JP5337040B2 - Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明はその他の活性成分と組み合わせてのナトリウム依存性グルコース共輸送体２（SGLT-2）インヒビター、それらの医薬組成物、それらの調製方法及び代謝性疾患、例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコーストレランス障害及び高血糖並びに関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
代謝性疾患及び関連疾患は次第に流行するようになりつつある。特に、代謝性疾患である２型真性糖尿病（T2DM）は、高頻度の合併症のために平均余命のかなりの減少をもたらす次第に流行する疾患である。糖尿病関連微小血管合併症のために、２型糖尿病は現在成人発症の視力の喪失、腎不全、及び工業化世界における切断の最も頻繁な原因である。加えて、２型糖尿病の存在は心血管疾患リスクの２〜５倍の増加と関連している。
市場にあり、又は臨床開発の後期にある殆どの経口利用し得る抗糖尿病薬は、主として下記の作用の様式の一つを標的とする：
・肝臓による内因性グルコース生成の減少：ビグアニド（例えば、メトホルミン）
・残留機能によるβ細胞からのインスリン分泌の促進：スルホニル尿素、メグリチニド
・末梢インスリン耐性の減少：チアゾリジンジオン(TZD)
・腸からのグルコース吸収の遅延：α-グルコシダーゼインヒビター
・グルコース依存性インスリン分泌の促進、上昇グルカゴンレベルの抑制、及び胃の空化の遅延：インクレチンミメチックス（例えば、エキセナチド）、アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター（例えば、シタグリプチン）。
種々の作用の様式を標的とするにもかかわらず、最初の三つの物質クラスは血糖制御に関して効力が著しく似ている（平均基準線が8.0％以上である場合、約1.0-1.5％のHbA1cの絶対的減少）。しかしながら、それらの作用の様式が異なるので、それらは組み合わせ治療に適している。
血糖制御に関するグルコース吸収の特異的インヒビター（腸α-グルコシダーゼインヒビター、プロトタイプアカルボース）の効力は前記作用のその他のメカニズムのそれより小さい。
腎臓濾過及びグルコースの再吸収は、その他のメカニズムの中でも、定常状態血漿グルコース濃度に寄与し、それ故、抗糖尿病標的として利用することができる。腎臓の上皮細胞を横切る濾過されたグルコースの再吸収はナトリウム勾配に沿って近位細管中の刷子縁膜に位置されるナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT）を介して進行する(1)。それらの発現パターンだけでなく、それらの物理化学的性質を異にする少なくとも３種のSGLTイソ型がある(2)。SGLT2は専ら腎臓中で発現され(3)、一方、SGLT1は更に腸、結腸、骨格筋及び心筋のような組織中で発現される(4;5)。SGLT3は輸送機能なしに腸の間質細胞中でグルコースセンサーであることがわかった(6)。潜在的に、関連するが、未だ特性決定されていないその他の遺伝子が、腎臓のグルコース再吸収に更に寄与し得る(7,8,9)。正常血糖では、グルコースが腎臓中でSGLTにより完全に再吸収され、腎臓の再吸収能が10mMより高いグルコース濃度で飽和され、糖尿（“真性糖尿病”）をもたらす。この閾値濃度はSGLT2抑制により低下し得る。SGLT抑制が糸球体濾液から血液へのグルコースの再吸収を部分的に抑制して血液グルコース濃度の低下及び糖尿をもたらすことがSGLTインヒビターフロリジンによる実験で示されていた(10;11)。
(1)Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18
(2)Wright, E.M.ら(2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8
(3)You, G.ら(1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371
(4)Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560
(5)Zhou, L.ら(2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346
(6)Diez-Sampedro, A.ら(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758
(7)Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330
(8)Curtis, R.A.J. (2003) 米国特許出願第2003/0054453号
(9)Bruss, M.及びBonisch, H. (2001) 腎臓中の新規ヒト糖輸送体のクローニング及び機能の特性決定（Genbank Acc. No. AJ305237）
(10)Rossetti, L.ら(987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515
(11)Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048
２型真性糖尿病は高頻度の合併症のために平均余命のかなりの減少をもたらす次第に流行する疾患である。糖尿病関連微小血管合併症のために、２型糖尿病は現在成人発症の視力の喪失、腎不全、及び工業化世界における切断の最も頻繁な原因である。加えて、２型糖尿病の存在は心血管疾患リスクの２〜５倍の増加と関連している。
疾患の長い期間後に、２型糖尿病の殆どの患者は最終的に経口治療に失敗し、毎日の注射及び多くの毎日のグルコース測定並びにそれらのインスリンの用量を調節するためのモニタリングについての必要とともにインスリン依存性になる。
UKPDS（英国将来糖尿病研究）はメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療が血糖制御のごく限られた改善（HbA1cの差約0.9％）をもたらすことを実証した。加えて、集中治療内の患者でさえも、腕血糖制御が経時でかなり劣化し、これはβ細胞機能の低下に起因した。重要なことに、集中治療は大血管合併症、即ち、心血管イベントの有意な減少と関連しなかった。
米国特許第20050209166号（出願番号第11/080,150号）は新規グルコピラノシル置換フェニル誘導体を記載している。そのグルコピラノシル置換フェニル誘導体は代謝性疾患の治療に適している。
グルコピラノシルオキシ置換芳香族グループ及びそれらの調製並びにSGLT-2インヒビターとしてのそれらの可能な活性が公開された国際特許出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及び米国特許出願US 2003/0114390から知られており、これらの内容が本明細書に含まれる。
それ故、血糖制御、疾患軽減特性並びに心血管罹病率及び死亡率の低下に関して良好な効力を有する方法、薬物及び医薬組成物についての満たされない医療上の要望がある。
本発明は代謝性疾患の治療に適している一種以上の治療薬と組み合わせて一種以上のSGLT-2インヒビター化合物を含む医薬組成物に関する。
更に特別には、本発明はSGLT-2インヒビター化合物が代謝性疾患の治療のための本明細書に記載された活性成分Ｂ化合物と組み合わせての本明細書に記載された活性成分Ａ化合物である医薬組成物に関する。
本発明の別の実施態様において、代謝性疾患が１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコーストレランス障害、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満（クラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満及び腹部肥満を含む）、並びに代謝性症候群からなる群から選ばれる。
