JP6280997B1 - 疾患の罹患判定装置、疾患の罹患判定方法、疾患の特徴抽出装置及び疾患の特徴抽出方法 - Google Patents

疾患の罹患判定装置、疾患の罹患判定方法、疾患の特徴抽出装置及び疾患の特徴抽出方法 Download PDF

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Abstract

【課題】バイオマーカーの発現量のデータを用いてニューラルネットワークで学習させることで疾患の罹患判定を可能とし、かつ、疾患について特徴的なバイオマーカーをニューラルネットワークによって抽出可能とすること。【解決手段】複数種類のバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得し、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成し、この学習済モデルに対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力して演算し、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれの特徴の重要度を数値化し、各バイオマーカー毎に全サンプルデータの数値化した重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する。【選択図】図２

Description

本発明は、ヒト由来の試料におけるサンプルデータを用いてニューラルネットワークで学習させることで疾患の罹患判定を行い、かつ、疾患について特徴的なバイオマーカーとなるｍｉＲＮＡをニューラルネットワークによって抽出するための技術に関するものである。
従来、生体由来の試料中のｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）のことをいう）の発現量に着目した疾患の診断手法が提案されている。ｍｉＲＮＡとは、２１−２５塩基長の１本鎖ＲＮＡ分子からなる機能性核酸のことであり、自分自身と相補的な標的部位をもつ様々な遺伝子の翻訳を抑制する働きがあり、細胞の発生、分化、増殖、細胞死などの基本的な生物学的機能を制御しているものとして知られている。ヒトのｍｉＲＮＡとしては、現在２５００種類以上が発見されている。これら膨大な種類が存在するｍｉＲＮＡのうち、特定の疾患の罹患者と非罹患者との間でｍｉＲＮＡの発現量に変化が生じることに着目して、その疾患の診断、早期発見に利用しようという研究が行われている。
ｍｉＲＮＡを利用して特定の疾患の診断を行うものとしては、例えば、特許文献１が挙げられる。この特許文献１においては、特定のｍｉＲＮＡを下咽頭がんのバイオマーカーとして使用する方法、下咽頭がんの判定方法、下咽頭がんの判定キット等が提案されている。
特開２０１１−７２２２９号公報
特許文献１では、下咽頭がん組織のｍｉＲＮＡと下咽頭正常組織のｍｉＲＮＡとを対比し、特定のｍｉＲＮＡが下咽頭がん組織において異常発現していることを見出し、その特定のｍｉＲＮＡをバイオマーカーとして下咽頭がんの診断に利用することとしている。このように、従来のｍｉＲＮＡを利用した診断は、ある疾患に関連したｍｉＲＮＡを発見して利用するものとなっており、実際の診断においても、疾患に関連したｍｉＲＮＡの発現量に基づいて診断が行われることになる。
疾患に関連したｍｉＲＮＡのみに着目して診断を行う方法においてもある程度の精度で診断を行うことができるが、問題となるのは、着目したｍｉＲＮＡの値については陽性と診断できるほどの有意な差は現れていなくとも実際には疾患について陽性である場合が存在するということである。着目したｍｉＲＮＡの値についてどこかで閾値を設けて診断を行う必要があるので仕方のないことであるが、少数のｍｉＲＮＡのみに着目して診断を行うときに発生する問題であるといえる。しかし、同じ手法を用いて膨大なｍｉＲＮＡの全データを診断に用いるのは容易ではないという問題があった。
また、特許文献１においては、下咽頭がん組織のｍｉＲＮＡと下咽頭正常組織のｍｉＲＮＡとを対比することで特定のｍｉＲＮＡを抽出しており、このような実際の疾患組織を対比する方法で特徴的ｍｉＲＮＡを発見する方法は有効ではある。しかし、個々のｍｉＲＮＡの発現量を比較したときにその差が有意な差であるか否かを人間が判断する方法では、２５００種類以上もあるｍｉＲＮＡの発現量のデータ全てを有効活用して診断精度を向上させることは不可能であった。
本発明は、上記問題点に鑑みなされたものであり、ｍｉＲＮＡ等のバイオマーカーの発現量のデータを用いてニューラルネットワークで学習させることで疾患の罹患判定が可能な疾患の罹患判定手法を提供し、かつ、疾患について特徴的なバイオマーカーをニューラルネットワークによって抽出可能な疾患の特徴抽出手法を提供することを目的とする。
