸、硫酸、塩酸などの鉱酸が挙げら
れ、最も好ましくは塩酸を用いる。反応溶媒はメチルア
ルコールなどのアルコール類、水、スルホラン、及びこ
れらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは水とアルコ
ール類の混合溶媒を用いる。この際、一般式（I）にお
いてＲ⁴が水素原子、あるいは、用いたアルコールに応
じた低級アルキルエステルである化合物（I）が得られ
る。そこで一般式（I）においてＲ⁴が水素原子である化
合物が必要な場合は、塩基として、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど
が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムを用い、溶媒
として、水、アセトン、ジオキサン、メチルアルコール
などのアルコール類、テトラヒドロフランなどのような
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合
溶媒中で加水分解が行われる。

【００２４】（製造法２）一般式（I）において、Ａが
カルボニル基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴が水素又
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³は少なくとも一つがニトロ基であり、他者がそれぞ
れ独立に水素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基あるい
は低級アルキル基を表し、ｋ及びｎが０を表し、ｊが１
を表し、ｍが１又は２である場合の本発明のジオキソチ
アゾリジン誘導体の製造法は以下の通りである。

【００２５】一般式（VI）で表される化合物と、一般式
（VII）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させ
ると一般式（VIII）で表される化合物が得られる。この
際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、炭酸カリ
ウムが用いられる。

【００２６】

【化７】

【００２７】［式（VI）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくと
も一つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あ
るいはハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル
基を表す。］

【００２８】

【化８】

【００２９】［式（VII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表し、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素などハロ
ゲン原子を表し、ｍは１又は２を表す。］

【００３０】

【化９】

【００３１】［式（VIII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の
低級アルキル基で表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一
つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あるい
はハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基を
表し、ｍは１又は２を表す。］

【００３２】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われる。好
ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。塩基及び一般式（VII）で表される化合物の使用量
は、特に限定されないが、一般式（VI）で表される化合
物１モルに対し、塩基２乃至５モル、好ましくは、２.
５モル、一般式（VII）で表される化合物を１乃至２モ
ル、好ましくは、１モル用いる。反応温度は６０℃にて
反応時間は数時間である。次に、一般式（VIII）で表さ
れる化合物と、一般式（IX）で表される化合物を、縮合
させると一般式（X）で表される化合物が得られる。

【００３３】

【化１０】

【００３４】［式（IX）中、Ａはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｔはｔ−ブトキシ基又はトリフルオ
ロアセチル基など保護基を表す。］

【００３５】

【化１１】

【００３６】［式（X）中、Ａはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｔはｔ−ブトキシ基又はトリフルオ
ロアセチル基など保護基を表し、ｍは１又は２を表
す。］

【００３７】この際の縮合剤としては１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（ＷＳＣ）、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシト
リスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン化
物（ＢＯＰ）などが挙げられ、好ましくは、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩が用いられる。上記の反応は、通常種々の溶媒、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トン、ジメチルスルホキシドなどのような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行わ
れる。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙
げられる。縮合剤及び一般式（IX）で表される化合物の
使用量は、特に限定されないが、一般式（VIII）で表さ
れる化合物１モルに対し、縮合剤１乃至２モル、好まし
くは、１.２モル、一般式（IX）で表される化合物１乃
至２モル、好ましくは、１モル用いる。反応温度は室温
にて反応時間は数時間である。

【００３８】次に、一般式（X）で表される化合物のア
ミノ基部分の保護基を酸の存在下脱保護することによ
り、一般式（III）において、Ａはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少なくとも一つがニト
ロ基であり、他者はそれぞれ独立に水素あるいはハロゲ
ノ基、アルコキシ基あるいは低級アルキル基を表し、ｋ
及びｎは０を表し、ｊは１を表し、ｍは１又は２を表す
化合物が得られる。次に、製造法１に記した方法と同様
に、メイルバインアリレーション（Meerwein arylatio
n）反応、環化反応、さらに酸加水分解するかあるいは
必要に応じて塩基性条件下、エステルの加水分解を行う
ことにより、一般式（I）において、Ａはカルボニル
基、又はスルホニル基を表し、Ｒ⁴は水素又は炭素数１
乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は少な
くとも一つがニトロ基であり、他者はそれぞれ独立に水
素あるいはハロゲノ基、アルコキシ基あるいは低級アル
キル基を表し、ｋ及びｎは０を表し、ｊは１を表し、ｍ
は１又は２を表す化合物が得られる。次に、製造法１で
用いた、一般式（II）で表される化合物の製造法を、以
下の方法１から方法４に示す。

【００３９】［方法１］一般式（II）において、Ａがカ
ルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素
数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が
それぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、ある
いは低級アルキル基を表し、ｋ及びｎが０を表し、ｊが
１を表し、ｍが１又は２で表される化合物の合成法は以
下の通りである。即ち、一般式（VI）において、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³のいずれにもニトロ基を有さない化合物と、一
般式（XI）で表される化合物とを、塩基性条件下反応さ
せると、一般式（XII）で表される化合物が得られる。

【００４０】

【化１２】

【００４１】［式（XI）中、Ａはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などハロゲ
ン原子を表す。］

【００４２】

【化１３】

【００４３】［式（XII）中、Ａはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表す。］

【００４４】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンが用い
られる。上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチ
ルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましく
は、塩化メチレンが挙げられる。塩基及び化合物（XI）
の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、塩基１乃至２
モル、化合物（VI）１モル用いる。反応温度は、特に限
定されないが、通常冷却下から加温下の範囲で反応が行
なわれ、好ましくは、室温であり、反応時間は数時間で
ある。次に一般式（XII）で表される化合物と、一般式
（VII）で表される化合物とを、塩基性条件下反応させ
ると一般式（XIII）で表される化合物が得られる。

【００４５】

【化１４】

【００４６】［式（XIII）中、Ａはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素、
ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキル基を
表し、ｍは１又は２を表す。］

【００４７】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられるが、好ましくは、水素化ナトリウムが用いられ
る。また溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルスルホキシドなどのような反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒
中で行われ、特に好ましい溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが挙げられる。塩基及び化合物（VI
I）の使用量は、化合物（XII）１モルに対し、塩基１乃
至２モル、化合物（VII）１乃至１.５モル用いる。反応
温度は、通常冷却化から加温下の範囲で反応が行なわ
れ、例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場合、
反応温度は０℃乃至室温にて反応時間は数時間である。

【００４８】［方法２］一般式（II）において、Ｂがカ
ルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素
数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が
それぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、ある
いは低級アルキル基を表し、ｊ及びｎが０を表し、ｋが
１を表し、ｍが１又は２で表される化合物の合成法は以
下の通りである。即ち、下記一般式（XIV）で表される
化合物と下記一般式（XV）で表される化合物とを、方法
１に記載の一般式（XII）で表される化合物の合成法と
同様に、塩基性条件下反応させ、下記一般式（XVI）で
表される化合物を合成し、一般式（XII）で表される化
合物の合成法と同様に、塩基性条件下反応させ、一般式
（XVI）で表される化合物を合成し、さらに、一般式（X
VI）で表される化合物と一般式（VII）で表される化合
物とを、方法１に記載の一般式（XIII）で表される化合
物の合成と同様に、塩基性条件下反応させると下記一般
式（XVII）で表される化合物が得られる。

【００４９】

【化１５】

【００５０】

【化１６】

【００５１】［式（XV）中、Ａはカルボニル基、又はス
ルホニル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立に
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキ
ル基を表し、Ｗは塩素、臭素、ヨウ素などハロゲン原子
を表す。］

【００５２】

【化１７】

【００５３】［式（XVI）中、Ａはカルボニル基、又は
スルホニル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立
に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アル
キル基を表す。］

【００５４】

【化１８】

【００５５】［式（XVII）中、Ｒ⁴は、炭素数１乃至８
の低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ
独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級
アルキル基を表し、ｍは１又は２を表す。］

【００５６】［方法３］一般式（II）においてＡが、カ
ルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭素
数１乃至８個を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキ
シ基、あるいは低級アルキル基を表し、ｋ及びｎが０を
表し、ｊが１を表し、ｍが２で表される化合物の合成法
は以下の通りである。即ち、一般式（VI）で表される化
合物と一般式（XVIII）で表される化合物とを、塩基性
条件下反応させると、一般式（XIX）で表される化合物
が得られる。この際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ま
しくは、炭酸カリウムが用いられる。

【００５７】

【化１９】

【００５８】［式（XVIII）中、Ｒ⁴炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表す。］

【００５９】

【化２０】

【００６０】［式（XIX）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキ
ル基を表す。］

【００６１】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われる。好
ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。塩基及び一般式（XVIII）で表される化合物の使用
量は、特に限定されないが、一般式（VI）で表される化
合物１モルに対し、塩基２乃至５モル、好ましくは、５
モル、一般式（XVIII）で表される化合物２乃至４モ
ル、好ましくは、４モル用いる。反応温度は１００℃に
て反応時間は数時間である。次に、一般式（XIX）で表
される化合物と、一般式（XI）で表される化合物とを塩
基性条件下反応させると下記一般式（XX）で表される化
合物が得られる。

