JP5911874B2 - 発毛を促進又は増強するためのエキソソームの使用 - Google Patents
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Description
本明細書に記載されているエキソソームは、使用者が望む発毛を促進するため、或いは対象における発毛の減少を予防する(場合により、創傷治癒の促進を包含する)ための剤形の調製において用いることができる。
エキソソーム組成物は、任意の適切な治療計画を用いて皮膚及び毛髪に適用することができる。
エキソソーム組成物は、エキソソームから作製することができる。エキソソームは、後述及び国際公開第2009/105044号に記載されている間葉系幹細胞(MSC)等の幹細胞から得ることができる。
間葉系幹細胞馴化培地(MSC-CM)等、馴化した細胞培養培地は、細胞培養培地において間葉系幹細胞(MSC)、その子孫又はそれに由来する細胞株を培養し、細胞培養培地を単離することにより得ることができる。間葉系幹細胞は、胚性幹(ES)細胞コロニーを分散させることにより細胞を得るステップを含むプロセスにより産生してもよい。細胞又はその子孫は、共培養物の非存在下で、FGF2を含む無血清培地において増殖させることができる。
エキソソームは、多数の仕方で産生又は単離することができる。このような方法は、エキソソームを間葉系幹細胞(MSC)から単離するステップを含み得る。このような方法は、エキソソームを間葉系幹細胞馴化培地(MSC-CM)から単離するステップを含み得る。
エキソソームは、100kDaを超える分子量を有し得る。これは、500kDaを超える分子量を有し得る。例えば、これは、1000kDaを超える分子量を有し得る。
エキソソームは、100kDaを超える分子量を有し得る。例えば、エキソソームは、100kDa未満の分子量を有するエキソソームの大部分のタンパク質が、濾過に付されると100kDaを超える分子量の残余分(retentate)画分に分離されるようなものであり得る。同様に、500kDaのカットオフを有する膜を用いた濾過に付されると、500kDa未満の分子量を有するエキソソームの大部分のタンパク質は、500kDaを超える分子量の残余分画分に分離され得る。これは、エキソソームが、500kDaを超える分子量を有し得ることを指し示す。
エキソソームは、1000kDaを超える分子量を有し得る。例えば、エキソソームは、分子量カットオフ1000kDaを有する膜を用いた濾過に付されると、関連する生物学的活性が、実質的に又は主として残余分画分に残るようなものであり得る。或いは又はその上、生物学的活性は、濾液画分には存在しなくてよい。生物学的活性は、本明細書の他の部分に記載されているエキソソームの生物学的活性のいずれかを含み得る。
例えば、生物学的活性は、任意の適切な心筋虚血及び再灌流傷害モデルにおいてアッセイされる梗塞サイズの低下を含み得る。例えば、生物学的活性は、国際公開第2009/105044号に記載されているマウス又はブタモデルにおいてアッセイすることができる。
エキソソームは、2nmを超えるサイズを有し得る。エキソソームは、5nm、10nm、20nm、30nm、40nm又は50nmを超えるサイズを有し得る。エキソソームは、150nm超等、100nmを超えるサイズを有し得る。エキソソームは、実質的に200nm以上のサイズを有し得る。
エキソソームは、網状赤血球によって分泌されると1983年に最初に記載され、その後、様々な造血性細胞、造血性又は非造血性起源の腫瘍及び上皮細胞等、多くの細胞型によって分泌されることが見出された、後期細胞内区画(多胞体)において形成される小型の膜小胞である。これは、より近年では、エキソソームとも呼ばれる「リボヌクレアーゼ複合体」と記載されるものとは異なる実体である。
本明細書に記載されているエキソソームは、間葉系幹細胞馴化培地(MSC-CM)から単離又は産生することができる。馴化培地及びエキソソームの産生における使用に適したMSCは、本技術分野で公知の任意の方法により作製することができる。
間葉系幹細胞を産生する一方法は、胚性幹細胞コロニーを細胞へと分散又は脱凝集するステップを含み得る。
脱凝集した細胞をプレーティングして、細胞培養物として維持することができる。
細胞は、共培養物の非存在下で培養することができる。用語「共培養物」は、共に成長する2以上の異なる種類の細胞、例えば、ストローマフィーダー細胞の混合物を意味する。
解離又は脱凝集された胚性幹細胞は、無血清培地を含み得る培地において培養することができる。
解離又は脱凝集された胚性幹細胞が培養される無血清培地は、1種以上の増殖因子を含み得る。PDGF、EGF、TGF-a、FGF、NGF、エリスロポエチン、TGF-b、IGF-I及びIGF-II等、多数の増殖因子が本技術分野で知られている。
培養下の細胞は、一般に、接触阻害により細胞分裂及び増殖が休止するコンフルエンスとなるまで増殖を継続する。次に、このような細胞を基板又はフラスコから解離し、組織培養培地に希釈して再プレーティングすることにより「分割」、継代培養又は継代してもよい。
方法は、間葉系幹細胞を更に単離又は選択するための選択又は選別ステップを更に含み得る。
