JPH06135938A - ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体 - Google Patents

３，６−ジ置換ピリダジン誘導体

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JPH06135938A
JPH06135938A JP4239545A JP23954592A JPH06135938A JP H06135938 A JPH06135938 A JP H06135938A JP 4239545 A JP4239545 A JP 4239545A JP 23954592 A JP23954592 A JP 23954592A JP H06135938 A JPH06135938 A JP H06135938A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ａはフェニル基、それぞれがＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフリル
基、チエニル基等を表し、Ｂは 【化２】 （Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）等を表し、環Ｃはベンゼン環、フラン環またはＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいチオフェ
ン環等を表す。〕で表される３，６−ジ置換ピリダジン
誘導体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸
付加塩。 【効果】 本発明化合物は優れた血小板凝集抑制作用を
有しており、脳血栓、脳塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞
等の虚血性心疾患および末梢循環障害などの循環障害に
対する予防または治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は新規な３，６−ジ置換
ピリダジン誘導体に関し、詳細には血小板凝集抑制作用
を有することにより、脳血栓、脳塞栓等の脳血管障害、
心筋梗塞等の虚血性心疾患および末梢循環障害などの循
環障害に対する予防または治療薬として有用な３，６−
ジ置換ピリダジン誘導体、その光学対掌体または薬学上
許容されるその酸付加塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】心筋
梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓症等の
脳血管障害、末梢循環障害などの循環障害は、多くの場
合血管内に血栓が形成され、血管が閉塞されることによ
り引き起こされる。これは、血栓形成の初期段階で起こ
る血小板凝集が重要な起因となっている。
【０００３】従来、このような血小板凝集を抑制する作
用を有する化合物として、各種の４−フェニルフタラジ
ン誘導体が知られている。例えば特開昭５６−５３６５
９号公報、特開昭５６−５３６６０号公報および特開昭
５７−４８９７２号公報には１−アニリノ−４−フェニ
ルフタラジン誘導体が、または特開昭６０−２１８３７
７号公報および特開昭６０−２４３０７４号公報には下
記（II) 、(III) 式で表される２化合物がｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで強力な血小板凝集抑制作用を有することが開示さ
れている。
【０００４】
【化２４】
【０００５】
【化２５】
【０００６】しかし、これらの化合物は経口投与ではほ
とんど作用を示さなかったり実際のｖｉｖｏの系におけ
る血小板凝集抑制作用は十分とは言えないものであっ
た。一方、英国特許第１３０３０１６号、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、１２，５５５（１９６９）等に下記一般式
（IV）で表される１−アミノ−４−フェニルフタラジン
誘導体が開示されている。
【０００７】
【化２６】
【０００８】〔上記式中、Ｒ5 は水素原子または塩素原
子を表し、Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−（Ｃ
Ｈ2 ）2 ＯＨ、（ＣＨ2 ）y Ｎ（ＣＨ3 ）2 （ｙは２ま
たは３）、シクロヘキシル基または
【０００９】
【化２７】
【００１０】（Ｘは１または２）を表す。〕しかし、具
体的に開示された同化合物は構造が限られており、その
薬理作用については抗炎症作用や抗リウマチ作用が記載
されているのみである。また、４位に無置換のイミダゾ
リル基を有するフタラジン誘導体としては、特開平２−
１２９１８０号公報、特開平２−１２９１８１号公報、
特開平２−１２９１８２号公報ならびに特開平２−１２
９１８３号公報に、各々下記一般式（Ｖ）〜（VIII）の
化合物が開示されている。
【００１１】
【化２８】
【００１２】（式中、Ｅは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−を
表す。Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ18の直鎖又は分岐鎖アルキル基、
水酸基を含むＣ2 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基、
アリル基、３−メトキシプロピル基、テトラヒドロフル
フリル基、フルフリル基、塩素原子又はアルキル基で置
換されていることもあるベンジル基又はフェネチル基、
ピリジルメチル基又は塩素原子で置換させることもある
フェニル基を表す。但し、Ｅが−ＮＨ−の場合、Ｒ7 は
無置換又は置換フェニル基を表さない。）
【００１３】
【化２９】
【００１４】（式中、Ｒ8 は低級アルコキシフェニル
基、アリルオキシフェニル基、ピリジルメチルオキシフ
ェニル基、ベンジルオキシフェニル基、置換基を有する
こともあるフリル基、置換基を有することもあるチエニ
ル基又は置換基を有することもあるナフチル基を表
す。）
【００１５】
【化３０】
【００１６】（式中、Ｒ9 は水酸基、低級アルキル基、
メトキシ基、アセチルアミノ基、ハロゲン原子、メチル
チオ基及びエトキシカルボニルビニル基よりなるグルー
プから選択された、同一であっても異なっていてもよい
基を表し、ｋは０ないし３の整数）
【００１７】
【化３１】
【００１８】（式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基
を表し、Ｒ11は水酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、低級
アルコキシ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基及びアル
キルチオ基よりなるグループから選択された、同一であ
っても異なっていてもよい基を表し、ｋは０ないし３の
整数）４位に無置換のピリジル基を有するフタラジン誘
導体としては特開平３−１０６８７３号公報に下記一般
式(IX)で表される化合物が開示されている。
【００１９】
【化３２】
【００２０】〔Ｒ12は水素原子あるいはメトキシ基を表
し、Ｒ13は−ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14はアルキル基またはハロ
ゲン原子、シアノ基で置換されていてもよいフェニル基
または置換基を有することもあるピリミジニル基を表
し、Ｒ15は水素原子及び低級アルキル基を表す。またＲ
13はＲ14とＲ15が一緒になってピペリジノ基、ピペラジ
ノ基、モルホリノ基あるいはイミダゾリル基を形成して
もよい。）を表す。〕
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明者らはピリダジン
誘導体の中で優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物
について探索を行った結果３，６−ジ置換ピリダジン誘
導体がかかる要件を満足することを見い出し本発明を完
成するに至った。即ち本発明の要旨は下記一般式（Ｉ）
【００２２】
【化３３】
【００２３】｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ3 〜Ｃ6 の
アルキル基、Ｃ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基またはそれ
ぞれがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキ
シ基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を
有していてもよいフェニル基、チエニル基、フリル基、
チアゾリル基、フェノキシ基、Ｃ7 〜Ｃ9 のフェニルア
ルキル基、フェニルチオ基、含窒素飽和環基、ピリジル
基もしくはイミダゾリル基を表し、Ｂは−ＮＨ−Ｄ〔Ｄ
は
【００２４】
【化３４】
【００２５】（Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表し、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基
を表し、ｋは０〜３の整数を表す。）、
【００２６】
【化３５】
【００２７】（Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表し、Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表すか、任意
の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換さ
れていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形成し、ｍ
は０〜６の整数を表す。）、
【００２８】
【化３６】
【００２９】（環ＨはＣ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基を
表し、Ｙおよびｍは上記と同義を表す。）、−ＣＨＲ3
Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ
