JP6526189B2 - 抗pd−l1抗体並びにその治療及び診断のための使用 - Google Patents
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Description
mu333 vh(配列番号6);
mu333 vk(配列番号8);
hu333−1A vh(配列番号15);
hu333−1A vk(配列番号16);
hu333−2B vh(配列番号17);
hu333−3A2 vh(配列番号18);
hu333−3C2 vh(配列番号19);
hu333−3H2 vh(配列番号20);
hu333−4A2 vh(配列番号21);
hu333−4B2 vh(配列番号22);又は
hu333−4B2 vk(配列番号23)。
mu333 vh及びvk(配列番号6及び8);
hu333−1A vh及びvk(配列番号15及び16);
hu333−2B vh及びvk(配列番号17及び16);
hu333−3A2 vh及びvk(配列番号18及び23);
hu333−3C2 vh及びvk(配列番号19及び23);
hu333−3H2 vh及びvk(配列番号20及び23);
hu333−4A2 vh及びvk(配列番号21及び23);及び
hu333−4B2 vh及びvk(配列番号22及び23)。
また、
実施例1 抗PD−L1モノクローナル抗体の作製
マウスPD−L1モノクローナル抗体(mAb)は、ハイブリドーマ融合技術(変更あり)に基づいて作製した(Kohler and Milstein 1976 Eur J Immunol 6:511−519;Mechetner 2007 Methods Mol Biol 378:1−13)。酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)および蛍光活性化セルソーティング(FACS)アッセイで高い結合活性を有するモノクローナル抗体を、細胞系機能分析においてさらなる特徴付けのために選択した。
公開された配列(NCBI参照配列:NM_014143.3)(配列番号1および2)に基づいて、全長ヒトPD−L1 cDNAはGeneScript社(中国南京)によって合成された。ヒトPD−L1(配列番号3および4)のアミノ酸(AA)1−239からなる細胞外ドメインをPCR増幅し、IgG4のFc領域またはHisタグのいずれかに融合したC末端を有するpcDNA3.1系発現ベクター(Invitrogen社、米国カリフォルニア州カールスバッド)にサブクローニングした。その結果、PD−L1−ECD/FcおよびPD−L1−ECD/His(PD−L1/Fc及びPD−L1/Hisと略称する。)の2つの組換えPD−L1融合構造体を得た。PD−L1融合タンパク質の概略図を図1に示した。組換えPD−L1融合タンパク質を、メーカー(Invitrogen社)の指示に従って一過性トランスフェクションによって293−F細胞(カタログ番号R79007、Invitrogen社)で発現させた。分泌された組換えタンパク質を含有する馴化培地(conditioned media)を収集し、遠心分離(15000g、30分)によって清澄化した。Protein G Sepharose Fast Flowカラム(カタログ番号17061805、GE Life Sciences、中国上海)を用いてPD−L1/Fcを精製した。PD−L1/Hisは、Ni−セファロース・ファスト・フローアフィニティークロマトグラフィー(カタログ番号17531801、GEライフサイエンス社、中国上海)に続くHiLoad16/60Superdex200カラム(カタログ番号17106901、GEライフサイエンス社、中国上海)を用いるサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。PD−L1/FcおよびPD−L1/Hisタンパク質の両方をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に対して透析し、−80℃の冷凍庫に小分けして保存した。
ヒトPD−L1を発現する安定な細胞株は、PD−L1を含むpcDNA3.1プラスミドをHEK293(ATCC、米国バージニア州マナサス)にトランスフェクションし、その後、1ml当たり600μgのハイグロマイシンを含む培地(カタログ番号10687−010、Invitrogen社)で選別した。培養皿の表面から単一のコロニーを拾い上げることによって単一のクローンを単離した。すべてのクローンを、PD−L1抗体(カタログ番号17−5983、米国サンディエゴのeBioscience社)を用いたウエスタンブロット及びFACS分析によりスクリーニングし、FACS結合分析および機能アッセイにトップ発現クローンを用いた。