活性成分は単一医薬組成物中で投与され、又は個々に投与される。一実施態様において、本発明の医薬組成物は一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び一種以上の第二の治療薬の組み合わされた使用もしくは同時の使用又は連続の使用に適している。一実施態様において、一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び一種以上の第二の治療薬が単一投薬形態で存在する。別の実施態様において、一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び一種以上の第二の治療薬が夫々別々の投薬形態で存在する。
また、本発明は１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコーストレランス障害及び高血糖から選ばれた一種以上の症状の治療又は予防に適している少なくとも一種の第二の治療薬と組み合わせて、
化合物1-17：
(1) 1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(6) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(7) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(8) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(10) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(11) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
(12) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(13) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(14) 1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(15) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(16) 1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(17) 1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
の群から選ばれたグルコピラノシル置換フェニル誘導体又は
これらのプロドラッグ（そのβ-D-グルコピラノシル基の１個以上のヒドロキシル基が(C1-3-アルキル)カルボニル、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル、フェニルオキシカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)-オキシカルボニルから選ばれた基でアシル化されている）、又はこれらの医薬上許される塩を含む組成物に関する。
また、本発明は本発明の医薬組成物を使用する代謝性疾患の治療方法及び予防方法に関する。
また、本発明は１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコーストレランス障害、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満（クラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満及び腹部肥満を含む）、並びに代謝性症候群からなる群から選ばれた代謝性疾患の治療方法に関するものであり、前記方法はこれらを要する患者に治療量の活性成分Ａと活性成分Ｂの組み合わせを投与する工程を含む。
また、本発明は本明細書に開示された治療又は予防方法のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。一局面において、本発明はまた本明細書に開示された方法における使用のための薬物の製造のための本明細書に開示されたグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の使用に関する。別の局面において、本発明はまた本明細書に開示された方法における使用のための薬物の製造のための本明細書に開示された第二の治療薬の使用に関する。
グルコースに向けてのSGLT-2の低いアフィニティーのために、この輸送体の抑制が高血糖状態に有効であり、それにより治療患者の低血糖の危険を制限するであろう。何とならば、これがSGLT-1の残存（高アフィニティー）活性により防止されるからである。これはSGLT-2遺伝子中の同型接合欠損の患者が腎性糖尿を示すが、正常な血漿グルコースレベルを有し、それ以外は健康であるという事実により支持される。
それ故、SGLT-2インヒビターは、それらの特異な作用の様式のために、低血糖の低い関連するリスクとともに血液グルコース及びHbA1cを低下すると予想される。更に、SGLT-2抑制の結果としての尿中のグルコースの排泄が軽度の利尿を生じ得る（先天性SGLT-2欠損の個体で見られるように）ことを考えると、インスリン及びTZD（液体保持を生じることが知られている薬物）と組み合わせてのグルコピラノシル置換フェニル誘導体の使用が特に重要であるかもしれない。この潜在的な特性が心筋梗塞の急性期の糖尿病患者の処置に特に重要であるかもしれない。このような患者は治療ガイドラインでこれらの患者に現在推奨されるインスリン治療の結果としての液体保持に二次的な急性心不全にかかりやすい。
有益な治療効果、特に累積的効果もしくは累積的を超える効果又は治療の副作用の総合の低減が、血糖制御が或る種の抗糖尿病薬で不充分又は最適以下である患者、代謝性症候群、前糖尿病／グルコーストレランス障害、肥満、並びに肥満及びインスリン耐性と関連する代謝性症状、例えば、多のう胞性卵巣症候群(PCOS)の患者で、代謝性疾患、特に真性糖尿病の治療に望ましい。
一種以上の活性成分Ａ及び活性成分Ｂの投与は従って医薬組み合わせの累積的効果又は累積的を超える効果を有することができ、通常の方法で単一療法で使用される個々の活性成分Ａ及び活性成分Ｂと較べた場合に用量減少、副作用軽減及び／又は間隔延長を与えることができる。上記効果は２種の活性物質が単一の活性物質製剤中に同時に投与される場合及びそれらが別々の製剤中で連続して投与される場合の両方で観察される。活性成分Ｂが注射可能な、特に生物学的薬剤である場合、活性成分Ａを加えることのその他の利益、例えば、間隔及び／又は用量減少によるコスト低減が見られるかもしれない。
定義
“肥満”という用語は個体が30kg/m2以上のBMIを有する症状と定義される。WHO定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化し得る：“クラスＩ肥満”という用語はBMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2より低い症状であり、“クラスIII肥満”という用語はBMIが40kg/m2以上である症状である。
“高血糖”という用語は被験者が正常な範囲より上の、110mg/dL（6.11ミリモル/L）より大きい断食血液グルコース濃度を有する症状と定義される。“断食”という用語は医療用語としての通常の意味を有する。
