JP4980928B2 - Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用 - Google Patents

Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用 Download PDF

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Description

（発明の背景）
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)作動薬に関する。特に、本発明は、肥満治療(例えば飽満感の調節物質として)、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１６の作動薬に関する。
肥満は、体の大きさに比べて脂肪組織量が過剰であることを特徴とする。臨床的に、体脂肪量は、ボディマス指数(ＢＭＩ；体重(ｋｇ)／身長(ｍ)2)またはウエスト周径囲により推定される。人は、ＢＭＩが３０を超える場合に肥満とみなされ、過体重であることによる医学的帰結が確認されている。体重の増加、特に腹部体脂肪に起因するものが、糖尿病、高血圧、心臓病および他の多くの健康上の合併症、例えば関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉および呼吸に関する異常、背痛さらにはある種の癌などに対するリスクの増大と関連しているというのは、以前から認められている医学的見解である。
肥満治療に対する薬理学的アプローチは、エネルギーの摂取と消費のバランスを変化させることにより主に脂肪量を低下させることと関連するものである。脂肪過多症と、エネルギー恒常性の調節にかかわる脳回路の関連性は多くの研究により明白に立証されている。多くの神経ペプチド経路(例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン)に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイドおよびヒスタミン作動性の経路がエネルギーの摂取と消費の中枢制御に関係していることが、直接的および間接的な証拠により示唆されている。さらに視床下部中枢は、体重の維持と肥満度に関与する末梢ホルモン、例えばインスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来のペプチドに対して感受性がある。
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性II型糖尿病に関与する病態生理学に向けられた薬物は多くの潜在的副作用を有しており、多くの割合の患者における脂質代謝異常および高血糖に十分に向けられたものではない。治療は、食事、運動、血糖降下薬およびインスリンを用いて、個々の患者のニーズに焦点が合わせられることが多いが、新規な抗糖尿病薬、特に副作用がより少なく、より耐容されるであろう薬物に対して継続的なニーズがある。
同様に、高血圧および関連の病理学、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症および高コレステロール血症を特徴とするメタボリック症候群(シンドロームＸ)は、負荷時血糖値の異常を導き得るインスリン感受性の低下に関係している。心筋虚血および微小血管の病気は、メタボリック症候群が治療されていないかまたは制御不良であることと関連した病的症状であることは立証されている。
新規な抗肥満および抗糖尿病薬、特に副作用が少なく耐容が良好である薬物に対する継続したニーズが存在する。
ＧＰＲ１１６は、ヒトおよびラット受容体の両方を開示するWO00／50562においてＳＮＯＲＦ２５として同定されているＧＰＣＲであり、US 6,468,756もマウス受容体を開示している(受託番号：ＡＡＮ９５１９４(ヒト)、ＡＡＮ９５１９５(ラット)およびＡＮＮ９５１９６(マウス))。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１６は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織において発現する。ヒトＧＰＲ１１６受容体の発現プロフィールは、肥満および糖尿病の治療のための標的としての潜在的有用性を示している。
国際特許出願WO2005／061489(本出願の優先日後に公開)は、ＧＰＲ１１６受容体作動薬として複素環誘導体を開示している。
本発明は、肥満治療(例えば飽満感の調節物質として)、および糖尿病治療に有用なＰＲ１１６作動薬に関する。
（発明の概要）
式(Ｉ)：
Figure 0004980928
 (Ｉ)
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１６の作動薬であり、肥満の予防的または治療的処置、ならびに糖尿病治療に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0004980928
 (Ｉ)
[式中、
ＡおよびＢの一方は窒素であって、他方はＣＲ1であり；
ＷおよびＹは、独立して結合、非分枝もしくは分枝Ｃ1-3アルキレンまたは非分枝もしくは分枝Ｃ2-3アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ハロゲン)、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(ＯＨ)、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ5、ＣＨ(ＮＲ5Ｒ55)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2、Ｓ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)2から選択され；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ4またはＮ−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｐｈ)2であるか；またはＮ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールであり、これらはいずれもＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯＣ1-4アルキルまたはＳＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであって、これらの基はいずれも１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、ＯＣ(Ｏ)Ｒ5またはシアノにより適宜置換されていてもよく、そしてＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロシクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、これらの基はいずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＲ5から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員複素環を形成してもよく；
Ｒ6は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、エチニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ77またはＣ1-4アルキレンＳ(Ｏ)fであり；
Ｒ7およびＲ77は独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になってＲ7およびＲ77は５または６員複素環を形成してもよく；
Ｒ8は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；
Ｒ11は水素またはヒドロキシであり；
ｄ＋ｅが２、３、４または５であることを条件として；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは１、２、３、４または５であり；そして
ｆは０、１または２である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
本発明の一態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)：
Figure 0004980928
 (Ｉａ)
[式中、
ＡおよびＢの一方は窒素であって、他方はＣＲ1であり；
ＷおよびＹは、独立して結合、Ｃ1-3アルキレンまたはＣ2-3アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＯＳ、ＳＣＯ、ＣＯＣＨ2Ｓ、ＣＯＣＨ2ＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ2、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
Ｇは、ＣＨＲ3、ＮＣＯＯＲ4またはＮＣＯＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル(１つまたはそれ以上のフッ素原子またはシアノにより適宜置換されている)、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール(Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、シアノまたはＣＯ2Ｃ1-4アルキルで適宜置換されている)であり；そして
Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
式(Ｉ)の化合物の分子量は、８００未満であるのが好ましく、６００未満であるのがより好ましく、５００未満であるのがさらに好ましい。
Ａは窒素であるのが好ましい。
ＢはＣＲ1であるのが好ましい。
本発明の特定の態様において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、長さが２〜６原子の鎖を表す。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、好ましくは４または５原子鎖を表す。
ＷがＣ2-3アルケニレンであるときには、二重結合の立体化学は(Ｅ)であるのが好ましい。
ＸはＣＨ2、ＯまたはＮＲ5であるのが好ましい。
Ｇ基の具体例には、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ4およびＮ−ヘテロアリールが含まれる。Ｇは、好ましくはＮ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｒ4またはＮ−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｐｈ)2であり；特にＮ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4またはＮ−Ｃ(Ｏ)Ｒ4；とりわけＮ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4またはＮ−Ｃ(Ｏ)Ｒ4である。Ｇは、より好ましくはＮ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5またはＮ−ヘテロアリールである。Ｇは、最も好ましくはＮＣＯＯＲ4である。ＧがＮ−ヘテロアリールであるときには、ヘテロアリール環は、好ましくはピリミジニルまたはピリジニルであり、特にピリミジニル、例えばピリミジン−２−イルである。
Ｒ1基の具体例には、水素、ＣＮ、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、およびＣ1-4アルキルが含まれる。Ｒ1は、好ましくはクロロ、Ｃ1-4アルキル、水素またはシアノであり、例えばＲ1はＣ1-4アルキル、水素またはシアノ、特にメチルである。
Ｒ2は、好ましくはＣ1-4アルキルである。Ｒ2基の具体例には、メチルが含まれる。
Ｒ3基の具体例には、ペンチルが含まれる。
Ｒ4基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ブチニル、シクロブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、フェニル、メトキシフェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、ナフタレニル、クロロベンジル、メチルスルファニルエチル−およびテトラヒドロフランメチル−が含まれる。
好ましくは、Ｒ4はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換されており、ＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよい)；またはＣ3-7シクロアルキル、アリールまたはＣ1-4アルキルＣ3-7シクロアルキル(これらの基はいずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表す。より好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換されており、ＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよい)；またはＣ3-7シクロアルキルまたはアリール(どちらの基もハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表す。最も好ましいＲ4基は、Ｃ3-5アルキル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換されており、ＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよい)、またはＣ3-5シクロアルキル(Ｃ1-4アルキルで適宜置換されている)である。本発明の一態様において、Ｒ4で表される基は置換されていない。
Ｒ5基の具体例には、水素およびメチルが含まれる。
好ましくは、Ｒ6は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、エチニルまたはＣ1-4アルキレンＳ(Ｏ)fである。より好ましくは、Ｒ6は水素、メチルまたはハロゲン、とりわけ水素またはメチルである。
本発明の一態様において、ｄ＋ｅは２、３または４である。本発明の好ましい態様において、ｄおよびｅは、各々１を表す。本発明のより好ましい態様において、ｄおよびｅは各々２を表す。
独立したＲ7およびＲ77基の例として、水素およびメチル、特に水素が挙げられる。Ｒ7およびＲ77が一緒になった複素環基の一例は、ピペリジンである。
Ｒ8は、好ましくは水素またはハロゲン、例えばフルオロである。一態様において、Ｒ8は水素である。
好ましくはＲ11は水素を表す。
Ｂが窒素を表すとき、適当なＸは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2を表さない。
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−ＮＨＣ0-4アルキル−を表すとき、適当なＲ4はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(いずれの基も１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、ＯＣ(Ｏ)Ｒ5またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよい)；またはＣ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキルまたはＣ1-4アルキレンヘテロシクリル(いずれの基もハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＲ5から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)である。
ＸがＣ(Ｏ)ＮＲ2を表すとき、Ｗは結合でないか、あるいはＹは結合であるかまたはＸを複素環に連結させる少なくとも２つの炭素原子を含むのが好ましい。
各変化体のための好ましい基を、各変化体について別々に上で一般的に列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式(Ｉ)における数個または各々の変化体が、各変化体のための好ましい基、より好ましい基または特に列挙された基から選択される化合物が含まれる。ゆえに、本発明は好ましい基、より好ましい基および特に列挙された基の全ての組み合わせを含むことを意図している。
言及され得る本発明の具体的な化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
本明細書で用いられる場合、特に明記しない限り、「アルキル」ならびに接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の基、例えば、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
用語「フルオロアルキル」には、１つまたはそれ以上のフッ素原子、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3で置換されたアルキル基が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式の飽和および部分飽和炭素環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。部分飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基は、通常、全部で３〜１０個(例えば、３〜６個、または８〜１０個)の環炭素原子を含むであろう。
用語「ハロ」、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含む。
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含み、特にフェニルを含む。
