JPH03503894A - オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート - Google Patents
オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデートInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
オリゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデート技術分野
本発明は、ポリヌクレオチド、たとえばDNAまたはRNAと結合する能力のあ
る物質に関するものである。
背景となる技術
細胞膜を横切って輸送することができ、生体内の分解に対して抵抗性があり、細
胞外部および細胞内部でポリヌクレオチド(DNAとRNAの両方)を選択的に
結合することのできる一類の化合物が要望されている。そのような化合物は、D
NAまたはRNAレベルで生化学的に介入することによって、病気と闘うのに有
用であろう。
発明の開示
したがって、細胞膜を横切って輸送することのできる一類の化合物を提供するこ
とが本発明の目的である。
生体内の分野に対して抵抗性のある一類の化合物を提供することが本発明のもう
1つの目的である。
ポリヌクレオチド標的を選択的に強固に結合することのできる一類の化合物を提
供することが本発明のもう1つの目的である。
DNA標的を選択的に強固に結合することのできる一類の化合物を提供すること
が本発明のもう1つの目的である。
RNA標的を選択的に強固に結合することのできる一類の化合物を提供すること
が本発明のもう1つの目的である。
生体内でポリヌクレオチド標的を選択的に強固に結合することのできる一類の化
合物を提供することが本発明のもう1つの目的である。
生体内でDNAを選択的に強固に結合することのできる一類の化合物を提供する
ことが本発明のもう1つの目的である。
生体内でRNAを選択的に強固に結合することのできる一類の化合物を提供する
ことが本発明のもう1つの目的である。
生体内でDNAを選択的に中和することのできる一類の化合物を提供することが
本発明のもう1つの目的である。
生体内でRNAを選択的に中和することのできる一類の化合物を提供することが
本発明のもう1つの目的である。
DNAレベルで生化学的に介入することによって病気と闘うことができる一類の
化合物を提供することが本発明のもう1つの目的である。
RNAレベルで生化学的に介入することによって病気と闘うことができる一類の
化合物を提供することが本発明のもう1つの目的である。
ウィルス性の病気と闘うことができる一類の化合物を提供することが本発明のも
う1つの目的である。
遺伝子に基づく病気と闘うことができる一類の化合物を提供することが本発明の
もう1つの目的である。
本発明のこれらの目的および以下に与えられている本発明の説明から明らかにな
るその他のことが、いま驚くべきことに、式(I)のつぎの新規な類の化合物ま
たはその塩を本発明者が発見したことにより、満足されることが発見された。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H: C+−+sの飽和または不飽和ア
シル;C119のエーテル;C1−19のアセタール+Cl−15の直鎮。
分岐または環状の飽和または不飽和アルキル;ホスフェート;あるいはサルフェ
ートで、上記R1とR2が炭素含有基である場合は、該炭素含有基は、ハロゲン
原子(すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、1〜5個の炭素原子を含
むメルカプタン基、ホスフェート基、サルフェート基、チオ基、各アルキル基が
独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキルサルファイド、アミノ基、ニトロ
基、カルボキシル基および複素環式置換基、すなわち、少なくとも1個の窒素、
酸素および/または硫黄原子を含む4〜16員環または二環式化合物からなる群
から選ばれた少なくとも1つのメンバーによって置換されていてもよい。炭素含
有基であるR1またはR2のいずれも、1個のカルボニル官能性によって中断さ
れたC1−6のアルキル置換基またはアルデヒド基を末端としたC1−6のアル
キル置換基で置換することができ、あるいはR1とR2のいずれの基も、それ自
身、アルデヒド基を末端とすることができる。
R1およびR2はまた、それぞれ独立して、“古典的な”メカニズムによるDN
AまたはRNAの結合を促進したりコントロールしたりする置換基であることが
できる。したがって、R’ とR2は、ポリアミンまたはポリピロールであるこ
とができるしくたとえば、Goodlllej 11.、 J、Med、 C
hem、、 マof、 29. ptl、 727−733 (1986)
;^gmlB、 M盾Pec。
and Ce11. Biochem、、vol、43. pp、 167−1
81 (1982);またはFe1H+n。
1、Med、 Chew、、vol、27. ip、 45G−465(1
984)を見よ)、あるいは、ここで参考文献に組入れられている注記参考文献
で定義されているインターカレーター(挿入基)であることができる(たとえば
、G、 Doughe+47 & J、R,Ti1brov、 lnl’l
J、 of Biochem、、wol、I6゜p、1179 (1984)
を見よ)。
B1およびB2は、上記化合物中のいかなる他の基BlまたはB2からも独立し
て、DNAまたはRNAと水素結合をすることのできるアデニン、ウラシル、グ
アニン、シトシンまたはチミン土族のようなプリンまたはピリミジン、あるいは
いずれかの他の複素環式半旗である。そのような複素環式半旗の例として、ヒポ
キサンチン、キサンチン、6−チオグアニン、プリン、6−チオプリン、ピリミ
ジン、2−チオウラシル、4−チオウラシルおよびフーグスティーン型塩基対や
塩基三重体だけでなく、RNAやDNAの構成塩基とワトソン・クリック型塩基
対を形成することができるその他の複素環が含まれる。
Xは、上記化合物中のいかなる他の基Xからも独立して、基NR’ R’または
基R5である。
R3およびR4は、それぞれ化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独立
して、水素原子または直鎖、環状、分岐の飽和または不飽和であることができる
C l−16のアルキル基である。これらの基R3およびR4は、いずれも、置
換されていないか、あるいはノ10ゲン原子(すなわち、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素)、1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基、ホスフェート基、サ
ルフェート基、チオ基、各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジア
ルキルサルファイド、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基および複素環式置換
基、すなわち、少な(とも1個の窒素、酸素および/または硫黄原子を含む4〜
16員環または二環式化合物からなる群から選ばれた少なくとも1つのメンバー
によって置換されることができる。これらの基R3およびR4はまた、カルボニ
ル官能性によって中断した少なくとも1つのC,−6アルキル基によって置換す
ることができ、またそれらはアルデヒド官能性を末端とした少なくとも1個のC
1−6アルキル基で置換することができ、あるいはR3とR4のいずれの基も、
アルデヒド基を末端とすることができる。R3およびR′の例として、オクチル
、デシル、ペンタデシル、10−シクロペンチルデシル、あるいはフェニル、チ
オフェン、ピロール、フラン、アルデヒド、ケト、チオ、アミノまたはイミノ基
あるいは二重結合を含むこれらのものの誘導体が含まれる。
R3およびR4はまた、それぞれ上記化合物中のいかなる他のR3またはR4か
らも独立して、H;Cl−+6の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和アル
キル;ハロゲン、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ケト基、アルデヒ
ド基、チオール基、アミノ基、イミノ基、二重結合、三重結合、酸素原子および
硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも1つのメンバーを含むC1−16の
直鎖、分岐、または環状の飽和または不飽和アルキルであることができる。
R3およびR4は、それぞれ化合物中のいかなる他の基R3またはR4からも独
立して、直鎖、環状、分岐、飽和または不飽和であることができ、ハロアル牛ル
置換基のハロゲン原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるCl−16のハ
ロアルキル基、たとえばモノ、ジおよびトリクロロデシル、モノ、ジおよびトリ
ブロモオクチルおよびモノまたはジトリヨードデシル、Cl−16のエーテルあ
るいはCl−16のチオエーテルであることができる。
また、本発明の範囲内に含まれているのは、R3とR4がそれぞれ独立して、プ
ローブ分子によりポリヌクレオチド結合をさらに増加したりコントロールするこ
とのできる付録として更けられた置換基を含む基NR’ R’である。
R5は、分子中のいかなる他の基R5からも独立して、直鎖、環状、分岐、飽和
または不飽和であることのできるC 2−20のアルキル基である。これらの基
R5のいずれの1つも、ハロゲン原子(すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素)、1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基、ホスフェート基、サルフェ
ート基、チオ基、各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキル
サルファイド基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基および複素環式置換基、
すなわち少なくとも1つの窒素、酸素および/または硫黄原子を含む4〜16員
環または二環式化合物からなる群から選ばれた少なくとも1−)のメンバーによ
って置換することができる。これらの基R5のいずれも、1つのカルボニル官能
性によって中断したC l−16のアルキル置換基によってさらに置換すること
ができ、またそれらはアルデヒド官能性を末端としたC1−6のアルキル置換基
