EA015488B1 - Содержащие диариловый эфир соединения мочевины - Google Patents

Содержащие диариловый эфир соединения мочевины Download PDF

Info

Publication number
EA015488B1
EA015488B1 EA200970296A EA200970296A EA015488B1 EA 015488 B1 EA015488 B1 EA 015488B1 EA 200970296 A EA200970296 A EA 200970296A EA 200970296 A EA200970296 A EA 200970296A EA 015488 B1 EA015488 B1 EA 015488B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
benzylidene
pyridin
trifluoromethyl
piperidin
Prior art date
Application number
EA200970296A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970296A1 (ru
Inventor
Лоррейн Кэтлин Фей
Дуглас Скотт Джонсон
Скотт Эдвард Лазервит
Марк Энтони Моррис
Лицзюань Джейн Ванг
Марвин Джей Мейерз
Сузанн Росс Кестен
Кори Майкл Стифф
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39314409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015488(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200970296A1 publication Critical patent/EA200970296A1/ru
Publication of EA015488B1 publication Critical patent/EA015488B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)или их фармацевтически приемлемой соли; способам получения соединений; промежуточным соединениям, использованным при получении соединений; композициям, содержащим соединения; и способам применения соединений при лечении заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью гидролазы амидов жирных кислот (FAAH).

