JPH04504724A - 置換ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジンの複素環式ｎ―オキシド誘導体、組成物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンゾ［５，６）シクロへブタピリジンの複素環式Ｎ−オキシド誘導体、組 成物およびその使用法光朋坐背量 本発明は置換ベンゾ（５，６）シクロヘプタピリジンの複素環式Ｎ−オキシド誘 導体および医薬組成物およびそのような化合物を使用した方法に関する。

米国特許第３．３２６，９２４．３，７１７，６４７および４．　２８２．　２ ３３号、欧州特許出願第００４２５４４号およびＶｉｌｌａｎｉらによるＪｏｕ ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ−劇ｊ１鮭」垣！控立１１１５巻、７号、ｐｐ７５０−７ ５４　（１９７２）および紅堕工Ｆｏｒｃｈエ　…　１３１１−１３１４　（１ ９８６）は抗ヒスタミン剤としてのある種の１１−　（４−ピペリジリデン）− ５Ｈ−ベンゾ（５，６］シクロへブタ〔１゜、　２−ｂ〕ピリジンについて記載 している。米国特許第４，３５５．０３６号はある種のＮ−置換ピペリジリデン 化合物について記載している。

ＷＯ３８１０３１３８は式 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、式中 ：ａ、　ｂ、ｃおよびｄの１つはＮまたはＮＲ”　Ｃ式中、Ｒ雫は０、−ＣＩ、 または−（ＣＨｇ）　−ＣｏｗＢ　（式中、ｎは１から３である）である〕であ り、残りのａ、ｂ、　ｃおよびｄ基はＣＨであり、そこで残りのａ、ｂ、ｃおよ びｄ基は随意にＲ１またはＲｔで置換されていてもよく； Ｒ’およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、各々独立してハロ、−ＣＦ、、 Ｑｌｌｌｌ、−ＣＯＲ”　、−３Ｒ”、　−Ｎ（Ｒｌｏｈ　、−Ｎｏｔ　、−Ｑ Ｃ（０）Ｒ”、−ＣＯ，Ｒ”、’　−ｏｃｏｔＲ”、アルキニル、アルケニルま たはアルキルを表わし、ここでアルキルまたはアルケニル基はハロ、−〇Ｒ１° または−ＣＯ□Ｒ１０で置換されていてもよい；Ｒ３およびＲ４は同じでも異な っていてもよく、各々独立してＨまたはＲ１およびＲ１の随意の置換基を表わす か、またはＲ３およびＲ４が一緒になって飽和または不飽和融合Ｃｓ　Ｃｔ環を 表わしてもよく；Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ８は各々独立してＨｌ　ＣＦｚ　、 アルキルまたはアリールを表わし、ここで、アルキルまたはアリールは一０ＲＩ Ｏ１５ＲＩＯ１Ｎ　（Ｒ”　）　！、−Ｎｏ□、−ＣＯＲ”　、−０ＣＯＲＩ０ 、−〇ＣＯ□Ｒ”　、−ｃｏ、ｈｌｏ、−０ＰＯＪ”で置換されていてもよく、 またはＲｓ　、Ｂｈ　、ＲＭおよびＲｓの１つが以下に定義されるＲと共同で− （ＣＴｏ）ｒ−（式中ｒは１から４である）を表わし、それは低級アルキル、低 級アルコキシ、−ＣＦ、またはアリールで置換されていてもよい：Ｒ１１１はＨ 、アルキルまたはアリールを表わし；Ｒ１１はアルキルまたはアリールを表わし ；ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子１１との随意の二重結合を含んでいて もよい； 炭素原子５および６の間の点線は任意の二重結合を表わし、二重結合が存在する 場合はＡおよびＢは独立してＨ，ＩＩｏ、Ｑｌｌｌｌまたは−ＱＣ（０）ＲＩｌ ｌを表わし、炭素原子５および６の間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢ は各々独立して）ｌｔ、　−（ＯＲ”）ｚ　、アルキルおよびＨｌ（アルキル） ２、−Ｈおよび−ＯＣ（０）　Ｒ’　”、Ｈおよび一０Ｒ１０、−〇、アリール およびＨ１＝ＮＯＲＩｏまたは−０−（ＣＨＪ　ｐ−０−（式中ｐは２．３また は４であり、Ｒ＋ｅは前に定義したとおりである）を表わし；ＺはＯｌＳまたは Ｒ２を表わし、 （ａ）　Ｚが０である場合、Ｒは前に定義したごと＜Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’またはＲ ８と組合わされるかまたはＲはＨ，７１Ｊ−ＪＬ／、アルキル、−３Ｒ”、　Ｎ （ＲＩｏ）ｚ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表わし、 ここで−Ｄはへテロシクロアルキル、 を表わし、 式中、ＲｓおよびＲ４は前に定義したとおりであり、ＷはＯｌＳまたはＮＲ’・ （式中ＲＩＧは前に定義したとおり）であり、該シクロアルキル、アルキル、ア ルケニルおよびアルキニルはハロ、−ＣＯＮ（Ｒ”）ｇ−アリール、−ＣＯ，Ｒ ”、　ｏＲ１！、　ｓＲ＋２、−Ｎ（ＲＩｏ）ｔ　、ＮＣＲ”）ＣＯＪ”、−Ｃ ＯＲ”　。

−Ｎ島または−Ｄ〔式中、−りおよびＲＩＤは前に定義したとおりであり、Ｒｔ ２はＲｌｏ、−（ＣＨｔ）、ＯＲ”ｔタハ（ＣＨｔ）、ＣＯＪ’°（式中ＲＩｃ ′ハ前に定義したとおりであり、ｍは１から４でありｑはＯから４である）を表 わす〕から成る群より選択される１−３の基で随意に置換されており、該アルケ ニルおよびアルキニルＲ基は各々二重結合または三重結合を含む炭素上に一〇） １．−３Ｈまたは−Ｎ　（Ｒ”　）　ｚを含んでいない；［有］）ＺがＳを表わ す場合、Ｒは前記のＲ基に加えてアリールオキシまたはアルコキシを表わし：お よび （ｃ）　ＺがＲ２を表わす場合、Ｒは−ＣＯＯＲ”、−Ｅ−ＣＯＯ［ｌ”、また は−Ｅ−ＯＲ”　（式中、Ｅは一０ＲＩＯ１５ＲＩｏ、−ＮＣＲ’°）２または −Ｄで置換サレテイテもヨイアルカンジイルであり、ここでり、Ｒ”およびＲ１ ２は前に定義したとおりである）を表わす、これらの化合物はアレルギーおよび 炎症の処置に有用であるとして開示されている。

発車ｑ！旌 我々は驚くべきことに、下記の構造式Ｉを持つＮ−オキシド化合物、またはその 薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を強力な抗ヒスタミンおよびＰＡＦ拮抗活 性の両方を持っていることを発見した：式中： Ｒは式（ｉ）　（ｉｉ）　（ｉｉｉ）または（ｉｖ）（ｉ）　（ｉｉ）　（ｊｉ ）　（ｉｖ）のＮ−オキシド複素環式基を表わすか、または上記式（ｉ）　（ｉ ｉ）　（ｉｉｉ）または（１ｖ）の複素環式Ｎ−オキシド基で置換さたアルキル 基を表わし；ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つはＮまたは１ｉｌｌｌ！（式中Ｒ１２は Ｏ，−ＣＨ，または（ＣＨＪ−ＣＯＪ　（式中ｎは１から３である）である〕を 表わし、残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基はＣＨであり、ここで残りのａ、ｂ、ｃお よびｄは随意にＲ１またはＲ２で１換されていてもよい； Ｒ’およびＲｚは同じでも異なっていてもよく、各々独立してハロ、−ＣＦ、、 ＯＲ＋３、−ＣＯＲ”　、−３Ｒ１３、−５（０）、Ｒ”　（式中ｅは１または ２である）、Ｎ（ＲＺ３）ｚ　、Ｎｏｔ　、ＱＣ（０）Ｒ”、−ＣＯ□Ｒ１３、 −０ＣＯ２１１”　、アルキニル、アルケニルまたはアルキルを表わし、ここで アルキル基はハロ、　ＯＲ＋３または一〇〇□Ｒ＋３で置換されていてもよく、 アルケニル基はハロ、　ＯＲ＋４または−ＣＯ□１ｌ１２で置換されていてもよ い； Ｒ３およびＲ４は同しでも異なっていてもよく、各々独立してＨまたはＲ１およ びＲ２の置換基を表わすか、またはＲ）およびＲ４が一緒になってベンゼン環に 融合した飽和または不飽和Ｃｓ　Ｃｔ炭素環式環を表わしてもよい；Ｒ’、Ｒ” 、Ｒ’およびＲ１′は各々独立してＨｌ−ＣＦ、　、アルキルまたは了り−ルを 表わし、そこでアルキルまたはアリールは−Ｑｌｌｌｌ、　ＳＲ＋３、または− ＮＣＲ”）ｚで置換されていてもよい； 加えて、Ｒ５がＲ６と一緒になって−Ｏまたは−Ｓを表わしてもよく、および／ またはＲフがＲ８と一緒になって＝０または−Ｓを表わしてもよい；Ｒ”、Ｒ” およびＲ目は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨ、ハロ、ＣＦ！、Ｏ Ｒ”、−Ｃ（０）Ｒ１”　、−３ｉｔ”、−５（ｏ）、Ｒ”　（式中ｅは１また は２である）　、Ｎ（ＲＺ３）２　、Ｎｏｔ　、ｃｏｚＲ１″、−〇ＣＯ□Ｉｔ ′４、−０ＣＯＲ”、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから選 択され、ここでアルキルは−Ｑｌｌ＋３、ＳＲ＋３または−ＮＣＲ”）ｚで置換 されていてもよく、アルケニルはＯＲ＋４またはＳＲ”で置換されていてもよい ； Ｒ”はＨ、アルキルまたはアリールを表わし：Ｒ′４はアルキルまたはアリール を表わし；ＲＩＳはＨまたはアルキルを表わし； ＸはＮ、ＣＨまたはＣを表わし； ＸがＣを表わす場合、炭素原子１１への点線により示されている随意の二重結合 が存在し、ＸがＮまたはＣＨである場合二重結合は存在しない；炭素原子５およ び６の間の点線は随意の二重結合を表わし、二重結合が存在する場合、Ａおよび Ｂは各々独立して−Ｒ１３、ハロ、　ＯＲ＋４、−ＱＣ（０）［１１３または− ＯＣＯ□Ｒ１４を表わし、炭素原子５および６の間に二重結合が存在しない場合 、ＡおよびＢは各々独立してＨｔ　、−（ＯＲ”）２、〔Ｈおよびハロ〕、ジハ ロ〔アルキルおよびＨ〕、（アルキル）１、（−Ｈおよび一〇Ｃ（０）Ｒ”）、 〔Ｈおよび−ＱＩＩＩ３）、−〇、〔アリールおよびＨ）　、−ＮＯＲ”または −〇−（ＣＨｔ）ｐ−０−Ｃ式中ｐは２．３または４である）を表わし、Ｒ”は 前に定義したとおりである；およびＺは−Ｏ１または−Ｓを表わす。

好適にはす、ｃおよびｄがＣＨであり；ａがＮまたはＮ゛−０−であり、Ｒ１お よびＲＺは各々独立してＨ、アルキル（例えばＣＨ，）ＯＨまたはハロを表わし ；５および６位間の点線が存在せず、ＡおよびＢが両方とも（Ｈ，Ｈ）であるか 、またはＡまたはＢの一方が［Ｈ，ＯＨ）および他方が［Ｈ，Ｈ）を表わし、ま たは５および６位間の点線が存在してＡおよびＢの両方がＨである；Ｒ３および Ｒ′は各々独立してＨ１ハロ、またはアルキルを表わし、最も好適には例えばク ロロのごときハロが８−位にある。ＲＳ、Ｒｈ、Ｒ’およびＲｓは各々Ｈを表わ し；およびχはＣを表わし、Ｘへ引かれた点線が二重結合を表わすか、またはχ がＮを表わし点線は存在しない。

本発明の好適な実施！！様には弐ｌｂの化合物が含まれる：式中、Ｒ′およびＲ ＃は独立してＨ、ハロ、アルキル、ＯＨまたはＣＦ、であり；Ｒ３およびＲ４は 同じでも異なっていてもよく前に定義したとおりであり、好適にはＨまたは例え ば８位のクロロのごときハロであり；および式１ｂのＲは前記式（ｉ）、（ｉｉ ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の複素環式Ｎ−オキシド基または前記式（ｉ）、 （ｉｉ）、（ｉｉ）または（１ｖ）の複素環式Ｎ−オキシド基で置換されたアル キル基を表わす。

好適には、Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方がハロ（例えばクロロまたはフルオ ロ）である　Ｒ３および／またはＲ４の最も好適であるものは本発明の化合物の 二環性部分を示している下記の番号付けのされた環構造に示されている炭素原子 ８および／または９位に位置しているハロゲンである：本発明の化合物として： Ｏ− が挙げられる。