“インスリン耐性”という用語はグルコース負荷に対する通常の応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態と定義される（Ford ESら, JMMA. (2002) 287:356-9）。インスリン耐性の測定方法は正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン対グルコースの比が組み合わされたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が調べられたバックグラウンド集団の第25の100分位数より下である場合に、インスリン耐性であることがわかる（WHO定義）。静脈内グルコーストレランス試験中に、血液中のインスリン及びグルコースの濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される所謂最小モデルがクランプ試験よりもかなり労力が少ない。この方法では、肝臓インスリン耐性と末梢インスリン耐性を区別することができない。
“２型糖尿病”という用語は被験者が125mg/dL（6.94ミリモル/L）より大きい断食血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。血液グルコース値の測定はルーチン医療分析における通常の操作である。グルコーストレランス試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75gが空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL当りグルコース200mgを超えるであろう。グルコーストレランス試験では、グルコース75gが10-12時間の断食後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前及びそれの摂取後１時間及び２時間に記録される。健康な被験者では、グルコース摂取前の血糖レベルは血漿1dL当り60〜110mgであり、グルコース摂取後１時間で1dL当り200mg未満であり、また２時間後に1dL当り140mg未満であろう。２時間後にその値が140〜200mgである場合、これは異常なグルコーストレランスと見なされる。
“後期２型真性糖尿病”という用語は二次の薬物不全、インスリン治療についての指示並びに微小血管及び大血管の合併症、例えば、糖尿病性腎症、冠心臓疾患(CHD)のある患者を含む。
“HbA1c”という用語はヘモグロビンベータ鎖の非酵素的グリケーションの産物を表す。その測定は当業者に公知である。真性糖尿病の治療のモニタリングでは、HbA1c値が格別重要である。その生成は血糖レベル及び赤血球の寿命に本質的に依存するので、“血糖記憶”の意味のHbA1cが先の4-6週の平均血糖レベルを反映する。糖尿病患者（それらのHbA1c値が集中的糖尿病治療により一貫して良く調節される（即ち、サンプル中の全ヘモグロビンの<6.5％、好ましくは<6.0％））は、糖尿病性微小血管障害に対しかなり良好に保護される。例えば、メトホルミンそれ自体は1.0-1.5％のオーダの糖尿病におけるHbA1c値の平均の改善を達成する。HbA1c値のこの減少は全ての糖尿病で<6.5％、好ましくは<6.0％のHbA1cの所望の目標範囲を達成するのに充分ではない。
“代謝性症候群”（また“症候群Ｘ”（代謝性疾患の状況で使用される場合）と称され、また“代謝異常症候群”と称される）はインスリン耐性である主たる特徴を有する複合症候群である（Laaksonen DEら, Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ATP III/NCEPガイドライン（成人における高血液コレステロールの検出、評価、及び治療に関する国立コレステロール教育プログラム(NCEP)エキスパートパネルの第三の論文（成人治療パネルIII）の行政要約JAMA: Journal of the Aerican Medical Association (2001) 285:2486-2497）によれば、代謝性症候群の診断は以下のリスク因子の三つ以上が存在する場合になされる：
1. 男性で40インチ即ち102cmより大きく、また女性で35インチ即ち94cmより大きい腰回りと定義され、又は日本民族もしくは日本人の患者に関して男性で85cm以上また女性で90cm以上の腰回りと定義される、腹部肥満
2. 150mg/dL以上のトリグリセリド
3. 男性で40mg/dＬ未満のHDL-コレステロール
4. 130/85 mm Hg以上の血圧（130以上のSBP又は85以上のDBP）
5. 110mg/dL以上の断食血液グルコース。
NCEP定義が実証されていた（Laaksonen DEら, Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血液中のトリグリセリド及びHDLコレステロールはまた医療分析における通常の方法により測定でき、例えば、Thomas L（編集者）：“労働及び診断”, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
A)本発明に従って使用し得る活性成分Ａ化合物
活性成分Ａ化合物は典型的にはSGLT-2インヒビター化合物である。好適な活性成分Ａ化合物として、米国特許出願US20050209166（その内容が参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されたものから選ばれた化合物が挙げられる。本発明の医薬組成物は式ＩのSGLT-2インヒビター化合物であってもよい。
Figure 0005337040
式中、
R1はグループＡの定義から選ばれ、また、
R3がグループＢの定義から選ばれる場合には、R1は更にまた意味：水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又はヒドロキシから選ばれてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、１個又は２個のメチレン基が互いに独立にＯ又はCOにより置換されていてもよく、かつ
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、そのアルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
R3はグループＢの定義から選ばれ、また
R1がグループＡの定義から選ばれる場合には、R3は更にまた意味：水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキリデンメチル、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル-オキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたC2-4-アルキル基又はC2-4-アルコキシ基、シアノ基により置換されたC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC1-4-アルキル基、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（C1-3-アルキルアミノ）カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、(C1-4-アルキル)カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニルから選ばれてもよく、
R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシを表し、
ＡはC2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
上記アルキニル基及びアルケニル基はフッ素又は塩素により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
