JPH04330072A - ピリミジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規ピリミジンジオン誘導体およびその合成中間体に関
する。さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシ
ンＩＩ拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧病，
心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な
一般式

【化２】 〔式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ２は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ４は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ５は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示し
、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２
以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎ
は１または２の整数を示す〕で表わされる化合物または
その塩である。

【０００２】

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系はアルドス
テロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンジオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンジオテンシンＩＩを生成するア
ンジオテンシンＩＩ変換酵素の阻害薬（抗ＡＣＥ薬）の
開発により明確にされている。アンジオテンシンＩＩは
細胞膜上のアンジオテンシンＩＩ受容体を介して血管を
収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗ＡＣＥ
薬と同様レニン−アンジオテンシン系の亢進によって起
る高血圧症の治療に有用である。これまで多数のアンジ
オテンシンＩＩ類縁体例えばサララシン，［Ｓａｒ１，
Ａｌａ８］ＡＩＩなどが強力なアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有することが報告されている。しかし、ペプチ
ド性拮抗剤は非経口投与では、作用時間が短く、経口投
与では無効であることが報告されている［Ｍ．　Ａ．　
Ｏｎｄｅｔｔｉ　　ａｎｄ　　Ｄ．　Ｗ．　Ｃｕｓｈｍ
ａｎ，　ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓ　　ｉｎ　　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，８２−
９１（１９７８）］。 非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ拮抗剤は、特開昭５
６−７１０７３，特開昭５６−７１０７４，特開昭５７
−９２２７０，特開昭５８−１５７７６８号，特開昭６
３−２３８６８および特開平１−１１７８７６号公報等
に、また　Ａ．　Ｔ．　Ｃｈｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅ
ｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　１５７，１３（１９８
８），　　　Ｐ．　Ｃ．　Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２
４７，１（１９８８）および　Ｐ．　Ｃ．　Ｗｏｎｇ　
　ｅｔ　ａｌ．，　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，　１
３，４８９（１９８９）等にアンジオテンシンＩＩ拮抗
作用を持つイミダゾール誘導体類が開示されている。し
かしながら、ピリミジンジオン誘導体類がアンジオテン
シンＩＩ拮抗作用を有することは全く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用および血圧降下作用を有し、
医薬として実用化できる新規ピリミジンジオン誘導体を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたア
ンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するピリミジンジオン
誘導体の製造に成功し、さらに研究を進め本発明を完成
した。すなわち、本発明は式

【化３】 〔式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ２は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ４は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ５は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示し
、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２
以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎ
は１または２の整数を示す〕で表わされる化合物または
その塩である。

【０００５】前記一般式（Ｉ）に関して、Ｒ１としての
炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基，アリー
ル基，アラルキル基などがあげられ、Ｒ１としての脂肪
族炭化水素基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基また
は炭素数２〜８程度の低級アルケニル基などが挙げられ
、直鎖状，分枝状のいずれのものでもよく、例えばメチ
ル，エチル，ビニル，プロピル，プロペニル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチ
ル，ペンチル，ｉ−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オ
クチル，オクテニルなどがあげられる。該脂肪族炭化水
素基は１〜３個のハロゲン（例、Ｆ，　Ｃｌ，Ｂｒなど
），ニトロ，シアノ，置換されていてもよいアミノ（例
、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノなど）
，式−ＣＯＤ（Ｄはアルコキシ，水酸基，ハロゲン，置
換されていてもよいアミノ基（例えばアミノ，Ｎ−低級
（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例、メチルアミノなど）
，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例、ジ
メチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニ
ルアミノなど），Ｎ−アラルキルアミノ（例、ベンジル
アミノ，ナフチルメチルアミノなど），Ｎ−ヘテロアリ
ールアミノ（例、ピリジルアミノなど），Ｎ−ヘテロア
ラルキルアミノ（例、ピリジルメチルアミノなど），脂
環式アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ
，Ｎ−フェニルピペラジノ，Ｎ−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピペラジノなど）などが挙げられ、アルキル，アリ
ールおよびアラルキルは、低級（Ｃ１−４）アルキル（
例、メチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル
，ｉ−ブチル，ｓｅｃ−ブチルなど），水酸基，置換さ
れていてもよいアミノ（例、アミノ，メチルアミノ，エ
チルアミノ，ジメチルアミノなど），ハロゲン，ニトロ
，低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニルなど），低級（Ｃ１
−４）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシなど），脂
環式アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ
，Ｎ−フェニルピペラジノなど）などで置換されていて
もよい。）などを示す）で表わされる基などの置換基を
有していてもよい。

【０００６】Ｒ１としてのアリール基としては、例えば
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は環上の
任意の位置に、１〜３個の例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
ｌ，　Ｂｒなど），ニトロ，低級（Ｃ１−４）アルキル
（例、メチル，エチルなど）などの置換基を有していて
もよい。Ｒ１としてのアラルキル基は、例えばベンジル
，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキ
ルがあげられ、該アラルキル基は、その環上の任意の位
置に、１〜３個の例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
など），ニトロ，低級（Ｃ１−４）アルキ　ル基（　例
、メチル，エチルなど）などの置換基を有していてもよ
い。

【０００７】Ｒ２で示されるハロゲンとしては、フッ素
，塩素，臭素，よう素などがあげられる。Ｒ２としての
置換されていてもよいアミノ基は、式−ＮＨＲ６および
−ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ６は脂肪酸由来のＣ１−８程度
のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリルなど）を、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素，Ｃ
１−８程度の低級アルキル基（例、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチルなど），脂肪酸由来のＣ１−８程度のア
シル基（　例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブ
チリルなど）を示す］であらわされるアミノ基などがあ
げられる。

【０００８】Ｒ２で示される炭化水素基としては、脂肪
族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあげら
れ、Ｒ２としての脂肪族炭化水素基としては、例えば炭
素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８程度
のアルケニル基などが挙げられ、置換基を有する脂肪族
炭化水素基としてはニトリル，カルバモイル，アリール
（例、フェニルなど），ヒドロキシ，カルボキシル，エ
ステル（例、Ｃ２−５アルカノイルオキシ，Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニルなど），置換されていてもよいアミ
ノ（例、アミノ，低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ，ジ
−低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ，Ｃ２−５アルカノ
イルアミノなど）等で置換された脂肪族炭化水素基が挙
げられる。これらの具体例としては、式　　−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ１０）２　，−ＣＨ＝ＣＨＲ１１および−ＣＨ２Ｒ
１２　　〔式中、Ｒ１０はニトリル，カルバモイルまた
はアルコキシカルボニル基を、Ｒ１１は低級（Ｃ１−８
）アルキル，アリール（例、フェニル），シアノ，カル
バモイルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ１２はジ
アルキル置換アミノ（例、ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノなど）　を
示す〕で表わされるものが挙げられる。