本発明に係る疾患の特徴抽出装置は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、前記罹患判定部に対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力してそれぞれ罹患判定をさせ、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれに対応する特徴に関する勾配を計算し、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータの勾配の値の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部とを具備してなることを特徴とする。
本発明に係る疾患の特徴抽出装置は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれについて、Local Interpretable Model-agnostic Explanations （LIME）によって前記罹患判定部で用いられた学習済モデルを近似するラベルｙに関する線形学習器ｆ ｉ （ｙ｜ｘ）＝Σ ｊ ｗ ｉｊ ｘ ｊ を学習させ、Ｓ ｊ ＝｜Σ ｉ ｗ ｉｊ ｜を計算することで、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータそれぞれに対応した線形学習器における重みｗ ｉｊ の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部とを具備してなることを特徴とする。
本発明に係る疾患の特徴抽出装置は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれを前記罹患判定部で用いられた学習済モデルに対して順次入力し、layer-wise relevance propagation（LRP）による演算を用いて、入力の特徴ベクトルと同次元となる重要度ベクトルＲのｊ番目の値をi番目のサンプルデータにおける特徴ｊに対する重要度Ｓ ｉｊ としてそれぞれ求め、全サンプルデータについて演算が終了した後に、Ｓ ｊ ＝｜Σ ｉ Ｓ ｉｊ ｜を計算することで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部とを具備してなることを特徴とする。
また、本発明に係る疾患の特徴抽出装置は、前記特徴抽出部は、サンプルデータ毎に学習済モデルを用いてｉ番目のサンプルデータに関する損失関数Ｌ ｉ を演算する処理と、損失関数の値Ｌ ｉ を起点として誤差逆伝播を行い、サンプルｉの複数種類のバイオマーカーのそれぞれに対応する特徴ｘ ｊ に関する勾配ｇ ｉｊ ＝∂Ｌ ｉ ／∂ｘ ｊ を計算する処理と、全てのサンプルについての勾配の和の絶対値を重要度Ｓ ｊ ＝｜Σ_｛ｉ｝ｇ ｉｊ ｜として求める処理とによって、バイオマーカーそれぞれの重要度を数値化するようにしたことを特徴とする。
また、本発明に係る疾患の特徴抽出装置は、前記訓練データは、サンプルデータに対して各個人が疾患に罹患しているか否かのラベル情報を付したものであることを特徴とする。
また、本発明に係る疾患の罹患判定装置は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーそれぞれの発現量を含むサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、上記の何れかに記載の疾患の特徴抽出装置に基づいて抽出された所定数の特徴的なバイオマーカーのみの訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルと、当該学習済モデルを用いてサンプルデータについて罹患判定を行う罹患判定部とを具備してなることを特徴とする。
本発明に係る疾患の罹患判定方法は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、前記学習済モデルに対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力してそれぞれ罹患判定をさせ、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれに対応する特徴に関する勾配を計算し、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータの勾配の値の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順とを含むことを特徴とする。
本発明に係る疾患の罹患判定方法は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれについて、Local Interpretable Model-agnostic Explanations （LIME）によって前記学習済モデルを近似するラベルｙに関する線形学習器ｆ ｉ （ｙ｜ｘ）＝Σ ｊ ｗ ｉｊ ｘ ｊ を学習させ、Ｓ ｊ ＝｜Σ ｉ ｗ ｉｊ ｜を計算することで、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータそれぞれに対応した線形学習器における重みｗ ｉｊ の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順とを含むことを特徴とする。
