JP7115825B2 - エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法 - Google Patents
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本実施形態の経口製剤における有効成分であるエゼチミブは、上記式(1)で表される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンの化学名を有する化合物である。
次に、本実施形態の経口製剤は、糖アルコールを製剤全重量に対して50.0重量%以上含む。このように製剤中に高配合量で糖アルコールを含むことにより、微粉化されたエゼチミブの溶出性がより改善する。
本実施形態で使用され得る結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース等が挙げられる。これらは1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。好ましくはポリビニルアルコール又はポビドンのうち少なくとも1種を含むことが好ましい。特に限定はされないが、結合剤は製剤全重量に対して0.1~10.0重量%の範囲で含有されることが好ましい。
本実施形態で使用可能な賦形剤としては、例えば、糖アルコール、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは糖アルコール、結晶セルロース等を使用できる。これらは1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、賦形剤は製剤全重量に対して好ましくは5.0~90.0重量%の範囲で含有される。
本実施形態で使用可能な崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。これらは1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは3.0~50.0重量%の範囲で含有される。
本実施形態で使用可能な界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等が挙げられる。好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は製剤の全重量に対して好ましくは0.5~5.0重量%の範囲で素錠中に含有される。
本実施形態で使用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらは1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。滑沢剤は製剤の全重量に対して0.1~5.0重量%の範囲で含有されることが好ましい。
次に、本実施形態のエゼチミブ含有経口製剤の製造方法は、少なくとも、エゼチミブ粒子をd90が8.0μm以下となるまで粉砕する工程と、粉砕後のエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して50.0重量%以上となるような添加量で糖アルコールを混合する工程とを含む。
(実施例1~4)
ポビドン、エゼチミブ及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に投入した。次に、このエゼチミブ分散液(造粒液)を高圧ホモジナイザー(「マイクロフルイダイザーM-110P」(装置名)、パウレック社製)によって湿式粉砕して(実施例1:未処理、実施例2:3回処理、実施例3:5回処理、実施例4:10回処理)、それぞれ下記表1に示す粒子径(d10、d50、d90)を有するエゼチミブの分散液を用意した。
・溶出試験方法:日本薬局方の溶出試験法第2法に基づく
・試験液:0.1%のポリソルベート80を添加した溶出試験第2液
・試験液量:900mL
・試験機の温度:37℃
・パドル回転数:毎分50回
その結果を、表3に示す。
ポビドン、エゼチミブ及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に投入し、それぞれ下記表4に示す粒子径(d10、d50、d90)を有するエゼチミブの分散液(造粒液)を用意した。
(実施例5~7)
まず、ジェットミルにより乾式粉砕した(実施例5:窒素雰囲気で2回処理、実施例6:窒素雰囲気で1回処理、実施例7:大気で1回処理)、それぞれ下記表7に示す粒子径(d10、d50、d90)を有するエゼチミブ粒子を用意した。
Claims (5)
- d90が8.0μm以下であるエゼチミブ粒子と、製剤全重量に対して55.0重量%以上の糖アルコールを含み、
前記糖アルコールが、D-マンニトール、D-ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、又はマルチトールから選択される少なくとも1つである、エゼチミブ含有経口製剤。 - 前記糖アルコールがD-マンニトールである、請求項1に記載のエゼチミブ含有経口製剤。
- さらに結合剤として、ポリビニルアルコールおよびポビドンのうち少なくとも1つを含有する、請求項1または2に記載のエゼチミブ含有経口製剤。
- エゼチミブ粒子をd90が8.0μm以下となるまで粉砕する工程と、
粉砕後のエゼチミブ粒子に、製剤全重量に対して55.0重量%以上となるような添加量で糖アルコールを混合する工程とを含み、
前記糖アルコールが、D-マンニトール、D-ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、又はマルチトールから選択される少なくとも1つである、エゼチミブ含有経口製剤の製造方法。 - 前記粉砕工程において、粉砕方法が乾式粉砕または湿式粉砕である、請求項4に記載のエゼチミブ含有経口製剤の製造方法。
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