5 〜Ｃ 8 のシクロアルキル基またはチエニル基を表
す。）またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または
【００３０】
【化３７】
【００３１】（Ｚはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基またはフェニル基を表し、ｎは０〜２の整数を表
す。）を表し、環Ｃはベンゼン環、フラン環またはＣ1
〜Ｃ4のアルキル基で置換されていてもよいチオフェン
環を表す。但し、 Ａが無置換のイミダゾリル基、環Ｃがベンゼン環を
表し、Ｂが
【００３２】
【化３８】
【００３３】（Ｘ1 はそれぞれ独立してハロゲン原子ま
たはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、ｋは上記と同義を
表す。）またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す化
合物 Ａが置換基を有していてもよいフェニル基、環Ｃが
ベンゼン環、Ｂが
【００３４】
【化３９】
【００３５】（Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を表
す。）を表す化合物 Ａが無置換のフェニル基、環Ｃがベンゼン環、Ｂが
Ｃ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す化合物 Ａがピリジル基、環Ｃがベンゼン環、ＢがＣ3 〜Ｃ
8 のアルキルアミノ基を表す化合物 は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
塩に存する。
【００３６】以下本発明を詳細に説明するに、本発明化
合物は下記一般式（Ｉ）で表される。
【００３７】
【化４０】
【００３８】｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ3 〜Ｃ6 の
アルキル基（プロピル基、ヘキシル基等）、Ｃ5 〜Ｃ7
のシクロアルキル基（シキロペンチル基、シクロヘプチ
ル基等）またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メ
チル基、ブチル基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基（メ
トキシ基、ブトキシ基等）およびハロゲン原子（フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）から選ばれ
る１以上の置換基を有していてもよいフェニル基、チエ
ニル基（２−チエニル基、３−チエニル基等）、フリル
基（２−フリル基、３−フリル基等）、チアゾリル基
（２−チアゾリル基等）、フェノキシ基、Ｃ7 〜Ｃ9 の
フェニルアルキル基（ベンジル基、フェニルプロピル基
等）、フェニルチオ基、含窒素飽和環基（ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基等）、ピリジル基（２
−ピリジル基、３−ピリジル基等）もしくはイミダゾリ
ル基（１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基等）を
表し、Ｂは−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは
【００３９】
【化４１】
【００４０】（Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基（メチル基、ブチル基等）を表し、Ｘはそれぞれ
独立してハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等）、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル
基、ブチル基等）またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基（メ
トキシ基、ブトキシ基等）を表し、ｋは０〜３の整数を
表す。）、
【００４１】
【化４２】
【００４２】（Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基（メチル基、ブチル基等）を表し、Ｙはそれぞれ
独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル基、ブチル基
等）またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基（メトキシ基、ブ
トキシ基等）を表すか、任意の２つのＹが連結してＣ1
〜Ｃ3 のアルキル基（メチル基、プロピル基等）で置換
されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基（メチレン
基、プロピレン基等）を形成し、ｍは０〜６の整数を表
す。）、
【００４３】
【化４３】
【００４４】（環ＨはＣ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基
（シクロペンチル基、シクロヘプチル基等）を表し、Ｙ
およびｍは上記と同義を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ
3 はＣ1〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル基、
ペンチル基等）を表し、Ｒ4 はＣ 5 〜Ｃ8 のシクロアル
キル基（シクロペンチル基、シクロオクチル基等）また
はチエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基等）を
表す。）またはＣ3 〜Ｃ8のアルキル基（プロピル基、
ペンチル基、オクチル基等）を表す。〕または
【００４５】
【化４４】
【００４６】（Ｚはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基（メチル基、ブチル基等）またはフェニル基を表
し、ｎは０〜２の整数を表す。）を表し、環Ｃはベンゼ
ン環、フラン環またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル
基、ブチル基等）で置換されていてもよいチオフェン環
を表す。但し、 Ａが無置換のイミダゾリル基、環Ｃがベンゼン環を
表し、Ｂが
【００４７】
【化４５】
【００４８】（Ｘ1 はそれぞれ独立してハロゲン原子は
またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、ｋは前記と同義
を表す。）またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す
化合物 Ａが置換基を有していてもよいフェニル基、環Ｃが
ベンゼン環、Ｂが
【００４９】
【化４６】
【００５０】（Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を表
す。）を表す化合物 Ａが無置換のフェニル基、環Ｃがベンゼン環、Ｂが
Ｃ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す化合物 Ａがピリジル基、環Ｃがベンゼン環、ＢがＣ3 〜Ｃ
8 のアルキルアミノ基を表す化合物 は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
塩である。
【００５１】本発明の好ましい化合物としては （１）上記一般式（Ｉ）中、ＡがＣ3 〜Ｃ6 のアルキル
基、Ｃ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基またはそれぞれがＣ
1 〜Ｃ3 のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる
１以上の置換基を有していてもよいチエニル基、フリル
基、チアゾリル基、フェノキシ基、Ｃ7 〜Ｃ9 のフェニ
ルアルキル基、フェニルチオ基、含窒素飽和環基もしく
はイミダゾリル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは
【００５２】
【化４７】
【００５３】（Ｘおよびｋは上記と同義を表し、Ｒ1 は
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）、
【００５４】
【化４８】
【００５５】（Ｒ2 、Ｙおよびｍは上記と同義を表
す。）、
【００５６】
【化４９】
【００５７】（環Ｈ、Ｙおよびｍは上記と同義を表
す。）またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または
【００５８】
【化５０】
【００５９】（Ｚおよびｎは上記と同義を表す。）を表
し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００６０】（２）上記一般式（Ｉ）中、Ａがアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基
を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 お
よびＲ4 は上記と同義を表す。）〕を表し、環Ｃがベン
ゼン環を表す化合物、
【００６１】（３）上記一般式（Ｉ）中、ＡがＣ3 〜Ｃ
6 のアルキル基、Ｃ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基または
それぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基およびハロゲン原子
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニ
ル基、チエニル基もしくはピリジル基を表し、Ｂが−Ｎ
Ｈ−Ｄ〔Ｄは
【００６２】
【化５１】
【００６３】（Ｒ1 、Ｘおよびｋは上記と同義を表
す。）、
【００６４】
【化５２】
【００６５】（Ｒ2 、Ｙおよびｍは上記と同義を表
す。）および
【００６６】
【化５３】
【００６７】（環Ｈ、Ｙおよびｍは上記と同義を表
す。）を表す。〕を表し、環ＣがＣ1 〜Ｃ 4 のアルキル
基で置換されていてもよいフラン環もしくはチオフェン
環を表す化合物があげられる。さらに好ましい化合物と
してはＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子もしくは
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基、シクロヘキシル基、
チアゾリル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピリジル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基ま
たはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されてい
てもよいチエニル基、フリル基もしくはイミダゾリル基
を表し、Ｂが−ＮＨＤ〔Ｄは
【００６８】
【化５４】
【００６９】（Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、
Ｘは塩素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、
【００７０】
【化５５】
【００７１】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）、
【００７２】
【化５６】
【００７３】（Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表すか、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアル
キレン基を形成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−Ｃ
ＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ
4 はシクロヘキシル基またはチエニル基を表す。）また
はＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または
【００７４】
【化５７】
【００７５】（ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェ
ニル基を表し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃ
がベンゼン環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換さ
れていてもよいフラン環もしくはチオフェン環を表す
（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物。 Ａがピリジル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物。 を除く。）化合物があげられる。
【００７６】特に好ましい化合物としてはＡがＣ1 〜Ｃ
4 のアルキル基、塩素原子もしくはＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6
のアルキル基、シクロヘキシル基、チアゾリル基、ピロ
リジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、またはそ
れぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていてもよ
いチエニル基、フリル基もしくはイミダゾリル基を表
し、Ｂが−ＮＨＤ〔Ｄは
【００７７】
【化５８】
【００７８】（Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、
Ｘは塩素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、
【００７９】
【化５９】
【００８０】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）、
【００８１】
【化６０】
【００８２】（Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表すか、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアル
キレン基を形成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−Ｃ
ＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ
4 はシクロヘキシル基またはチエニル基を表す。）また
はＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または
【００８３】
【化６１】
【００８４】（ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェ
ニル基を表し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃ
がベンゼン環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換さ
れていてもよいフラン環もしくはチオフェン環を表す
（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物。 を除く。）化合物があげられる。
【００８５】最も好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）中、Ａがフェニル基またはＣ 1 〜Ｃ4 のアルキル
基で置換されていてもよいフリル基もしくはチエニル基
を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは、
【００８６】
【化６２】
【００８７】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）を表す。〕を表し、環Ｃがベンゼン環またはＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフラン環も
しくはチオフェン環を表す化合物があげられる。以下表
−１〜５に本発明化合物の具体例を示す。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
【表３】
【００９１】
【表４】
【００９２】
【表５】
【００９３】
【表６】
【００９４】
【表７】
【００９５】
【表８】
【００９６】
【表９】
【００９７】
【表１０】
【００９８】
【表１１】
【００９９】
【表１２】
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
【表１８】
【０１０６】
【表１９】
【０１０７】
【表２０】
【０１０８】
【表２１】
【０１０９】
【表２２】
【０１１０】
【表２３】
【０１１１】
【表２４】
【０１１２】
【表２５】
【０１１３】
【表２６】
【０１１４】
【表２７】
【０１１５】
【表２８】
【０１１６】
【表２９】
【０１１７】
【表３０】
【０１１８】
【表３１】
【０１１９】
【表３２】
【０１２０】
【表３３】
【０１２１】
【表３４】
【０１２２】
【表３５】
【０１２３】
【表３６】
【０１２４】
【表３７】
【０１２５】
【表３８】
【０１２６】
【表３９】
【０１２７】
【表４０】
【０１２８】
【表４１】
【０１２９】
【表４２】
【０１３０】
【表４３】
【０１３１】
【表４４】
【０１３２】
【表４５】
【０１３３】
【表４６】
【０１３４】
【表４７】
【０１３５】
【表４８】
【０１３６】
【表４９】
【０１３７】
【表５０】
【０１３８】
【表５１】
【０１３９】
【表５２】
【０１４０】
【表５３】
【０１４１】
【表５４】
【０１４２】
【表５５】
【０１４３】
【表５６】
【０１４４】
【表５７】
【０１４５】
【表５８】
【０１４６】
【表５９】
【０１４７】
【表６０】
【０１４８】
【表６１】
【０１４９】
【表６２】
【０１５０】
【表６３】
【０１５１】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物は合目的な任意の方法で製造すること
ができる。例えば、本発明化合物は以下の合成法で合成
できる。 （ｉ）環Ｃがベンゼン環を表す場合。
【０１５２】
【化６３】
【０１５３】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表す。）工
程１は化合物（Ｘ）を製造する工程であり、方法ａ又は
方法ｂいずれを用いても製造可能である。方法ａは、無
水フタル酸とグリニャール試薬又はリチウム試薬を反応
させ、（Ｘ）を製造する方法である。溶媒を使用する場
合は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミド等を単一で又は混合して使用する。
反応温度は−７８〜１００℃、好ましくは、−７８〜３
０℃であり、反応時間は１０分〜２４時間である。
【０１５４】方法ｂは無水フタル酸と式Ａ−Ｈ（式中Ａ
は上記で定義したとおり）のフリーデルクラフツ反応に
より（Ｘ）を製造する方法である。触媒を使用する場合
は、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、三フ
ッ化ホウ素エーテラート等を用い、溶媒を使用する場合
は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ニトロベンゼン、
二硫化炭素等を用いる。反応温度は−７８〜２００℃、
好ましくは−５０〜１００℃であり、反応時間は１０分
〜２４時間である。
【０１５５】工程２は化合物（XI）を製造する工程であ
る。反応は、化合物（Ｘ）とヒドラジン又は抱水ヒドラ
ジンを作用させることにより化合物(XI)が製造される。
溶媒を使用する場合は、水、メタノール、エタノール、
ベンゼン、トルエン等を用い、反応温度は０〜１５０
℃、好ましくは２０〜１００℃である。工程３は化合物
(XI)の塩素化反応により化合物(XII）を製造する工程で
ある。塩素化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リン等を用い、無溶媒あるいは
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等