エキソソーム組成物は、担体を包含し得る。本明細書において、「担体」は、生物に対し顕著な刺激作用を生じず、本明細書に記載されているエキソソームの生物学的活性及び特性を抑止しない材料を説明する。担体は、治療下の哺乳動物への投与に適切となるよう、十分に高純度且つ十分に低毒性のものでなければならない。担体は、不活性となることができる、或いは医薬品上の利益、化粧品上の利益又はその両方を有することができる。
本発明者らは、エキソソームの使用、及びそれを必要としている哺乳動物等、動物における創傷の治癒を促進(場合により発毛の促進を包含する)するための方法について記載する。創傷の治癒を促進するための方法は、それを必要としている哺乳動物等、動物に有効量のエキソソームを投与するステップを含み得る。
創傷は、哺乳動物等、動物のいずれかの部位に存在する内部創傷又は外部創傷であり得る。
エキソソームは、創傷を有すると疑われるか、又は創傷を有する対象に経口的、局所的又は非経口的に投与することができる。
本発明者らは、皮膚創傷を有する対象に治療上有効量のエキソソームを投与して、皮膚創傷の症状の改善又は修復をもたらすステップを含む、皮膚創傷を治療する(及び/又は発毛を促進する)方法を開示する。
エキソソーム組成物の有効性を増加させるため、増殖因子、皮膚交換(skin replacement)療法、酵素的及び外科的デブリードマン、湿潤創傷包帯材(moist wound dressing)、洗浄剤、抗生物質等、創傷の治療において有効な他の薬剤とエキソソーム組成物を組み合わせることが望ましくなり得る。
創傷治癒療法は、増殖因子に基づく治療を包含する。例として、Regranex.TM.(Becaplermin-BBゲル)、AuTolo-Gel(自己活性化血小板放出物)、Procuren(自己トロンビン誘導性血小板放出物)が挙げられるがこれらに限定されない。増殖因子は、肉芽形成又は新たな高度に血管新生化した結合組織の形成の促進;上皮細胞、血管内皮細胞及び他の皮膚細胞の増殖、分化及び遊走の刺激;コラーゲン、コラゲナーゼ及び細胞外マトリクスの産生の増強によって作用するが、これらに限定されない。
例として、Apligraf(二重層の生体皮膚)、Trancyte(ヒト線維芽細胞由来の一時的な代用皮膚)、Dermagraf(永久的な一層の代用皮膚)、Epicel(生体、一層の人工皮膚)、Integra(コラーゲンベースの皮膚再生テンプレート)、AlloDerm(ヒトの死体から作製された単一層の人工皮膚)、CCS(生体培養人工皮膚)が挙げられるがこれらに限定されない。
デブリードマンは、虚血又は死んだ組織を取り除くためのプロセス又は手順である。酵素的デブリードマンは、Accuzymeパパイン-尿素郭清軟膏及びコラゲナーゼSantylを包含する。外科的デブリードマンは、創傷における虚血又は死んだ組織の少なくとも一部の物理的除去を意味する。デブリードマンは、例えば、1、2、3、4、5、6若しくは7日毎に又は1、2、3、4及び5週間毎に又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11若しくは12ヶ月毎に反復することができる。酵素的デブリードマン処置は、投薬量も変動し得る。本明細書に記載されている方法及び組成物は、酵素的又は外科的デブリードマンと併せて用いてもよい。
創傷治癒療法は、包帯材に基づく様々な治療を包含する。包帯材カテゴリーとして、アモルファスハイドロゲル、ハイドロゲルシート、吸収材(absorptives)、アルギン酸塩、生体及び合成包帯材、コラーゲン、合成物(composites)、接触層、弾性ガーゼ、泡、ガーゼ及び不織布包帯材、ハイドロコロイド、浸透性包帯材、シリコーンゲルシート、銀包帯材、透明膜、創傷フィラーが挙げられるがこれらに限定されない。
例として、Biolex、Lamin、Wound Wash Saline、Techni-Care、CarraKlenz、DiaB Klenz、MicroKlenz、RadiaCare Klenz、UltraKlenz、Comfee Sea-Clens、Optipore Sponge、Saf-Clens、Shur-Clens、Dermagran、DermaKlenz、Dumex、Gene Klenz、GRX、Allclenz、Restore、Hyperion、Medi Tech、Skintegrity、MPM Antimicrobial、ClinsWound、Septicare、Lobana Salineが挙げられるがこれらに限定されない。
例として、Sulfamylon Cream、Thermazene Cream(1%スルファジアジン銀)、カデキソマーヨウ素パッド又はゲルが挙げられるがこれらに限定されない。静脈内抗菌剤の例として、イミペネム/シラスタチン、β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤(アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム)及び広域スペクトルセファロスポリン(セフォキシチン、セフチゾキシム、セフタジジム)が挙げられるがこれらに限定されない。他の例として、Bensal HP、Barri-Care、Care-Creme、Formula Magic、Baza、Micro-Guard、Ca-Rezz、Diabet-X製品、Mitrazol Powder、PiercingCare、Triple Care製品並びに様々な抗真菌性クリーム及び粉末が挙げられるがこれらに限定されない。