特に好適な化合物としては： が挙げられる。

本発明はまた、 ａ）カップリング剤存在下、下記式■の化合物と式ＲＣＯＯＨの化合物を反応さ せ、ｂ）構造式Ｉの化合物を製造するために塩基存在下、弐■の化合物と弐■の 化合物を反応させ、 〔式中、Ｌはハロ（例えばＣｌ）のごとき脱離基を示している〕　；またはＣ） 式Ｉの化合物を生成させるため、酢酸中、弐■の化合物をメタクロロ過安息香酸 （ＭＣＰＢＡ）または過酸化水素のごとき酸化剤と反応させる、〔式中Ｒ８は を表わす〕 （通常この最後の工程において分子中の他の塩基性アミノ基の酸化もまた起こる 。）ことによって、構造式Ｉ　（ここで、置換基は前に定義したとおりである） を持つ化合物を製造するための方法に関する。

本発明はまた、薬学的に受容可能な担体と組合わされた、前に定義したごとき式 Ｉの化合物を含む医薬組成物もまた包含する。

本発明はさらに、哺乳類にアレルギーまたは炎症の各々の処置に有効量の式■の 化合物を投与することを含む、哺乳類におけるアレルギーまたは炎症の処置法も 包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な担体を混合することを含む医 薬組成物の製造方法も含んでいる。

本明細書において、下記の術語は、特に指示しない限り以下に定義される意味で 使用される： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を含む）−１から２０の炭素原子（好適には１から６の炭素原子）を含む直鎖 および分枝炭素鎖を表わし； シクロアルキル−３から２０炭素原子（好適には３から７炭素原子）の分枝また は非分枝の飽和炭素環式環を表わし；アルケニル−少くとも１つの炭素−炭素二 重結合を持ち、２から１２の炭素原子（好適には３から６の炭素原子）を含む直 鎖および分枝炭素鎖を表わし；アルキニル−少くとも１つの炭素−炭素三重結合 を持ち、２から１２の炭素原子（好適には２から６の炭素原子）を含む直鎖およ び分枝炭素鎖を表わし；アリール（アリールオキシのアリール部分を含む）−６ から１５の炭素原子を含み、少くとも１つのフェニルまたは融合フェニレン環を 持つ炭素環式基を表わし、炭素環式基のすべての利用可能で置換可能な炭素原子 は結合が可能な点を意味しており、該炭素環式基は任意に１つまたはそれ以上の ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦｓ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ”または−ＮＯｘで置換されており ；置換フェニル−その１から３の水素原子がヒドロキシ、アルキル、ハロ、ニト ロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキル、アルケニルオ キシ、アルキニルオキシ、ＳＨ，５（０）、Ｒ”　（式中Ｐは０．１または２で あり、Ｒ”はアルキルまたはアリールである）から独立して選択される同じまた は異なった置換基により置換されているフェニル基を表わし；およびハローフル オロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。

本発明のある種の化合物は異なった異性体（例えばエナンチオマーおよびジアス テレオ異性体）ならびに立体配座形で存在していてもよい。本発明はすべてのそ のような異性体の純粋な形およびラセミ混合物を含む混合物の両方を企画してい る。

式Ｉの本発明の化合物は非溶媒和形のみでなく、例えば半水和物のごとき水和物 を含む溶媒和形でも存在できる。一般に、水、エタノールのごとき薬学的に受容 可能な溶媒との溶媒和形は、本発明の目的には非溶媒和形と等価である。

上述したように、式Ｉのピリジンおよびベンゼン環構造は１つまたはそれ以上の 置換基Ｒ１、Ｒ１，Ｒ３およびＲ′を含んでいてもよい。１つ以上のそのような 置換基がある化合物において、それらは同しでも異なっていてもよい。それ故そ のような置換基の組合せを持っている化合物は本発明の範囲内である。また、Ｒ １、Ｒｚ、　ＲｙおよびＲ４基から環内へ引かれている線は、そのような基が任 意の利用可能な位置に結合されていることを示している０例えば、Ｒ１およびＲ ２は１．　２．　３または４位の炭素原子に結合されてよく、一方、Ｒ３および Ｒ４基は７．　８．　９または１０位のどこにでも結合されてよい。

Ｒ′、Ｒ’、Ｒ’またはＲ”はピペリジル、ピペリジリゾニルまたはピペラジニ ル環に結合されている。それらは同じでも異なっていても良い。可変性置換基Ｒ ’、Ｒ”、Ｒ’またはＲ１はＨを表わす他に同じ環の同じまたは異なった炭素原 子へ結合した可変性置換基を表わしてもよい。例えばＲ５およびＲ６、またはＲ ？およびＲ６が合わさって同じ炭素原子へ結合しているーＯまたは−Ｓを表わす 。

Ｎ−オキシドはここではＮｏ、Ｎ→Ｏ，Ｎ−０およびＮ”Ｏ−を用いて示されて いる。ここで使用される場合すべて等価と考えられる。

本発明のある種の化合物は天然では酸性の性質であろう（例えばカルボキシルま たはフェノール性水酸基を持つ化合物）。これらの化合物は薬学的に受容可能な 塩を形成してもよい、そのような塩としてナトリウム、カリウム、カルシウム、 アルミニウム、金および銀塩が含まれるであろう。またアンモニア、アルキルア ミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのごとき薬学的に受容可 能なアミンと形成された塩も企画される。

本発明のある種の塩基性化合物もまた薬学的に受容可能な塩を形成する（例えば 酸付加塩および４級アンモニウム塩）。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を 形成し、一方、アミノ基のごとき塩基性置換基を持つ化合物はより弱い酸と塩を 形成するであろう、塩形成に適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸 、クエン酸、シェラ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク 酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および本分野でよく知られ ている他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は常法により遊離の塩基を塩 を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより製造される。遊離塩 基形は塩を希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナト リウム水溶液のごとき適当な希塩蒸水溶液で処理することにより再生されるであ ろう。４級アンモニウム塩は、例えば式Ｉの化合物の３級アミノ基をヨウ化アル キルなどのごとき４級化化合物と反応させることによる常法により製造される。

極性溶媒への溶解度のごときある種の物理的性質はいくぶん遊離形とその各々の 塩形と異なっているが、本発明の目的には塩はその各々の遊離塩基形と等価であ る。

すべてのそのような酸、塩基および４級塩は本発明の範囲内の薬学的に受容可能 な塩であることが意図されており、本発明の目的の為にはすべての酸および基原 下の方法が一般構造式■の化合物の製造に用いられることができる。

Ａ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ ＤＥＣ）　、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のごときカップリング剤存在下、一 般的■の化合物を式ＲＣＯＯＨの化合物とカップリングさせて一般構造式■の化 合物を製造することができる： 曝 反応はテトラヒドロフランまたはメチレンクロリドのごとき反応不活性溶媒中、 約０℃から還流温度の間の温度で（好適には室温付近で）通常実施される。カッ プリング剤がＤＣＣまたはＤＥＣの場合、反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（ＨＯＢＴ）存在下で好適に実行される。方法Ａは本発明の化合物の製造の ために選択されるべき方法である。

Ｂ、塩基存在下式■の化合物をまた式■の化合物と反応させて構造式ｌの化合物 を製造することができる： 適切な塩基の代表的例はピリジンおよびトリエチルアミンである。Ｌは適当な脱 離基を示している０例えば、弐■の化合物はアシルハライド（例えばＬはハロを 表わす）またはアシル無水物（例えばＬは一〇−Ｃ（０）−Ｒである）であろう 。脱離基はまたアルコキシであってもよいが、その場合、式ｌの化合物は式■の 化合物と過剰の弐■の化合物を還流することにより製造されるであろう。

一般式■の化合物はＷＯ３８１０３１３８に記載されている方法により下記の式 ■の化合物から製造することができる；Ｃ００ＩＩゝ 式中、Ｒ′はアルキルまたはアリール、例えば、エチル、２．　２．　２−）リ クロロエチルまたはフェニルを表わす。

Ｃ９もしくは、弐■の化合物が、メチルクロリド中のメタ−クロロ過安息香酸（ ＭＣＰＢＡ）または酢酸中の過酸化水素のごとき不活性溶媒中の酸化剤と反応さ せられて式Ｉの化合物が生成される：〔式中Ｒ１１は を表わす。反応は一１５°から還流温度の間で通常実施される。この方法は式Ｉ の化合物上の他の塩基性アミノ基もまた酸化するであう。

弐■の化合物は前記ＡおよびＢの方法を用いて、ただし■の化合物の代わりに式 Ｒ”Ｃ０ＯＨまたはＲ’ＣＯＬの化合物を使用して製造することができる０式■ の化合物はまた、式■の化合物を式Ｒ”ＣＯＬの化合物と反応させても製造され るであろう： 好適には反応は不活性溶媒中（例えばトルエン、ジオキサンまたはキシレン）適 当な核試薬（例えばＬｉｌなど）の存在下実行される。ＬはハロまたはＱＣ（０ ）Ｒ’のごとき適当な脱離基である。適当な塩基を添加してもよく、また通常加 熱が必要とされる。典型的には溶媒の沸点に依存して５０−１５０°Ｃの温度範 囲（好適なのは１００−１２０°Ｃ）が利用される。式■の化合物はＷＯ８８１ ０３１３８に記載されているごとくして製造できる一般に、ＷＯ３８１０３１３ Ｂは本発明の化合物の製造に使用するための出発物質を記載している。ここでは それらの方法の詳細を繰り返さないので、その目的にはＷＯ３８１０３１３８の １９−３８ページを参照されたい。例えば、ＷＯ８Ｂ１０３１３８は５−６橋頭 位に二重結合を持ち、三環式環系の１１−位に二重または一重結合を持ち、三環 式環系の１１位に結合されたピペラジン基を持ち、橋頭炭素原子５および／また は６上に置換基を持ち、および／または二環性部分上に種々のＲ１、Ｒｚ、Ｒ： ｌおよび／またはＲ４置換基を持つなど本発明の化合物の出発物質をいかに製造 するかについて開示している。これらに加え、Ｎ−オキシド化された三環式環Ｎ 原子を持ち、本発明の化合物中の三環式環系のピリジン環上にＲ１および／また はＲｚ置換基を持つ本発明の化合物の製造に以下の方法が用いられるであろう。

ビｉジン　Ｎ−オキシドの１゛告 本発明の対応するＮ−オキシド（例えば、式■のａ、ｂ、ｃまたはｄがＮ”−０ −である場合）は、対応する非酸化化合物（Ｘが炭素であるとして提供される） を不活性溶媒中適当な酸化剤で処理することにより製造することができる０通し た酸化剤はメチレンクロリド中の３−クロロ過安息香酸または酢酸中の過酸化水 素である０反応は副生成物の形成を最小にするために通常は低温（例えば−１０ °Ｃ）で実施されるが、時々より高い温度も用いられる。もしＸ−Ｎならば、こ の窒素は酸化に先立って塩または他の複合体（例えばＢＦ３との複合体）として 保護さピリジン環上が置換されている化合物（即ち、三環式環系の２−１３−お よび／または４−位の位置で）を提供するためには、ＷＯ３８１０３１３８に記 載されているような各種の方法を使用することができる０例えば、Ｗ０８Ｂ／Ｑ ３１３８の２０−３０ページに記載されている閉環法はピリジン環の適所に適当 な置換基をすでに持っている０文献には各種の置換ピリジンが知られており、こ れらの系で用いることができる。もしくは、Ｒ１およびＲ１が両方ともＨである 弐ＸＩＸ　−のアザケトン（Ｗ２Ｂ　８１０３１３　Ｂの２７ページ）はＲ１お よびＲ２が非−Ｈ置換基である適当に置換されたアザケトンに変換されるであろ う、もしＲ’およびＲ２の両方が非−Ｈ置換基であることが望まれるならば、本 方法が繰り返されるであろう。

アザケ１−ンはメタークロロ過安患香酸（ＭＣＰＢＡ）または過酸化水素のごと き酸化剤と反応させられ、ピリジン環の窒素がＮ−オキシドである対応する化合 物が生成される： 式中、ａ’、ｂ’、ｃ’またはｄ′の１つがＮ−０であり、他はＣＨまたはＣＲ ’またはＣＲ”である。この反応は普通−１５°Ｃから還流温度の温度で（より 典型的には約０°Ｃ）で実施される。反応は好適にはＭＣＰＢＡにはメチレンク ロリドまたは過酸化水素には酢酸のごとき不活性溶媒中で実施される。

弐ＸＩＸａのアザケトンＮ−オキシドは次に５ｏｚｃｂまたはＳＯＣｌ２のごと き塩素化剤と反応させて弐ＸＩＸｂの化合物を生成させる。典型的にはこの反応 により環のＮ原子に対してオルトまたはパラ位にＣＩの一置換が起こる。

ＸＩＸｃ　ＸＩχｂ 二置換生成物を得るには、前記工程１および２が繰り返される。

ＸＩＸｂ　ＸＩＸｃ 典型的には得られる二１換化合物はピリジン環のＮ原子に対してオルトおよびバ ラの０１を持っている。

前記式ＸＩＸｂおよびＸＩＸｃの一または二１換化合物はアルコキシド、アミン 、チオールなどのごとき核試薬と反応することができる。これにより化合物の０ １置換基の１つまたは両方が核試薬により置換され、式ＸＩＸｄの化合物または 式ＸＩＸｄの化合物へ容易に変換される化合物が提供されるであろう。