本発明に係る疾患の罹患判定方法は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれを前記学習済モデルに対して順次入力し、layer-wise relevance propagation（LRP）による演算を用いて、入力の特徴ベクトルと同次元となる重要度ベクトルＲのｊ番目の値をi番目のサンプルデータにおける特徴ｊに対する重要度Ｓ ｉｊ としてそれぞれ求め、全サンプルデータについて演算が終了した後に、Ｓ ｊ ＝｜Σ ｉ Ｓ ｉｊ ｜を計算することで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順とを含むことを特徴とする。
本発明によれば、ニューラルネットワークによる学習の過程でパラメータの更新を行いながら機械学習を行うことで学習済みモデルを生成する。故に、予め人間が疾患に関連したｍｉＲＮＡの存在を認識していなくとも、罹患判定を高い精度で行うことができる。
さらに、本発明によれば、従来の試験方法では判定が困難であった、悪性腫瘍と良性腫瘍の判定を高い精度で行うことができる。
また、本発明によれば、生成した学習済モデルに対して罹患者のラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力して罹患判定の演算を行い、演算過程でサンプルデータの重要度を求め、全サンプルデータの重要度の和の絶対値を求めて、重要度の和の絶対値に基づいてサンプルデータの特徴をランク付けして上位から所定数の特徴に該当するバイオマーカーをその疾患に関する特徴的バイオマーカーとして抽出するようにしたので、その疾患の罹患判定において重要なｍｉＲＮＡを特徴的ｍｉＲＮＡとして抽出することが可能となる。抽出した特徴的バイオマーカーを用いることで、罹患判定の精度を向上させつつ、コンピュータに要求される処理能力を低減でき、かつ演算処理速度を向上させることができる。
本発明に係る疾患の特徴抽出装置１０の構成を表したブロック図である。 ニューラルネットワークにおける学習の概念を表した説明図である。 疾患の特徴抽出装置１０における学習処理の流れを表したフローチャート図である。 疾患の特徴抽出装置１０における特徴抽出処理の流れを表したフローチャート図である。 様々な疾患について本発明を適用した場合の罹患判定精度を表した表である。
［第１の実施の形態］
以下、図面を参照しながら、第１の実施の形態に係る疾患の特徴抽出装置の例について説明する。図１は、本発明に係る疾患の罹患判定装置１０の構成を表したブロック図である。なお、疾患の罹患判定装置１０は、専用マシンとして設計した装置であってもよいが、一般的なコンピュータによって実現可能なものであるものとする。この場合に、データ圧縮装置１０及びデータ再現装置２０は、一般的なコンピュータが通常備えているであろうＣＰＵ（Central Processing Unit：中央演算処理装置）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit：画像処理装置）、メモリ、ハードディスクドライブ等のストレージを具備しているものとする（図示省略）。また、これらの一般的なコンピュータを本例の疾患の罹患判定装置１０として機能させるためにプログラムよって各種処理が実行されることは言うまでもない。
疾患の罹患判定装置１０は、サンプルデータ取得部１１と、罹患判定部１２と、特徴抽出部１３と、記憶部１４とを少なくとも備えている。
サンプルデータ取得部１１は、ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得する機能を有する。ヒト由来の試料とは、血液、体液、細胞の培養液などｍｉＲＮＡ等のバイオマーカーを含み得る人間由来の試料をいう。これらの試料からｍｉＲＮＡ等のバイオマーカーを検出する手法はどのようなものであってもよいが、検出可能なｍｉＲＮＡ等のバイオマーカーを可能な限り全て検出可能な手法であるとなお好ましい。バイオマーカーの検出装置を疾患の特徴抽出装置１０に内蔵する構成であってもよいし、外部において検出したサンプルデータを通信ネットワークを介してサンプルデータ取得部１１で取得する構成であってもよい。個人毎のサンプルデータは、例えば、２５００種類以上のｍｉＲＮＡのデータ項目を有し、各ｍｉＲＮＡの項目は、単位体積あたりの発現量を表す数値データによって構成されているものとする。