の溶媒中で反応を行なう。
【０１５６】工程４は化合物(XII）より本願発明化合物
（Ｉ−ａ）を製造する工程である。反応溶媒としては、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等を化合
物（XII)に対し重量比で０．１〜１００用い、触媒を使
用する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有
機塩基、あるいはＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＮａＨＣＯ3 ，Ｎ
ａ2 ＣＯ3 ，ＫＨＣＯ3 ，Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩基を化
合物（XII)に対しモル比で通常０．５〜３０、好ましく
は１〜１０使用し、式Ｂ−Ｈ（式中Ｂは上記で定義した
とおり）と反応させる。
【０１５７】反応温度は０〜３００℃、好ましくは２０
〜１５０℃であり、反応時間は１０分〜２４時間であ
る。 （ii）環ＣがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていて
もよいチオフェン環を表す場合。
【０１５８】
【化６４】
【０１５９】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表し、Ｒは
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）工程１は化合物(XII
I)のオルト位に
【０１６０】
【化６５】
【０１６１】基を導入し、化合物(XIV) を製造する工程
である。反応は化合物(XIII)にブチルリチウム等の塩基
を反応させ生成したオルト−リチオ体にＡＣＯＲ′（Ａ
は上記と同義を表し、Ｒ′はハロゲン原子、アルコキシ
基、イミダゾリル基またはシアノ基を表す。）を反応さ
せて化合物(XIV）を製造する。溶媒を使用する場合は、
エーテル、テトラヒドロフラン等を単一または混合して
用いる。
【０１６２】工程２は化合物(XIV）のオキサゾリン環を
開裂させ化合物(XV)を製造する工程である。反応は塩
酸、硫酸、メシル酸、トシル酸等の酸の存在下で行う。
溶媒は水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、メタノール等を単一または混合して用いる。工程
３、工程４、工程５はそれぞれ上記（ｉ）で環Ｃがベン
ゼン環を表す場合の工程２、工程３、工程４と同じであ
る。 (iii）環ＣがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていて
もよいフラン環を表す場合。
【０１６３】
【化６６】
【０１６４】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表し、Ｒは
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）工程１は化合物（XV
III)の２位にＡ−Ｃ＝Ｏ基を導入し、化合物（XX）を製
造する工程である。反応は塩基により生成させた（XVII
I)のジリチオ体にＡ−ＣＯＲ′（式中、Ａは上記と同
義、Ｒ′はハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ
基、イミダゾリル基、シアノ基を表す）を作用させて行
なう。この時、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ
−ブチルリチウム、ＬＤＡ，ＬＨＭＤＳ等をモル比で１
〜１０、好ましくは２〜４使用し、溶媒としてはＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキ
サン、ヘプタン等を単一又は混合して使用する。
【０１６５】工程２、工程３、工程４はそれぞれ上記
（ｉ）で環Ｃがベンゼン環を表す場合の工程２、工程
３、工程４と同じである。上記式（Ｉ）で表わされる化
合物の塩類としては、生理学的に許容される塩類が好ま
しく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、またはメタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、カンファースルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
リンゴ酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、アスコル
ビン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、
酒石酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合
物およびその塩は水和物または溶媒和物の形で存在する
こともあるのでこれらの水和物、溶媒和物も本発明の化
合物に含まれる。
【０１６６】本発明の化合物を循環改善剤として臨床に
応用するに際し、経口的に用いる場合は、成人に対し１
回１〜１００mgを１日１〜３回投与するのが好ましく、
静脈注射の場合は、成人に対し１回０．０１〜１０mgを
１日２〜５回投与するのが好ましく、また、直腸内投与
の場合は、１回１〜１００mgを１日１〜３回投与するの
が好ましい。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状
により適宜増減することが更に好ましい。
【０１６７】製剤化に際しては、化合物（１）あるいは
その薬学的に許容される塩の１種または２種以上を、通
常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合
する。担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例とし
ては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロー
ス、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチ
ン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１６８】液状の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。医薬製剤は、種々の剤形
をとることができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、散
剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤またはトロー
チ剤とすることができる。固体担体の量は広範に変える
ことができるが、好ましくは約１mg〜約１ｇとする。
【０１６９】液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすること
ができる。以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例に限定されるものではない。
【０１７０】
【実施例】
実施例１ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−シク
ロヘキシルフタラジン（表−１中、化合物No.1）の合成 無水フタル酸１０．０ｇをテトラヒドロフラン２００ml
に溶解し、−５０℃にてシクロヘキシルマグネシウムク
ロライド（２．０Ｍ、エーテル溶液）４０mlを滴下し
た。同温度にて１時間攪拌した後、反応液を０．５Ｎ塩
酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製し、ｏ
−（シクロヘキサノイル）安息香酸１２．０ｇを得た。
【０１７１】ｏ−（シクロヘキサノイル）安息香酸１
２．０ｇ、抱水ヒドラジン３．１ｇをエタノール６０ml
に溶解し、４時間還流させた。エタノールを留去し、エ
ーテルを加え結晶化させ、４−シクロヘキシル−１−フ
タラジノン７．５ｇを得た。４−シクロヘキシル−１−
フタラジノン１．０ｇ、オキシ塩化リン５mlをジクロロ
エタン１０mlに溶解し、１００℃にて４時間攪拌した。
反応液を留去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨを加え、クロ
ロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去し、１−クロロ−４−シクロヘキシルフタラジ
ン１．１ｇを得た。
【０１７２】１−クロロ−４−シクロヘキシルフタラジ
ン１．１ｇ、Ｄ−α−フェニルエチルアミン１．６ｇを
Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、１４０℃にて６時間攪
拌した。冷却後、５％ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン、クロロホル
ム、酢酸エチル）にて精製し、エーテルより再結晶し、
（Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−シク
ロヘキシルフタラジン１．０５ｇを得た。融点１６２．
５−１６４．０℃。
【０１７３】実施例２〜３８ 上記した実施例１の方法に従って、下記表−６に示す実
施例２〜３８の化合物を合成した。
【０１７４】実施例３９ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−（３
−チエニル）フタラジン（表−１中、化合物No. ２０
７）の合成 ノルマルブチルリチウム（１．５Ｍ、ヘキサン溶液）３
５mlをエーテル５０mlに溶解し、−７０℃にて、３−ブ
ロモチオフェン６．０ｇを滴下した。次に、無水フタル
酸５．５ｇをテトラヒドロフラン８０mlに溶解し、−７
０℃にて、先のリチウム試薬を滴下した。
【０１７５】同温度にて１時間攪拌した後、反応液を
０．５Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて
精製し、ｏ−（３−テノイル）安息香酸１．８ｇを得
た。ｏ−（３−テノイル）安息香酸１．８ｇ、抱水ヒド
ラジン５８０mgをエタノール２０mlに溶解し、４時間還