ＩＸｄ 式χＩＸｄの置換ケトンは次にＷＯ３８１０３１３Ｂおよび米国特許第３．３２ ６゜９２４号に記載されている方法により本発明の標的化合物へ変換されるであ ろう。

ＩＸｄ もしくは、前記式ＸＩＸｂまたはＸＩＸｃのＣ１置換アザケトンは前述の方法と Ｒ４以の方法によりＲ１および／またはＲ”がＣＩである式■の対応する誘導体 へ変換され得る。この時点で、ＣＩ置換基は適当な核試薬で置換でき所望の置換 基が提供される。適当な核試薬としてはアルコキシド、アミン、チオールなどが 挙げられる。

この反応は前記ケトンＸＩＸｄを生成するための置換反応よりも高い温度（例え ば約１００＠から約２００°Ｃ）を通常必要とする。またそれは不活性溶媒中封 をした容器内で通常実施される０式■の化合物は続いて前記のごとくして式Ｉの 化合物へ変換される。

対応するハロー置換ピリジン（Ｒ’がハロ、好適にはブロモまたはヨードである 式■）から種々の親電子種もまたピリジン環へ添加できる。アルキノ区リチウム （例えばｎ−ＢｕＬｉ）を用いるハロ誘導体の金属交換反応によりリチオ誘導体 が提供され、それは次に適当な親電子剤（例えばＲＩＬなど）で失活させられる 。

Ｚが硫黄を表わす場合、Ｚが酸素である式Ｉの化合物をＰｉｅｓ　（ローエッソ ン試薬）または酸素の代わりに硫黄を導入することができる他の試薬と反応させ る０反応はピリジン、トルエンまたは他の適当な溶媒中高温で起こさせるであろ う、このおよび別の反応により、式Ｉの化合物（Ｚ−０）の式Ｉの別の化合物（ Ｚ−３）へ多数変換することが可能である。

上記の方法において、反応の間にある種のＲ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４その他の 基を保護することがしばしば望まれおよび／または必要とされる。　Ｇｒｅｅｎ ｅ、　？。

−９“を機合成における保護基”　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　、二 ｓ−ヨーク、１９８１、に記載されているごとき通常の保護基が機能できる。例 えば以下の表のカラム１に挙げられている基は表のカラム２に示されているごと く保護されるであろう。

本分野で良く知られている他の保護基もまた使用されるであろう。反応または一 連の反応後、保護基は常法により除去されるであろう。

本発明の化合物は血小板活性化因子（“ＰＡＦ”）およびヒスタミン拮抗性を持 っている。それ故本発明の化合物はＰＡＦおよび／またはヒスタミンが疾病およ び不調の因子である場合に有用である。これには喘息、成人性呼吸困難症候群、 暮麻疹のごときアレルギー性疾患および慢性関節リューマチおよび骨関節炎のご とき炎症性疾患が挙げられる０例えばＰＡＦは血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺 組織）、血管透過性および好中求活性化の重要な媒介剤である。最近、気道機能 九進潜在因子としてＰＡＦが含まれていることを示唆する証拠が出されている。

これらの化合物のＰＡＦ拮抗作用は以下に記載する標準的薬理学試験方法を使用 して示されるであろう、これらの試験法はＰＡＦ拮抗活性を決定し、ＰＡＦの生 物効果を打ち消す該化合物の有用性を評価するために使用される標準的試験であ る。インビトロ　アッセイは単純なスクリーニング試験であるが、一方４７Ｅｉ 試験はＰＡＦ拮抗剤の臨床的使用をまねており、ここに試験された化合物の臨床 使用をシミュレートするデータを提供する。

Ａ、土Ｚ臣上三更究− 血小板層集ヱヱ土工 血小板活性化因子（ＰＡＦ）はレセプター媒介機構により血小板の凝集を起こす 、それ故ＰＡＦ誘発血小板凝集はＰＡＦ拮抗剤の為の化合物をスクリーニングす るのに簡単で便利なアッセイである。

健康な男性提供者からヒト血液（５０ｍ）を採取し、クエン酸ナトリウム（３， ８％）およびデキストロース（２％）を含む血液凝固阻止溶液（５ｄ）に入れた 。

血液を１１０Ｘｇで１５分間遠心分離し、上澄みの血小板多血漿（ＰＰＰ）を注 意してポリプロピレンチューブに移した。血小板乏血１（ＰＰＰ）はＰＲＰを１ ２．０００Ｘｇで２分間遠心分離して（ベックマン　マイクロフユージＢ）ｉｌ ｌ製された。ＰＲＰは血液を採取してから３時間以内で使用された。

ＰＡＦはクロロホルム：メタノール（１：１、ｖ　／　ｖ　）に２　ｍｇ／ｄの 濃度で溶解され、−７０°Ｃで貯蔵された。この溶液の一部がポリプロピレンチ ューブに移され、窒素ガスを流すことにより乾燥された。乾燥試料にヘペスー塩 溶液−ＢＳＡ　（ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン）緩衝液（２５ｍＭヘペス、ｐＨ ７，４，１２５４ｍＭ　ＮａＣ＋、０．７　ｍ　Ｍ、　ＭｇＣ１ｔおよび０．１ ％　ＢＳＡ）を加え、１ｍＭ溶液を得、超音波処理浴中５分間超音波処理を行っ た。この貯蔵溶液はヘペスー塩溶液−ＢＳＡＩ衝液で適当な濃度に更に希釈され た。コラーゲン（シグマ）およびアデノシン−リン酸（ＡＤＰ）（シグマ）は溶 液として購入された。試験化合物は最初５０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）に溶解され、次にヘペスー塩溶液−ＢＳＡ緩衝液で更に希釈され適 当な濃度にされた。

ＰＡＦのごとき凝集剤がＰＰＰに添加されると、血小板が凝集する。ＰＰＰおよ びＰＰＰを通る光（赤外）透過を測定および比較することにより凝集針はこの凝 集を定量化する。凝集アッセイはデュアルチャンネル凝集計を用いて実施されり （モデル４４０、クロノ−ログ　コーポレーション、バーバータウン、ＰＡ）。

凝集針キュベツト中のＰＲＰ（０，４５ｄ）は連続的に攪拌された（３７°Ｃ） 、試験化合物の溶液（５０ｐｌ）または媒質がＰＰＰへ添加され、２分間インキ ュベーション後ＰＡＦ溶液の１Ｏ−１５ｐ／が１−５Ｘ１０−”Ｍの最終濃度を 達成するように添加された。光透過の増加が最大に達するまでインキュベーショ ンを続けた（通常２分）、血小板凝集を反映するこの光透過の増加がクロノ−ロ グ　モデル８１０　ＡＧＧＬＯ／ＬＩＮＫインターフェースによりコンピュータ ーへ伝達された。ＡＧＧＲＯ／Ｌ　ＩＮＫは透過変化のスロープを計算し、それ から凝集の速度を与える。阻害の値は化合物の存在および不在で得られた凝集の 速度を比較することにより計算された。各々の実験に対し、８−クロロ−６，１ １−ジヒドロ−１１−（１−アセチル−４−ビペリシリデン）−５且−ベンゾ〔 ５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジンのごとき標準ＰＡＦ拮抗剤が、陽 性対照として使用された。

ＰＡＦ誘発凝集を阻害する化合物はコラーゲン（０，２■／Ｗ１）およびＡＤＰ （２μＭ）を含むいくつかの他の凝集剤に対して試験された。これらの後者の凝 集剤に対して活性を示さない化合物は特異的ＰＡＦ拮抗剤と考えられた。結果は 下記の表２に示されている。

Ｂ、インビボ　六：　悸　・ モルモ・トにおしるスパスモー゛ンＷ オス　ハートレイ　モルモット（４５０−５５０ｇ）はチャールス　リバープリ ージング　ラボラトリ−から得られた。動物は一夜絶食させ次の日０．９　ｄ／ ｋｇｉ、ｐ、のシアルウレタン（０，１ｇ／ｄ、ジアリルバルビッール酸、０． ４ｇ／ｄ　エチル尿素および０．４ｇ／ｄウレタンを含む）で麻酔された。左頚 静脈からカニユーレが挿入され化合物が投与された。期間にカニユーレが挿入さ れ、蕩歯類呼吸器により４ｄのストローク量で５５ストロ一ク／分で動物に通気 した。気管カニユーレの側腕は圧力変換器に連結され、膨張圧を連続的に測定し た。気管支狭窄はスパスモーゲン投与５分以内にピークに達する膨張圧のパーセ ント増加として測定された。動物は静脈内へヒスタミン（１０■／ｋｇ）、メタ コリン（１０ｘ／ｋｇＬ５−ヒドロキシトリプタミン（１０馬／ｋｇ）またはＰ ＡＦ　（０，４ｘ／ｋｇ、０．２５％ＢＳＡを含む等脂化塩溶液）が投与された 。各々の動物にはただ一種のスバスモーゲンが投与された。気管支狭窄への化合 物の効果は対照群の増加と比較された膨張圧の増加のパーセント阻害として表現 されている。結果は下記の表２に示されている。

−１−＝ 上記表２のデータに見られるごとく、構造大工の化合物はＰＡＦ拮抗剤および抗 ヒスタミン性をさまざまな程度で示した、即ちある種の化合物は強いＰＡＦ拮抗 剤活性を持っているが弱い抗ヒスタミン活性しか持っていない。他の化合物は強 い抗ヒスタミン剤であったが弱いＰＡＦ拮抗剤であった。いくつかの化合物は強 いＰＡＦ拮抗剤であり強力な抗ヒスタミン剤の両方であった。従って、臨床的に 割当てられるこれらの化合物の各々の使用は本発明の範囲内である。例えば、強 いＰＡＦ拮抗剤が必要とされるがより弱い抗ヒスタミン活性で必要であるならば 、そのような化合物を臨床医が選択することができるであろう。もしくは強力な 拮抗性および抗ヒスタミン活性の両方が必要とされるなら、本発明の異なった化 合物が臨床医により利用されるであろう。

本発明により記載された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬 学的に受容可能な担体は固体または液体であろう。固型製剤としては粉剤、錠剤 、分散可能顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤 は約５から約７０パーセントの活性成分が含まれているであろう。適した固型担 体は本分野では既知である、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ ム、タルク、糖、乳塘、錠剤、粉剤、カシューおよびカプセルは経口投与に通し た固体投薬剤形として使用できる。

坐剤の調製には、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのごとき低融点 ワックスを最初に融解させ、その中へ攪拌しながら活性成分を均一に分散させる 。溶融均質混合物は続いて便利な大きさの型へ注ぎ、放置して冷却させ、それに より固化させる。

液体製剤としては水剤、懸濁剤および乳化剤が含まれる。例としては非経口投与 のための水または水−プロピレン　グリコール溶液が述べられるであろう。

液体製剤にはまた鼻内投与のための溶液も含まれるであろう。

吸入に通したエアロゾル製剤には溶液および粉末型の固体が含まれ、それらは不 活性圧縮ガスのごとき薬学的に受容可能な担体と組合わされているであろう。

経口または非経口投与のための液体製剤へ使用直前に変換されることが意図され た固体製剤もまた含まれるであろう。そのような液体剤形には水剤、懸濁剤およ び乳化剤が含まれる。

本発明の化合物はまた経皮的にも投与可能である。経皮性組成物としてはクリー ム、ローション　エアロゾルおよび／または乳化剤の形を取ることができ、この 目的のために本分野では普通のマトリックスまたはりザーバー型の経皮性バッチ も含まれるであろう。

好適には本化合物は経口で投与される。

好適には、医薬剤形は単位剤形であろう、そのような剤形において、製剤は活性 成分を適当な量（例えは所望の目的を達成するのに有効な量）含有する単位用量 へ副分割される。

製剤中の単位用量の活性化合物の量は特定の応用に従って変化されるかまたは約 ０．１■から１０００■（より好適には約１■から３００■）へ調整されるであ ろう。適当な用量は本化合物の活性を８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１− （１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５１４−ベンゾＥ５．６） シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン（米国特許第４，２８２．２３３号で開示 されて　。

いる化合物）のごとき既知の抗ヒスタミン化合物の活性と比較することにより決 定できるであろう。

−実際に用いられる用量は患者の要求および処理されている状態の重態度に依存 して変更されるであろう。特定の状態に対する適当な用量の決定は当業者により なされる。一般に、処置は化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。そ の後、環境下最大の効果に達するまで少しづつ用量を増加させる０便利がよいの は、総日用量を分割し、必要に応じ一日の間少しづつ投与することであろう。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量および頻度は年令、患 者の状態および大きさ、並びに処置されている徴候の重度のごとき因子を考えら ７５０■を２から４に分割された用量で経口投与して、徴候の除去を達成する。

この用量範囲内で投与された場合本化合物は無毒である。

以下の実施例は例示を意図しているものであり、本発明を制限するものではない 。

製−遣一皇一施−■ Ａ、　Ｎ−（１−ジメチルエチル　−３−メチル−２−ビ１ジンカルボキサミド 圏 ＮＨＣ（ＣＨｓ）ｓ ２−シアノ−３−メチルピリジン（４００ｇ）をｔ−ブタノール（８００威）に 懸濁し、７０℃に加熱する。４５分以上かけて濃硫酸（４００Ｉｉ）を滴加する 。

