FI96690C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä - Google Patents

Description

96690

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopi-peridiini-, -piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä - För-farande för framställning av en terapeutisk aktiv bensopyrido-piperidin-, -piperidyliden- och -piperazinförening

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisita bentsopyridopiperidiini-, -piperatsiini-ja -piperidylideeniyhdistettä.

Seuraavissa viitteissä on tuotu esiin happi tai rikki molekyylin kolmen rengasosan sillanpääasemassa:

Kanadalainen patenttihakemus 780,443, julkaistu Sandoz Patents Ltd.:n nimissä;

Eire 17764, julkaistu 5.4.1964 Sandoz Patents Ltd.:n nimissä; Eurooppalainen patenttihakemus 81816337.6, Sandoz A.G., julkaistu 10.3.1982;

Belgialainen patenttihakemus 638,971, Sandoz S.A., julkaistu 21.4.1964;

Belgialainen patenttihakemus 644,121, Sandoz S.A., julkaistu i i * 20.8.1964; US-patentti 4,609,664, myönnetty Hasspacher' elle 2.9.1986; : US-patentti 3,966,944, myönnetty Carter'ille 29.6.1976; 1 :US-patentti 3,803,153, myönnetty Villani'lie 9.4.1974; US-patentti 3,803,154, myönnetty Drukker'ille 9.4.1974; ja • « · /·': US-patentti 3,325,501, myönnetty Ettinsen'ille et ai. 13.6.1967.

. .·. Missään näistä viitteistä ei ole esitetty jäljempänä esitetyn-• · laista substituutiota piperidylideeni-, piperidiini- tai pipe- • · « • ratsiinitypessä.

• · · • · · • « • · • · ·

Bentso [5,6] syklo-heptapyridiinien johdoksia on esitetty seuraa-• vissa: EP-A-270 818;

Chemical Abstracts, Voi. 197, 1987, sivu 602, abstraktinumero 96690 2 23239b; ja

Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Vol. 15, sivut 750-754.

EP-A-270 818 on julkaistu tämän hakemuksen prioriteettipäivän jälkeen.

Keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä joilla on kaava I R1 R3 bV^ <“>>-*-(α·>>.

Il I 4-R< R ^Lr.

N

Ö;^'R

tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa : : · kaavassa: • » I · · • toinen symboleista a ja d on typpi tai -NO ja loput ryhmistä a, b, c ja d ovat CH, • · · • · · • · · • · · • 1 R on vety tai -C (O) C1_4-alkyyli, 9 • · • · ·

• · · 3 A

.··.·. R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin • · · toisistaan riippumatta H tai halogeeni, • · · • · # • · • · • · ·

f · c g *7 Q

R , R , R ja R ovat toisistaan riippumatta H tai C1-C4 alkyyli, T on hiili tai typpi, jolloin ryhmään T kiinnitetty katkoviiva tarkoittaa valinnaista kaksoissidosta, kun T on hiili; 96690 3 m ja n ovat kokonaislukuja 0, 1, 2 tai 3 niin, että summa m + n on 0 - 3, edellyttäen, että kun m + n on 1, niin X on -O-, -S(0)e, jossa e on 0, 1 tai 2, tai -NR10-, jossa R10 on vety tai C1_4_aiji;yyii, kun m + n on 0, niin X voi olla mikä tahansa sama substituentti kuin, jos m + n olisi 1, ja X voi olla myös suora sidos, kun m + n on 3, niin X on suora sidos; Z on =0, f^Y\| R on vety, C1_4-alkyyli tai--| jossa Y on N tai NO.

Hyvänä pidettyjä keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat: l-asetyyli-4-(10H-[1]bentsotiopyrano[3,2b] pyridin-10-ylideeni)-piperidiini; i · · : ‘.: l-asetyyli-4-(8-kloori-5,11-dihydro[1]bentsoksepino[4,3-b]pyri- i : : din-ll-ylideeni)piperidiini; • · • ♦ • ·· l-asetyyli-4- (10H- [1] -bentsopyrano [3,2-b] pyridiini-10-ylideeni) -piperidiini; • · · ♦ · · • · · 4- (10H- [1] -bentsopyrano [3,2-b] pyridin-10-ylideeni) -1-piperidii- • · · • ni-karboksaldehydi; • » « • · « · • · · 1.. ' l-asetyyli-4-(5H-bentsopyrano[2,3-b]pyridin-5-ylideeni)piperi- i 4 96690 11-(l-asetyyli-4-piperidinylideeni)-8-kloori-5,lldihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini; 11-(l-asetyyli-4-piperidinylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4, 3-b]pyridiini 1,6-dioksidi; 11-(l-asetyyli-4-piperidinylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini 6,6-dioksidi; 11-(l-asetyyli-4-piperidinylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini- 6-oksidi; 11-(l-asetyyli-4-piperidinylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini-l,6,6-trioksidi; 1-asetyyli-4-(9H-indeno[2,1-b]pyridin-9-yyli)piperatsiini; ja 1-(4-pyridinyylikarbonyyli)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobentsosyklo-okta[1,2-b]pyridin-12-ylideeni)piperidiini N'-oksidi Tämän keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistusmenetelmä, jossa:

(A) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III

: : mukaisen yhdisteen kanssa • · · • · · • · · « Φ II Ϊ 4-«* : · : d Il i: r-c-l —► 1 1 .· τ +

Vr7

: " III

r6An4^·

4 II

II

96690 5 jossa L on sopiva poistuva ryhmä; 3a

(B) saatetaan kaavan XXX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XXXII tai XXIX mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jos Rc on Z(C)R

f Ri R3 /V, *> b\a-w <αν»-χ-(αν» r t + il 1 +r4 I d xxx °

Rl /R3 (CH2)m-X-(CH2)n tai I T I 4^ -*

L XXXII

v,: Eräät keksinnön mukaan saadut yhdisteet voivat esiintyä erilai- ·/' sissa isomeerisissä sekä konformationaalisissa muodoissa. Kek- : : ; sintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit ja konformaatit sekä : puhtaassa muodossa että seoksena, mukaanlukien raseemisina seok- • · · jT: sinä.

j /; Kaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet voivat esiintyä solvatoi-• · · tumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydra- ·. toiduissa muodoissa, esimerkiksi hemihydraattina. Yleisesti sa-• · · • ·* noen solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuotti- J * ·; mien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa, ovat keksinnön :tavoitteiden kannalta samanarvoisia solvatoimattomien muotojen kanssa. Edellä jo mainittiin, että kaavan I mukaiset pyridiini- ♦ * ja bentseenirenkaat voivat sisältää yhden tai useamman substitu-entin R1, R2, R3 ja R4. Samoin heterosyklinen rengas D voi sisäl- 6 96690 tää yhden tai useamman ryhmän R3 ja R4. Yhdisteissä, joissa on useampi kuin yksi tällainen substituentti, ne voivat olla samoja tai erilaisia. Siten keksinnön piiriin sisältyvät yhdisteet, joissa on tällaisten substituenttien yhdistelmiä. Ryhmistä R1 - R8 renkaisiin vedetyt viivat tarkoittavat siten sitä, että tällaiset ryhmät voivat olla kiinnittyneet mihin tahansa saatavissa olevaan asemaan. Esimerkiksi R1- ja R2~ryhmät voivat olla kiinnittyneet 1-, 2-, 3- tai 4-asemiin, kun taas ryhmät R3 ja R4 voivat olla kiinnittyneet mihin tahansa saatavissa olevaan asemaan .

Keksinnön mukaisten yhdisteiden numerointi vaihtelee riippuen keskusrenkaan koosta. Piperidiinin, piperidylideenin ja piperat-siinin numerointi pysyy kuitenkin yhdenmukaisena niin, että pohjalla olevasta typestä käytetään merkintää 1', vasemmalla olevasta hiiliatomista käytetään merkintää 2' ja numerot kasvavat myötäpäivään. Siten pohjalla olevan typen vasemmalla ja oikealla puolella olevat hiilet ovat vastaavasti 2' ja 6'.

Eräät keksinnön mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan happamia, esimerkiksi ne yhdisteet, joissa on karboksyyli- tai fenolinen 1 : hydroksyyliryhmä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseutti- '/ sesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisista suoloista voivat olla : : \ esimerkkejä natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini-, kulta- ja hopeasuolat. Kohteena ovat myös farmaseuttisesti hyväksyttävien I*:*: amiinien, kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyli- amiinien, N-metyyliglukamiinin ja vastaavien kanssa muodostetut . suolat.

• · ·

»M

• M • · « , Eräät keksinnön mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat myös • · · • ♦’ farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esimerkiksi happoaddi-| · ··· tiosuoloja. Esimerkiksi pyrido- tai pyratsinotyppiatomit voivat : muodostaa suoloja vahvan hapon kanssa, kun taas yhdisteet, jois- sa on emäksisiä substituentteja, kuten aminoryhmiä, muodostavat • ♦ myös suoloja heikompien happojen kanssa. Suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, fos- li 96690 7 forihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihap-po, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo tai muut alalla yleisesti tunnetut mineraali- ja karboksyylihapot. Suolat valmistetaan tavalliseen tapaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän suuren määrän kanssa haluttua happoa. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suola sopivalla laimealla vesipitoisella emäsliuoksella, kuten laimealla vesipitoisella natriumhydroksidilla, kaliumkarbonaatilla, ammoniakilla ja natriumbikarbonaatilla. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominai-suuksiensa osalta, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat vastaavat vastaavia vapaita emäsmuoto ja keksinnön tavoitteiden kannalta.

Kaikkia tällaisia happo- ja emässuoloja (esimerkiksi pyridinyy-lityppi-suolat) pidetään farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina keksinnön puitteissa ja kaikkien happo- ja emässuolojen katsotaan vastaavan keksinnön tavoitteiden kannalta vastaavien yhdisteiden vapaita muotoja.

! :,! Seuraavia menetelmiä voidaan keksinnön mukaan käyttää yleisra-kennekaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.

t I ' a. Yleiskaavan II mukainen yhdiste voidaan saatta reagoimaan • · · {·:*. yhdisteen III kanssa emäksen läsnäollessa ja joskus ilman sitä niin, että saadaan yleisrakennekaavan I mukaisia yhdisteitä.

« • · · 1 3 =;!'·: (CH=> -·χ_ (CH’’» ·'·. [I —I— r; : d ...........V II _ R - C - L * ' ’ ' ' c T + 1 ·.: " " m 96690 8

Sopivista emäksistä ovat tyypillisiä esimerkkejä pyridiini ja trietyyliamiini. L tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää. Esimerkiksi kaavan III yhdiste voi olla asyylihalogenidi (esim. L = halogeeni) tai

O

II

asyylianhydridi, (esim. L on -O-C-R). Vaihtoehtoisesti jos poistuva ryhmä on hydroksi, voidaan käyttää kytkentäainetta yhdisteen I muodostamiseen. Kytkentäaineista ovat esimerkkejä N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC), 1-(3-dimetyyliamino-propyy-li-3-etyylikarbodi-imidi (DEC) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsoli (CDI). Poistuva ryhmä voi olla myös alkoksi, jossa tapauksessa kaavan I yhdisteet voidaan valmistaa refluksoimalla kaavan II yhdistettä kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärän kanssa.

Yleiskaavan II yhdisteet voidaan valmistaa poistamalla ryhmä COORb vastaavista karbamaateista IV, esimerkiksi happohydrolyysin (esim. HC1) tai emäshydrolyysin (esim. KOH) avulla: R1 R3

Il I

li:

d -► II

» · f Ti : R^^Xr7

n IV

V · 1 b • COORb «· « t r « • « r‘**r jossa Rb on ryhmä, joka ei estä poistamisreaktiota, esim. Rb on , valinnaisesti substituoitu alkyyli kuten etyyli tai 2,2,2-tri- kloorietyyli.

t * · * *

Rb:n laadusta riippuen voidaan yhdiste IV käsitellä alan ammattimiehen tietämällä tavalla organometalli-reagenssilla (esim.