上記アルキニル基及びアルケニル基は同じ又は異なる基L1により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は互いに独立にフッ素及びC1-3-アルキルから選ばれた置換基により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、１個以上のメチレン基が互いに独立にＯ、Ｓ、CO、SO、SO2又はNRNにより置換されていてもよく、
Ｂはトリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、C3-10-シクロアルキルオキシ、C5-10-シクロアルケニルオキシ、C3-10-シクロアルキルスルファニル、C3-10-シクロアルキルスルフィニル、C3-10-シクロアルキルスルホニル、C5-10-シクロアルケニルスルファニル、C5-10-シクロアルケニルスルフィニル、C5-10-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニル又はヘテロアリールスルフィニルを表し、
上記アルキニル基及びアルケニル基はフッ素又は塩素により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
上記アルキニル基及びアルケニル基は同じ又は異なる基L1により一置換又は二置換されていてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は互いに独立にフッ素及びC1-3-アルキルから選ばれた置換基により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、１個以上のメチレン基が互いに独立にＯ、Ｓ、CO、SO、SO2又はNRNにより置換されていてもよく、
RNはＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
L1は互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルの中から選ばれ、かつ
L2は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から選ばれ、かつ
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルの中から選ばれた意味を有し、
上記基の定義に挙げられたアリール基はフェニル基又はナフチル基（これらは互いに独立に同じ又は異なる基L2により一置換又は二置換されていてもよい）を意味し、かつ
上記基の定義に挙げられたヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はテトラゾリル基を意味し、又は
ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基（これらの中の１個又は２個のメチン基が窒素原子により置換されている）を意味し、又は
インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基（これらの中の１〜３個のメチン基が窒素原子により置換されている）を意味し、
上記ヘテロアリール基は互いに独立に同じ又は異なる基L2により一置換又は二置換されていてもよく、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい。
これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩が活性成分Ａ化合物に含まれる。
別の実施態様において、活性成分Ａは一般式I.2のグルコピラノシル置換フェニルを含む。
Figure 0005337040
式中、基R1〜R6並びにR7a、R7b及びR7cは直前に定義されたとおりである。
更に特別には、活性成分Ａ化合物は下記の化合物からなる群から選ばれる。
(1) 1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(6) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(7) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(8) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(10) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(11) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
(12) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(13) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(14) 1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(15) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(16) 1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(17) 1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン。
別の実施態様において、活性成分Ａは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（以下、“化合物1.a”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.aの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン（以下、“化合物1.b”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.bの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（以下、“化合物1.c”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.cの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（以下、“化合物1.d”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.dの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン（以下、“化合物1.e”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.eの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン（以下、“化合物1.f”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.fの化学構造を有する。
Figure 0005337040
別の実施態様において、活性成分Ａは1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン（以下、“化合物1.g”と称される）であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.gの化学構造を有する。
Figure 0005337040
B)本発明に従って使用し得る活性成分Ｂインヒビター化合物