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」および「複素環」は、４〜１０員の単環式および二環式飽和環、例えばＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環を包含する。複素環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン(thiocane)、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。他の複素環の例には、硫黄含有環の酸化体が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン・１−オキシド、テトラヒドロチオフェン・１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン・１−オキシドおよびテトラヒドロチオピラン・１，１−ジオキシドも、複素環であるとみなす。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、単環式および二環式の５〜１０員、例えば単環式５または６員の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を包含する。このようなヘテロアリール環の例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別の複素芳香族基に融合している二環式複素芳香族基が含まれる。このような二環式芳香族複素環の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンが挙げられる。
本明細書中に記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、従ってジアステレオマーおよび光学的異性体を生じる可能性がある。本発明は、そのような全ての可能なジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記の式(Ｉ)は、特定の位置での限定的な立体化学を付さずに示す。本発明は、式(Ｉ)の全ての立体異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、ならびに単離された個別の立体異性体も含む。該化合物の製造に使用する合成法の過程で、または当業者にとって知られているラセミ化もしくはエピマー化の方法を用いる際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式(Ｉ)の化合物の互変異性体が存在する場合に、他に特に記載または言及する以外は、本発明は、あらゆる可能な互変異性体およびその医薬的に許容し得る塩、およびそれらの混合物を含む。
式(Ｉ)の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物の形態または多形形態で存在する場合には、本発明は、あらゆる可能な溶媒和物および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基(無機塩基および有機塩基を含む)から都合良く製造することができる。該無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅(ic)および第一銅(ous))、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級、および第三級のアミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン(例えば、天然および合成の置換アミン)の塩が含まれる。塩を形成し得る他の医薬的に許容し得る有機非毒性塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸(無機酸および有機酸を含む)から都合良く製造することができる。このような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
式(Ｉ)の化合物は医薬的な使用を意図しているので、それらは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９８％純粋(％は、重量対重量ベース)な形態で提供されるのが好ましい。
式(Ｉ)の化合物を、以下に記載するように製造することができるが、式中、Ｒ6、Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｄ、ｅ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＧは上で定義した通りであり、Ｒ11が水素である化合物について以下の反応式中で説明する。
ＸがＣＯ2、ＣＯＳまたはＣＯＮＲ2である式(Ｉ)の化合物は、適当な酸(II)をアルコール、チオールまたはアミン(III)と、反応式１(式中、ＥはＯ、ＳまたはＮＲ2である)に示すように、このような縮合反応のための通常の試薬、例えばＥＤＣＩを用いて縮合することにより製造することができる(Pottorf, R. S.；Szeto, P. Handbook of Reagents for Organic Synthesis中：Activating Agents and Protecting Groups；Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.；Wiley：Chichester, 1999；pp 186-188)。酸(II)およびアルコール、チオールおよびアミン(III)は、いずれも市販品として入手可能であるかまたは既知の方法を用いて容易に製造される。
反応式１
Figure 0004980928
ＸがＳＣＯまたはＯＣＯである式(Ｉ)の化合物は、適当なチオールまたはアルコール(IV)を、適当な酸(Ｖ)と、反応式２(式中、ＥはＳまたはＯである)に示すように、このような反応を行うのに通常使用される試薬、例えばＥＤＣＩを用いて縮合することにより製造することができる。(Pottorf, R. S.；Szeto, P. Handbook of Reagents for Organic Synthesis中：Activating Agents and Protecting Groups；Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.；Wiley：Chichester, 1999；pp 186-188)。アルコールおよびチオール(IV)、ならびに酸(Ｖ)は、いずれも市販品として入手可能であるかまたは既知の方法を用いて直接、製造される。
反応式２
Figure 0004980928
ＸがＳまたはＯである式(Ｉ)の化合物は、適当なチオールまたはアルコール(IV)を、適当なアルキルハライドまたはスルホネートエステル(VI)を用いて、反応式３(式中、ＥはＳまたはＯであり、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネートまたはアレーンスルホネートである)に示すようにアルキル化することにより製造することができる。反応は、通常、塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドを用いて行う(Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984)。アルコールおよびチオール(IV)、ならびにアルキルハライドまたはスルホネート(VI)は、いずれも市販品として入手可能であるかまたは既知の方法を用いて容易に製造される。式(Ｉ)の化合物(ＸはＳＯまたはＳＯ2)は、式(Ｉ)の化合物(ＸはＳである)から、例えばｍＣＰＢＡを用いた酸化により容易に得ることができる(Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031)。
反応式３
Figure 0004980928
式(Ｉ)の化合物(ＷはＣ2-3アルケニレンである)は、適当なホスホニウム塩(VII)と適当なアルデヒド(VIII)の間のウィッティヒ反応により、反応式４(ｍ＋ｎ＜３であることを条件としてｍは１または２であって、ｎは０または１である)に示すように、製造することができる。反応式４に記載するアプローチに対する別法として、式(Ｉ)の化合物(ＷがＣ2-3アルケニレンである)を、適当なアルデヒド(IX)と適当なホスホニウム塩(Ｘ)の間のウィッティヒ反応により、反応式５(ｑ＋ｒ＜３であることを条件としてｑは０または１であって、ｒは１または２である)に示すように製造することができる。反応は、適当な塩基、例えばＮａＯＭｅまたはＬiＨＭＤＳの存在下に行う(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.；Wiley：New York, 1992；pp 956-963)。ホスホニウム塩(VII)および(Ｘ)、ならびにアルデヒド(VIII)および(IX)は、いずれも市販品として入手可能であるかまたは、既知の方法を用いて容易に製造される。ＷがＣ2-3アルキレンである式(Ｉ)の化合物は、ＷがＣ2-3アルケニレンである式(Ｉ)の化合物から、例えばパラジム炭素を触媒として用いた水素化反応により容易に製造することができる。
反応式４
Figure 0004980928
 反応式５
Figure 0004980928
Ｗが結合、ＸがＳまたはＯであって、ＡがＮまたはＣ−Ｒ1(Ｒ1はＣＮ)である式(Ｉ)の化合物は、適当なヘテロアリールハライド(XI)を、適当なアルコールまたはチオール(III)と、反応式６(Ｈalはハロゲンを表し、ＥはＳまたはＯである)に示すように縮合させることにより製造することができる。反応は、例えば水酸化カリウムおよび炭酸カリウムなどの適当な塩基性系の存在下、トリス(３,６−ジオキサヘプチル)アミンの存在下に行う(Ballesteros, P.；Claramunt, R. M.；Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564)。ヘテロアリールハライド(XI)およびアルコール／チオール(III)は、市販品として入手可能であるかまたは既知の方法を用いて容易に製造される。
反応式６
Figure 0004980928
ＧがＮＣ(Ｏ)ＯＲ4、ＮＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＮＣ(Ｏ)Ｒ4またはＮ-Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ4である式(Ｉ)の化合物は、反応式７に示す経路により製造することができ、この反応式において式(XII)のアナミン(anamine)を式(XIII)の塩化アクリル(ＡはＯ、ＮＲ5、結合またはＣ(Ｏ)Ｏである)と縮合させる。反応は、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下に行う(Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417)。ＧがＮＣＯＮＲ4Ｒ5であって、Ｒ5は水素である式(Ｉ)の化合物は、アミン(XII)を適当なイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ4と反応させることにより製造してもよい(Boswell, R. F., Jr., et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008)。ＧがＮ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4である式(Ｉ)の化合物は、アミン(XII)を、適当なα-ハロエステルでアルキル化することにより製造してもよい(Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714)。アミン(XII)は、通常、N−tert−ブトキシカルボニル前駆体(反応式１〜６に概説されている経路のうちの１つにより製造される)から、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた脱保護により得られる。(Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031)。
反応式７
Figure 0004980928
ＧがＮ−ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物は、反応式８に示すように、式(XIV)で示される塩化ヘテロアリールを用いたアミン(XII)の縮合により製造してもよい(Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741；Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355)。
反応式８
Figure 0004980928
Ｒ1がＣＮである式(Ｉ)の化合物は、対応する非置換ピリジンからReissert反応により製造することができる(Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377)。同様の反応を用いてＲ1がハロゲンである化合物を製造することができる。(Walters, M. A.；Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578)。Ｒ1がハロゲンである化合物を、遷移金属により触媒されたクロスカップリング反応により、Ｒ1がＣ1-4アルキルである対応する化合物に変換することができる。(Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863)。
他の式(Ｉ)の化合物は、上に記載した方法と類似の方法または本質的に既知の方法により製造してもよい。
さらに、式(Ｉ)の化合物の製造についての詳細は、実施例に見い出される。
式(Ｉ)の化合物は、１個ずつ、または、少なくとも２個、例えば５〜１０００個、より好ましくは１０〜１００個の式(Ｉ)の化合物からなる化合物ライブラリーとして、製造することができる。化合物ライブラリーは、溶液か、固相化学のいずれかを用い、当業者に知られた手順を用いて、コンビナトリアル「スプリット・ミックス法」によるアプローチまたは多重パラレル合成で製造することができる。
式(Ｉ)の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基(例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基)を保護してもよい。保護基は、式(Ｉ)化合物の合成においてどの段階で除去してもよいし、または式(Ｉ)の最終化合物に存在していてもよい。種々の不安定な官能基が保護されるであろう方法、および生じた保護誘導体を開裂する方法についての総合的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd editionにおいて与えられている。
あらゆる新規な中間体、例えば上で定義された中間体は、式(Ｉ)の化合物の合成において利用されるであろうし、ゆえにそれらもまた本発明の範囲内に同様に含まれるが、例えば式(XII)：
Figure 0004980928
 (XII)
[式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｄ、ｅ、Ｒ6およびＲ8基は式(Ｉ)の化合物のために上で定義した通りである]で示される化合物が挙げられる。
本発明のさらに別の態様は、式(XII)の化合物(式中、Ｒ6およびＲ8は水素を表し、ｄおよびｅは各々２を表し、Ａ、Ｂ、Ｗ、ＸおよびＹ基は式(Ｉa)化合物のために上で定義した通りである)に関する。
上で指摘したように、式(Ｉ)の化合物は、ＧＰＲ１１６作動薬として、例えば肥満および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような使用のために、式(Ｉ)の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与されるであろう。
さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬品として使用するために提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本発明の組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療的有効量の式(Ｉ)化合物またはその医薬的に許容し得る塩を包含する。
さらに、本発明は、ＧＰＲ１１６の調節による病気の治療、結果として例えば飽満感の調節による肥満の予防的または治療的処置のため、または糖尿病の治療のための、医薬的に許容し得る担体および非毒性の治療的有効量の式(Ｉ)化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、他の治療成分またはアジュバントを含む場合もあろう。本発明の組成物は、任意の特定の場合において最も適した経路は、活性成分が投与される個々の宿主、およびその症状の性質と重症度に依存するであろうが、経口、経腸、局所および非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)投与に適した組成物を含む。医薬組成物は、単位投薬形態で好都合に提示され、医薬分野で周知の任意の方法によって製造され得る。
実際に、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体との密な混合物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)投与のために望ましい製剤形態に応じて多様な形態を取り得る。
従って、本発明の医薬組成物は、各々が予め決められた量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤などの経口投与に適した個別単位として提示され得る。さらに、本発明の組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳濁液として、与えられ得る。上で述べた一般的な投薬形態に加えて、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、制御放出法および／または送達手段によって投与してもよい。組成物は、製薬学のどの方法によって製造してもよい。一般的に、そのような方法には、活性成分と、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体を合わせる工程が含まれる。通常、組成物は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または両方を均一かつ密に混合することにより製造される。次いで生成物は、望ましく提示されるよう好都合に形作ることができる。