96690 9 CH3Li) , pelkistimellä (esim. Zn hapossa) niin, että muodostuu kaavan II yhdiste.

Yhdiste IV voidaan valmistaa seuraavan kaavan V esittämästä N-alkyyliyhdisteestä US-patenteissa 4,282,233 ja 4,335,036 esitetyllä tavalla.

R1 r3 R1 R3 (CH2)m-X-(CH2)n (CH2>m-X-(CH^n

Il T 4-r4 Il T 4-r4

r‘-4k^rS v ε,-4,Λ*· IV

alkyyli ioORb

Yhdiste V voidaan muuntaan yhdisteeksi II lukuisilla muilla menetelmillä. Esimerkiksi yhdisteen V käsittely BrCNrlla von Braun'in reaktion avulla tuottaa jäljempänä esitetyn nitriilin VI. Kun sen jälkeen nitriili hydrolysoidaan joko vesipitoisissa emäksisissä tai happamissa olosuhteissa saadaan yhdiste II. Tämä menetelmä on suositeltava, kun piperidiinirengas on substituoi-! , ; tU.

I i ( t » · * · * : R1 R3 R1 r3 b\V (CHa,™-X-(CH2)n (CHa>«-x-(CH*)» ·.:/ Il f 4-R4 II f T 4-r* ’·* ’ ^<3l X/ \x. χχχ * * * c il -. il o y* Ry yR?

... N N

. * : I I

, alkyyli CH

V VI

96690 10

PIPERATSTTNIANALOGIEN VALMISTAMINEN

Piperatsiinityyppiset yhdisteet, joissa T on N kaavassa I, valmistetaan parhaiten alkyloimalla sopivasti substituoitu piperat-siini-yhdiste XXX yhdisteellä XXXII, jossa on sopivasti substituoitu halogenidi (kuten Cl, Br, I) tai muu samanlainen poistuva ryhmä (tosyylioksi tai mesyylioksi). Yhdisteen III valmistamiseksi reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa kuten THF:ssa tai tolueenissa, valinnaisesti käyttämällä emästä kuten trietyyliamiinia tai kaliumkarbonaattia, tyypillisesti lämpötilassa, joka ulottuu ympäristön lämpötilasta refluksoitu-miseen.

H R1 R3 A "n·1·-1·(CH3)" rL< V-R’ - \\ \ hU·

Rt-" —— nä C\

N

Rc L

XXX emäs XXXII

▼ R1 R3 b\a^ <ch2>» ΎΐΟ<

Il T 4-r4 » ·β· d • · ! I! :·ϊ · c T 7

.···. r*^" Vx^-R

s , • · · v ·· · • · · • · · • « · • Tässä reaktiossa Rc on H, CO-Rb, C(Z)R tai alkyyli. Trisyklisen : / rengasrakenteen, jossa L on Cl, valmistaminen on analoginen US-. patentissa No. 3,409,621 kuvatun menetelmän kanssa. Kun R on ; C(Z)R, saadaan keksinnönmukaisia yhdisteitä. Kun Rc on H, alkyyli 96690 11 tai C02Rb, yhdisteet muunnetaan jo kuvatuilla menetelmillä kek-sinnönmukaisiksi yhdisteiksi.

Vaihtoehtoisessa tiessä yhdisteeseen XXIII aminoidaan pelkistävästä atsaketoni XXIX sopivasti substituoidulla piperatsiinilla.

H 3 R= r7 «*,>.-*-(civ» " ' *|i I 4-r* P6 . — II ^ W ' N d ^

Rc [f -► XXXIII

0

xxx XXIX

Reaktio suoritetaan tyypillisesti polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa valinnaisesti dehydratointiaineen kuten 3/ molekyyliseulojen läsnäollessa. Välituotteena saatu Schiffin emäs voidaan pelkistää käyttämällä monia erilaisia pel-kistimiä kuten NaCNBH3:a tai katalyyttistä hydrausta, vetyä ja Pd/C:ia.

Kun Rc on C(Z)R, nämä ovat tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Kun Rc on H, C02Rb tai alkyyli, nämä muunnetaan keksinnönmukai-, siksi yhdisteiksi jo kuvatulla tavalla.

·*· ! • · : .·. Edellä olevissa menetelmissä on joskus toivottavaa ja/tai tar-• · ·

* * ♦ · , 1 R

···. peen suojata reaktion aikana eräät R ja R - R ryhmät. Tavan- * · *..*·. omaisia suojaryhmiä voidaan käyttää. Seuraavan taulukon pystyri- • · · vissä 1 luetteloidut ryhmät voidaan esimerkiksi suojata taulukon , pystyrivissä 2 annetulla tavalla.

I ♦ · « · * • · · • · · * · ♦ « · • · * Φ · 12 96690 -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli NH NC02alkyyli, NOCjbentsyyli, NC02CH20C13 O-v / O-

c=o V V

/\J\.

-CH — -OCH3 o -nh2 -n o

Myös muita alalla yleisesti tunnettuja ryhmiä voidaan käyttää. Reaktion tai reaktioiden jälkeen voidaan suojaryhmät poistaa standardimenetelmillä.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on PAF (verihiutaleita aktivoiva tekijä)-antagonistisia ominaisuuksia. PAF on tärkeä biokemiallinen välittäjäaine sellaisissa tapahtumissa kuin verihiutaleiden kasautuminen, sileän lihaksen supistuminen (erityisesti keuhkokudoksessa), verisuonten permeabiliteetti ja neutrofiilin

aktivoituminen. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että PAF

« · 1

• I

.·. on ilmatiehyeiden yliaktiivisuuteen liittyvä taustatekijä. Kek- • · · • ·

: ,·. sinnön mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä, kun PAF

• t · • · · * ···. on osatekijä taudissa tai häiriössä. Näihin kuuluvat allergia-taudit, kuten astma, ARD (adult respiratory distress)-oireyhty- « · · mä, urticaria ja myös sellaiset tulehdustaudit kuin reumaattinen . artriitti ja osteoartriitti.

• · · • · * • · · • · · • · · Näiden yhdisteiden PAF-antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä jäljempänä kuvattuja farmakologisia stan- i : darditestausmenetelmiä. Nämä testimenetelmät ovat standardites- . .·. tejä, joilla määritetään PAF-antagonistinen aktiivisuus ja arvi-• * · ; oidaan, kuinka hyödyllisesti näitä yhdisteitä voidaan käyttää

II

9669O

13 PAF:n biologisia vaikutuksia vastaan. In vitro-määritys on yksinkertainen seulontatesti, kun taas in vivo-testi jäljittelee PAF-antagonistien kliinistä käyttöä ja antaa tietoja, jotka jäljittelevät tässä kuvattujen yhdisteiden kliinistä käyttöä.

A. PAF-antagonismin määrittäminen

In vitro-menetelmä:

Runsashiutaleisen plasman (PRP) valmistaminen: Ihmisverta (50 ml) kerättiin terveiltä miespuolisilta lahjoittajilta anti-koagulanttiliuokseen (5 ml), joka sisälsi natriumsitraattia (3,8 %) ja dekstroosia (2 %). Verta sentrifugoitiin 110 x g 15 minuuttia ja supernatantti-PRP siirrettiin varovasti polypro-pyleeniputkeen. Vähähiutaleista plasmaa (PPP) valmistettiin sentrifugoimalla PRP-plasmaa 12.000 x g 2 minuuttia Beckman Microfuge B:ssa. PRP käytettiin 3 tunnin kuluessa veren valutta-misesta.

Verihiutaleiden kasautumisen määrittäminen: Kun aggregointlainetta, kuten PAF:a, lisätään PRP-plasmaan, verihiutaleet kasautuvat. Kasautumismittari mittaa määrällisesti tämän kasautumisen mittaamalla valon (infrapunavalon) transmission PRP:n läpi ja

< 4 I

vertaamalla sitä PPP:11a saatuun arvoon. Kasautumismääritykset suoritettiin käyttämällä kaksikanavaista kasautumismittaria * · · : (Model 440, Chorono-Log Corp., Havertown, PA) . PRP-plasmaa • · · ···. (0,45 ml) sekoitettiin kasautumismittarin kyveteissä koko ajan (37° C) . Testattavien yhdisteiden tai vehikkelin liuokset lisät- • · · tiin PRP-plasmaan ja 2 minuutin inkuboinnin jälkeen lisättiin . PAF-liuosta 10 - 15 ml niin, että loppukonsentraatioksi saatiin • · · • · · 1 - 5 x 10-8M. Inkubointeja jatkettiin, kunnes valon transmissio : : : saavutti maksimin (tavallisesti noin 2 minuuttia). Inhibitioar-; vot laskettiin vertaamalla maksimaalisia kasautumisia, jotka saatiin yhdisteen läsnäollessa ja ilman sitä. Jokaisessa kokees-·. .·. sa sisäisenä positiivisena kontrollina oli PAF-antagonististan-,·. : dardi, kuten alpratsolaami. Inhiboiva konsentraaio (ICS0) on yh- 96690 14 disteen se konsentraatio mikromooleissa, jossa kasautuminen estyi 50-prosenttisesti mitattuna valon transmissiona kunkin PRP-näytteen läpi ja PPP-näytteeseen verrattuna. Testin tulokset on annettu seuraavassa taulukossa I.

Koska PAF on tunnettu bronkokonstriktiivinen aine nisäkkäillä, PAF-antagonismi voidaan arvioida mittaamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden aiheuttama inhibitio PAF:11a indusoidussa marsujen bronkokonstriktiossa.

B. PAF-indusoitu bronkosoasmi marsuissa

In vivo-menetelmä

Herkistämättömiä marsuja paastotettiin yön yli ja seuraavana aamuna ne anestetisoitiin 0,9 ml/kg i.p. dialuretaanilla (0,1 g/ml diallyylibarbituurihappoa, 0,4 g/ml etyyliureaa ja 0. 4 g/ml uretaania). Trakea kanyloitiin ja eläimiä ventiloi-tiin Harvard'in jyrsijärespiraattorilla 55 iskua/min. iskun tilavuuden ollessa 4 ml. Trakeakanyylin sivuvarsi yhdistettiin Harvard'in painemuuntimeen. Näin jatkuvasti mitattu trakean-si-säinen paine tallennettiin Harvard'in polygrafiin. Yhdisteiden antamista varten kanyloitiin kaulalaskimo. Eläimet haastettiin 1. v. PAF:11a (0,4 μg/kg isotonisessa suolaliuoksessa, jossa .*·,· 0,25 % BSA:a) ja tallennettiin 5 minuutin sisällä haastamisesta * · · : tapahtuva inflaatiopaineen huippukasvu. Testattavat yhdisteet *· ···. annettiin joko oraalisesti (2 tuntia ennen PAF:a suspeniona « · · 0,4-prosenttisessa metyyliselluloosavehikkelissä) tai intrave- J ♦ · nöösisti (10 minuuttia ennen PAF:a liuoksena dimetyylisulfoksi- . dissa).

• · · • · · ♦ ·« • · · • · ·

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös antihistamiiniominai- suuksia, jotka voidaan määrittää seuraavassa esitetyllä mene- telmällä C. Testimenetelmässä C "histamiinilla indusoidun kuol- : .·. leisuuden estäminen" osoitetaan rakennekaavan I mukaisten tyy-• · * : pillisten yhdisteiden antihistamiininen perusaktiivisuus. Hista- 15 966 90 miinikuolleisuutta vastaan saatu suojavaikutus on osoitus voimakkaista antihistamiiniominaisuuksista.