マウス抗ヒトPD−L1モノクローナル抗体を、ハイブリドーマ融合技術を用いて作製した。全ての動物プロトコールはBeiGene Animal Care and Use Procedureによって評価し、それに従って実施された。10〜12週齢のBalb/cマウス(HFK Bioscience社、中国北京)を皮下および/または腹腔内に3回(注射間隔は3週間)免疫化し、各免疫化は、PD−L1/Fcを5〜10μg含有する100uLのアジュバント(カタログ番号KX0210041、KangBiQuan社、中国北京)で行った。2回目の免疫化から2週間経った時点でマウス血清を回収し、ELISAおよびFACSによりPD−L1結合を評価した。このような分析結果の例を表1および表2にまとめた。血清中の抗PD−L1結合力価が高いマウスを選択し、PBS中50μgのPD−L1/Fcで腹腔内に追加免疫した。追加免疫の3日後、脾細胞を単離し、標準的な技術(Mechetnerら、2007 Methods Mol Biol 378:1−13)を用いて(一部変更あり)、マウスミエローマ細胞株SP2/0(ATCC)と融合させた。
修正ELISAアッセイ(Flanagan 2007 Methods Mol Biol 378:33−52)によって、PD−L1結合活性についてハイブリドーマクローンの上清を最初にスクリーニングした。つまり、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)50μl中にPD−L1/His50〜200ngを希釈し、96ウェルELISAプレート(JinCanHua、中国深セン)の各ウェルにコーティングした。ハイブリドーマクローンの培養上清、HRP連結抗マウスIgG抗体(カタログ番号7076S、Cell Signaling Technology社)及びテトラメチルベンジジン(TMB)(カタログ番号PA107−01、TIANGEN社、中国北京)を用いて、プレートリーダー(plate reader)(PHREAstar FS、BMG LABTECH、ドイツ)により結合シグナルを波長450nmでの吸光度として検出した。ELISA陽性クローンを、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)によってさらに確認した。PD−L1発現細胞、HEK/PD−L1(105細胞(数)/ウェル)を、V底96ウェルプレート(カタログ番号3897、コーニング社)でハイブリドーマクローンからの上清と共にインキュベートした。細胞表面に結合したPD−L1抗体を、Dylight649標識ヤギ抗マウスIgG抗体(カタログ番号405312、バイオレジェンド社、米国サンディエゴ)で検出し、グアヴァイージサイト8HTフローサイトメータ(Guava easyCyte 8HT)(Millipore社、米国)にてモニターした。
ELISA、FACSおよび機能分析を介した1次スクリーニングからの陽性ハイブリドーマクローンを、限界希釈法によってサブクローニングした。各々の元のクローンからの3つのサブクローンを選択し、FACS及び機能分析で確認した。機能分析を介して選択されたサブクローンをモノクローナル抗体として定義した。トップ(top)サブクローンを、精製及び更なる特徴付けのために、0〜3%FBSを含有するCDM4MAB培地(カタログ番号SH30801.02、Hyclone社)での増殖(成長)に適応させた。
抗体発現プラスミド(カタログ番号R79007、Invitrogen社)で一時的にトランスフェクションした293−F細胞又はハイブリドーマ細胞を、CDM4MAb培地(カタログ番号SH30801.02、Hyclone社)又はFreestyle(登録商標)293発現培地(カタログ番号12338018、インビトロジェン社)のいずれかで培養し、37℃のCO2インキュベーター内で5〜7日間インキュベートした。遠心分離(10000g、30分)によって馴化培地(conditioned medium)を収集して細胞又は細胞破片を除去し、そして、精製前に0.22μm膜を通して濾過した。メーカーのガイドに従ってマウスの抗体または組換え抗体を含有する上清を、プロテインAカラム(カタログ番号17127901、GEライフサイエンス社)にかけて、それに結合させ、PBSで洗浄し、20mMのクエン酸、150mMの塩化ナトリウムを含有する酸緩衝液(pH3.5)中で溶出させた。溶出された物質を、1MトリスpH8.0で中和させた。この手順により概して90%超の純度を有する抗体を得た。プロテインA親和性精製抗体を、PBSに対して透析するか、または、HiLoad16/60Superdex200カラム(カタログ番号17531801、GEライフサイエンス社)を用いてさらに精製することで、凝集物を除去した。280nmでの吸光度の測定、または、ウシIgG参照基準(カタログ番号23212、Thermo Scientific社)を用いるブラッドフォードアッセイ(カタログ番号1856210、Thermo Scientific社、米国イリノイ州ロックフォード)により、タンパク質濃度を測定した。最終的に得られた抗体調剤を小分けして−80℃の冷凍庫の中で保存した。