【０００９】Ｒ２としてのアリール基としては、例えば
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は、環上
の任意の位置に１〜３個のたとえばハロゲン（例、フッ
素，塩素，臭素），低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メ
チル，エチルなど），ニトロなどで置換されていてもよ
い。

【００１０】Ｒ２で示されるアラルキルとしては、例え
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ１−
４）アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上
の任意の位置に例えば１〜３個のハロゲン（例、フッ素
，塩素，臭素など），ニトロ，低級（１−４）アルキル
基（例、メチル，エチルなど）などの置換基を有してい
てもよい。

【００１１】Ｒ３であらわされる炭化水素基としては、
脂肪族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあ
げられ、Ｒ３としての脂肪族炭化水素基としては、例え
ば炭素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８
程度のアルケニル基が挙げられ、該脂肪族炭化水素基は
置換基を有していてもよく、置換基としては、ニトリル
，置換されていてもよいカルバモイル，アリール（例、
フェニルなど），ヒドロキシ，カルボキシル，エステル
（例、Ｃ２−５アルカノイルオキシ，Ｃ１−４アルコキ
シカルボニルなど），置換されていてもよいアミノ（例
、アミノ，低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ，ジ−低級
（Ｃ１−４）アルキルアミノ，Ｃ２−５アルカノイルア
ミノなど）等があげられる。Ｒ３としてのアルキル基あ
るいはアルケニル基としては、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，アリル（ａｌｌｙｌ），ブチル，イ
ソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ブテニ
ル，ペンチル，イソペンチル，ペンテニル，ヘキシル，
イソヘキシル，ヘキセニル，シクロヘキシル等があげら
れる。

【００１２】Ｒ３としてのアリール基としては、例えば
フェニルがあげられ、該アリール基は環上の任意の位置
に１〜３個のたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素），低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル
など），ニトロなどで置換されていてもよい。

【００１３】Ｒ３で示されるアラルキルとしては、例え
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ１−
４）アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上
の任意の位置に例えば１〜３個のハロゲン（例、フッ素
，塩素，臭素など），ニトロ，低級（１−４）アルキル
基（例、メチル，エチルなど）などの置換基を有してい
てもよい。

【００１４】Ｘとして示される原子鎖１のスペーサーと
しては、−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＳＯ）−，−（ＳＯ２）
−または−ＮＲ９−　　〔式中、Ｒ９は水素，脂肪酸由
来のＣ１−４程度のアシル基（例、ホルミル，アセチル
，プロピオニルなど），またはＣ１−４程度のアルキル
基（　例、メチル，エチル，プロピルなど）を示す〕で
あらわされるイミノ基などがあげられる。

【００１５】Ｒ４は水素，ハロゲン（例、クロル，ブロ
ム），またはニトロ基を示し、これらがオルト，メタ位
のいずれに置換していてもよい。

【００１６】Ｒ５としての陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル，シアノ，テトラ
ゾリル，トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−ＮＨ
ＳＯ２ＣＦ３），リン酸，スルホン酸などが挙げられ、
生物学的すなわち生理条件下で、または化学的に陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じうる基であればいず
れでもよく、またこれらの基は置換されていてもよい低
級アルキル（例、低級（Ｃ２−６）アルカノイルオキシ
−低級（Ｃ１−４）アルキル，低級（Ｃ１−６）アルコ
キシ−低級（Ｃ１−４）アルキル，低級（Ｃ１−６）ア
ルコキシカルボニルオキシ−低級（Ｃ１−４）アルキル
など）で適当に保護されていてもよく、Ｒ５はオルト，
メタ，パラ位のいずれに置換していてもよい。また、Ｒ
５が化学的（例えば、酸化，還元あるいは加水分解など
により）陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる
基（例えば、シアノなど）である化合物は、合成中間体
として有用である。

【００１７】Ｙは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級（Ｃ１−４）アルキレン，−（ＣＯ）−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＮＨ）−，−（ＣＯ）−（ＮＨ）
−，−Ｏ−（ＣＨ２）−，−Ｓ−（ＣＨ２）−，−（Ｃ
Ｈ）＝（ＣＨ）−などがあげられる。

【００１８】上記式（Ｉ）で表わされる化合物のなかで
も、式

【化４】 〔式中、Ｒ１はカルボキシル，低級（Ｃ１−４）アルコ
キシカルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイ
ルで置換されていてもよい低級（Ｃ２−５）アルキル基
を示し、Ｒ２は水素，Ｒ３は低級（Ｃ１−４）アルコキ
シカルボニルで置換されていてもよい低級（Ｃ２−５）
アルキル基を示し、Ｘは結合手，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−
，Ｓ（Ｏ２）−，−Ｏ−，−ＮＨ−または−Ｎ（低級（
Ｃ２−５）アルキル）−を示し、Ｒ４は水素，ハロゲン
またはニトロ基（なかでも水素）を示し、Ｒ５はカルボ
キシルまたはテトラゾリル基（なかでもテトラゾリル基
）を示す〕で表わされる化合物（Ｉ′）が好ましい。

【００１９】製造法 上記一般式（Ｉ）の化合物はたとえば、以下に示すよう
な方法によって製造することができる。 反応（ａ）

【化５】 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ，Ｙおよび
ｎは前記と同意義。〕 反応（ｂ）

【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕 反応（ｃ）

【化７】 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘおよびｎは前記と
同意義。Ｒ６は置換されていてもよいアルキル基を示す
。〕 反応（ｄ）

【化８】 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｙおよびｎは
前記と同意義。ｍは１または２の整数を示す。〕