で置換することができ、あるいはこれらの基R5のいずれの1つもアルデヒド官
能基を末端とすることができる。加えて、R′は本文書で与えられているR′と
R4の定義と一致したどのような基であることもできる。
Xはまた、いかなる他の基Xからも独立して一〇 (C2−I6アルキル)ま
たは−S (C2−16アルキル)であることができる。置換基の例として、
N−オクチルチオ、N−ブチルオキシ、5−シス−オクテニルチオ、10−フェ
ニル−デシルオキシなどが含まれる。
本発明の化合物は、(1)いずれの1つの基NR’ R’においても、1つの基
R″またはR4だけしか水素であることができない、およびCCI s 、−Q
C(CH3)2 CCI 3、 N HCH2CH2N H2、−NH,および
−〇〇H2CC15からなる群から選ばれた基であるならば、化合物は少なくと
も2個の事なる基Xをもつという前提のもとに、上に定義されたものである。薬
剤組成および本発明の化合物の使用においては、(2)は適用しない。
Zは分子中のいかなる他の基2からも独立して、HSOHまたはSHである。n
、 mおよびpは、それぞれ独立して、1〜20の整数である。n、 mおよび
pの合計は≦20である。
図面の簡単な説明
本発明とその利点の多くのより完全な認識は、つぎの詳細な説明を参照し、付随
する図面と関連して考察するとき、それがよりよく理解されるようになるにつれ
て、得られるであろう。
第1図はジアステレオマーのジヌクレオシドn−オクチルホスホラミデート(1
9a)の分離を示す。ジアステレオマーの混合物を25×4、6anのA11f
sch C,8カラム(lDμ)に入れ、1.0ml/winの流速で、0.1
Nギ酸アンモニウム中の35%CH30Nで洗浄した。カラムは254nmで監
視した。
第2図は、逆相HPLCでのジアステレオマーのDMT r −22の分離を示
す。ジアステレオマー混合物を25X 1.OanのC18カラム(10μ)で
分離用として分離し、pH6,9,6ml/winの流速で、0.02N酢酸ト
リエチルアンモニウム中の35%CHi CNで洗浄した。
第3図は、25℃、O,’OIM トリス−HCl(pH7,5)−0,01M
MgCj!、中のd (ApA)(−−−−−−−−−) 、dAp (NMe
2)dA (+9f)(−)およびd A p (N HCa Hl) d A
(旦)(□)の円偏光スペクトルを与えるものである。ヌクレオチド第4図は
、25℃、O,fllM トリス−HCl (pH,7,5) −0,01M
MgC12中のd (A p A p A) (−)およびd (AI)(N
HC12H25)ApA ()の円偏光スペトルを与えるものである。ヌクレオ
チドの濃度は6 X 10−’Mであった。
第5図は、ジヌクレオシドn−ブチルホスホラミデート19cとポリ(チミジル
酸)の混合外観図を与えるものである。コンプレックスは、10mMのMgCJ
、を含むPH7,5のIOmM)リスーHCA’中で形成した。匹とポリ(T)
の等モル原液(ヌクレオチド濃度6 x 10−’M)を種々の比率で混合し、
0℃で平衡に達せしめた後、A2boを記録した。
本発明を実施する最良の方式
本発明のオリゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートは上に与えた構造す
なわち式CI)をもつ化合物である。この式において、2はH,OHまたはSH
である。Z=OHであるとき、(1)より安定な二重体、(2)糖の縮み/立体
配座の変化、(3)ある種の反応を促進してポリヌクレオチドの鎖を切断する一
般塩基、および(4)他の化学基、たとえば核酸開裂物や結合佐剤を付録として
付けることのできる基が得られる。しかしながらZ−OHの場合には、また、化
学的および酵素的な安定性が減少する。
分子中の基Zは、すべて同じであるか、それぞれ独立して、H9OHおよびSH
の群から1選ぶことができる。化合物が1つまたはそれ以上の基Z=OHをもち
、残りの変数ZがHである場合には、つぎの利点を有するプローブが得られる=
(1)標的RNAまたはDNAを結合したり分解することのできる構造的な佐剤
の封入が促進される、(2)薬剤動力学的な挙動を高めるプローブの反転も促進
される。
変数のn、 mおよびpは、それぞれ化合物中のいかなる他の変数のmおよびp
から独立して、変数n、 mおよびpの合計が20を越えないという条件付きで
、1〜20の整数である。
より短いプローブ、すなわちnSmおよびpの合計が8〜12の範囲に入るプロ
ーブは、標的が単鎖であり生化学的に接近が可能であったり、結合選択性が絶対
的に決定的でなかったり、標的の破壊が治療上十分である多くの場合に使用する
ことができる。これらのタイプのプローブは、たとえば抗ウイルス性の治療に用
いることができる。
より大きなプローブ、すなわち変数n、mおよびpの合計が12またはそれより
大きいプローブは、接近/選択性の問題によるヒトのゲノム内切開の場合に必要
である。
本発明の化合物は、DNAかRNAの特異なセグメントとコンプレックスをつく
るように設計することができる。本発明の1つの態様においては、変数B1とB
2をアデニン、チミン(ウラシル)、グアニンおよびシトシンから選ぶことによ
って、DNAと選択的に結合するよう、本発明の化合物を設計することができる
。
本発明は、DNAまたはRNA親和性の包括的な配列中立形を述べるものであり
、また親和性を高めるために、他の結合佐剤もプローブ分子の構造内に含ませる
ものであることを認識しなければならない。
とくに興味があるのは、挿入剤(たとえば、エチジウム、エチジウム、プロフラ
ビン)、溝結合剤(ジスタマイシン、ネトロブシン、ピロロベンゾジアゼピン)
および静電的結合剤(スペルミン、スペルミジン、アグマチン)のような結合佐
剤や、特別な水素結合性をもち、プローブ標的の相互作用の調節を可能とする変
性複素環(たとえば、キサンチン、6−チオグアニン、プリン)を含むプローブ
である。
本発明によって提供されるオリゴヌクレオチドは、ワトソン・クリック、フーグ
スティーンあるいは塩基三重相互作用を経て、それらの標的と会合し、結合佐剤
(ここで定義したN−アルキル置換基の形の)はこの親和性の固有の源を増すで
あろう。結合それ自体は、標的のオリゴヌクレオチドを生化学的に機能不全とす
るか、あるいは細胞ヌクレアーゼ(たとえば、リボヌクレアーゼH)による破壊
に対して標的に“標識”をつける。
式(I)中の変数Xは、基NR’ R’または基R5である。これらの基のいず
れかがアルキル基である場合は、この定義は、直鎖、環状、分岐、飽和または不
飽和であることのできる単なる炭化水素基を含むことを意図している。これらの
基はまた、少なくとも1個の塩素、臭素またはヨウ素原子でハロゲン化されてい
てもよく、また1〜16の炭素原子を含むこの基は、酸素原子、硫黄原子または
それらの組合せによって中断されていてもよい。
いずれかの基R3,1lj4もしくはR5が不飽和炭化水素である場合、これら
の不飽和炭化水素にはアルケンとアルキンが含まれる。アルケンは、トランスア
ルケンと混合シス/トランスアルケンも用いることができるが、好ましくはシス
アルケンである。
本発明の好ましい態様においては、化合物は、1個のプローブ分子中にわずかに
3個のホスホラミデート基を含むだけであり、これらすべてのホスホラミデート
基は同じであっても異なっていてもよい。ホスホラミデートの構造は、分子内で
一様に間隔をあてけいてもよく、あるいは分子の真中とその一方の端に位置する
ことができる。
本発明の化合物は、既知のいかなる投与経路を経ても投与することができる。た
とえば、それらは、溶液にして静脈内または筋肉内に投与することができる。そ
れらは、エロゾールまたは点滴薬として鼻腔内に投与することができ、また、た
とえばリポソームまたは微小粒子あるいは座薬として担体とともに投与すること
ができる。これらの化合物は、治療終点に達するまで、1回の投与当り50■ま
での量で患者に投与する。
本発明のプローブは、病気を起す各種病原体の標的伝令RNAに使用することが
できる。これらの病原体は、細菌、ウィルスまたは原生動物性の感染性病原体で
あることができる。ウィルス性病原体にはエイズ、インフルエンザまたはヘルペ
スが含まれ、原生動物性病原体には、たとえば、トリパノソーマ属の毛虫やマラ
リアが含まれる。
本発明によって提供される化合物は、標的遺伝病にも用いることができる。それ
らは、このような遺伝病の原因となるDNAを標的にしたり、あるいは遺伝子の
発現を閉そく/規制するDNAまたはRNAの領域をコントロールするのに用い
ることができる。
本発明の化合物は、遊離の形態あるいは周知の生理学的に許容される塩のどのよ
うなものとしても存在することができる。これらの塩類には治療上一般に用いら
れている1価および2価のカチオン、たとえばナトリム、カリウム、カルシウム
、リチウムおよびマグネシウム塩、ならびにポリアミン塩のようなアルキルアミ
ン塩が含まれる。
本発明のオリゴヌクレオチドアルキルホスホラミデートは自動化した固相合成に
よってつくることができる。これらのオリゴヌクレオチドの各々に対し、逆相h
pj!cによってジアステレオマ一種を分離することが一般に可能である。個々
の異性体はそれらの相補的ポリヌクレオチドと結合するが、いくぶん違った親和
性によって結合する。
ヌクレオシドN−アルキルホスホラミデートは二、三の異なる操作によって調製
できるが、好ましくはNel1le+ & 0g1lvie (1980)の観
察を利用するのが望ましく、かれらは、アルキルアミンの存在でヨウ素による中
間体のジヌクレオシドトリクロロエチルホスファイトの酸化が、必要なN−アル
キルホスホラミデート結合を確立することを立証している。図式■に示されてい
るように、保護されたジヌクレオシド〇−メチルホスファイトをアルキルアミン
で処理すると、希望する(保護された)ジヌクレオシドN−アルキルホスホラミ
デート誘導体が中程度もしくは良好な収率で得られ、容易に脱保護されて希望の
ジヌクレオシドN−ホスホラミデートを与えることができた。
オリゴヌクレオドN−アルキルホスホラミデートはまた、固相合成によって接近
することができる。これはMxHeucci & CarIIthers(19
81)の方法の改変によって達せられるが、それにはN−アルキルホスホラミデ
ート結合が導入されることになる共役サイクルの酸化段階において、I2−H,
0を■2−アルキルアミンで置換することが含まれていた。
本発明の他の特徴は、発明の実例を与えるものでそれを制限する意図ではないつ
ぎの例証態様の説明の過程で明らかになるであろう。以下の討論において、本発
明者は、自分の新規な化合物が作用することをどのように理解したらよいかとい
うことについて、もっともらしい理論的な説明を与える。これらの説明は、本発
明をどのようなふうにも制限するために与えるのではなく、単に読者の利益のた
めに与えるものである。
