JP5685355B2 - Glp−1および糖尿病の処置方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、哺乳類の糖尿病および関連疾患の処置方法に関する。1つの態様において、方法は、治療上有効量の内因性インシュリンをもたらすために、グルカゴン様ペプチドまたはGLP−1様効果を有する関連分子を投与することを含む。続いて、哺乳類に投与される薬物の量は、「休薬日(drug holiday)」を生じるために実質的に低減される。本発明の実施により、継続的に薬物曝露されることなく、かつ継続的に治療レベルの薬物が存在することなく、有効な治療が達成される。
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)は、生理的インクレチンホルモンとされている。報告によると、それは、ブドウ糖または脂質の経口摂取後、インシュリン応答を増大させるために作用する。一般に、GLP−1は、グルカゴンの濃度を低下させ、胃を空にするのを遅延させ、(前)インシュリンの生合成を刺激し、インシュリン感受性を増強し、そしてインシュリン非依存性グリコーゲン合成を刺激することが、知られている。Holst, JJ (1999) Curr Med Chem. 6:1005;Nauck, MA, et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187;およびLopez-Delgado,MI, et al. (1998) Endocrinology 139:2811を参照されたい。
例えば、エキセンディン4と呼ばれるタンパク質が、アメリカドクトカゲの唾液腺から単離されている。さらなる研究により、そのペプチドがGLP−1と関連することが示された。該ペプチドは、哺乳類のGLP−1受容体の有効なアゴニストであると分かっている。最近の研究により、エキセンディン4の投与が、膵内分泌細胞の分化、膵島の増殖、およびエキセンディン4がβ細胞に対するトロピック効果を発揮することを示す、β細胞塊の増大を誘導することが示された。Raufman, JP, et al. J (1992) J Biol Chem 267:21432;Young, AA, et al. (1999) Diabetes 48:1026-1034;Edvell,A, Lindstroum,P (1999) Endocrinology 140:778-783;Xu,G, et al. Diabetes 48:2270;Greig, NH, et al. (1999) Diabetologia 42:45;およびParkes, DG, et al. (2001) Metabolism 50:583を参照されたい。
不運なことに、今までの糖尿病の予防方法および処置方法には、問題があった。
本発明は、一般に、哺乳類の糖尿病および関連疾患の予防方法または処置方法に関する。1つの態様において、方法は、治療上有効量のグルカゴン様ペプチド(GLP−1)、またはGLP−1様効果を有する関連分子を投与すること、次に、該疾患を予防または処置するために当該量を大抵実質的に低減させることを含む。本発明の好ましい実施により、非常に望ましい「休薬日」が達成され、この期間中、哺乳類は、通常該薬物にさらに曝露されることなく、有用な量の内因性インシュリンを自分自身にもたらす。本発明は、投与されたGLP−1または関連分子が継続的に存在することなく、糖尿病と関連する症状を予防、処置、その発症を遅延、または低減させることを助けることを含む、様々な使用を有する。本発明は、糖尿病患者の経口糖尿病用化合物に対する応答不全の発症を予防するために用いられてもよい。
例えば、休薬日は、哺乳類、特にヒト患者に、侵襲的、時に痛みを伴い、そして大抵反復的かつ高価な治療からの強く求められた解放をもたらし得る。潜在的には、大抵かかる治療と関連する重篤な副作用および関連する合併症が、本発明により、低減され、遅延され、またはある場合には除去され得る。具体的には、低血糖、アレルギーおよび抵抗性、および浮腫および関連するインシュリンの副作用を発症するリスクは、本発明に従い、少なくとも1回の休薬日を提供することにより、時に低減または回避され得る。
本発明の他の特徴は、以下に記載される。
図1は、ビークル(対照)および化合物1 100nmol/kgを投与した後の血漿インシュリンレベルを示すグラフである。
記載の様に、本発明は、哺乳類の糖尿病の予防方法または処置方法を特徴とする。本発明の実施の恩恵を受けると予想される具体的な哺乳類は、糖尿病または関連する病状を有する、有していた、有することが疑われている、または一般にまたはその反対に発症しやすいものを含む。具体的な対象哺乳類は、チンパンジーの様な霊長類;マウスおよびラットの様なげっ歯類;飼いならされた動物、例えば、ウサギ、イヌ、ブタ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ等を含む。より具体的な対象哺乳類は、以下に記載されるマウスモデルの様な糖尿病および関連疾患の容認された動物モデルを含む。本発明の使用に特に好ましい哺乳類は、糖尿病または耐糖能異常(IGT)の様な関連疾患と診断されたヒト患者である。