【００
２０】反応（ａ）は塩化物（ＩＩ）に求核剤（ＩＩＩ）
を反応させて、置換生成物（Ｉ）を得るものである。化
合物（ＩＩ）１モルに対して求核剤（ＩＩＩ）１〜３モ
ル程度使用して行なう。この時、求核剤の種類によって
は適当な塩基存在下で行なうことができる。溶媒として
は、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）
，ケトン類（例、アセトン，メチルエチルケトン），ア
セトニトリル，エーテル類（例、テトラ　ヒドロフラン
ジオキサン），ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミド，ジ　メチルスルホキシドなどを用いて行なうこ
とが出来る。又この時用いる求核剤をそのまま溶媒とし
て用いることも出来る。かかる求核剤としては、アルコ
ール類（例、メタノール，エタノールなど），アミン類
（メチルアミン，エチルアミン，ジメチルアミンなどの
置換されていてもよい一級または二級アルキルアミン、
アニリン，ｐ−メトキシアニリンなどの置換されていて
もよいアリールアミン、またはベンジルアミンおよびｐ
−クロロベンジルアミンなどの置換されていてもよいア
ラルキルアミンなど），およびメルカプタン類（例、メ
チルメルカプタン，エチルメルカプタン，プロピルメル
カプタンなどのアルキルメルカプタン、フェニルメルカ
プタン、ベンジルメルカプタンなど）などが挙げられる
。その時、用いる求核剤によっては、塩基たとえば水素
化ナトリウム，ｔ−ブトキシカリウム，炭酸カリウムま
たは炭酸ナトリウムなどを共存させて反応を行なうこと
が出来る。

【００２１】反応条件としては、その時用いる求核剤（
ＩＩＩ）あるいは用いる塩基との組合せによって異なり
、通常氷冷下〜溶媒の沸点程度で、１〜４０時間程度で
行なうが、室温〜１００℃程度で１〜１０時間程度行な
うのが好ましい。

【００２２】反応（ｂ）は化合物（Ｉａ）のベンゼン環
上に置換したシアノ基を種々のアジ化物と反応させてテ
トラゾール体（Ｉｂ）に変換するものである。

【００２３】化合物（Ｉａ）１モルに対してアジド化合
物１〜３モル程度使用し、通常ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド，トルエン，ベンゼンなどの溶媒
中で行なう。かかるアジド化合物としてはトリアルキル
スズ，トリフェニルスズアジドおよびアジ化水素酸など
があげられる。有機スズアジド化合物を用いる時はトル
エンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程
度反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナ
トリウムアジドと塩化アンモンを化合物（Ｉａ）に対し
て２倍モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜
１３０℃程度で１〜３日程度反応させる。この間、ナト
リウムアジドと塩化アンモニウムを適当量加えることに
よって、反応を促進させるのが好ましい。

【００２４】反応（ｃ）は、酸またはアルカリ存在下、
テトラゾール誘導体（Ｉｃ）の保護基（Ｒ６）を脱保護
してテトラゾール体（Ｉｄ）を得るものである。かかる
酸としては、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸の様な有機
酸、および塩酸や硫酸などの鉱酸を用いることが出来る
。また、かかるアルカリ類としては、アンモニア水，炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，カセイソーダおよびカセ
イカリなどの水溶液を用いることが出来る。溶媒として
は、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）
，エーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジオキサンな
ど），アセトニトリルなどの通常の有機溶媒および酢酸
や水など又これらの混合溶媒としても用いることが出来
る。

【００２５】反応条件としては、テトラゾール誘導体（
Ｉｃ）１モルを上記溶媒に溶解させ、触媒量〜２ないし
３倍モル程度の酸またはアルカリ存在下、室温〜５０℃
程度で１〜２０時間程度反応させる。好ましくは、１Ｎ
−塩酸を含むアルコール中、室温程度で３〜５時間程度
反応させるのが良い。

【００２６】反応（ｄ）は化合物（Ｉｅ）を有機溶媒中
、酸化剤と反応させて化合物（Ｉｆ）を得るものである
。かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン，クロロホ
ルム，ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエー
テル類およびアセトン，メチルエチルケトン等のケトン
類等を用いることが出来る。なかでも、ハロゲン化炭化
水素類が好ましい。又かかる酸化剤としてはｍ−クロロ
過安息香酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等
のＮ−ハロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸等があげら
れる。なかでも、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好
ましい。 又かかる酸化剤の添加量は化合物（Ｉｅ）に対して当量
よりやや過剰程度用いるのがよい。更に、該反応は通常
、化合物（Ｉｅ）の塩化メチレン溶液に氷冷下かきまぜ
ながら、ｍ−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた後、氷
冷下〜室温程度で３〜１０時間程度かくはんするのが良
い。

【００２７】かくして反応（ａ）から反応（ｄ）によっ
て生成する化合物（Ｉ）は、反応液から通常の分離・精
製手段、たとえば反応溶媒の留去、水や有機溶媒による
抽出，濃縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラ
フィーなどにより容易に結晶又は油状物として単離する
ことが出来る。また、これらの化合物（Ｉ）は、常法に
より生理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえ
ば塩酸塩，硫酸塩，硝酸塩など無機酸との塩、化合物に
よっては酢酸塩，シュウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸
塩などの有機酸との塩，ナトリウム塩，カリウム塩など
のアルカリ金属との塩，カルシウム塩などのアルカリ土
類金属との塩などに導くことができる。