Testimenetelmät D, E ja F osoittavat keksinnön mukaisilla yhdisteillä indusoidun CNS-aktiivisuuden laajuuden. Voimakkaan CNS-aktiivisuuden läsnäolo viittaa siihen, että yhdisteillä on erittäin todennäköisesti sedaatiota aiheuttava vaikutus, joka on tyypillinen antihistamiinien ei-toivottu sivuvaikutus. Siten useimmissa tapauksissa on toivottavaa, että CNS-aktiivisuus on alhainen.

C. Antihistamiiiniaktiivisuuden määrittäminen

Histamiinilla indusoidun kuolleisuuden estäminen marsuilla. Yhdisteiden antihistamiiniaktiivisuus voidaan arvioida myös niiden kykynä suojata albino-naarasmarsuja (250 - 350 g) kuolemalta, joka indusoidaan inhisoimalla laskimonsisäisesti histamiini-dihydrokloridia 1,1 mg/kg, joka on noin kaksi kertaa LD99-arvo. Antagonistien annokset annetaan oraalisesti erillisille paastotettujen eläinten ryhmille 1 tunti ennen histamiinilla haastamista ja kuolemalta suojaava vaikutus tallennetaan 30 minuutin kuluttua histamiinin jälkeen. ED50-arvot määritetään kullekin lääkeaineelle probit-analyysin avulla.

I i * I · t « CNS-aktiivisuuden määritykset • · « · : : : « · · * j···. D. Fysostigmiini-kuolleisuuden antagonismi. Testi, jossa kuolema • · · /;. indusoidaan fysostigmiinilla, viittaa CNS-aktiivisuuteen. Kuvat-* · · tu testi on muunnelma COLLIER'in et ai., Br. J. Pharmac.. 32, 295-310 (1968), raportoimasta tekniikasta. Fysostigmiini-sali- • · · sylaatti (1,0 mg/kg s.c.) aiheuttaa 100-prosenttisen kuolleisuu- * · · • · · ·, den annettuna hiirille, jotka on laitettu 10 eläimen ryhmiin < muovihäkkiä kohti (11 x 26 x 13 cm) . Testattavat aineet annet- i ♦ · tiin oraalisesti 30 minuuttia ennen fysostigmiiniä. Eloonjäänei-; .·. den määrä laskettiin 20 minuuttia fysostigmiinin antamisen jäl-keen.

16 96690 E. Etikkahapolla aiheutetun vääntelehtimisen antagonismi. Toisessa CNS-aktiivisuuden määrittämiseen hyödyllisessä testissä aiheutetaan vääntelehtiminen etikkahapon avulla. Kuvattu menetelmä on kuten: HENDERSHOT ja FORSAITH, J. Pharmac. Exp. Ther.. 125, 237-240 (1959) paitsi, että fenyylikinonin asemesta käytettiin vääntelehtimisen aiheuttamiseen etikkahappoa. Hiiret inji-soitiin 0,6-prosenttisella vesipitoisella etikkahapolla 10 mg/kg i.p. 15 minuuttia testattavan lääkeaineen oraalisen antamisen jälkeen. Vääntelehtimisten lukumäärä kullakin eläimellä laskettiin 10 minuutin aikana, joka alkoi 3 minuuttia etikkahappokä-sittelyn jälkeen. Yhdeksi vääntelehtimiseksi määritellään sarja, joka muodostuu selän köyristämisestä, lantion kiertymisestä ja takaraajojen ojentamisesta.

F. Sähköllä aiheutetun kouristusshokin (ECS) antagonismi Kolmas CNS-aktiivisuuden määrittämiseen hyödyllinen testi on ECS-testi. ECS-testiin käytettiin muunneltua THOMAN'in et ai. menetelmää, J. Neurophysiol.. 9, 231-239 (1946). Tunnin kuluttua siitä, kun testattavaa lääkeainetta tai vehikkeliä oli annettu oraalisesti, hiirille annettiin sarveiskalvo-elektrodien kautta 0,2 sekunnin ajan kouristuksen aiheuttava sähkö-shokki (ECS), 13 mA, 60 Hz, vaihtovirta. Tämä shokin intensiteetti aiheuttaa tonisia kouristuksia, jotka määritellään takaraajojen ojentami-sena, vähintään 95 %:ssa vehikkeellä käsitellyissä hiirissä.

* * · ♦ « ·· » · ; Edellä mainituista testimenetelmistä, joilla CNS-aktiivisuus • · · ♦ ♦ ♦ · ···. mitataan, pidetään fysostigmiinilla indusoitua kuolleisuustes-* * * * • j·, tiä pääasiallisena osoituksena ei-sedatoivista ominaisuuksista, 5 · · koska se heijastelee pääasiallisesti sentraalista antikoliner- . gistä tehoa, jonka uskotaan osaltaan vaikuttavan sedätiiviseen * · · • · · **’. aktiivisuuteen.

• · · i f * ; 'Seuraavassa taulukossa I on annettu PAF-antagonismiarvot jo tun-netuille yhdisteille ja keksinnön mukaisille yhdisteille.

t *

II

TAULUKKO I

17 96690

Yhdiste Annos PAF-antagonismi, % >50* 50% ch3 N Π \ / >175* 50% O^^OCjHg • i « 50 μΜ 13%

*** * N

Γ : ^ 'N

• · * • · > * · l « · :·!.': O^CHa

* ψ r J

• * * * * » i 1 i t * I · 1 : * jo tunnetut yhdisteet

TAULUKKO I

18 96690 ^ I I ^ 50 μΜ 47 % 25 μΜ 32 % cr ch3 50 μΜ 20 % ΐ: ο<^η ( * » « »· • · 9 f Ύ Υ ν V : ^ 50 μΜ 92 % Ν γρ i ί · !*Γ: [ 12 μΜ 50 %

9 "V

ι · ’ · ' O^^CHj n

TAULUKKO I

19 96690

Yhdiste Annos PAF-antagonismi, % | jj n\ 5,5 μΜ n = 0 5 0 % N 32 μΜ n = 1 50 % 3 μΜ n = 2 50 % 'll /jcHs 12 μΜ 50 % O'

i I

0 27 μΜ 50 % J;·; 1'Ή-' ν·Ι

CH

• · · J

• · · • · · · • * · • · • · « · · • · * • · * • · · • · * 11« • · · 96690 20

taulukko I

50 μΜ 100 % ]I 5 μΜ 52 % ° ch3

Jj 50 100 % 5 μΜ 47 % °^"'ch, !...: 50 μΜ 100 % • · « » · «

* * * I

.···. \ ^ 5 μΜ 79 %

N

C'· 96690 21

Taulukon I arvoista voidaan havaita, että rakennekaavan I yhdisteillä on PAF-antagonistinen aktiivisuus. Tämän keksinnön piiriin sisältyy siten kunkin tällaisen yhdisteen käyttö, kun tämä on kliinisesti tarkoituksenmukaista.

Kun valmistetaan tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä farmaseuttisia seoksia, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteän muodon valmisteisiin kuuluvat jauheet, tabletit, dispergoitavat rakeet, kapselit, lääkepussit ja lääkepuikot. Jauheet ja tabletit voivat sisältää noin 5 - noin 70 % aktiivista ainesosaa laskettuna paino/paino. Alalla tunnetaan sopivia kiinteitä kantajia, esimerkiksi magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi. Tabletteja, jauheita, lääkepusseja ja kapseleita voidaan käyttää kiinteissä, oraaliseen antamiseen sopivissa annostusmuodoissa.

Lääkepuikkojen valmistamista varten sulatetaan ensin matalalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi ja sen jälkeen siihen dispergoidaan homogeenisesti aktiivinen ainesosa esimerkiksi sekoittamalla. Sen jälkeen sula homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja : näin jähmettyä.

Nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot ja • :1: emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraaliseen inji- • · · · }1’·; sointiin tarkoitettu vesi tai vesi-propyleeniglykoliliuokset.

• · · t · · • · · • · · «

Nestemuotoiset valmisteet voivat myös sisältää nenänsisäiseen • antamiseen tarkoitetut liuokset.

• · · • · · • · · · · • · · • · ·

Inhalaatioon sopivia aerosolivalmisteita voivat olla liuokset ja kiinteät aineet jauhemuodossa, jotka voivat olla yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, kuten inerttinä : puristettuna kaasuna.

96690 22

Mukaan sisältyvät myös kiinteät valmisteet, jotka on tarkoitus muuntaa hieman ennen käyttöä nestemäisiksi valmisteiksi joko oraalista tai parenteraalista antamista varten. Tällaisiin nestemäisiin muotoihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa transdermaali-sesti. Transdermaaliset seokset voivat olla emulsiovoiteina, pesuliuoksina, aerosoleina ja/tai emulsioina, ja niitä voidaan laittaa matriisi- tai säiliötyyppisiin iholaastareihin, jotka ovat tähän tarkoitukseen alalla tavanomaisia.

Yhdiste annetaan suositellusta oraalisesti.

Farmaseuttinen valmiste on suositellusta yksikköannostusmuodos-sa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiksi, jotka sisältävät aktiivista komponenttia sopivat määrät, esimerkiksi määrän, jolla haluttu tarkoitus saavutetaan.

Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai olla säädetty välille noin 0,01 - 2000 mg, vieläkin mieluummin noin 1 mg - 100 mg, kyseisestä sovellutuksesta riippuen. Sopiva annostus voidaan määrittää vertaamalla yhdisteen aktiivisuutta jonkin tunnetun PAF-antagonistin aktiivisuu-, ; : teen.

• · * • · · • · • Varsinainen käytetty annostus voi vaihdella riippuen potilaan • · * · tarpeista ja hoidettavan tilan vakavuudesta. Alan ammattimies • · · kykenee määrittämään kuhunkin tilanteeseen sopivan annostuksen. Hoito aloitetaan yleensä pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen an- • · · I|I# nostusta lisätään pienin askelmin, kunnes saavutetaan näissä olosuhteissa optimaalinen vaikutus. Antamista voidaan haluttaessa helpottaa jakamalla päivittäinen kokonaisannos osiin ja anta-maila osat päivän aikana.

96690 23

Hoitava lääkäri säätelee arvionsa mukaan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antamismäärää ja -taajuutta ottamalla huomioon sellaiset seikat kuin potilaan ikä, kunto ja koko sekä hoidettavien oireiden vakavuus. Tyypillinen suositeltu annostusalue oraaliseen antamiseen on 10 mg - 2000 mg/päivä, mieluummin 10 - 750 mg/päivä 2-4 jaettuna annoksena, jotta oireita voitaisiin helpottaa. Allergian ja tulehduksen hoitoon tarkoitettuja annosalueita pidetään yleensä samoina. Siten oraaliset annostusalueet ovat samanlaiset, injisoitavat annostusalueet ovat samanlaisia jne.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

VALMISTUSESIMERKKI 1 A. l-Metyyli-4(10H-Γ1Ί bentsotiopyrano Γ3.2-bl-10-hydroksi-pyridinyyli)piperidiini I I ^ + clMg~<\ /N~CH3 '; ·; o

1 I

·. ·: ch3 • · I I « • · · • · · j : • · · j·:*. Bentso [b] tiopyrano [2,3-b]-pyridin-10-onia (1,3 g; 6.1 mmol) sus- pendoidaan kuivaan tetrahydrofuraaniin ("THF") (30 ml) huoneen- . .·. lämpötilassa ja argonkaasun alla. Lisätään N-metyyli-4-piperidi- ·;*. nyyli-magnesiumkloridia (1,2 ekv. , 4,8 ml 1,5M reagenssia • * · THF:ssa), jolloin muodostuu tumma liuos. Sekoitetaan huoneen : lämpötilassa 1 tunti.

| Reaktio sammutetaan väkevällä NH4Cl:lla ja uutetaan etyyliase- : taatilla. Orgaaniset osat pestään kyllästetyllä suolaliuoksella 96690 24 ja kuivataan Na2S04:lla. Liuotin poistetaan ja saatu nestekroma-tografoidaan (5% - 10% CH3OH/NH3 CH2Cl2:ssa). Saatu kellertävä kiinteä aine voidaan kiteyttää pentaanista (0,80 g).