このような組み合わせに適している活性成分Ｂ化合物として、例えば、活性成分Ａ化合物の如きSGLT-2インヒビター化合物の治療効果を強化する化合物が挙げられる。このような組み合わせに適している治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、PPAR-ガンマ-アゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、及びアンタゴニスト（例えば、SR-202）、PPAR-ガンマ／アルファモジュレーター（例えば、KRP297）、アルファ-グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）が挙げられる。
活性成分Ｂ化合物は
a) ビグアニド、
b) スルホニル尿素(SU)、
c) チアゾリジンジオン（TZD、PPARガンマアゴニスト）、
d) アルファ-グルコシダーゼブロッカー、
e) インスリン及びインスリン類似体、
f) GLP1及びGLP1類似体、
g) PPARガンマアンタゴニスト及びPPARガンマ部分アゴニストを含むPPARガンマモジュレーター（例えば、メタグリダセン）、
h) PPARガンマ／アルファモジュレーター、
i) グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドアゴニスト、
j) ベータ-3アゴニスト、及び
k) グルコキナーゼアクチベーター
からなる活性成分Ｂの群から選ばれることが好ましい。
(a)ビグアニドの例はメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンである。メトホルミンと組み合わせてのSGLT-2インヒビターは血糖制御を改善することができ、メトホルミンと相乗作用して体重を減らし、これがT2DMと普通関連する代謝性症候群に総合の有利な効果を有する。
(b)スルホニル尿素の例はグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリクラジドである。SUの効力は治療の経過にわたって減少するので、SGLT-2インヒビターをSUに加えることは一層良好な血糖制御に関して患者に付加的な利益を与え得る。また、SUによる治療は治療の経過にわたって徐々の体重獲得と通常関連し、予備臨床研究で示されたSGLT-2インヒビターの体重減少能が、SUによる治療のこの副作用を最小にし、代謝性症候群を改善し得る。この組み合わせはまたSUの用量の減少を可能にし、これはSUの望ましくない副作用である低血糖を少なくすることに言い換えられるかもしれない。
(c)チアゾリジンジオンの例はピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びシグリタゾン、特にピオグリタゾン及びロシグリタゾンである。SGLT-2インヒビターとTZDの組み合わせからの予想される付加的な利益は血液グルコースの相乗的減少（一層良好な血糖制御）、TZDにより生じた液体保持の改善及びTZDの使用と関連する体重獲得の無効化である。
(d)アルファ-グルコシダーゼブロッカーの例はミグリトール、アカルボース及びボグリボースである。SGLT-2インヒビターをアルファ-グルコシダーゼブロッカーと組み合わせるとそれらの血液グルコース低下効果を増大し、不快な胃腸副作用と普通関連するアルファ-グルコシダーゼブロッカーの用量の減少を可能にし、それによりそれを一層寛容できるようにし、治療との患者のコンプライアンスを改善し得る。
(e)インスリン及びインスリン類似体の例はヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、組替えインスリン、例えば、インスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギンである。インスリンの使用はインスリンの同化作用の結果としての体重獲得だけでなく、液体保持と普通関連する。SGLT-2抑制をインスリンと組み合わせると、インスリンの低用量とともに一層良好な血糖制御を達成するであろう。SGLT-2インヒビターの作用のメカニズムを考えると、それらはおそらくインスリン使用と関連する液体保持及び水腫を改善する。
(f) GLP1及びGLP1類似体の例はエキセンジン-4（エキセナチド）である。SGLT-2インヒビターをGLP-1類似体と組み合わせると、血糖制御を改善し、GLP-1類似体の体重減少効果を増大すると予想される。
(g) PPARガンマモジュレーターの例はメタグリダセンである。SGLT-2インヒビターをPPARガンマモジュレーターと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(h) PPARガンマ／アルファモジュレーターの例はテサグリタザル、ムラグリタザル及びKRP297である。SGLT-2インヒビターをPPARガンマ／アルファモジュレーターと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(i)グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドアゴニストの例はプラムリンチド及びアミリンである。SGLT-2インヒビターをこれらの化合物と組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(j)ベータ-3アゴニストの例はニトベグロン、YM178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン及びFMP825である。SGLT-2インヒビターをベータ-3アゴニストと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(k)グルコキナーゼアクチベーターの例はPSN010（OSIファーマシューティカルズ）である。SGLT-2インヒビターをグルコキナーゼアクチベーターと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
活性成分Ａ化合物と組み合わせて使用し得る好適な活性成分Ｂ化合物のその他の例はタンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する物質、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ、又はフラクトース-1,6-ビホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-リダクターゼインヒビター（例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート）、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-デルタアゴニスト、ACATインヒビター（例えば、アバシミベ）又はコレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送のインヒビター、HDL上昇化合物、例えば、CEPTインヒビターもしくはABC1レギュレーター又は肥満を治療するための活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5もしくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えば、SB-418790もしくはAD-9677及び5HT2c受容体のアゴニストである。
組み合わせのその他の局面
本発明はまた一種以上の活性成分Ａ及び活性成分Ｂ、又はこれらの医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤（必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされてもよい）に関する。