(a)エキセンディン4と少なくとも90%の相同性を有するエキセンディン;
(b)位置34〜39の1から5個の欠損からなる群から選択される修飾を含み、かつ親油性置換基を有する位置40のLysを含有する、該エキセンディンの変異体;または
(c)(i)位置8のアラニンについてのD−アラニン、グリシン、またはα−アミノイソ酪酸の置換からなる群から選択される少なくとも1個の修飾、かつ
(ii)親油性置換基
を有するGLP−1(7〜36)またはGLP−1(7〜37);
からなる群から選択されるペプチドX、
および該変異体と共有結合している4〜20個のアミノ酸単位のペプチド配列であるZ、ここで、該ペプチド配列のそれぞれのアミノ酸単位であるZは、Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式I
および医薬的に許容される塩、または該ペプチドのC末端アミド結合体を含む。
デスSer39−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2(配列番号:__)、
デスPro36−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2(配列番号:__)、
デスAla35−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2(配列番号:__)、
デスGly34−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2(配列番号:__)、
デスSer39−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
デスGly34−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
デスAla35−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
デスPro36−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
Lys40(パルミトイル)エキセンディン4(1〜39)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
デスPro36,Pro37−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
Lys6−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−NH2、
Asn(Glu)5−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−NH2、
Lys6−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
Asn(Glu)5−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
Gly8−GLP−1(7〜36)−Lys6−NH2(配列番号:__)、
Lys6−Gly8−GLP−1(7〜36)−Lys6−NH2、
Lys6−Gly8−GLP−1(7〜36)−NH2、
(Gly8,Lys37(パルミトイル)−GLP−1(7〜36)(ヒト)−Lys7−NH2(配列番号:__)、
(Gly8,Lys26(パルミトイル)−GLP−1(7〜36)(ヒト)−Lys6−NH2、
Gly8,Lys34(パルミトイル)−GLP−1(7〜36)(ヒト)−Lys6−NH2、
Gly8−GLP−1(7〜36)−Lys8−NH2、
Gly8−GLP−1(7〜36)−Lys10−NH2、
Gly8−GLP−1(7〜37)−Lys6−NH2;およびその遊離酸または医薬的に許容される塩を含む。
(a)位置26および/または位置34のリジンについてのグリシン、セリン、システイン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アルギニン、またはD−リジンの置換;または位置36のアルギニンについてのグリシン、セリン、システイン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、リジン、またはD−アルギニンの置換;
(b)位置31のトリプトファンについての酸化抵抗性アミノ酸の置換;
(c)位置16のバリンについてのチロシン;位置18のセリンについてのリジン;位置21のグルタミン酸についてのアスパラギン酸;位置22のグリシンについてのセリン;位置23のグルタミンについてのアルギン;位置24のアラニンについてのアルギニン;および位置26のリジンについてのグルタミンのうち少なくとも1つの置換;および