下に与えられている実施例の項において、本発明者は、オリゴヌクレオチドN−
アルキルホスホラミデートの調製について二、三の異なる方法を討議し、これら
を直接比較した。保護されたヌクレオシドホスファイトを構築閉塞物として使用
することを含むこれらのうちの1つは、適切なアルキルアミンの存在で、中間体
のジヌクレオシドメチルホスファイトをヨウ素で酸化することを経て、必要なN
−アルキルホスホラミデートを与えた。
この方法は、DNAの合成に用いられるものと同じ構築閉塞物を使用し、また溶
液および固相法によってオリゴヌクレオチドを段階的に合成するのに用いる操作
および機器と両立できることを含む若干の魅力ある特徴をもっていることが認め
られた。この方法を用いて、デオキシアデノシンとチミジンから誘導される若干
のジ、トリおよびテトラヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートをつくった
。アルキル置換基には、N、N−ジメチル、N−ブチル、N−オクチル、N−ド
デシルおよびN−(5−アミノペンチル)を用いた。このような誘導体のアルキ
ルホスホラミデート半農に挿入剤を導入することの可能性を立証するため、Tp
T (24)のアミノアルキル誘導体を用いた。
オリゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートはその成分ジアステレオマー
に分離し、円偏光、高界磁’H−NMR分光法、FAB質量分光測定法および酵
素消化を含む多数の技法によって、標準のヌクレオシドおよびヌクレオチドに対
し、構造的に特性評価を行った。
二、三のジおよびトリヌクレオチドアルキルホスホラミデートの物理学的特性評
価により、アデニンヌクレオチド類似体は、ポリ(チミジル酸)と安定なコンプ
レックスを形成することが明らかになった。
これらのコンプレックスの安定性は、N−アルキルホスホラミデート置換基換基
の鎖長が増すにつれて増大することが認められた。N−アルキルホスホラミデー
ト置換基は、ある種のオリゴヌクレオチドがそれらの相補ポリヌクレオチドと結
合するのを高め、ポリヌクレオチド親和性の新規な源を提供する。
本発明は、一部、新規な原理によって作用するポリヌクレオチド結合佐剤の発見
によるものである。本発明者は、既知のタイプのDNA結合剤(挿入物、溝結合
剤、ポリカチオン)に加えて、配列中立の様式で、良好な親和性をもって、DN
AまたはRNAと会合する多数の高度に親油性の天然物があることを見出した。
思うに、この親和性の源は、DNAまたはRN A二重体の内部が、溶解したD
NAまたはRNAを含む水溶液のもっとも親油的な成分である、という事実から
引き出されるのであろう。そのときには、親油性分子とこのDNA水溶液の混合
物は、親油性のプローブがDNAのもっとも親油性の部分と会合するという結果
になるものと思われる。
この原理を、ついで、タイプ■のジヌクレオチド、すなわちLetsinger
−3chotlジヌクレオチド1の類似体の調製に拡張した。
式中B=アデニンまたはチミン、R=C4Hs 、Cs H17またはると、興
味ある結果が得られた。第1表に示すように、アルキル基が存在すると、T11
(すなわち、溶融温度)値が上昇する結果となった。
Tmの上昇の度合は、また、アルキル置換基の長さに比例した。TIIが上昇す
ることの観察は、アルキル基としてよりもむしろ挿入物を含むオリゴヌクレオチ
ドホスホラミデートに対しても行われている(Lelsinger& 5cho
+t、 1981;As5eline el al、、1984;He1ene
eIat、。
1985)。これが、本発明の親油性アルキルホスホラミデート基がポリTへの
これらのオリゴヌクレオチドの結合を促進したということを明示している。
第1表 下記化合物へのポリTの結合
0− 7−9 3O−36NH(CH2) s C
H317,12” 48.428NH(CH2) ncHs
20” 30”(J) Is%Me OHの存在下
研究したジヌクレオチドのあるものについて、淡色効果値も第1表に示した。親
和性の増加は塩基の積み重ねの増加(従って、淡色効果の増加)と相関するとい
う挿入物で代表的に得られた結果と異なり、ジヌクレオチド旦は淡色効果%の最
適値を示した。このことは、アルキル鎖がある一定の大きさを越えて伸張するに
つれて、形成された二重体が親油性のアルキル基によって無秩序になることを反
映している。
二重体をそれらのワトソン・クリック相補配列によって安定化するそれらの能力
はさておき、本発明によって与えられるヌクレオチドホスホラミデートは、つぎ
のような2つの追加的な重要な特徴をもっていることが認められた。それらは驚
くほど親油性で、細胞膜を横切ってそれらが輸送されることを可能にし、またそ
れらはホスホラミデート結合のところでの加液酸分解に対して不応性である。
変性ホスホジエステル結合を含むオリゴヌクレオチドの調製は、配列特異性の核
酸プローブの源として、現在興味がもたれている(Mille+ el xl、
、1981;LeHiBer & 5chaH,1981;As5eline
elll、、 1984;Cho & 0riel、 1985;D+e7er
& Dervsn、 1985;Tbuonl et *1.。
19B?)。ヌクレオシドホスホラマイトは、3価および5価の亜リン酸中間体
を含む二、三の操作によって以前に調製されている。これらの中には、アルキル
アミンの存在におけるヨウ素による中間体のヌクレオシドホスファイト(Nea
rer & 0g1lvie、 1980 s、 b)またはヌクレオシドH−
ホスホネートジエステル(Froehler、 1986)の酸化だけでなく、
トリフェニルホスフィン−CC14の存在におけるヌクキレオシドホスフェート
ジエステルとアミンの縮合(^ppel、 1975;Sf!c、 1983)
、アルキルアミンによるヌクレオシドホスフェートトリエステルの求核置換(
Me7er el sl、、1973;Jwodk* & Ss目、 1974
;LtjsiBtr ct tl、、 1986)−、ホスファイトへのアルキ
ルおよびアリールアジドの付加(Crxmtr el tl、、1972;Le
tsiBer & 5chott、1981)が含まれている。
溶液および固相の両方法によってオリゴヌクレオチドホスホラマイトを調製する
ためのこのような形質転換を説明する実験を以下に述べる。また、生成したジア
ステレオマーのクロマトグラフィによる分割と分析、ならびにスペクトルおよび
分解法によるそれらの分析についても述べた。
一連のジアデノシンN−アルキルホスホラミデートとポリ(チミジル酸)との会
合は、会合の化学量論の決定だけでな(、Tmや淡色効果値の測定によって特性
評価した。これらの測定によって、N−アルキル基がジアデノシンN−アルキル
ホスホラミデート誘導体のポリTへの結合を促進し、その親和性はアルキル鎖長
の増加とともに増すことが示された。配列特異性の核酸プローブの設計に対する
この新規な親和性の源の意味を論じている。
オリゴデオキシヌクレオシドN−アルキルホスホラミデートの調製に利用できる
二、三の方法の直接比較はなされていないので、研究は二、三の有望な方法の比
較から始めた。
トリフェニルホスフィン−〇〇iaの存在におけるヌクレオシドホスフェートジ
エステルとアミンの縮合(Appcl、 +975)は、以前に、ヌクレオシド
ホスホラニリデート誘導体の調製に用いられており(Stec、 1983 )
、希望の生成物が中程度の収率で得られている。デオキシヌクレオシドN−ア
ルキルホスホラミデートの合成に対するこの方法の適用は、完全に保護されたチ
ミジリル(3′→5′)−図式I:試薬: (a)C6H5SH,El 、N、
ジオキサン;(b)(C,H,)、P、CCl4 ;(C)n−Ca H9
NH2;(d)t−Ca H9NH2、CHv OH。
スをCH,CN−ピリジン中で〜3当量のトリフェニルホスフィン−CC14で
連続的に処理し、ついで過剰のn−ブチルアミンで処理すると、24%の単離収
率でジヌクレオシドn−ブチルホスホラミデート旦が得られた。ユおよびその脱
ベンゾイル誘導体まの構造は、シリカゲルTLC上のそれぞれの挙動、ならびに
測定したUVおよび高界磁’H−NMRスペクトルと一致していた(第■表)。
第■表 ジヌクレオシドN−アルキルホスホラミデート17a、調製法について
の実験操作を見よ。
b、シリカゲルT L C,5: I CH2CI 2 CHi OHで展開
。
c、 N、 N−ジメチルホスホラミデート誘導体。
ジヌクレオシドn−ブチルホスホラミデート4はまた、IJaNeucci &
Cuulhers(198])の方法を改変して、ポリマー支持体上で合成し
た(図式■)。
図式■:試薬: (1)C6H,SH,El 、N、 ジオキサン;(b)(
C6Hs )s P、 CC1a ; (C) n Ca
Hg NH2; (d)t C4H9NH2、CH30H
られ、すべての点で、液相合成によって得られた生成物と同一であドで処理(2
5℃、4日)することを経るヌクレオシドN−アルキルホスホラミデートの調製
も研究した(図式■)。
8aR,日’=)4
b日=H,日’ −CI
c R,日’−a
図式■
それぞれフェニルおよび4−クロロフェニルホスファイトを含むに、54%の収
率で希望のヌクレオシドn−へキシルホスホラマイトchop(19g1)が報
告しているのと酷似した形質転換も研究した(図式■)。
C
図式■
驚くべきことではないが、この反応はきわめて容易に進行し、25℃、2日後に
68%の単離収率で化合物11を与えた。
アルキルアミンの存在で中間体のジヌクレオシドトリクロロエチルホスファイト
をヨウ素で酸化することを含むNewer & 0g1lマi!(19N)の報
告になる操作は、酸化が迅速で本質的に定量的であるため、とくに魅力的である
ように思われ、また報告されている条件は、固相合成への適合に敏感に反応する
ように思われた。この操作によるN−アルキルホスホラミデートの生成には、も
とのホスファイト置換基の1つを失うことが含まれるに違いないので、この段階
が選択的に進行する度合を最初に決定しようとした。そこで、デオキシヌクレオ
シド3′−ホスファイト12を調製し、乾燥したテトラヒドロフラン−n−ブチ
ルアミン中でわずかに過剰のヨウ素で処理した。
反応混合物を精密に検査すると、エチル5’ −D−(ジメトキシトリチル)チ
ミジン−3’−(N−n−ブチル)ホスホラミデート−が45%の単離収率で得
られ、きわめて少量(〈10%)の推定0−メチル類似体14を検出することが
できた(図式■)。
クレオチドN−アルキルホスホラミデートをうまく与えることを示唆した。さら
に固相オリゴヌクレオチド合成中のホスフェートエステルにはO−メチルの保護
がしばしば用いられているので(Maueucci& Ca+ulbets、
1981) 、そのような図式で構築閉塞物として用いられる保護されたヌクレ