【００６２】

【化２１】

【００６３】［式（XX）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは低級アルキ
ル基を表す。］

【００６４】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンが用
いられる。溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ま
しくは、塩化メチレンが挙げられる。塩基及び一般式
（XI）で表される化合物の使用量は、一般式（XX）で表
される化合物１モルに対し、塩基１乃至２モル、好まし
くは１.２モル、一般式（XI）で表される化合物１乃至
２モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は通常冷却
化から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは室温
であり、反応時間は数時間である。

【００６５】［方法４］一般式（II）において、Ａが、
カルボニル基、あるいはスルホニル基を表し、Ｒ⁴が炭
素数１乃至８個を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキ
シ基、あるいは低級アルキル基を表し、ｋが０、ｊ、ｍ
及びｎが１で表される化合物の合成法は以下の通りであ
る。即ち下記一般式（XXI）で表される化合物と、下記
一般式（XXII）で表される化合物とを、塩基性条件下反
応させると、下記一般式（XXIII）で表される化合物が
得られる。

【００６６】

【化２２】

【００６７】［式（XXI）中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表し、Ｕは塩素、臭素、ヨウ素などハ
ロゲン原子を表す。］

【００６８】

【化２３】

【００６９】［式（XXII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８個
を有する低級アルキル基を表す。］

【００７０】

【化２４】

【００７１】［式（XXIII）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８個
を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表す。］

【００７２】この際の塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物
などが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムが用いられ
る。溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチル
スルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましく
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。塩基
及び一般式（XXI）で表される化合物の使用量は、一般
式（XXII）で表される化合物１モルに対し、塩基１乃至
５モル、好ましくは４モル、一般式（XXI）で表される
化合物１乃至２モル、好ましくは１モル用いる。反応温
度は通常冷却化から加温下の範囲で反応が行なわれ、好
ましくは室温であり、反応時間は数時間である。次に、
一般式（XXIII）で表される化合物と一般式（XI）で表
される化合物とを塩基性条件下反応させると一般式（XX
IV）で表される化合物が得られる。

【００７３】

【化２５】

【００７４】［式（XXIV）中、Ｒ⁴は炭素数１乃至８個
を有する低級アルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲノ基、アルコキシ基、あるいは
低級アルキル基を表す。］

【００７５】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどの
アルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などが挙
げられ、好ましくは、トリエチルアミンが用いられる。
溶媒については、通常種々の溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスル
ホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、好ましくは、塩
化メチレンが挙げられる。塩基及び一般式（XI）で表さ
れる化合物の使用量は、一般式（XXIV）で表される化合
物１モルに対し、塩基１乃至２モル、好ましくは１.２
モル、一般式（XI）で表される化合物１乃至２モル、好
ましくは１モル用いる。反応温度は通常冷却化から加温
下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは室温であり、反
応時間は数時間である。上記の方法で得られる化合物
は、公知の分離精製手段、例えば溶媒抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００７６】本発明のジオキソチアゾリジン誘導体は、
血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病合併
症の予防ならびに治療において有効である。本発明のジ
オキソチアゾリジン誘導体を糖尿病合併症の予防ならび
に治療を目的としてヒトに投与する場合はこれを内用、
外用または局所投与に適した有機または無機の補助成分
と共に固形製剤、半固形製剤または液状製剤として、経
口的あるいは非経口的に投与可能である。その投与形態
としては、経口製剤として錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、非経口製剤として座
剤、注射剤、点滴剤、外用剤などとすることができる。

【００７７】投与量は症状の程度、患者の年令、疾病の
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、好ましくは０.０５mg/kg乃
至５０mg/kg、より好ましくは０.１mg/kg乃至１０mg/kg
の割合で、一日一乃至数回に分けて投与することができ
る。

【００７８】製剤化にあたっては通常の製剤担体を用
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。即ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主
薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法に従
い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素、などが用いられる。結合剤としては、例えばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、
ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が用いられる。着色剤としては医薬品への添加が許可さ
れているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、龍脳、芳香酸、
桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に、糖
衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティング
を施すことはなんら差しつかえない。注射剤を調整する
場合には必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤、可溶化剤などを添加し常法により、皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤とする。

【００７９】

【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（Vari
an・Unity400NMR、HITACHI・R-1200NMR、JEOL・JNM-PMX6
0）、ＩＲスペクトル（日本分光工業株式会社・IR-81
0）、ＭＡＳＳスペクトル（JEOL・JMS-AX500H）により行
った。

【００８０】（実施例１）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フェニルグリシンの合
成 （１） Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−フェニル
グリシンメチルエステルの合成 Ｎ−フェニルグリシンメチルエステル（５.００ｇ、３
０.３mmol）の塩化メチレン（５０ml）溶液に、０℃に
てトリエチルアミン（４.２２ml、３０.３mmol）を加
え、さらに、４−ニトロベンゾイルクロリド（５.６２
ｇ、３０.３mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反
応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られる残渣を、エチルアルコー
ルで再結晶を行い、目的とするＮ−（４−ニトロベンゾ
イル）−Ｎ−フェニルグリシンメチルエステル（無色結
晶、８.９３ｇ、収率９４％）を得た。

【００８１】（２） Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−
Ｎ−フェニルグリシンメチルエステルの合成 Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−フェニルグリシン
メチルエステル（８.９３ｇ、２８.４mmol）のエチルア
ルコール（１５０ml）溶液に、１０％パラジウム−炭素
（１.２０ｇ）を加え、水素圧５kg/cm²で室温にて一夜
攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的とするＮ−
（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−フェニルグリシンメチ
ルエステル（淡黄色油状物、７.３８ｇ、収率９１％）
を得た。

【００８２】（３） Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フェ
ニルグリシンメチルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−フェニルグリシン
メチルエステル（１.００ｇ、３.５２mmol）のアセトン
（１０ml），水（５ml）溶液を５℃以下に保ちながら、
４７％臭化水素酸（１.４４ml、１２.３mmol）を加え、
さらに亜硝酸ナトリウム（０.３２ｇ、４.５７mmol）水
溶液（２.５ml）を滴下した。反応液を０.５時間攪拌し
た後、アクリル酸エチル（２.６７ml、２４.６mmol）を
加え、４０℃に加温した後に酸化第一銅（０.０５ｇ、
０.３５mmol）を加え、０.５時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：
１）に付し、目的とするＮ−｛４−［（２−ブロモ−２
−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フ
ェニルグリシンメチルエステル（無色油状物、１.１５
ｇ、収率７３％）を得た。

【００８３】（４） Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−フェニルグリシンメチルエステルの合成 Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フェニルグリシンメチルエ
ステル（１.１５ｇ、２.５７mmol）のエチルアルコール
（１０ml）溶液にチオ尿素（０.１９ｇ、２.６３mmol）
及び無水酢酸ナトリウム（０.２１ｇ、２.５７mmol）を
加え、加熱還流にて８時間攪拌した。溶媒を留去して得
られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に付
し、目的とするＮ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン
−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フ
ェニルグリシンメチルエステル（無色アモルファス、
１.０１ｇ、収率９９％）を得た。

【００８４】（５） Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
フェニルグリシンの合成 Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フェニルグリシン
メチルエステル（１.１０ｇ、２.５５mmol）の２Ｎ塩酸
（２０ml）を加熱還流にて１.５時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に
付し、目的とするＮ−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−フェ
ニルグリシン（無色アモルファス、０.４７ｇ、収率４
８％）を得た。この化合物の構造式（式（XXV）に示
す）と物性値を以下に示す。

【００８５】

【化２６】

【００８６】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.８０〜３.６０（２Ｈ,
ｍ）、４.４９（２Ｈ,ｓ）、４.５０〜４.７２（１Ｈ,
ｍ）、６.８５〜７.９９（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１５０、
１２５０、１６９０、１６３０、１６１０

【００８７】（実施例２）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロベン
ズアミドの合成 ４−クロロアニリン（５.２０ｇ、４０.８mmol）の塩化
メチレン（７０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（７.００ml、５０.２mmol）を加え、さらに、４−ニト
ロベンゾイルクロリド（９.００ｇ、４８.５mmol）を加
え、室温にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出し
た結晶をろ取し、水及び塩化メチレンで洗浄後、乾燥
し、目的とするＮ−（４−クロロフェニル）−４−ニト
ロベンズアミド（無色結晶、１０.５ｇ、収率９３％）
を得た。

【００８８】（２） Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.８７ｇ、２１.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ml）懸濁液に、０℃にてＮ−（４−クロ
ロフェニル）−４−ニトロベンズアミド（５.００ｇ、
１８.１mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０m
l）溶液を滴下し、０.５時間攪拌した後、ブロモ酢酸エ
チル（２.４０ml、２１.９mmol）を加え、室温にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、ヘキサ
ン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目的とするＮ−（４
−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グ
リシンエチルエステル（無色結晶、５.００ｇ、収率７
６％）を得た。

【００８９】（３） Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（４.９０ｇ、１３.５mm
ol）のテトラヒドロフラン（２００ml）溶液に、１０％
パラジウム−炭素（０.４９ｇ）を加え、水素圧５kg/cm
²で室温にて一夜攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的
とするＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）グリシンエチルエステル（淡黄色油状物、
４.２１ｇ、収率９４％）を得た。

【００９０】（４） Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（４.１０ｇ、１２.３mm
ol）のアセトン（５０ml），水（１０ml）溶液を５℃以
下に保ちながら、４７％臭化水素酸（４.２０ml、３６.
４mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム（１.００
ｇ、１４.５mmol）水溶液（１２ml）を滴下した。反応
液を１時間攪拌した後、アクリル酸エチル（７.８０m
l、７２.０mmol）を加え、４０℃に加温した後に酸化第
一銅（０.１７ｇ、１.１９mmol）を加え、０.５時間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）に付し、目的とするＮ−｛４−［（２−ブロモ
−２−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ
−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステル（無
色油状物、４.９０ｇ、収率８０％）を得た。