反応が完了するまで、および更に３０分間温度を７５°Ｃに維持する。混合物を 水（４００ｍ）で希釈し、トルエン（６００ｄ）を加え、濃アンモニア水でｐ、 Ｈを１０まで上げる。処理中５０−５５℃に温度を維持する。トルエン相を分離 し、水層を再抽出する。トルエン相を合わせ、水で洗浄する。トルエンを除去す ると表記化合物Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリジン　 カルボキサミドを油状物として得、それから固形生成物が結晶化される（収率９ ７％、ガスクロマトグラフィーで内部標準法により決定された）。

Ｂ、３−２−３−クロロフェニル　エチル　−Ｎ−１１−ジメチルエチル　−２ −ピッジン　カルボキサミド ＮＨＣ（ＣＨｓ）　ｆｆ　ＮＨＣ（ＣＨ，）　ｆｆ製造実施例ＩＡの表記化合物 、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリジン　カルボキサミ ド＜３１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（６００ｄ）に溶解し、得られる溶液を 一４０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの（２当量）のヘキサン溶液を加え、 その間温度は一４０°Ｃに維持する。溶液は濃い紫−赤色に変化する。臭化ナト リウム（１，６ｇ）を加え、混合物を攪拌する０ｍ−クロロベンジルクロリド（ ２６，５ｇ、　０．１７４モル）のテトラヒドロフラン（１２５ａｄ）溶液を添 加し、その間温度を一４０℃に維持する。Ｔｉ４層クロマトグラフィーにより判 断しながら反応が完了するまで反応混合物を攪拌する０色が消えるまで反応液に 水を加える０反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、！縮さた残渣が表 記化合物である（収率９２％、クロマトグラフィーにより示される〕。

■ ＮＨＣ（ＣＨＩ）２ 製造実施例ＩＢの表記化合物、３−　［２−（３−クロロフェニル）エチル〕− Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジン　カルボキサミド（１７５ｇ。

０、５５４モル）のオキシ塩化リン（５２５ｍ、８６３ｇ、５．６３モル）溶液 を加熱し、３時間還流する。反応の完了は１層クロマトグラフィーにより決定す る。

減圧下、過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去し、水およびイソプロパツール の混合物中反応を停止させる。５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによ りｐＨを５−７に調整し、その間温度を３０℃以下に維持する。粗生成物の結晶 性スラリーを濾過し、水で洗浄する。湿ったケーキ状物を熱イソプロパツールで スラリー状とし、０−５°Ｃへ冷却することにより粗生成物を精製する。生成物 を濾過し、ヘキサンで洗浄し、５０°Ｃ以下で乾燥させると表記化合物を得る。

（収量：　１１８ｇ　（ＨＰＬＣ純度９５．７％）　、ｍ、ｐ、　７２°Ｃ−７ ３°Ｃ５理論収量の８９．４％）。

Ｄ、１−　メチル−４−ピペ１ジニル　３−２−３−　ロロフェニル　エチル− −とｉジニル　メ　ノン 製造実施例ＩＣの表記化合物（１１８ｇ、０．４８７モル）を乾燥テトラヒドロ フラン（１，２Ｌ）に溶解し、１５分以上かけてＮ−メチル−ピペリジルマグネ シウムクロリド（３９５ｄ、２．４８モル／リットル、０．５８５モル、１．２ 当量）を添加する。３０分間必要なら水で冷却することにより温度を４０℃−５ ０°Ｃに保つ。反応の完了を薄層クロマトグラフィーにより決定する。２ＮＨＣ １でｐＨを２以下に減少させることにより反応を停止させ、得られる溶液は２５ ℃で１時間攪拌する。蒸留によりテトラヒドロフランの大部分を除去し、得られ る溶液は水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ３，５に調整する。０から５ ”Ｃに冷却し、結晶性塩酸塩生成物を濾取する。水冷水で洗浄し、６０℃で一定 重量となるまで乾燥させると表記化合物を得る。（収量：　１６８．２ｇ　（Ｈ ＰＬＣ純度９４％）　ｍ、ｐ、１８３゜−１８５°Ｃ１理論量の８９％）。

Ｅ、８−クロロ−１１−−メチル−４−ビベ１ジ＋−゛ン　−６１１−ジヒドロ −５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘプ　−ｂ　ピ１ジン前記製造実施例ＩＤの表記 化合物（５９ｇ、０．１５モル）を−３５°Ｃにてフッ化水素酸（１２０ｄ、１ ２０ｇ、６．０モル）に溶解し、１時間以上かけて三フッ化ホウ素（４４，３ｇ 、　０．６６モル）を添加する。反応が完了したことは１層クロマトグラフィー により決定する。氷、水および水酸化カリウムを用いて反応を停止させ溶液の最 終ｐＨを１０とする。トルエンで生成物を抽出し、水および食塩水で洗浄した。

トルエン溶液を残渣まで＊ｍし、熱ヘキサンに溶解する。濾過して不溶物を除去 し、濾液を濃縮すると表記化合物を灰色がかった白色粉末として得る。（収量： 　４５．７ｇ　（ＨＰＬＣ純度：９５％）、理論の９２％）。

別工程Ｅ：８−クロロ−１−−メチル−４−ピペリジ１−ン　−６１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘプ　１２−ｂ　と１ジン前記製造実施例ＩＤ の表記化合物（１７７ｇ、０．４９モル）をトリフルオロメタンスルホン酸（４ ８０ｍ、８１４．１　ｇ、　５．３１モル）中、窒素下で１８時間９〇−９５℃ で反応させる。反応が完了したことは薄層クロマトグラフィーにより決定した。

反応液を冷却し、氷−水で反応を停止させ、炭酸バリウムでｐＨを６へ調整する 。生成物をメチレンクロリドで抽出し、減圧下約１リットルになるまで濃縮する 。水で洗浄し、生成物をｌＮＨＣｌ中へ抽出し、それは３０ｇの活性炭で処置し 、セライトを通して濾過する。濾液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５０％） で１０に調整し、生成物をメチレンクロリドに抽出し、減圧下除去すると残渣を 形成する。残渣を熱ヘキサンに溶解し、濾過して不溶物を除去する。濾液を濾過 すると表記化合物をベージュ色の粉末として得る。（収量：　１２６ｇ　（ＨＰ ＬＣ純度８０％）、理論の６５％）。

Ｆ、８−クロロ−１１−１−エトキシカルボニル−４−ビイ１ジ１−゛ン　−６ １１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　ノクロヘブ　１２−ｂ　ビリジン前記製 造実施例ＩＥの表記化合物（４５，６ｇ、０．１４１モル）を８０″Ｃでトルエ ン（３２０Ｍ１）に溶解し、それに徐々ニクロロギ酸Ｘ＋ルｃ４０．４ｄ、４５ ．９ｇ、０．４２３モル）を加える。添加完了後、１時間８０″Ｃに温度を保ち 、次にジイソプロピルエチルアミン（２，７ｄ、　２．００　ｇ、　０．１６モ ル）および追加のクロロギ酸！＋／Ｌｚ（４，１ｄ、４．６５　ｇ、　０．０４ ２９＋−ル）を加えル、薄層クロマトグラフィーにより反応の完了をモニターす る。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、トルエン溶液を水で洗浄する。有機 層を濃縮して残渣を得、熱アセトニトリル（３２（ｌｄ）に溶解する。１４ｇの 活性炭で溶液を脱色する。濾過して活性炭を除去し、濾液を濃縮すると結晶性ス ラリーとなる０、混合物を０−５℃に冷却し、生成物を濾過により単離する。冷 アセトニトリルで洗浄し、７０″Ｃ以下で生成物を乾燥させると表記化合物を得 る。（収量：４２．４ｇ　（ＨＰＬＣ純度９７．４％）、理論の８０％）。

Ｇ、８−クロロ−１１−４−ピペｉジ１−°ン　−６゛１１−ジヒドロー５Ｈ− ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビＩジン製造実ａ例Ｉ　Ｆ　、　８−ク ロロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ〕ピリジ７　（３９ ｇ、　０．１０１モＪｌ／）をｘ９．／−ル（３０５＋ｄ）および水（２７０ａ ｄ）中、アルゴン雰囲気下還流させてＫＯＨ（５０ｇ）で６４時間加水分解する 。エタノールを一部蒸留して除き、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出す る（Ｘ３）、合併した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥する。溶媒を除 去すると固形物を与え、それをトルエンから再結晶すると表記化合物を白色固形 物として得る。（収量：２４．．５ｇ、７７％、融点１５４−１５５℃）。

Ｈ０前記工程ＩＢにおいてメタ−クロロベンジルクロリドを下記表３に掲げた適 当な置換ベンジル性ハライドに置換し、基本的にＣからＧの工程と同じ方法を用 いると、下記表３に掲げた生成物が製造される０反応時間はＴＬＣまたはＨＰＬ Ｃにより決定される。いくつかの例においてはクロマトグラフィーによる生成物 の精製が必要である。

ハライド　Ｒズ　Ｒ’　Ａ　讃、ｐ。

ＣＨ，Ｉ−続いて と工程Ｂを繰返す。

ａ　工程Ｆはトリフルオロメタンスルホン酸を必要とする。

ｂ　トルエンから再結晶された。

Ｃアセトンおよびペンタンから再結晶された。

製’−＝　２ Ａ、　Ｎ〜　１１−ジメチルエチル　−３−２−４−フルオロフェニルエチル　 −２−ピリジン　カルボキサミドＮ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル −２−ピリジンカルボキサミド（３８，４ｇ、０．２モル）ノ乾燥ＴＨＦ（２５ （ｌｄ）溶液を−４０”Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１８５ｄ、０．４４ モル）を添加する。臭化ナトリウム（１，９ｇ、１８ミリモル）を加え、１５分 間攪拌する。４−フルオロベンジルクロリド（３１，８ｇ、０．２２モル）を加 え、２．５時間攪拌し、その間−５℃まで暖める。

水で反応を停止させ、生成物は酢酸エチルで２度抽出し、食塩水で洗浄（×２） する。有機相をＮａｔＳＯ４で乾燥し、濾過後溶媒を除去すると表記化合物を得 る。

（６０，０ｇ、収率９９％、ｍ、ｐ、５９−６１℃）上ユ火 前記製造実施例２Ａの表記化合物（６０，０ｇ、０．２モル）をＰＯＣＩｓ　（ ２００ｍ）中、アルゴン雰囲気下１１０°Ｃに３．５時間加熱する０反応混合物 を氷上に注ぎ、ＮａＯＨ（５０％）溶液で塩基性とする。混合物を酢酸エチルで 抽出しくｘ３）、水で洗浄する。食塩水で洗浄し、ＮａｇＳＯａで乾燥する。？ ８媒を除去し、残渣を粗いＳｉＯ（６０２００メツシユ）カラムに通すと表記化 合物を白色固形物として得る（４０ｇ、収率８８％、ｍ、ｐ、４Ｂ−４９℃）。

１２−ｂ　ピリジン−１１−オン 前記製造実施例２Ｂの表記化合物（３１，５ｇ、１３９ミリモル）をポリリン酸 （１，２４ｋｇ）中、２００°Ｃで５．５時間閉環させる。氷に注ぎＮａＯＨ（ ５０％）溶液で塩基性とする。生成物をクロロホルムで抽出しくＸ３Ｌ食塩水で 洗浄する。

有機相をＮａ、ｓＯａで乾燥させ、濾過後、溶媒を除くと表記化合物を得る（２ ０．４ｇ、収率６４％、ジイソプロピルエーテルから再結晶後　−、ｐ、７８− ８１℃）。

Ｄ、９−フルオロ−１１−１−メチル−４−ピペ１ジニル　−６１１−ジヒドロ −５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロペン　１２−ｂ　ピ１ジンー１１−オールＣＨ。

前記製造実施例２Ｃの表記化合物（１０，０ｇ、４４ミリモル）をＴＨＦ（１０ ０−）に溶解し、ＴＨＦ（７（ｌｄ）中Ｎ−メチルー４−クロロピペリジン（５ ７，９める。Ｎ）１．ＣＩ温溶液反応を停止させ、酢酸チルで抽出する（×２） 。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ５Ｏａで乾燥し、濾過後溶媒を除去する。残渣 をフラノシェ　クロマトグラフィーで精製し、メタノール（５％）を含むクロロ ホルムで溶出すると、表記化合物を白色顆粒状結晶として得る（１０．１ｇ、収 率７０％、ジイソプロピルエーテルから再結晶後、園、ｐ、　１２６−１２７° Ｃ）。

Ｅ、９−フルオロ−１１−１−メチル−４−ビペ１ジ１−°ンー６　１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘプ　１２−ｂ　ビ１ジン前記製造実施例２ Ｄの表記化合物（７，３ｇ、２２．３ミリモル）を冷却したＨ＊ＳＯａおよびＣ Ｆ３５Ｏ３Ｈ（１：　１）　（１４６ｍ）の混合物へ添加する０反応混合物を水 浴温度で０．５時間、続いて室温で１．５時間攪拌する。反応混合物を氷へ注ぎ 、ＮａＯＨ（５０％）溶液で塩基性とする。生成物を酢酸エチルで抽出しく３× ）食塩水で洗浄する。有機相をＮａｔＳＯａで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する と粗油状物を得る。油状物を活性炭処理し、酢酸エチルおよびイソプロピルエー テルから再結晶させると表記化合物を得る（５．６ｇ、収率８２％、組ｐ、　１ ３４．５−１３５．５℃）Ｆ、９−フルオロ−１１−１−エトキシカルボニル− ４−ビベ１ジ１−°ン　６−１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ 　１２−ｂ　ピリジン％Ｐ−♂ρ 前記製造実施例２Ｆの表記化合物（３，８３ｇ、１０．４ミリモル）とＫＯＨ（ ４，６ｇ）をアルゴン雰囲気下、５０ｄのエタノール１０．ｏ　（１：　１　） 中で４時間還流する。反応混合物を食塩水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出しく２×） 、Ｎａ２５Ｏ。