オシド3°′−(0−メチル)、N、N−ジ・fソプロピルアミン)−ホスホラ
ミダイトは、ホスフェートエステルとホスホラミデート結合の両方の前駆体とし
て、もしかすると使用できるかも知れない。
図式(VI)で概括したように、2種の異なるジヌクレオシドローメチルホスフ
ァイトを調製し、おのおのを12の存在で二、三の異なるアルキルアミンで処理
した。
図式(■):試薬;(1)テトラゾール、 CH) CN ; (b) I
2 。
R’ NH2,THF;(c) t−C4H,NH2,CH,OH,45℃
;結果として得られた完全保護のジヌクレオシドN−アルキルホスホラミデート
(3,17a〜17f)は、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製し、
それぞれの収率(48〜87%)を第■表に示した。連続的に脱ベンゾイル化(
t−Bu NH2、CH30H)および脱トリチル化(80%CH,C0OH水
溶液)すると、上記の第■表に示すように、それぞれのジヌクレオシドN−アル
キルホスホラミデート19a〜19gが単離収率58〜In%で得られた。
生成物は、UVおよび360MHx ’ H−NMRスペクトルだけでなく、シ
リカゲルTLCと逆相HPLCで特性評価を行つた(下記の第1表および第■表
を見よ)。
ジヌクレオシドN−アルキルホスホラミデート19a 、 19bおよび子イオ
ン(正および負イオン;グリセロールマトリックス)の出現によっても特性評価
した。トリチル化し脱保護したジヌクレオシドN−アルキルホスホラミデート(
それぞれ、18と19)は、逆相HPLC(CHl CN−H20混合物)によ
って、はぼ同量に存在する2つの成分に分離することができた(たとえば、第1
図を見よ)。それぞれの場合、構成成分の高界磁’ H−NMRスペクトルは、
ジアステレオマーとしての定式化と一致した。ある場合には、相補単鎖核酸と会
合する能力について、2つのジアステレオマーを別々に評価した(下記参照)。
オリゴデオキシヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートの労作に対するこの
取組み方の適用を評価するために、固相合成によって二、三の異なるテトラヌク
レオチドを調製した。これらはいずれも2つの末端の位置のうちの1つに、単一
のN−アルキルホスホラミデート結合を含んでいた。オリゴヌクレオチドの合成
は、アルキルホスホラミデート結合の導入を、共役サイクルの酸化段階で、L−
H2Oを■2−アルキルアミン処理に置き替えることによって遂行したという点
を除いて、MxNeucci & Cuuthers(1981)の方法によっ
て行った。部分的な閉塞解除とカラム(t−ブチルアミン−CH,OH)からの
除去につづいて、トリチル化したテトラヌクレオチドを、cps逆相カラムで、
分離用HPL、Cによって精製した。
pH6,9で、適切な量のアセトニトリルを含む酢酸テトラエチルアンモニウム
を使って溶出すると、テトラヌクレオチドDMT+ −22について、第2図に
示したように、オリゴヌクレオチドの精製とジアステレオマーの分離が遂行でき
た。
ここで用いた固相合成の方法は、発生期のオリゴヌクレオチドの3′一端から進
行するので、テトラヌクレオチド類似体Hの首尾のよい合成(図式■)は、N−
アルキルホスホラミデート結合が、後に続く縮合、酸化および脱トリチル化操作
の間も安定であることを立証した。これに加えて、22の合成中、最初の縮合−
酸化サイクルの後で少量の固体支持物が取除かれ、完全な脱保護を受けた。この
操作により、すべての点(’ H−NMR,シリカゲルTLC,逆相オマー混合
物を生じた。
21t+−cつH3ユ
図式■
Plおよびアルカリ性ホスファターゼ(Connol17 N il、、198
4)による各々の酵素消化を含めた。ジヌクレオシドN−アルキルホスホステレ
オマ−をヌクレアーゼP!で処理すると、等量のpTとTを含む3種の生成物を
与えた。子牛の腸のアルカリ性ホスファターゼジアステレオマー混合物を消化す
ると、そのそれぞれのジヌクレオシドN−アルキルホスホラミデート19の両ジ
アステレオマーを生成することが認められた。テトラヌクレオチドのジアステレ
オマーは最近、数多くの報告が、DNA結合(Lelsinger & 5ch
oN、 19)If;^5seline el 11..1984;He1en
e etxl、、1985;Tl+oofiget al、、1987)、部位
選択的アルキル化(Vlusov rt Il、、l985;Knorre e
l tl、、1985tb;2sr71ove el al、、 1986;I
werson & Dervxn、 1987)または開裂(Bolorin
el 11.、1984;Chu & 0+gel、 1985;Dre7e+
& Dervxn、 1985;14 Doln ej tl、、 1986
. Boidoj−Forgej el 11.、1986.1987)に有用
な佐剤を含むように変性されたオリゴヌクレオチドの合成について述べている。
ここで述べる化学は、そのような変性されたオリゴヌクレオチドの合成に適用で
き、代表的なジヌクレオシドホスホラミデートHの調製をそれによって試みた。
図式(■)で概括したように、+5+23から誘導されたジヌクレオシド0−メ
チルホスファイトの12−シア図式(■):試薬:(1)テトラゾール、CH,
CN ; (b)12 。
NH2(CH2) 、NH2、THF ; (C) 6−りoロー9−(p−ク
ロロフェノキシ)−2−メトキシアクリジン; (d)CH2(12中2%CF
、C0OH
テレオマーを得た。それぞれを6−クロロ−9−(p−クロロフェノキシ)−2
−メトキシアクリジンで60℃、−夜、別々に処理し、25をつくった。脱トリ
チル化(CH,−CI 2中2 %CF 3 COOH。
30m1a)に続いて、26のジアステレオマーのそれぞれを、大容積のエーテ
ルからのそのトリフルオロ酢酸塩の沈殿によって単離した。極性の小さい異性体
と大きい異性体が、■から、それぞれ64%、54%の全体収率で得られた。化
合物Uも、u〜Uの合成と類似して、液相合成によって調製した。
個々のオリゴアデニレートN−アルキルホスホラミデートの紫外線淡色効果と円
偏光(CD)スペクトルは、d (Ap A)とd (Ap Ap A)に対し
て、塩基の積み重ねが減少していることを示した。淡色効果の大きさは、アルキ
ルホスホトリエステルの淡色効果に関する以前の報告(Miller el x
l、、1971;Lelsinger et 11.。
+986)と対称的に、N−アルキル基の性質によって影響されなかった(第V
表)。
第V表:アデニンオリゴヌクレオチドのポリ(チミジル酸)への結合”
NHC,H,。
d (ApA)(肛)7 30’ 20’ 16’N
HC12H25
19e −mo「e polar−31’ 20’ 16’
diatleleome+’
+9e −1ess polar −26’ +9’
+5’diaslereome+”
d (ApApA) 27h36 29 (0,1) 28
29 (1,0)
b、CH,OHを追加して加えた場合を除き、測定はすべて10mMMg CI
、を含むpH7,5のlQmM)リス−HCl中で行った。
C1括弧中に注記した以外は、加熱と冷却はそれぞれ1.0および0.5℃/m
inの速度で行った。
d、15%CH,OH含有。
C0逆相(C,8HPLC; 0.INギ酸アンモニウム中40%CH,CN
で溶出)での相対リテンションで判断して。
h、 Ca5sani & Bollum(19691より。
アルキル鎖長への依存性のないことはまた、CDスペクトルからも明らかであっ
た。たとえば、第3図に見られるように、19cmと匪のスペクトルは非常によ
く似ていた。これは、凹のスペクトルでも言えることである。これらのスペクト
ルの最大および最小楕円性の波長はd (Ap A)のそれとマツチするが、そ
の振幅は、アルキルホスホトリエステルで見られたように(旧11er el
at、。
+971) 、大きく減少した
d (A、Ap A)のCDスペクトルとd (All (NHC12H25
)Ap A)との比較も行った。予想されるように、どちらのスペクトルも同じ
波長で最大と最小の楕円性を示したが、d (Ap (NHCI2H25)A
p A)のスペクトルでは、振幅が減少した(第4図)。CDと淡色効果の結果
は、いずれも、N−アルキルホスホラミデート中の隣接塩基間の相互作用の減少
(Kondo elil、、1970;MilleIN al、、1971)と
一致している。
アデニンヌクレオシドN−アルキルホスホラミデートのオリゴヌクレオチド結合
個々のオリゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートの相互作用を、吸光度
混合曲線を用いて初めに研究した。これらの実験は、オリゴアデニレートN−ア
ルキルホスホラミデートとポリ(チミジル酸)の間のコンプレックスの生成を容
易に立証したが、オリゴアデニレートuとポリ(dA)の間のそれは立証しなか
った。
そこで前者をさらに研究した。第5図に示すように、pH7,5で10mMMg
CI 2を含む]hM)リス−HCl中で測定すると、ジンとチミン(ウラシ
ル)ヌクレオチドのポリマーによる三重のらせん形成は、詳細に記録されている
ので、(Sleweni & F!l@enjeld。
1964;D*vies、1967;Tt!avx el 11..1970;
Miller et al、、1971;ArnoHet tl、、1976;
Miller etal、、1981;Lelsinge+ el at、。
+!ILLS) 、この結果は予想外であった。試験したその他のオリゴアデニ
レートから誘導したホスホラミデートについても、本質的に同じ結果が得られた
。
淡色効果と溶融温度の測定に多数のオリゴアデニレートN−アルキルホスホラミ
デート類似体を用いた(第■表)。相補オリゴヌクレオチドが存在するときのT
m値と淡色効果を同時に測定した。
19eの場合には、ヌクレオチド類似体の溶解を遂行するため、15%メタノー
ルを含ませた。
Tm値は、形成されたオリゴヌクレオチド−ポリ(T)コンプレックスの加熱と
、最初Tm以上に保持した溶液のゆるやかな冷却の両方によって測定した。表に
示すように、ホスフェートエステルの代りにn−ブチルホスホラミデート手放を
導入すると(すなわち、19c対d (Ap A) ) 、%淡色効果とTmの
本質的な増加によって判断して、ポリ(チミジル酸)への結合が変化する種が生
ずる結果となった。%淡色効果とTmの絶対値はやや低かったが、正確に同じ効
果が15%CH,OHの存在で得られた。
19cのポリ(T)への結合が高められることは、AJAの未置換ホスホラミデ
ートもポリ(T)に対する親和性が高められることを見出したLefsing!