さらに、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、１またはそれ以上の他の治療的に活性な化合物との組合せによる医薬組成物に包含され得る。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体の担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体の担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口投与形態のための組成物の製造において、あらゆる好都合な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を形成してもよく；一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成してもよい。投与が容易であるので錠剤およびカプセルは、好ましい経口投薬単位であり、ゆえに、固体の医薬担体が用いられる。適宜、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によって、コーティングしてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤を、適宜、１またはそれ以上の補助的な成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合することもある粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を適当な機械で圧縮することにより、製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で、成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含み、各カシェまたはカプセルは活性成分を約０．０５ｍｇから約５ｇ含むのが好ましい。
例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、全組成の約５から約９５パーセントに変化させ得る担体物質の適当で好都合な量と配合させた、約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬物を含むことができる。単位投与形態は、一般的に、約１ｍｇから約２ｇ、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含むであろう。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水中懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが包含され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物において製造することもできる。さらに保存剤は、微生物の有害な増殖を防ぐために包含され得る。
注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌した水性溶液または分散液を含む。さらに、本発明の組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末という形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るよう有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の状態で、安定でなければならず；従って、好ましくは、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に対抗して保存すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または懸濁媒体であってよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所使用に適した形態を取ることができる。さらに、本発明の組成物は、経皮的な手段での使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を用いて、従来の加工方法により製造され得る。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を約５重量％から約１０重量％の化合物と共に混合することにより製造し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を得る。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、経腸投与に適した形態であってもよい。混合物は単位投与量の坐剤を形成するのが、好ましい。適当な担体には、当分野で一般的に用いられるココアバターおよび他の物質が含まれる。坐剤は、軟化または溶融した担体と組成物を最初に混合し、次いで、冷却して型の中に成形することにより好都合に作ることができる。
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、１またはそれ以上の付加的な担体成分、例えば、希釈液、緩衝液、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(抗酸化剤を含む)を包含し得る。さらに、対象となる受容者の血液と製剤を等張にするために、他のアジュバントが包含されていてもよい。式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮形態で製造してもよい。
一般的に、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇの次数での投与量レベル、あるいは１日に患者１人当たり、約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルは、上で示した症状の治療に有用である。例えば、肥満は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日に患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与により有効に治療されるであろう。
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な投与レベルは、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬の組み合わせおよび治療を受けている個々の疾患の重症度を含む多様な要因に依存するであろうことは理解される。
式(Ｉ)の化合物は、ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状の治療に用いることができる。
ゆえに本発明は、ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状には、肥満および糖尿病が含まれる。本出願の背景において肥満治療は、肥満および過剰な食物摂取と関連した他の摂食異常などの疾患または症状を、例えば食欲および体重の低下、体重低下の維持およびリバウンドの予防、糖尿病(１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性および糖尿病合併症、例えば神経障害、腎症、網膜症、白内障、心血管系合併症および異常脂質血症を含む)の予防により処置することを包含することを意図している。そして機能性消化不良をもたらす、摂取脂肪に対する感受性の異常を有する患者の治療が包含される。さらに本発明の化合物を用いて、代謝性疾患、例えばメタボリック症候群(シンドロームＸ)、耐糖能異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧を治療することができる。
さらに本発明は飽満感を調節する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は肥満を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、１型および２型糖尿病を含む糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている患者に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、メタボリック症候群(シンドロームＸ)、耐糖能異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている患者に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、上記の症状の治療において使用するために、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
また本発明は、上記の症状の治療のための薬物の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の方法において、用語「処置(治療)」には、治療学的および予防学的な処置の両方が含まれる。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、単独であるいは１またはそれ以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療学的に活性な化合物は、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の処置のためのものであり得る。治療学的に活性な化合物を、同時に、連続して、または別々に投与することができる。
式(Ｉ)の化合物は、肥満および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物(例えば、インスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼインヒビター、膵リパーゼインヒビター、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α２作動薬、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γ作動薬、混合ＰＰＡＲ−α／γ作動薬、ＲＸＲ作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、抗肥満薬、例えば膵リパーゼインヒビター、ＭＣＨ−１拮抗薬およびＣＢ−１拮抗薬(または逆作動薬)、アミリン拮抗薬、リポキシゲナーゼインヒビター、ソマトスタチン類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解剤、ＧＳＫインヒビター、ガラニン受容体作動薬、食欲抑制薬、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害薬、例えばシブトラミン、ＣＲＦ拮抗薬、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビターまたはソルビトール脱水素酵素阻害薬)と共に投与することができる。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与を含む併用療法は、本発明のさらに別の態様を表す。
さらに本発明は、哺乳動物、例えばヒトの肥満を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量、および別の抗肥満薬を、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
さらに本発明は、肥満治療のための、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および別の抗肥満薬の使用を提供する。
さらに本発明は、肥満治療のための、別の抗肥満薬と組み合わせて使用するための薬物の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満薬を同時投与するかまたは順にあるいは別個に投与することができる。
併用には、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と他の抗肥満薬の両方を包含する製剤の投与、または各薬物の、異なる製剤の同時または別個の投与が含まれる。式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および他の抗肥満薬の薬理学的特性が許すなら、２つの薬物の併用が好ましいであろう。
さらに本発明は、肥満治療用の薬物の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、別の抗肥満薬、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、上記の方法におけるそのような組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１６作動薬は、中枢作用性抗肥満薬との組み合わせにおいて、特に有用である。
本発明のこの態様に従い、併用療法において使用される他の抗肥満薬は、好ましくはＣＢ−１調節物質、例えばＣＢ−１拮抗薬または逆作動薬である。ＣＢ−１調節物質の例には、ＳＲ１４１７１６(リモナバント)およびＳＬＶ−３１９((４Ｓ)−(−)−３−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド)；ならびにEP576357、EP656354、WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO 03/075660、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO 04/035566、WO 04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO 04/058255、WO 04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO 04/069837、WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261およびWO 04/108728およびこれらの中で開示されている文献において開示されている化合物が含まれる。
ＧＰＲ１１６の関与が示唆されてきた他の疾患または症状には、WO 00/50562およびUS 6,468,756において記載されているものが含まれ、例えば心臓血管疾患、高血圧、呼吸器疾患、妊娠異常、胃腸疾患、免疫異常、筋骨格疾病、うつ病、恐怖症、不安、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
全ての公表物(例えば、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない)は、個々の公表物が完全に記載されている通りに引用によって本明細書中に取り込まれると具体的にかつ個々に示されているかのように、引用によって本明細書中に取り込まれる。
ここで本発明を、以下に示す実施例に言及することにより説明するが、これら実施例は例示の目的で挙げられているのであって、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
（実施例）
材料および方法
カラムクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、ＳｉＯ2(４０〜６３メッシュ)上で行った。ＬＣＭＳデータは、以下のようにして得た：Atlantis３μＣ18カラム(３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分)を用い、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液を用いて６分間溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出した。グラジエント情報：０．０〜０．３分：１００％Ｈ2Ｏ；０．３〜４．２５分：１０％Ｈ2Ｏ−９０％ＣＨ3ＣＮまで上昇；４．２５〜４．４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで上昇；４．４〜４．９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４．９〜６．０分：１００％Ｈ2Ｏに戻す。マススペクトルは、正(ＥＳ+)イオンまたは負(ＥＳ-)イオンモードのどちらかでエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。ジョーンズ試薬は、Meinwald J., et al. Org Synthesis, Coll. Vol. V,866に記載されている方法に従い製造した。
略語および頭字語：Ａｃ：アセチル；Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル；ｔ−Ｂｕ：tert−ブチル；１８Ｃ６：１８−クラウン−６；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−(ジメチルアミノ)ピリジン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅt：エチル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；Ｐｈ：フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。以下に示す化合物の合成は、別の場所に記載されている：４−(３−ブロモ−２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Piotrowski, D. W., et al. WO 04/013137；４−(３−ブロモプロピル)ピリジン臭化水素酸塩：Elpern R., et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1951-1954；３−(２−シアノピリジン−４−イル)プロピルアセテート：Ornstein, P. L., et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97；４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Bru-Magniez, N., et al. 米国特許5,317,025；４−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Cain, G. A., et al. 米国特許5,252,586；４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Hiscock, S. D., et al. WO 03/049737；４−(２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Piotrowski, D. W., et al. WO 04/013137；４−(３−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Keenan, R. M., et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559；４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸アミド：Obikawa, T.; Ikukawa, S., JP 03133963；ピリジン−４−イルメチルホスホン酸ジエチルエステル：Hutchison A. J. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2171-2178；２−(４−ピリジル)エタンチオール：Hayashi, H.; Hayashi, K., 米国特許6,720,426；３−ピリジン−４−イルプロパン−１−チオール：Burgess, D. M.; Bayer, H. O., J. Org. Chem. 1963, 28, 2283-2288；トリフェニルピリジン−４−イルメチルホスホニウムブロミド：Carsky, P., et al. Liebigs Ann. 1980, 291-304。他の全ての化合物は、商業的供給源から入手可能であった。