安定な細胞株の作製
ヒトT細胞系機能分析のための安定な細胞株は、米国特許第8735553号に記載されたものとほぼ同じであった。つまり、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含むマウスCD8αのC末端及び抗ヒトCD3mAb OKT3のscFvを含有する融合タンパク質発現プラスミド、OS8を作製した。OS8は、T細胞レセプター(TCR)を直接活性化する膜アンカー型T細胞エンゲージャー(engager)として機能し得る。OS8及びPD−L1を同時発現させる安定な細胞株は、HEK293細胞における2つの発現構造体の同時トランスフェクション、その後の10〜14日間のハイグロマイシンまたはG418選択により、作製した。この細胞株を、HEK29/OS8/PD−L1と命名した。同様に、ヒトPD−1を発現するヒトT細胞株、HuT78/PD−1を作製した。ヒトPD−1の細胞外および膜貫通ドメインをヒトCD3ζ鎖の細胞質領域に融合することによって作製されたキメラPD−1発現構造体(P3Zと命名した)との安定なトランスフェクションにより、逆方向シグナル伝達ヒトT細胞株、HuT78/P3Zを作製した。このようにして、P3Zは、PD−1リガンド(PD−L1またはPD−L2)との連結時にT細胞を活性化し得る膜結合受容体をコードした。前述した限界希釈によって細胞株をクローニングした(Fuller 2001 Curr Protoc Mol Biol、第11章、11.8部)。
抗PD−L1抗体がPD−L1によって誘発されたPD−1シグナル伝達を遮断できるかどうかを調べるために、HEK293/OS8/PD−L1細胞を抗PD−L1 mAbと15分間プレインキュベートした後に、37℃、1ウェルあたり200μlのRPMI1640増殖培地を与えた平底プレートに、HuT78/PD−1細胞(1ウェル当たり1〜3×104個)と共培養した。16〜18時間共培養した後に、上清を回収した。ヒトIL−2Ready−Set−Go!ELISAキット(カタログ番号88−7025、eBiosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いるELISAによりIL−2をアッセイした。このアッセイにおいて、抗PD−L1抗体によるPD−L1−PD−1シグナル伝達の遮断は、TCRシグナル伝達およびIL−2産生を増強させた。
HuT78/P3Z細胞では、PD−1媒介性のTCRシグナル伝達は、前節で説明したような設計によって逆転される。このアッセイでは、HEK293/PD−L1細胞を精製PD−L1抗体と共に15分間プレインキュベートした後に、37℃の平底プレートでHuT78/P3Z細胞と共培養した。16〜18時間の共培養の後に、上清を回収し、IL−2産生を前述したELISAによってアッセイした。
抗PD−L1抗体がPD−L1へのPD−1結合と競合し得るかどうかを調べるために、HEK293/PD−L1細胞(1x105細胞/ウェル)を、V底96ウェルプレートにおいて、PD−L1抗体とビオチン結合PD−1/Fc融合タンパク質の混合物と共にインキュベートした。メーカー(カタログ番号21327、Thermo Sci社)の指示に従って、EZ−Link Sulfo−NHS−LC−ビオチン試薬を用いてPD−1/Fcのビオチン化を行った。ストレプトアビジン−APCでプローブされた平均蛍光強度(MFI)測定値によって、抗体によるPD−L1およびPD−1/Fc相互作用の阻害をアッセイした(Guava easyCyte 8HT Flow Cytometer、Millipore社、米国)。この方法を用いて、抗PD−L1 mAbの機能強度を評価した。図5および表7に示すように、マウスmAbは競合的にPD−L1に結合して、FACSアッセイにおいて細胞表面PD−L1に結合するビオチン−PD−1/Fcによって誘発されるMFI値を阻害する。Mu333は、mu277について2.172μg/mLのIC50と比較して、0.463μg/mLのIC50を有し、より良好な阻害効力を示した。対照的に、対照抗体であるマウスIgGはそのような阻害効果を有さなかった(図5)。