で乾燥させて濾過する。溶媒を除去すると表記化合物を得る（２．８６ｇ、収率 ９０％、ｍ、ｐ、、１３Ｂ−１４０°Ｃ）。

Ｈ０前記工程２Ａにおいて４−フルオロベンジルクロリドの代わりに表４に掲げ た適当な置換ベンジルハライドを用い、工程２Ａ−２Ｇに記載したものと基本的 に同じ方法を用いれば下記表４の第２０カラムに示されている所望の生成物が製 造される。後処理にはいる時間はＴＬＣまたはＨＰＬＣにて決定される。いくつ かの例においてはクロマトグラフィーによる生成物の精製が必要である。

一工程旦９注瓜物− ４００■（１，３５ミリモル）の１ｌ−（１−メチル−４−ピペリジニルン）− ６゜１１−ジヒドロ−５旦−ベンゾ（５，６）シクロへブタ［１，２−ｃ）ピリ ジンのベンゼン（５ｍ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で１６８■（１，５９ミ リモル）の臭化シアンのベンゼン（４ｍ）溶液を滴加した。３０分後混合物を水 に注ぎ、ＥｔｏＡｃで１度抽出した。ｆ機層を単離し、食塩水で１度洗浄し、Ｎ ａｚＳＯａで乾燥し、濾過後真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製すると〔２，５％ＣＨ３０Ｈを含むＣＨｔＣｈ）　１５０■（３ ７％）の表記化合物を固形物として得た：ｍ−ｐ、２１２−２１４℃。

シクロヘプ　１２−Ｃピッジン １４０■（０，４６ミリモル）の１ｌ−（１−シアノ−４−ビベリジリデン）− ６゜１１−ジヒドロ−５旦−ベンゾ［５，６）シクロヘプタ［１，２−ｃ）ピリ ジンを２０ｄの３０％ＨＣＩ水溶液に加えた混合物を約２２．５時間還流した。

混合物を氷水に注ぎ、２５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣｌｂＣｌｇで２度 抽出した０合併した有機相はＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過して真空下濃縮した。

生成物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｎ）１２飽和ＣＨ，ＯＲを５％含むＣ ＬＣｂ〕により精製すると９５ＩＩｇ（７５％）の表記化合物をガラス状物とし て得た。

製−−＆」Ｌ」ＬｌＬ土 ８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１且−ベンゾ（５，６）シクロヘプタＮ。

２−ｂ］ピリジン−１１−オン（２５，９９ｇ、０．１０７モル）、再結晶され たＮ−ブロモスクシンイミド（２１，３５ｇ、０．１２０モル）および１６７■ （０，１０２ミリモル）のアゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）を４００ −の四塩化炭素に加えた混合物をアルゴン雰囲気下１．２５時間還流する。溶液 を徐々に５０”Ｃまで冷却し、生じた沈殿を濾取する。

沈殿を１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ） （２０ｄ、０．１３４モル）とＣＨｔＣｈ　（４００ｍ）中１時間還流する。水 で洗浄しく３×）硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下濃縮する。粗生成 物をＣＨｚＣ１□／トルエンから再結晶すると表記化合物を無色針状晶として得 る（８．９３ｇ、収率３５％）。

６　シクロヘブ　１２−ｂ　ピッジン−１１−オンＮ−メチル−４−クロロピペ リジン（１１，０ミリモル）の０．５Ｍグリニヤール試薬のＴＨＦ？ｇ液（２２ ｍ）混合物へ窒素雰囲気下、４５℃”ｉ？１．０６　ｇ　（４，３９ミリモル） の８−クロロ−１１且−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン −１−オンの乾燥ＴＨＦ　（２３ｄ）溶液を１５分以上かけて滴加した。

２時間４０分後、反応混合物を水に注ぎ、３度酢酸エチル（ＥｔＡｃＯ）で抽出 した。

有機層を合わせ、２度食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下濃 縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー〔１０％ＣＬＯ）Ｉ含有ＣＨｚＣ ｈ）により精製すると９７０■（６５％）の表記化合物をガラス状物として得た 。

５６　シクロヘプ　１２−ｂ　ピＩジン８４７■（２，４８ミリモル）の８−ク ロロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１１旦−ベンゾ［５，６］シ クロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−１１−オールを５ｄの４硫酸および５ｉの トリフルオロメタンスルホン酸に加えた混合物を７０°Ｃに４．１時間加熱した 。混合物を室温まで冷却し、水冷３０％ＫＯＨ水溶液に注ぎ、３回Ｃ８２ＣＩ□ で抽出した。を機部分を合併し、１度水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し て真空下濃縮すると７５５■（９４％）の表記化合物をガラス状物として得た。

Ｄ、８−クロロ−１１−１−２２２−）１クロロエトシキ力ルポニル−４−ビペ シジ１−ン　一１１Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ７５５■（２，３ ４ミリモル）の８−クロロ−１１−（１−メチル−４−ピベリジリデン）−１１ Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジンおよび】、５戚のト リエチルアミンを２５ｄの乾燥トルエンに加えた混合物に窒素雰囲気下室温で６ ５０ｘ／（４，７２ミリモル）のクロロギ酸２．　２．　２−）リクロロエチル を加えた。混合物は次に９０℃に加熱された。追加のクロロギ酸エステル（５０ ０ＪＩ／および３００ｐｆ）およびトリエチルアミン（各々の時間に１．０ｄ） を２時間および３時間４０分後に混合物へ各々添加した。５時間の総反応時間後 、混合物を水へ注ぎ、３度ＣＨｚＣｂで抽出した０合併したを機部分をＭｇ５Ｏ ａで乾燥し、濾過して真空下−ａ縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー 〔１，５％ＣＨ，ＯＢ含有ＣＩｈＣｂ）で精製すると６３９■（５６％）の表記 化合物をガラス状物として得た。

ロヘブ　１２−ｂ　ビ１ジン ２１０■（０，４３４ミリモル）の８−クロロ−１１−ＣＩ−（２，２，２−ト リクロロエトキソ力ルポニル）−４−ピペリジリデン）−１ＬＨ−ベンゾ［５， ６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジンおよび５２６ａ＋ｇ（８，０５ミリモ ル）の亜鉛末を４ｍの酢酸に加えた混合物を６０−７０°Ｃに加熱した。２時間 ２０分後さらに５４７■（８，３７ミリモル）の亜鉛末を加えた。さらに３０分 後混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした後、４回ＣＨ，Ｃ１工で抽出し た０合併した有機部分を１度水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させ、濾過して真空 下ｍ縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔５→６％ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ ，含有ＣＨＣｌ１　）で精製すると７１■（５３％）の表記化合物をガラス状物 として得た。

側層　５ Ａ、５−メトキシ−８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ 　ピージン−１１−オン ２−ｂ　ピリジン−１１−オン Ａ　Ｂ ８−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン− １１−オン（８，１５ｇ、　３３．７ミリモル）および粉末ＡｇＮ０ｉ　（２３ ，１９ｇ、１３７ミリモル）を３００−の乾燥メタノールに加えた混合物にアル ゴン雰囲気上室温でＢｒｚ　（５，１０ａｆ、９９ミリモル）を加える。８時間 後追加のＡｇＮＯｓ　（５，９０ｇ−３４，７ミリモル）続いて追加のＢｒ２　 （１，７ｒｄ、３３．０ミリモル）を添加する。

０．５時間復温合物を水に注ぎ、ＣＨ，ＣＩ□で抽出（４×）する。有機相を合 わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後真空下で濃縮すると粗ブロモエーテ ルの混合物を得る。

粗生成物をＣＨ，ＣＩ□（２００ｄ）に室温で溶解し、アルゴン雰囲気下に置く 。

ＤＢＵ　（２０ｄ、１３４ミリモル）を加え、１．３時間還流する。追加のＤＢ Ｕ（１０ｉｄ、ロアミリモル）を加え、混合物は更に１時間還流する。混合物を 水に注ぎＣＨ２Ｃ１ｚで抽出する（３×）。有機相を合併し、水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させる。濾過し真空下濃縮する。表記化合物ＡおよびＢの２ つの異性体ビニルエーテルはフラッシュクロマトグラフィー〔４０％→７５％酢 酸エチル含有ヘキサン〕により分離され、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する と表記化合物Ａ（１，５１ｇ、１４．３％、ｍｐ、ｉ５６から１５８°Ｃ）およ び表記化合物Ｂ　−（３，６８ｇ、　３５％、ｍｐ、１６１−１６２°Ｃ）を得 る。

Ｃ，５−メトキシ−８−クロロ−１１−１−メチル−４−ビペ１ジニル　−１１ Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビｉジンー１−オールＣＨ３ Ｎ−メチル　４−クロロピペリジン（１５０ｍ、２２．５ミリモル）の１．５Ｍ グリニヤールＴ）（Ｆ溶液を５−メトキシ−８−クロロ−１１旦−ベンゾ（５， ６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジン−１１−オン（５，００ｇ、１８．４ ミリモル）のＴＨＦ　（７０ｍ）溶液へアルゴン雰囲気下Ｏ″Ｃで７分以上かけ て滴加する。３０分後飽和ＮＬＣＩ　？Ｗ液（ｐＨ８）で反応を停止させ、ＣＨ Ｃｌ　３で抽出する（３×）、有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、濾過して真空下ｆＡ縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ ５％ＣＯ，ＯＨ含［ＣＨ２Ｃ１ｚ）で精製すると表記化合物を固形物とし７て得 た（３．６０ｇ、５３％）。固形物をイソプロピルエーテルから再結晶すると白 色粉末（ｍｐ　：　１６８−１７０”Ｃ）を得る。

Ｄ、８−クロロ−１１−（１−メチル−４−ピペリシリ−ン　−６１に２見上ロ ー５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビ１ジンー５−粒アルゴン雰囲 気下０°Ｃで５−メトキシ−８−クロロ−１１−（１−メチフレー４−ピペリジ ニル）−１ＬＨ−ベンゾ［５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１ −オール（４，２６ｇ）をＣ）１．ＯＨ（６ｄ）に溶解する。９２％Ｈ，ＳＯ， 水溶液（５４ｍ）の冷却溶液を徐々に加える。３５分間放置して混合物を室温ま で暖める。溶液を氷に注ぎ、ＮａＯＨ（２５％）水溶液で塩基性となし、メチレ ンクロリドで抽出する（３×）。を機部分を合併し、食塩水で洗浄し、硫酸す） 　ＩＪ　’Ｊムで乾燥する。濾過し真空下ａｍする。イソプロピルエーテル中残 渣を摩砕すると中間体、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル −４−ピペリジニル）−５，１１−エポキシ−５ｆｌ−ベンゾ［５，６）シクロ へブタ［１，２−ｂ）ピリジン−５−オールを白色固形物として得る（３．５８ ｇ、９２％、ＨＣｌ塩としてＩｌｐ：１７０から１７４”Ｃ）。

中間体化合物（３，５８ｇ、１０．０ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン 酸（５０ｄ）に溶解し、アルゴン雰囲気下３時間４５°Ｃに加熱する。混合物を 氷に注ぎ、Ｎａ０８　（２５％、ｗ　／　ｖ　）水溶液で塩基性とし、ＣＨＣｌ 、で抽出する（３Ｘ）。

有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し真空下 濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーを行うと（５％ＣＲ２０Ｈ含’［Ｃ ＨｚＣｈ）表記化合物を灰色がかった白色の固形物として得る（１．７０３ｇ、 ５０％、回収された出発原料に基づくと５８％）０分析用試料は生成物を酢酸エ チル／イソプロピルエーテルから再結晶して調製された（鋼ｐ：１６２−１６３ °Ｃ）。

Ｅ、エチル　４−８−クロロ−５−入１キシ力ルポニルオ先壮」ｌｊｉ二王ｚゾ 　５６　シクロへブターＬＬ−λ二上工工里」しケ１ヒ：ばし己４Ｌ二り二呈王 リジン　カルボキシーー−Ｆ アルゴン雰囲気下８０°Ｃにて、８−クロロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ ジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾｌ：５．６）シクロヘプタ［１ ，２−ｂ〕ピリジン−５−オン（６１７■、ｌ、８２ミリモル）およびトリエチ ルアミン（０，５０ａｄ、３．５８ミリモル）をトルエン（１２ａｄ）に溶解す るや２分以上かけてクロロギ酸エチル（０，８７ｄ、９．１０ミリモル）を滴加 する。２５分後混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィーにより精製（１％ＣＨ，ＯＨ含有Ｃ）１２Ｃ］□ ）すると表記化合物をガラス状物として得る（８３４■、９８％）。