流させた。冷却後、エーテルを加え、結晶化させ、４−
（３−チエニル）−１−フタラジノン９１０mgを得た。
【０１７６】４−（３−チエニル）−１−フタラジノン
５００mg、オキシ塩化リン３mlをジクロロエタン６mlに
溶解し、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を留去
し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨを加え、クロロホルムにて
抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
１−クロロ−４−（３−チエニル）フタラジン５１５mg
を得た。
【０１７７】１−クロロ−４−（３−チエニル）フタラ
ジン５１０mg、Ｄ−α−フェニルエチルアミン７９０mg
をＮ−メチルピロリドン２mlに溶解し、１４０℃にて６
時間攪拌した。冷却後、５％ＮａＯＨ水溶液を加え、ク
ロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン、クロロ
ホルム、酢酸エチル）にて精製し、エーテルより再結晶
し、（Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−
（３−チエニル）フタラジン４９２mgを得た。融点１４
４．０−１４６．０℃。
【０１７８】実施例４０，４１ 上記した実施例３９の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４０，４１の化合物を合成した。
【０１７９】実施例４２ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−（４
−メチル−２−チエニル）フタラジン（表−１中、化合
物No. １８９）の合成 無水フタル酸１．９０ｇ、塩化アルミニウム３．５８ｇ
をジクロロエタン４０mlに加え、室温にて２−ブロモ−
３−メチルチオフェンを滴下した。４時間攪拌した後、
氷冷下で１Ｎ塩酸に反応液を注ぎ、クロロホルムにて抽
出し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロ
ホルム、酢酸エチル）にて精製し、ｏ−（５−ブロモ−
４−メチル−２−テノイル）安息香酸１．７０ｇを得
た。
【０１８０】ｏ−（５−ブロモ−４−メチル−２−テノ
イル）安息香酸１．７０ｇ、抱水ヒドラジンをエタノー
ル４０mlに溶解し、４時間還流させた。冷却後、エーテ
ルを加え結晶化させ、４−（５−ブロモ−４−メチル−
２−チエニル）−１−フタラジノン３１５mgを得た。４
−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−１−フ
タラジノン３００mg、５％パラジウムカーボン（Ｐｄ−
Ｃ）５００mg、濃塩酸１mlをエタノール５０mlに加え、
室温下、常圧にて水素ガスを作用させた。反応後、ろ過
を行ない、ろ液を濃縮し、４−（４−メチル−２−チエ
ニル）フタラジノン２０５mgを得た。
【０１８１】４−（４−メチル−２−チエニル）フタラ
ジノン２００mg、オキシ塩化リン２mlをジクロロエタン
４mlに溶解し、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を
留去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロ
ホルムにて抽出、乾燥後、濃縮し、１−クロロ−４−
（４−メチル−２−チエニル）フタラジン２０６mgを得
た。
【０１８２】１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエ
ニル）フタラジン２００mg、Ｄ−α−フェニルエチルア
ミン１００mgをＮ−メチルピロリドン２mlに溶解し、１
４０℃にて８時間攪拌した。後処理後、カラムクロマト
グラフィーにて精製し、（Ｒ）−１−（α−フェニルエ
チルアミノ）−４−（４−メチル−２−チエニル）フタ
ラジン２５mgを得た。融点１１８．５〜１２１．０℃。
【０１８３】実施例４３，４４ 上記した実施例４２の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４３，４４の化合物を合成した。
【０１８４】実施例４５ （Ｒ）−１−（α−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−（２−フリル）フタラジン（表−１中、化合物No. ２
３７）の合成 フラン３．４ｇをテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、
−４０℃にてノルマルブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキ
サン溶液）３４mlを滴下した。０℃にて４時間攪拌した
後、このリチウム試薬を−７０℃にて無水フタル酸７．
４ｇ−テトラヒドロフラン１００ml溶液に滴下した。同
温度にて１時間攪拌した後、０．５Ｎ塩酸に反応液を注
ぎ、クロロホルムにて抽出し、カラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム、メタノール）にて精製し、
ｏ−（２−フロイル）安息香酸２．０ｇを得た。
【０１８５】ｏ−（２−フロイル）安息香酸２．０ｇ、
抱水ヒドラジン６９０mgをエタノール３０mlに溶解し、
４時間還流させた。冷却後、エーテルを加え結晶化さ
せ、４−（２−フリル）−１−フタラジノン１．０ｇを
得た。４−（２−フリル）−１−フタラジノン１．０
ｇ、オキシ塩化リン５mlをジクロロエタン５mlに溶解
し、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を留去し、氷
冷下で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて
抽出、乾燥、濃縮し、１−クロロ−４−（２−フリル）
フタラジン９１０mgを得た。
【０１８６】１−クロロ−４−（２−フリル）フタラジ
ン３００mg、（Ｒ）−シクロヘキシルエチルアミン４９
５mgをＮ−メチルピロリドン２mlに溶解し、１５０℃に
て８時間攪拌した。後処理後、カラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、（Ｒ）−１−（α−シクロヘキシルエチ
ルアミノ）−４−（２−フリル）−フタラジン１３５mg
を得た。融点１５２．０−１５３．０℃。
【０１８７】実施例４６ １−（１−イミダゾリル）−４−（２−フリル）フタラ
ジン（表−１中、化合物No. ２４１）の合成 １−クロロ−４−（２−フリル）フタラジン３００mg、
イミダゾール７０７mgをＮ−メチルピロリドン２mlに溶
解し、１５０℃にて１０時間攪拌した。後処理後、カラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、１−（１−イミダゾ
リル）−４−（２−フリル）フタラジン１４．５mgを得
た。融点１５１．０〜１５２．５℃。
【０１８８】実施例４７〜５９ 上記した実施例４６の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４７〜５９および５９′の化合物を合成した。
【０１８９】実施例６０ （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン（表−１の化合物No. ４３１のＲ
体）の合成。 Ｎ−メチルピロリドン２mlに１−クロロ−４−フェニル
フタラジン７２２mg（３．０mmol）、（Ｒ）−（−）−
１−シクロヘキシルエチルアミン１．１５ｇ（９．０mm
ol）を添加した後、混合物を１２０〜１３０℃にて６時
間加熱攪拌した。反応終了後、冷却し、５％ＮａＯＨ水
溶液２０mlを添加し、クロロホルムにて抽出した。有機
層をＭｇＳＯ4 にて乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液、酢酸エチル：ヘキサン：
クロロホルム＝１：３：１）にて精製し、エーテル−ク
ロロホルムより再結晶を行い、（Ｒ）−１−（１−シク
ロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフタラジン７
５１mgを合成した。融点１６４．０〜１６７．０℃
【０１９０】実施例６１〜６８ 上記した実施例６０の方法に従って、下記表−６に示す
実施例６１〜６８の化合物を合成した。
【０１９１】
【表６４】
【０１９２】
【表６５】 （表−６中、実施例NO. ７，９，１０，１１，１２，１
３，１４，１５，２８，３４，４１，４３，４４，４
７，４８，４９，５０，５６，５７，５８，５９，６５
および６６はＲ体であり、実施例No. ６１はＳ体であ
り、実施例No. ６２，６３，６４，６７および６８はＲ
Ｓ体である。また実施例No. ８は塩酸塩であり、実施例
No. ５９′はフマル酸塩である。）
【０１９３】実施例６９ （Ｒ）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−７−（２
−チエニル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン（化合
物No. ５２３）の合成 ２−（３−チエニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
２．０ｇをエーテル５０mlに溶解し、−７０℃でＳ−ブ
チルリチウム（１．３Ｍシクロヘキサン溶液）１０mlを
滴下し、１時間攪拌した。この反応液を２−テノイルク
ロライド２．４ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液に−
７８℃で滴下し、３０分間攪拌した。メタノール１mlを
加え反応液を濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し２−（２−テノイル）−３
−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）
チオフェン２．８ｇを得た。
【０１９４】２−（２−テノイル）−３−（４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン−２−イル）チオフェン２．
８ｇを濃塩酸３０ml、水２０ml、ジオキサン２０mlの溶