PD−1との相互作用に加えて、PD−L1は、別のB7ファミリータンパク質であるB7−1(「CD80」とも呼ばれる)にも結合する(Butte M.J. 2007 Immunity 27:111−122)。抗PD−L1抗体がCD80(NCBI受託番号:NP_005182.1)のPD−L1への結合に対して競合するか否かを調べるために、HEK293/PD−L1細胞をPD−L1抗体とビオチン結合CD80/Fc融合タンパク質の混合物と共にインキュベートした。このアッセイにおいて、抗PD−L1抗体によるPD−L1へのビオチン−CD80/Fc結合の遮断は、結合シグナルの減少(MFI値)をもたらした。図6および表8に示すように、mu333は、mu277のIC50(0.162μg/mL)と比較したとき、100%の最大阻害および非常に低いIC50(0.052μg/ mL)をもってPD−L1へのCD80の結合と競合した。対照的に、マウスIgGはそのような競合効果を有さなかった(図6)。
選択されたマウスハイブリドーマクローンからの可変領域のクローニングおよび配列決定は、一般的に使用される方法(一部変更あり)に基づいて行われた(KontermannおよびDubel、2010 Antibody Engineering、Vol 1:3−14)。つまり、ハイブリドーマ細胞を回収し、PBSで洗浄し、スイング型ローターでの遠心分離(1500rpm)によって回収した。Ultrapure RNAキット(カタログ番号CW0581、CW Biotech社、中国北京)をメーカーのプロトコールに従って用いて全細胞RNAを単離した。
マウスmAbの3D構造のシミュレーション
CDRループ構造を支持するために重要であり得るフレームワーク残基を同定するために、mu333の可変ドメインの3次元構造をシミュレートした。潜在的に重要なフレームワーク残基は、第1ラウンドの抗体ヒト化において元のマウス残基として保持された。抗体の既知の標準的な構造に基づいて、抗PD−L1 mAb、mu333の3D構造をシミュレートするために、抗体について以前に確立された構造モデリング方法(Moreaら、Methods 2000 20:267−279)を採用した(Al−Lazikaniら、1997 Journal of Molecular Biology 273:927−948)。つまり、mu333の各可変ドメイン(VkおよびVh)の配列をPDBデータベース(Protein Data Bank、http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/)でブラストして、既知の高分解能構造(2.5オングストローム未満の分解能)で最も相同な抗体配列を同定した。mu333(表10に記載)をモデル化するために選択された構造鋳型は、モデル化されるmu333に対し、L−CDR1、L−CDR2、L−CDR3、H−CDR1、およびH−CDR2において同じクラスの標準的なループ構造を有していた。VκおよびVhの鋳型が異なる免疫グロブリンに由来するので、それらは、Vk−Vh界面残基のハイブリッド構造を形成するように主鎖原子の最小二乗適合によってまとめられた。Vk−Vh界面残基のハイブリッド構造は、スイスモデルプログラム(Kieferら、2009 Nucleic Acids Research 37、D387−D392)によって構造的相同性モデリングの鋳型として用いられた。主鎖コンフォメーションを保持したまま、特定の側鎖コンフォメーションを調整した。親構造およびモデル化構造が同じ残基を有する部位では、側鎖コンフォメーションが保持された。残基が異なる部位では、鋳型構造、回転異性体ライブラリーおよびパッキングを考慮して、側鎖コンフォメーションをモデル化した。相同性モデリングの後に、PLOPプログラム(Jacobsonら、2002 Journal of Physical Chemistry 106:11673−11680)を用いて相同性モデルを精製して、全原子エネルギーを最小化するとともに、VkおよびVh界面を最適化した。このステップは、立体化学、特に異なる抗体由来の構造セグメントが互いに連結された領域における立体化学を改善するために行われた。mu333可変ドメインのモデル化3D構造を使用して、構造に基づくヒト化および工学プロセスを誘導した。
抗PD−L1 mAbのヒト化のために、IMGT(http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/index.html)及びNCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)ウェブサイトにおいてヒト免疫グロブリン遺伝子データベースをブラストすることによって、mu333可変領域のcDNA配列と高度の相同性を共有する配列についてヒト生殖細胞IgG遺伝子を検索した。高頻度のヒト抗体レパートリー(Glanville 2009 PNAS 106:20216−20221)に存在し、mu333と高度に相同である、ヒトIGVκ及びIGVH遺伝子を、ヒト化のための鋳型として選択した。
改変ヒトIgG1定常領域の設計