Ｆ、８−クロロ−１１−４−ビベ１ジ１デン　−６１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベン ゾ　５６　シクロヘブ　ｒｌ　２−ｂ　ピリジン−５−オン（５，６］シクロヘ プタ（１，２−ｂ：ｌピリジ−１１−イリデン）−１−ピペリジン　カルボキシ ラード（８９７■、１．９１ミリモル）およびＫＯＨ水溶液（２０ｉ、１３％Ｗ 　／　Ｖ　）をエタノール（１５ｄ）中で混合し、アルゴン雰囲気下２５時間還 流する。混合物を水に注ぎＣｌＣ１，で抽出する（３×）。有機部分を合併し、 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下濃縮する。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ，飽和ＣＩ（、ＯＨを２％含有するＣＨｒ Ｃｂ）により精製し、イソプロピル　エーテルと摩砕すると表記化合物を白色固 形物として得る（４１７ｍｇ、６７％、ＩＩＩｐ：１９４　１９６”Ｃ（分解） ）。

０、　５−ヒドロキシ−８−クロロ−１１−４−ビベリジリデン　−６１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ピリジン（５，６）シク ロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−５−オン（４００＋ａｇ、１．２３ミリモル ）をＣＨ３０Ｈ（２０ｍ）と混合し、アルゴン雰囲気下Ｏ℃にてＮａＢＨ４を３ つに分けて（総量２３１■、６．１０ミリモル）添加する。３０分後復温物を水 に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３×）。有機部分を合併し、食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮する。固形物をイソプロピルエーテ ル／酢酸エチルで摩砕すると表記化合物を白色固体として得る（３５１■、８７ ％）。

Ｈ０前記製造実施例５の工程ＣからＧに記載した方法と類憤の方法を用いて、工 程Ｂの６−メドキシー８−クロロ−１１旦−ベンゾ（５，６）シクロへブタ〔１ ゜２−ｂ〕ピリジン−１１−オンから６−ヒドロキシ−８−クロロ−１１−（４ −ビペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５旦−ベンゾ［５，６）シクロペン タ〔１゜２−ｂ〕ピリジンが製造できる。しかしながら、製造実施例５の工程り において以下の方法を代わりに使用した方がよい：２、ｏｏｇ（５，３９ミリモ ル）の６−メドキシー８−シクロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− １１旦−ベンゾ［５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ：ｌピリジン−１１−オー ルと８７％硫酸水溶液の混合物をアルゴン雰囲気室温で攪拌した。３０分後３０ ｄのトリフルオロメタンスルホン酸を加え、混合物は１１５℃に加熱した。１時 間後、混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、５％水酸化ナトリウムで塩基性とし 、メチレンクロリドで抽出した（２Ｘ）、合併された有機部分は食塩水で洗浄し 、ＮａｔＳＯａで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮すると１．４１ｇの８−クロロ −５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ビペリジニデン）−６且−ベ ンゾ（５，７：ｌシクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−６−オンを得る。この 物質を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶すると１．１２ｇ（６１％ ）のケトンを顆粒性固形物として得る：＋＊ｐ、１８１　１８３℃。

製」夏ＩＪＬｔＬ五 Ａ・１−ニーｊ＝１」ノ］ソヒ−肚＝乙−一く≦丈２Ｚ出発物質　１，２．６− ドリメチルー４−ピペリジツールはＡｒｃｈｉ　Ｋｅｓ＋　、　２７巻、ページ １８９−１９２　（１９５５）に記載されている方法により製造されるであろう 。１．２．６−ドリメチルー４−ピペリジツール（１２，２ｇ、８５．３ミリモ ル）の乾燥ベンゼン（１２０ｄ）冷溶液（水浴）にチオニルクロリド（１７−１ ２３３ミリモル）を徐々に添加した。黒色反応混合物を次に７０″Ｃに２０分間 加熱した。反応液を冷却し続いて水に懸濁させ濾過した。濾液は１度ジエチルエ ーテルで抽出された。水層を分離し、３０％ＮａＯＨ溶液で塩基性とした。生成 物を次にＣＨｚＣｌ　ｚで２度抽出し、１度食塩水で洗浄し、乾燥しくＮａ２５ ＯＪ　、濾過して溶媒を除去すると粗褐色液体を得、それを蒸留すると（２，４ ｍＨｇ、６２−６４℃）表記化合物が得られた（８．０ｇ、５８％の収率）。

８、　８−クロロ−１１−１２６−ト１メチル−４−ピペ１ジニル　−６１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ピッジン−塩化物、１． 　２．　６−）ジメチル−４−クロロピペリジン（４，２ｇ、２６ミリモル）を 、池（６３３■、２６．３ミリモル）を含む乾燥ＴＨＦ（１８ｍ）の溶液中へ徐 々に滴加した。７０°Ｃに６時間加熱するとグリニヤール試薬が形成された。

冷却（水浴）および攪拌した８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１旦−ベンゾ（ ５，６：ｌシクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン−１１−オン（６，３ｇ、２６ ミリモル）のＴＨＦ　（５０ｄ）溶液に前記のグリニヤール試薬を添加した。反 応液はこの温度で１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。生成 物は酢酸エチルで抽出され（３×）、１度食塩水で洗浄し、乾燥後（ＮａｚＳＯ Ｊ濾過し、溶媒を除去すると粗褐色物質が得られ、それをクロマトグラフィーに かけると表記化合物を黄色がかったガラス状物として得た（５．１ｇ、収率５３ ％）。

−ｂ　ピリジンおよびそのＥ ８−クロロ−１１−（１，２，６−ドリメチルー４−ピペリジニル）−６，１１ −ジヒドロ−５旦−ベンゾ（５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−１ １＝オール（５，０ｇ、１４．１ミリモル）と８５％）１２ｓＯ４（１００ｄ） の混合物を油浴上（６０−６５°Ｃ）３時間加熱した。反応液を冷却し、水で希 釈した後２５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。粗生成物をＣ１１ＩＣＩ□で抽 出し、食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ２ＳＯＪ　、濾過し、溶媒を除去した。ク ロマトグラフィー（２％→５％ＮＨｓ飽和ＣＨ，ＯＨを含むＣＨｚＣｈ）により ＥおよびＺ異性体を精製および分離すると純粋なＺＸ性体の分画（３００■、６ ％）およびＥおよびＺ異性体の混合物を含む分画（４，１８ｇ、８２％）を得た 。

Ｄ、８−クロロ−１１−１−シアノ−Ｚ　−２６−シメチルー４−ピリジニウム 　−６１１−ジヒドロ−５Ｈ−〆ンヅ　５６　シクロへブタ　１２二ｌ一旦ユ９ ｙ ３００■（０，８５ミリモル）の８−クロロ−１１−（１−メチル−（Ｚ）　− ２゜６−シメチルー４−ピリジニウム）−６，１１−ジヒドロ−５旦−ベンゾ〔 ５゜６〕シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジンのベンゼン（４，５ｄＨ容液をＢ ｒＣＮ（１３３■、１．２ミリモル）のベンゼン（４，５ｍ）攪拌溶液内へ室温 にて徐々に滴加した。この液はアルゴン下２ｚ時間攪拌させた０反応混合物は水 および酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）に懸濁させた。ＥｔｏＡｃ層は食塩水で洗浄し 、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。

濾過後溶媒を除去し、粗物質をクロマトグラフィー（３％Ｃ）ｌｔＯＨ含有ＣＨ ｚＣｂ）にかけると表記化合物が得られた（２５１■、収率８１％）。

２、　８−クロロ−１１−Ｚ−２６−シメチルー４−ピリジニウム　−６１１− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロへブタ　１２−ｂ　ピリジ８−クロロ− １１−（１−シアノ−（Ｚ）−２，６−シメチルー４−ピリジニウム）−６，１ １−ジヒドロ−５ｆｌ−ベンゾ［５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ：１ピリジ ン（２００■、０．５５ミリモル）と８０％ＨＣＩ（２０ｄ）の混合物を７時間 還流した。混合物を冷却し、２５％ＮａＯＨで塩基性とした。生成物はｃＨｔｃ ｈで抽出（２×）され、分離後１度食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａｚｓｏａ） 　、濾過後溶媒を留去すると表記化合物を白色ガラス様物として得た（１７４■ 、収率９３％）。

Ｆ、前記工程りおよびＥと同様の方法に従って、８−クロロ−１１−（１−メチ ル−（Ｅ）−２，６−シメチルー４−ピリジニウム）−６，１１−ジヒドロ−５ 且−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ［１，２−ｂ）ピリジンが８−クロロ−１１ −（（Ｅ）−２，６−シメチルー４−ピリジニウム）−６，１１−ジヒドロ−５ ｆｌ−ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジンの変換された。

リ　告　７ Ａ、３５−ジメチルピリジニウム　Ｎ−オキシド２８５ｍ（１，３１モル）の３ ５％過酢酸溶液を１４９ｇ（１，３９モル）の３．５−ジメチルピリジンの攪拌 溶液に徐々に添加し、その間温度が８５°Ｃまで上昇し、添加の間この温度に維 持する。混合物の温度が約３５°Ｃまで下がった後、反応液を５°Ｃで一夜保存 した。

真空下庫留により１８５ｄの酢酸を部分的に除去した後、反応液をＮａＨ５Ｏ＝ 溶液で洗浄し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを約７の中性とした。生成物をｃｎｚ ｃｔｚで抽出すると表記化合物を白色固形物として得た（収量１４２ｇ、８３％ ）。

Ｂ、上二Ｘ上土之二主一旦二乏Ｘ天土旦悲２三立左−Ｌ±火ス土２王二上４１、 　０ｇ　（０，３３モル）の３．５−ジメチルピリジニウム　Ｎ−オキシドに機 械的に攪拌しながらジメチル硫酸（４２，０ｇ、０．３３モル）を徐々に滴下し た。

混合物は次に蒸気浴上で１時間加熱した。真空下冷却すると表記化合物の褐色が かった固形物を定量的収率で得た。

Ｃ，２−シアノ−３５−ジメチルピＩジンシアン化ナトリウム（４９，０ｇ、０ ．９９９モル、３当量）の水溶液（１３５ｄ、脱気）を冷却しく０”Ｃ）、１− メトキシ−３，５−ジメチルピリジニウムメチルスルフェート（８３，０ｇ、０ ．３３モル）の水（１００ｍ、脱気）溶液を１．２５時間で温度を３℃以下に保 つように滴加した。混合物を濾過し、水で洗浄すると４０ｇの表記化合物を与え た。分析用試料はイソプロピルエーテルおよびペンタン（４：１）から再結晶さ れた（ｍ、ｐ　：　６１−６２℃）。

Ｄ、ｕ−ジメチルエチル　−３５−ジメチル−２−ピッジン　カルボキサミド ２０．３ｇ（０，１５３モル）の２−シアノ−３，５−ジメチルピリジンの攪拌 溶液（１００ｄ）に２０ｍの濃硫酸を１０分以内に添加し、続いて２０Ｊｄのｔ −ブタノールを１５分以上かけて添加した。溶液を７５°Ｃに３０分間暖め、そ の後室温まで冷却し、２５％ＮａＯＨで塩基性とした。生成物をＥｔｏＡｃで３ 度抽出しく６００ｄ）、合併し、食塩水で１度洗浄し、乾燥後（Ｎａｚｓｏｇ） 　、濾過し真空上濃縮すると表記化合物を黄色がかった油状物として得た（３１ ．２６　ｇ）　。

ロー５Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビ１ジン前記工程ＩＢにおい てＮ−（１，１−ジメチルエチル）−３，５−ジメチル−２−ピリジンカルボキ サミドをＮ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリジン　カルボ キサミドに変えて、製造実施例１の工程ＢからＧと基本的に同じ方法を用いれば ９．８−クロロ−３−メチル−１１−（４−ピリジニウム）−６，１１−ジヒド ロ−５旦−ベンゾ（５，６：ｌシクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジンを得る０反 応時間はＴＬＣまたはＨＰＬＣにより決定される。

１　告　８ Ａ、１−１−メチル−４−ピペリジニル　−１−３−２−フェニルエチル　−２ −ビ１ジル　メ　ノール ５−Ｏｇ（１６，２ミリモル）の（］−］メチルー４−ピペリジニル　（３（２ −フェニルエチル）−２−ピリジニル）メタノン（製造実施例１工程Ａ−Ｄに記 載されているのと同じ方法で、ただしメタ−クロロベンジルクロリドの代わりに ベンジルクロリドを用いると製造される）と７０ｍのメタノールの混合物に少し づつ０．８ｇ（２１，１ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した０次の 日溶液を真空下濃縮し、得られるスラリーを水に溶解し、ＣＨＣｌ　ｓで抽出し た。合併した有機部分はＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過して真空下濃縮すると液状物 を得、それを蒸留（ｂｐ１９０−１９５’Ｃ＠１ｍＨｇ）すると４．４ｇの表記 化合物を粘性のある油状物５６　シクロヘプ　１２−ｂ　ビ１ジン３．５ｇ（１ １，３ミリモル）の１−（１−メチル−４−ピペリジル）　−１−［３−（２、 フェニルエチル）−２−ピリジルコメタノールおよび２００ｇのポリリン酸の混 合物を１６０−１７０″Ｃの間に１３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、 水に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液で塩基性としてエーテルで抽出した０合併した有機相 を真空下濃縮し、生成物を再結晶すると表記化合物を白色固形物として得た（ｍ ｐ　１　１　１　−　１　１　４　°Ｃ）　。