罹患判定部１２は、訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなり、学習済モデルを用いて個人のサンプルデータが疾患に罹患しているか否かの判定を行う機能を有する。訓練データとは、サンプルデータに対して疾患に罹患しているか否かのラベル情報を付したものをいう。学習済モデルの生成のためには、罹患者のサンプルデータと非罹患者のサンプルデータがそれぞれ複数あることが好ましい。なお、以下の説明においては、機械学習がニューラルネットワークによる学習である場合を例に説明を行うが、これに限定されず、様々な機械学習を適用し得る。
図２は、ニューラルネットワークにおける学習の概念を表した説明図である。この図２に示すように、ニューラルネットワークによる学習は、訓練データ（ラベル情報付サンプルデータ）を入力とし、罹患判定結果を出力として得られるように、ニューラルネットワークの構成を設定する。実際のニューラルネットワークによる学習は、例えば、損失関数を求める処理をニューラルネットワークにおいて行い、損失関数の値から疾患の罹患判定を行えるように学習するものが考えられる。入力データと判定結果との差からニューラルネットワークの各パラメータの修正を行い、判定精度を高めるように学習を行って、学習済モデルを得る。ここでいうニューラルネットは、例えば、Feedforward, CNN, VAE, GAN, AAEなどがある。
重要度算出部１８は、罹患判定部１２において学習済モデルを用いてサンプルデータについて罹患判定を行う場合に、サンプルデータにおける各バイオマーカーの値が罹患判定にどの程度影響するかの指針となる重要度を算出する機能を有する。重要度の算出は、後述する特徴抽出部１３における重要度の数値化と同じ手法である。なお、罹患判定部１２においてサンプルデータの罹患判定を行う場合、学習済モデルに対してサンプルデータを入力して疾患の罹患判定結果のみを出力する構成とすることも当然可能である。その場合であっても学習済モデルにおいては内部で重要度を算出して判定することになるが、重要度算出部１８として独立して機能しない場合も在り得る。すなわち、本発明において、罹患判定部１２において罹患判定を行うという場合には、罹患判定部１２の内部処理として重要度算出部１８が機能している場合を含むものとする。
特徴抽出部１３は、疾患に関する特徴的なバイオマーカーを抽出する機能を有する。特徴的なバイオマーカーとは、その疾患の罹患者と非罹患者を判定するために有効なバイオマーカーのことである。特徴的なバイオマーカーの抽出の方法は、罹患判定部１２において学習した学習済モデルに対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力してそれぞれ罹患判定をさせ、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれの特徴の重要度を数値化し、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータの数値化した特徴の和を求めて、和の値が大きいものから所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出するというものである。
より具体的には、特徴抽出部１３において、サンプルデータ毎に学習済モデルを用いてｉ番目のサンプルデータに関する損失関数Ｌｉを演算する処理と、損失関数の値Ｌｉを起点として誤差逆伝播を行い、サンプルｉの複数種類のバイオマーカーのそれぞれに対応する特徴ｘｊに関する勾配ｇｉｊ＝∂Ｌｉ／∂ｘｊを計算する処理と、全てのサンプルについての勾配の和の絶対値をその特徴の重要度Ｓｊ＝｜Σ_｛ｉ｝ｇｉｊ｜として求める処理とによって、バイオマーカーそれぞれの特徴の重要度を数値化して、重要度の大きい順にバイオマーカーをランク付けして、上位から所定数、例えば１００個を特徴的なバイオマーカーとして抽出する。
特徴重要度算出部１９は、特徴抽出部１３において特徴的バイオマーカーを抽出した場合に、その抽出したバイオマーカーのみを入力データの項目として採用して罹患判定を行う場合の各特徴的バイオマーカーの値が罹患判定にどの程度影響するかの指針となる特徴重要度を算出する機能を有する。重要度の大きい順にバイオマーカーをランク付けして、上位から所定数、例えば１００個を特徴的バイオマーカーとして抽出した場合には、１００個のバイオマーカーを入力として罹患判定を行う処理をニューラルネットワークによって学習させて、１００個の特徴的バイオマーカーの場合の学習済モデルを生成し、その学習済みモデルを用いて罹患判定部１２においてサンプルデータの罹患判定を行う場合、この特徴重要度算出部１９によって特徴重要度を算出して罹患判定を行う。前述の重要度算出部１８の場合と同様に、学習済モデルに対してサンプルデータを入力して疾患の罹患判定結果のみを出力する構成とすることも当然可能である。その場合であっても学習済モデルにおいては内部で特徴重要度を算出して判定することになるが、特徴重要度算出部１９として独立して機能しない場合も在り得る。すなわち、本発明において、罹患判定部１２において罹患判定を行うという場合には、罹患判定部１２の内部処理として特徴重要度算出部１９が機能している場合を含むものとする。