【００２８】これら反応（ａ）から（ｄ）を行うにあた
って、原料化合物（ＩＩ）は次のような方法で合成する
ことができる。 反応（ｅ）

【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義。Ｗはハロゲンを示す。 〕 反応（ｆ）

【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕 反応（ｇ）

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕

【００２９】（１）　ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ
．　Ｂｅｒ．），９５，　１５９７（１９６２），（２
）　アンナーレン・デア・ヘミィー（Ａｎｎ．　Ｃｈｅ
ｍ．），　６９１，１４２（１９６６），（３）　Ｇ．
　Ｗ．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ，　Ｉ．　Ｆ．　Ｈａｌｖｅ
ｒｓｔａｄｔ，　Ｗ．　Ｈ．　Ｍｉｌｌｅｒ　　ａｎｄ
　　Ｒ．　Ｏ．　Ｒｏｂｌｉｎ，Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．，　６７，　２１９７（１９４５），（
４）　Ｅ．　Ｃｏａｔｓ，　Ｗ．　Ｒ．　Ｇｌａｖｅ　
　ａｎｄ　　Ｃ．　Ｈａｎｓｃｈ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　
Ｃｈｅｍ．，　１３，９１３（１９７０），（５）　Ｆ
．　Ｈ．　Ｓ．　Ｃｕｒｄ，　Ｄ．　Ｎ．　Ｒｉｃｈａ
ｒｄｓｏｎ　　ａｎｄ　　Ｆ．　Ｌ．Ｒｏｓｅ，　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　３４３（１９４６），（６
）　Ｔ．　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，　Ｎ．　Ｎａｋａｈａ
ｔａ，　Ａ．　Ｋｏｕｃｈｉ　ａｎｄ　　Ｓ．　Ｆｕｒ
ｕｋａｗａ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
　３６，３８８７（１９８８），（７）　Ｊ．　Ｐ．　
Ｈｏｒｗｉｔｚ　　ａｎｄ　　Ａ．　Ｊ．　Ｔｏｍｓｏ
ｎ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　２６，３３９２
（１９６１），（８）　Ｒ．　Ｋａｕｌ　　ａｎｄ　　
Ｂ．　Ｈｅｍｐｅｌ，　Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃ
ｈ．，　３２，７２２（１９８２），（９）　Ｊ．　Ａ
．　Ｈｅｎｄｒｙ　　ａｎｄ　　Ｒ．　Ｆ．　Ｈｏｍｅ
ｒ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　３２８（１９５２
），（１０）　Ｓ．　Ｂ．　Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ　　ａ
ｎｄ　　Ｗ．　Ｌ．　Ｈｏｌｍｅｓ，　Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７６，２８９９（１９５４）
，（１１）　Ｋ．　Ｔａｎａｋａ，　Ｔ．　Ｋｉｍｕｒ
ａ，　Ｔ．　Ｏｋａｄａ，　Ｘ．　Ｃｈｅｎ　　ａｎｄ
　　Ｆ．　Ｙｏｎｅｄａ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｂｕｌｌ．，　３５，１３９７（１９８７），（１２
）　Ｋ．　Ｅｄｏ，　Ｔ．　Ｓａｋａｍｏｔｏ　　ａｎ
ｄ　　Ｈ．　Ｙａｍａｎａｋａ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａ
ｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　２６，３８４３（１９７８），
（１３）　Ｒ．　Ｋａｕｌ，　Ｇ．　Ｋｉｅｆｅｎ　　
ａｎｄ　　Ｂ．　Ｈｅｍｐｅｌ，　Ａｒｚｎｅｉｍ．−
Ｆｏｒｓｃｈ．，　３２，６１０（１９８２），（１４
）　Ｇ．　Ｋｉｅｆｅｒ，　Ｒ．　Ｋａｕｌ，　Ｋ．　
Ｋｅｐｐｅｌｅｒ　　ａｎｄ　　Ｂ．　Ｈｅｍｐｅｌ．
，　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，　３　１５，４４４（１
９８２），（１５）　Ｙ．　Ｉｋｏｍａ，　Ｓ．　Ｈｉ
ｇｕｃｈｉ　　ａｎｄ　　Ｙ．　Ｎａｏｉ，　Ｊａｐａ
ｎ　Ｋｏｋａｉ　６４−８３０７２（１９８９）などに
記載された方法またはそれに準じた方法により合成した
化合物（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩＩ）を種々のハラ
イド（ＶＩ）（例、４′−クロロメチル−２−シアノビ
フェニル，４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル
，メチル　　４′−クロロメチルビフェニル−２−カル
ボン酸エステル，メチル　　　４′−ブロモメチルビフ
ェニル−２−カルボン酸エステル，Ｎ−トリフェニルメ
チル−５−〔２−（４′−クロロメチルビフェニリル）
〕テトラゾール，Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−ブロモメチルビフェニリル）〕テトラゾールな
ど）とジメチルホルムア　ミドなどの非プロトン極性溶
媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの存在下、５
０〜１００℃程度で５〜２０時間程度反応させて、容易
に原料化合物（ＩＩ），（Ｉａ）および（Ｉｇ）を得る
ことができる。

【００３０】また、原料化合物（ＶＩ）の中で、ｎが１
である化合物（ＶＩａ）は、市販されている化合物を用
いることができ、また文献公知の方法例えば（１６）　
Ｊ．　Ｒ．　Ｅ．　Ｈｏｏｖｅｒ，　Ａ．　Ｗ．　Ｃｈ
ｏｗ，　Ｒ．　Ｊ．　Ｓｔｅｄｍａｎ，　Ｎ．　Ｍ．　
Ｈａｌｌ，　Ｈ．　Ｓ．　Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．
　Ｍ．　Ｄｏｌａｎ　ａｎｄ　　Ｒ．　Ｊ．　Ｆｅｒｉ
ａｕｔｏ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　７，　２
４５（１９６４），（１７）　Ｒ．　Ｊ．　Ｓｔｅｄｍ
ａｎ，　Ｊ．　Ｒ．　Ｅ．　Ｈｏｏｖｅｒ，　Ａ．　Ｗ
．　Ｃｈｏｗ，　Ｍ．　Ｍ．　Ｄｏｌａｎ，　Ｎ．　Ｍ
．　Ｈａｌｌａｎｄ　Ｒ．　Ｊ．　Ｆｅｒｉａｕｔｏ．
　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，７，　２５１（１９６
４），（１８）　Ｈ．　Ｇｉｌｍａｎ　　ａｎｄ　　Ｒ
．　Ｄ．　Ｇｏｒｓｉｃｈ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｓｏｃ．，　７８，　２２１７（１９５６），（１
９）　Ｍ．　Ｏｒｃｈｉｎ　　ａｎｄ　　Ｅ．　Ｏｓｃ
ａｒ　　Ｗｏｏｌｆｏｌｋ，　６７，　１２２（１９４
５）などに記載されている方法に準じてハロゲノメチル
化することによっても容易に得ることができる。 反応（ｈ）

【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕

【００３１】さらに、原料化合物（ＶＩ）の中で、ｎが
２である化合物（ＶＩｂ）は、化合物（ＶＩａ）を反応
（ｉ）に従って反応させて得ることが出来る。 反応（ｉ）

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕

【００３２】かくして製造される化合物（Ｉ）およびそ
の塩は、低毒性でアンジオテンシンＩＩによる血管収縮
および血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳
動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど）に対
して血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみ
ならず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である。かかる医薬として用いる場合、化合物（
Ｉ）およびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される担体、賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆
粒，錠剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的また
は非経口的に投与することができる。