製造例１：４−メルカプトメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌したＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−(４−トルエンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)およびチオ尿素(９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ)の、ＥtＯＨ(１ｍＬ)溶液を、穏やかな還流下で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて４−カルバムイミドイルスルファニルメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのトシレート塩を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２７４．０[Ｍ＋Ｈ]+。この塩(２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(１ｍＬ)溶液および濃ＮＨ3水溶液(２ｍＬ)を２０分間攪拌しながら１００℃に加熱した。冷却し、この混合物をＥt2Ｏ(３０ｍＬ)とＨ2Ｏ(１０ｍＬ)に分配した。２Ｍ ＨＣlおよび飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を用いて水相のｐＨを７に調節した。有機相を１Ｍ ＮaＯＨ(１５ｍＬ)で抽出し、次いで水性抽出物を２Ｍ ＨＣlでｐＨ７の中性にした。濁った混合物をＥt2Ｏ(５０ｍＬ)で抽出し、次いで有機抽出物を食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過および溶媒の蒸発により、標記化合物を得た：δH(CDCl3) 1.05-1.20(m, 2H), 1.35(t, 1H), 1.48(s, 9H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.60-2.80(m, 2H), 4.05-4.25(m, 2H)。
製造例２：４−(２−メチルアミノエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ＭｅＮＨ2(１．４１ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．８２ｍｍｏｌ)を、攪拌した４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(６３９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ)の無水ＰｈＭｅ(２ｍＬ)溶液に加えた。３０分後、溶液を減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦ(２ｍＬ)および無水ＭeＯＨ(２ｍＬ)を加えた。攪拌溶液をＮaＢＨ4(１２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ)で処理した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)とＨ2Ｏ(２０ｍＬ)に分配した。有機層を食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して標記化合物を得た：δH(CDCl3)1.00-1.10(m, 2H), 1.35-1.45(m, 10H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.50-2.70(m, 4H), 3.90-4.10(m, 2H)。
製造例３：４−(３−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004980928
 Ｋ2ＣＯ3(１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(３０ｍＬ)溶液を、攪拌した３−(２−シアノピリジン−４−イル)プロピル・アセテート(４．９４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ)のＭeＯＨ(１３０ｍＬ)溶液に加えた。２５分後、ＭeＯＨを減圧下で除去し、次いで水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：３)により精製して標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝１６３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例４：[３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)−２−オキソプロピル]トリフェニルホスホニウムブロミド
Figure 0004980928
 ４−(３−ブロモ−２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ3(２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を、３時間攪拌しながら還流下に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＭｅＣＮ−ＰｈＭe溶液に溶解した。溶媒を減圧下に留去して、固体を得、これをＥt2Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、さらにＥt2Ｏで洗浄して標記化合物を得た：δH(ＣＤ3ＣＮ) 1.00-1.10(m, 2H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.50-1.57(m, 2H), 2.65-2.80(m, 4H), 3.95-4.05(m, 2H), 5.03(d, 2H), 7.70-7.80(m, 12H), 7.85-7.95(m, 3H)。
製造例５：４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン
Figure 0004980928
 ＴＦＡ(１０ｍＬ)を、攪拌した４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例５３、１．１３ｇ、３．６ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(１５ｍＬ)溶液に２分間で加えた。２０℃で１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１８０ｍＬ)に溶解した。この溶液を１Ｍ ＮaＯＨ(３０ｍＬ)および食塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)中に取り、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２１９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例６：tert−ブチルメチルカルバモイル・クロリド
Figure 0004980928
 無水ピリジン(１６２μＬ、２．０ｍｍｏｌ)を、勢いよく攪拌したトリホスゲン(２０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(５ｍＬ)溶液に加えた。tert−ブチルメチルアミン(２４０μＬ、２．０ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を２０℃で３日攪拌した。ＣＨ2Ｃl2を２０℃／２３０ｍｍＨｇで除去し、次いでＥt2Ｏ(２０ｍＬ)を加えた。沈殿した固体を濾過により除去し、次いでＥt2Ｏを２０℃／２５０ｍｍＨｇで蒸発させて標記化合物を得た：δH(CDCl3)1.45(s, 9H), 3.15(s, 3H)。
実施例５９に記載の方法と類似した方法を用いて、表１に列挙した化合物を、対応するアルコールから製造した。
表１
Figure 0004980928
製造例１０：(２−メチルピリジン−４−イルメチル)トリフェニルホスホニウム・クロリド
Figure 0004980928
 塩化チオニル(１３．６４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ)を、乾燥ＣＨ2Ｃl2(６０ｍＬ)中の(２−メチルピリジン−４−イル)メタノール(１．３１４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ)の氷冷した攪拌溶液に１０分間でゆっくり加えた。室温に暖めて、さらに１．５時間攪拌した後に、トルエン(５０ｍＬ)、次いで十分な飽和Ｎa2ＣＯ3水溶液を加えて水相のｐＨを１０にした。水性成分を分離し、さらにトルエン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ヨウ化ナトリウム(２００ｍｇ)およびトリフェニルホスフィン(８．４０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ)を加え、溶媒量を１０ｍＬに減少させた。攪拌した混合物を６０℃で４８時間加熱、冷却し、固体を濾過により集めた。これをエーテル(１０ｍＬ)で洗浄し、風乾して標記ホスホニウム塩を得た：δH(ＤＭＳＯ) 2.26(s, 3H), 5.20(d, 2H), 6.70(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.70-7.79(m, 12H), 7.91-7.94(m, 3H), 8.30(d, 1H)。
製造例１１：２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ[４．５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌した４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(６０ｍＬ)溶液を氷浴上で冷却し、デス−マーチン・ペルヨージナン(１．８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、反応混合物をエーテル(１２０ｍＬ)で希釈し、２Ｍ ＮaＯＨ水溶液(７０ｍＬ)で洗浄した。水相をエーテル(６０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相を水(５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：２)により精製して標記化合物を得た：δH(CDCl3) 1.48(s, 9H), 1.48-1.62(m, 2H), 1.62-1.77(m, 3H), 1.91-2.08(m, 3H), 3.35(m, 2H), 3.56(m, 2H), 5.51(d, 1H)。
実施例１：４−(３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニルカルボニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 １−(tert−ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸(９０ｍｇ、３９０μｍｏｌ)およびＥＤＣＩ(９４ｍｇ、４９０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(３ｍＬ)中混合物を３０分間攪拌し、次いでＤＭＡＰ(８ｍｇ、６５μｍｏｌ)および３−ピリジン−４−イルプロパン−１−チオール(５０ｍｇ、３２６μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(１ｍＬ)溶液で処理した。２０時間後、反応混合物を約１ｍＬに濃縮し、次いでＥt2Ｏ(２ｍＬ)を加えた。得られた粘性物質から溶媒をデカントし、これをクロマトグラフィー(Ｅt2Ｏ)にかけて標記化合物を得た：ＲＴ＝３．４９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６５．０[Ｍ＋Ｈ]+。
表２に示す化合物を、実施例１に記載の手順と同様に、チオールまたはアルコールの、適当な酸との縮合により製造した。
表２
Figure 0004980928
Figure 0004980928
Figure 0004980928
実施例２０：(Ｅ)−４−[メチル(３−ピリジン−４−イルアクリロイル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 (Ｅ)−３−ピリジン−４−イルアクリル酸(１００ｍｇ、６７１μｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(１３３ｍｇ、６７１μｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(９１ｍｇ、６７１μｍｏｌ)、ＮＥt3(９４μＬ、６７１μｍｏｌ)および無水ＣＨ2Ｃl2(３ｍＬ)の混合物を２０分間攪拌し、次いで１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジン(１３１ｍｇ、６１０μｍｏｌ)で処理した。３日後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2(２ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(１０ｍＬ)、飽和ＮaＨＣＯ3(１０ｍＬ)水溶液および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。ＣＨ2Ｃl2溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４６．２[Ｍ＋Ｈ]+。
表３に示す化合物は、実施例２０に記載のものと同様の手順で、適当な酸とアミンの縮合により製造した。
表３
Figure 0004980928
実施例２６：４−(２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌した２−(４−ピリジル)エタンチオール(２１３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液をｔ−ＢuＯＫ(６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)で処理した。４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで還流下に加熱した。１８時間後、反応物を２０℃に冷却し、Ｅt2Ｏ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により標記化合物を得た：ＲＴ＝２．９２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３７．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２６に例示するように、適当なピペリジン−含有メシレートを使用した、ピリジン−含有チオールまたはアルコールのｔ−ＢuＯＫ−介在アルキル化を用いて、表４に列挙した化合物を製造した。
表４
Figure 0004980928
Figure 0004980928
Figure 0004980928