r et it、、 (+986)の観測と一致していた。これらの研究者は、
結合の増加を、非荷電のホスホラミデー1−−NH,土族による荷電反発のない
こと、水性媒体中でH結合を形成するその能力とに帰している。
また、第7表から明らかなことは、オリゴアデニレートN−アルキルホスホラミ
デートのポリ(T)に対する親和性に及ぼすアルキル鎖長増加の影響である。d
(Ap A) 、19(ユおよび11−を直接比較すると(15%CH,OH
中で)、鎖長の増加とともにTmの増加することが明らかになった。これは、T
m測定のどちらの方法でもそうであった。Tmの著しい増加はまた、d (Ap
Ap A)中のホスフェートエステルの1つをN−ドデシルホスホラミデート
で置き換える場合にも観察された。親和性のこの増加は、d (Ap A)とd
(A9 Ap A)のトリクロロエチルおよび1.1−ジメチルトリクロロエ
チルエステルが、著しく高められた親和性で、ポリ(T)と結合するということ
を見出したLeHinge+ !+ 11.、 (1986)の結果と完全に一
致する。本研究の結果は、親油性の置換基が、より一般的に、DNAらせん構造
を安定化するように作用することを示唆している。
19eのジアステレオマーが、加熱で測定しても冷却で測定しても、いずれも本
質的に同じTmを示すことは注目に値する。
ポリ(チミジル酸)の存在で行われる測定の興味ある一面には、アルキル鎖長の
増加によって観測される%淡色効果の変化が含まれていた(第7表)。N−アル
キルホスホラミデート置換基が導入されるにつれて%淡色効果が初めに増加する
のに続いて、アルキル鎖長をそれ以上に増加すると、実際に、研究したジおよび
トリヌクレオチド類似体の両方とも、測定した淡色効果が減少する結果となった
。淡色効果の大きさは明らかにファクターの複雑な多様性を反映するが、観測し
たパターンは興味をそそる。
この%淡色効果の減少と平行して、もう1つの効果が観測された。
第7表に示されているように、研究したヌクレオチド類似体のほとんどで、加熱
によって測定しても冷却によって測定しても、Tm値が本質的に同じであった。
しかしながら、研究した大部分の親油性ジおよびトリヌクレオチド誘導体につい
ては、加熱によって測定したTmが冷却によって測定したものよりも、−貫して
数度高かった。これは、19e−の両ジアステレオマーおよびd (AP (
NHC12H25) Ap A)の場合もそうであり、この効果は、加熱または
冷却の速度を程よく変化させても変らなかった。これらの観測は、親油性の大き
い置換基が、通常ポリヌクレオチドと会合する塩基の積み重ねを崩壊させ、構造
的に変化して、形成したコンプレックスの極性のもっとも低い領域に親油性置換
基を収容し、それによって、親油性基と極性の水性媒体との相互作用を避けるよ
うな二重体を形成することを示唆する。このような“乱れた”オリゴヌクレオチ
ドコンプレックスの生成と解離の速度が比較的に遅いことは、用いた測定法によ
り観測されるTmの差とよく一致した。
親油性のアルキル置換基をもっている相補オリゴヌクレオチドによってポリヌク
レオチドの親和性が増加することが観測されたことにより、ポリヌクレオチドの
親和性の新規な源の存在することが示唆される。これはまた、より古典的なりN
A結合剤をポリヌクレオチドに共有結合によってつなぎ留めるのによく用いられ
るアルキル基が、ポリヌクレオチド結合が高められる全体のプロセスでうまく参
与することができることを示唆する。
本研究での測定が既知の形の塩基三重体(Stevens & Fe1senl
eld。
1964;Dtvies、1967;Ta!avx、1970:Millet
ej al、、l971;A+no+l etal、、1976;Millet
el al、、1981;Lejsinge+ el al、、1986)の
オリゴヌクレオチドによって容易に行われたことに注目することは重要である。
実際に、遅μ−とポリ(T)で得られた混合概観図は、二重鎖の構造を暗示して
いる。ここに記した親和性の新規な源は、三重鎖構造形成の可能性が存在すると
ころで、もつとも容易に明白になるということがその場合であろう。実際に、こ
れは、核酸構造の操作にいくらかの興味ある機会を提供するものと思われる(M
over &Dervan、 1987)。
配列特異性の核酸プローブ設計に関連して、ここに述べたオリゴヌクレオチドN
−アルキルホスホラミデートは種々の理由で興味がある。これには、Penic
illium citrinomヌクレアーゼPAで培養する際に観察されるヌ
クレアーゼの分解に対する抵抗性や、親油性のアルキルホスホラミデート手放の
存在により、哺乳類の細胞がオリゴヌクレオチドに対して透過性になる(たとえ
ば、Miller ej al、。
1985を見よ)という可能性が含まれる。さらに、これらのデータは、DNA
の集合(Beh+、 1986)や脂質膜内のカプセル化(JB &G11be
rl、 1987)を形に表すシステムで、異常な性質を発揮するであろうこと
を示している。
実験操作:
チミジンとテトラゾールはAId7ich Chemicals社から入手した
。
2′−デオキシアデノシンと3′−〇−ベンゾイルチミジンは、ポリ(dA)や
ポリ(T)と同様に、Sigma Chemicals社から購入した。
5′−ジメトキシトリチル−2′−デオキシアデノシンはBachem社から入
手した。無水アセトニトリルは水素化カルシウムから蒸留し、4人分子ふるい上
に貯えた。無水テトラヒドロフランは、使用前に水素化リチウムアルミニウム上
で1h加熱還流した。オリゴヌクレオチド合成は、V7dac Tp−20球状
シリカゲル(The 5eparationsGroup)を固体支持物として
用い、手細工のポリヌクレオチド合成装置(M1口eucei & Carot
hers、1981)で行った。ヌクレアーゼPI(PenicilliIIs
cil+inum;1単位が、酵母RNA中、37℃、1 alinで、1μ
molのホスホジエステル結合の加水分解を接触する)とアルカリ性ホスファタ
ーゼ(子牛の腸=1単位が、1m1n SpH10,4(グリシン緩衝液)、3
7℃で、1μmolのp−ニトロフェニルホスフェートの加水分解を接触する)
はBoehringe+−Mannhein社から入手した。クロマトグラフィ
による分離は、シリカゲルカラム(Merckシリカゲル60.70〜230メ
ツシユ(フラッシュクロマトグラフィでは230〜400メツシユ))またはT
LC’ プレート(Me+ckejカゲル60、F−254,0,2または2m
厚)で行った。HPLC分析は、CH3CN−’H20混合物(40mM酢酸ト
リエチルアンモニウム、pI(6,0または0.1Mギ酸アンモニウム緩衝液)
を用い、A11leeh10μC11ilカラム(250x4.6 m)で行っ
た。分離用の単離には適切なフラクションを集めて減圧下に濃縮し、ついで水で
希釈し、BondEliC,8カートリツジ(Ana17jichem Int
ernationa1社)上で脱塩した。
NMRスペクトルは、Va+ian EM−390またはN1cole+ NT
−360分光計により得た。紫外線スペクトルは、Ca+715または17分光
光度計により得た。円偏光スペクトルは、Jisco l−500C分光計によ
り得た。
溶融概観図は、Pe+kin−E1me+ Lambda 5分光光度計により
得た。
5’−0−(メトキシトリチル)チミジン3’ −(0−メチル、N、N−ジイ
ソプロピルアミノ)−ホスホラミダイト(15,R=MTr )CN2 CI!
28 ml中に5’ −0−(p−メトキシトリチル)チミジン(Schmll
e+ etal、、1963) 772mg(1,50mmol)を含む溶液を
、N、 N−ジイソプロピルエチルアミン1.75m1 (10、Qmmol)
で処理した。メチル(N、N−ジイソプロピルアミノ)ホスホロクロリダイト(
400μl ;2、25mmol)をゆっくりと加え、合併した溶液を、CH2
(12100mlを加える前に、25℃で20m1n保持した。反応混合物を飽
和NlHCO3水溶液] 50 mlで抽出し、有機相を乾燥(Na 2 S
04 )して濃縮した。できた泡をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィで精製(Hill etal、、1978) 、溶出は6:4CH2C1,−
ヘキサンで行った。適切なフラクションを合併し減圧下に濃縮して目的物をガム
として得た。このものをトルエン6mlに溶解し、冷(−78℃)ヘキサン20
0m1に滴下すると、生成物は白色の粉末として沈殿した。これをろ過して、活
性化されたヌクレオシドホスホラミダイト9フ9■(97%)を得た。シリカゲ
ルTLCRIo、85(酢酸エチル)。
乾燥CHs CN 2 ml中に5’−0−(p−メトキシトリチル)チミジン
3’−(0−メチル、N、N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト338
mg (0,5mmol)を含む溶液を、テトラゾール140mg (2,Qm
mol)および3′−0−ベンゾイルチミジン(d!Rooii etal、、
1979) 115mg(0,33m+nol)により、N2F、 25℃で1
5a+in処理した。ヨウ素0.1Mを含むピリジン水溶液を添加してホスファ
イト中間体を酸化し、反応混合物をCH2CI 2とH,Oに分配した。乾燥(
Nl 2 SO4)した有機相を濃縮し、生成物をシリカゲル上、フラッシュク
ロマトグラフィで精製、溶出にはCH2C12と酢酸エチルの混合物を用いた。
ジヌクレオシドモノホスフェート士が無色の泡として単離されたが(〜310■
)、これを直接ヌクレオシドλの調製に用いた。
1の脱メチル化は、ジオキサン4ml、トリエチルアミン2mlおよびチオフェ
ノール2mlにより、25℃で3h処理して行った。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣をヘキサンで摩砕した。残渣をシリカゲル上、フラッシュクロマトグラ
フィで精製、溶出には、トリエチルアミン1%を含むCH2C12とCH30H
の混合物を用いた。
適切なフラクションを合併して濃縮し、ついで、メタノール溶液として、Amh
e+1ite IR−120カラム(ピリジニウム形)lomlに適用した。
メタノールによる溶出によって、ジヌクレオシドモノホスフェート上が、ピリジ
ニウム塩として、定量的な収率で得られた。生成物は、大容量のn−ヘギサンー
エーテルからの沈殿後、粉末として単離した。シリカゲルTLCR1O,48(
In:10: 2CH2C12−CH,OH−トリエチルアミン)。
P−(n−ブチルアミノ)、P−チオキンー5’−0−(メトキシトリチル)チ
ミジンルー(3′→5’ ) (3’−0−ベンゾイルチミジン)■ウムンヌク
レオシドモノホスフエートス68■(〜70mmol)とトリフェニルホスフィ
ン52■(L 2Gmmol)の混合物を、乾燥アセトニトリルの敷部を蒸発さ
せることを繰返して無水とした。ついで、混合物をアセトニトリル1.5mlと
乾燥ピリジンQ、2mlに溶解し、CCI!417μ!(27+ng ; 0.
18mmol)で処理した。反応混合物を25℃で4h撹拌後、n−ブチルアミ
ンl5Ott l (IIOmg ; 1.5mmol)で処理し、さらに30
m1n間、25℃に保持した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分離用シリ
カゲルTLCで精製、展開には10: lCH2Cl 2−CH,OHを用いた
。生成物は黄色の粉末として単離した。
収率16■(24%); l H−NMR(第■表)。
P−(n−ブチルアミノ)、P−デオキシ−5’−0−(メトキシトリチル)チ
ミジリル−(3゛→5′)チミジン(4)ジヌクレオシドモノホスフェートλ(
20■:20μ1Ilo1)を1=ICH,0H−t−ブチルアミン2mlに溶
解した。反応混合物を40〜45℃に2日間保持後、減圧下に濃縮した。残渣を
分離用シリカゲルTLCで精製、展開には9 : lCH2C12CHi OH
を用いた。
白色のガム状固体として単離した。収率15■(84%);シリカゲルTLCR
,0,50(1G・I CH2Cl 、−CH30H); ’ H−NMR(C
DCA’ 3 、 (CH3) 4 S i )δ0.8〜0.9(m)、
1.2〜1.35(m) 、 1.32(s) 、 1.81(s) 、
2.1〜2.9(m)、 3.00(m) 、 3.4〜4.3(m)、
3.71(s) 、 4.4(m)、 4.6(+)、 5.04(m)
、 6.07(tl 。
6.35(m) 、 6.78(d) 、 7.2〜?、4(ml、 7.5
0(g)および8.46(b+ s)。
固体支持物上でのP−(n−ブチルアミノ)、P−デオキシ−5’−0−(メト
キシ−トリチル)チミジリル(3′→5′)チミジル(4)の合成V7+Iac
TF−20シリカゲルの試料100■を、Llleucci &Cxrlhe
n (1981)の方法により、完全保護のジヌクレオシドモノホスフェート5
の〜3μmolで誘導体化した。ホスフェートエステルの脱メチル化は、誘導体
化した支持物を1:2:1トリエチルアミン−ジオキサン−チオフェノールで処
理することによって遂行した。
混合物を25℃で3h振とう後、ろ過し、−夜の乾燥前に、ジオキサン、ピリジ
ン、メタノールで逐次洗浄した。
ついで、推定される6を含むシリカゲルをトリフェニルホスフィン52mg (
0,20mmol)、 CC1a l7ul (27mg ; 0.18m
mol) 、乾燥ピリジン8μjl’ (8■; O,1mmol)および十
分な乾燥アクリロニトリルで処理し、混合物を25℃で3h振とうできるように
した。その後、混合物をn−ブチルアミン100μm (73mg ; 1.
Oma+ol)で処理し、さらに2h、25℃に保持した。推定されるジヌク
レオシドモノホスフェートヱを1 : I CH30Ht−ブチルアミン3ml
により、40℃で+6h処理した。シリカゲルをろ過し、メタノールで多数回洗
浄した。
ろ液を濃縮し、残渣を分離用シリカゲルTLCで精製した。生成物(2,1μm
ol ;収率〜70%)は固体として単離した。λ (pH7)ma!