PD−L1は、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉系幹細胞および骨髄由来肥満細胞などの造血細胞、並びに肺、肝細胞、膵島、胎盤合胞体栄養細胞及び血管内皮などの非造血細胞および組織を含む広範な正常ヒト細胞上に発現される(Keirら、2006 J Exp Med 203:883−895、Keirら、2008 Ann Rev Immunol 26:677−704、Muら、2011 Medical Oncology 28:682−688)。ヒト野生型IgG−γFc部分に結合したPD−L1遮断抗体はγFc媒介エフェクター機能、例えば、重要な臓器への望ましくない毒性を引き起こし得る抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導することが期待されている。
IgG媒介エフェクター機能は、FcγRまたは補体成分C1qへの抗体−抗原複合体の結合の後にトリガーされることが十分に報告されている(Nimmerjahnら、2008 Nature Rev Immunol 8:34−47)。例えば、抗体が細胞表面標的タンパク質に結合し、次いでエフェクター細胞上に発現されたFcγRIIIAに連結すると、ADCCが開始される。CDCは、抗体がC1qタンパク質に結合することによって細胞表面標的を架橋するときに活性化され、補体複合体の形成および活性化、並びに標的細胞溶解のカスケード反応をもたらす。ADCC、CDCおよび他の抗体介在エフェクター機能のプロキシとして、FcγRおよびC1qへの抗体結合の生化学アッセイは、ADCCおよびCDCの基本的指標として役立ち得る。本発明者らは、FcγRI、FcγRIIAH131、FcγRIIIAR135、FcγRIIIAF158、FcγRIIIAV158、FcγRIIB、およびFcγRIIIBを含め、全ての主要なFcγRおよびすべての既知の多型変異体に対する改変定常領域を有する抗PD−L1抗体の結合を系統的に評価した。
様々なIgG1フォーマット(wt、IgG1mc、IgG1mf、配列番号27−29)のヒト化抗PD−L1のFcγRへの結合も、フローサイトメトリーによって測定した。つまり、ヒトFcγRを発現する一連の安定なHEK293トランスフェクタントを確立した。これらの安定な細胞株は、FcγRI、FcγRIIAH131、FcγRIIAR131、FcγRIIB、FcγRIIIAF158またはFcγRIIIAV158をそれぞれ発現した。マルチサブユニットFcγR(すなわち、FcγRIおよびFcγRIIIA)をFcRγサブユニットと同時発現させた。二次抗体(ヤギ抗ヒトIgG F(ab’)2−Alexa Fluor 488(カタログ番号109−546−097、Jackson ImmunoResearch社、米国ペンシルベニア州ウェストグローブ)を用いて、IgG1変異体を有する単量体PD−L1 mAb(表17)のFcγR発現HEK293細胞への結合を検出した。予想通り、IgG1wtフォーマットのhu333−4A2(hu333−4A2−IgG1wt)は、FcγRI、FcγRIIAH131およびFcγRIIIAV158に対し強い結合シグナル(MFI)を有し、FcγRIIAR131、FcγRIIBおよびFcγRIIIAF158に対しては弱いが有意な結合シグナルを有していた(表17)。改変IgG1変異体(hu333−4A2−IgG1mc、hu333−4B2−IgG1mcおよびhu333−4B2−IgG1mf、配列番号30−33)は、バックグラウンドに近い、有意に減少された結合シグナルを有していた。
古典的な抗体依存性細胞傷害(ADCC)は、FcγRIIIA(CD16)に結合した抗体によるNK細胞の活性化を伴う。選択されたヒトIgG1変異体に融合されたヒト化抗PD−L1抗体がADCCを誘導するか否かを調べるために、CD16(V158対立遺伝子)およびFcRγ遺伝子を含む共形質導入発現プラスミドによりNK92MI細胞(カタログ番号CRL−2408、ATCC)から産生されたNK92MI/CD16V細胞をエフェクター細胞として使用し、PD−L1発現HEK293細胞株、HEK293/PD−L1を標的細胞として使用した。hu333−IgG1変異体(0.0001〜1μg/ml)の存在下、96ウェルV底プレートの中でエフェクター細胞(105細胞/ウェル)を標的細胞(104細胞/ウェル、E:T=10)と5時間共培養した。HEK293/PD−L1細胞に対するNK92MI/CD16細胞の細胞傷害を、CytoTox96非放射性細胞傷害アッセイキット(Promega社、ウィスコンシン州マディソン)を用いた乳酸脱水素酵素(LDH)放出アッセイにより、測定した。特異的溶解は以下の式により決定した。