動的圧迫の例として、ArtAssist、ArterialFlow、EdemaFlow、PulStar、Circulator Boot、Flowplus、Flowpress、Flowtron等が挙げられるがこれらに限定されないポンプ及びスリーブが挙げられる。静的圧迫として、レッグラッピング、手袋、靴下、レッグウェア、レッグサポート、アームスリーブ、うっ滞パッド、圧迫靴下、非弾性バンド、高圧迫包帯、亜鉛浸透性包帯、弾性包帯が挙げられるがこれらに限定されない。
全身性高圧酸素療法の例として、1名の患者が横たわるための、1名の患者が最大25度の角度で座るための、1名の患者が最大90度の角度で座るための、2名以上の患者が同時に処置されるための区画が挙げられるがこれらに限定されない。局所的高圧酸素療法の例として、四肢潰瘍のための使い捨て局所的高圧酸素システム、褥瘡(decubitis)、術後(post-op)及び外傷性創傷のための使い捨て局所的高圧酸素システムが挙げられるがこれらに限定されない。
例として、乾性の(dry)水治療法装置;創傷領域における温度及び湿度を維持する、部分及び全層創傷における使用のための非接触熱的創傷ケアシステム;急性及び慢性創傷における浮腫及び疼痛を治療するための、非熱的、パルス高周波、高尖頭出力、電磁エネルギーを生じるシステム;制御された局在型陰圧を用いて、湿潤創傷治癒を支援するシステム;種々のチップを用いた様々な創傷の部位特異的な治療のための、15psiより低い制御可能な圧力による拍動性イリガートル;様々な創傷洗浄及び渦巻き(whirlpool)システムが挙げられるがこれらに限定されない。
例として、創傷治癒を支援するための等張性、高タンパク質、繊維含有経管栄養;高タンパク質、ノンコレステロール栄養補助食品が挙げられるがこれらに限定されない。
例として、Dermabond、CoStasis、CoSeal、BioGlue、FibRx、FocalSeal、FloSeal、AutoSeal、Indermil、Syvek、LiquiSheild、LiquiBand、Quixil、CryoSeal、VIGuard Fibrin Sealant並びに様々なテープ、閉鎖材及び固定(securement)製品が挙げられるがこれらに限定されない。
例として、慢性創傷の毛細血管床を刺激する局所用エアロゾル;亜鉛栄養剤による皮膚保護剤;瘢痕の感触をより柔らかく滑らかにする局所用ゲル;分解タンパク質を清浄化し、健康な肉芽形成を促進し、局所的な炎症を制御し、創傷の匂いを低下させる親水性軟膏;マクロファージを選択的にリクルートする油と水の創傷包帯材エマルジョンが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている方法及び組成物と併せてアジュバント療法を用いてもよい。アジュバント又は免疫調節薬の使用として、腫瘍壊死因子;インターフェロンアルファ、ベータ及びガンマ;IL-2及び他のサイトカイン;F42K及び他のサイトカイン類似体;又はMIP-1、MIP-1ベータ、MCP-1、RANTES及び他のケモカインが挙げられるがこれらに限定されない。
エキソソーム組成物は、医薬担体に含有され得る。これは、医薬組成物の形態で提供することができる。
次に、本発明の更なる態様及び実施形態を次の番号の段落に提示する。本発明が、これらの態様を包含することを理解されたい。
VB)と細胞膜との融合を経る放出前に多胞体に貯蔵される。
材料と方法 - CMの調製
HuES9.E1細胞の培養及びHuES9.E1馴化培地(CM)の調製を以前に記載された通りに行った(Lianら、2007; Szeら、2007)。100kDa MWCOの膜(Sartorius、ドイツ、ゲッティンゲン)を用いたTFFにより、CMを50×濃縮し、貯蔵又は使用前に0.2umフィルターで濾過した。
材料と方法 - HPLCによるエキソソームの精製
エキソソームを以前に記載された通りにHPLCにより精製した(Laiら、2010a)。機器一式は、Shimadzu Corporation(日本、京都)製のClass VPソフトウェアによって操作されるバイナリーポンプ、自動注射器、恒温カラムオーブン及び紫外可視検出器を備える液体クロマトグラフィーシステムからなる。使用するクロマトグラフィーカラムは、Tosoh Corporation(日本、東京)製のTSK GuardカラムSWXL、6×40mm及びTSKゲルG4000 SWXL、7.8×300mmであった。紫外可視検出器に続き、次の検出器、Dawn 8(光散乱)、Optilab(屈折率)及びQELS(動的光散乱)を直列に連結した。最後に挙げた3種の検出器は、Wyatt Technology Corporation(米国、カリフォルニア)製であり、ASTRAソフトウェアによって操作された。試料の成分をサイズ排除により分離した、即ち、より大型の分子は、より小型の分子の前に溶出する。使用した溶出バッファーは、150mMのNaClを含む20mMリン酸緩衝液、pH7.2であった。使用前にこの緩衝液を孔径0.1μmを通して濾過し、15分間脱気した。Dawn 8におけるシグナルが0.3前後のデテクターボルテージユニット(detector voltage unit)で安定化するまで、クロマトグラフィーシステムを流速0.5ml/分で平衡化した。紫外可視検出器を220nmに設定し、カラムを25℃にオーブン平衡化した。溶出モードは均一濃度であり、泳動時間は40分間であった。注射した試料の容量は、50〜100μlの範囲であった。エキソソームピーク対、他の全ピークの%面積を紫外可視検出器から統合した。流体力学半径、RhをQELS及びDawn 8検出器により算出した。ピーク頂上における最高計数率(Hz)をRhとした。220nmで可視化され分離された成分のピークを更なる特性評価試験のための画分として収集した。