268nm 0この物質は、液相合成を経て調製したジヌクレオシドモノホスフ
ェート」と同一であることが示された(上記を参照)。
エチル5’ −0−(メトキシトリチル)チミジン3’−(N−n−ヘキシル)
ホスホラミデート■
乾燥テトラヒドロフラン3ml中に5’ −0−(メトキシトリチル)チミジン
(Schmller et al、、l963) 619mg(1,20mmo
l)を含む溶液を、2.4−ジクロロフェニルホスホロジクロリダイト(Tol
kmilh、 1958)220 ul (343mg ; 1.30mmol
) 、乾燥ピリジン280μI(274■;3、5 mmol)およびテトラヒ
ドロフラン5mlを含む反応容器(N2−78℃)に滴下した。反応混合物を一
78℃でl0m1n撹拌後、無水エタノール100μ! (79■; 1.70
mmol)で処理し、室温まで温めた。
反応混合物をCH2(12と水に分配し、有機抽出物を乾燥(Na 2 SO4
) シて減圧下に濃縮した。
推定されるヌクレオシド8cを乾燥テトラヒドロフラン15m1に溶解し、H−
ヘキシルアジド(Grundman、 1965) 1.5mlにより、25℃
で4日間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をn−ヘキサン30m1
で摩砕した。粗生成物の精製は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィによ
って遂行しく5till el al、、 1978) 、溶出にはCH,CI
、中酢酸エチルの量を順次増加させたもの、ついで10 : I CH2C12
CHs OHを用いた。エチル5′−〇へ(メトキシトリチル)チミジン3’
−(N −n−ヘキシル)ホスホラミデート(9)は白色の粉末として単離した
。収率373■(54%);シリカゲルTLCRjQ、47C酢酸エチル) 、
0.53 (In: I CH2C12−CHs OH);’ H−NMR(
CDC1s、(CHi)4 Si )δG、79(m、3) 、 1.1〜1
.3(m、II) 、 1.33(t、3) 、 2.2〜2.9(m、4)
。
3.33(br s、2)、 3.66(s、3) 、 3.94(Q、2)
、 4.18(m、1) 、 5.02(m、I) 。
6.35(dd、I)、 6.7〜7.4(m、14) 、 7.45(s、
I)および9.35 (bt s、 り。
エチル5’ −0−(メトキシトリチル)チミジン3′−1ホスホラミダト−2
′−N−(グリシンメチルエステル)コ(2)乾燥テトラヒドロフラン1.5m
l中に5’ −0−(メトキシトリチル)−チミジン(Schaller el
if、、1963) 129mg(0,25mmol)を含む溶液を、) (
Tolkmith、 1958) 47μ1(73■; 0.28mmol)
、乾燥ピリジン64μI (63■; 0.80mmol)および乾燥テトラヒ
ドロフラン2mlを含む反応容器(N、、−78℃)に滴下した。反応混合物を
一78℃で1θmin間撹拌後、無水エタノール24μl (19mg ;
0.40mmol)で処理し、ついで室温まで温めた。反応混合物をCH2C1
2と水に分配し、有機相を乾燥(Ni 2304 ) シて濃縮した。
推定されるUを乾燥テトラヒドロフラン3mlに溶解し、アジド酢酸メチル(G
rundman、 +965) 375 u lにより、25℃で2日間処理し
た。
混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
により精製、溶出にはCH30Hの量を順次増加させた(10%まで)CH2C
12を用いた。エチル5’ −0−(メチルトリチル)チミジン3゛−[ホスホ
ラミダト−2’−N−(グリシンメチルエステル)コ0は白色の粉末として単離
した。収率118■(68%);シリカゲルTLCRjo、36(酢酸エチル)
、 0.50 (10: lCH2Cl2 CHiOH)’;’H−NMR
CCDCI3゜(CH3) a Si )δ1.15(C3) 、 1.28(
I、3) 、 2.0〜2.6(m、2)。
3J 〜3.Hm、10) 、 3.96(Q、2) 、 4.17(
m、l) 、 5.09(m、I) 。
6.36(dd、1)、 6.7〜7.4 (m、14)、 7.47(s、
I)および9.39 (br s、 I)。
エチル5’−11−(ジメトキシトリチル)チミジン3’ −(N −n−ブチ
ル)ホスホラミデート(2)
乾燥テトラヒドロフラン1.8ml中に5’−0−(ジメトキシトリチル)−チ
ミジル(Schxller u al、、1963) 33g+++g(0,6
2mmol)を含む溶液を、メチルホスホロジクロリダイト(Mxrtin &
Pi!rolato、1950) 51μl。
(80mg ; 0.60mmol) 、乾燥ピリジン160μI!(158m
g ; 2. Qmmol)およびテトラヒドロフラン4mlを含む反応容器(
N2. 30℃)に滴下した。反応混合物を一30℃で5m1n撹拌後、無水エ
タノール100μl (79■; 1.70mmol)で処理した。反応混合物
を0℃まで温めた後、氷水に加え、CHCJiの数部で抽出した。合併したCH
CA’3抽出物を乾燥(Nl 25O4)L、濃縮した。乾燥トルエンとテトラ
ヒドロフランの数部の共蒸発によって推定されるヌクmmol)を含む溶液で処
理した。反応混合物を25℃で5 min撹拌した後、CHCjl 3とNaH
sOi水溶液に分配した。有機抽出物を乾燥(Nl□504)し、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ (20−gカラム)によ
って精製、溶出には酢酸エチル中0〜2%のCH,OHを用いた。エチル5’
−0−(ジメトは大容量のへキサンから沈殿させ、白色の粉末として得た。収率
196■(45%);シリカゲルTLCR10,26(酢酸エチル)。
0.50 <20: ICHCl3−CHI OH;’ H−NMRCCDCl
3 。
(CH3) 4S + ) 0.8(+、 3)、 1.05〜!、 2(m、
IQ) 、 2.15〜2.9(m、 4)。
3.32(br S、2)、 3.671.6) 、 3.88(q、2) 、
4.15(m、I) 、 5.00(m、I) 。
6.35(dd、+1.6.65〜7.3 (m、 13) 、 7.49 (
s、 I)および9.03 (s、 I)。
ヌクレオシドホスホラミデート13は、80%HOAc水溶液で脱保護(収率8
1%)した後、I H−NMRによってさらに特性評価した。
代表的な実験では、5′−ヒドロキシ−3′−0−ベンゾイル化ヌクレオシド@
(Ecksjein、 196);0g1lvie、 19フ3) 0.3m
molを、テトラゾール1.6〜2.Qmmolを含む乾燥アセトニトリル1.
5ml中のヌクレオシド3’ −(0−メチル、N、N−ジイソプロピルアミノ
)ホスホラミダイト(Fli)0.40〜0.45mmo1で処理した。反応混
合物を25℃で20〜30m1n保持した後、CH2C1、と水に分配した。C
H2C12層を乾燥(Ni 2 S 04 ) L、減圧下に濃縮した。残渣か
ら乾燥テトラヒドロフラン数部で共蒸留させた後、できた泡を乾燥テトラヒドロ
フラン2mlに溶解し、テトラヒドロフラン2mlとアルキルアミン1ml中の
ヨウ素0.40〜0.45mmolで処理した。5I111n後、反応混合物を
重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、CH2C12の数部で抽出した。
CH2C12抽出物は乾燥(Nl 、SO4)L、濃縮した。残渣を、CH2C
J 2 CHI OH混合物を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィ(Hill e+ al、、l978)または分離用シリカゲルTLCにより
精製した。
このようにして、5’−0−(メトキシトリチル)チミジン3’ −(0−メチ
ル、N、N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト0.45mmol(30
4mg)と3′−〇−ベンゾイルチミジン0.30mmol (114mg)か
ら、クロマトグラフィによる精製と大容量の2=1ヘキサン−エーテルからの沈
殿の後で、P−デオキシ、P−(n−オクチルアミノ) −5’ −(0−メト
キシトリチル)チミジリル(3′→5’) (3’−0−ベンゾイルチミジン(
17s)が白色の固体として得られた、収率237■(76%);シリカゲルT
LCRfo、36および0.43(酢酸エチル)、0.32および0.36 (
10: I CH2CJ 2−CH30H) ;I H−NMR(CDCA’
s 、 (CH3)4 si )δ0.87(1)、 1.2〜1.3(
m)。
1.37(s) 、 1.5(m)、 1.92(s) 、 1.94(s)
、 2.2〜3.0(m)、 3.3〜3.6(ml、 3.77(s
) 、 3.79(s) 、 4.2〜4.4(m)、 5.15(
m) 、 5.47(пj 。
5.56(+I) 、 6.3〜6.5(ml、 6.8〜6.9(2d
) 、 7.2〜?、6(Ill)、 7.53($) 、 8.0(2
d)および8.4(br s) 、調製したその他のジヌクレオシドホスホラミ
デートの収率を第1表に示した。これらの化合物の’ H−NMRも上記した(
第■表)。
事実上同一収率のこれら生成物が、中間体のジヌクレオシドホスファイトの単離
を省略するワンポットの操作で得られた。
ジヌクレオシドホスホラミデート(1カ脱保護の一般的操作代表的な実験では、
完全保護のジヌクレオシドホスホラミデートを、1:1t−ブチルアミン−メタ
ノール10m1とともに45〜50℃で一夜撹拌して脱ベンゾイル化し、Hを得
た。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、CH2Cl12−CH3OH混合物を用い
て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィまたは分離用シリカゲルTLCによ