ヒトIgG1抗体は、一般に、古典経路を介して有意な補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する。選択されたIgG1変異フォーマット(IgG1mcおよびIgG1mf)のヒト化抗PD−L1抗体がCDCを誘導するかどうかは、PD−L1発現B細胞株、Daudi/PD−L1および健常ドナーからの新鮮なヒト血清(CDCに必要なすべての構成要素を含有する)を用いて評価した。CDCによる細胞溶解を、Celltiter gloアッセイキット(Promega社)によって決定した。つまり、Daudi/PD−L1細胞(2x104細胞/ウェル)を抗PD−L1 Ab(0.001−10μg/mL)を含む無血清RPMI1640(Invitrogen社)と共に37℃で15分間インキュベートした後に、正常ヒト血清(全容量120μL)を、96ウェル平底プレート中に最終濃度16.6%となるようにで添加した。37℃で一晩インキュベートした後に、細胞を溶解し、ATP濃度についてアッセイした。Daudi細胞が構成的にCD20を発現するので、抗CD20 mAbリツキシマブ(Roche社)を陽性対照として使用した。ATPの量は、培養物中に存在する細胞の数に正比例する。96ウェル蛍光光度計(PHERA Star FS、BMG LABTECH)を用いて蛍光を測定した。結果は、生存細胞の数に比例する相対蛍光単位(RFU)で表した。パーセントCDC活性は、%CDC活性=[(RFU試験−RFUバックグラウンド)/(全細胞溶解時のRFU−RFUバックグラウンド)]×100として計算した。図10に示したように、リツキシマブはCD20+Daudi/PD−L1細胞において安定したCDCを誘導した。対照的に、hu333−4B2−IgG1mc(配列番号31および32)およびhu333−4B2−IgG1mf(配列番号32および33)の両方はCDCを示さなかった。野生型IgG1 Fcを有する抗体(Ab)333−4A2−IgG1wtは、特に0.3μg/mLを超える濃度において低いがベースレベルを上回るCDC活性を示した。これらのデータは、IgG1mcおよびIgG1mf Fcフォーマットが補体成分C1qへほとんど結合しないか、または該結合を有意に減少させたという事実と一致した(前節参照)。
上記の改変IgG1フォーマットの3つのヒト化mAbを、細胞系結合アッセイおよび機能評価において特徴付けた。表19は、hu333−4A2−IgG1mc、hu333−4B2−IgG1mcおよびhu333−4B2−IgG1mf(配列番号30−33)に関する研究結果をまとめたものである。
異なる種からのPD−L1タンパク質に対する抗PD−L1 mAbの結合特異性
ヒト、カニクイザル(Macaca fascicularis)およびマウス(Mus musculus)PD−L1を標的タンパク質として用いて、mAb hu333(hu333−4A2−IgG1mc、hu333−4B2−IgG1mcおよびhu333−4B2−IgG1mf)の結合特異性を調べた。サルPD−L1/HisおよびマウスPD−L1/Hisを、前述したヒトPD−L1/Hisと同様の方法で発現および精製した。Y1は、公表された特許(US2010/0203056A1)に従って合成され、ヒトIgG1mc変異体に融合された参照機能抗PD−L1 mAbであった。合成された全長mAbをY1−IgG1mcと命名した。ELISAアッセイは、前節で記載したものと基本的に同じ方法で行った。つまり、Nunc MaxiSorp ELISAプレート(カタログ番号442404、Nunc、Thermo Fisher)の各ウェル上に200ngのPD−L1タンパク質をコーティングした。洗浄および遮断後、指示濃度の抗PD−L1 mAbを加え、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、HRP結合ヤギ抗ヒトFc抗体(カタログ番号A0170、Sigma社)を用いて、結合した抗PD−L1 mAbを検出した。図12に示すように、hu333−4A2−IgG1mc(配列番号30および32)、hu333−4B2−IgG1mc(配列番号31および32)およびhu333−4B2−IgG1mf(配列番号32および33)は、ヒトおよびサルPD−L1に用量依存的に結合したが、マウスPD−L1に対してはそうではなかった。それは、元のmu333がヒトPD−L1/Fcで免疫化されたマウスから生成されたこと、並びにヒトおよびサルPD−1が高度の配列相同性(96%)を共有しているという事実と一致した。対照的に、Y1−IgG1mcは、ヒト、サルおよびマウス由来のすべてのPD−L1タンパク質に結合した。
Hu333−4A2(配列番号21および23)、hu333−4B2(配列番号22および23)および参照抗体Y1を、VhおよびVkがヒトIgG1−CH1のN末端およびκ鎖の定常領域にそれぞれ融合されたヒトIgG1 Fabフォーマットとして構築した。精製を容易にするために、IgG1−CH1をC末端のHis6タグに融合させた。組換えFabの発現および精製を、前節で記載したように行った。