B . 1-Metwli-4- (10H- f li bentsotiopvrano Γ3.2-bl pvridin-10- vlideeni)piperidiini

OC Ώ OC DC

^OH

JL H2S04 L

I I

ch3 ch3

Edellä olevan osan A otsikkoyhdistettä (780 mg) H2S04:ssa (85%, 2 0 ml) lämmitetään 105°C:een öljyhauteessa 20 minuuttia. Reak-tioseos kaadetaan jääveteen ja tehdään emäksiseksi NaOHrlla (25%). Uutetaan CH2Cl2:lla ja yhdistetyt orgaaniset osat pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivataan Na2S04:lla, jolloin saa-daan kellertävää lasimaista ainetta (408 mg) .

Puhdistetaan flash-kromatograafisesti (10%T15% CH3OH CH2Cl2:ssa), • jolloin saadaan kellertävää lasimaista ainetta (290 mg) .

4 · · i : 4 4 4 ti’: 4 4 • 4 · 4 4« 4·· 4 4 4 • · · 4 4 4 I I * Γ : • · * 96690 25 C. l-Svano-4-(10H-ill bentsotiopvrano Γ3.2-blpvridi n-in-ylideeni)piperidiini

N CNBr N

-► bentseeni /n.

N N

I I

ch3 cn

Edellä olevan osan B otsikkoyhdiste (291 mg) lisätään syano-gee-nibromidin (158 mg, 1,5 ekv) liuokseen kuivassa bentseenissä (8,5 ml) huoneenlämpötilassa ja sekoitetaan 3 tuntia.

Liuotin poistetaan suurtyhjössä, jolloin saadaan kiinteää ainetta, ja flash-kromatografoidaan (5% CH3OH CH2Cl2:ssa). Saadaan otsikkoyhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (220 mg, sp. 192 -193°C) .

D. l-Aminokarbonyvli-4- (10H- Γ11 bentsotiopvrano Γ3.2-bl pvridin- 10-ylideeni)piperidiini ia • · · • ♦ • 4- (10H- Π1 bent sot iopvrano Γ 3.2-bl pyridin-10-vlideeni) pjpgri- ··· · t“*: diini « »· • · · t · * i · · , :·= fr rf fr rx XjT rf — ^ ^ AT XT A-

··· M TT N TT N Tl V

• · · • · ·

• HC1 I

Γ·': A lämpö *

y ^A ^A AA

: : : cn h nh2 : 1A ib 26 96690

Refluksoidaan edellä olevan osan C otsikkoyhdisteen (210 mg) ja 29% vesipit. HCl:n (20 ml) seosta 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi 25% vesipitoisella NaOHtlla. Seos uutetaan CH2Cl2:lla (2x200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset osat pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan lasi-maista kiinteää ainetta.

Kromatografoidaan Si02:lla (230-400 mesh) eluoimalla 10%T15% CH3OH:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteet kahdessa jakeessa. Jae 1 sisältää N-H yhdisteen IA kellertävänä kiinteänä aineena (146 mg, sp. 162°C-163°C) , ja jae 2 sisältää aminokarbo-nyyli-substituoidun yhdisteen IB epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena (32 mg, sp. 185-87°C) .

VALMISTUSESIMERKKI 2 A. 1-Metwli-4- (10H- ΓΠ bentsopvrano f3,2-bl pyridin-10-vlideeni)piperidiini (^jT Y} ^ (^jT yy

O L

9 · N.

ft · I

9 · · » · 1 4 4 · 1 • 1 · t : \

... N

t : : I

• ch3 , .·, Valmistetaan l-metyyli-4-(10E- [1] bentsopyrano [3,2b] pyridin-10- i · · ···. ylideeni) piperidiini, kuvattu US-patentissa 3,803,153.

• · · i I · r;.: I · ( 1 ♦ « » ♦ it - · 96690 27 B. l-Svano-4-(10H-Γ11bentsopvrano Γ3.2-blpvridin-10-vlideeni)piperidiini II + CNBr -►

I I

ch2 cn

Sekoitetaan syanogeenibromidin (22,9 g, 0,196 m) liuosta kuivassa bentseenissä (300 ml) huoneenlämpötilassa ja lisätään edellä olevan osan A otsikkoyhdisteen (54,5 g, 0,196M) liuos bentseenissä (300 ml).

Suodatetaan saatu liuos 3 tunnin kuluttua ja väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan epäpuhtaan valkoinen kiinteä aine (44,0 g, sp. 172- 175°C) .

Kiteytetään tuote uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan i » « otsikkoyhdiste.

€ · « · 1 I · · C. 4- (10H- ΓΠ bentsooyrano Γ3 . 2-bl pvridin-10-vlideeni) - • piperidiini * · · 1 % « « % · » · • · · * · 1 ---► £ O ö

‘N N

I I

; CN H

9669 O

28

Edellä olevan osan B otsikkoyhdisteen (44,0 g, 0,152M), jääeti-kan (1140 ml), väkevän HCl:n (115 ml) ja H20:n (760 ml) seosta refluksoidaan 20 tuntia. Ylimääräinen etikkahappo ja H20 poistetaan alipaineessa, jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi Na2C03:lla. Uutetaan kloroformilla ja kuivataan Na2S04:lla. Väke-vöidään kuiviin ja kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä asetonitriiliä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (27,0 g, sp. 158-160°C) .

VALMISTUSESIMERKKI 3

A. 3-(3-fenyylipropvvli)pyridiini O

^Tri — fipTi 2-Fenyylietyyli 3-pyridinyyliketonin (19,5 g, 0,092M), NaOH:in (8,0 g), hydratsiini-hydraatin (8 ml, 85% H20:ssa) ja dietylee-niglykolin (125 ml) seosta kuumennetaan 240°C:ssa 4 tuntia.

Uutetaan bentseenillä (IX) ja sen jälkeen dietyylieetterillä V,; (IX). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään H20:lla (3X) , poiste- *./.· taan liuotin ja tislataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste j:': (15,8 g, kp. 13 0-131°C 2 mmHg) .

»ti j : • * · j‘:‘: B. 3- (3-fenyylipropwli)pvridiini-N-oksidi a

I « · I I I I

·». I I h2o2 I | N N ^ v 4 o I «

I · I I

j Lisätään kylmää H202:a (101 ml, 30%) edellisen osan A otsikkoyh- .*· i disteen (166 g, 0,84M) kylmään liuokseen CH3C02H:ssa (252 ml) .

il 96690 29

Kuumennetaan 60°C:ssa 24 tuntia ja kaadetaan jääveteen. Tehdään emäksiseksi NH4OH:lla ja kokonaistilavuudeksi säädetään 2,0 L. Tuote erottuu öljynä, joka jähmettyy jäähtyessään. Suodatetaan ja suodos liuotetaan CHCl3:iin.

Liuotin poistetaan ja tuote kiteytetään bentseeni/heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (63,0 g, sp. 34-35°C) .

C. 2-Syano-3- (fenwli-n-Dropwli)pvridiini f*\ —* (ipn^ ▼ o

Dimetyylisulfaattia (76 g, 0,6M) lisätään edellisen osan B otsikkoyhdisteeseen (171,5 g) ja sekoitetaan höyryhauteella 3 tuntia. Lisätään H20:a (200 ml) ja liuos jäähdytetään, minkä jälkeen liuos lisätään tipoittain NaCN:n (92 g) liuokseen H20:ssa (260 ml) 0°C:ssa N2-kaasun alla. Liuoksen annetaan olla 0°C:ssa 4 tuntia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa pitäen reaktio samalla typpikaasun alla. Saatu ruskehtava liuos uutetaan CHCl3:lla. Yhdistetyt orgaaniset osat väke-. vöidään ja puhdistetaan tislaamalla. Otsikkoyhdiste kiteytetään sopivista jakeista käyttämällä bentseeni/petrolieetteriä (34,0 g, sp. 50-52°C) .

• · * • · · • i · · • » t • · D- 12H-bentso fbl -5.6.7.12 - tetrahydrosvklo-okta Γ2.3 - • * * blovridin-12-oni i ♦ · • · · — ΓΤΊι Ο _____ · ΤΓ^ 96690 30

Edellisen osan C otsikkoyhdistettä (5,0 g) sekoitetaan polyfos-forihapon (250 g) kanssa samalla kun kuumennetaan 240°C:ssa, minkä jälkeen lämpö lasketaan 220°C:een ja pidetään tässä 2 tuntia.

Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tehdään emäksiseksi NaOHrlla. Uutetaan dietyylieetterillä ja poistetaan liuotin. Otsikkoyhdis-te saadaan puhdistamattomassa muodossa (4,0 g, sp. 141-145°C) , joka voidaan kiteyttää uudelleen 2-butanonista, jolloin otsikko-yhdiste saadaan valkoisena kiinteänä aineena (sp. 153-155°C) .

E. 1-Metyyli-4-(5.6.7.12-tetrahvdrobentso(6.71svklookta-il.2-b1-12-hvdroksipvridinvyli)piperidiini ΛτίΓί+^n-ch3-^—► ch3 .···. Natriumia (2,7 g, 0.12M) liuotetaan ammoniakkiin (200 ml) ja

sekoitetaan 20 minuuttia. Lisätään hitaasti edellisen osan D

; otsikkoyhdiste (13 g, 0.058M) THFrssa (105 ml) ja sekoitetaan • · · .* / 5 minuuttia. Lisätään 4-kloori-1-metyylipiperidiinin (7,8 g, • · * 0,058M) liuos THF:ssa (25 ml) ja jatketaan sekoittamista.

• · • · • · · • ·· • · ·

Lisätään NH4Cl:a (5.0 g) ja NH3:a (75 ml) ja jatketaan sekoittamista vielä 2 tuntia.

• · · • · · • · · • · · « * · ·.' ' Seos väkevöidään kuiviin ja sen jälkeen jaetaan veden ja bent-'seenin kesken. Uutetaan uudestaa bentseenillä. Liuotin poistetaan, jolloin muodostuu viskoosi nahanvärinen jäännös.

96690 31

Nahanvärinen jäännös hierretään petrolieetterin ja isopropyyli-eetterin kesken. Liuos jäähdytetään ja nesteet erotetaan sakasta dekantoimalla, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena kiinteänä aineena (5 g, sp. 122-124°C) .

F. 1-Metyyli-4-(5.6.7.12-tetrahydrobentso Γ6.71syklo-okta-Γ1.2-bl -pyridin-12-ylideeni)piperidiini

^ OH

I I

CHj CH3

Edellisen osan E otsikkoyhdiste (1,413 g) yhdistetään CH3C02H:n (12 ml), asetyylikloridin (7 ml) ja etikkahappoanhydridin (3,5 ml) kanssa ja kuumennetaan 100°C:een typpikaasun alla.

3 Tunnin kulutta seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös kaadetaan

NaOH:iin (IN). Uutetaan CH2Cl2:lla (3X). Orgaaniset osat yhdiste- ,tään, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja pyöröhaihdutetaan kui- ,·, viin.

• · • · · ♦ · · .1 .1 Puhdistetaan flash-kromatograafisesti (5% CH3OH/NH3 CH2Cl2:ssa) « · · *11..1 otsikkoyhdisteeksi, joka voidaan kiteyttää pentaanista d,oi4 g>.

t : : • · · • · ♦ ♦ · · · · t t t • · « 32 96690 G. 1-(1.1.1-Trikloorietoksikarbonwli)-4-(5.6.7.12-tetrahvdro-bentso Γ6.71syklookta f1.2-blpvridin-12-vlideeni)piperidiini

— OnC

I I

CHj C02CH2CC13

Yhdistetään edellisen osan F otsikkoyhdiste (1,008 g, 3,31 mmol) (CH3CH2)3N:n (0,70 ml) ja kuivan tolueenin (30 ml) kanssa 90°C:ssa argonkaasun alla. Lisätään tipoittain 2,2,2-trikloorietyylikar-bonyylikloridia (1,80 ml) 20 minuutin aikana. Lämpötila pidetään 90°C:ssa 1,67 tuntia, sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan vesipitoiseen NaOH:iin (IN).