り精製した。脱トリチル化は、80%酢酸水溶液2mlにより、25℃で1h(
ジメトキシトリチル誘導体)または16h(モノメトキシトリチル誘導体)処理
して遂行し、脱保護のジヌクレオシドホスホラミデート19を得た。減圧下で酢
酸を除去したのに続いて、残渣をトルエンの数部とともに共蒸発し、ついで分離
用シリカゲルTLCで精製した(CH2C12CHs OHで展開)。
このようにして、P−デオキシ、P−(n−オクチルアミノ)−5′−0−(メ
トキシトリチル)チミジリル(3′→5’) (3’−0−ベンゾイルチミジン
) (17g)は脱保護され、分離用シリカゲルTLC(10: lCH2C1
2CH30H)とジオキシサンからの親油性化の後で、P−デオキシ、P−(n
−オクチルアミノ)−チミジリル(3′→5′)チミジン(19m)を白色の固
体として与えた。収率53■(77%);シリカゲルTLCR1O,07(10
: ICH,CA’ 2−CH30H)。
0.60(5: lCH2CA’ 2 −CH30H) ;’ H−N
MR(CDC1s 、 (CHi )4 Si ) δ0.87(1)
、 1.3(m)、 1.5(m)。
1.90(s) 、 1.92(s) 、 2.1〜2.9(ml、
3.6(mL 3.8(ml。
4.0〜4.2(m)、 4.45(m) 、 5.08(Ql) 、
6.30(dd)、 7.32(s) 。
7.41(1)および7.68 (S)。調製したその他のジヌクレオシドホス
ホラミデートの収率は第1表に示した。これらの化合物のIl(−NMR値もま
とめである(第■表)。
’rp ”rp ’rp TホスホラミダイトH〜Hの合成Matleucei
& Cuulhers、、(1981)が述べている手細工のポリヌクレオチ
ド合成装置により、必要なテトラチミジル化誘導体を調製した。
誘導体化したシリカゲル(71μmolDMTr基/gシリカゲル)を400■
カラムに入れて用いた。個々の共役は、テトラヒドロフラン中の5’ −0−(
ジメトキシトリチル)チミジン3’ −(0−メチル、N、N−ジイソプロピル
アミノ)ホスホラミダイト+テトラゾールを用いて、既述(Maljeucci
& Carlhers、 1981)のように行った。個々のホスファイト結
合の酸化も、2:1:1テトラヒドロフラン−R20−ルチジン中のI20.I
Mを用いて、既述のように行った。ただし、N−アルキルホスホラミデート結合
の導入は、適切なヌクレオチド間結合の導入のため、2:1テトラヒドロフラン
−アルキルアミン中の12 0.]Mに置き換えて完遂した。
各テトラヌクレオチド合成が完成した後、完全保護のテトラヌクレオチドを含む
シリカゲルを、2:1:1ジオキサン−チオフェノール−トリエチルアミン2m
lにより、25℃で90m1n処理した。シリカゲルをジオキサン、CH,OH
およびCH2Cl 2で連続的に洗浄し、その後、1:1t−ブチルアミン−C
R30H2=+により45℃で一夜処理してテトラヌクレオチドを支持物から加
水分解し、トリチル化オリゴマーは10μCI8カラムで分離用HPLCにより
精製した。溶出には、アセトニトリル35%(DMTr−22の場合)、38%
(DMTr−且の場合)または51%(DMTr−21の場合)を含む酢酸エチ
ルアンモニウム0.04M、 pH6,9を用いた。HPLCによる精製はまた
、ジアステレオマーの分離も遂行した(リテンション時間:クレオチド調製物の
概略20%をHPLCによって精製し、収率は、いずれの場合も、個々のジアス
テレオマーの〜8A260単位であった。
D M T r−20〜22の個々のジアステレオマーの脱保護は、80%HO
Ac水溶液1mlにより、25℃で一夜行った。溶剤を減圧下に濃縮し、残渣を
トルエンの敷部で共蒸発させ、エーテルで摩砕した。
精製は、Il、04M酢酸トリエチルアンモニウム、pH6,9中のCH,CN
を用い、C08逆相HPLCによって遂行した。各テトラヌクレオチドの概略5
A26o単位が得られた。
Tp ’rp ”rp TホスホラミダイトH〜Hの酵素消化テトラヌクレオチ
ド20〜22(0,1〜0.2A260単位スケール)の消化は、Pen1ci
lliu+n cit+iniumヌクレアーゼPIVを6〜9単位含む0、2
5M トリス・HCI 、 p)I 7.[l、 100μ!中で行った。消
化は37℃で4h行い、反応混合物の半分HPLCによって分析した。各反応混
合物の残りの半分は子牛の腸のアルカリ性ホスファターゼ2単位と合併し、HP
LC分析の前にさらに30m1nの部属を追加した。
同じようにして、P −(n−ブチルアミノ)、P−デオキシチミジリル(3゛
→5′)チミジンのジアステレオマー混合物を分析した。
6−クロロ−9−(p−クロロフェノキシ)−2−メトキシアクリジン6.9−
ジクロロ−2−メトキシアクリジン1.39 g (5,Ommoll とp
−クロロフェノール3.0 g (23mmol)からなる反応混合物を80℃
で4h加熱した。熱い反応混合物を熱いNa OH水溶液に注いだ。合併した溶
液を、細かい黄色の結晶性沈殿物が現れるまで撹拌した。結晶をろ過し、水で中
性になるまで洗い、真空中70℃で乾燥した。ピリジンから再結晶して、6−ク
ロロ−9−(p−クロロフェノキシ)−2−メトキシアクリジンを黄色の微結晶
として得た。収率1.06g (57%)。
mp151.5〜153℃;λ CCH、OH) 400.381.351.
333.318 a l
(+ h)および262nm;’ HNMR(CDCA’ 3 、 <CHs
) a Si )δ 3.76(I、3)、 6.7〜6.9(m、2)、
7.1〜7.6(m、5)および7.8〜B、 2 (m、 3)。
P−(5−アミノペンチルアミノ)、P−デオキシ−5’−〇−(メトキシトリ
チル)チミジリル(3′→5’) (3’−0−メトキシトリチルチミジン)(
2i)
乾燥アセトニトリル2ml中の5’ −D−(メトキシトリチル)チミジン3’
−(0−メチル、N、N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト(15,
R−MTr )を、テトラゾール178[(2,5mmol) と3′−メトキ
シトリチルチミジン(Ogilvie & LNsinge+、 1967、M
iNeucci &Carothers、 1980) 232 mg(0,4
5mmallで処理した。反応混合物を25℃に20m1n保持した後、2:1
テトラヒドロフラン−1,5−ジアミノペンタン3ml中のヨウ素125mg
(0,49mmol)で処理した。25℃、5 minの後、反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣をCH,CI 2と50%メタノール水溶液に分配した。有機
相を乾燥CNa 2 S Oa ) L%濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィ (30−gカラム)で精製、溶出にはメタノールの含有量
を順次増加させたCH2Cl22を用いた。このようにして、P−(5−アミノ
ペンチルアミノ)、P−デオキシ−5゛−θ〜(メトキシトリチル)チミジリル
(3′→5’) (3’−0−メトキシトリチルチミジン) (24)の各ジア
ステレオマーを、クロマトグラフィによる均一な形態の黄色がかった白色の粉末
として得た。極性の低い異性体の収率125■(24%)(シリカゲルTLCR
10,48(5:ICHzCzz−CHiOH))。
極性の高い異性体の収率166■(31%) (R1O,43) : ’
H−NMR(極性の低い異性体)(CD(1’、、 (CHi)4Si)δ1
J8(s) 、 1.711) 、 1.2〜2.0(m)、 2.2〜2
.8(m)、 3.2〜3.7(m)。
3.75(1) 、 3.78(sl 、 34〜4.3(m)、 5.03
(b+ 1)、 6.17(+) 。
6J3(+ld)、 6.83(dd)、 7.2〜7.5(m)、 7.5
0(s)および8.38 (s)。
’ H−NMR(極性の高い異性体)δ1.34 (i) 、 1.77 (+
) 。
1.2〜1. ll (n)、 2.2〜2.9(m)、 3.3〜3.7
(m)、 3.75fs) 、 3.70s) 。
3.9〜4.2(m)、 5.08(b+ 1)、 6.22(1) 、 S、
33(dd)、 6.8〜6.9(m)。
7、2〜7.4 (m) 、 7.54 (s)および8.42 (s)。
p −(5−(6’−クロロ−2′−メトキシアクリジン−9′−イル)アミノ
ペンチルアミノ)、P−デオキシーチミジリル(3′→5′)チミジン(ム)ピ
リジン400μ!中の其の各ジアステレオマー118■(0,l Ommo l
)の溶液に、6−クロロ−9−(p−クロロフェノキシ)−2−メトキシアクリ
ジン167■(0,45mmol)を加え、反応混合物を60℃で一夜加熱した
。
それぞれの反応混合物をCH30Hで希釈し、ろ過して不溶物を除去し、減圧下
に濃縮した。それぞれから得られた黄色の固形物を分離用シリカゲルTLCで精
製し、9 : I CH2C12CHi OHで展開した。個々のジアステレオ
マー(25と推定される)を、別々に、CH2Cl2中の2%トリフルオロ酢酸
6mlで処理しく30m1n。
25℃)、ジトリチル化を遂行した。大容量のエーテルから各々を沈殿させた後
、トリフルオロ酢酸塩と推定される個々のジアステレオマーを黄色の粉末として
単離した。極性の低い異性体の収率63■(64%);極性の高い異性体の収率
53■(54%);’H−NMR(極性の低い異性体) (CD CI 3
、 D M S Od b )δ1.2〜1.4(m)、 1.78(s) 、
2.0〜2.8(m)、 3.65(s) 、 3.84(+) 。
3.92(s) 、 4.0〜4.1(m)、 4.28(m) 、 4.5
(b+ s) 、 4.95(Ll) 。
6.22(Q、2) 、 7.6〜7.7(m)、 7.79(d、1) 、
7.84(s)および8.23 (dl。
l H−NMR(極性の高い異性体)61.2〜L、S(m)、 1.90fs
) 。
2.0〜2.6(m)、 3.8〜4.2(mL 3.92(s) 、 4.