記憶部１４は、疾患の罹患判定装置１０において使用するデータ及び処理結果として得られたデータを記憶する機能を有する。具体的には、図１に示すように、サンプルデータ取得部１１において取得したサンプルデータ１５や、サンプルデータのうち疾患に罹患しているか否かのラベル情報が付された訓練データ１６や、訓練データを用いて機械学習によって生成された学習済モデル１７などが少なくとも記憶されている。
次に、本発明に係る疾患の罹患判定装置１０における処理の流れについて図面に基づいて説明する。図３は、疾患の罹患判定装置１０における学習処理の流れを表したフローチャート図である。疾患の罹患判定装置１０の罹患判定部１２において疾患の罹患判定を行うためには、予めニューラルネットワークで学習を行って学習済モデルを生成しておく必要がある。この学習済モデルの生成は罹患判定部１２において行ってもよいし、別途生成した学習済モデルを記憶部１４に格納した上で罹患判定部１２において利用するものであってもよい。
図３において、学習済モデルの生成は、先ず、訓練データを取得することによって開始される（ステップＳ１１）。また、必要に応じてテストデータも取得する。テストデータは、訓練データと同様に、疾患に罹患しているか否かのラベル情報が付されたサンプルデータであって、訓練データとは異なるサンプルデータである。取得した訓練データには、前処理を行う（ステップＳ１２）。前処理は、訓練データの特徴ベクトルの各次元について訓練データ全体に渡る平均が０、分散が１になるように各次元を一次変換する白色化処理を行う。次に、ニューラルネットワークの各パラメータについて初期化を行う（ステップＳ１３）。初期化の方法としては、例えば、各パラメータを乱数によって初期化する方法が考えられる。その後、初期化したニューラルネットワークに対して訓練データを入力して学習を実行する（ステップＳ１４）。罹患判定の判定結果と訓練データのラベル情報が一致するようにパラメータを適宜修正して判定精度を高めるように学習を行う。学習後、判定精度を測るために、テストデータを用いて交差検定を行うようにしてもよい（ステップＳ１５）。判定精度が担保された学習済モデルが得られた時点で学習を終了して、学習済モデルを出力して終了する（ステップＳ１６）。
図４は、疾患の罹患判定装置１０における特徴抽出処理の流れを表したフローチャート図である。図４において、疾患の特徴抽出は、先ず、罹患者であることを示すラベル情報の付された複数のサンプルデータを取得する（ステップＳ２１）。取得した複数のサンプルデータには、前処理を行う（ステップＳ２２）。前処理は、サンプルデータの特徴ベクトルの各次元についてサンプルデータ全体に渡る平均が０、分散が１になるように各次元を一次変換する白色化処理を行う。次に、学習済モデルに対してサンプルデータを入力して罹患判定の演算を実行する（ステップＳ２３）。罹患判定のための演算は、例えば、損失関数の演算である。各サンプルデータ毎に、サンプルデータの各特徴ごとに重要度を抽出する（ステップＳ２４）。重要度の抽出は、例えば、サンプルデータの各特徴に関する勾配を計算し、勾配の大きさを重要度として数値化する。そして、各特徴ごとに、全サンプルデータ分の重要度の和を計算する（ステップＳ２５）。重要度の和の絶対値が大きい順に特徴をランク付けし、上位から所定数を抽出する（ステップＳ２６）。抽出した特徴に該当するバイオマーカーをその疾患に関する特徴的バイオマーカーとして抽出して終了する（ステップＳ２７）。
以上のように、本発明に係る疾患の罹患判定装置１０によれば、複数種類（例えば、２５００種類以上）のｍｉＲＮＡのデータ項目を有する訓練データを用いてニューラルネットワークにおいて学習を行って学習済モデルを生成し、その学習済モデルを用いて疾患の罹患判定を行うようにしたので、ニューラルネットワークによる学習の過程で疾患の罹患判定に有意なｍｉＲＮＡについてはその発現量が判定に影響するようにパラメータの更新を行いながら学習がなされることになり、これにより、予め人間が疾患に関連したｍｉＲＮＡの存在を認識していなくともの罹患判定を精度良く行うことができる。
また、本発明に係る疾患の罹患判定装置１０によれば、生成した学習済モデルに対して罹患者のラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力して罹患判定の演算を行い、演算過程でサンプルデータの各特徴の重要度を求め、各特徴ごとに全サンプルデータの重要度の和の絶対値を求めて、重要度の和の絶対値に基づいてサンプルデータの特徴をランク付けして上位から所定数の特徴に該当するバイオマーカーをその疾患に関する特徴的バイオマーカーとして抽出するようにしたので、その疾患の罹患判定において重要なｍｉＲＮＡを特徴的ｍｉＲＮＡとして抽出することが可能となる。