【００９１】（５） Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グ
リシンエチルエステル（４.８０ｇ、９.６６mmol）のエ
チルアルコール（４５ml）溶液にチオ尿素（０.７４
ｇ、９.７２mmol）及び無水酢酸ナトリウム（０.８０
ｇ、９.７５mmol）を加え、加熱還流にて一夜攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルア
ルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛４−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリ
シンエチルエステル（無色アモルファス、３.００ｇ、
収率７０％）を得た。

【００９２】（６） Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−クロロフェニル）グリシンの合成 Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（２.９０ｇ、６.５０mm
ol）の２Ｎ塩酸（３０ml）を加熱還流にて２時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１０
０：１）に付し、目的とするＮ−｛４−［（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝
−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシン（無色アモルフ
ァス、２.０４ｇ、収率７５％）を得た。この化合物の
構造式（式（XXVI）に示す）と物性値を以下に示す。

【００９３】

【化２７】

【００９４】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.８０〜３.６５（２Ｈ,
ｍ）、４.４５（２Ｈ,ｓ）、４.４６〜４.７０（１Ｈ,
ｍ）、６.８０〜７.２５（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７５０、１７１０、１７００、１６８０

【００９５】（実施例３）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
４−ニトロベンズアミドの合成 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.５０ｇ、１３.
１mmol）の塩化メチレン（５０ml）溶液に、０℃にてト
リエチルアミン（２.２０ml、１５.８mmol）を加え、さ
らに、４−ニトロベンゾイルクロリド（２.９３ｇ、１
５.８mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付
し、目的とするＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）−４−ニトロベンズアミド（淡褐色結晶、３.００
ｇ、収率６７％）を得た。

【００９６】（２） Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.４３ｇ、１０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
（３.１０ｇ、９.１４mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３０ml）溶液を滴下し、１時間攪拌した後、ブ
ロモ酢酸エチル（１.２０ml、１０.８mmol）を加え、室
温にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−（４−ニ
トロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）グリシンエチルエステル（淡褐色結晶、３.８
０ｇ、収率９８％）を得た。

【００９７】（３） Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（３.８
０ｇ、８.９４mmol）のテトラヒドロフラン（２００m
l）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.３８ｇ）を加
え、水素圧５kg/cm²で室温にて一夜攪拌した。反応液を
ろ過し、溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）に付し、目的とするＮ−（４−アミノベンゾイル）
−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシン
エチルエステル（淡褐色油状物、２.１５ｇ、収率６１
％）を得た。

【００９８】（４） Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエス
テルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（１.４
０ｇ、３.５４mmol）のアセトン（２０ml），水（５m
l）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸
（１.２０ml、１０.８mmol）を加え、さらに亜硝酸ナト
リウム（０.２７ｇ、３.９１mmol）水溶液（３ml）を滴
下した。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エ
チル（２.３０ml、２１.２mmol）を加え、４０℃に加温
した後に酸化第一銅（０.０５ｇ、０.３５mmol）を加
え、０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的とするＮ−｛４
−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］
ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステル（無色油状物、０.６５
ｇ、収率３３％）を得た。

【００９９】（５） Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）グリシンエチルエステル（０.４３ｇ、０.
９０mmol）のエチルアルコール（６ml）溶液にチオ尿素
（０.０８ｇ、１.０５mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.０８ｇ、０.９８mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
チルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステル（淡褐色アモ
ルファス、０.３７ｇ、収率９５％）を得た。

【０１００】（６） Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンの合成 Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（０.３
６ｇ、０.７１mmol）の２Ｎ塩酸（４ml）を加熱還流に
て１.５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチ
ルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）グリシン（無色アモルファス、０.１９
ｇ、収率５６％）を得た。この化合物の構造式（式（XX
VII）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７５〜３.７０（２Ｈ,
ｍ）、４.３７（２Ｈ,ｓ）、４.５０〜４.８０（１Ｈ,
ｍ）、６.９０〜８.２０（７Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４７５、３１６０、
１７５０、１６９０、１６４０、１６００

【０１０３】（実施例４）Ｎ−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロベン
ゼンスルホンアミドの合成 ４−クロロアニリン（５.２０ｇ、４０.８mmol）の塩化
メチレン（４０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（７.００ml、５０.２mmol）を加え、さらに、４−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリド（１１.０ｇ、４９.６mm
ol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を水に注
ぎ、析出した結晶をろ取し、水及び塩化メチレンで洗浄
後、乾燥し、目的とするＮ−（４−クロロフェニル）−
４−ニトロベンゼンスルホンアミド（淡黄色結晶、９.
４１ｇ、収率７４％）を得た。

【０１０４】（２） Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.６３ｇ、１５.8mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−クロロフ
ェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４.１
０ｇ、１３.１mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液を滴下し、０.５時間攪拌した後、ブロ
モ酢酸エチル（１.７４ml、１５.７mmol）を加え、室温
にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−（４−ニ
トロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）グリシンエチルエステル（淡黄色結晶、２.００
ｇ、収率３８％）を得た。

【０１０５】（３） Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）グリシンエチルエステル（２.５０ｇ、
６.２７mmol）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液
に、１０％パラジウム−炭素（０.２５ｇ）を加え、水
素圧６kg/cm²で室温にて一夜攪拌した。反応液をろ過
し、溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
に付し、目的とするＮ−（４−アミノベンゼンスルホニ
ル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエス
テル（淡黄色結晶、１.００ｇ、収率４３％）を得た。

【０１０６】（４） Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゼンスルホニル｝−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）グリシンエチルエステル（１.０１ｇ、
２.７４mmol）のアセトン（２０ml），水（５ml）溶液
を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸（０.９０m
l、８.１２mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム
（０.２１ｇ、３.０４mmol）水溶液（８ml）を滴下し
た。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エチル
（１.８０ml、１０.２mmol）を加え、４０℃に加温した
後に酸化第一銅（０.０４ｇ、０.２８mmol）を加え、
０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝７：１）に付し、目的とするＮ−｛４−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベ
ンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリ
シンエチルエステル（淡黄色アモルファス、０.８２
ｇ、収率６９％）を得た。

【０１０７】（５） Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ニル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（１.００ｇ、２.７１mm
ol）のエチルアルコール（２０ml）溶液にチオ尿素
（０.１６ｇ、２.１０mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.１７ｇ、２.０７mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチル
アルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛４
−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）
メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（淡黄色アモルファス、
０.６０ｇ、収率６６％）を得た。

【０１０８】（６） Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニ
ル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンの合成 Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）グリシンエチルエステル（０.５７ｇ、
１.１８mmol）の２Ｎ塩酸（６ml）を加熱還流にて１時
間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチルアルコール
（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メチルアルコール＝７５：１）に付し、目
的とするＮ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４
−クロロフェニル）グリシン（淡黄色アモルファス、
０.２５ｇ、収率４７％）を得た。この化合物の構造式
（式（XXVIII）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１０９】

【化２９】

【０１１０】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.９０〜３.４５（２Ｈ,
ｍ）、４.３０（２Ｈ,ｓ）、４.７０〜５.００（１Ｈ,
ｍ）、６.７５〜７.７７（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４００、３１７０、
１７５０、１７３０、１７００、１３１０、１１６０

【０１１１】（実施例５）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５.２０ｇ、２７.
４mmol）の塩化メチレン（４０ml）溶液に、０℃にてト
リエチルアミン（５.００ml、３５.９mmol）を加え、さ
らに、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７.０
０ｇ、３１.６mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。
反応液を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水及び塩化
メチレンで洗浄後、乾燥し、目的とするＮ−（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゼンスル
ホンアミド（淡黄色結晶、８.６４ｇ、収率８４％）を
得た。

【０１１２】（２） Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グ
リシンエチルエステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.６４ｇ、１６.０mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホ
ンアミド（５.００ｇ、１３.３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ml）溶液を滴下し、０.５時間攪
拌した後、ブロモ酢酸エチル（１.８０ml、１６.２mmo
l）を加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的と
するＮ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエス
テル（無色結晶、１.２０ｇ、収率２０％）を得た。

【０１１３】（３） Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グ
リシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル
（１.２０ｇ、２.６０mmol）のテトラヒドロフラン（７
０ml）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.１２ｇ）
を加え、水素圧６kg/cm²で室温にて一夜攪拌した。反応
液をろ過し、溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）に付し、目的とするＮ−（４−アミノベンゼン
スルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステル（淡黄色油状物、０.７５
ｇ、収率６７％）を得た。

【０１１４】（４） Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゼンスルホニル｝−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル
（０.７０ｇ、１.６２mmol）のアセトン（１５ml），水
（５ml）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素
酸（０.５４ml、４.８７mmol）を加え、さらに亜硝酸ナ
トリウム（０.１２ｇ、１.７８mmol）水溶液（５ml）を
滴下した。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸
エチル（１.１０ml、１０.２mmol）を加え、４０℃に加
温した後に酸化第一銅（０.０３ｇ、０.２１mmol）を加
え、０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−｛４
−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］
ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）グリシンエチルエステル（淡黄色アモルフ
ァス、０.８２ｇ、収率８５％）を得た。