Reaktioseos uutetaan CH2Cl2:lla (3X), orgaaniset osat yhdistetään ja kuivataan MgS04:lla.

Suodatetaan ja pyöröhaihdutetaan kuiviin.

Puhdistetaan flash-kromatograafisesti (CH3OH 2% CH2Cl2:ssa) ja .·. : otsikkoyhdiste saadaan yhdistämällä kyseeseen tulevat jakeet.

• · · • · • · • · · • · · *·'·* H. 4-(5.6.7,12-tetrahvdrobentsosvklookta il.2-bl pvridin-12-• « ylideeni) piperidiini

: I |--► I I

I I I

:···· I I

.·. : co2ch2cci3 h 11 96690 33

Yhdistetään edellisen osan G otsikkoyhdiste ja jääetikka (20 ml) typpikaasun alla 90-90°C:ssa sinkkipölyn kanssa (2,12 g).

3 Tunnin kuluttua reaktio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan ja pyöröhaihdutetaan kuiviin. Jäännös tehdään emäksiseksi NaOHilla (IN) ja uutetaan CH2Cl2:lla (4X). Orgaaniset osat yhdistetään, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja pyöröhaihdutetaan kuiviin. Puhdistetaan flash-kromatograafisesti (5%T7% CH3OH/NH3 CH2Cl2:ssa) ja kyseeseen tulevat jakeet otetaan talteen, jolloin otsikkoyhdiste saadaan lasimaisena aineena (603 mg).

VALMISTUSESIMERKKI 4 A. 2-Syano-3-(bromimetyyli)pyridiini CH3 ^/CH2Br ^ Il NBS cci4 y' Il |--► j ^ abin kx. J'k.

N ^CN N ^CN

Yhdistetään 2-syano-3-metyylipyridiini (11,8 g), N-bromi-ukkin-imidi ("NBS") (26,8 g, 1,0 ekv) ja atsa(bis)isobutyronitriili ("ABIN") (180 mg) kuivassa CCl4:ssa (300 ml). Refluksoidaan seosta.

• · · • · • · • · · • · ♦ ΊΙ.' Seos kaadetaan veteen, tehdään emäksiseksi NaOHrlla ja uutetaan i · CH2Cl2:lla. Orgaaninen osa pestään vedellä, kuivataan, suodate- ! : : * taan ja väkevöidään. Saatu nestemäinen tuote kromatografoidaan ja eluoidaan dietyylieetteri/heksaanilla (30%). Kyseeseen tule- • · · "lit" vat jakeet yhdistetään, jolloin saadaan monobromi-yhdiste '·' ‘ (5,01 g) kellertävänä kiinteänä aineena.

96690 34 B. 2-Svano-3-(3-kloorifenoksimetwli)pyridiini

I + I —► I I

Edellisen osan A otsikkoyhdisteen (0,71 g, 3,6 mmol), Nairn (54 mg, 0,1 ekv) ja Cs2C03:n (1,17 g, 1,0 ekv) liuosta kuivassa asetonissa (17 ml, kuivattiin MgS04:lla) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 3-kloorifenolia (463 mg) ruiskun avulla.

Refluksoidaan öljyhauteella 4,5 tuntia.

Suodatetaan ja suodos pestään kuivalla asetonilla. Suodos väke-vöidään, suspendoidaan dietyylieetteriin ja suodatetaan uudelleen. Saatu ruskea kiinteä aine on otsikkoyhdiste puhdistamatto-massa muodossa. Hierretään pentaanin kanssa ja suspendoidaan uudelleen diisopropyylieetteriin (40 ml) hiilen kanssa ja kuumennetaan höyryhauteella.

Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. Se kiteytyy muodostaen valkoisen kiinteän aineen (640 mg, sp. 70-72°C) .

• · · ♦ ♦ • · • · « • · · *··.* C. 8-Kloori-5.11-dihydro Π1 bentsoksepino Γ4,3-bl pyridin-ll-oni I · • · « • ·· ^ * Cl ^ Ύ mi -► I || \\ Ί HC1.

' ' I— NH — ’* ’ 0 ° Cl 96690 35

Edellisen osan B otsikkoyhdistettä (6,1 g) CF3S03H:ssa (60 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktion tapahduttua se sammutetaan H20:lla ja väk. HCl:lla (30%) ja jatketaan sekoittamista 0,5 tuntia.

Lämmitetään 35°C:ssa 0,5 tuntia. Tehdään emäksiseksi NaOHrlla (25%) ja uutetaan CH2Cl2:lla (2X). Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (2X), suodatetaan ja kuivataan Na2S04:lla.

Saatu puolikiinteä aine (6.35 g) hierretään di-isopropyylieet-terin kanssa ja isomeerit erotetaan flash-kromatograafisesti (3% EtoAc heksaaneissa). Kyseeseen tulevat jakeet yhdistetään, jolloin otsikkoyhdiste saadaan kiinteänä aineena (4,902 g, sp.

139,5-140,5) ja 10-kloori-yhdiste kiinteänä aineena (462 mg, sp. 100-100,5°C) .

D. 1-metyyli-4-(8-kloori-ll-hydroksi-5.11-dihydro Γlibentsok-sepino Γ4.3-blpvridinyyli)piperidiini

ΛΓ ΓΎ + CIMg-/ \-CH3 I I

• » • · ·

. . N

: : : i ·"/ ch3 • · · • · · t : : ’ Edellisen osan C otsikkoyhdisteen (3,47 g) liuos kuivassa tetra- hydrofuraanissa ("THF") (37 ml) lisätään hitaasti Grignardin « · · **··1 reagenssiin (11,9 ml, 1,2M) ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa Ψ 0 · 0,5 tuntia.

; : Reaktio sammutetaan jäillä ja NH4Cl:lla. Liuos uutetaan CH2Cl2:lla . (2X), kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. Tuote kromatografoidaan silikageelillä (5%T7.5% i · · * · 36 96690 CH3OH/NH3 CH2C12:ssa), jolloin saadaan otsikkoyhdiste lasimaisena aineena (2,56 g).

E. i-Metwli-4- (8-kloori-5.ll-dihvdrombentsoksepinr4.3-bl -pyridin-ll-ylideeni)piperidiini | | cf3so3h I |

I I

ch3 CH3

Edellisen osan D otsikkoyhdistettä (934 mg) CF3S03H:ssa (20 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 min. Lämpötila nostetaan öl-jyhauteella 45°C:een ja pidetään tässä 1,25 tuntia. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja seos kaadetaan jääveteen. Tehdään emäksiseksi laimealla NaOH:lla ja uutetaan CH2Cl2:lla (2X). Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (IX) ja kuivataan Na2S04:lla, jolloin otsikkoyhdiste saadaan ruskeana lasimaisena aineena.

, Puhdistetaan yhdistämällä hiilen kanssa etyyyliiasetaatissa ja ·. ; sen jälkeen suodatetaan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan * ·· • · . . kellertävän ruskeaa kiinteää ainetta.

• · · • » · • « « i :

Kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja di-isopropyylieet- i : : ’ teristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena (540 mg, sp. 168-170°C) .

1 · · • · · • · · ··» t · · i « « 1

II

a I « | · 96690 37 F. l-Etoksikarbonwli-4- (8-kloori-5.11-dihydro I'll bentsok-sepino Γ4,3-blpvridin-ll-vlideeni)piperidiini

°Y^V C1C02CH2CH3 W

I I -► I I

^ (CH3CH2)3N ^ n n y ch3 co2ch2ch3

Edellisen osan E otsikkoyhdiste (474 mg, 1,45 mmol) liuotetaan tolueeniin (10 ml) ja lisätään (CH3CH2)3N:a (0,656 ml). Lämmitetään ja pidetään reaktio 80-85°C:ssa ja lisätään hitaasti C1C02CH2CH3: a (1.242 ml). Reaktio pidetään 80-85°C:ssa samalla sekoittaen 3 tuntia.

Reaktio sammutetaan H20:lla ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, erotetaan ja kuivataan Na2S04:lla. Liuotin poistetaan ja puhdistetaan flash-kromatograafisesti eluoimalla etyyliasetaatilla heksaanis-,··. sa (40T60%) , jolloin otsikkoyhdiste saadaan epäpuhtaan valkoise- i « na kiinteänä aineena, joka voidaan puhdistaa hiertämällä pentaa-nin ja diisopropyylieetterin (428 mg, sp. 118-120°C) kanssa.

i ·· • · • · • · · t · · G. 4- (8-Kloori-5.11-dihydro ΓΠ bentsoksepino Γ4,3-bl pyridin-11- : : ylideeni)piperidiini *·'* : 1

. .·. I I ----► I I

» · ·

I I

co2ch2ch3 h I · · < t

9669 O

38

Edellisen osan F otsikkoyhdiste (333,8 mg) liuotetaan CH3CH2OH:iin (5 ml) ja lisätään 14% vesipitoista KOH:a. Refluk-soidaan argonkaasun alla 19 tuntia.

Reaktio sammutetaan H20:lla ja uutetaan CH2Cl2.lla (3 x 100 ml) . Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan lasimaista epäpuhtaan valkoista kiinteää ainetta.

Kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/diisopropyylieetteristä, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena jauheena. (161,5 mg, sp. 16 6- 176°C) .

VALMISTUSESIMERKKT 5 A. 1,2,6-trimetvyli-4-klooripiperidiini OH Cl

A A

---► H3C^A^CH3 H3C^N^CH3

I I

ch3 ch3 • · · • * • i « I I · • * · • « « • · : Lähtöaineena toimiva 1,2,6-trimetyyli-4-piperidinoli voidaan · · : .·. valmistaa julkaisussa Archi Kem, Voi 27, s 189-192 (1955) kuva- • I · ···, tulla menetelmällä. 1,2,6-Trimetyyli-4-piperidinolin (12,2 g, t « 85,3 mmol) jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude) 120 millilitrassa t « · kuivaa bentseeniä lisätään hitaasti tionyylikloridia (17 ml, . 233 mmol). Tummaa reaktioseosta lämmitetään 70°C:ssa 20 min.

« « · ’*·· Reaktio jäähdytetään ja sen jälkeen seos suspendoidaan veteen ja • · · ’ tämän jälkeen suodatetaan. Suodos uutetaan kerran dietyylieette- « 4 « : ' : rillä. Vesikerros erotetaan ja sen jälkeen tehdään emäksiseksi 30% NaOH-liuoksella. Tuote uutetaan sen jälkeen kaksi kertaa • « * . CH2Cl2:lla, pestään kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuiva-* · · Ί’ *. taan (Na2S04) , suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan • · · 96690 39 puhdistamaton ruskea neste. Tämä tislataan (2-4 mmHg, 62-64°C), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8,0 g).

B. 2.6-Dimetwli-4- (10H- Γ11 bentsotiopvrano Γ3.2-bl nvridin- 10-vlideeni)nineridiini

O

N

i

H

Kloridi, so. 1,2,6-trimetyyli-4-klooripiperidiini, (4,2 g, 26 mmol) tiputetaan hitaasti liuokseen, jossa on THF:a (18 ml) ja Mg:a (633 mg, 26,3 mm). Grignardin reagenssi muodostuu kun on kuumennettu 6 tuntia 70°C:ssa.