4(b+ s) 、 4.6(tu s) 。
5.05(m) 、 6.3(m)、 7.6〜?、7(m)、 7.79(
d) 、 L84(s)および8、23 (d)。
n−アルキルホスホラミデート20〜22の合成と類似して、化合物オリゴマヌ
クレオチドとポリ(チミジル酸)の溶液を、ヌクレオチド濃度6 X 10−5
Mで調製し、MI C121011M トリス−HClpH7,5中のヌクレオ
チド比1:2(dA:T)で混合した。ある場合には、オリゴヌクレオチドN−
アルキルホスホラミデートの溶解を促進するため、15%CHI OHを添加し
た。冷却および加熱時の分光的挙動をUVにより260nmで監視した。個々の
オリゴヌクレオチド類似体の淡色効果は既述(TI!IWI eIxl、、19
70;Millet ej ml、。
1981)のように測定した。モル消衰係数は、ポリ(T)に対しては8.52
xlO’ (264nm) 、ポリ(dA)に対しては9.39x IQ’ (
2S7nm)を用いた。
」ジしQ泣
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教えに照して、明らかに本発明の多くの修正や変更が可能である。したがって、
添付した特許請求の範囲内で、本発明はここで特定的に述べた以外にも実施する
ことができるということを理解すべきである。
第1図
峙関Cυ
第2B
分間(号ジ
11IS 図
020 40 60 80 10Qt4q図
二皮長 (nrnジ
第5図
ユ皮大 (nm)
補正書の写しく翻訳文)提出書
(特許法第184条の7第1項)
平成2年9月25日
Claims (18)
- 1.次式の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中: R1およびR2は、それぞれ独立して、H;C1−15のアシル;C1−15の エーテル;C1−15のアセタール;C1−15の直鎖,分岐また\は環状の飽 和または不飽和アルキル;ホスフエート;サルフエート;ポリアミン;ポリピロ ール;または挿入物;あるいは、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1− 15のアシル;C1−15のアセタール、およびC1−15の直鎖,分岐または 環状の飽和または不飽和アルキル基からなる群から選ばれた半旗であり、これら すべての基は、ハロゲン原子、1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基,ホス フェート基,サルフェート基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の炭素 原子を含むジアルキルサルファイト,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,少 なくとも1つの窒素,酸素または硫黄原子を含む4〜16員環および二環式化合 物、カルボキシル官能によって中断されたC1−6のアルキル,アルデヒド官能 を末端としたC1−6のアルキルからなる群から選ばれた少なくとも1つのメン パーによって置換されているものとし;B1およびB2は、それぞれ上記化合物 中のいかなる他のB1またはB2からも独立して、DNAまたはRNAと水素結 合することのできるプリン塩基,ピリミジン塩基またはその他の複素環であり; Xは、上記化合物中のいかなる他の基Xからも独立して、基NR3R4または基 R5であり、ここで:R3およびR4は、それぞれ上記化合物中のいかなる他の R3またはR4からも独立して、H;C1−15−アルキル−CHO;C1−1 6の直鎖,環状または分岐の飽和または不飽和アルキル;ハロゲン原子,1〜5 個の炭素原子を含むメルカプタン基,ホスフェート基,サルフェート基,チオ基 、各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキルサルファイト基 ,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,複素環基,カルボニルによって中断さ れたC1−6のアルキル,アルデヒドを末端としたC1−6のアルキル,フエニ ルおよびイミノ基からなる群から選ぼれた少なくとも1つのメンパーによって置 換されたC1−16の直鎖,環状または分岐の飽和または不飽和アルキル;ハロ ゲン原子,1〜5個の炭素原子を含むメルカブタン基,ホスフェート基,サルフ ェート基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキ ルサルファイト基,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,複素環基,カルボニ ルによって中断されたC1−6のアルキル,アルデヒドを末端としたC1−6の アルキル,フェニルおよびイミノ基からなる群から選ばれた少なくとも1つのメ ンバーによって置換されたC1−15−アルキル−CHO;−O−(C2−6ア ルキル)または−S−(C2−6アルキル)であり;R5は、上記化合物中のい かなる他の基R5からも独立して、基R3またはR4であり; Zは、上記化合物中のいかなる他の基Zからも独立して、H,OHまたはSHで あり; n,mおよびpは、それぞれ独立して、1〜20の整数で、n,mおよびpの合 計は≦20であり;そして、前提として、(1)いずれの1つの基NR3R4に おいても、1つの基R3またはR4だけしか水素であることができない、(2) 上記化合物中の1つのXが、−OCH2CCl3,−OC(CH3,)2CCl 3,−NHCH2CH2NH2および−NH2からなる群から選ばれた1つのメ ンバーであるときは、該化合物は少なくとも2個の異なる基Xを有するものとす る。
- 2.B1またはB2が、上記化合物中のいかなる他のB1またはB2からも独立 して、ヒポキサンチン,キサンチン,6−チオグアニン,プリン,6−チオプリ ン,ピリニジン,2−チオウラシルおよび4−チオウラシルからなる群から選ば れた1つのメンバーである請求項1の化合物。
- 3.R3またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独立 して、オクチル,デシル,ペンタデシルまたは10−シクロペンチルデシルであ る請求項1の化合物。
- 4.R3またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独立 して、C1−16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和ハロアルキル,C 1−16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和エーテル,あるいはC1− 16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和チオエーテルである請求項1の 化合物。
- 5.XがR5,である請求項1の化合物。
- 6.XがNR3R4である請求項1の化合物。
- 7.薬剤的に受入れられる賦形剤または担体と共同して、次式の化合物からなる 薬剤組成物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中: R1およびR2は、それぞれ独立して、H;C1−15のアシル;C1−15の エーテル,C1−15のアセタール;C1−15の直鎖,分岐または環状の飽和 または不飽和アルキル;ホスフエート;サルフエート;ポリアミン;ポリピロー ル;または挿入物;あるいは、R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−15 のアシル;C1−15のアセタール、およびC1−15の直鎖,分岐または環状 の飽和または不飽和アルキル基からなる群から選ばれた半旗であり、これらすべ ての基は、ハロゲン原子,1〜5個の炭素原子を含むメルカブタン基,ホスフエ ート基,サルフエート基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子 を含むジアルキルサルファイト,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,少なく とも1つの窒素,酸素または硫黄原子を含む4〜16員環および二環式化合物, カルボキシル官能によつて中断されたC1−6のアルキル,アルデヒド官能を末 端としたC1−6のアルキルからなる群から選ぼれた少なくとも1つのメンバー によつて置換されているものとし; B1およびB2は、それぞれ上記化合物中のいかなる他のB1またはB2からも 独立して、DNAまたはRNAと水素結合することのできるブリン塩基,ピリミ ジン塩基またはその他の複素環であり;Xは、上記化合物中のいかなる他の基X からも独立して、基NR3R4または基R5であり、ここで:R3およびR4は 、それぞれ上記化合物中のいかなる他の基R3またはR4からも独立して、H; C1−15−アルキル−CHO;C1−16の直鎖,環状または分岐の砲和また は不飽和アルキル;ハロゲン原子,1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基, ホスフェート基,サルフェート基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の 炭素原子を含むジアルキルサルファイト基,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル 基,複素環基,カルボニルによって中断されたC1−6のアルキル,フェニルお よびイミノ基からなる群から選ばれた少なくとも1つのメンバーによって置換さ れたC1−16の直鎖,環状または分岐の飽和または不飽和アルキル;ハロゲン 原子,1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基,ホスフェート基,サルフェー ト基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキルサ ルファイト基,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,複素環基,カルボニルに よって中断されたC1−6のアルキル,アルデヒドを末端としたC1−6のアル キル,フェニルおよびイミノ基からなる群から選ばれた少なくとも1つのメンバ ーによって置換されたC1−15−アルキル−CHO;−O−(C2−6アルキ ル)または−S−(C2−6アルキル)であり; R3は、上記化合物中のいかなる他の基R5からも独立して基R3またはR4で あり; Zは、上記化合物中のいかなる他の基Zからも独立して、H,OHまたはSHで あり; n,mおよびpは、それぞれ独立して1〜20の整数で、n,mおよびpの合計 は≦20であり;そして、前提として、いずれの1つの基NR3R4においても 、1つの基R3またはR4だけしか水素であることができないものとする。
- 8.B1またはB2が、上記化合物中のいかなる他のB1またはB2からも独立 して、ヒポキサンチン,キサンチン,6−チオグアニン,プリン,6−チオプリ ン,ピリニジン,2−チオウラシルおよび4−チオウラシルからなる群から選ば れた1つのメンバーである請求項7の組成物。
- 9.R3またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独立 して、オクチル,デシル,ペンタデシルまたは10−シクロペンチルデシルであ る請求項7の組成物。
- 10.R3またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独 立して、C1−16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和ハロアルキル, C1−16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和エーテル,あるいはC1 −16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和チオエーテルである請求項7 の組成物。
- 11.XがR5である請求項7の組成物。
- 12.XがNR3R4である請求項7の組成物。
- 13.次式の化合物を患者に投与することからなる該疾病患者の治療方法: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中: R1およびR2は、それぞれ独立して、H;C1−15のアシル;C1−15の エーテル;C1−15のアセタール;C1−15の直鎖,分岐または環状の飽和 または不飽和アルキル;ホスフェート;サルフェート;ポリアミン;ポリピロー ル:または挿入物;あるいは、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−1 5のアシル;C1−15のアセタール,およびC1−15の直鎖,分岐または環 状の飽和または不飽和アルキル基からなる群から選ばれた半旗であり、これらの 基は、ハロゲン原子,スルフォ基,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,少な くとも1つの窒素,酸素または硫黄原子を含む4〜16員環および二環式化合物 、カルボキシル官能によって中断されたC1−6のアルキル,アルデヒド官能を 末端としたC1−6のアルキルからなる群から選ばれた少なくとも1つのメンバ ーによって置換されているものとし; B1およびB2は、それぞれ上記化合物中のいかなる他のB1またはB2からも 独立して、DNAまたはRNAと水素結合をすることのできるプリン塩基,ピリ ミジン塩基またはその他の複素環であり; Xは、上記化合物中のいかなる他の基Xからも独立して、基NR3R4または基 R5であり、ここで:R3およびR4は、それぞれ上記化合物中のいかなる他の R3またはRからも独立して、H;C1−15−アルキル−CHO;C1−16 の直鎖,環状または分岐の飽和または不飽和アルキル;ハロゲン原子,1〜5個 の炭素原子を含むメルカプタン基,ホスフェート基,サルフェート基,チオ基, 各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキルサルファイト基, アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,複素環基,カルボニルによって中断され たC1−6のアルキル,アルデヒドを末端としたC1−6のアルキル,フェニル およびイミノ基からなる群から選ばれた少なくとも1つのメンパーによって置換 されたC1−16の直鎖,環状または分岐の飽和または不飽和アルキル;ハロゲ ン原子,1〜5個の炭素原子を含むメルカプタン基,ホスフェート基,サルフェ ート基,チオ基,各アルキル基が独立して1〜5個の炭素原子を含むジアルキル サルファイト基,アミノ基,ニトロ基,カルボキシル基,複素環基,カルボニル によって中断されたC1−6のアルキル,アルデヒドを末端としたC1−6のア ルキル,フェニルおよびイミノ基からなる群から選ばれた少なくとも1つのメン バーによって置換されたCI−15−アルキル−CHO;−O−(C2−6アル キル)または−S−(C2−6アルキル)であり;R5は、上記化合物中のいか なる他の基R5からも独立して、基R3またはR4であり; Zは、上記化合物のいかなる他の基Zからも独立して、H,OHまたはSHであ り; n,mおよびpは、それぞれ独立して、1〜20の整数で、n,mおよびpの合 計は≦20であり;そして、前提として、いずれの1つの基NR3R4において も、1つの基R3またはR4だけしか水素であることができないものとする。
- 14.B1またはB2が、上記化合物中のいかなる他のB1またはB2からも独 立して、ヒポキサンチン,キサンチン,6−チオグアニン,プリン,6−チオプ リン,ピリニジン,2−チオウラシルおよび4−チオウラシルからなる群から選 ばれた1つのメンパーである請求項13の方法。
- 15.R3,またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも 独立して、オクチル,デシル,ペンタデシルまたは10−シクロペンチルデシル である請求項13の化合物。
- 16.R3またはR4が、上記化合物中のいかなる他のR3またはR4からも独 立して、C1−16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和ハロアルキル, CI−16直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和エーテル、あるいはC1− 16の直鎖,分岐または環状の飽和または不飽和チオエーテルである請求項13 の方法。
- 17.XがR5である請求項13の方法。
- 18.XがNR3R4である請求項13の方法。 オリゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデート抄録 RNAおよびDNAレベルの生化学的介入によって、病気と関うのに有用なオリ ゴヌクレオチドN−アルキルホスホラミデートを開示している。 代理人弁理士箕浦清発明の詳細な説明
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