【０１１５】（５） Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ニル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グ
リシンエチルエステルの合成 Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（０.８
０ｇ、１.３４mmol）のエチルアルコール（１４ml）溶
液にチオ尿素（０.１２ｇ、１.５８mmol）及び無水酢酸
ナトリウム（０.１３ｇ、１.５８mmol）を加え、加熱還
流にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的とす
るＮ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステ
ル（淡黄色アモルファス、０.３８ｇ、収率５２％）を
得た。

【０１１６】（６） Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニ
ル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シンの合成 Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル
（０.３８ｇ、０.７０mmol）の２Ｎ塩酸（４ml）を加熱
還流にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチ
ルアルコール（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：
１）に付し、目的とするＮ−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニ
ル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリ
シン（淡黄色アモルファス、０.１１ｇ、収率３２％）
を得た。この化合物の構造式（式（XXIX）に示す）と物
性値を以下に示す。

【０１１７】

【化３０】

【０１１８】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１５〜３.７０（２Ｈ,
ｍ）、４.３０（２Ｈ,ｓ）、４.７０〜５.００（１Ｈ,
ｍ）、７.３０〜８.２０（７Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３１７５、
１７５０、１６９０、１５９５、１３４０、１１５５

【０１１９】（実施例６）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベン
ズアミドの合成 ４−クロロアニリン（２.００ｇ、１５.７mmol）の塩化
メチレン（２０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（２.６２ml、１８.８mmol）を加え、さらに、３−ニト
ロベンゾイルクロリド（２.９１ｇ、１５.６８mmol）を
加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を０.１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
る残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目
的とするＮ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベン
ズアミド（無色結晶、３.６１ｇ、収率８３％）を得
た。

【０１２０】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.２４ｇ、６.００mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−クロロ
フェニル）−３−ニトロベンズアミド（１.４０ｇ、５.
０６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）
溶液を滴下し、２時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル
（０.６２ml、５.５９mmol）を加え、室温にて一夜攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、ヘキサン−
酢酸エチルにて再結晶を行い、目的とするＮ−（３−ニ
トロベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシ
ンエチルエステル（無色結晶、１.４０ｇ、収率７６
％）を得た。

【０１２１】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（１.４０ｇ、３.８６mm
ol）のエチルアルコール（１０ml）溶液に氷冷下、塩化
第二スズ・２水和物（４.２０ｇ、１８.６mmol）のエチ
ルアルコール（１０ml）溶液を加え、加熱還流にて１.
５時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウムにてｐＨ８とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、目的とするＮ−（３−アミノベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエス
テル（無色結晶、１.００ｇ、収率７８％）を得た。

【０１２２】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（１.００ｇ、３.００mm
ol）のアセトン（２０ml），水（５ml）溶液を５℃以下
に保ちながら、４７％臭化水素酸（１.０４ml、９.００
mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム（０.２３ｇ、
３.３３mmol）水溶液（７ml）を滴下した。反応液を１
時間攪拌した後、アクリル酸エチル（１.９５ml、１８.
０mmol）を加え、４０℃に加温した後に酸化第一銅
（０.０５ｇ、０.３５mmol）を加え、０.５時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
１）に付し、目的とするＮ−｛３−［（２−ブロモ−２
−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステル（無色
油状物、０.８０ｇ、収率５４％）を得た。

【０１２３】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グ
リシンエチルエステル（０.８０ｇ、１.６１mmol）のエ
チルアルコール（１０ml）溶液にチオ尿素（０.１３
ｇ、１.７１mmol）及び無水酢酸ナトリウム（０.１５
ｇ、１.８３mmol）を加え、加熱還流にて一夜攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルア
ルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリ
シンエチルエステル（無色アモルファス、０.５０ｇ、
収率７０％）を得た。

【０１２４】（６） Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−クロロフェニル）グリシンの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（０.５０ｇ、０.８３mm
ol）の２Ｎ塩酸（１５ml）を加熱還流にて２時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム−メチルアルコール（３０：
１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的とす
るＮ−｛３−［（２，４−ジオキシチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）グリシン（無色アモルファス、０.３１ｇ、収率６
６％）を得た。この化合物の構造式（式（XXX）に示
す）と物性値を以下に示す。

【０１２５】

【化３１】

【０１２６】ＮＭＲ（４００MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−
ｄ₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.９８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
９.０Hz,１４.０Ｈｚ）、３.３８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.
０Hz,１４.０Hz）、４.２６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０Hz,
９.０Hz）、４.５２（２Ｈ,ｓ）、７.０４〜７.２８
（８Ｈ,ｍ）、１１.６５（１Ｈ,ｓ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３５００、３１５０、
１７５０、１６９０、１６７０、１６３０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；４１９（Ｍ⁺）

【０１２７】（実施例７）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３
−ニトロベンズアミドの合成 ３−トリフルオロメチルアニリン（７.００ml、５６.５
mmol）の塩化メチレン（６０ml）溶液に、０℃にてトリ
エチルアミン（９.５０ml、６８.２mmol）を加え、さら
に、３−ニトロベンゾイルクロリド（１０.５ｇ、５６.
６mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を０.
１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶
を行い、目的とするＮ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−ニトロベンズアミド（無色結晶、１５.５
ｇ、収率８８％）を得た。

【０１２８】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）グリシンエチ
ルエステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、２.４３ｇ、６０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（６０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３−ニトロベンズアミド（１
５.４ｇ、４９.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１２０ml）溶液を滴下し、１.５時間攪拌した後、
ブロモ酢酸エチル（５.５０ml、４９.６mmol）を加え、
室温にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残
渣を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目的と
するＮ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）グリシンエチルエステル（無色
結晶、１０.５ｇ、収率５３％）を得た。

【０１２９】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）グリシンエチ
ルエステルの合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）グリシンエチルエステル（１０.０
ｇ、２５.２mmol）のエチルアルコール（３０ml）溶液
に氷冷下、塩化第二スズ・２水和物（２２.８ｇ、１０
１.１mmol）のエチルアルコール（５０ml）溶液を加
え、加熱還流にて２時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽
和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８とした後、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−（３
−アミノベンゾイル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）グリシンエチルエステル（無色結晶、７.８
０ｇ、収率８４％）を得た。

【０１３０】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）グリシンエチルエステ
ルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）グリシンエチルエステル（３.００
ｇ、８.１９mmol）のアセトン（３５ml），水（１０m
l）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸
（２.８０ml、２４.２mmol）を加え、さらに亜硝酸ナト
リウム（０.６２ｇ、８.９９mmol）水溶液（１０ml）を
滴下した。反応液を１時間攪拌した後、アクリル酸エチ
ル（５.３０ml、４８.９mmol）を加え、４０℃に加温し
た後に酸化第一銅（０.１２ｇ、０.８４mmol）を加え、
０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝８：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベ
ンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
グリシンエチルエステル（無色油状物、１.５０ｇ、収
率３５％）を得た。

【０１３１】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）グリシンエチ
ルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）グリシンエチルエステル（１.４６ｇ、２.７
５mmol）のエチルアルコール（１０ml）溶液にチオ尿素
（０.２５ｇ、３.２８mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.２７ｇ、３.２９mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
チルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモルフ
ァス、１.００ｇ、収率７６％）を得た。

【０１３２】（６） Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）グリシンエチルエステル（１.００
ｇ、２.０９mmol）のエチルアルコール（５ml）溶液に
２Ｎ塩酸（１０ml）を加え、加熱還流にて２時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム−メチルアルコール（３０：
１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的とす
るＮ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモル
ファス、０.６１ｇ、収率６１％）を得た。この化合物
の構造式（式（XXXI）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１３３】

【化３２】

【０１３４】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） １.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０H
z）、２.８０〜３.４５（２Ｈ,ｍ）、４.２０（２Ｈ,
ｑ,Ｊ＝７.０Hz）、４.２５〜４.３５（１Ｈ,ｍ）、４.
６０（２Ｈ,ｓ）、７.１０〜７.６０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３４００、１７５
０、１７２０、１７００、１６５０

【０１３５】（実施例８）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）グリシンの合成 実施例７、反応（６）で得られた、Ｎ−｛３−［２,４
−ジオキシチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイ
ル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）グリシ
ンエチルエステル（０.４０ｇ、０.８３mmol）のテトラ
ヒドロフラン（３ml），メチルアルコール（３ml）溶液
に２Ｎ水酸化ナトリウム（５ml）水溶液を加え、室温に
て２時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチルアル
コール（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に
付し、目的とするＮ−｛３−［（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）グリシン（無色アモル
ファス、０.３０ｇ、収率８０％）を得た。この化合物
の構造式（式（XXXII）に示す）と物性値を以下に示
す。

【０１３６】

【化３３】

【０１３７】ＮＭＲ（４００MHz,Acetone−ｄ₆,ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.３Hz,１
３.９Hz）、３.４２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.４Hz,１３.９H
z）、４.６５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.４Hz,９.３Hz）、４.
６７（２Ｈ,ｓ）、７.１９〜７.３２（４Ｈ,ｍ）、７.
４２〜７.６４（４Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７６０、１７１０、１７００、１６５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；４５３（Ｍ⁺）