実施例４０：４−(３−ピリジン−４−イルプロポキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 固体のｔ−ＢuＯＫ(１５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ)を、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１４３ｍｇ、７１２μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(６ｍＬ)溶液に一度に加え、次いで４−(３−ブロモプロピル)ピリジン臭化水素酸塩(２００ｍｇ、７１２μｍｏｌ)およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(２６ｍｇ、７１μｍｏｌ)を加えた。２４時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、５：１〜４：１)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝１．８９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３２１．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４１：４−[３−(ピリジン−４−イルオキシ)プロピル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ４−クロロピリジン塩酸塩(０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ)を、粉砕したＫＯＨ(１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ)の無水ＰｈＭｅ(５０ｍＬ)の攪拌した懸濁液に加えた。１０分後、４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１．８３ｇ、７．５ｍｍｏｌ)およびトリス(３，６−ジオキサヘプチル)アミン(１６０μＬ、０．５ｍｍｏｌ)を加え、次いで反応物を１２０℃に２０時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をＨ2Ｏ(２×１５ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３〜１：４)により標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３２１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４２：４−[２−(ピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例４１に記載のものと同様の条件を用いて、４−クロロメチルピリジンを４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、標記化合物を得た：ＲＴ＝１．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３２１．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４３：４−(２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ｔ−ＢuＯＫ(４４ｍｇ、４００μｍｏｌ)を、攪拌した４−メルカプトメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例１、５０ｍｇ、２１６μｍｏｌ)および２−ブロモ−１−ピリジン−４−イルエタノン臭化水素酸塩(１２１ｍｇ、４３２μｍｏｌ)の無水ジオキサン(３ｍＬ)溶液に加えた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(７０ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(１５ｍＬ)および食塩水(１５ｍＬ)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ4)後、有機相を濾過、濃縮、カラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．７２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３５１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４４および４５：４−(３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−(３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルフィニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ｍＣＰＢＡ(２２４ｍｇ、６５％純粋、８４２μｍｏｌ)を、攪拌した４−(３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例３０、１８９ｍｇ、５６２μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(１５ｍＬ)溶液に加えた。２．５時間後、反応物を飽和Ｎa2ＣＯ3(５ｍＬ)水溶液でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過、濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。標記スルホンは、ＭeＯＨ−ＥｔＯＡｃ(１：１９)を用いて最初に溶離した：ＲＴ＝２．３７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６９．１[Ｍ＋Ｈ]+。標記スルホキシドはＴＨＦで溶離し、さらにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した：ＲＴ＝２．３２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３５３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
表５に列挙する化合物は、実施例４４および４５により例示した手順により、適当なチオエーテルから製造した。
表５
Figure 0004980928
実施例５１：(Ｅ)−４−(２−オキシ−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ＮａＯＭｅ(ＭeＯＨ中２５ｗｔ％溶液を８５μＬ、３７２μｍｏｌ)の無水ＭeＯＨ(３ｍＬ)溶液を、４−ピリジンカルボキシアルデヒドカルボキシアルデヒド(４３ｍｇ、４０１μｍｏｌ)および[３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)−２−オキソプロピル]トリフェニルホスホニウムブロミド(製造例４、２００ｍｇ、３４３μｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(７ｍＬ)中混合物に２５分で滴下した。この混合物を２３．５時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)とＨ2Ｏ(２５ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒蒸発、そしてＲＰＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．０１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５２および５３：(Ｅ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(Ｚ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 Ｋ2ＣＯ3(１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)および１８Ｃ６(６ｍｇ、２３μｍｏｌ)を、攪拌した４−(３−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルピリジン−４−イルメチルホスホニウムブロミド(４５２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(８ｍＬ)溶液に加えた。２０時間後、さらにＫ2ＣＯ3(２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を加え、さらに３時間攪拌し続けた。この混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ｍＬ)とＨ2Ｏ(１０ｍＬ)に分配した。有機相をＨ2Ｏ(１０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ４)。濾過し、溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記(Ｅ)−化合物を得た：δH(CDCl3)1.10-1.20(m, 2H), 1.40-1.50(m, 12H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.30-2.35(m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.05-4.20(br, 2H), 6.37(d, 1H), 6.45-6.55(m, 1H), 7.21(d, 2H), 8.55(d, 2H); RT = 3.04分；および(Ｚ)−化合物: δH(CDCl3) 1.05-1.15(m, 2H), 1.35-1.45(m, 11H), 1.60-1.80(m, 3H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 4.00-4.20(br, 2H), 5.80-5.90(m, 1H), 6.39(d, 1H), 7.20(d, 2H), 8.60(d, 2H)；ＲＴ＝3.11分。
表６に列挙する化合物は、実施例５２および５３に例示した手順でウィッティヒ反応により製造した。
表６
Figure 0004980928
実施例５６：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tertエステル
Figure 0004980928
 攪拌した(Ｚ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例５３、７８ｍｇ、２４６μｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(４ｍＬ)溶液を、Ｐｄ(３０ｍｇ、１０％／Ｃ、２８μｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中スラリーで処理し、次いでＨ2雰囲気下に置いた。４時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を濃縮して、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．０２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１９．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５７：４−(３−ピリジン−４−イルプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 上記実施例５６に概説した手順を用いて、(Ｚ)−４−(３−ピリジン−４−イルアリル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例５５)を還元し、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３０５．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５８：４−(２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ピリジン−４−イルメチルホスホン酸ジエチルエステル(２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(４ｍＬ)溶液を、水素化ナトリウム(油中６０％分散液４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)で処理した。１０分後、４−(２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を導入し、反応混合物を室温で１時間、次いで７０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応物を水(１０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍＬ)で抽出した。有機相を食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：１)で精製して、(Ｅ)−および(Ｚ)−(４−(２−メチル−３−ピリジン−４−イルアリル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を得た：ＲＴ＝２．０７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１７．４[Ｍ＋Ｈ]+。このオレフィン混合物の溶液を、実施例５６に記載の手順を用いて還元し、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．２６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１９．４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５９：(Ｅ)−４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 (Ｅ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例５２、１０１ｍｇ、３１８μｍｏｌ)およびｍＣＰＢＡ(７８ｍｇ、７０％純粋、３１８μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(４ｍＬ)溶液を２０℃で３時間攪拌した。さらにｍＣＰＢＡ(１２ｍｇ、７０％純粋、４９μｍｏｌ)を加え、次いで混合物をさらに４５分間攪拌し、次いでカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、次いでＴＨＦ)により精製して(Ｅ)−４−[４−(１−オキシピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３３．２[Ｍ＋Ｈ]+。このＮ−オキシド(１０６ｍｇ、３１８μｍｏｌ)、Ｍe3ＳiＣＮ(１７０μＬ、１２７５μｍｏｌ)およびＮＥt3(９０μＬ、６４４μｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０ｍＬ)、Ｈ2Ｏ(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１)で精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝４．２６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝６８３．５[２Ｍ＋Ｈ]+。
表７に列挙する化合物は、実施例５９に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
表７
Figure 0004980928
実施例６３：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド
Figure 0004980928
 tert−ブチルイソシアネート(９μＬ、７５μｍｏｌ)を、攪拌した４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、１５ｍｇ、６８μｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(０．５ｍＬ)溶液に加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を短いシリカ・プラグで濾過し、蒸発させて標記化合物を得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１８．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６４：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルメチルアミド
Figure 0004980928
 ４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、４０ｍｇ、１８３μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(１ｍＬ)溶液を、tert−ブチルメチルカルバモイルクロリド(製造例６、５５ｍｇ、３６８μｍｏｌ)に加えた。ＤＩＰＥＡ(７０μＬ、４００μｍｏｌ)を加え、次いで混合物を２０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)で２回精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．９０分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３２．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６５：４−(４−ピリジン−４−イル−ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
Figure 0004980928
 ２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート(１３μＬ、９５μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(０．２ｍＬ)溶液を攪拌した４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、２２ｍｇ、１００μｍｏｌ)およびピリジン(８．５μＬ、１０５μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(１ｍＬ)溶液に加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物をＥt2Ｏ(７ｍＬ)で希釈し、２Ｍ ＮaＯＨ(２ｍＬ)水溶液および水(２ｍＬ)で洗浄した。次いでこのエーテル溶液を１Ｍ ＨＣl水溶液(５ｍＬ)で抽出し、飽和Ｎa2ＣＯ3水溶液を用いて水相をｐＨ９の塩基性にした。得られた混合物をＥt2Ｏ(１５ｍＬ)で抽出し、次いでこれを乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて標記化合物を得た：ＲＴ＝２．３８分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３９３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
表８に列挙する化合物は、実施例６５に記載のものと同様の方法を用いて、適当なクロロホルメートから製造した。
表８
Figure 0004980928
Figure 0004980928
Figure 0004980928
実施例８８：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｏ−トリルエステル
Figure 0004980928