上記SGLT-2及び／又は活性成分Ａ及びＢについてのあらゆる言及はこれらの“医薬上許される誘導体”（これは本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す）、又は患者への投与後に、薬理学上活性な代謝産物もしくはその薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を含む。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる活性成分Ａ又はＢを意味すると理解されるべきである。
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物として、SGLT-2並びに活性成分Ａ化合物及びＢ化合物のプロドラッグが挙げられる。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは本発明の化合物Ｂに変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与してもよい。
治療上の使用のために、本発明の一種以上の活性成分Ａ及び活性成分Ｂの医薬組み合わせがあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口、局所又は静脈内である。
本発明の活性成分Ａ及び活性成分Ｂの医薬組み合わせは別々に投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等の佐剤（その他の活性成分を含む）との組み合わせ製剤中で投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。それ故、活性成分Ａ及び活性成分Ｂの医薬組み合わせは単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他の佐剤と物理的に合わされてもよい。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の認識範囲内である。上記のように、本明細書に記載された組成物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish,“医薬投薬形態及び薬物送出システム”, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件が当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選択し得る。
活性成分Ａに関して、幾つかの実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約１〜1000mg/投薬、又は好ましくは10〜500mgの範囲である。１日当り１回の投薬が充分であるかもしれないが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。これに関して、米国特許第20050209166号が参考になるかもしれない。治療又は予防のために相当する活性を得るのに必要とされる活性成分Ａの用量は投与される化合物、患者、病気又は症状の性質及び重度並びに投与の方法及び頻度に通常依存し、患者の医師が決める。適当に、用量は静脈内経路により１〜100mg、好ましくは１〜30mgであり、また経口経路により１〜1000mg、好ましくは１〜100mgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
当業者が認めるように、一層低い用量又は一層高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬養生法及び治療養生法が患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
別の局面において、本発明は一種以上の塩及び一種以上の化合物（必要によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）を含む吸入に適した医薬組成物に関する。活性物質は単一製剤中で合わされてもよく、又は二つの別々の製剤中に含まれてもよい。単一製剤中に活性成分Ａ及びＢを含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
また、本発明は糖尿病を治療するための治療有効量の活性成分Ａ及び活性成分Ｂを含む医薬組み合わせを調製するための活性成分Ａ及び活性成分Ｂの使用に関するものであり、但し、治療SGLT-2インヒビターが治療の観点から、同時又は連続の投与により禁忌を指示されないことを条件とする。
本発明の活性成分Ａ及び活性成分Ｂの活性物質組み合わせにおいて、成分Ａ及びＢはそれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はラセミ体の形態で存在してもよい。
２種の活性成分ＡとＢが本発明の活性物質組み合わせ中に使用し得る比率は可変である。活性成分ＡとＢはおそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。活性成分ＡとＢの選択に応じて、本発明の範囲内で使用し得る重量比は種々の化合物の異なる分子量及びそれらの異なる効力に基づいて変化する。重量比の決定は活性成分ＡとＢの特別な活性成分に依存し、当業者の範囲内である。
本発明の活性成分ＡとＢの活性物質組み合わせは吸入又は鼻内適用により投与されてもよい。この目的のために、活性成分ＡとＢは吸入可能な形態で利用できるようにされる必要がある。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。活性物質ＡとＢの組み合わせを含む本発明の吸入可能な粉末は活性物質それら自体又は活性物質と生理学上許される賦形剤の混合物からなってもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまたすぐに使用できる濃厚物又は無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の製剤は一つの製剤中に一緒に、又は二つの別々の製剤中に活性成分ＡとＢの組み合わせを含んでもよい。本発明の範囲内で使用し得るこれらの製剤が明細書の次の部分で更に詳しく記載される。
以下の実施例は本発明を更に詳しく説明するのに利用できるが、本発明の範囲を例としての下記の実施態様に限定するものではない。
出発物質
活性成分Ａ、SGLT-2インヒビター
Figure 0005337040
以下の実施例に使用される上記SGLT-2活性インヒビターＡは、米国特許第11/406,971号及び米国特許出願第13/416,683号に記載されたように得られてもよい。
活性成分Ａはまた先に記載された化合物1.b、1.c、1.d、1.e、1.f又は1.gのいずれか一つであってもよい。
本発明の一実施態様において、活性成分Ｂはメトホルミン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ミグリトール、インスリン、メタグリダセン及びプラムリンチドからなる群から選ばれる。
本発明の別の実施態様において、少なくとも一種の活性成分Ｂはメトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ミグリトール及びインスリンからなる群から選ばれる。
活性成分Ｂはまた生物学的薬剤を含んでもよく、これは当業界で知られているようなあらゆる天然又は人工／合成の生物学的分子又はそのフラグメント、例えば、抗体、タンパク質、融合タンパク質、受容体、核酸、脂質、炭水化物等を意味すると理解されるべきである。