【０１３８】（実施例９）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
３−ニトロベンズアミドの合成 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３.００ｇ、１５.
８mmol）の塩化メチレン（５０ml）溶液に、０℃にてト
リエチルアミン（２.４５ml、１７.６mmol）を加え、さ
らに、３−ニトロベンゾイルクロリド（２.９３ｇ、１
５.８mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を
０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目
的とするＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
３−ニトロベンズアミド（淡紫色結晶、５.０ｇ、収率
９３％）を得た。

【０１３９】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.８５ｇ、２１.３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２５ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミド
（６.００ｇ、１７.７mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３０ml）溶液を滴下し、１時間攪拌した後、ブ
ロモ酢酸エチル（２.４０ml、２１.６mmol）を加え、室
温にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目的とす
るＮ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（淡褐
色結晶、５.００ｇ、収率６７％）を得た。

【０１４０】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（３.８
０ｇ、８.９４mmol）のエチルアルコール（２０ml）溶
液に氷冷下、塩化第二スズ・２水和物（９.６８ｇ、４
０.９mmol）のエチルアルコール（３０ml）溶液を加
え、加熱還流にて１.５時間攪拌した。反応液を氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８とした後、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）に付し、目的とするＮ−（３−アミノベン
ゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
グリシンエチルエステル（淡黄色油状物、３.５０ｇ、
収率９９％）を得た。

【０１４１】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチルエス
テルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（２.４
０ｇ、６.０７mmol）のアセトン（３０ml），水（１０m
l）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸
（２.００ml、１８.１mmol）を加え、さらに亜硝酸ナト
リウム（０.４７ｇ、６.８１mmol）水溶液（６ml）を滴
下した。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エ
チル（３.９０ml、３６.０mmol）を加え、４０℃に加温
した後に酸化第一銅（０.０９ｇ、０.６３mmol）を加
え、０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的とするＮ−｛３
−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］
ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）グリシンエチルエステル（無色油状物、１.６０
ｇ、収率４７％）を得た。

【０１４２】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）グリシンエチルエステル（１.５０ｇ、３.
１３mmol）のエチルアルコール（２０ml）溶液にチオ尿
素（０.２６ｇ、３.４２mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.２８ｇ、３.４１mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
チルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンエチルエステル（淡褐色アモ
ルファス、０.８２ｇ、収率６０％）を得た。

【０１４３】（６） Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシンエチル
エステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（０.２
０ｇ、０.３９mmol）のエチルアルコール（３ml）溶液
に２Ｎ塩酸（５ml）を加え、加熱還流にて２時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム−メチルアルコール（３０：
１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的とす
るＮ−｛３−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−
フルオロフェニル）グリシンエチルエステル（無色アモ
ルファス、０.１１ｇ、収率５５％）を得た。この化合
物の構造式（式（XXXIII）に示す）と物性値を以下に示
す。

【０１４４】

【化３４】

【０１４５】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） １.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０H
z）、２.７５〜３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.２１（２Ｈ,
ｑ,Ｊ＝７.０Hz）、４.２５〜４.６０（３Ｈ,ｍ）、７.
０５〜７.４０（７Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、１７５５、
１７１０、１７００、１６５０

【０１４６】（実施例１０）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）グリシンの合成 実施例９、反応（６）で得られた、Ｎ−｛３−［（２,
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾ
イル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グ
リシンエチルエステル（０.１１ｇ、０.２２mmol）のテ
トラヒドロフラン（２ml），メチルアルコール（２ml）
溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（５ml）水溶液を加え、室
温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチル
アルコール（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：
１）に付し、目的とするＮ−｛３−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ
−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）グリシン（無
色アモルファス、０.０８ｇ、収率７６％）を得た。こ
の化合物の構造式（式（XXXIV）に示す）と物性値を以
下に示す。

【０１４７】

【化３５】

【０１４８】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７５〜３.７０（２Ｈ,
ｍ）、４.２０〜４.６０（４Ｈ,ｍ）、７.００〜７.６
３（７Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７５５、１７００、１６５０、１５８０

【０１４９】（実施例１１）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニ
ル）グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ニトロベン
ズアミドの合成 ４−トルイジン（７.００ｇ、６５.３mmol）の塩化メチ
レン（６０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１
１.０ml、７８.９mmol）を加え、さらに、３−ニトロベ
ンゾイルクロリド（１２.２ｇ、６５.７mmol）を加え、
室温にて２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層を０.１Ｎ塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目的とす
るＮ−（４−メチルフェニル）−３−ニトロベンズアミ
ド（無色結晶、１６.３ｇ、収率９８％）を得た。

【０１５０】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、３.０５ｇ、７６.３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（６０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−メチル
フェニル）−３−ニトロベンズアミド（１６.１ｇ、６
２.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０m
l）溶液を滴下し、１.５時間攪拌した後、ブロモ酢酸エ
チル（７.００ml、６３.１mmol）を加え、室温にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）に付し、目的とするＮ−（３−ニトロベン
ゾイル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシンエチル
エステル（無色結晶、９.９０ｇ、収率４６％）を得
た。

【０１５１】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−メチルフェ
ニル）グリシンエチルエステル（１.００ｇ、２.９２mm
ol）のエチルアルコール（１０ml）溶液に氷冷下、塩化
第二スズ・２水和物（２.６０ｇ、１１.５mmol）のエチ
ルアルコール（１５ml）溶液を加え、加熱還流にて３時
間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム
にてｐＨ８とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）に付し、目的とするＮ−（３−アミノベンゾイル）
−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステル
（無色結晶、０.８１ｇ、収率８９％）を得た。

【０１５２】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−メチルフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−メチルフェ
ニル）グリシンエチルエステル（３.００ｇ、９.６０mm
ol）のアセトン（３０ml），水（１０ml）溶液を５℃以
下に保ちながら、４７％臭化水素酸（３.３０ml、２８.
６mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム（０.７３
ｇ、１０.６mmol）の水溶液（１０ml）を滴下した。反
応液を１時間攪拌した後、アクリル酸エチル（６.２０m
l、５７.２mmol）を加え、４０℃に加温した後に酸化第
一銅（０.１４ｇ、０.９８mmol）を加え、０.５時間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１）に付し、目的とするＮ−｛３−［（２−ブロモ
−２−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ
−（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステル（無
色油状物、２.５３ｇ、収率５５％）を得た。

【０１５３】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）グ
リシンエチルエステル（２.５０ｇ、５.２５mmol）のエ
チルアルコール（２０ml）溶液にチオ尿素（０.４４
ｇ、５.７８mmol）及び無水酢酸ナトリウム（０.４７
ｇ、５.７３mmol）を加え、加熱還流にて一夜攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコ
ール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリ
シンエチルエステル（無色アモルファス、１.５０ｇ、
収率６７％）を得た。

【０１５４】（６） Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−メチルフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェ
ニル）グリシンエチルエステル（１.４８ｇ、３.４９mm
ol）のエチルアルコール（５ml）溶液に２Ｎ塩酸（１０
ml）を加え、加熱還流にて２時間攪拌した。反応液をク
ロロホルム−メチルアルコール（３０：１）で抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアル
コール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシ
ンエチルエステル（無色アモルファス、０.５０ｇ、収
率３３％）を得た。この化合物の構造式（式（XXXV）に
示す）と物性値を以下に示す。

【０１５５】

【化３６】

【０１５６】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） １.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０H
z）、２.２６（３Ｈ,ｓ）、２.８０〜３.５０（２Ｈ,
ｍ）、４.１０〜４.１６（１Ｈ,ｍ）、４.２０（２Ｈ,
ｑ、Ｊ＝７.０Hz）、４.５５（２Ｈ,ｓ）、６.９０〜７.
３０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３３９０、１７１
０、１７００、１６５０

【０１５７】（実施例１２）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニ
ル）グリシンの合成 実施例１１、反応（６）で得られた、Ｎ−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシ
ンエチルエステル（０.３０ｇ、０.７０mmol）のテトラ
ヒドロフラン（３ml），メチルアルコール（３ml）溶液
に２Ｎ水酸化ナトリウム（５ml）水溶液を加え、室温に
て２時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチルアル
コール（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に
付し、目的とするＮ−｛３−［（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−メチルフェニル）グリシン（無色アモルファス、０.
２１ｇ、収率７６％）を得た。この化合物の構造式（式
（XXXVI）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１５８】

【化３７】

【０１５９】ＮＭＲ（４００MHz,Acetone−d₆,ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ２.２５（３Ｈ,ｓ）、３.０６（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.５Hz,１３.９Hz）、３.３９（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝４.２Hz,１３.９Hz）、４.５５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝４.２Hz,９.５Hz）、４.５７（２Ｈ,ｓ）、７.００〜
７.２８（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７５０、１７００、１６８０、１６２０

【０１６０】（実施例１３）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロベ
ンズアミドの合成 ４−アニシジン（７.００ｇ、５６.８mmol）の塩化メチ
レン（１００ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（９.６０ml、６８.９mmol）を加え、さらに、３−ニト
ロベンゾイルクロリド（１０.６ｇ、５７.１mmol）を加
え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を０.１Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶を行い、目的
とするＮ−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロベン
ズアミド（淡黄色結晶、１４.９ｇ、収率９６％）を得
た。

【０１６１】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエステル
の合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、１.３８ｇ、３４.５mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−メトキ
シフェニル）−３−ニトロベンズアミド（７.８０ｇ、
２８.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０m
l）溶液を滴下し、２時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル（３.１８ml、２８.７mmol）を加え、室温にて一夜攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、目的とするＮ−（３−ニトロベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエ
ステル（無色結晶、８.２０ｇ、収率８０％）を得た。