 トリホスゲン(ＴＨＦ中０．０４０７Ｍ溶液を１．５ｍＬ、６１μｍｏｌ)溶液を２−メチルフェノール(１９．８ｍｇ、１８３μｍｏｌ)にアルゴン下で加え、次いで無水ＴＨＦ(０．５ｍＬ)中のＮＥt3(５１μＬ、３６６μｍｏｌ)を導入した。０．５時間攪拌後、得られた混合物の正確に１．０ｍＬを、攪拌した４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、２０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１．０ｍＬ)溶液に加えた。０．５時間後、反応物をＥｔＯＡｃ(１２ｍＬ)で希釈し、水(４ｍＬ)および食塩水(４ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製し、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．１４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３５３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
表９に列挙する化合物は、実施例８８に記載のものと同様の手順に従い、合成した。
表９
Figure 0004980928
実施例９５：２−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004980928
 エチル−２−ブロモプロピオネートの無水ＣＨ2Ｃl2(１ｍＬ)溶液を、攪拌した４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、２０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ)およびＮＥt3(１９μＬ、１４０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(１．０ｍＬ)溶液に加えた。１８時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝１．７７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)３１９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
表１０に列挙する化合物は、実施例９５に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
表１０
Figure 0004980928
実施例９８：オキソ−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]酢酸メチルエステル
Figure 0004980928
 ４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、７０ｍｇ、３２０μｍｏｌ)およびＮＥt3(８９μＬ、６４０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃl2(３．０ｍＬ)溶液を、ニートなクロロオキソ酢酸メチル(３１μＬ、３３５μｍｏｌ)で処理した。５分後に、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．２４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３０５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９９：２−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]ピリミジン
Figure 0004980928
 ４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、２０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ)、２−ブロモピリミジン(１７．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ)および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン(３０μＬ、２００μｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(０．４ｍＬ)溶液を室温で５２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．３１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２９７．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１００：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２']ビピリジニル
Figure 0004980928
 ニートな１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン(２１．５μＬ、１４０μｍｏｌ)を４−(４−ピペリジン−４−イルブチル)ピリジン(製造例５、２１ｍｇ、９６μｍｏｌ)の２−フルオロピリジン(０．４ｍＬ)溶液に加え、攪拌した混合物を８０℃で加熱した。６時間後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝１．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２９６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例 １０１：４−(２，４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 無水ＴＨＦ(１５．３ｍＬ)を満たしたフラスコにリチウムジイソプロピルアミド(ＴＨＦ中２Ｍ溶液２．１６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ)を加えた。−７８℃に冷却後、ニートな４−アセチルピリジン(０．４８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ)を滴下の様式で導入し、得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次いでこの混合物に、(１,１’−カルボニルジイミダゾール(０．６６６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ)を４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(７．６ｍＬ)溶液に一度に加えて室温で４５分間攪拌することにより製造した溶液をカニューレを通してゆっくり加えた。得られた反応混合物をゆっくり室温にもたらし、さらに２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈した。有機相を１０％クエン酸水溶液(２×１５ｍＬ)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２×１５ｍＬ)および食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．７２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４７．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０２：４−(３，５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例１０１に記載のものと類似の方法で、４−アセチルピリジンを４−(２−カルボキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと共に用い、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．８７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６１．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０３：４−[１−(２−シアノピリジン−４−イル)ビニルオキシカルボニルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌したジイソプロピルアミン(１４０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２．５ｍＬ)溶液を−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２．５Ｍ溶液を４１０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ)を加えた。２０分後、この溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ(２．５ｍＬ)中の４−アセチルピリジン−２−カルボニトリルカルボニトリル(１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ)を導入し、４５分間攪拌し続けた。次いでこれに、混合物(４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ)およびＮＥt3(１６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を０℃でイソブチルクロロホルメート(１４７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ)で処理し、次いで室温で１時間攪拌することにより製造)を加えた。得られた反応物を室温に暖め、１８時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に溶解した。この溶液を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(５ｍＬ)および食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３)により、必要な化合物を得た：ＲＴ＝３．８４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３７２．０７[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０４：４−(２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(４．１ｍＬ、２９．２６ｍｍｏｌ)を−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２．５Ｍ溶液を１１．２５ｍＬ、２８．１３ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。１５分間攪拌後、この溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ(２５ｍＬ)中の４−メチルピリジン(２．７４ｍＬ、２８．１３ｍｍｏｌ)を４５分間でゆっくり導入したが、この添加の間に温度が−６０℃を超えないよう確かめながら行った。再び−７８℃に冷却後、４−(３−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(４．５５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を２５分間でゆっくり加え、次いでさらに２時間攪拌し、続いて室温に暖めた。反応物を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈した。有機相を分離し、食塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、次いで蒸発乾固させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝１．８５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０５：４−(２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例１０４に記載のものと類似の手順を用いて、４−メチルピリジンをリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次いで４−オキシラニルメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させ、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．５７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０６：４−(２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 無水ＴＨＦ(２ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(１５０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ)を−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２．５Ｍ溶液を５６０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ)を加えた。１５分間攪拌後、溶液を−７８℃に冷却し、１−ピリジン−４−イルエタノン(１５４μＬ、１．４０ｍｍｏｌ)を導入した。３０分後、４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１．５ｍＬ)溶液を加え、反応物をさらに２時間攪拌し、次いで飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２ｍＬ)でクエンチした。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈後、有機相を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．１５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０７：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−４−オキソブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例１０６に記載の手順を用いて、４−アセチルピリジン−２−カルボニトリルを４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．４５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３７４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０８：４−(１−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ４−(３−ブロモプロピル)ピリジン臭化水素酸塩(２９７ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ)のＥt2Ｏ(２０ｍＬ)懸濁液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液(５ｍＬ)で洗浄し、エーテル溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、次いで容量約２ｍＬに濃縮した。ヘキサン(８ｍＬ)で希釈後、攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム(ペンタン中１．５Ｍ溶液を１．３３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)で処理した。３０分後、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの乾燥Ｅt2Ｏ(２．０ｍＬ)溶液を加え、１時間攪拌し続けた。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液(２ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で希釈した。有機相を食塩水(５ｍＬ)で洗浄、乾燥(ＭｇＳＯ4)後に、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ＭeＯＨ、２５：１)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝１．８３分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０９：(Ｚ)−４−(４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブタ−２−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ４−(２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１０６、１２４ｍｇ、３５６μｍｏｌ)およびＮＥｔ3(１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(３０．５μＬ、４００μｍｏｌ)を加えた。室温で４時間攪拌後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)で希釈し、食塩水(４ｍＬ)で洗浄して乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：４)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．５６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３１．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１０および１１１：４−(４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 Ｐｄ(８０ｍｇ、１０％／Ｃ、７５μｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中のスラリーを(Ｚ)−４−(４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブタ−２−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１０９、４５７ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)攪拌溶液に加え、水素雰囲気を導入した。２．５時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：７)で精製して、最初に標記ケトン：ＲＴ＝３．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３３．３[Ｍ＋Ｈ]+、そして続いて標記アルコールを得た：ＲＴ＝２．６７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１２：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液を８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ)を４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)−２−トリメチルシラニルオキシブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例８、３．２１２ｇ、７．４５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)攪拌溶液に加えた。１時間後、反応物をＥｔ2Ｏ(２５０ｍＬ)に注ぎ、水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：７)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．４７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６０．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１２に記載のものと同様の方法で、表１１に列挙するアルコールを対応するシリルエーテルから製造した。