液に加え、１００℃にて８時間攪拌した。冷却後、Ｎａ
Ｃｌ水溶液を加えクロロホルムで抽出し、乾燥、溶媒留
去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
２−（２−テノイル）−３−チオフェンカルボン酸０．
７０ｇを得た。
【０１９５】２−（２−テノイル）−３−チオフェンカ
ルボン酸０．７０ｇ、抱水ヒドラジン０．２２ｇをエタ
ノール２０mlに溶解し、５時間還流させた。冷却後、エ
ーテルを加え結晶化させ、７−（２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ ０．
６１ｇを得た。７−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｄ〕ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ０．３０ｇ、オキ
シ塩化リン３mlをジクロロエタン１０mlに溶解し、１０
０℃にて１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下で
１Ｎ ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、
乾燥、溶媒留去し、４−クロロ−７−（２−チエニル）
チエノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン０．３１ｇを得た。
【０１９６】４−クロロ−７−（２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリダジン０．３１ｇ、（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルアミン０．４８ｇをＮ−メチルピリドン２
mlに溶解し、１５０℃にて１０時間攪拌した。冷却後、
５％ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、（Ｒ）−４−（１−フェニルエチルアミ
ノ）−７−（２−チエニル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピ
リダジン０．２７ｇを得た。融点２１５．５〜２１６．
５℃
【０１９７】実施例７０〜９４ 上記した実施例６９の方法に従って、下記表−７、表−
８および表−９に示す実施例７０〜９４の化合物を合成
した。
【０１９８】
【表６６】
【０１９９】
【表６７】 （表−７および表−８中、実施例No. ７０，７５，７
８，７９，８２，８８，９０，９１および９２はＲ体で
あり、実施例No. ８３はＳ体である。）
【０２００】
【表６８】 （表−９中、実施例No．９３および９４はＲ体であ
る。）
【０２０１】実施例９５ （Ｒ）−４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−７
−フェニル−フラノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン（表−５
中、化合物No. ５３９）の合成 ジイソプロピルアミン５．９６ｇをＴＨＦ５０mlに溶解
し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）３５mlを滴
下し、次に−７８℃で３−フロイックアシド３．０ｇの
ＴＨＦ２０ml溶液を滴下した。この反応液を塩化ベンゾ
イル５．６ｇのＴＨＦ５０ml溶液に−７８℃で滴下し、
３０分間攪拌した。希塩酸を加え、クロロホルムで抽出
し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない２−
ベンゾイル−３−フロイックアシド３．２ｇを得た。
【０２０２】２−ベンゾイル−３−フロイックアシド
３．０ｇ、抱水ヒドラジン０．７６ｇをエタノール３０
mlに溶解し、３時間還流させた。冷却後、濃縮し残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−フェニル
フラノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ
０．２５ｇを得た。７−フェニルフラノ〔２，３−
ｄ〕ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ ０．１０ｇ、オ
キシ塩化リン１０mlをジクロロエタン１０mlに溶解し、
１００℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下
で１Ｎ ＫＯＨを加え、クロロホルムにて抽出し、乾
燥、溶媒留去し、４−クロロ−７−フェニルフラノ
〔２，３−ｄ〕ピリダジン０．１０ｇを得た。
【０２０３】４−クロロ−７−フェニルフラノ〔２，３
−ｄ〕ピリダジン０．１０ｇ、（Ｒ）−１−シクロヘキ
シルエチルアミン０．１６５ｇをＮ−メチルピロリドン
１mlに溶解し、１４０℃にて６時間攪拌した。冷却後、
５％ ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、
シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、（Ｒ）
−４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−７−フェ
ニル−フラノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン０．０６１ｇを
得た。融点１２６〜１３０℃
【０２０４】試験例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑
制作用 ラット動脈血を遠心分離して血小板多血漿（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ）を得、その２５０μ
ｌに薬物溶液５mlを加えて２分間インキュベートした
後、血小板凝集誘発剤としてコラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ
−Ｃｈｅｍｉｅ社）３μｇを加え、血小板凝集の変化を
２チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２４７
Ｅ型）で１０分間観察記録した。
【０２０５】血小板凝集抑制率は次式にて算出した。 抑制率＝（Ｔｃ−Ｔｓ）／Ｔｃ×１００ Ｔｃ：溶剤だけを添加した時の凝集度 Ｔｓ：薬物溶液を添加した時の凝集度 化合物の各モル濃度における抑制率を表−１０〜１４に
示す。
【０２０６】試験例２ ｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集抑制
作用（経口） 体重約２５０ｇの雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）−Ｓ
Ｔ系ラットを１群８匹用いた。１％トラガカント水溶液
にてそれぞれの化合物を懸濁した溶液４ml／kgを経口投
与し、１時間後に総頸動脈よりカニューレを用いて採血
した。血液を３．８％クエン酸ナトリウム（１／１０
容）の入ったプラスチック試験管に採取し、転倒攪拌
後、２００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を血小板多
血漿（ＰＲＰ）とし、残渣を、更に２０００×ｇで１５
分間遠心分離して上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とし、
血小板凝集能の測定に用いた。血小板凝集能の測定に
は、２チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２
４７Ｅ型）を用いて、２ペン式記録計上に記録した。
【０２０７】凝集誘発剤としては、７〜１０μｇ／mlの
濃度のコラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅｍｉｅ社）を
用いた。血小板凝集の抑制率は次式によって算出した。 抑制率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）凝集率 Ｂ：化合物含有トラガカント溶液投与群の凝集率 その結果を表−１０〜１４に示す。
【０２０８】
【表６９】
【０２０９】
【表７０】
【０２１０】
【表７１】 （表−１０中、実施例No. １，７，９，１０，１１，１
２，１３，１４，１５，２８，３４，３９，４１，４
２，４３，４４，４５，４７，４８，４９，５０，５
６，５７，５８，５９，６０および６５はＲ体であり、
実施例No．６１はＳ体であり、実施例No. ６２，６３，
６７および６８はＲＳ体である。）
【０２１１】
【表７２】 （表−１１中、実施例No. ６９，７０，７５，７９はＲ
体である。）
【０２１２】
【表７３】 （表−１２中、実施例No. ８２および９０はＲ体であ
り、実施例No. ８３はＳ体である。）
【０２１３】
【表７４】 （表−１３中、実施例No. ９３はＲ体である。）
【０２１４】
【表７５】 （表−１４中、実施例No. ９５はＲ体である。）
【０２１５】試験例３ ラット左冠動脈結紮誘発心筋梗
塞に対する作用 体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラットを１群８匹用
いた。エーテル軽麻酔下に背位固定し、Ｓｅｌｙｅらの
方法に従い、胸骨左線に沿って約１．５cmの縦切開を加
え開胸し、心膜を破り、心臓を露出させ、左主冠動脈を
起始部から１〜２mmのところで黒ブレードシルク縫合糸
（浜医科工業、４−Ｏ）にて結紮した後、心臓をもとの
位置に戻し速やかに閉胸した。両側胸部を圧迫し、胸腔
内の空気を排出し、呼吸運動を再開後、心電計（日本光
電・ＥＣＧ−６６０１）にてII誘導のＳＴ上昇を確認し
た。結紮２４時間後に腹部大動脈から採血後、脱血致死
させ心臓を取り出し、中央部の横断輪状切片（約２mm）
を、０．０９Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．６）にて溶解し
た１％ＴＴＣ（ｔｒｙｐｈｅｃｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏ
ｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ 和光純薬）２０ml中に遮