【０１６２】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエステル
の合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）グリシンエチルエステル（８.１０ｇ、２２.６
mmol）のエチルアルコール（５０ml）溶液に氷冷下、塩
化第二スズ・２水和物（２０.４ｇ、９０.４mmol）のエ
チルアルコール（１２０ml）溶液を加え、加熱還流にて
２時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウムにてｐＨ８とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、目的とするＮ−（３−アミノベンゾイ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエ
ステル（無色結晶、７.１０ｇ、収率９６％）を得た。

【０１６３】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−メトキシフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）グリシンエチルエステル（３.００ｇ、９.１４
mmol）のアセトン（５０ml），水（１０ml）溶液を５℃
以下に保ちながら、４７％臭化水素酸（３.２０ml、２
７.７mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム（０.７０
ｇ、１０.１mmol）水溶液（１０ml）を滴下した。反応
液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エチル（６.００
ml、５５.４mmol）を加え、４０℃に加温した後に酸化
第一銅（０.１５ｇ、１.０５mmol）を加え、０.５時間
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１）に付し、目的とするＮ−｛３−［（２−ブロ
モ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエステル
（無色油状物、３.３０ｇ、収率７３％）を得た。

【０１６４】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエステル
の合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）
グリシンエチルエステル（３.２５ｇ、６.６０mmol）の
エチルアルコール（５０ml）溶液にチオ尿素（０.６０
ｇ、７.８８mmol）及び無水酢酸ナトリウム（０.６５
ｇ、７.９２mmol）を加え、加熱還流にて一夜攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルア
ルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）グ
リシンエチルエステル（無色アモルファス、２.００
ｇ、収率６９％）を得た。

【０１６５】（６） Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−メトキシフェニル）グリシンエチルエステルの合
成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）グリシンエチルエステル（１.８０ｇ、４.０８
mmol）のエチルアルコール（２５ml）溶液に２Ｎ塩酸
（４０ml）を加え、加熱還流にて２時間攪拌した。反応
液をクロロホルム−メチルアルコール（３０：１）で抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチ
ルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）
グリシンエチルエステル（無色アモルファス、０.９１
ｇ、収率５０％）を得た。この化合物の構造式（式（XX
XVII）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１６６】

【化３８】

【０１６７】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.７０
〜３.５６（１Ｈ,ｍ）、２.７０〜３.５６（２Ｈ,
ｍ）、３.７４（３Ｈ,ｓ）、４.２１（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.
０Hz）、４.１８〜４.４９（１Ｈ,ｍ）、４.５５（２
Ｈ,ｓ）、６.６３〜７.５０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）；ν（ｃｍ^-1） ３３９０、１７５
０、１７１０、１６５０、１６１０

【０１６８】（実施例１４）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）グリシンの合成 実施例１３、反応（６）で得られた、Ｎ−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリ
シンエチルエステル（０.７０ｇ、１.５７mmol）のテト
ラヒドロフラン（４ml），メチルアルコール（４ml）溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）水溶液を加え、室
温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチル
アルコール（３０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：
１）に付し、目的とするＮ−｛３−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ
−（４−メトキシフェニル）グリシン（無色アモルファ
ス、０.５０ｇ、収率７７％）を得た。この化合物の構
造式（式（XXXVIII）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１６９】

【化３９】

【０１７０】ＮＭＲ（４００MHz,Acetone−ｄ₆,ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.３Hz,１
４.１Hz）、３.３９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０Hz,１４.１H
z）、３.７３（３Ｈ,ｓ）、４.５５（２Ｈ,ｓ）、４.６
２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０Hz,９.３Hz）、６.７４〜７.
３０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７５０、１７００、１６８０、１６２０

【０１７１】（実施例１５）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］フェニル｝グリシンの合
成 （１） Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミドの合
成 ４−ニトロアニリン（０.７０ｇ、５.０７mmol）の塩化
メチレン（１２ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（０.８５ml、６.１０mmol）を加え、さらに、ベンゾイ
ルクロリド（０.６０ml、５.１７mmol）を加え、室温に
て５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）に付し、目的とするＮ−（４
−ニトロフェニル）ベンズアミド（無色結晶、１.１７
ｇ、収率９５％）を得た。

【０１７２】（２） Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−ニト
ロフェニル）グリシンエチルエステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.７５ｇ、１８.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ニトロ
フェニル）ベンズアミド（３.８０ｇ、１５.７mmol）の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）溶液を滴下
し、１時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（１.７０m
l、１５.３mmol）を加え、室温にて一夜攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付
し、目的とするＮ−ベンゾイル−Ｎ−（４−ニトロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（無色結晶、２.８３
ｇ、収率５５％）を得た。

【０１７３】（３） Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−アミ
ノフェニル）グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシン
エチルエステル（２.８０ｇ、８.５３mmol）のメチルア
ルコール（３０ml），酢酸エチル（３０ml）溶液に、１
０％パラジウム−炭素（０.２８ｇ）を加え、水素圧５k
g/cm²で室温にて一夜攪拌した。反応液をろ過し、溶媒
を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）に付し、
目的とするＮ−ベンゾイル−Ｎ−（４−アミノフェニ
ル）グリシンエチルエステル（淡黄色油状物、２.２６
ｇ、収率８８％）を得た。

【０１７４】（４） Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］フ
ェニル｝グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−アミノフェニル）グリシン
エチルエステル（２.００ｇ、６.７０mmol）のアセトン
（２５ml），水（５ml）溶液を５℃以下に保ちながら、
４７％臭化水素酸（２.２０ml、１９.９mmol）を加え、
さらに亜硝酸ナトリウム（０.５１ｇ、７.３９mmol）水
溶液（２ml）を滴下した。反応液を０.５時間攪拌した
後、アクリル酸エチル（４.４０ml、４０.６mmol）を加
え、４０℃に加温した後に酸化第一銅（０.９６ｇ、０.
６７mmol）を加え、０.５時間攪拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的
とするＮ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２
−エトキシカルボニル）エチル］フェニル｝グリシンエ
チルエステル（無色アモルファス、１.７６ｇ、収率５
７％）を得た。

【０１７５】（５） Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］フェニル｝グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エト
キシカルボニル）エチル］フェニル｝グリシンエチルエ
ステル（２.２７ｇ、４.９１mmol）のエチルアルコール
（２５ml）溶液にチオ尿素（０.４０ｇ、５.５２mmol）
及び無水酢酸ナトリウム（０.４５ｇ、５.３６mmol）を
加え、加熱還流にて５時間攪拌した。溶媒を留去して得
られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に付
し、目的とするＮ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メチル］フェ
ニル｝グリシンエチルエステル（無色アモルファス、
１.９０ｇ、収率９４％）を得た。

【０１７６】（６） Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］フェニル｝グリシンの合成 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジ
ン−４−オン−５−イル）メチル］フェニル｝グリシン
エチルエステル（０.２０ｇ、０.４９mmol）の２Ｎ塩酸
（１.６ml）を加熱還流にて０.５時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）に
付し、目的とするＮ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−［（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝グリシン（無色アモルファス、０.０５ｇ、収率２
７％）を得た。この化合物の構造式（式（XXXIX）に示
す）と物性値を以下に示す。

【０１７７】

【化４０】

【０１７８】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.９０〜３.９０（２Ｈ,
ｍ）、４.４９（２Ｈ,ｓ）、４.５０〜４.７８（１Ｈ,
ｍ）、６.９２〜７.８９（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１５０、
１７５０、１６９０、１６２０、１５９０

【０１７９】（実施例１６）Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝グリシンの合成 （１） Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−クロロベン
ズアミドの合成 ４−ニトロアニリン（３.１０ｇ、２２.４mmol）の塩化
メチレン（５０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（３.８０ml、２７.３mmol）を加え、さらに、４−クロ
ロベンゾイルクロリド（３.５０ml、２７.５mmol）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られる残渣を、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶を行
い、目的とするＮ−（４−ニトロフェニル）−４−クロ
ロベンズアミド（無色結晶、２.７０ｇ、収率４４％）
を得た。

【０１８０】（２） Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０.１８ｇ、４.５０mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ｍｌ）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ニトロ
フェニル）−４−クロロベンズアミド（１.０１ｇ、３.
６５mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）
溶液を滴下し、０.５時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル（０.４８ml、４.３３mmol）を加え、室温にて一夜攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２０：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンエチルエ
ステル（無色結晶、０.７５ｇ、収率６９％）を得た。

【０１８１】（３） Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−（４−アミノフェニル）グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−ニトロフェ
ニル）グリシンエチルエステル（０.２５ｇ、０.６９mm
ol）のメチルアルコール（８ml），酢酸エチル（８ml）
溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.０３ｇ）を加
え、水素圧５kg/cm²で室温にて一夜攪拌した。反応液を
ろ過し、溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）に付し、目的とするＮ−（４−クロロベンゾイル）
−Ｎ−（４−アミノフェニル）グリシンエチルエステル
（淡黄色油状物、０.２２ｇ、収率９６％）を得た。