表１１
Figure 0004980928
実施例１１５：４−(２−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 ジョーンズ試薬(１．７ｍＬ)を、攪拌した４−(２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１０５、１６７ｍｇ、４９９μｍｏｌ)のアセトン(４ｍＬ)溶液に０℃で加えた。反応混合物をこの温度で４．５時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を注意深く加えることによりｐＨ９の塩基性にした。水(２ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈後、沈殿した固体をセライトのパッドで濾過することにより除去した。次いで有機相を分離し、食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて標記化合物を得た：ＲＴ＝２．５６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３３．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１５に記載のものと類似の手順を用いて、表１２の化合物を対応するアルコールから製造した。
表１２
Figure 0004980928
Figure 0004980928
実施例１２０：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)ブチリル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例５９に記載のものと同様の手順を用いて、４−(４−ピリジン−４−イル−ブチリル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを標記化合物に変換した：ＲＴ＝３．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３５８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２１：４−(３−メチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 Ｔi(ＯiＰr)4(１０７μＬ、３６２μｍｏｌ)を攪拌したＮＥt3(５１μＬ、３６２μｍｏｌ)、４−(３−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１１６、６０ｍｇ、１８１μｍｏｌ)およびメチルアミン塩酸塩(２４．４ｍｇ、３６２μｍｏｌ)のＥtＯＨ(１ｍＬ)溶液に加えた。３時間後、ＮaＢＨ4(１１ｍｇ、２９０μｍｏｌ)を加え、攪拌をさらに３時間続けた。反応混合物をＣＨ2Ｃl2(２０ｍＬ)で希釈し、水(４ｍＬ)および食塩水(４ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＭeＯＨ−ＥｔＯＡｃ(１：９)、次いでＭeＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ＮＥｔ3(１：０．５：８．５))で精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．３１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４８．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２１に記載のものと同様の手順を用いて、表１３に列挙する化合物を対応するケトンから製造した。
表１３
Figure 0004980928
実施例１２５：４−(１−ジメチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌した４−(１−メチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１２２、２２ｍｇ、６０μｍｏｌ)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液を８ｍＬ、９００μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃl2(５ｍＬ)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２０ｍｇ、９００μｍｏｌ)で処理した。１８時間後、反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２ｍＬ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．５２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６２．１４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２５に記載のものと同様の手順を用いて、表１４に列挙する化合物を対応するアミンから合成した。
表１４
Figure 0004980928
実施例１２８：４−[２−(２−カルバモイルピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 攪拌した４−[２−(２−シアノピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例６２、５０ｍｇ、１４５μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を、塩化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ溶液を０．１ｍＬ、３００μｍｏｌ)で処理した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に注ぎ、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液(３ｍＬ)および食塩水(５ｍＬ)で洗浄した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．２９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２９：４−[２−(２−エチニルピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 アルゴンパージした４−[２−(２−ブロモピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例３９、７５ｍｇ、１９０μｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を、ＮＥｔ3(３０μＬ、２１５μｍｏｌ)、トリメチルシリルアセチレン(５０μｍＬ、３５５μｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２ｍｇ、１０μｍｏｌ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)で順に処理した。１７時間攪拌後、同量のＮＥt3、トリメチルシリルアセチレン、ヨウ化銅(Ｉ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を再び加えた。４４時間後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製して、４−[２−(２−トリメチルシラニルエチニルピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．５５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４１７．１[Ｍ＋Ｈ]+。メタノール(１０ｍＬ)中のこのアセチレンおよびＫ2ＣＯ3(４５ｍｇ、３２５μｍｏｌ)の混合物を１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３３および１３４：４−[(Ｅ)−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−[(Ｚ)−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例５２および５３に記載のものと同様の方法を用いて、(２−メチルピリジン−４−イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(製造例１０)を、４−(３−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、標記(Ｅ)−オレフィンを得た：δH(CDCl3)1.12(dq, 2H), 1.44(t, 2H), 1.47(s, 9H), 1.61(s, 1H), 1.69(d, 2H), 2.27(q, 2H), 2.54(s, 3H), 2.69(t, 2H), 4.09(m, 2H), 6.30(d, 1H), 6.43(dt, 1H), 7.02(d, 1H), 7.07(s, 1H), 8.39(d, 1H)；および標記(Ｚ)−オレフィン: δH(CDCl3) 1.09(m, 2H), 1.41(t, 2H), 1.46(s, 9H), 1.58(s, 1H), 1.62(d, 2H), 2.34(q, 2H), 2.56(s, 3H), 2.66(t, 2H), 4.06(m, 2H), 5.80(dt, 1H), 6.32(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(s, 1H), 8.45(d, 1H)。
実施例１３５：４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例５６に記載のものと同様の手順を用いて、(Ｅ)−および(Ｚ)−４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１３３および１３４)の混合物をＰd触媒上で水素化して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．７０分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３６：４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004980928
 実施例５２および５３に記載のものと同様の方法を用いて、(２−メチルピリジン−４−イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ[４．５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例１１)と反応させて、(Ｅ)−および(Ｚ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を得た：ＲＴ＝２．３７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４７．３[Ｍ＋Ｈ]+。実施例５６に記載のものと同様の手順を用いて、このオレフィン混合物のサンプルをＥtＯＨに溶解し、Ｐｄ触媒上で水素化し、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．３２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４９．３[Ｍ＋Ｈ]+。
代表的な化合物の生物学的活性を、以下のアッセイ系において試験した：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、これまでに文献に記載されている(例えば、Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K. et al, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344; WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照)。簡単に説明すると、酵母細胞を遺伝子操作し、内因性の酵母Ｇ−α(ＧＰＡ１)を欠失させて、多数の技術を用いて構築したＧ−タンパク質キメラと置き換えている。付加的に、内因性酵母α−細胞ＧＰＣＲ、Ｓte３を欠失させ、選択した哺乳動物のＧＰＣＲ相同的発現を可能にしている。酵母においては、真核細胞で保存されているフェロモンシグナル伝達経路(例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路)の成分は、Ｆus１の発現を促進ささせる。システムは、β−ガラクトシダーゼ(ＬacＺ)をＦus１プロモーター(Fus1p)の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読み取りをもたらすよう、構築されている。
酵母細胞は、Agatepらにより記載されている酢酸リチウム法を適合させることにより形質転換した(Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier)。簡潔には、酵母細胞を、酵母トリプトンプレート(ＹＴ)上で一晩培養した。担体である一本鎖ＤＮＡ(１０μｇ)、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺリポータープラスミド(１つはＵＲＡ選択マーカーを有し、もう１つはＴＲＰを有する)を各々２μｇ、酵母発現ベクター(２μｇ複製起点)におけるＧＰＲ１１６(ヒトまたはマウス受容体)を２μｇおよび酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液をエッペンドルフチューブにピペットで入れた。受容体を含有する酵母発現プラスミド／非受容体対照は、ＬＥＵマーカーを有している。酵母細胞をこの混合物中に接種し、反応を３０℃で６０分間進行させた。次いで酵母細胞を４２℃で１５分間熱ショック処理した。次いで、細胞を洗浄し、選択プレート上に撒いた。選択プレートは、人工的に規定された培地からＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ(ＳＤ−ＬＵＴ)を除いた酵母培地である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後に、選択プレート上で増殖したコロニーを次いでＬacＺアッセイにおいて試験した。
β−ガラクトシダーゼについて蛍光酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１６受容体を有している酵母細胞をＳＤ−ＬＵＴ液体培地中で飽和に達しない濃度まで(すなわち、細胞が分裂し続けていて静止期に達していない)、一晩増殖させた。それらを新鮮培地において希釈して最適なアッセイ濃度とし、９０μｌの酵母細胞を９６ウェルの黒ポリスチレンプレート(Costar)に加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液中で１０倍濃度に希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼに対する基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン・ジ(β−Ｄ−ガラクトピラノシド)(ＦＤＧ)を用いたが、これはフルオレセインを遊離させる酵素のための基質であり、それにより蛍光読み出しが可能となった。各ウェルに２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％トリトンＸ１００を加えた(この界面活性剤は、細胞を浸透性にするために必要であった)。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後に、１ウェル当たり２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えて反応を終結させ、蛍光シグナルを増強させた。次いで、プレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
本発明の化合物は、蛍光シグナルをバックグラウンドシグナル(すなわち、化合物を含まず、１％ＤＭＳＯの存在下で得られたシグナル)の少なくとも〜１．５倍増加させる。少なくとも５倍増加させる本発明の化合物が好ましいであろう。
cＡＭＰアッセイ