特徴的バイオマーカーを抽出するメリットとしては、罹患判定の精度を維持しつつ、コンピュータに要求される処理能力を低減でき、かつ演算処理速度を向上させることができるという点である。具体的には、例えば、２５００種類以上のｍｉＲＮＡの発現量のデータに基づいて学習を行った学習済モデルは非常に精度の高い罹患判定が行える半面、演算処理のためのコンピュータに非常に高い処理能力が要求され、かつ演算処理時間も長く必要となる。そこで、特徴的ｍｉＲＮＡを重要度に基づいて例えば上位１００個抽出して、上位１００個のｍｉＲＮＡをデータ項目としたサンプルデータでニューラルネットワークによる学習を行って学習済モデルを生成して、その学習済モデルで罹患判定を行えば、２５００種類に基づく罹患判定の場合と遜色のない精度で罹患判定を行え、しかも演算処理のためのコンピュータの処理能力を下げることができ、かつ演算処理時間も短縮できるというメリットがある。
一例として、精度向上の例を挙げると、５種類のｍｉＲＮＡを用いた従来の乳癌の診断方法では、診断の精度が８９％であったのに対して、２５００種類のｍｉＲＮＡを用いた本発明に係る罹患判定手法によれば、９９．６％の精度で乳癌の診断が可能となっており、非常に精度が向上していることが分かる。
また、２５００種類のｍｉＲＮＡを用いた本発明に係る特徴抽出装置によって抽出した上位１００種類の特徴的ｍｉＲＮＡを用いた罹患判定手法によれば、９９．５７％の精度で乳癌の診断が可能であり、２５００種類のｍｉＲＮＡを用いた場合と比較しても遜色のない精度で罹患判定を行うことが可能となっている。
［第２の実施の形態］
第１の実施の形態においては、疾患の罹患判定のための演算として損失関数Ｌｉを求める演算を採用し、損失関数Ｌｉの各特徴の勾配を特徴抽出のための重要度とするものとして説明を行った。しかし、この例に限定されるものではなく、他の例について、この第２の実施の形態で説明を行う。
この第２の実施の形態では、Local Interpretable Model-agnostic Explanations （LIME）によって線形分類器を学習するようにし、その過程で重要度を求めるようにする。訓練データを入力とし、学習済モデルとしての線形分類器を出力として得るための学習である。各訓練データごとに、訓練済予測器を近似する線形学習器を学習する。この場合、サンプルデータにノイズを加えて人工的な特徴ベクトルを複数作成し、訓練済の予測器に人工特徴ベクトルを与えて仮想ラベル（もしくはラベル上の確率分布）を得る。得られた人工特徴ベクトルと仮想ラベルを用いて線形分類器を学習するようにする。このようにして得られたラベルｙに関する線形分類器は、ｆｉ（ｙ｜ｘ）＝Σｊｗｉｊｘｊと表現できる。この線形分類器から、重要度Ｓｊを計算する。例えば、Ｓｊ＝｜Σｉｗｉｊ｜のように計算する。このようにして得られた重要度Ｓｊに基づいてランク付けを行って、疾患に関して特徴的なバイオマーカーを抽出するようにする。
以上のように、LIMEによる線形分類器を学習する手法を採用して重要度を演算するものであっても、精度良く罹患判定が行え、かつ、特徴的なバイオマーカーを抽出することが可能となる。
［第３の実施の形態］
特徴抽出のための演算は、layer-wise relevance propagation（LRP）による演算で各特徴の重要度を求めるものであってもよい。ただし、この手法においては、予測器が、（１）分岐のないニューラルネットワークであること、（２）予測器に用いるニューラルネットワーク内の層のうち、次元の入出力で次元が異なる層は全結合層のみであること、（３）ラベルの種類の数ｋに応じたｋ次元のベクトルを出力し、ｉ番目の出力はｉ番目の予測確率を表すものであること、との３つの性質を備えていることを仮定する。
各サンプルデータｉ、各特徴ｊごとに、重要度Ｓｉｊを演算する。演算は、先ず、訓練済のニューラルネットワークにサンプルデータｉの特徴を与えて順伝播を行う。出力部から逆順に層を渡っていき、各層における重要度を表す重要度ベクトルＲを帰納的に計算する。計算を進める順番は誤差逆伝播法と同様であるが、各層で実際に行う計算は異なる。入力部での重要度ベクトルＲ（誤差逆伝播法と同様に、これは入力の特徴ベクトルと同次元となる）のｊ番目の値を特徴ｊに対する重要度Ｓｉｊと定義する。全サンプルデータについて演算が終了した後に、各特徴ｊの重要度Ｓｊを、例えば、Ｓｊ＝｜ΣｉＳｉｊ｜のように計算する。このようにして得られた重要度Ｓｊに基づいてランク付けを行って、疾患に関して特徴的なバイオマーカーを抽出するようにする。
以上のように、LRPによる予測器を学習する手法を採用して重要度を演算するものであっても、精度良く罹患判定が行え、かつ、特徴的なバイオマーカーを抽出することが可能となる。