(d)位置8のアラニンについてのグリシン、セリン、またはシステイン;位置9のグルタミン酸についてのアスパラギン酸、グリシン、セリン、システイン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、またはフェニルアラニン;位置10のグリシンについてのセリン、システイン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、またはフェニルアラニン;および位置15のアスパラギン酸のグルタミン酸のうち少なくとも1つの置換;および
(e)位置7のヒスチジンについてのグリシン、セリン、システイン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、またはフェニルアラニンの置換、またはヒスチジンのD−またはN−アシル化またはアルキル化;
(ここで、置換は、(a)、(b)、(d)および(e)であり、置換されたアミノ酸は、必要に応じて、D形であり得、かつ位置7の置換されたアミノ酸は、必要に応じて、N−アシル化またはN−アルキル化形であり得る)を含む少なくとも1つの修飾を有する、その医薬的に許容される塩を含む。
血糖およびHbA1cは、標準的生物学的分析方法により、測定され得る。
受容体結合の研究 これは、MDS Panlabs, Panlabs Taiwan Ltd.で行った。簡単に言うと、ヒト組換えGLP−1受容体を有するCHO−K1細胞を回収した。膜分画を精製し、結合アッセイに用いた。化合物1およびGLP−1を、0.4% DMSOに可溶化した。膜を、30種類(3 decades)の濃度に及ぶ、異なる濃度の試験化合物と共に、20mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、20mM NaCl、1mM ロイペプチン、1mM PMSFおよび2% BSA中、0.03nM 125I−GLP−1(7〜36)アミドの存在下で37℃で90分間インキュベートした。放射能をγカウンターで測定し、IC50値を、特異的結合(100nM GLP−1(7〜36)アミドの存在下での全結合−非特異的結合)を50%減少させる濃度として決定した。
CHO−K1細胞で発現するヒトGLP−1受容体との結合の最大値の半分を阻害する濃度は、化合物1およびGLP−1(7〜36)アミドについて、それぞれ1.4±0.24nM、5.5±1.3nMであった。従って、化合物1は、GLP−1(7〜36)アミドより、およそ4倍アゴニストとして強力であった。
用いた動物は、11〜15週齢のdb/dbマウス(M&B, Denmark)であった。化合物1を用量:0.01、0.1、1、10、および100nmol/kgで腹腔内投与し(n=4〜7/群)、そして15分後に、動物を経口ブドウ糖負荷(1g/kg)の対象とした。研究に先立ち、240分間にわたり観察した血糖濃度曲線下面積(AUC0〜240;単位:mM×分)を用いて、類似の耐糖能を示す5つの群に動物を分けた。用量反応相関に基づき、ED50用量を評価した。
この研究に含まれた動物は、研究の開始時に6から10週齢であった。初回投与の4日前に、動物を体重測定し、一晩(17時間)絶食させた。次に、絶食させた動物を、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)の対象とした。240分間にわたり観察した血糖濃度曲線下面積(AUC0〜240;単位:mM×分)を用いて、類似の耐糖能を示す4つの群に動物を分けた。動物に、1日2回、腹腔内用量の化合物1を、それぞれ午前8時、午後4時に42日間投与した。用量は、0(ビークル)、1、10、または100nmol/kgであった。注射用量は、全群で5ml/kgであった。
初回投与の3日前に、動物を体重測定し、一晩の絶食の対象とした。絶食させた動物をOGTTの対象とした(以下を参照)。240分間にわたり得た血糖濃度曲線下面積(AUC0〜240;単位:mM×分)を用いて、類似の耐糖能を示す2群に動物を分けた。動物に、1日1回、腹腔内用量の化合物1 100nmol/kg、またはビークルを50日間与えた。投与は、食物摂取が最大の期間、すなわち夜の間に薬理学的効果を証明するため、午後3時から4時の間で行った。投与50日目、再びOGTTを行い、これに基づきビークル処置群および化合物1処置群を、類似の耐糖能を示す4つの群に再び分けた。群1は、最初にビークルを投与され、続けて、ビークル投与された。群2は、最初にビークル投与され、化合物1での処置(100nmol/kg、腹腔内)にスイッチされた。群3は、最初に化合物1を投与され、ビークル処置に変更された。そして群4は、最初に化合物1を投与され、化合物1処置(100nmol/kg、腹腔内)が続けられた。処置計画を表1で概説する。この投与計画を40日間続けた。