【０１８２】（４） Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］フェニル｝グリシンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−アミノフェ
ニル）グリシンエチルエステル（０.２２ｇ、０.６６mm
ol）のアセトン（２.５ml），水（１ml）溶液を５℃以
下に保ちながら、４７％臭化水素酸（０.２２ml、１.９
９mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム（０.０５
ｇ、０.７３mmol）水溶液（１ml）を滴下した。反応液
を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エチル（０.４３m
l、３.９７mmol）を加え、４０℃に加温した後に酸化第
一銅（０.０１ｇ、０.０７０mmol）を加え、０.５時間
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカル
ボニル）エチル］フェニル｝グリシンエチルエステル
（無色アモルファス、０.２５ｇ、収率７６％）を得
た。

【０１８３】（５） Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］フェニル｝グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−｛４−［（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］フェニル｝グ
リシンエチルエステル（２.２７ｇ、４.９１mmol）のエ
チルアルコール（２５ml）溶液にチオ尿素（０.４０
ｇ、５.５２mmol）及び無水酢酸ナトリウム（０.４５
ｇ、５.３６mmol）を加え、加熱還流にて５時間攪拌し
た。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール
＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロロベ
ンゾイル）−Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−
４−オン−５−イル）メチル］フェニル｝グリシンエチ
ルエステル（無色アモルファス、１.９０ｇ、収率９４
％）を得た。

【０１８４】（６） Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］フェニル｝グリシンの合成 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−｛４−［（２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メチル］フェ
ニル｝グリシンエチルエステル（２.１０ｇ、４.７１mm
ol）の２Ｎ塩酸（２０ml）を加熱還流にて１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１０
０：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］フェニル｝グリシン（無色アモルフ
ァス、１.７０ｇ、収率８６％）を得た。この化合物の
構造式（式（XXXX）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１８５】

【化４１】

【０１８６】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７５〜３.６５（２Ｈ,
ｍ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.５０〜４.７７（１Ｈ,
ｍ）、７.０４〜７.２７（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７０、
１７５５、１７１０、１７００、１６８５

【０１８７】（実施例１７）Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］フェニル｝グリシンエチルエステルの合成 （１） Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−クロロベン
ゼンスルホンアミドの合成 ４−ニトロアニリン（３.６０ｇ、２６.１mmol）の塩化
メチレン（４０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン
（４.５０ml、３２.３mmol）を加え、さらに、４−クロ
ロベンゼンスルホニルクロリド（６.５０ｇ、３０.８mm
ol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目
的とするＮ−（４−ニトロフェニル）−４−クロロベン
ゼンスルホンアミド（黄色結晶、８.１５ｇ、収率１０
０％）を得た。

【０１８８】（２） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、１.５ｇ、３７.５mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ml）懸濁液に０℃にてＮ−（４−ニトロフ
ェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（８.１
５ｇ、２６.１mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（７０ml）溶液を滴下し、０.５時間攪拌した後、ブロ
モ酢酸エチル（３.６ml、３２.５mmol）を加え、室温に
て５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）に付し、目的とするＮ−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニ
ル）グリシンエチルエステル（黄色結晶、５.２０ｇ、
収率５０％）を得た。

【０１８９】（３） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−（４−アミノフェニル）グリシンエチルエ
ステルの合成 Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）グリシンエチルエステル（５.００ｇ、
１２.５mmol）のメチルアルコール（４０ml），酢酸エ
チル（４０ml）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０.
５０ｇ）を加え、水素圧５kg/cm²で室温にて一夜攪拌し
た。反応液をろ過し、溶媒を留去して得られる残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−アミノフェニル）
グリシンエチルエステル（淡黄色油状物、２.４５ｇ、
収率５３％）を得た。

【０１９０】（４） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−｛４−［（２−ブロモ−２−エトキシカル
ボニル）エチル］フェニル｝グリシンエチルエステルの
合成 Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ア
ミノフェニル）グリシンエチルエステル（１.４５ｇ、
３.９３mmol）のアセトン（１２ml），水（５ml）溶液
を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸（１.３０m
l、１１.８mmol）を加え、さらに亜硝酸ナトリウム
（０.３０ｇ、４.３５mmol）水溶液（３ml）を滴下し
た。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸エチル
（２.６０ml、２４.０mmol）を加え、４０℃に加温した
後に酸化第一銅（０.０６ｇ、０.４２mmol）を加え、
０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）に付し、目的とするＮ−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−［（２−ブロモ
−２−エトキシカルボニル）エチル］フェニル｝グリシ
ンエチルエステル（黄色アモルファス、０.８３ｇ、収
率４０％）を得た。

【０１９１】（５） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−｛４−［（２−イミノチアゾリジン−４−
オン−５−イル）メチル］フェニル｝グリシンエチルエ
ステルの合成 Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］フ
ェニル｝グリシンエチルエステル（０.８２ｇ、１.５４
mmol）のエチルアルコール（１０ml）溶液にチオ尿素
（０.１３ｇ、１.７１mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.１４ｇ、１.７１mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアル
コール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−［（２−イミノ
チアゾリジン−４−オン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝グリシンエチルエステル（黄色アモルファス、０.
６０ｇ、収率８１％）を得た。

【０１９２】（６） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−Ｎ−｛４−［（２，４−ジオキシチアゾリジン
−５−イル）メチル］フェニル｝グリシンエチルエステ
ルの合成 Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−
［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イル）メ
チル］フェニル｝グリシンエチルエステル（０.６０
ｇ、１.２４mmol）の２Ｎ塩酸（１５ml）を加熱還流に
て１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルア
ルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−
クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−［（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェニル｝
グリシンエチルエステル（黄色アモルファス、０.３０
ｇ、収率５０％）を得た。この化合物の構造式（式（XX
XXI）に示す）と物性値を以下に示す。

【０１９３】

【化４２】

【０１９４】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＴＭＳ）；δ
（ppm） １.３３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.８０〜
３.４５（２Ｈ,ｍ）、４.３２（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０H
z）、４.３５〜４.５０（１Ｈ,ｍ）、４.５７（２Ｈ,
ｓ）、６.８０〜７.２０（８Ｈ,ｍ）

【０１９５】（実施例１８）Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］フェニル｝グリシンの合成 実施例１７、（６）で得られた、Ｎ−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］フェニル｝グリシンエ
チルエステル（０.３０ｇ、０.６２mmol）のテトラヒド
ロフラン（７ml），メチルアルコール（３ml）溶液に２
Ｎ水酸化ナトリウム（４ml）水溶液を加え、室温にて１
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコ
ール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛４−［（２，４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェニル｝グリ
シン（黄色アモルファス、０.０３ｇ、収率１１％）を
得た。この化合物の構造式（式（XXXXII）に示す）と物
性値を以下に示す。

【０１９６】

【化４３】

【０１９７】ＮＭＲ（６０MHz,ＣＤＣｌ₃,ＤＭＳＯ−ｄ
₆,ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０７〜３.５７（２Ｈ,
ｍ）、４.３８（２Ｈ,ｓ）、４.６７〜５.０４（１Ｈ,
ｍ）、７.０７〜７.７０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７０、
１７６０、１７１０、１７００、１６９０、１３１５、
１１６０

【０１９８】（実施例１９）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）−β−アラニンの合成 （１） Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
β−アラニンエチルエステルの合成 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５.００ｇ、２６.
３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）
溶液に、無水炭酸カリウム（１４.５ｇ、１０５.０mmo
l）及びアクリル酸エチル（１４.２ml、１３１.０mmo
l）を加え、１００℃にて一夜攪拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）に付し、目
的とするＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−
β−アラニンエチルエステル（無色油状物、４.４０
ｇ、収率５８％）を得た。

【０１９９】（２） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラ
ニンエチルエステルの合成 Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラ
ニンエチルエステル（４.４０ｇ、１５.２mmol）の塩化
メチレン（５０ml）溶液に、０℃にてジイソプロピルエ
チルアミン（３.２０ml、１７.９mmol）を加え、さら
に、３−ニトロベンゾイルクロリド（３.１９ｇ、１６.
７mmol）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付
し、目的とするＮ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラニン
エチルエステル（淡黄色油状物、４.２０ｇ、収率６３
％）を得た。

【０２００】（３） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラ
ニンエチルエステルの合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル
（０.８７ｇ、１.９８mmol）のエチルアルコール（１０
ml）溶液に氷冷下、塩化第二スズ・２水和物（２.１５
ｇ、９.５３mmol）のエチルアルコール（１０ml）溶液
を加え、加熱還流にて１時間攪拌した。反応液を氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８とした後、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−
（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル（無色
油状物、０.８０ｇ、収率９９％）を得た。

【０２０１】（４） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチ
ルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル
（１.５０ｇ、３.６７mmol）のアセトン（２０ml），水
（５ml）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素
酸（１.２７ml、１１.０mmol）を加え、さらに亜硝酸ナ
トリウム（０.２８ｇ、４.０６mmol）水溶液（５ml）を
滴下した。反応液を１時間攪拌した後、アクリル酸エチ
ル（２.３９ml、２２.０mmol）を加え、４０℃に加温し
た後に酸化第一銅（０.０５ｇ、０.３５mmol）を加え、
０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベ
ンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）−β−アラニンエチルエステル（無色油状物、１.
１５ｇ、収率５５％）を得た。

【０２０２】（５） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラ
ニンエチルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）−β−アラニンエチルエステル（１.１５
ｇ、２.０１mmol）のエチルアルコール（１０ml）溶液
にチオ尿素（０.１７ｇ、２.２３mmol）及び無水酢酸ナ
トリウム（０.１８ｇ、２.１９mmol）を加え、加熱還流
にて一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的と
するＮ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン
−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステ
ル（無色アモルファス、０.８３ｇ、収率７９％）を得
た。