材料と方法 - 動物実験方法 - マウス
あらゆる動物手順は、A*Star's IACUC委員会により認可されたものである。8週齢のC57BL/6J雌マウスを試験に用いた。吸入性イソフルラン(3%)及び皮下Avertin(0.3ml)を用いて動物を麻酔した。麻酔の導入後、マウスの背側を剃毛した。直径177mm2の生検パンチ(15mm直径の創傷)を皮膚に作製した。1週間間隔で、250μl生理食塩水中のCM(3μg)及びエキソソーム(0.3μg)を創傷周辺に皮下注射した。対照群は、250μl生理食塩水の皮下注射を受けた。別の群において、CM又はそのエキソソーム画分をTisseel接着剤(Baxter)と混合し、創傷に局所投与した。創傷のデジタル写真を48時間間隔で14日間撮った。
結果 - 創傷閉鎖の増強 - マウス
完全創傷閉鎖の平均時間は、対照群において17.0日間、皮下CM注射処置した群において13.0日間(p<0.001)であった。0.3μgのCM由来エキソソームは、3μgのCMと同じ程度まで創傷閉鎖を増強した、即ち、それぞれ12.3日間対13.0日間(p=0.99)であった(図1)。生理食塩水で処置したマウスは、創傷治癒の開始前に3日間の遅滞期を有したが、この遅滞期は、CM又はエキソソームのいずれかで処置したマウスには見られなかった(図2)。
結果 - 発毛の増強 - マウス
CM又はエキソソームで処置したマウスは、有意な毛の再生を示し、20匹のマウスのうち15匹(75%)は、剃毛していない毛と同様の太く真っ直ぐな毛の成長を示したが、対照群における8匹のマウス(40%)は、非常に低密度の毛の再生を示した(図1)。
材料と方法 - 動物実験方法 - ブタ
ミニブタを手術前夜から絶食させた。各ブタを単一のケージに収容した。Zoletil(6mg/kg)及びキシラジン(0.5mg/kg)の混合物によりブタを麻酔した。
発毛及び創傷閉鎖の増強 - ブタ
図3は、エキソソームを用いた処置による発毛増強及び創傷閉鎖増強の結果を示す。
創傷閉鎖の増強 - ヒト皮膚
ヒト皮膚試料における創傷作製及び続くその培養を、以前に記載された通りに行った(Ref: Eplasty、2009; 9: e5; Open Rheumatol J. 2008; 2: 17〜22; Toxicol Pathol、2007年8月、35巻、5号、693〜701)。
考察
様々な組織源由来の間葉系幹細胞は、創傷治癒の増強を示してきた((Cha and Falanga、2007)に概説)。一部の研究は、MSCが、血管(Wuら、2007a)、汗腺細胞(Liら、2006)、又は血管内皮細胞、皮脂腺導管細胞及び上皮細胞(Fuら、2006; Sasakiら、2008)等の皮膚における複数の細胞型等、傷害細胞又は組織を分化及び交換することにより創傷治癒を増強することを立証したが、MSCが、その分泌により創傷治癒を媒介することがますます報告されている(Chenら、2008; Kimら、2009; Kimら、2007; Yoonら、2009)。
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Claims (35)
- 間葉系幹細胞(MSC)に由来するエキソソームを含む、発毛を促進又は増強するための医薬組成物。
- 脱毛、低密度発毛、短い発毛、細い発毛、頭皮における部分又は完全脱毛、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、非アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身性脱毛症、放射線誘導性脱毛症、放射線療法による脱毛症、薬物誘導性脱毛症、化学療法による脱毛症、外傷性脱毛症、瘢痕性脱毛症、心因性脱毛症、ストレス関連脱毛症若しくは成長期剥離を治療若しくは予防するための又は毛髪再生を促進するための請求項1に記載の医薬組成物。
- 皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚科学的製剤を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 皮下注射又は局所投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、50%以上であり、前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、40%以下である、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記試験動物が、C57BL/6J雌マウスである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、55%以上である、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、60%以上である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、65