高血糖での生理的インシュリン放出に対する化合物1の効果を調べるために、インシュリンのレベルを経口ブドウ糖負荷(1g/kg)後に決定した。39匹の一晩絶食したマウスを実験に導入し、1週間後、上記のOGTT後に2群に分けた。動物に経口ブドウ糖を負荷し、そして15分後、それぞれのマウスに、ビークルまたは化合物1 100nmol/kgを腹腔内投与した。ブドウ糖投与の35分後、二酸化炭素麻酔下での左心室穿刺法により、動物の血を抜いた。血液を、あらかじめヘパリン(5000IU/ml)を通した針を備え付けたシリンジを用いて収集した。血液試料を、0.5M EDTA 5μlおよびTrasylol[商標](アプロチニン、20×10−6IU/ml)を含有する、事前に氷冷した試験管に直ぐに移し、3000rpm、2〜4℃で10分間遠心した。血漿を回収中冷却し続け、ドライアイス上で凍結させ、後のホルモン分析のために−80℃で保存した。全血糖濃度(mM)を上記のように分析した。インシュリンの血漿濃度を、Peninsula Laboratories Europe, LTD (ELIS7537)の酵素免疫アッセイを用いて、血漿10μl試料で測定した。
化合物1は、新規かつ合理的に設計されたGLP−1アゴニストである。化合物1は、インシュリン放出を増加し、かつ耐糖能を改善する、GLP−1受容体対する高親和性ペプチドである。化合物1の薬理学的効果を、それぞれ6週間および12週間継続する、II型糖尿病のdb/dbマウスでの2つの独立的長期研究で特徴決定した。6週間の研究において、化合物1を、毎日2回、6週間、用量0、1、10、または100mol/kgで投与した(n=10/群)。この研究は、化合物1が、空腹時血糖(FBG)を、対照動物での13.7±1.3mMから化合物1で処置した群での8.6±1.4mMまで有意に減少させることを示した。一方、耐糖能は、6週間の研究中、化合物1で処置した動物全てに対して無変化のままであったが、経口ブドウ糖負荷後の曲線下面積は、研究の終了時に、ビークルで処置した(プラセボ)マウスにおいて5〜6倍増加した。6週間後、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1C)は、対照動物での8.4±0.38%から化合物1 100nmol/kgで処置したマウスでの6.21±0.27%まで、用量に依存して増加した。化合物1(100nmol/kg、腹腔内投与:1日1回)の長期間の効果が、β細胞の保護機序により仲介されるかを評価するために、4つの群の動物(n=15/群)を、ビークル(V)または交差設計(50+40日;群:V+V、V+化合物1、化合物1+V、化合物1+化合物1)において化合物1で処置した。V+V群において、FBG、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)中の血糖、およびHbA1cレベルは、ずっと化合物1で処置したマウスにおけるものより、有意に高かった。興味深いことに、研究の最初の50日間のみ処置したdb/dbマウスにおいて、FBG、OGTT応答性、およびHbA1Cは、90日後に、V+Vにおけるものより依然として低かった。ZP10での初期治療の有益な効果は、無処置の糖尿病マウスと比較して、膵臓のインシュリンmRNA発現の増加と関連した(V+V:10.4±2.2、V+化合物1:12.7±2.4;化合物1+V:20.9±4.1;化合物1+化合物1:21.8±2.7pg/mg(全RNA))。この研究は、化合物1が、db/dbマウスの糖尿病の進行を予防する、有効な抗糖尿病化合物であることを示した。任意の理論と結びつられることを望んではいないが、化合物1での処置の中止後、ブドウ糖代謝および膵臓のインシュリン発現に対する持続性効果は、化合物1が糖尿病db/dbマウスにおいてβ細胞機能を保護することを示すと考えられる。
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Claims (11)
- 哺乳類の糖尿病を予防または処置するための医薬組成物であって、該予防または処置が、哺乳類に治療上有効量のGLP−1アゴニストを投与するものであり、
該GLP−1アゴニストが、
エキセンディン4、
デスSer39−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
デスPro36−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2(配列番号:5)
、
デスAla35−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
デスGly34−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
デスSer39−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−L