クロヘプ　１２−ｂ　ピ■ジン 製造実施例１、工程Ｆ−Ｇに記載されている方法と同じ方法で１ｌ−（１−メチ ル−４−ピペリジル）−６，１１−ジヒドロ−５旦−ベンゾ（５，６）シクロヘ プタ（１，２−ｂ）ピリジンは１ｌ−（４−ピペリジル）−６，１１−ジヒドロ −５旦ベンゾ（５，６）シクロヘプタ［１，２−ｂ）ピリジンに変換できる。

１２−ｂ　ピ１ジンー１１−オン　Ｎ−オキシド乙Ｏ，エクフム（υ、ｉｕ、＋ 七ル）のｄ−クロロ＝ｂｌ　ｂ−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロへ ブタ（１，２−ｂ）ピリジン−１１−オンと１７５ｄの乾燥メチレンクロリドの 混合物にアルゴン雰囲気下、０°Ｃにて２４．１２グラムの３−クロロ過安息香 酸のメチレンクロリド（１５０ｄ）溶液を７０分以上にかけて滴加した。添加後 溶液をＡ時間撹拌し、その後水浴を取り除く。２日後、反応液を１、　ＯＮ水酸 化ナトリウム水溶液に注ぎメチレンクロリドで抽出した。有機相を合併し、水で １度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下濃縮した。

得られる生成物をイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過すると２５．８グラム （９６％）の収量で表記化合物を得た。

８．２８−ジクロロ−５６−シヒドローＩＨ−ベンゾ　シクロヘブ　１２−ｂ　 ピｉジンー１１−オン　および４８−ジクロロ−５６−シヒドロー１１Ｈ−ベン ゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　とｉジン−１１−オ前記製造実施例９Ａの表 記化合物２９．１３グラム（１１２，２ミリモル）と４０−の乾燥メチレンクロ リドの混合物にアルゴン雰囲気下０℃にて５００ｍの１．０Ｍ　５ＯｚＣｂを１ 時間以上かけて滴加した。水浴を除き反応液は室温で１時間攪拌し、次に７時間 還流した。混合物は１．０　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＣＨｚＣｌｇで３度抽 出した。有機部分を合併し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過後真空下で濃縮すると生 成物が得られ、それをフラッシェクロマトグラフィーにより精製および分離する と２つの表記化合物が得られた。

０．４−２８−ジクロロ−５６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘプ 　１２−ｂ　ビ１ジンー１１−イ１−゛ン　ピペリジンおよび４−４８−ジクロ ロ−５６−シヒドロー１ＬＨ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビ１ジン ー１１−イリジン　ピペｌジン前記製造実施例２の工程Ｄ−Ｇに記載されている 方法と本質的に同じ方法に従うと、前記製造実施例９Ｂの２．８−ジクロロおよ び４．８−ジクロロ生成物が対応する表記化合物へ変換された。

５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ピＴジンー１１−イ１−゛ン　ビペ１ジン１８０ ■の前記製造実施例９Ｃの２．８−ジクロロ表記化合物、７ｄの２．ＯＮ水酸化 ナトリウム水１ｔｉ４および７ｄのメタノールの混合物を窒素雰囲気下、封をし て圧力容器中で１６０’Ｃに２日間加熱した。容器は室温まで冷却された。混合 物は水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出された。有機部分を合（井し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過後真空下で濃縮すると残渣が得られ、それをイ・ノ プロピルエーテル／メチレシクロリド中で摩砕すると８５ｍｇの表記化合物力（ 白色固形物として得られた。

Ｂ、前記製造実施例１０の方法を使用し、水酸化ナトリウムの代わりに適当な核 試薬（例えばジメチルアミン、アンモニア、チオール　カーノウムなど）を用い ると２位を他の基に置換できる。

”　’＠１　１ ６　シクロヘプ　１２−ｂ　ピリジン−１１−イ！−ン　ピベ１ジン２１２１ｎ ｇの前記製造実施例９Ｃの４．８−ジクロロ表記化合物、７ｄの２．ＯＮ水酸化 ナトリウム水溶液および７ｄのメタノールの混合物を窒素雰囲気下封をした圧力 容器に入れて１３５℃に１８時間加熱した。続いて容器を室温まで冷却した。混 合物を水を注ぎメチレンクロリドで３回抽出した。有機部分を合併し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮すると残渣が得られ、それはフラッシュク ロマトグラフィー（４→７％アンモニア飽和メタノール含有メチレンクロリド） により精製され、続いてイソプロピル　エーテル／メチレンクロリド中で摩砕す ると１４４■の表記化合物を白色ガラス様物として得た。

Ｂ、前記製造実施例１１の方法を使用することにより、水酸化ナトリウムの代わ りに適当な核試薬を用いることにより（例えばジメチルアミン、アンモニア、チ オール　カリウムなど）４位を別の基に置換できる。

＋Ｉ′Ｌｊ告　１２ Ａ、製造実施例７の３．５−ジメチルピリジンを丁記表５のカラム１に掲げた化 合物に置き換え、基本的に同一の方法（固定Ａ−Ｅ）に従うと、下記カラム２に 掲げた化合物が製造できる。製造実施例７の工程Ｃにおいてピリジンへのニトリ ル基の付加は別の望まれない異性体が形成される（それはフラッシュクロマトグ ラフィーにより除去できる）ことに注意されたい。

−左旦亙−工　−左旦ムーｌ− 且二二　且二二　且−二　尺−二 Ｌｊ告　１３ Ａ、　ｐ−ジメチル−１−エチル　−８−クロロ−５６−ジヒドロ−１１Ｈ−ヘ ンゾ　５６　シクロヘプ　１２−ｂ　ピ１ジンー１１−オン２０．０５グラム（ ８２，２８ミリモル）の８−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ［５， ６）シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−１１−オンと４００ｍの乾燥テトラ ヒドロフランの混合物へ、窒素雰囲気下、−７２°Ｃにて６６．０−の２．７Ｍ ｔ−ブチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を４０分以上かけて 滴加した。反応混合物を徐々に室温まで暖め、−夜攪拌した。混合物は続いて１ ０％塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、メチレンクロリドで４回抽出した。

合併した有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空下ｉ１１！縮すると 表記化合物を、８−クロロ−１１−（１，１−ジメチル−１−エチル）−６，１ １−ジヒドロ−５且−ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジン− １１−オールと共に得られた。これらの化合物はフラッシュクロマトグラフィー により分離されて表記化合物が得られ、それをイソプロピルエーテルから再結晶 すると表記化合物が白色固形物として４．３７グラム（１８％）得られた。

Ｂ、ｄ　−ジメチル−１−エチル　−８−クロロ−５６−シヒドロー１１Ｈ−ベ ンゾ　５６　シクロヘプ　１２−ｂ　と１ジン−１１−イユヂヱとく二見乞ヱ 前記工程Ａの表記化合物を使用し、前記製造実施例２の工程Ｄ−Ｇに記載されて いるものと本質的に同一の方法を応用することにより、表記化合物を得ることが できる。

告　１４ Ａ、　Ｊ−クロロ−５６−シヒドロー３−１−ヒドロキシ−１，−エチル　−１ １Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ビ１ジンー１１−イリｉＺＬ旦づ ユ乏２ ３−ブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ビペリジリデン） −５Ｈ，−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン（７７９，４ ■）の乾燥テトラヒドロフラン（２５，ｄ）溶液をアルゴン下−７６℃に冷却し た。この溶液に一７４℃以下に温度を保ちなからｎ−ブチルリチウム（１，７６ ｄヘキサン溶液、λ２当量）を清加した。１０分間攪拌後反応液の色が黄色にな るまで（約２０分）アセトアルデヒドを溶液中にバブルさせた。混合物は２０分 間そのまま攪拌し、次に水で反応を停止し、メチレンクロリドで抽出した。有機 層は乾燥しくＮａｇＳＯａ）濾過した。溶媒を留去し、粗生成物は５ｉＯｚ上、 １０％アンモニア飽和メタノール含有メチレンクロリドで溶出するクロマトグラ フィーを行うと２１９■の表記化合物が得られた。

Ｂ、前記製造実施例１４に記載されたものと本質的に同一の方法に従うが、アセ トアルデヒドの代わりに他の親電子剤、例えばＣＯ□、プロパルギル酸エチル、 ギ酸エチルなど、を用いることにより、３位に各々カルボキシ、３−カルボエト キシ−１−プロペン−１−イルおよびホルミルを含む化合物を作ることができる 。

告　１５ Ａ、８−クロロ−６１１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ　５６シク ロヘブ　１　−ｂ　とｉジン ２５．０３ｇ（１０３ミリモル）の８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１且−ベ ンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピリジン−１１−オンと２０（ｌｄ のメタノールの混合物に窒素雰囲気下、室温にて、４．８２ｇ（１２４ミリモル ）の水素ホウ素ナトリウムを約１時間以上かけて少しづつ添加した。過度の還流 を避けるために添加の開時々水浴による冷却が必要であった。１．６時間後、混 合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合併した有機部分は食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下濃縮した。残渣は熱イ ソプロピルエーテルから再結晶された。残った濾液をフラッシュクロマトグラフ ィー（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）に精製すると更に生成物が得られ、それ は放置により固形化した０両方のバッチを合わせると２０．４１ｇの表記化合物 が白色固形物として得られた。

１３．３ｇ（５４ミリモル）の８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−ヒドロ キシ−５旦−”＜７ゾ〔５，６〕シクロヘプタ［１，２−ｂ：ｌピリジンと２９ ０＋ｄ（７））ルエンの混合物に窒素雰囲気下−１５℃にてシリンジポンプを通 し１時間以上かけて６．２（ｌｄ（８５，７ミリモル）のチオニルクロリドを添 加した０反応の進行はＴＬＣによりモニターされた（５０％酢酸エチル含有ヘキ サン）０反応が完了したら混合物を３００−の１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液 に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５Ｘ）、合併した有機部分を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルで取り 、塩基性アルミナを通してすばやく濾過し、再び濃縮すると生成物が得られ、ペ ンタン中で摩砕すると１０．２２ｇの表記化合物が赤褐色固形物として得られた 。

Ｃ１−クロロ−−−ビベージニル　−６１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ　５６　シ クロヘブ　１２−ｂ　ピマジンベンゾ［５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピ リジンおよび１．０ｄのトリエチルアミンを２００−の乾燥テトラヒドロフラン に加えた混合物に、窒素雰囲気下室温にて３３．０　ｇのピペラジンを添加した 。混合物は室温で２２．５時間攪拌した後５．５時間還流した。それは次に室温 まで冷却し、２５０−の５％水酸化ナトリウム水溶液へ注ぎ、メチレンクロリド で抽出した（３Ｘ）、合併した有機部分は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２→ ５％アンモニア飽和メタノール含有メチレンクロリド）により精製すると表記化 合物をガラス様物質として得た。

−スニー」Ｌ−」殊− １−４−ピリジニルカルボニル　−４−８−クロロ−５６−ジヒドロ＝ｌＩＨ− ベンゾ　５６　シクロヘブ　１２−ｂ　ゴマジン−１１−イ’ｌｉン　ピ５．０ １ｇ（１６，１ミリモル）の４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１且−ベ ンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン−１１−イリデン）ピペリ ジン（製造実施例１、工程Ｇの生成物）、２．１９ｇ　（１５，７ミリモル）の イソニコチン酸Ｎ−オキシド、および２．３３ｇ（１７，２ミリモル）の１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール永和物を３０＋ｄの乾燥メチレンクロリドに溶解さ せた混合物に、窒素雰囲気下、−１５℃にて３．２６ｇ（１６，９ミリモル）の １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥ Ｃ）の乾燥メチレンクロリド（６０１１１）溶液を２５分以上かけて滴加した０ 反応混合物は放置して室温まで徐々に暖めた。３時間後、混合物を１０％リン酸 二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した０合併した有 機部分はＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過後真空下濃縮すると生成物を与え、フラッシ ュクロマトグラフィーで精製し、イソプロピルエーテルを使用して再結晶すると １．３５グラム（８２％）の１−（４−ピリジニル　カルボニル）−４−（８− クロロ−５，６−ジヒドロ−１１旦−一ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ −ｂ）ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン　Ｎｌ−オキシドを白色固形物と して得た（２２８℃、分解）。