%以上である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、70%以上である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用され、太く真っ直ぐな毛の成長を示す試験動物群のパーセンテージが、75%以上である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、35%以下である、請求項5〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、30%以下である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、25%以下である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、20%以下である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が適用されず、太く真っ直ぐな毛の成長を示す対照動物群のパーセンテージが、15%以下である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 10μg以下のエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項5〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 5μg以下のエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 2μg以下のエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1μg以下のエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 0.5μg以下のエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 0.3μgのエキソソームを含有する量の前記医薬組成物が、試験動物に適用される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 40μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 20μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 8μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 4μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 2μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 1.2μg/ml以下のエキソソームを含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、
(a)電子顕微鏡法により決定された50nm〜100nmの間のサイズを有し、
(b)<100kDaのタンパク質を含む、分子量>100kDaの複合体を含み、
(c)<300kDaのタンパク質を含む、分子量>300kDaの複合体を含み、
(d)分子量>1000kDaの複合体を含み、
(e)0.2μMフィルターに対する濾過及び10kDaの分子量カットオフを有する膜に対する濃縮により決定された2nm〜200nmの間のサイズを有し、又は、
(f)レーザー回折若しくは動的光散乱により決定された100nmを下回る流体力学半径を有する、
請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記エキソソームが、0.2μMフィルターに対する濾過及び10kDaの分子量カットオフを有する膜に対する濃縮により決定された50nm〜150nmの間のサイズを有する、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、0.2μMフィルターに対する濾過及び10kDaの分子量カットオフを有する膜に対する濃縮により決定された50nm〜100nmの間のサイズを有する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、レーザー回折若しくは動的光散乱により決定された30nm〜70nmの間の流体力学半径を有する、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、レーザー回折若しくは動的光散乱により決定された40nm〜60nmの間の流体力学半径を有する、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、レーザー回折若しくは動的光散乱により決定された45nm〜55nmの間の流体力学半径を有する、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記エキソソームが、レーザー回折若しくは動的光散乱により決定された50nmの流体力学半径を有する、請求項34に記載の医薬組成物。
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