ys6−NH2、
デスPro36−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−L
ys6−NH2、
デスAla35−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−L
ys6−NH2、
デスGly34−(Lys40(パルミトイル))エキセンディン4(1〜39)−L
ys6−NH2、
Lys40(パルミトイル)エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
デスPro36,Pro37−エキセンディン4(1〜39)−Lys6−NH2、
Lys6−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)
−NH2、
Asn(Glu)5−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(
1〜39)−NH2、
Lys6−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)
−Lys6−NH2、
Asn(Glu)5−デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(
1〜39)−Lys6−NH2および
デスPro36,Pro37,Pro38−エキセンディン4(1〜39)−Lys6
−NH2
から選択されるものであって、
該予防または処置が、該GLP−1アゴニストの投与を持続的に休薬日を生じる時間、治療上有効量より低減させることを含むものであり、前記休薬日は、該GLP−1アゴニストの投与の低減の後の第1のエンドポイントおよび第2のエンドポイントの間の時間間隔として定義されるものであり、該GLP−1アゴニストの投与量およびタイミングが、該GLP−1アゴニストが継続的に存在することなく哺乳類における糖尿病または関連疾患を予防または処置するためのものであり、休薬日が3から25週間の間持続するものである、医薬組成物。 - 該GLP−1アゴニストの投与が、休薬日の間中止されるものである、請求項1記載の医薬組成物。
- 第2のエンドポイントが、標準的FBG検査または標準的グリコシル化ヘモグロビン検査により同定されるものである、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 休薬日が3から4週間の間持続するものである、請求項1記載の医薬組成物。
- 予防または処置が、さらに哺乳類に第2の治療上有効量のGLP−1アゴニストを休薬日に続き投与するものである、請求項1〜4いずれか1項記載の医薬組成物。
- 投与段階、そして低減段階が、糖尿病を予防または処置するために必要に応じて繰り返されるものである、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 予防または処置が、さらに少なくとも1種の抗糖尿病薬を哺乳類に投与するものである、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 抗糖尿病薬が、インシュリン、インシュリン類似体、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオ、ジアゾキシド、ソマトスタチン、またはα−グルコシダーゼ阻害剤、または医薬的に許容されるそれらの混合物である、請求項7記載の医薬組成物。
- インシュリンが、ヒトインシュリン、ウシインシュリン、ブタインシュリン;またはそれらの混合物であるか、あるいはインシュリン類似体が、Lys(B28)、Pro(B29)ヒトインシュリンである、請求項8記載の医薬組成物。
- スルホニル尿素が、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、グリピジド、またはグリクラジドであるか;ビグアニドが、メトホルミンまたはフェンホルミンであるか;チアゾリジンジオが、シグリタゾンまたはピオグリダゾンであるか;あるいはα−グルコシダーゼ阻害剤がアカルボースである、請求項8記載の医薬組成物。
- 糖尿病または関連疾患が、インシュリン依存性糖尿病(IDDMまたはI型糖尿病)、インシュリン非依存性糖尿病(NIDDMまたはII型糖尿病);糖尿病を発症する遺伝的素因;耐糖能異常(IGT)、若年発症成人型糖尿病(MODY);妖精症(インシュリン受容体変異)、熱帯性糖尿病、膵疾患または手術の二次性糖尿病;プラダーウィリ症候群のような遺伝的症候群と関連する糖尿病;膵炎;内分泌疾患の二次性糖尿病;肥満症;または代謝症候群(X症候群)である、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
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