【００３３】投与量は対象疾患，症状，投与対象，投与
方法などによっても異なるが、成人の本態性高血圧症治
療剤として投与する場合、経口投与では１日量１０〜１
００ｍｇ，静注では１日量５〜５０ｍｇを２〜３回に分
けて投与するのが好ましい。

【００３４】

【実施例】以下に本発明を製剤例，実施例，実験例およ
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。本
明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。 Ｍｅ：メチル，　Ｅｔ：エチル，　Ｐｒ：プロピル，　
Ｂｕ：ブチル，　Ｔｅｔ：テトラゾリル，　ＤＭＦ：ジ
メチルホルムアミド。

【００３５】製剤例 本発明の化合物（Ｉ）を、たとえば高血圧病，心臓病，
脳卒中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、
たとえば次の様な処方によって用いることができる。

【００３６】１．　カプセル剤 （１）　３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−　　　　５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）　　　　　−ジオン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ（２）　ラクトール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ（
３）　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ（４）　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１カプセル　　１
９０ｍｇ （１），（２），（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００３７】２．　錠　　剤 （１）　３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５　　　　−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−　　　　　ジオン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０ｍｇ（２）　ラクトール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ（４）　微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３０ｍｇ（４）　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１錠　　　　　　２３
０ｍｇ （１），（２），（３），（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００３８】３．　注射剤 （１）　３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−　　　　５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）　　　　　−ジオン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ（２）　イノシット　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ（３
）　ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
アンプル　　　１３０ｍｇ （１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００３９】実施例１ ６−メチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−
クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．
６ｇ），メチルメルカプタン（１５％，０．５１ｇ）お
よび炭酸カリウム（０．１３ｇ）をアセトニトリル（１
０ｍｌ）中、６時間加熱還流した。反応液中の不溶物を
ろ去し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（１ｍｌ）を加え
室温で３時間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さ
を塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し無色粉末（０．２２ｇ，５４％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ・Ｈ２Ｏとして
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
２（３Ｈ，ｔ），１．５５−１．７３（２Ｈ，ｍ），２
．４３（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），５．１９
（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．
６４（７Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ）．

【００４０
】実施例２ ６−エチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−
クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．
６ｇ），エチルメルカプタン（０．０８ｍｌ）および炭
酸カリウム（０．２５ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ
）中、７０℃で２時間，加熱した。反応液中の不溶物を
ろ去し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（２ｍｌ）を加え
室温で２１時間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残
さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗，濃縮乾
固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し無色粉末（０．２ｇ，４８％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９２（３Ｈ，ｔ），１．４１（３Ｈ，ｔ），１．５
６−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｑ），３
．８７（２Ｈ，ｔ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．５７
（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．６４（７Ｈ，ｍ），８．
１２−８．１７（１Ｈ，ｍ）．

【００４１】実施例３ ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６
−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１
ｇ），プロピルメルカプタン（０．１７ｍｌ）および炭
酸カリウム（０．２５ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ
）中、３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し
、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール（３
０ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（３．０ｍｌ）を加え室
温で５時間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さを
塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し無色粉末（０．４ｇ，５６％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），１．５
２−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３
．８３（２Ｈ，ｔ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．５７
（１Ｈ，ｓ），７．２３（４Ｈ，ｄｄ），７．４２−７
．６５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．

【００４２】実施例４ ６−ブチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−
クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．
５ｇ），ブチルメルカプタン（０．１ｍｌ）および炭酸
カリウム（０．１３ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）
中、３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し、
ろ液を濃縮乾固した。 得られた残さをメタノール（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ
−塩酸（１．５ｍｌ）を加え室温で３時間かくはんした
。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出
し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末（０
．２ｇ，５５％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９２（３Ｈ，ｔ），０．９６（３Ｈ，ｔ），１．３
８−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３
．８６（２Ｈ，ｔ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．５８
（１Ｈ，ｓ），７．２８（４Ｈ，ｄｄ），７．４１−７
．６５（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ）
．

【００４３】実施例５ ６−シクロヘキシルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（０．５ｇ），シクロヘキシルメルカプタン（０．
１２ｍｌ）と炭酸カリウム（０．１３ｇ）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）中、５時間加熱還流した。反応液を放
冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた
残さをメタノール（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（
１．５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層
を水洗後濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．２
ｇ，５２％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９３（３Ｈ，ｔ），１．２５−１．８８（１０Ｈ，
ｍ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３
．３１（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ），５．２３
（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．２９（４Ｈ
，ｄｄ），７．４１−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．１６
−８．２２（１Ｈ，ｍ）．

【００４４】実施例６ ６−ペンチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６
−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０
．５ｇ），ペンチルメルカプタン（０．１２ｍｌ）と炭
酸カリウム（０．１３ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ
）中、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物を
ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（１．５ｍｌ）を
加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残
さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗後、濃縮
乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．１６ｇ，４３％
）を得た。 元素分析値　　Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（３Ｈ，ｔ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２
８−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．８１（４Ｈ
，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｔ）
，５．２１（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．
２８（４Ｈ，ｄｄ），７．４０−７．６６（３Ｈ，ｍ）
，８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ）．

【００４５】実施
例７ ６−ベンジルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６
−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０
．５ｇ），ベンジルメルカプタン（０．１１ｍｌ）と炭
酸カリウム（０．１３ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ
）中、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物を
ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−塩酸（１．５ｍｌ）を
加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残
さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗後、濃縮
乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．２６ｇ，６７％
）を得た。 元素分析値　　Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（３Ｈ，ｔ），１．５４−１．７３（２Ｈ，ｍ
），３．８５（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５
．１９（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．２５
（４Ｈ，ｄｄ），７．３６（５Ｈ，ｓ），７．３９−７
．６５（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ）．

【００４６】実施例８ ６−エトキシ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−ク
ロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．８
ｇ）を金属ナトリウム（６９ｍｇ）とエタノール（１０
ｍｌ）より調製した溶液に溶解し、１４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固し、残さを塩化メチレン−水に溶
解した。１Ｎ−塩酸で酸性とした後抽出し、有機層を分
離した。水洗後、濃縮乾固し、残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、白色無晶粉末（０．３６
ｇ，６９％）を得た。 融点　　１０８−１１９℃ 元素分析値　　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３・７／１０Ｈ２Ｏ
として１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｔ），１．４１（３Ｈ，ｔ），１．５
１−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ），４
．０７（２Ｈ，ｑ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．１２
（１Ｈ，ｓ），７．２１（４Ｈ，ｄｄ），７．３９−７
．６３（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ）．