Grignardin reagenssi lisätään Valmistusesimerkin 1 ketoniin ja muunnetaan lopulliseksi välituotteeksi tässä kuvatulla tavalla, j”'. jolloin saadaan otskikkoyhdiste.

« I « · · VALMISTUSESIMERKKI 6 » * ♦ * · 4 « » · ·

A. 3.5-DTMF.TYYLIPYRIDINIUM N-OKSIDT

: : • t · « · · : : : • **· o o i": 285 ml (1,31 mol) 35% peretikkahappoliuosta lisätään hitaasti • i · , sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 149 g (1,39 mol) 3,5-dime- ! tyylipyridiiniä, ja pidetään 85°C:ssa lisäyksen aikana.

I · * 96690 40

Seoksen lämpötilan annetaan laskea noin noin 35°C:een.

Osa etikkahaposta (185 ml) poistetaan tislaamalla tyhjössä, pestään NaHS04-liuoksella ja sen jälkeen neutralisoidaan 10% NaOH-liuos pH-arvoon noin 7. Tuote uutetaan CH2Cl2:lla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (142 g)

B. 1-METOKS1-3.5-DIMETYYLIPYRIDINIUM METYYLISULFAATTI

H3Cn^\^CH3 h3c^^^ch3

|T Me S O. T I

I--—► I

N N

o° och3 Meso4©

Lisätään hitaasti dimetyylisulfaattia (42,0 g, 0,33 mol) mekaanisesti sekoitettuun 3,5-dimetyylipyridinium N-oksidiin (41,0 g, 0,33 g, kiintä aine). Seosta kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Muodostetaan tyhjö samalla kun jäähdytetään, jolloin otsikkoyhdiste muodostuu ruskehtavana kiinteänä aineena.

C. 2-SYANQ-3.5-DTMETYYLIPYRIDIINI

I I

• 1

I I I

:V: h3C

h·; «eso® * ; ° »M <•1 < · · • « · * Natriumsyanidin (49,0 g, 0,999 mol, 3.0 ekv.) liuos vedessä . (135 ml) jäähdytetään 0°C:een (ilmaton) ja liuokseen tiputetaan « · · 1¼ tunnin aikana l-metoksi-3,5-dimetyylipyridiniummetyylisul- Ψ 9 · ' faattia (83,0 g, 0,33 mol) 100 ml:ssa vettä (ilmaton) samalla pitäen lämpötila alle 3°C:ssa. Seos suodatetaan ja pestään vedel-Γ' : lä, jolloin saadaan 40 g otsikkoyhdistettä, joka voidaan kiteyt- • i · . *.f tää uudelleen isopropyylieetteristä ja pentaanista (4:1) (sp. 61-62°C) .

» * t I · • · 96690 41 D. N- (1,1-dimetwlietwli) -3.5-dimetwli-2-pvridiinikarboks-amidi 1 yt 1—/rr ,, ^hAcH ”=«=»).

o 2-Syano-3,5-dimetyylipyridiinin (20,3 g, 0,153 mol), etikkaha-pon (100 ml) ja väk. rikkihapon (20 ml) seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Lisätään t-butanolia (20 ml) seuraavan 15 minuutin aikana. Liuos lämmitetään 75°C:een ja pidetään siinä 30 minuuttia. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja tehdään emäksiseksi 25% NaOHrlla. Tuote uutetaan (3X) etyyliasetaatilla (600 ml). Orgaaniset osat yhdistetään ja pestään (lx) kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivataan (Na2S04) , suodatetaan ja väkevöidään tvhiössä. jolloin saadaan otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä (31,26 g).

E. N^Il.l-DIMETYYLIETYYLI)-3-Γ3-(4-FLUORIFENYYLI)PROPYYLI1-5-METYYLI-2 -PYRIDIINIKARBOKSAMIDI

: Π yNHC(CH3)3 o ·** • · · « · · N-(1,1-Dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidin liuos : kuivassa THF: ssa jäähdytetään -40°C:een ja lisätään 2 ekvivalent-

«M

tia n-butyylilitiumia. Lisätään suuri ylimäärä natriumbromidia ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 1 ekv. 4-fluorifenetyyli- • · · kloridia ja sekoitetaan 2,5 tuntia samalla lämmittäen -5°C:ssa. Reaktio sammutetaan vedellä ja tuote uutetaan kaksi kertaa etyy-!,· · liasetaatilla, minkää jälkeen pestään kyllästetyllä suolaliuok-sella (2X) . Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

42 96690

F. 3- Γ3 - Γ4-FLUORIFENYYLI)PROPYYLIl-5-METYYLI-2-PYRIDIINI KARBONITRIILI

s r^rr^i — \^NHC(CH3)3 o

Edellisen osan E otsikkoyhdistettä POCl3:ssa kuumennetaan Ilosissa argonkaasun alla useita tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi NaOH (50%) -liuoksella. Seos uutetaan etyyliasetaatilla (3x) ja pestään vedellä. Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Liuotin poistetaan ja jäännös johdetaan karkearakeisen Si02:n (60-200 mesh) pylvään läpi, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena kiinteänä aineena .

G. 3 -METYYLI-10-FLUOR1-5.6.7.12-TETRAHYDROBENTSO Γ6.71 SYKLO-OKTA Γ1.2-blPYRIDIN-12-ONI

i · • · · * Il IM " ; : o • I · ' Osan F otsikkoyhdistettä polyfosforihapossa syklisoidaan 240°C:ssa useita tunteja. Kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi : NaOH-liuoksella (50%) . Tuote uutetaan kloroformilla (3x) ja pes- • · * ;*·*: tään kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan

Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan • « · *., * otsikkoyhdiste.

li 96690 43 H. 4- (3-Metwl ί - ~| π - fluori- 5.6,7.12-tetrahvdrobentso-syklo-okta Q.2-blpyridin-12-ylideeni)piperidiini 0 Ή

H

Edellisen osan G karbonyyliyhdiste voidaan muuntaa otsikkoyhdis-teeksi edellä valmistusesimerkissä 3 kuvatulla tavalla.

VAT.MISTIJSESTMERKKI 7 A. 2 -Syano-3 -(bromimetvyli)pyridi ini | NBS CC14 AIBN | + | C.: \n^cn ^n^cn \n^cn ·. Otsikkoyhdiste valmistettiin Valmistusesimerkin 4 osassa A kuva- :.· : tulla tavalla.

• « · • · • « « : B. 2-Svano-3- (3-kloorifenyvlitiometvvli) pvridiini s CCO* — cQ>· • · · » ·

Natriummetoksidin (14,7 g, 0,27 mol) sekoitettuun sameaan liu-:,· okseen metanolissa (450 ml), joka on vesihauteessa, lisätään 3-klooritiofenolin (39,5 g, 0,27 mol) liuos metanolissa (95 ml). Saatuun liuokseen lisätään edellä olevan osan A otsikkoyhdisteen __ l.

96690 44 (48,9 g, 0,25 mol) liuos metanolissa (195 ml) ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti.

Reaktioseos väkevöidään alipaineessa, jäännökseen lisätään 500 ml eetteriä, sekoitetaan ja natriumbromidi poistetaan suodattamalla. Eetteri haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste meripihkanvärisenä öljynä, joka voidaan käyttää seuraavassa renkaansulkemisreaktiossa (osa C) sitä enempää puhdistamatta.

C. 8-Kloori-5.11-dihvdro Γ11bentsotieoino Γ4,3-blpyridin-ll-oni /-S /-s CN 2 H20

O

Edellisen osan B otsikkoyhdisteen (49,7 g, 0,19 mol) liuosta CF3S03H:ssa (500 ml) sekoitetaan 3,5 h 95°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä alle 60°C:een ja kaadetaan murskatuille jäille (1500 ml). Seosta sekoitetaan 0,5 h ja lisätään niin paljon ve-'•j1 sipitoista natriumhydroksidia (220 ml 50% liuosta) , että pH-ar-' voksi saadaan 9.

: Uutetaan etyyliasetaatin vesiliuoksella (lx), kyllästetään nat- • · « •,,.· riumkloridilla ja uutetaan uudelleen (2x) etyyliasetaatilla.

• » · */ ; Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (3x), suodatetaan ja kuivataan vedettömällä MgS04:lla.

• t · · 9 ♦ · t1:1; Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt aine kromato-grafoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-heksaaneil-la (3:2), jolloin saadaan otsikkoketoni nahanvärisenä kiinteänä i : aineena, sp. 186-187°C.

« · « · 45 96690 D. l-Metyvli-4-(8-kloori-ll-hvdroksi-5.11-dihvdro ΓΠ-bentso-tiepino Γ4 3 -bl pyridinwli) pjperidiini IKgCl

N ϋ 1 -\ CH

0 CH3 / \ ^' ch3

Edellä olevan osan C otsikkoketonin (13,4 g, 51,2 mmol) suspensio kuivassa tetrahydrofuraanissa (= THF; 52 ml) lisätään jää-vesihauteessa jäähdyttäen l-metyyli-4-klooripiperidiinistä saadun Grignardin reagenssin sekoitettuun liuokseen (55 ml, n. IM) THF:ssa. Saatua seosta sekoitetaan 1 h huoneenlämpötilassa.

Reaktio sammutetaan jäähdyttämällä seos 10°C:een jäävesihauteessa ja lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridin kyllästettyä vesi-liuosta (50 ml). Lisätään metyleenikloridia (100 ml) ja seosta sekoitetaan muutama minuutti. Seos suodatetaan Celiten läpi ja ‘kakku suodatetaan metyleenikloridilla. Yhdistetään alkuperäinen suodos ja pesuliuokset, metyleenikloridifaasi erotetaan ja uutetaan vesifaasi (2x) uudella metyleenikloridilla. Yhdistetään ; uutteet, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 75 ml) , ja • · · kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatetaan, suodos • · t 1/ : stripataan alipaineessa ja jäännös kromatografoidaan silikagee- lillä eluoimalla metyleenikloridi-metanoli-ammoniumhydroksidi i (90:9:0,5) -seoksella, jolloin saadaan otsikkoyhdiste likaisen Γ:1: valkoisena - vaaleanpunaisena kiinteänä aineena, sp. 158,5- m 159,5°C.

• · · • · 46 96690 E. 1-Metwli-4- (8-kloori-5.11-dihvdro f li bentsotiepino Γ4.3-blpyridin-11-vlideeni)piperidiini /-s /-3 { \ //^Vcl / cf3so3h / /

-------► N ^JT

ch3 ch3

Edellisen osan D otsikkoyhdisteen (5,04 g, 13,9 mmol) liuosta CF3S03H:ssa kuumennetaan 45°C:ssa 10,5 h. Reaktioliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja kaadetaan sekoitettuun jäävesiseok-seen. Jäähdytetään edelleen jäävesihauteella ja lisätään sekoittaen vesipitoista natriumhydroksidia (130 ml 50% liuosta).

Liuos uutetaan metyleenikloridilla (3x), yhdistetyt uutteet pestään peräkkäin vedellä (2x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (lx), kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäljelle jäänyt lasimainen aine puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridi-metanoli-ammonium-hydroksidi (90:9:0.25) -seoksella ja hiertämällä näin eristetty kiinteä aine asetonitriilissä. Suodattamalla saadaan otsikkoyhdiste vaaleana nahanvärisenä kiin-; teänä aineena, joka sisältää 0,08 mol metyleenikloridia, sp.

175 - 177°C .

M» I · · I · · • « i : : • · · « « · • · · • · · 1

II

· · · · 96690 47 F· X-E.toksikarbonwli-4- (8-kloori-5.11-dihvdro m bentsn-tiepino Γ4.3-blpyridin-ll-vlideeni)piperidiini /-S\ /-s <f\s //Vcl

N ---- C1C02C2Hs. NEt3 N

ö ‘ o

I I

CH3 C02C2H5

Edellisen osan E otsikkoyhdisteen (1,44 g, 4,2 mmol) ja trietyy-liamiinin (966 mg, 9,5 mmol) sekoitettuun ja 80°C:ssa pidettyyn liuokseen kuivassa tolueenissa (27 ml) lisätään tipottain etyy-liklooriformiaattia (2,78 g, 25,6 mmol). Tunnin kuluttua lisätään vielä trietyyliamiinia (480 mg, 4,7 mmol) ja kuumentamista jatketaan vielä tunti 80°C:ssa.

Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een, lisätään etyyliasetaattia (15 ml), pestään peräkkäin vedellä (2x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (lx) ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt kiintä aine puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä. Elu-. oidaan ensin etyyliasetaatti-heksaaneilla (9:1); sen jälkeen ··· osittain puhdistettu aine kromatografoidaan uudelleen etyyliase- »·· : taatilla-heksaaneilla (1:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste li kaisen valkoisena kiinteänä aineena, sp. 154-157°C.

« · · • · · »n • · · • · · • · · • · · • · · 48 96690 G. 4-(8-Kloori-5.11-dihvdro Γ11bentsotiepino Γ4.3-blpvridin-ll-vlideeni)piperidiini /-S /-s Q ~ 0

I I

co2c2h5 h

Edellisen osan F otsikkoyhdisteen (720 mg, 1,87 mmol) ja kalium-hydroksidin (2,0 g, 35.6 mmol) liuosta etanolin (20 ml) ja veden (2 ml) seoksessa refluksoidaan 21,5 h inertin kaasun alla.

Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan metyleeniklori-dilla (20 ml) ja pestään peräkkäin vedellä (4x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (lx). Liuos kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste likaisen valkoisena kiinteänä ainee-na, sp. 206,5-215°C.

; ESIMERKKI 1 ··» · • · · l-Asetyvli-4- (10H- Π1 bentsotiopvrano Γ3,2-bl pvridin-10-vlidee- • · · : ni)piperidiini V : ^ I I ^ ^ I I ^ H d^CH3

II

96690 49

Valmistusesimerkin 1 osan D otsikkoyhdiste (131 mg) liuotetaan kuivaan CH2Cl2:iin (6 ml) ja lisätään pyridiiniä (57 1) CH2Cl2:ssa (1 ml). Jäähdytetään jäähauteessa argonkaasun alla ja lisätään tipottain CH3C(0)Cl:ia (50 1) CH2C12: ssa (2 ml). Reaktiota sekoitetaan 30 minuuttia samalla lämmittäen huoneen lämpötilassa.

Reaktio laimennetaan CH2Cl2:lla ja sammutetaan laimealla NaOH-lla (0,5N, 50 ml). Orgaanien kerros erotetaan ja uutetaan CH2Cl2:lla (IX). Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (IX), kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan liuotin. Aseotropoidaan tolueenin kanssa (IX), jolloin saadaan lasimainen kiinteä aine (145 mg), joka voidaan hiertää etyyliasetaatin ja pentaanin kanssa.

Puhdistetaan flash-kromatograafisesti eluoimalla 5% CH3OH:lla CH2Cl2:lla, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena lasimaisena kiinteänä aineena (140 mg).

Samalla tavalla valmistettiin l-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(10H-[1]bentsotiopyrano[3,2-b]pyridin-10-ylideeni)piperidiini valmistusesimerkin 5 osan B otsikkoyhdisteestä.

V'! ESIMERKKI 2 i.i · 4- (10H- m bentsopyrano Γ3.2-bl pyridin-lO-ylideeni) -1-pjperidiini • · · karboksaldehydi • « t t : : 0’: (noch2ch2)2o Lämpö k* ^

N N

H O H

50 96690

Valmistusesimerkin 2 osan C otsikkoyhdistettä (13,1 g) etyyli-formaatissa (400 ml) refluksoidaan höyryhauteella 12 tuntia. Ylimääräinen etyyliformaatti poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan ruskea öljy.

Saatu ruskea öljy hierretään etyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kiteisenä kiinteänä aineena, joka voidaan kiteyttää uudelleen etyyliasetaatista. (7,5 g, sp. 142-145°C) .

ESIMERKKI 3 l-Asetyyli-4-(10H-Γlibentsopyrano Γ3.2-bl pvridin-10-vlidee-ni)piperidiini 0C°^0 —" CjCjO' * d^CH,

Valmistusesimerkin 2 osan C otsikkoyhdiste (304 mg) liuotetaan kuivaan CH2Cl2:iin (10 ml) ja pyridiiniin (0,456 ml). Jäähdyte-· tään jäähauteessa argonkaasun alla ja lisätään hitaasti etikka- • · · l...: happoanhydridiä (0,505 ml) CH2Cl2:ssa (2 ml). Reaktioseosta se- • » » : koiteaan 30 minuuttia samalla lämmittäen huoneen lämpötilassa, jolloin otsikkoyhdiste saadaan puhdistamattomassa muodossa.

f · · i i · • * ·

Puhdistetaan flash-kromatograafisesti eluoimalla 0%T3% CH3OH:lla ./·. CHCl3:ssa. Kyseeseen tulevat jakeet yhdistetään liuottimen pois-• · tamisen jälkeen ja kiinteä aine hierretään pentaanin kanssa i : (2X), jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena kiinteänä ainee- ί na (178 mg, sp. 124-126°C) .

< « i i · • ·

II

ESIMERKKI 4 51 96690 l-Asetyyli-4-(5.6,7.12-tetrahYdrobentso Γ6.71syklookta Γ1.2-bl-pyridin-12-ylideeni)piperidiini o o “ O^CH,

Valmistusesimerkin 3 osan H otsikkoyhdiste (302 mg, 1,04 mmol) liuotetaan kuivaan CH2Cl2:iin (10 ml) 0°C:ssa typpikaasun alla. Lisätään tipoittain etikkahappoanhydridiä (110 ml). 4,5 tunnin kuluttua reaktio sammutetaan kaatamalla vesipitoiseen NaOH:iin (IN). Uutetaan CH2Cl2:lla (3X). Orgaaniset osat yhdistetään, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja pyöröhaihdutetaan kuiviin, jolloin otsikkoyhdiste saadaan lasimaisena aineena (331 mg).

Samalla tavalla valmistettiin l-asetyyli-4-(3-metyyli-10-fluori-5,6,7,12-tetrahydrobentso[6,7]syklookta[1,2b]pyridin-12-ylidee-ni)piperidiini Valmistusesimerkin 6 osan G otsikkoyhdisteestä.

··· * • · · ESIMERKKI 5 • » * t : : m l-Asetyyli-4-(8-kloori-5.11-dihydroΓli bentsoksepinoΓ4.3-bl - 5.*pyridin-ll-vlideeni) piperidiini • · « '/v C aT a [Γ ίΑα" Q Ö h 0ACHj 96690 52

Valmistusesimerkin 4 osan G otsikkoyhdiste (113 mg) liuotetaan CH2C12: iin (4 ml) . Lisätään pyridiiniä (58,4 1) ja reaktioseos jäähdytetään. Lisätään asetyylikloridia (51,4 1) ja sekoitetaan argonkaasun alla 1 tunti.

Kaadetaan reaktioseos veteen ja uutetaan CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset osat pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla.

Liuotin poistetaan, jolloin otsikkoyhdiste saadaan likaisen valkoisena lasimaisena aineena.

Saatu yhdiste puhdistetaan flash-kromatograafisesti eluoimalla 5% CH3OH:lla CH2Cl2:ssa, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena lasimaisena aineena (110 mg).

ESIMERKKI 6 l-metoksiasetwli-4-(5,6,7,12-tetrahvdrobentsoΓ6.71syklo-okta-Γ1.2-blpvridin-12-wlideeni)piperidiini • · * J::.· + CH30CH2C(0)C1 -------► i : f 1 f 1 • · · • I» : ^ s ^ ^

N N

A CHjOCHj i • · · j*·*: Valmistusesimerkin 3 osan H otsikkoyhdiste ja pyridiiniä liuote- taan kuivaan CH2Cl2:iin 0°C:ssa argonkaasun alla. Lisätään tipoit- 9 · · • · tain 1,1 ekvivalenttia metoksiasetyylikloridia ja lämmitetään i : hitaasti huoneenlämpötilaan. 1,5 tunnin kuluttua seos otetaan ·, · CH2Cl2:iin ja pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivataan ' natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. jolloin saadaan jäännös, joka voidaan puhdistaa flash-kromatografiällä.

ESIMERKKT 7 53 96690 l-Asetwli-4- (8-kloori -5 . ll-dihvdro ΓΠ -bentsotiepino Γ4.3-hl -pyridin-ll-ylideeni)pjperidiini "Λ —' "cj H ch3

Valmistusesimerkin 7 osan G otsikkoyhdisteen (470 mg, 1,43 mmol) ja pyridiinin (225 mg, 2,84 mmol) sekoitettuun ja 10°C:ssa pidettyyn liuokseen metyleenikloridissa (21 ml) lisätään asetyyliklo-ridia (220 mg, 2,83 mmol) ja saatua liuosta sekoitetaan lO°C:ssa 45 minuuttia.

Lisätään jäävettä (20 ml) ja seos tehdään emäksiseksi 2,5M vesi-,,, pitoisella natriumhydroksidillä. Kerrokset erotetaan ja uutetaan vesikerros metyleenikloridilla (2x) . Yhdistetään uutteet, pes-^ tään kyllästetyllä suolaliuoksella (lx), kuivataan vedettömällä 'magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipai-

i · I

ί.ί · neessa. Jäljelle jäänyt lasimainen aine kromatografoidaan sili-• · · kageelillä eluoimalla metyleenikloridi-metanoli-ammoniumhydrok- • ·· *.·’ : sidi (90:9:0.25) -seoksella; näin saatu keltainen jauhe hierre tään heksaanien kanssa. Suodattamalla saadaan otsikkoyhdiste erittäin vaaleankeltaisena hemihydraattina, sp. 80-83,5°C (haj).

• m · • · · I · · ·· · • · · « · 54 96690 ESIMERKKI 8 l-Asetwli-4-(8-kloori-5.11-dihydroΓli bentsotiepino(4.3-b)-pyridin-11-vlideeni)piperidiini-6-oksidi Λ /-S /-s\ jTYci λΎ1 jr o^ci o^ch3

Lisätään kiinteää 3-klooriperoksibentsoehappoa (59,4 mg, 80-85%, 0,293 mmol) edellisen esimerkin 7 otsikkoyhdisteen (109 mg, 0,293 mmol) sekoitettuun kylmään (-50°C) liuokseen metyleeniklo-ridissa (7 ml) ja sekoitetaan saatua liuosta -50°C:ssa 1 h.

Kylmä liuos pestään peräkkäin 1,1 M vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (lx), vedellä (2x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (lx). Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan suodoksesta alipaineessa. Jäännös hier-··· . retään eetterin kanssa ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikko- • · a A · yhdisteen 1/4 hydraatti valkoisena kiinteänä aineena, sp. 209-: 211°C (haj).

a :· · • « • I · a a a • · « a a a a a • a t a a a i ·

I ' I

il » · I * ESIMERKKI 9 55 96690 ^ L=Asetwli-4- (8-kloori-5 . ll-dihdyro ril bentsotiepino- Γ4._3-bl Pvridi η-11-ylideeni)piperidiini-66-dioksidi: (b) l-Asetyvli-4-(8-kloori-5.11-dihydro ΓΠ bentsotiepino Γ4.3-bl-pvridin-ll-γΐ i.deeni) piperidiini-1.6.6-trioksidi; (c) l-Asetwli-4- (S-kloori-5.11 -dihvdro ΓΠ bentsotiepino Γ4.3_^ bl pyridiii-11 -vlideeni) pjperidiini-1.6-dioksidi ΐμο o' CH, +

O

μ° <f~^\ //VC1 //Vcl I ~C ----'o i n n Γ": *k ^k ··' CT CH, cr CH,

• •tl J J

V ! /-s+ ιΛ ----------► 'o- • « · <k , : ck ^ch3 56 96690 (a) Lisätään kiinteää 3-klooriperoksibentsoehappoa (98,3 mg, 80-85%, KO.48 mmol) esimerkin 7 otsikkoyhdisteen (202 mg, 0,546 mmol) sekoitettuun kylmään (-50°C) liuokseen metyleeniklo-ridissa (6 ml). Sekoitetaan 1 h -50°C:ssa, lisätään uudelleen 3-klooriperoksibentsoehappoa (98,3 mg, KO.48 mmol) ja sekoitetaan vielä tunti -50°C:ssa. Lisätään kolmas erä 3-klooriperoksibentsoehappoa (9.4 mg, KO.046 mmol) ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 h, lisätään neljäs erä hapetinta (9,4 mg, KO.046 mmol) ja sekoitetaan lopuksi 1 tunti.