PD−1/PD−L1複合体の結晶構造に関する以前の報告は、受容体PD−1と直接相互作用するPD−L1の重要なアミノ酸(AA)残基を明らかにした(Zhangら、2004 Immunity 20:337 −347;Linら、2008 PNAS 105:3011−3016;Lazar−Molnarら、2008 PNAS 105:10483−10488)。点突然変異解析により、PD−L1への結合に必要とされるPD−L1配列中の8個のAA残基が同定された。構造誘導突然変異解析からの情報に基づいて、本発明者らは、機能的mAbがPD−L1媒介シグナル伝達を遮断する最も有効な方法は、8つの重要なAA残基に結合することによりPD−1と競合することで、PD−1受容体への結合に必要な結合エピトープを占有することであるという仮説を立てた。この仮説を検証し、かつ機能的なPD−L1 mAbによる作用機序を理解するために、本発明者らは8つの重要なアミノ酸のそれぞれをAla、即ち、F19A、I54A、R113A、M115A、D122A、Y123A、K124AおよびR125A(Linら、2008 PNAS105:3011−3016に基づくAA残基番号付け)に置き換えることで8つのPD−L1変異体を作製した。Fast Mutagenesisキット(カタログ番号FM111、Transgen Biotech社、中国北京)を用いるローリングサークル突然変異誘発の鋳型として野生型PD−L1/His(図1)を用いた。すべての変異体を我々のpcDNA系発現ベクターにサブクローニングし、配列決定により確認した。変異体および野生型PD−L1/Hisタンパク質を、前節で記載した一過性トランスフェクションによって発現させた。馴化培地(CM)を培養の4〜6日後に収集し、ウエスタンブロットによって分析して、質および量に関してPD−L1/Hisタンパク質発現を確認した。上清(CM)は、細胞破片を除去した後、ELISA分析またはエピトープマッピングのためのウエスタンブロットで直接使用した。
mAb mu333がヒト血清タンパク質に対する非特異的結合を有するかどうかを調べるために、5%ヒト血清(健常ドナー由来)および(図4Aのx軸に示した)種々の濃度のPD−L1/His抗原でコーティングした96ウェルNunc Maxisorp ELISAプレートを用いて、ELISA分析を行った。マウスIgG1カッパ定常領域に融合したY1可変ドメインからなる同量のマウスPD−L1 AbまたはキメラY1(Y1−muIgG1と命名した)をELISA反応に加え、結合を抗マウスFc−HRP(カタログ番号A9309、Sigma社)で検出した。抗体を含まないPBS緩衝液を陰性対照として含ませた(図14)。
マウスにおけるhu333−4B2−IgG1mfの薬物動態
すべての動物実験は、BeiGene Animal Care and Use Procedureに従って行った。ヒト化mAb hu333−4B2−IgG1mf(配列番号32および33)の薬物動態を調べるために、10〜12週齢の雌のBalb/cヌードマウス(18〜25g)を用いた。単回静脈内(i.v.)または皮下(s.c.)注射のいずれかで10mg/kgのmAb hu333−4B2−IgG1mfをマウスに投与した。静脈内注射は尾静脈を介して、皮下注射は脇腹に行った。各注射群において、マウスを異なるサブグループに分け、各サブグループにおいて、特定の時点で血液血清を収集した。静脈内注射群においては、注射の2日前、注射してから15分、30分、60分、90分、6時間、24時間後に、2日目、3日目、4日目、5日目、7日目、10日目、14日目、21日目及び28日目に一回血清を収集した。皮下注射群においては、注射の2日前、注射してから1.5時間、6時間、24時間後に、2日目、3日目、4日目、5日目、7日目、10日目、14日目、21日目、及び28日目に一回血清を収集した。
hu333−4B2−IgG1mc(配列番号31および32)の薬物動態をカニクイザルで調べた。ヒト化333はほとんど同じ親和性をもってヒトおよびサルPD−L1に結合するので、カニクイザルにおける薬物動態プロフィールは、ヒトにおける薬物動態プロファイルを予測するのに非常に有益かつ拡張性のあるものといえる。薬物投与および血清収集は、3D BioOptimaのAnimal Care and Use Procedureに従い、3D BioOptima社(中国蘇州)にて行った。つまり、3〜5才の2匹の雄サルに、10mg/kgのmAb hu333−4B2−IgG1mcを静脈内(i.v.)単回投与した。投与2日前、投与してから5分、30分、2時間、6時間、12時間、24時間、36時間後に、および2日、3日、5日、7日、10日、15日、22日、30日後に、血液サンプル(〜1mL)を、頭部静脈を介してチューブに収集した。