【００４７】実施例９ ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３−
ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（
０．４５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（
１ｍｌ）中に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機
層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．
２５ｇ，８４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．０６（３Ｈ，ｔ），１．２５−１
．４５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６９（２Ｈ，ｍ）
，１．７０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，
ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），５．２２（２Ｈ，ｓ），
５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２８（４Ｈ，ｄｄ），７．
４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ）
．

【００４８】実施例１０ ３−ブチル−６−フェニルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３−
ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５
２ｇ），チオフェノール（０．１ｍｌ）と炭酸カリウム
（０．１５ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中、４時
間加熱還流した。放冷後、反応液中の不溶物をろ過し、
ろ液を濃縮乾固した。 得られた残さをメタノール（１５ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（
１ｍｌ）に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層
を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．２
７ｇ，６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．２５−１
．４２（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６６（２Ｈ，ｍ）
，３．８８（２Ｈ，ｔ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．
３２（２Ｈ，ｓ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ），７．４３
−７．６６（８Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ）．

【００４９】実施例１１ ６−エトキシカルボニルメチルチオ−３−エチル−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ６−クロロ−３−エチル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０
．６ｇ），チオグリコール酸エチル（０．１３ｍｌ）と
炭酸カリウム（０．１９ｇ）をアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）中、１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱
物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタ
ノール（１５ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（１．５ｍｌ）に溶解
後、室温で７時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さ
を塩化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗後、濃縮
乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、淡黄色無晶粉末（０．１５ｇ，３３％
）を得　た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２
４（３Ｈ，ｔ），１．２８（３Ｈ，ｔ），３．７３（２
Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｑ
），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７
．２５（４Ｈ，ｄｄ），７．４３−７．６５（３Ｈ，ｍ
），８．１２（１Ｈ，ｄｄ）．

【００５０】実施例１２ ３−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−１−〔〔　
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン３−ベンジル−６−クロロ−１−〔〔２′−（
Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（０．５ｇ），ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン　
（０．１ｍｌ）と炭酸カリウム（０．１４ｇ）をアセト
ニトリル（１０ｍｌ）中、８時間加熱還流した。反応液
を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得ら
れた残さをメタノール（１５ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（１ｍ
ｌ）に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液
を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有
機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色無晶粉末（
０．２ｇ，５４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４
９（９Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３５（２
Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．２３（４Ｈ，ｄ
ｄ），７．２６−７．６６（８Ｈ，ｍ），８．１６（１
Ｈ，ｄ）．

【００５１】実施例１３ ５−フェニル−３−プロピル−６−プロピルチオ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１−〔〔２
′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（０．５ｇ），プロピルメルカプタン（０
．０８ｍｌ）と炭酸カリウム（０．１４ｇ）をアセトニ
トリル（１０ｍｌ）中、４時間加熱還流した。反応液を
放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られ
た残さをメタノール（１５ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（１ｍｌ
）に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機
層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（０．
２６ｇ，７２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６
９（３Ｈ，ｔ），０．９３（３Ｈ，ｔ），１．２２−１
．４０（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７９（２Ｈ，ｍ）
，２．１８（２Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｔ），５．
５５（２Ｈ，ｓ），７．３０（４Ｈ，ｄｄ），７．３７
（５Ｈ，ｓ），７．３９−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．
１３（１Ｈ，ｄｄ）．

【００５２】実施例１４ ３−プロピル−６−プロピルアミノ−１−〔〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（
１．０ｇ）とプロピルアミン（０．１９ｇ）をエタノー
ル（２０ｍｌ）中、１８時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固し、残さを塩化メチレン−希塩酸で抽出した。有
機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末（０．
５８ｇ，８３％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２・Ｈ２Ｏとして１
Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７７
（３Ｈ，ｔ），０．８７（３Ｈ，ｔ），１．３９−１．
７０（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ），３．８４（
２Ｈ，ｔ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，
ｓ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．３５−７．５９（３
Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ）．

【００５３】実施例１５ ６−（Ｎ−メチルブチルアミノ）−３−プロピル−１−
〔〔　２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（
０．５ｇ）とＮ−メチルブチルアミン（０．２ｇ）をエ
タノール（１０ｍｌ）中、８時間加熱還流した。反応液
を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−希塩酸で抽出した
。有機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色無晶粉
末（０．２６ｇ，７３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８
６（６Ｈ，ｔ），１．１２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１
．４７−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ）
，２．８８（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），５．
０６（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７．１６（
４Ｈ，ｓ），７．３８−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０
６（１Ｈ，ｄｄ）．

【００５４】実施例１６ ３−プロピル−６−プロピルスルフィニル−１−〔〔　
２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（０．６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に
、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１６ｇ）を加え、室温で
１６時間かくはんした。反応液を重ソウ水および水で洗
った後、濃縮乾固して得られる残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し無色粉末（０．２７ｇ，４
４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８
５（３Ｈ，ｔ），０．９８（３Ｈ，ｔ），１．６０−１
．７８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．４２（２Ｈ，ｍ）
，３．９６（２Ｈ，ｔ），５．００（２Ｈ，ｄｄ），６
．４２（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．５２（２２Ｈ，ｍ
），７．８９−７．９４（１Ｈ，ｍ）．

【００５５】実施例１７ ５−クロロ−６−（１−メチルプロピルチオ）−３−プ
ロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ５，６−ジクロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（０．２２ｇ），ｓｅｃ−ブチルメルカプタン（０
．０４ｇ）と炭酸カリウム（０．０９ｇ）をアセトニト
リル（５ｍｌ）中、４時間加熱還流した。反応液を濃縮
乾固後、得られた残さをメタノール（１５ｍｌ）と１Ｎ
−塩酸（１．５ｍｌ）に溶解した。混合物　を室温で１
時間撹拌後、反応液を濃縮乾固した。残さを塩化メチレ
ン−水で抽出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、黄色無晶粉末（９０ｍｇ，５６％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ，ｔ），１．２８（３
Ｈ，ｄ），１．５７−１．７９（４Ｈ，ｍ），３．５９
−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ），５．
５４（２Ｈ，ｄｄ），７．２６（４Ｈ，ｄｄ），７．３
９−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ）．