実施例１に示した方法と本質的に同一の方法により、しかし４−（８−クロロ− ５，６−ジヒドロ−１１旦−ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）とり ジン−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに下記カラム１に示したアミンを使 用すると、下記表６のカラム２に掲げた化合物を得ることができる：−表−６− カーム　ｌ　−１トー副− ＣＨｚＨＨＣａ１（ Ｈｔブチル　ＨＣＩ　Ｈ ＨＣ）１３Ｃ（ＯＨ）−ＨＣＩ　Ｈ ＨＨＣＨ，ＣＩ　Ｈ ＣＩ　ＨＨＣＩ　Ｈ ＨＣＩ　ＨＣＩ　Ｈ ＨＨＣＩ　ＣＩ　Ｈ ＨＢｒ　ＨＣＩ　Ｈ Ｄｏ　ＨＨＣＩ　Ｈ Ｈ，ＨＯＣＨ，ＣＩ　Ｈ ＨＨＨＨ，ＣＩ ＨＨＨＦＦ ＨＨＨＣ１ｌ、　Ｈ 前記実施例１に示した方法と本質的に同一の方法により、ただし、４−　（８− クロロ−５，６−ジヒドロ−１１旦−ベンゾＣ５，６）シクロへブタ（１，２− ｂ）ピリジン−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに下記カラム１に示したア ミンを使用すると下記表７のカラム２に掲げた化合物を得ることができる：前記 実施例１に示した方法と本質的に同一の方法を用い、ただし、４−（８−クロロ −５，６−ジヒドロ−１１且−ベンゾ［５，６）シクロへブタ（１，２−ｂ）ピ リジン−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに下記カラム１に示したアミンを 使用すると、下記表８０カラム２に掲げた化合物を得ることができる。

−入一一旦一 カーム　１　−１ｈ１ユ〜 −左立ムー土−−左立左−ｌ− 、左う請−」、　左う」−」− 前記実施例１に示した方法と本質的に同一の方法を用い、ただし、イソニコチン 酸Ｎ−オキシドの代わりに下記カラム１に示したカルボン酸を使用すると下記表 ９のカラム２に掲げた化合物を得ることができる：１−４−ピリジニルカルボニ ル　−４−８−クロロ−５６−シヒドロー１ｌ−Ｈ−ベンゾ　５６　シクロヘプ 　１２−ｂ　ピリジン−１１−イリデンピペ１ジン　Ｎ’　Ｎ’−オキシド １．３５グラムの前記実施例１からの表記化合物と１５−の乾燥メチレンクロリ ドの混合物に、窒素雰囲気下、−１５°Ｃにて６４９１ＩＩｇの３−り四日過安 息香酸をいくつかに分けて３．５時間以上かけて添加した。混合物は放置して室 温とし、−夜攪拌した。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、 メチレンクロリドで抽出した。合併した有機部分は１．０Ｍ水酸化ナトリウムで 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空上濃縮した。生成物は続いて フラッシュクロマトグラフィー（２０％アンモニア飽和メタノール含有酢酸エチ ル）により精製され、適当な分画を合併し、酢酸エチル／メタノール／イソプロ ピルエーテルから再結晶すると７０７■（５１％）の１−（４−ピリジニルカル ポル）−４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１旦−ベンゾ［５，６）シク ロへブタ〔１゜２−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン　Ｎ’　Ｎ’− ジオキシドを白色粉末として得た。

一　−ビ１ジニルカルポニル　−４−８−クロロ−５６−シヒドロー１１Ｈ−ベ ンゾ　５６　シクロヘプ　１２−ｂ　ビニジン−１１−イ１−゛ン　ピペＩジン 　Ｎ’　Ｎ’−ジオキシド 前記実施例６に示した方法と本質的に同一の方法を用い、ただし、１−（４−ピ リジニルカルボニル）−４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂ）ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン Ｎ１オキシドの代わりに１−（３−ピリジニルカルボニル）−４−（８−クロロ −５，６−シヒドロー１１旦−ベンゾ［５，６）シクロへブタ［１，２−ｂ）ピ リジン−１１−イリデンコピペリジン　Ｎｌ−オキシドを使用すると、１−（３ −ピリジルカルボニル）−４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１旦−ベン ゾ〔５゜６〕シクロヘプタ［１，２−ｂ）ピリジン−１１−イリデン）ピペリジ ンＮ’　、Ｎ’−ジオキシドを得ることができる。

以下は本発明の化合物を含む医薬側形の例である。ここで使用される場合、術語 “活性化合物”とは化合物 を示すものとして使用される。

４−８−クロロ−５６−シヒドロー３−メチル−１１８−ベンゾ　５６　シクロ ヘプ　１２−ｂ　ピリジン−１１−イリー゛ン　−１−４−ビｉジニルカルポニ ル　ビベ１ジン　Ｎ　Ｉ−オキシド２０ｇの８−クロロ−１１−（４−ビペリジ リデン）−６，１１−ジヒドロ−３＝メチル−５ｆｌ−ベンゾ［５，６）シクロ へブタ［１，２−ｂ）ピリジン（製造実施例７、工程Ｅの生成物Ｌ１．３９ｇの イソニコチン酸Ｎ−オキシド、および１、３５　ｇの１〜ヒドロキシベンゾトリ アゾールを６０ａｄのＣＨｚＣｈに溶解した混合物にＯ′Ｃにて１．９１ｇの１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ ）を添加した。反応混合物は一夜放置して徐々に室温まで暖めた。反応混合は水 で反応停止させ、１０％Ｎａ０）Ｉで塩基性とし、ＣＬＣＩ□で抽出した。合併 した有機部分は食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。生成 物に５％メタノール含有メチレンクロリドにてフランシュクロマトグラフィーを 行うと２．５２ｇの生成物を得、ＣＨｔＣＩ□／ジイソプロピルエーテル（１： ２０容量比）と摩砕でき、表記化合物を白色固形物として得た。

４−８−クロロ−５６−シヒドロー３−メチル−１１Ｈ−ベンゾ　５６　シクロ ヘプ　１２−ｂ　ピリジン−１１−イリデン　−１−４−ピ１ジニル力９００■ の前記実施例８の表記化合物の乾燥ｃｎｚｃ１□（２５ａｄ）溶液に０°Ｃにて ７００■のｍ−クロロ過安息香酸を４つに分けて１５分間隔で添加した０反応液 は続けて１時間撹拌した。混合物にＣＨ，ＣＩ□を加え、１０％Ｎａ）ＩＳＯｓ 溶液、】、ＯＮ水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機相は次に乾 燥しくＮａｚｓｏ４）濾過した。真空下口−タリーエバポレーターにて溶媒を除 去すると９５０■の白色あわ状物を得、５ｉ０２でクロマトグラフィーを行うと （２３０−４００メツシユ、１０％アンモニア飽和メタノール含を酢酸エチル） ６８９ｇの表記化合物を白色ガラス様物として得た。

構造式Ｉの任意の他の化合物が医薬組成物実施例で置換できるので、医薬組成物 態様での本発明の範囲は提供された実施例に制限されるわけではない。

医＝１」弧」Ｌ遺二旅」 叉−施一例一へ 錠−−一遁 １　活性化合物　１００　５００ ２　乳糖ＵＳＰ　１２２　１１３ ３　コーンスターチ、食用、　３０　４０精製水中１０％のペーストとして ４　コーンスターチ、食用、　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７ テ　３００　７００ 製−遣一方一法 品目番号１および２を適当なミキサー中１０−１５分間混合する。品目番号３で 混合物を顆粒化する。必要なら、粗いスクリーン（例えば１／４’　、０．６３ Ｃ１１）を通して湿気のある顆粒をすりつふす。温気のある顆粒を乾燥させる。

必要なら乾燥顆粒をふるいにかけ、品目４番と混合し、１０−１５分間混ぜる０ 品目５番を加え１−３分間混合する。混合物を適した錠剤製造器上、適当な大き さおよび重量に圧縮する。

実−施一伝一旦 カプセル ロ　カプセル　カプセル １　活性化合物　１００　５００ ２　乳糖ＵＳＰ　１０６　１２３ ３　コーンスターチ、食用、　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　 ７　７言　２５０　７００ 製−遣一方一法 品目１，２および３番を適当なプレングー中１０−１５分混合する。品目４番を 加え１−３分間混合する。適当なカプセル充填器上、混合物を適した２つの部分 からなる硬ゼラチンカプセルに充填する。

本発明を上に示した特定の実施Ｂ欅に関して説明してきたが、普通の当業者には その多くの修正および変形が明らかであろう。そのようなすべての修正、改変お よび変形は本発明の精神および範囲内に含まれることを企画している。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９００２２５１ ＳＡ　３７０２９

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ を持つ化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。 （式中： Ｒは式（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）または（ｉｖ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ｉｉｉ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ）のＮ− オキシド複素環式基を表わすか、または上記式（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）または （ｉｖ）の複素環式Ｎ−オキシド基で置換されているアルキル基を表わし；ａ， ｂ，ｃおよびｄの１つがＮまたはＮＲ１２〔式中Ｒ１２はＯ，−ＣＨ３または− （ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ（式中ｎは１から３である）である〕を表わし、残りのａ ，ｂ，ｃおよびｄ基はＣＨであり、ここで残りのａ，ｂ，ｃおよびｄは随意にＲ １またはＲ２で置換されていてもよい； Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、各々独立してハロ、−ＣＦ３、 −ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１４（式中ｅは１また は２である）、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ １３、−ＯＣＯ２Ｒ１４、アルキニル、アルケニルまたはアルキルを表わし、こ こでアルキル基はハロ、−ＯＲ１３または−ＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよ く、およびここでアルケニル基はハロ、−ＯＲ１４または−ＣＯ２Ｒ１３で置換 されていてもよい； Ｒ３およびＲ４は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨまたはＲ１およ びＲ２の置換基の任意のものを表わすか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって ベンゼン環に融合する飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ７炭素環式環を表わしてもよい ； Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、−ＣＦ３、アルキルまたはアリ ールを表わし、ここでアルキルまたはアリールは−ＯＲ１３、−ＳＲ１３または −Ｎ（Ｐ１３）ｚで置換されていてもよい； 加えて、Ｒ５はＲ６と合同して＝Ｏまたは＝Ｓを表わしてもよく、および／また はＲ７がＲ８と合同して＝Ｏまたは＝Ｓを表わしてもよく；Ｒ９，Ｒ１０および Ｒ１１は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１４〔式中ｅは１また は２である）、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１ ４、−ＯＣＯＲ１３、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから選 択され、ここでアルキルまたはアリールは−ＯＲ１３、−ＳＲ１３または−Ｎ（ １３）２で置換されていてもよく、およびアルケニルはＯＲ１４またはＳＲ１４ で置換されていてもよい；Ｒ１３はＨ、アルキルまたはアリールを表わし；Ｒ１ ４はアルキルまたはアリールを表わし；Ｒ１５はＨまたはアルキルを表わし； ＸはＮ、ＣＨまたはＣを表わし； ＸがＣを表わす場合、炭素原子１１への点線により随意の二重結合が示され、お よびＸがＮまたはＣＨである場合、二重結合は存在しない；炭素原子５および６ の間の点線は随意の二重結合を表わし、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは 各々独立して−Ｒ１３、ハロ、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＯＣＯ ２Ｒ１４を表わし、炭素原子５および６間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ びＢは各々独立してＨ２、−（ＯＲ１４）２、〔Ｈおよびハロ〕、ジハロ、〔ア ルキルおよびＨ〕、（アルキル）２、〔−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２〕、〔Ｈ および−ＯＲ１３〕、＝Ｏ、〔アリールおよびＨ〕、＝ＮＯＲ１５または−Ｏ− （ＣＨ２）ｐ−Ｏ−〔式中ｐは２、３または４であり、Ｒ１３は前に定義したと おりである）を表わし；およびＺは＝Ｏまたは＝Ｓを表わす）
2. ２．炭素原子５および６の間に二重結合が存在しない請求項１の化合物。
3. ３．炭素原子５および６の間に二重結合が存在する請求項１の化合物。
4. ４．Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ７およびＲ８が各々独立してＨまたはアルキ ルを表わす請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
5. ５．Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３２、また はハロを表わす請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨ、アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３２、また はハロを表わす請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
7. ７．ＸがＣを表わし、そこへの点線が二重結合である請求項１−６のいずれかに 記載の化合物。
8. ８．ＸがＣＨを表わし、そこへの点線により示されている二重結合が存在しない 請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
9. ９．ＸがＮを表わし、そこへの点線により示されている二重結合が存在しない請 求項１−６のいずれかに記載の化合物。
10. １０．ＺがＯを表わす請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
11. １１．Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立してＨ、アルキル、ハロ、ＯＲ１３また はＮ（Ｒ１３）２を表わす） を表わす請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
12. １２．Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
13. １３．▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
14. １４．▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
15. １５．請求項１に定義された式Ｉの化合物を薬学的に受容可能な担体と組合せて 含む、医薬組成物。
16. １６．アレルギーの処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に定義された式Ｉの 化合物をアレルギーの処置に有効な量投与することを含む、アレルギーの処置方 法。
17. １７．炎症の処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に定義された式Ｉの化合物 を炎症処置に有効な量投与することを含む、炎症の処置方法。
18. １８．アレルギーまたは炎症の処置用医薬組成物の製造のための請求項１−１４ のいずれかに記載の化合物の使用。
19. １９．ａ）下記式ＩＩの化合物をカップリング剤存在下、式ＲＣＯＯＨの化合物 と反応させて式Ｉの化合物を生成する； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ｂ）式ＩＩの化合物を塩基存在下、式ＩＩＩの化合物と反応させて構造式Ｉの化 合物を生成する；または ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｌは脱離基を示している） ｃ）式ＩＶの化合物を酸化剤と反応させて構造式Ｉの化合物を生成する；▲数式 、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ｒａは ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）または▲数式、化学式、表 等があります▼（ｉｖ）を表わしている） の工程を含む、請求項１に定義された構造式Ｉを持つ化合物の製造方法。