【０２０３】（６） Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラニン
の合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル
（０.８０ｇ、１.５４mmol）のエチルアルコール（１m
l）溶液に２Ｎ塩酸（１０ml）を加え、加熱還流にて２
時間攪拌した。反応液をクロロホルム−メチルアルコー
ル（３０：１）で抽出を行った。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メチルアルコール＝１００：１）
に付し、目的とするＮ−｛３−［（２,４−ジオキシチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−β−アラニン
（無色アモルファス、０.４０ｇ、収率５４％）を得
た。この化合物の構造式（式（XXXXIII）に示す）と物
性値を以下に示す。

【０２０４】

【化４４】

【０２０５】ＮＭＲ（６０MHz,ＤＭＳＯ−ｄ₆,ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ２.４４〜２.６２（２Ｈ,ｍ）、２.
８６〜３.３６（２Ｈ,ｍ）、３.９０〜４.０２（２Ｈ,
ｍ）、４.６４〜４.９６（１Ｈ,ｍ）、７.０８〜７.５
２（７Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３４５０、３１７５、１
７５０、１７１０、１６９０、１９３０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；４９５（Ｍ⁺）、４９７（Ｍ⁺＋２）

【０２０６】（実施例２０）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）グリシンの合成 （１） ４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミドの
合成 ４−ブロモ−２−フルオロトルエン（２０.０ｇ、１０
５.８mmol）の四塩化炭素（１５０ml）溶液に、Ｎ−ブ
ロモこはく酸イミド（２０.７ｇ、１１６.３mmol）及び
過酸化ベンゾイル（１.０３ｇ、４.２５mmol）を加え、
加熱還流にて２時間攪拌した。反応液をろ過後、水に注
ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して、目的とする４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ルブロミド（無色油状物、２６.２ｇ）を得た。この化
合物は、精製せずに次の反応に用いた。

【０２０７】（２） Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）グリシンエチルエステルの合成 グリシンエチルエステル塩酸塩（１.０４ｇ、７.５０mm
ol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液
に、０℃にてトリエチルアミン（２.６０ml、１０.９mm
ol）を加え、さらに、４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ルブロミド（２.５２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ml）溶液を加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
に付し、目的とするＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）グリシンエチルエステル（無色油状物、０.８
０ｇ、収率３７％）を得た。

【０２０８】（３） Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエ
チルエステル（１.２５ｇ、４.３１mmol）の塩化メチレ
ン（４０ml）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０.
７０ml、５.０２mmol）を加え、さらに、３−ニトロベ
ンゾイルクロライド（０.８０ｇ、４.３１mmol）を加
え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、目的とする
Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステル（淡黄色
油状物、１.７０ｇ、収率９０％）を得た。

【０２０９】（４） Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステル（３.０
ｇ、６.８３mmol）のエチルアルコール（２０ml）溶液
に氷冷下、塩化第二スズ・２水和物（６.１０ｇ、２７.
０mmol）のエチルアルコール（３０ml）溶液を加え、加
熱還流にて１時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸
水素ナトリウムにてｐＨ８とした後、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−（３−アミノ
ベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）グリシンエチルエステル（無色油状物、２.５０
ｇ、収率８９％）を得た。

【０２１０】（５） Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−
エトキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエチルエス
テルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステル（１.５
０ｇ、３.６７mmol）のアセトン（２０ml），水（５m
l）溶液を５℃以下に保ちながら、４７％臭化水素酸
（１.２７ml、１１.０mmol）を加え、さらに亜硝酸ナト
リウム（０.２８ｇ、４.０６mmol）水溶液（５ml）を滴
下した。反応液を１時間攪拌した後、アクリル酸エチル
（２.３９ml、２２.０mmol）を加え、４０℃に加温した
後に酸化第一銅（０.０５ｇ、０.３５mmol）を加え、
０.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチル］ベ
ンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）グリシンエチルエステル（無色油状物、１.００
ｇ、収率４８％）を得た。

【０２１１】（６） Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾ
リジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンエ
チルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）グリシンエチルエステル（０.９８ｇ、１.
７１mmol）のエチルアルコール（１０ml）溶液にチオ尿
素（０.１４ｇ、１.８４mmol）及び無水酢酸ナトリウム
（０.１５ｇ、１.８３mmol）を加え、加熱還流にて一夜
攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
チルアルコール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−
｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）グリシンエチルエステル（無色アモル
ファス、０.７８ｇ、収率８７％）を得た。

【０２１２】（７） Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）グリシンの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）グリシンエチルエステル（０.７
０ｇ、１.５４mmol）のエチルアルコール（１ml）溶液
に２Ｎ塩酸（１０ml）を加え、加熱還流にて２時間攪拌
した。反応液をクロロホルム−メチルアルコール（３
０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的
とするＮ−｛３−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）グリシン（無色アモルファス、
０.３０ｇ、収率４７％）を得た。この化合物の構造式
（式（XXXXIV）に示す）と物性値を以下に示す。

【０２１３】

【化４５】

【０２１４】ＮＭＲ（４００MHz,ＤＭＳＯ−ｄ₆,ＴＭ
Ｓ）；δ（ppm） ３.１５（１Ｈ,ｍ）、３.３０〜３.
４６（１Ｈ,ｍ）、３.９０（１Ｈ,ｓ,ｃｉｓ,−ＣＨ₂ Ｐ
ｈ）、４.０３（１Ｈ,ｓ,ｔｒａｎｓ,−ＣＨ₂ Ｐｈ）、
４.５０（１Ｈ,ｓ,ｔｒａｎｓ,−ＣＨ₂ ＣＯ−）、４.６
８（１Ｈ,ｓ,ｃｉｓ,−ＣＨ₂ ＣＯ−）、４.８０〜４.９
２（１Ｈ,ｍ）、７.２２〜７.５３（７Ｈ,ｍ）、１１.
８０〜１３.００（１Ｈ,ｂｒ） ＩＲ（Nujol）；ν（ｃｍ^-1） ３４５０、３１７５、
１７５０、１７００、１６８０、１９２０ ＭＳ（ｍ／ｅ）；４９５（Ｍ⁺）、４９７（Ｍ⁺＋２）

【０２１５】（試験例）次に、本発明のジオキソチアゾ
リジン誘導体の有効性を示す薬理試験の結果について説
明する。（１）血糖降下作用 本試験例には、１３〜２０週齢のKK/Ta Jcl雄性マウス
を１群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼窩静
脈叢よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコースオキ
シダーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜４０
０mg/dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等しく
なるように群分けした。各マウスは個別ケージに入れ、
薬剤を１００mg/kgの用量で１日２回経口投与した。４
日目投与３時間後に採血を行い、溶媒対照群の血糖値を
１００として、これに対する血糖降下率（下記数１に示
す）を求めた。結果を表１に示す。

【０２１６】

【数１】

【０２１７】（２）アルドースリダクターゼ阻害活性
（ＡＲＩ活性） ５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン
（Hayman）らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（J.Biol.Chem.）,２４０,８７７−８
８２（１９６５）］に準じアルドースリダクターゼを調
整した。アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラ
ン（Dufrane）らの方法［バイオケミカル メディシン
（Biochem.med.）,３２,９９−１０５（１９８４）］に
より行った。即ち１００mM硫酸リチウム、０.０３mMＮ
ＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミド アデニン ジヌクレ
オチド ホスフェート）及び基質として０.１mMＤＬ−
グリセロアルデヒドを含むように調整した１３５mMナト
リウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７.０）４００
μlに上記アルドースリダクターゼ５０μlおよび各種濃
度の検体（エタノールに溶解）５０μlを加え、３０℃
にて３０分間反応させた。

【０２１８】次に、０.５Ｎ塩酸０.１５mlを加えて反応
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）を用いて励起波長３６０nm、蛍光波長４
６０nmの条件で測定した。また検体を加える代わりにエ
タノールを加える以外は上記と同様に反応させて測定し
た蛍光強度をコントロール値とした。検体のアルドース
リダクターゼ阻害活性は蛍光強度の減少よりアルドース
リダクターゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（５
０％阻害濃度；ＩＣ50）として求めた。結果を表１に示
す。

【０２１９】

【表１】

【０２２０】

【発明の効果】上述した通り、本発明により新規ジオキ
ソチアゾリジン誘導体およびそれを含有する医薬製剤が
提供される。本発明の新規ジオキソチアゾリジン誘導体
は、血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻害作用
を併せ持つことから、それを含有する医薬製剤は、例え
ば、白内障、神経症、網膜症、腎障害などの糖尿病にお
ける各種合併症の予防及び治療的処置のための薬剤とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（I）で示されるジオキソチア
   ゾリジン誘導体。 【化１】 ［式（I）中、Ａ及びＢはカルボニル基、又はスルホニ
   ル基を表し、Ｒ⁴は水素又は炭素数１乃至８の低級アル
   キル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素あ
   るいはハロゲノ基、アルコキシ基、ニトロ基あるいは低
   級アルキル基を表し、ｊ、ｋは互いに排他的に０又は１
   を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表す。］
2. 【請求項２】請求項１記載のジオキソチアゾリジン誘導
   体を含有する医薬組成物。