Reaktioseos pestään peräkkäin 1,1M vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (lx) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (lx). Kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan suodoksesta alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä eluoimalla metyleenikloridi-metanoli-ammoniumhydrok-sidi (98:5:0.25) -seoksella, jolloin saadaan otsikkoyhdisteitä (a) , (b) ja (c) vastaavat jakeet. Yhdisteen (a) suhteen rikastu neet jakeet kromatografoidaan uudelleen eluoimalla metyleeniklo-ridi-metanoli-ammoniumhydroksidi (99:1:0.13) -seoksella, jolloin ,,, otsikkosulfoni saadaan 3/4 hydraattina, sp. 225-228°C (haj).

< i (b) Yhdistettä (b) sisältävistä kromatografiajakeista saatu kiinteä aine hierretään eetteriin, suodatetaan ja kiinteä aine “· · kitetytetään metanoli-isopropyylieetteristä. Kiteinen tuote M· a · hierretään eetterin kanssa ja suodatetaan, jolloin saadaan otsi- • m > V * kon sulfoni-N-oksidin 3/4 hydraatti valkoisena kiinteänä aineena, sp. 238-240°C (haj).

• · * * · · a >» »·» ί/« f (c) Yhdistettä (c) sisältävistä kromatograf iaj akeista saatu kiinteä aine hierretään eetteriin ja suodatetaan, jolloin saa- • ^ · daan otsikon sulfoksidi-N-oksidi nahanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 180-184°C (haj).

, i I I

li ESIMERKKI 10 57 96690 1-(4-Pvridinwlikarbonvyli)-4-(5.6.7.12-tetrahvdro- bentso-svklookta Γ1,2-blpvridin-12-wlidieni)piperidiini-N'-oksidi . dec/hbta/ch2cl2 .

T1 H ^/*-0 ο/ρΊ

Seokseen, jossa on 4,50 g (15.5 mmol) 4-(5,6,7,12-tetrahydro- bentsosyklookta[1,2-b]pyridin-12-ylideeni)piperidiiniä, 2,19 g (15,7 mmol) isonikotiinihappo N-oksidia ja 2,33 g (17.2 mmol) 1-hydroksibentsotriatsoli- hydraattia ja 30 ml kuivaa metyleeni- kloridia -15°C:ssa typen alla, lisätään tipoittain 25 min aikana liuos, joka sisältää 3,26 g (16,9 mmol) 1-(3-dimetyyli-aminopro- )'1 pyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia ja 60 ml kuivaa mety- leenikloridia. Reaktioseoksen annetaan hitaasti lämmetä huoneen- / lämpötilaan. 3 tunnin kuluttua kaadetaan 10% natriumdivetyfos-• · · ··· : faatin vesiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla (3x) . Yh- • « ·...* distetyt orgaaniset osat kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja vä- V ' kevöidään tyhjössä. Saatu tuote puhdistetaan flash-kromatograa- fisesti, jolloin saadaan 1-(4-pyridinyylikarbonyyli)-4-·.·,* (5,6,7,12-tetrahydrobentsosyklo-okta [1,2b] pyridin-12-ylideeni) - V · piperidiini N-oksidi.

ESIMERKKI 11 58 96690 l-Asetwli-4- (9H-indeno Γ2.1-bT pyridin-9-wlil piperatsiini

CcO-Ö-OoD

N N N

0S0aCH <#k

O

N

Λ Välituote XIV voidaan pelkistää pelkistimellä kuten NaBH4:lla vastaavaksi alkoholiksi. Tämä voidaan muuntaa vastaavaksi 9-metyylisulfonyyli-indeno[2,1-b]pyridiiniksi.

Soesta, jossa oli 68 mg (0,28 mmol) of 9-metyylisulfonyyli-9H indeno[2,1-b]pyridiiniä, 76 mg K2C03:a (0,55 mmol) ja 59 mg (0,46 mmol) N-asetyylipiperatsiinia ja 10 ml asetonitriiliä, kuumennettiin noin 4 0°C:ssa typpikaasun alla 4 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa EtOAcrlla. Orgaaninen #· kerros yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kui- • · · *♦· * vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhnössä. Jäännös • · · *·.♦’ puhdistettiin flash-kromatograafisesti (2-3% MeOH/NH3 CH2Cl2:ssa), ··» V ’ jolloin saatiin 52 mg (65%) otsikkoyhdistettä epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena.

• · ♦ • · · • · · • · · : : : Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista annostus- muodoista, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä. Tässä ,··, yhteydessä käytettynä nimitys "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa l-asetyyli-4-(12H-bentso[b]syklo-okta[3,2-b]pyridin-12-ylidee-'· ni) piperidiiniä. Keksinnön piiriin farmaseuttisen seoksensa osalta ei ole rajoitettu annettuihin esimerkkeihin, koska far- li 96690 59 maseuttisten seosten esimerkeissä voidaan käyttää mitä tahansa muuta rakennekaavan I mukaista yhdistettä.

Esimerkit farmaseuttisista annostusmuodoista

Esimerkki A

Tabletit

Ainesosa mg/tabletti mg/tabletti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu, 10-prosenttisena tahnana puhdistetussa vedessä 90 40 4. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 45 40 5. Magnesiumstearaatti 2. 7

Yhteensä 300 700

Valmistusmenetelmä

Aineita n:o 1 ja 2 sekoitetaan 10 - 15 minuuttia sopivassa se- koittimessa. Seos rakeistetaan aineen n:o 3 kanssa. Märät rakeet jauhetaan tarvittaessa karkean seulan läpi (esim. 1/4"). Märät rakeet kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja yh- .· .1 distetään aineen n:o 4 kanssa ja sekoitetaan 10 - 15 minuuttia.

« · · *··/ Lisätään aikne n:o 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puris-« · *···1 tetaan sopivan kokoiseksi ja painoiseksi sopivassa tabletointi- ♦ · · • koneessa.

t · · • · · · · • · · 60 96690

Esimerkki B Kapselit N:o Ainesosa ma/kapseli mg/kapseli 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 40 70

4. Magnesiumstearaatti NF ± Z

Yhteensä 250 700

Valmistusmenetelmä

Aineet n:o 1, 2 ja 3 sekoitetaan 10 - 15 minuuttia sopivassa sekoituslaitteessa. Lisätään aine n:o 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatii-nikapseleihin sopivassa kapselointikoneessa.

Vaikkakin esillä olevaa keksintöä on kuvattu sen tiettyjen yksittäisten suoritusmuotojen avulla, keskitason ammattimiehelle on ilmeistä, että monet muutokset, modifikaatiot ja variaatiot ovat mahdollisia. Kaikki tällaiset muutokset, modifikaatiot ja !'! variaatiot sisältyvät keksinnön henkeen ja piiriin.

» « • ♦ · • ♦ · • · · · • · • · · • · 1 • · · 4 m m ♦ · « • · · • · ·

II

· 1 • · ·

Claims (2)

96690 Patenttivaati mukset

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen yhdiste, jolla on rakennekaava I R1 R3 <ch2)„-x-(ch2>„ Il I -f-*' R1/Vr7 r6^ \ /^r8 N O^^R tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa: toinen symboleista a ja d on typpi tai -NO ja loput ryhmistä a, b, c ja d ovat CH, R1 on vety tai -C (O) C1_4-alkyyli, / ,* R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin • · · toisistaan riippumatta H tai halogeeni, « · • · · • ·· • · * c g n o *·* R , R , R ja R ovat toisistaan riippumatta H tai C1-C4 alkyyli, T on hiili tai typpi, jolloin ryhmään T kiinnitetty katkoviiva • * · : tarkoittaa valinnaista kaksoissidosta, kun T on hiili; m ja n ovat kokonaislukuja 0, 1, 2 tai 3 niin, että summa m + n on 0 - 3, edellyttäen, että 96690 kun m + n on 1, niin X on -O-, -S(0)e, jossa e on 0, 1 tai 2, tai -NR10-, jossa R10 on vety tai C1_4-alkyyli, kun m + n on 0, niin X voi olla mikä tahansa sama substituentti kuin, jos m + n olisi 1, ja X voi olla myös suora sidos, kun m + n on 3, niin X on suora sidos; Z on =0, R on vety, C1_4-alkyyli tai--| jossa Y on N tai NO, tunnettu siitä, että A kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R1 R3 Vai5^ <CH^--X" <CIV" o ΓΤ Ir :: c z ^ 11 T _. I . . : i; r - c - l : \^R7 - - m R6—CT d^-R8 ··· ^Ss'· ht ' : : : N • * » • · · ·· · • · · ♦ · · • · · ♦ jossa b °n s°Piva P°istuva ryhmä; II 96690 B. saatetaan kaavan XXX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XXXII tai XXIX mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jos Rc on Z(C)R H i I R3 RT b\aV (CH2’-"X" ^ 'Ύ^>Ί ' ' - Il -b*4 ^^R8 c s' ΧΝκ Rc || 0 xxx XXIX R1 R3 b\a*V (CHi)-'X'(CH2>» "-r-bX tai II T -j-—:R4 -► L XXXII

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa jokin seu- / raavista yhdisteistä: • · · I · * t · · * • « · *···* l-asetyyli-4- (10H- [1] bentsotiopyrano [3,2b] pyridin-10-yylideeni) -tl; • piperidiini; ;.:.4 l-asetyyli-4- (8-kloori-5,11-dihydro [1] bentsoksepino [4,3-b] - • · · V · pyridin-11-yylideeni)piperidiini; l-asetyyli-4- (1011- [1] -bentsopyrano [3,2-b] pyridiini-10-yylidee-ni)-piperidiini; 96690 4-(10H-[1]-bentsopyrano[3,2-b]pyridin-10-yylideeni)-1-piperi-diini-karboksaldehydi; l-asetyyli-4-(5H-bentsopyrano[2,3-b]pyridin-5-yylideeni)piperi-diini; l-asetyyli-4-(5,6,7,12-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]-pyridin-12-yylideeni)piperidiini; I- metoksiasetyyli-4-(5,6,7,12-tetrahydrobentso[6,7] syklo-okta-[1,2-b]pyridin-12-yylideeni)piperidiini; II- (l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini; 11-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini 1,6-dioksidi; 11-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini 6,6-dioksidi; 11-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]-bentsotiepino[4,3-b]pyridiini-6-oksidi; / . 11-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-8-kloori-5,11-dihydro-[1]- # · · bentsotiepino[4,3-b]pyridiini-1,6,6 -trioksidi; Γ**: • * · ··· I · * ·* ' l-asetyyli-4-(9H-indeno[2,1-b]pyridin-9-yyli)piperatsiini; ja 1- (4-pyridinyylikarbonyyli) -4-(5,6,7,12-tetrahydrobentsosyklo- • · · *.· · okta [1,2-b] pyridin-12-yylideeni) piperidiini N'-oksidi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. I! 96690