T細胞株およびPBMCに基づく実験では、抗PD−L1 mAbが、ヒト癌細胞を異種移植した免疫不全マウスを利用し、続いてヒトPBMCを移植し、インビボで癌細胞増殖を阻害するようにmAb処理を施すマウス癌モデルにおいて有効であることが示された。同種マウス癌モデルを以下のように設計した。雌NOD/SCIDマウス(6〜7週)をシクロホスファミドで前処理した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を健常ヒトボランティアの血液から単離し、A431類表皮癌細胞(カタログ番号CRL−1555、ATCC)およびマトリゲルと混合し、動物の右前腹部に皮下注射した。細胞接種後0日目から開始して、動物を1グループ8匹ずつ3グループに無作為に分けた。マウスには、ビヒクル(PBS)または10mg/kgのhu333−4B2−IgG1mf(配列番号32および33)で4週間、週2回(BIW i.p.)の処置を施した。個々の動物の体重および腫瘍体積を週に2回記録し、マウスを研究期間中の毒性の臨床徴候について毎日モニターした。腫瘍体積は、以下の式を用いて計算した:[D×(d2)]/2(ここで、Dは腫瘍の大直径を表し、dは小直径を表す)。
Claims (10)
- ヒトPD−L1に特異的に結合する抗体抗原結合ドメインであって、
下記(a)乃至(c)から選択されたCDR(相補性決定領域)の組み合わせを含む、抗体抗原結合ドメイン:
(a)配列番号9の重鎖CDR1、配列番号10の重鎖CDR2、配列番号11の重鎖CDR3、及び配列番号12の軽鎖CDR1、配列番号13の軽鎖CDR2、配列番号14の軽鎖CDR3;
(b)配列番号9の重鎖CDR1、配列番号24の重鎖CDR2、配列番号26の重鎖CDR3、及び配列番号12の軽鎖CDR1、配列番号13の軽鎖CDR2、配列番号14の軽鎖CDR3;又は
(c)配列番号9の重鎖CDR1、配列番号25の重鎖CDR2、配列番号26の重鎖CDR3、及び配列番号12の軽鎖CDR1、配列番号13の軽鎖CDR2、配列番号14の軽鎖CDR3。 - 下記配列を含む、重鎖可変領域(Vh)又は軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項1に記載の抗体抗原結合ドメイン:
mu333 vh(配列番号6);
mu333 vk(配列番号8);
hu333−1A vh(配列番号15);
hu333−1A vk(配列番号16);
hu333−4A2 vh(配列番号21);
hu333−4B2 vh(配列番号22);又は
hu333−4B2 vk(配列番号23)。 - 下記配列を含む、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項1に記載の抗体抗原結合ドメイン:
mu333 vh及びvk(配列番号6及び8);
hu333−1A vh及びvk(配列番号15及び16);
hu333−4A2 vh及びvk(配列番号21及び23);又は
hu333−4B2 vh及びvk(配列番号22及び23)。 - hu333−4B2 vh(配列番号22)又はhu333−4B2 vk(配列番号23)を含む、重鎖可変領域(Vh)又は軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項1に記載の抗体抗原結合ドメイン。
- hu333−4A2 vh及びvk(配列番号21及び23)又はhu333−4B2 vh及びvk(配列番号22及び23)を含む、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項1に記載の抗体抗原結合ドメイン。
- PD−L1残基:D26及びR113に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体抗原結合ドメイン。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の抗体抗原結合ドメインを含む、モノクローナルIgG抗体。
- 癌若しくはウイルス感染症の判定を受けた患者、又はその他のPD−L1拮抗作用を必要とする患者を治療する方法に使用するための請求項1〜6の何れか一項に記載の抗体抗原結合ドメイン。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の抗体抗原結合ドメインをコードする、発現ベクター。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の抗体抗原結合ドメインを発現する培養細胞。
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