本発明の別の実施態様は高血圧、慢性心不全又はアテローム硬化症に影響する一種以上の薬物、例えば、A-IIアンタゴニストもしくはACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢に作用する抗高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作用性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はこれらの組み合わせと組み合わせて一種以上の活性成分Ａを提供し、これらが好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例はカンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、しばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と組み合わされて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。
本発明の別の実施態様は活性成分Ｂ化合物、例えば、尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬と組み合わせての一種以上の活性成分Ａ化合物を提供し、これが痛風の治療又は予防に適している。
本発明の別の実施態様はGABA-受容体アンタゴニスト、Naチャンネルブロッカー、トピラマット、タンパク質キナーゼＣインヒビター、進行グリケーション最終産物インヒビター又はアルドースリダクターゼインヒビターと組み合わせての一種以上の活性成分Ａ化合物を提供し、これは糖尿病の合併症の治療又は予防に使用し得る。
一般に、本発明の組成物中に使用される活性成分Ｂの量は有益には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
メトホルミンの好ましい用量範囲は１日当り100〜3000mg、特に250〜3000mg又は200〜2000mg、好ましくは500〜2000mg、最も好ましくは500〜1000mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々100〜3000mg、50〜1500mg及び35〜1000mgである。例は500〜850mg（毎日１回、２回又は３回）、1000mg（毎日１回又は２回）又は2000mg（毎日１回）である。
ピオグリタゾンの好ましい用量範囲は１日当り５〜50mg、特に15〜45mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々５〜50mg、２〜25mg及び２〜20mgである。例は毎日１回15mg、30mg又は45mgである。
チアゾリジンジオン（上記ピオグリタゾン又はロシグリタゾン以外）の好ましい用量範囲は１日当り２〜50mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々２〜50mg、１〜25mg及び１〜17mgである。
ミグリトールの好ましい用量範囲は１日当り10〜300mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々10〜300mg、５〜150mg及び３〜100mgである。例は毎日１回、２回又は３回50mg又は100mgである。
グリベンクラミドの好ましい用量範囲は１日当り１〜20mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々１〜20mg、0.5〜10mg及び0.5〜７mgである。
トルブタミドの好ましい用量範囲は１日当り100〜3000mg、好ましくは500〜3000mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々100〜3000mg、50〜1500mg及び35〜1000mgである。
グリメピリドの好ましい用量範囲は１日当り0.5〜10mg、特に１〜６mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.5〜10mg、0.25〜５mg及び0.2〜３mgである。
グリピジドの好ましい用量範囲は１日当り１〜50mg、特に2.5〜40mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々１〜50mg、0.5〜25mg及び0.3〜17mgである。
グリキドンの好ましい用量範囲は１日当り10〜150mg、特に30〜120mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々10〜150mg、５〜75mg及び３〜50mgである。
グリボルヌリドの好ましい用量範囲は１日当り５〜75mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々５〜75mg、３〜40mg及び２〜25mgである。
グリクラジドの好ましい用量範囲は１日当り25〜200mg、特に80〜160mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々25〜200mg、12〜100mg及び10〜70mgである。
ナテグリニドの好ましい用量範囲は１日当り15〜200mg、特に60〜180mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々15〜200mg、７〜100mg及び５〜70mgである。
レパグリニドの好ましい用量範囲は１日当り0.1〜10mg、特に0.5〜４mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.1〜10mg、0.05〜５mg及び0.03〜３mgである。
メタグリダセンの好ましい用量範囲は１日当り40〜600mg、特に200〜600mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々40〜600mg、20〜300mg及び15〜200mgである。
PPARガンマ／アルファモジュレーターの好ましい用量範囲は１日当り0.5〜10mg、特に2.5〜５mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.5〜10mg、0.2〜５mg及び0.1〜３mgである。
アルファグルコシダーゼブロッカーの好ましい用量範囲は１日当り0.1〜100mgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.1〜100mg、0.05〜50mg及び0.03〜35mgである。
プラムリンチドの好ましい用量範囲は１日当り15μg〜120μgである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々15〜120μg、８〜60μg及び５〜40μgである。
インスリンの好ましい用量範囲は１日当り１〜250 IUである。毎日１回、２回又は３回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々１〜250 IU、0.5〜125 IU及び0.3〜90 IUである。“IU”という用語はインスリン単位を意味する。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の活性成分、又はこれらの生理学上許される塩の使用は同時又はずらされた時点で行なってもよいが、特に時間の短い間隔内で行なってもよい。それらが同時に投与される場合、２種の活性物質が一緒に患者に与えられ、一方、それらがずらされた時点で使用される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に与えられる。
本発明の活性化合物、及びこれらの生理学上許される塩の組み合わせは、一つの製剤、例えば、錠剤又はカプセル中に一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂部品のキット中に別々に存在してもよい。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではない。
製剤
I. 活性成分Ａの医薬製剤の実施例
実施例Ａ
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む：