Description

Настоящее изобретение относится к содержащим диариловый эфир соединениям мочевины и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Изобретение также относится к способам получения соединений, промежуточным продуктам, использованным для их получения, композициям, содержащим такие соединения, и способам применения соединений при лечении заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью гидролазы амидов жирных кислот (ΕΛΛΗ).
Предпосылки создания изобретения
Амиды жирных кислот представляют собой семейство биологически активных липидов с различными клеточными и физиологическими эффектами. Амиды жирных кислот гидролизуются до соответствующих жирных кислот ферментом, известным как гидролаза амидов жирных кислот (ΕΑΑΗ). ΕΑΑΗ представляет собой интегральную мембранную сериновую гидролазу млекопитающих, ответственную за гидролиз целого ряда первичных и вторичных амидов жирных кислот, включая нейромодуляторные соединения анандамид и олеамид. Было показано, что анандамид (арахидоноилэтаноламид) обладает сходными с каннабиноидами анальгезирующими свойствами и высвобождается стимулированными нейронами. Эффекты и эндогенное содержание анандамида возрастают при болевом раздражении, подразумевая его роль в подавлении нейротрансмиссии при болевом раздражении и при оценке аналгезии в поведенческих тестах. В подтверждение этому было показано, что ингибиторы ΕΑΑΗ, повышающие содержание анандамида в головном мозге, эффективны на животных моделях боли, воспаления, тревоги и депрессии (ЫсЫшап Α.Η. е! а1. (2004), 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 311, 441-448; 1ауашапие Α. е! а1. (2006), Вг. 1. РНагтасо1. 147, 281-288; КаШшта 8. е! а1. (2003), Иа1иге Мей., 9, 76-81; РюшеШ Ό. е! а1. (2005), Ргос. №111. Αсай. 8сг, 102, 18620-18625).
Соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы ΕΑΑΗ, а потому применимы при лечении целого ряда нарушений, в особенности боли. Другие состояния, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, включают недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, тошноту, когнитивные нарушения, тревогу, депрессию, нарушения сна, нарушения питания, нарушения движений, глаукому, псориаз, рассеянный склероз, цереброваскулярные нарушения, травму головного мозга, желудочно-кишечные расстройства, гипертонию или сердечно-сосудистое заболевание.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой каждый В1 независимо представляет собой водород, -ΟΗ, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, арил, гетероарил, -Ο-арил, -Ο-гетероарил, -ΝΗ2, -NΗС(Ο)С1-С6-алкил, -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкил, -NΗС(Ο)С3-С6-циклоалкил, -NΗС1-С6-алкил, СН -ί.’(Ο)ΝΒ'Β или -С(О)С1-С6-алкил; причем каждая В1-С1-С6-алкильная группа необязательно замещена -О-С1-С6-алкильной группой или 1-3 -ΟΗ заместителями;
В' и В'' независимо выбирают из Η или С1-С6-алкила;
В2 представляет собой арил, гетероарил, -СЮ)-арил или -СЮ)-гетероарил;
каждый В3 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -Ο-Ο-Сзалкил, -8-С1-С6-алкил, -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкил, -8-С3-С6-циклоалкил и -Ο-С^Сз-циклоалкил; причем упомянутые В3-С1-С6-алкильные, -Ο-С1-С6-алкильные, -8-С1-С6-алкильные, -(СΗ2)0-3-С3-С6циклоалкильные, -8-С3-С6-циклоалкильные и -Ο-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены
1-4 галогенами, галогеналкилами, -Ο-галогеналкилами, -С1-С6-алкилами или ^(О-С^алкил);
В4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил, -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкил или галоген; причем упомянутые В4-С1-С6-алкильные, фенильные и -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 галогенами, -С1-С6-алкилами или ^(О-Сз-алкил);
X представляет собой Ν, С или СИ;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
Αγ представляет собой арил, -СШ-арил или гетероарил, причем упомянутые арильные, -СН-арильные и гетероарильные группы необязательно независимо замещены 1-4 заместителями, выбранными из водорода, -С1-С6-алкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкила, галогена, галогеналкила, -Ο-галогеналкила, -С^О-С^алкила, -Ο-С1-С6-алкила, -8-С1-С6-алкила, -Ο-С^Сз-алкенила, -Ο-С^Сз-алкинила, СН арила, гетероциклила или гетероарила; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, -(СΗ2)0-3-С3-С6-циклоалкильные, -С^О-С^алкильные, ^(О-С^алкил),
-8-С1-С6-алкильные, арильные, -СН-арильные, гетероциклильные и гетероарильные заместители на Αγ
- 1 015488 необязательно независимо замещены 1-4 -С1-Сб-алкилами, -С1-Сб-алкокси, -ОН или галогенами; или их фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к отдельным группам соединений, каждое из которых определено формулой I, в которой Аг выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, фенила, бензила, хиназолина, пиридо [2,3-6] пиримидина, хиноксалина, бензотиазола или тиадиазола, причем каждый независимо замещен согласно приведенному выше определению, и определения К1, К2, К3, К4, X, т и η приведены выше. В составе каждой из таких групп существуют подгруппы соединений и их фармацевтически приемлемые солевые формы, в которых К2 выбирают из группы, состоящей из пиридина, изоксазола, пиразина, пиридазина, бензизоксазола, фенила, пирроло[2,3-Ь]пиридина, бензотриазола, пиразола, триазола, тиадиазола или тиазола, причем каждый независимо замещен согласно приведенному выше определению для формулы I.