第１の実施の形態において説明したように、本発明は、様々な疾患の罹患判定に対して適用可能である。図５は、様々な疾患について本発明を適用した場合の罹患判定精度を表した表である。この図５における判定に用いたトータルのサンプル数は約５０００程度となっている。この図５に示すように、健常者についての判定精度は９９．７９％、乳がんについての判定精度は９９．７２％、乳良性疾患についての判定精度は１００％、前立腺がんについての判定精度は９９．１６％、前立腺良性疾患についての判定精度は９９．１６％、膵がんについての判定精度は９９．１０％、胆道がんについての判定精度は９９．０６％、大腸がんについての判定精度は９９．６１％、胃がんについての判定精度は９９．６１％、食道がんについての判定精度は９９．７０％、肝がんについての判定精度は９９．８５％、膵胆良性疾患についての判定精度は９９．７４％となっており、様々な疾患について非常に高い精度で罹患判定を行うことが可能となっている。
また、本発明の特徴として、悪性疾患のみならず良性疾患についても罹患判定を行えることが挙げられる。図５に示すように、乳がんと乳良性疾患、前立腺がんと前立腺良性疾患、膵がん及び胆道がんと膵胆良性疾患の関係は、悪性疾患と良性疾患の関係にある。すなわち、疾患の罹患判定装置において、悪性疾患と良性疾患の関係にある複数の疾患についてそれぞれ学習を行い、これらについて同時に判定するようにすれば、悪性疾患であるか良性疾患であるかについても判定することが可能となるという効果がある。例えば、乳がんと乳良性疾患を判定可能なように、それぞれの疾患に罹患しているか否かのラベル情報が付された訓練データを複数用いて、乳がんと乳良性疾患を両方とも判定可能な学習済モデルを生成する。この学習済モデルを用いて罹患判定を行うようにすれば、乳がんと乳良性疾患を高精度に区別して判定することが可能となる。これにより、悪性と良性を正確に見分けることができる。例えば、乳がんではこれまでのいかなる診断法でも、良性と悪性を見分けることが見分けることがとても難しく、特に早期においては、不可能となっていた。そのため、良性の可能性があっても乳房を切除したりしていたという問題があった。しかし本発明による疾患の罹患判定によれば、良性と悪性を見分けることで、良性の可能性があるものを切除したりせずに適切な処置をすることが可能となる。この点は、患者のQOLに与える影響が多大であり画期的な発明であるといえる。
第１から第３の実施の形態においては、バイオマーカーとしてｍｉＲＮＡを用いた例について説明を行ったが、ヒト由来の試料においてその発現量を検出して数値化できるものであれば、どのようなものであってもバイオマーカーとなり得る。本発明の特徴は、疾患に対してどのようなバイオマーカーが作用しているかを認識せずとも罹患判定に利用できる点が最大の特徴であるから、数値化できるバイオマーカーであれば、ｍｉＲＮＡに限らず問題なく採用することが可能である。
第１から第３の実施の形態においては、特徴的なバイオマーカーを抽出する演算として、バイオマーカーに対応した各特徴ごとに複数のサンプルデータの重要度の和の絶対値を求める演算を行っていたが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、バイオマーカーに対応した特徴ごとに、複数のサンプルデータの中で重要度の値が最大値となる値をその特徴の重要度として抽出し、抽出した特徴ごとの重要度（最大値）を比較して、重要度の値の大きいものから上位所定数のバイオマーカーをその疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出するようにしてもよい。
第１から第３の実施の形態において説明した疾患の特徴抽出装置１０による罹患判定及び特徴抽出は、例示した乳癌に限らず、様々な癌の診断に適用可能であることは勿論のこと、癌以外の様々な疾患に対して当然に適用可能である。
１０ 疾患の罹患判定装置
１１ サンプルデータ取得部
１２ 罹患判定部
１３ 特徴抽出部
１４ 記憶部
１５ サンプルデータ
１６ 訓練データ
１７ 学習済モデル

Claims (8)

  1. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、
    前記罹患判定部に対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力してそれぞれ罹患判定をさせ、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれに対応する特徴に関する勾配を計算し、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータの勾配の値の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部と
    を具備してなる疾患の特徴抽出装置。
  2. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、
    疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれについて、Local Interpretable Model-agnostic Explanations （LIME）によって前記罹患判定部で用いられた学習済モデルを近似するラベルｙに関する線形学習器ｆｉ（ｙ｜ｘ）＝Σｊｗｉｊｘｊを学習させ、Ｓｊ＝｜Σｉｗｉｊ｜を計算することで、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータそれぞれに対応した線形学習器における重みｗｉｊの和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部と
    を具備してなる疾患の特徴抽出装置。
  3. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得部と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルからなる罹患判定部と、
    疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれを前記罹患判定部で用いられた学習済モデルに対して順次入力し、layer-wise relevance propagation（LRP）による演算を用いて、入力の特徴ベクトルと同次元となる重要度ベクトルＲのｊ番目の値をi番目のサンプルデータにおける特徴ｊに対する重要度Ｓｉｊとしてそれぞれ求め、全サンプルデータについて演算が終了した後に、Ｓｊ＝｜ΣｉＳｉｊ｜を計算することで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出部と
    を具備してなる疾患の特徴抽出装置。
  4. 前記特徴抽出部は、サンプルデータ毎に学習済モデルを用いてｉ番目のサンプルデータに関する損失関数Ｌｉを演算する処理と、損失関数の値Ｌｉを起点として誤差逆伝播を行い、サンプルｉの複数種類のバイオマーカーのそれぞれに対応する特徴ｘｊに関する勾配ｇｉｊ＝∂Ｌｉ／∂ｘｊを計算する処理と、全てのサンプルについての勾配の和の絶対値を重要度Ｓｊ＝｜Σ_｛ｉ｝ｇｉｊ｜として求める処理とによって、バイオマーカーそれぞれの重要度を数値化するようにした
    請求項１記載の疾患の特徴抽出装置。
  5. 前記訓練データは、サンプルデータに対して各個人が疾患に罹患しているか否かのラベル情報を付したものである
    請求項１から請求項４の何れかに記載の疾患の特徴抽出装置。
  6. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、
    前記学習済モデルに対して、疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータを入力してそれぞれ罹患判定をさせ、各サンプルデータ毎に罹患判定の演算によって学習済モデルで得られる複数のバイオマーカーそれぞれに対応する特徴に関する勾配を計算し、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータの勾配の値の和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順と
    を含む疾患の特徴抽出方法。
  7. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、
    疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれについて、Local Interpretable Model-agnostic Explanations （LIME）によって前記学習済モデルを近似するラベルｙに関する線形学習器ｆｉ（ｙ｜ｘ）＝Σｊｗｉｊｘｊを学習させ、Ｓｊ＝｜Σｉｗｉｊ｜を計算することで、各バイオマーカー毎に複数のサンプルデータそれぞれに対応した線形学習器における重みｗｉｊの和をとることで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順と
    を含む疾患の特徴抽出方法。
  8. ヒト由来の試料における複数種類のｍｉＲＮＡを含むバイオマーカーのそれぞれ発現量を個人毎に記録したサンプルデータを取得するサンプルデータ取得手順と、
    訓練データを用いて機械学習を行って予め得た疾患の罹患を判定可能な学習済モデルを生成する学習済モデル生成手順と、
    疾患に罹患したラベル情報の付された複数のサンプルデータそれぞれを前記学習済モデルに対して順次入力し、layer-wise relevance propagation（LRP）による演算を用いて、入力の特徴ベクトルと同次元となる重要度ベクトルＲのｊ番目の値をi番目のサンプルデータにおける特徴ｊに対する重要度Ｓｉｊとしてそれぞれ求め、全サンプルデータについて演算が終了した後に、Ｓｊ＝｜ΣｉＳｉｊ｜を計算することで得られる各バイオマーカー毎の重要度に基づいて所定数のバイオマーカーを当該疾患に関する特徴的なバイオマーカーとして抽出する特徴抽出手順と
    を含む疾患の特徴抽出方法。
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