光下３７℃で２０分間インキュベートした。その後、実
体顕微鏡下にて切片を写真に撮り、カラースライドを作
成した。壁面にスライドを映写し、切断面および梗塞部
（ＴＴＣ、非染色部）、非梗塞部（ＴＴＣ染色部）をト
レースし、全断面積中の梗塞部面積を算出した。薬物は
冠動脈結紮６０分前に１％トラガカント水溶液に懸濁し
て経口投与した。
【０２１６】心筋梗塞の抑制率は次式によって算出し
た。
【数１】 Ａ：１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）の梗塞
率 Ｂ：薬害含有トラガカント溶液投与群の梗塞率 その結果を表−１５に示す。
【０２１７】
【表７６】
【０２１８】
【発明の効果】本発明の３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、脳血栓、
脳塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血性心疾患およ
び末梢循環障害などの循環障害に対する予防または治療
薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２３３ 8829−4Ｃ 405/04 ２３７ 8829−4Ｃ 405/14 ２３３ 8829−4Ｃ 409/04 ２３７ 8829−4Ｃ 409/14 ２３３ 8829−4Ｃ 417/04 ２３７ 9051−4Ｃ 417/14 ２３３ 9051−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０５ Ｚ 9165−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ 9360−4Ｃ ＡＣＢ (72)発明者 金山 敏司 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 山田 久美 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基、
    Ｃ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基またはそれぞれがＣ1 〜
    Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基およびハ
    ロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有していても
    よいフェニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル
    基、フェノキシ基、Ｃ7 〜Ｃ9 のフェニルアルキル基、
    フェニルチオ基、含窒素飽和環基、ピリジル基もしくは
    イミダゾリル基を表し、Ｂは−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは 【化２】 （Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
    し、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の
    アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表し、ｋ
    は０〜３の整数を表す。）、 【化３】 （Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
    し、Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基また
    はＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表すか、任意の２つのＹ
    が連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても
    よいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形成し、ｍは０〜６の
    整数を表す。）、 【化４】 （環ＨはＣ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基を表し、Ｙおよ
    びｍは上記と同義を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 は
    Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ5 〜Ｃ 8 のシ
    クロアルキル基またはチエニル基を表す。）またはＣ3
    〜Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または 【化５】 （Ｚはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基または
    フェニル基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。）を表
    し、環Ｃはベンゼン環、フラン環またはＣ1 〜Ｃ4のア
    ルキル基で置換されていてもよいチオフェン環を表す。
    但し、 Ａが無置換のイミダゾリル基、環Ｃがベンゼン環を
    表し、Ｂが 【化６】 （Ｘ1 はそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ
    4 のアルキル基を表し、ｋは上記と同義を表す。）また
    はＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す化合物 Ａが置換基を有していてもよいフェニル基、環Ｃが
    ベンゼン環、Ｂが 【化７】 （Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を表す。）を表す化合
    物 Ａが無置換のフェニル基、環Ｃがベンゼン環、Ｂが
    Ｃ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ基を表す化合物 Ａがピリジル基、環Ｃがベンゼン環、ＢがＣ3 〜Ｃ
    8 のアルキルアミノ基を表す化合物 は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
    体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 ＡがＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ5 〜Ｃ
    7 のシクロアルキル基またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のア
    ルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換
    基を有していてもよいチエニル基、フリル基、チアゾリ
    ル基、フェノキシ基、Ｃ7 〜Ｃ9 のフェニルアルキル
    基、フェニルチオ基、含窒素飽和環基もしくはイミダゾ
    リル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ（Ｄは 【化８】 （Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｘはそれぞれ
    独立してハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基または
    Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表し、ｋは０〜３の整数を
    表す。）、 【化９】 （Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
    し、Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基また
    はＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表すか、任意の２つのＹ
    が連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても
    よいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形成し、ｍは０〜６の
    整数を表す。）、 【化１０】 （環ＨはＣ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基を表し、Ｙおよ
    びｍは上記と同義を表す。）またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキ
    ル基を表す。〕または 【化１１】 （Ｚはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基または
    フェニル基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。）を表
    し、環Ｃがベンゼン環を表すことを特徴とする請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ
    4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１以
    上の置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｂが
    −ＮＨ−Ｄ〔Ｄは−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5 の
    アルキル基を表し、Ｒ4 はＣ5 〜Ｃ8 のシクロアルキル
    基を表す。）を表す。〕を表し、環Ｃがベンゼン環を表
    すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ5 〜Ｃ
    7 のシクロアルキル基またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のア
    ルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換
    基を有していてもよいフェニル基、チエニル基もしくは
    ピリジル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ（Ｄは 【化１２】 （Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
    し、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の
    アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表し、ｋ
    は０〜３の整数を表す。）、 【化１３】 （Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
    し、Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基また
    はＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基を表すか、任意の２つのＹ
    が連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されていても
    よいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形成し、ｍは０〜６の
    整数を表す。）または 【化１４】 （環ＨはＣ5 〜Ｃ7 のシクロアルキル基を表し、Ｙおよ
    びｍは上記と同義を表す。）を表す。〕を表し、環Ｃが
    Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフラン
    環もしくはチオフェン環を表すことを特徴とする請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子
    もしくはＣ1 〜Ｃ4のアルコキシ基で置換されていても
    よいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基、シクロヘキ
    シル基、チアゾリル基、フェノキシ基、フェニルチオ
    基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、ピ
    リジル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンジ
    ル基またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換さ
    れていてもよいチエニル基、フリル基もしくはイミダゾ
    リル基を表し、Ｂが−ＮＨＤ〔Ｄは 【化１５】 （Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｘは塩素原
    子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
    キシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、 【化１６】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）、 【化１７】 （Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す
    か、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
    で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形
    成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ
    4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ4 はシク
    ロヘキシル基またはチエニル基を表す。）またはＣ3 〜
    Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または 【化１８】 （ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェニル基を表
    し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃがベンゼン
    環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていても
    よいフラン環もしくはチオフェン環を表す（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物。 Ａがピリジル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物。 を除く。）ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子
    もしくはＣ1 〜Ｃ4のアルコキシ基で置換されていても
    よいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基、シクロヘキ
    シル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル
    基、モルホリニル基、またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のア
    ルキル基で置換されていてもよいチエニル基、フリル基
    もしくはイミダゾリル基を表し、Ｂが−ＮＨＤ〔Ｄは 【化１９】 （Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｘは塩素原
    子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
    キシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、 【化２０】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）、 【化２１】 （Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す
    か、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
    で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形
    成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ
    4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ4 はシク
    ロヘキシル基またはチエニル基を表す。）またはＣ3 〜
    Ｃ8 のアルキル基を表す。〕または 【化２２】 （ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェニル基を表
    し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃがベンゼン
    環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていても
    よいフラン環もしくはチオフェン環を表す（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物 を除く。）ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａがフェニル基またはそれぞれがＣ1 〜
    Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフリル基もし
    くはチエニル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ〔Ｄは 【化２３】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）を表す。〕
    を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含有してなることを特徴とする血小板凝
    集に起因する疾患のための医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 血小板凝集に起因する疾患が虚血性心
    疾患であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 虚血性心疾患が心筋梗塞であることを
    特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 虚血性心疾患が狭心症であることを特
    徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 血小板凝集に起因する疾患が脳血管障
    害であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 脳血管障害が脳血栓であることを特徴
    とする請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 脳血管障害が脳塞栓症であることを特
    徴とする請求項１３記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 血小板凝集に起因する疾患が循環障害
    であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 循環障害が末梢循環障害であることを
    特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
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