【００５６】実施例１８ ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−〔〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ナトリウム（０．０９ｇ）のプロパノール（２５ｍｌ）
溶液に、６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（
１−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（０．８ｇ）を加え、さらに１４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で溶
解した。 水層を１Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出
した。水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（０
．３８ｇ，６９％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏと
して１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０
．９１（３Ｈ，ｔ），０．９８（３Ｈ，ｔ），１．５２
−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（２Ｈ，
ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），
５．０８（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．２
５（４Ｈ，ｄｄ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），
８．０７（１Ｈ，ｄｄ）．

【００５７】実施例１９ ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−３−
プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン（０．７７ｇ），アジ化ナトリウム（
１．８ｇ）と塩化アンモニウム（１．４８ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）中、１１５℃で８４時間加
熱撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後、沈澱物を
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残さを塩化メチレ
ン−水で抽出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、黄色無晶粉末（０．４１ｇ，４６％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
１（３Ｈ，ｔ），１．０６（３Ｈ，ｔ），１．５４−１
．７２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８８（２Ｈ，ｍ）
，２．８８（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｔ），５．
１９（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．２４（
４Ｈ，ｄｄ），７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．
０４−８．０９（１Ｈ，ｍ）．

【００５８】実施例２０ ３−プロピル−６−プロピルスルフォニル−１−［［２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−［［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（０．６ｇ）のメタノール溶液（１５ｍ
ｌ）に、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加え、室温で１４時
間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをクロロホ
ルムで溶解した。水洗，乾燥後、濃縮乾固し、得られた
残さを塩化メチレン（５ｍｌ）で溶解した。ｍ−クロロ
過安息香酸（０．３７ｇ）を加え、室温で２０時間かく
はんした後、濃縮乾固した。得られたシロップをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色粉末
（０．０８ｇ，２０％）を得た。 融点　　１２８−１３５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
２（６Ｈ，ｔ），１．５６−１．８３（４Ｈ，ｍ），２
．９２（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），５．５０
（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ
，ｄｄ），７．３７−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６
（１Ｈ，ｄ）．

【００５９】実施例２１ １−［［２′−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−６−
プロピルオキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（０．１ｇ），よう化メチル（５０ｍｇ）および炭酸ナ
トリウム（２５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２
時間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをＣＨＣ
ｌ３−水で溶解した。クロロホルム層を乾燥後、減圧下
濃縮し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、無色シロップ（９０ｍｇ，８６
％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏと
して

【００６０】実施例２２ １−［［２′−（Ｎ−ピバロイルオキシメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３
−プロピル−６−プロピルオキシピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（０．１ｇ），よう化ピバロイルオキシメチル（９０ｍ
ｇ）および炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中、室温で２０時間かくはんした。反応液を濃縮乾
固後、残さをクロロホルム−水で溶解した。クロロホル
ム層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られたシロップをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色シロ
ップ（０．１ｇ，８１％）を得た。 元素分析値　　Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５として実施例１と
同様にして、下記化合物（実施例２３−２９）を合成し
た。

【表１】

【表２】 実施例１９と同様にして、下記化合物（実施例３０−３
５）を合成した。

【表３】

【表４】

【００６１】実施例３６ ２，４−ジオキソ−６−プロピル−１−［［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
３−酢酸 メチル　　２，４−ジオキソ−６−プロピル−１−［［
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−３−酢酸（０．２５ｇ）をメタノール（１０
ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）
を加え、１６時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固した
後、残さを水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性として結晶（０
．１９ｇ，７９％）を得た。 元素分析値　　Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ４・３／５Ｈ２Ｏと
して１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．４０−１．５８（２Ｈ，
ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
５．１３（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），７．０
６−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．７１（４Ｈ
，ｍ）．

【００６２】参考例１ ２−（４−クロロメチルフェニル）ベンゾニトリル氷冷
下充分かくはんした２−フェニルベンゾニトリル（６８
．１ｇ）へ四塩化チタン（４３２ｇ）を３０分かけて滴
下した。析出した結晶を粉砕した後、氷冷下かくはんし
ながらクロロメチルメチルエーテル（６１ｇ）を２０分
かけて滴下した。６０℃で２時間かきまぜた後、クロロ
メチルメチルエーテル（１５．３ｇ）を加え、さらに１
時間かきまぜた。反応液を氷冷下かくはんしながら酢酸
エチル（２００ｍｌ）を滴下した。次に氷を塩酸ガスが
発生しなくなるまで加えた後、氷水（４００ｍｌ）を加
えしばらくかくはんした。析出した結晶をろ取，乾燥し
た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した後、得られた結晶を先の結晶と合せてメタノール
から再結晶して、淡黄色プリズム晶（４１．８ｇ，４８
％）を得た。 融点　　１２５−１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ：４．６４（２Ｈ
，ｓ），７．３０−７．６５（７Ｈ，ｍ），７．７５（
１Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２０，１
４７５，１４４５，１２７５，８３５，８２０，７６０
，７３０，６９０，６７０．

【００６３】参考例２ ６−クロロ−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル−３−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２，４（　１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン（３ｇ），４−クロロメチル−２′−
シアノビフェニル（４．７６ｇ）と炭酸カリウム（２．
６４ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中、室温で４時間、さら
に６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾
固し、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ過後
、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、無色結晶（５．９ｇ，９
８％）を得た。 融点　　１４６−１４７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．４７−１．９１（２Ｈ，ｍ），３
．９１（２Ｈ，ｔ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．９４
（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．８４（８Ｈ，ｍ）．

【００６４】参考例３ ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６
−クロロ−３−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（１．７ｇ），Ｎ−トリフェニルメチル−
５−〔２−（４′−ブロモメチルビフェニル）〕テトラ
ゾール（５．５２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ）を
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、室温で２５時間かくはんした
。反応液を濃縮乾固し、残さを塩化メチレン−水で抽出
した。有機層を乾燥，濃縮乾固して残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末（４ｇ，６
７％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７５（２Ｈ，ｍ），３
．８９（２Ｈ，ｔ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．８８
（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９３（６Ｈ，ｍ），７．
０７（１６Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ）
．

【００６５】参考例４ ３−ベンジル−６−クロロ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３
−ベンジル−６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（０．５ｇ），４−ブロモメチル−２′−
（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（
１．２４ｇ）と炭酸カリウム（０．３６ｇ）の混合物を
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、室温で２４　時間撹拌した。反
応液を減圧下、濃縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解
した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色無晶粉末（　０．８ｇ，５３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．１
０（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．９１（１
Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（６Ｈ，ｍ），７．０８
（４Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．５１（１７Ｈ，ｍ），
７．９２−７．９７（１Ｈ，ｍ）．