組み換えヒトＧＰＲ１１６を発現している安定なセルラインを確立し、このセルラインを用いて、サイクリックＡＭＰ(cＡＭＰ)の細胞内レベルに対する本発明の化合物の効果を調べた。単層細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激緩衝液＋１％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物を用いて３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解させ、cＡＭＰ含有量をPerkin Elmer AlphaScreen(登録商標)(増幅発光近接ホモジニアスアッセイ)cＡＭＰキットを用いて測定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載の通りにした。本発明の化合物は、細胞内cＡＭＰレベルの濃度依存的な増加を示した。
本発明の化合物は、細胞内cＡＭＰレベルにおいて濃度依存的な増加を示し、概してＥＣ50＜１０μＭであった。cＡＭＰアッセイにおいてＥＣ50が１ｕｍより小さい値を示す化合物が好ましいであろう。
インビボ給餌実験
体重ならびに食餌および水摂取に対する本発明の化合物の効果は、逆相点灯で維持された、自由摂餌の雄性Sprague-Dawleyラットにおいて調べられることができる。試験化合物および参考化合物を、適当な投与経路(例えば、腹腔内または経口)により投与し、計測は続く２４時間に行う。ラットを、金網床を用いたポリプロピレンケージ内で、２１±４℃の温度および５５±２０％湿度で個々に飼育する。こぼした食餌を検出するために、ケージパッドの付いたポリプロピレントレイを各ケージの下に置く。動物を、逆相明暗サイクル(０９:３０から１７：３０まで８時間消灯)(この間、部屋を赤色光で照らした)に維持する。動物は、２週間の順応期の間、標準粉末状ラット規定食および水道水に自由に接近させる。この規定食はアルミニウムの蓋を有するガラス製給餌瓶に入れられている。各蓋には、３〜４ｃｍの穴が開いており、餌に近づくことができる。暗期開始時に、動物、給餌瓶および給水瓶の重量を測る(０．１ｇの単位まで)。続いて、本発明の化合物を動物に投与してから１、２、４、６および２４時間後に、給餌瓶および給水瓶を測り、媒体で処理した対照に比してベースラインでの処置群の間の優位な差異を調べる。
選択した本発明の化合物は、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の時点で統計的に有意な食欲低下(hypophagic)効果を示した。
膵臓ベータ細胞(ＨＩＴ−Ｔ１５)のインビトロモデルにおける本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞(継代６０)をＡＴＣＣから得て、ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％ウシ胎児血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを添加)中で培養した。継代数８１を超えた場合のこのセルラインの特性変化について記載した文献に従い、全ての実験は継代７０未満の細胞を用いて行った。(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
cＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて標準的培養培地中、１００,０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルでプレートに入れ、２４時間培養し、次いで培地を捨てた。細胞を、１００μlの刺激緩衝液(Ｈanks緩衝塩類溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４)を用いて室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、刺激緩衝液中(０．５％ＤＭＳＯの存在下)で０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲の化合物の希釈物と置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで７５ｕｌの溶解緩衝液(５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ Ｔween−２０、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４)を各ウェルに加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振盪した。３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により粒状物質を除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに二重に移し、Perkin Elmer AlphaScreen cＡＭＰアッセイキットの説明書に従い処理した。簡単に述べると、最終反応成分の濃度がキット説明書に示されたものと同じ濃度になるように、８μｌのサンプル、５μｌのアクセプタービーズ混合物および１２μ検出混合物を含む２５μｌの反応物を用意した。反応物を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをPackard Fusion機器を用いて読み取った。cＡＭＰについての測定値を既知のcＡＭＰ量による標準曲線(０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ)と比較し、測定値を絶対的cＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを用いてデータを分析した。
本発明の代表的な化合物は、cＡＭＰ上昇におけるＥＣ50が１０μＭ未満であることが見い出された。cＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましいであろう。
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０６細胞／１ｍＬ／ウェルで標準培養培地を使用してプレートに入れ、３日間培養し、次いで培地を捨てた。１１９ｍＭ ＮaＣl、４．７４ｍＭ ＫＣl、２．５４ｍＭ ＣaＣl2、１．１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．１９ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮaＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．４)および０．１％ウシ血清アルブミンを含む添加クレブスリンガー緩衝液(ＫＲＢ)で細胞を２回洗浄した。細胞を、１ｍｌ ＫＲＢを用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次いでそれを捨てた。続いてＫＲＢを用いて２回目のインキュベートを３０分間行い、これを集め、各ウェルについてベースとなるインスリン分泌レベルを計測するために用いた。次いで化合物希釈物(０、０．１、０．３、１、３、１０ｕＭ)を、５．６ｍＭグルコースを添加した１ｍＭ ＫＲＢ中で二重ウェルに加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後に、インスリンレベルの測定のためにサンプルを取った。Mercodia Rat Insulin ELISAキットを、製造者の指示に従い用い、既知のインスリン濃度の標準曲線を使用しててインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリンレベルは、グルコースが存在しない場合のインキュベーション前から得たベースの分泌レベルを差し引いた。データは、ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを用いて分析した。
本発明の代表的な化合物は、インスリン分泌を増大させ、ＥＣ50は１０μＭ未満であることが見出された。インスリン分泌アッセイにおいてＥＣ50が１μＭ未満である化合物が好ましいであろう。

Claims (2)

  1. 式(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
    Figure 0004980928
    (Ｉａ)
    [式中、ＡおよびＢの一方は窒素であって、他方はＣＲ1であり；
    ＷおよびＹは、独立して結合、Ｃ1-3アルキレンまたはＣ2-3アルケニレンであり；
    Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＯＳ、ＳＣＯ、ＣＯＣＨ2Ｓ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ2、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
    ここで、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は４または５原子鎖であり；
    Ｇは、ＣＨＲ3、ＮＣＯＯＲ4またはＮＣＯＮＲ4Ｒ5であり；
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1-4アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｃ3-6アルキルであり；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル(１つまたはそれ以上のフッ素原子またはシアノにより適宜置換されている)、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール(Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、シアノまたはＣＯ2Ｃ1-4アルキルで適宜置換されている)であり；そして
    Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルである]。
  2. 実施例１〜１２９および１３３〜１３６のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
    実施例１：４−(３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニルカルボニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例２０：(Ｅ)−４−[メチル(３−ピリジン−４−イルアクリロイル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例２６：４−(２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例４０：４−(３−ピリジン−４−イルプロポキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例４１：４−[３−(ピリジン−４−イルオキシ)プロピル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例４２：４−[２−(ピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例４３：４−(２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例４４および４５：４−(３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−(３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルフィニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例５１：(Ｅ)−４−(２−オキシ−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例５２および５３：(Ｅ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(Ｚ)−４−(４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例５６：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tertエステル
    Figure 0004980928
    実施例５７：４−(３−ピリジン−４−イルプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例５８：４−(２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例５９：(Ｅ)−４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例６３：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド
    Figure 0004980928
    実施例６４：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルメチルアミド
    Figure 0004980928
    実施例６５：４−(４−ピリジン−４−イル−ブチル)ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例８８：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｏ−トリルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例９５：２−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]プロピオン酸エチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例９８：オキソ−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]酢酸メチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例９９：２−[４−(４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−イル]ピリミジン
    Figure 0004980928
    実施例１００：４−(４−ピリジン−４−イルブチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル
    Figure 0004980928
    実施例１０１：４−(２，４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０２：４−(３，５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０３：４−[１−(２−シアノピリジン−４−イル)ビニルオキシカルボニルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０４：４−(２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０５：４−(２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０６：４−(２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０７：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−４−オキソブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０８：４−(１−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１０９：(Ｚ)−４−(４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブタ−２−エニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１１０および１１１：４−(４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１１２：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例１１５：４−(２−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例１２０：４−[４−(２−シアノピリジン−４−イル)ブチリル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１２１：４−(３−メチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例１２５：４−(１−ジメチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    Figure 0004980928
    実施例１２８：４−[２−(２−カルバモイルピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１２９：４−[２−(２−エチニルピリジン−４−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１３３および１３４：４−[(Ｅ)−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−[(Ｚ)−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブタ−３−エニル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１３５：４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
    実施例１３６：４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)ブチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    Figure 0004980928
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