活性成分Ａ（SGLT-2インヒビター） 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製の方法：
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け（メッシュサイズ2.0mm）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け（メッシュサイズ1.5mm）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径： 10mm、２層の(biplanar)、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられている。
実施例Ｂ
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む：
活性成分Ａ（SGLT-2インヒビター） 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシ澱粉 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製の方法：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物からプレスする。
錠剤の重量：300mg
ダイ： 10mm、平ら
実施例Ｃ
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成：
１個のカプセルは下記の成分を含む：
活性成分Ａ 150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥） 約180.0mg
ラクトース（粉末） 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
実施例Ｄ
活性物質150mgを含む座薬
組成：
１個の座薬は下記の成分を含む：
活性成分Ａ 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
調製：
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
実施例Ｅ
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性成分Ａ 10.0mg
0.01N 塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0ml添加
調製：
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例Ｆ
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性成分Ａ 50.0mg
0.01N 塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0ml添加
調製：
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
III. ＡとＢの医薬組み合わせの特別な実施例
Figure 0005337040
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特別な活性成分ＡとＢを含む製剤は本明細書に示された教示及び実施例に基づいて、当業界で知られている物質及び方法から無用の実験をしないで得られる。これらの変化は本発明の範囲内である。
動物モデル：
本発明の範囲内の上記組み合わせのいずれかが当業界で知られている動物モデルにより試験し得る。以下に、本発明の医薬組成物及び方法の薬理学上関係のある性質を評価するのに適しているin vivo実験が記載される。
本発明の医薬組成物及び方法はdb/dbマウス、ob/obマウス、Zucker Fatty (fa/fa)ラット又はZucker Diabetic Fatty (ZDF)ラットのような遺伝的に高インスリン血又は糖尿病の動物で試験し得る。加えて、それらはストレプトゾトシンで前処理されたHan Wisterラット又はSprague Dawleyラットのような実験で誘発された糖尿病の動物で試験し得る。
本発明の組み合わせの血糖制御の効果が一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び代謝性疾患の治療に適している一種以上の第二の治療薬の単一投薬後に単独で、また前記動物モデルにおける経口グルコーストレランス試験と組み合わせて試験し得る。血糖グルコースの時間経過が一夜断食された動物における経口グルコース投与後に追跡される。本発明の組み合わせはピークグルコース濃度の減少又はグルコースAUCの減少により測定されるように夫々の単一治療薬と較べてグルコース可動域を有意に改善する。加えて、一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び代謝性疾患の治療に適している一種以上の第二の治療薬の多くの投薬後に、単独で、また前記動物モデルと組み合わせて、血糖制御に関する効果が血液中のHbA1c値を測定することにより測定し得る。
一種以上のSGLT-2インヒビター化合物及び代謝性疾患の治療に適している一種以上の第二の治療薬のいずれか又は両方の活性成分の可能な用量減少が前記動物モデルで組み合わせ及び単一治療薬の低用量の血糖制御に関する効果により試験し得る。
本発明の治療のインスリンからの改善された独立性が前記動物モデルにおける経口グルコーストレランス試験で単一投薬後に示し得る。血漿インスリンの時間経過が一夜断食された動物におけるグルコース投与後に追跡される。
単一投薬又は多くの投薬後の本発明の治療による活性GLP-1レベルの増大が断食状態又は食後状態の前記動物モデルの血漿中のこれらのレベルを測定することにより測定し得る。同様に、血漿中のグルカゴンレベルの減少が同じ条件下で測定し得る。
ベータ細胞再生及びネオゲネシスに関する一種以上のSGLT2インヒビター化合物及び代謝性疾患の治療に適している一種以上の第二の治療薬の組み合わせの効果が前記動物モデルで多くの投薬後に膵臓インスリン含量の増加を測定することにより、又は膵臓切片の免疫組織化学染色後に増大されたベータ細胞質量を生物形態計測分析により測定することにより、或いは分離された膵島中の増大されたグルコース刺激インスリン分泌を測定することにより測定し得る。

Claims (3)

  1. SGLT-2インヒビター化合物を、一種以上の代謝性疾患の治療に適する第二の治療薬と組み合わせて含む２型真性糖尿病治療用医薬組成物であって、
    i)SGLT-2インヒビター化合物が、下記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体：
    1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
    であり、かつ
    ii) 一種以上の代謝性疾患の治療に適する第二の治療薬がメトホルミンであることを特徴とし、
    SGLT-2インヒビター化合物と第二の治療薬が単一投薬形態で存在する、医薬組成物。
  2. メトホルミンを５００〜１０００ｍｇの投与量で用いることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  3. SGLT-2インヒビター化合物を１〜１００ｍｇの投与量で用いることを特徴とする、請求項１または２記載の医薬組成物。
JP2009535727A 2006-11-09 2007-11-08 Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物 Active JP5337040B2 (ja)

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