【００６６】参考例
５ ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１−〔〔２
′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピルピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５ｇ），４−ブロ
モメチル−２′−（Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル（１．１１ｇ）と炭酸カリウム（０．３
２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中、室温で２２時間撹拌し
た。反応液を減圧下、濃縮乾固し、残さを塩化メチレン
に溶解した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、無色無晶粉末（　０．６７ｇ，４８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
８（３Ｈ，ｔ），１．６５−１．８３（２Ｈ，ｍ），３
．９９（２Ｈ，ｔ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８５
−６．９２（６Ｈ，ｍ），７．１２−７．５２（２１Ｈ
，ｍ），７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ）．

【００６７
】参考例６ ６−クロロ−３−エチル−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−
クロロ−３−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン（０．５ｇ），４−ブロモメチル−２′−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（１．
６８ｇ）と炭酸カリウム（０．４８ｇ）をＤＭＦ（２０
ｍｌ）中、室温で２０時間撹拌　した。反応液を減圧下
、濃縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物
をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（
１．３ｇ，７０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２
３（３Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｑ），５．１５（２
Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９３
（６Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｓ），７．１６−７．
５２（１２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９８（１Ｈ，ｍ）
．

【００６８】参考例７ ３−ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３−
ブチル−６−クロロ−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン（１ｇ），４−ブロモメチル−２′−（Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（３．０
２ｇ）と炭酸カリウム（０．８２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）中、６０℃で４時間加熱した。反応液を減圧下、濃
縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ
過し、ろ液を濃縮乾固後、得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶（１．９７ｇ，
　５９％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．２９−１．４６（２Ｈ，ｍ），１
．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ）
，５．１４（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．
８７−６．９３（６Ｈ，ｍ），７．０７−７．５３（１
６Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ）．

【００６９】参考例８ ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン　　３−ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（１．４ｇ），プロピルメルカプタン（０．２４ｍｌ
）と炭酸カリウム（０．３５ｇ）をアセトニトリル（２
５ｍｌ）中、３時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈
澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶
粉末（１ｇ，６８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．００（３Ｈ，ｔ），１．２９−１
．４６（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ）
，２．７７（２Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｔ），５．
０９（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８９−
６．９５（６Ｈ，ｍ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．２
１−７．５２（１２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（１
Ｈ，ｍ）．

【００７０】参考例９ １−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−３
−プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−クロロ−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル−３−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（０．７ｇ），プロピルメルカプタン（０
．２ｍｌ）と炭酸カリウム（０．５１ｇ）をアセトニト
リル（１２ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機
層を水洗後、濃縮乾固し、無色シロップ（０．７７ｇ，
１００％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
５（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），１．６０−１
．８７（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．９２
（２Ｈ，ｔ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ
，ｓ），７．４０−７．８０（８Ｈ，ｍ）．

【００７１
】参考例１０ １−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−６
−フェニルチオ−３−プロピルピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−クロロ−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル−３−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（１ｇ），チオフェノール（０．３３ｍｌ
）と炭酸カリウム（０．４４ｇ）をアセトニトリル（２
０ｍｌ）中、５時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈
澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色シロ
ップ（１．１ｇ，９２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），３
．８８（２Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．３５
（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．７０（１２Ｈ，ｍ），７
．７８（１Ｈ，ｄｄ）．

【００７２】参考例１１ ５，６−ジクロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（０．６ｇ）とＮ−クロロこはく酸イミド（　０．１
４ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）中、１８時間加熱還
流した。反応液を濃縮乾固後、得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末（
０．２２ｇ，３５％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９
６（３Ｈ，ｔ），１．００−１．７９（２Ｈ，ｍ），３
．９６（２Ｈ，ｔ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８６
−６．９４（６Ｈ，ｍ），７．１１（４Ｈ，ｄｄ），７
．２０−７．５５（１２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８
（１Ｈ，ｍ）．

【００７３】下記化合物（参考例１２−
２８）は参考例２−５と同様にして合成した。

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【００７４】参考例２９−３８ 下記原料化合物は前述の文献（１）〜（１５）に記載の
方法に従って合成した。

【表９】

【００７５】実験例１　　アンジオテンシン受容体への
アンジオテンシン−ＩＩ結合阻害効果 ［実験方法］Ｄｏｕｇｌａｓ　らの方法〔Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ，　１０２，６８５−６９６（１９７８
）〕を改変してアンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）−受
容体結合阻害実験を行なった。ウシ副腎の皮質よりＡ−
ＩＩ受容体膜分画を調製した。本発明化合物（１０−６
Ｍ〜１０−８Ｍ）および１２５Ｉ−アンジオテンシンＩ
Ｉ（１２５Ｉ−ＡＩＩ）（１．８５　ｋＢｑ／５０μｌ
）を受容体膜分画に加えて、室温にて１時間インキュベ
ートした。 結合と遊離の１２５Ｉ−Ａ−ＩＩをフィルター（Ｗｈａ
ｔｍａｎ　　ＣＦ／Ｂｆｉｌｔｅｒ）により分離し、受
容体に結合した１２５Ｉ−Ａ−ＩＩの放射活性を計測し
た。 ［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。

【００７６】実験例２　　Ａ−ＩＩ昇圧反応に対する本
発明化合物の抑制効果 ［実験方法］Ｊｃｌ：ＳＤラット（９週令、雄）を用い
た。実験前日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動
脈および静脈に留置カニューレをほどこし、実験直前ま
で絶食、水自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動
脈カニューレを血圧トランスジューサに接続し、平均血
圧をポリグラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ
−ＩＩ（１００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反
応を求めた。薬物を経口投与し、その後各測定点におい
てＡ−ＩＩを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物
投与前および投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。

【００７７】

【表１０】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい炭化水
   素基を示し、Ｒ２は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
   れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
   いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ３は置換されていても
   よい炭化水素基を示し、Ｒ４は水素，ハロゲンまたはニ
   トロ基を示し、Ｒ５は陰イオンを形成しうる基またはそ
   れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
   しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示し
   、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２
   以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎ
   は１または２の整数を示す〕で表わされる化合物または
   その塩。