Одна группа соединений представляет собой соединения, определенные формулой I, в которой Аг представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, бензотиазол; К2 представляет собой изоксазол, пиридил, пиразинил или пиридазинил; т равно 0, 1 или 2; η равно 0-2 и X представляет собой С или СН; или их фармацевтически приемлемую соль. В составе такой группы существуют соединения, в которых Аг замещен 1-3 группами, выбранными из галогеналкила, -О-галогеналкила, -С1-С6-алкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкила, галогена или СИ, или их фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение также, отчасти, относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество описанного здесь соединения и его фармацевтически приемлемых солей. Подразумевается, что ссылка на одно или несколько описанных здесь соединений включает соединения, описанные и/или конкретно перечисленные в настоящем описании, включая соединения, соответствующие формулам I и II, и конкретно перечисленные здесь соединения.
Изобретение также относится, отчасти, к способам лечения опосредованных РААН заболеваний или состояний, включая острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, тошноту, когнитивные нарушения, тревогу, депрессию, нарушения сна, нарушения питания, нарушения движений, глаукому, псориаз, рассеянный склероз, цереброваскулярные нарушения, травму головного мозга, желудочно-кишечные расстройства, гипертонию или сердечно-сосудистое заболевание, у субъекта путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных здесь соединений и их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании используются представленные ниже определения. Некоторые из химических формул могут содержать черту (-) для указания связи между атомами или указания места присоединения.
Замещенными группами являются группы, в которых один или несколько атомов водорода были замещены одним или несколькими атомами или группами, отличными от атома водорода.
Термин алкил относится к неразветвленным или разветвленным насыщенным углеводородным группам, содержащим, как правило, определенное число атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, 2-метилбут-2-ил, 2,2,2-триметилэт-1-ил, н-гексил и т.п.
Термин алкенил относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, содержащим одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей и содержащим определенное число атомов углерода (т.е. С2-С6-алкенил). Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропен-1-ил, 1-пропен-2-ил, 2-пропен-1-ил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 3-бутен-1-ил,
3-бутен-2-ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 2-метил-1-пропен-1-ил, 2-метил-2-пропен-1-ил, 1,3-бутадиен-1ил, 1,3-бутадиен-2-ил и т.п.
Термин алкинил относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, содержащим одну или несколько углерод-углеродных тройных связей и содержащим определенное число атомов углерода (т.е. С2-С6-алкинил). Примеры алкинильных групп включают этинил, 1-пропин-1-ил,
2-пропин-1-ил, 1-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 3-бутин-2-ил, 2-бутин-1-ил и т.п.
Термин алканоил относится к алкил-С(О)- группам, где значение термина алкил определено выше. Примеры алканоильных групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и т. п.
Термин алкокси относится к алкил-О- группам, в которых алкильные фрагменты, которые могут быть неразветвленными или разветвленными, содержат 1-6 атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, втор-пентокси и т.п. Термины алкенилокси и алкинилокси относятся к алкенил-О- и алкинил-Огруппами соответственно, в которых алкенильный и алкинильный фрагменты содержат от 2 до 6 атомов углерода и каждый из них может быть неразветвленным или разветвленным.
- 2 015488
Термин алкоксикарбонил относится к алкил-О-С(О)-, алкенил-О-С(О)- и алкинил-О-С(О)- группам, где значения терминов алкил, алкенил и алкинил определены выше. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, вторпентоксикарбонил и т. п.
Термины галоид или галоген могут использоваться взаимозаменяемо и представляют собой фтор, хлор, бром и йод. Термины галогеналкил или -О-галогеналкил относятся к С1-Сб-алкильным или нескольким С1-С6-алкоксигруппам соответственно, замещенным одними галогенами. Примеры включают -СТэ, -СН2-СЕ3, -СЕ2-СЕ3, -О-СТ3 и -ОСН.-СП.
Термин циклоалкил относится к насыщенным моноциклическим и бициклическим содержащим, как правило, определенное число атомов углерода, заместители включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкильных групп бицикло [2.1.1] гексил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло [4.1.1] октил, бицикло [4.2.1] нонил, бицикло [4.3.1] децил, включают бицикло[1.1.0]бутил, бицикло [3.1.0]гексил, бицикло [4.1.0]гептил, бицикло [3.3.0]октил, бицикло [4.3.0]нонил, бицикло [4.4.0]децил, бицикло [1.1.1] пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло [2.2.2] октил, бицикло[4.2.0]октил, бицикло [3.3.2]децил, бицикло [3.3.3]ундецил, углеводородным кольцам, образующих кольцо (т.е. С3-С7-циклоалкил). Циклоалкильные группы могут содержать один или несколько заместителей. Применимые галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, алкокси, алкоксикарбонил, алканоил и галоген, значения которых определены выше, и гидрокси, меркапто, нитро и амино. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры бициклических бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло [4.2.2]децил, бицикло[4.3.2]ундецил, бицикло [4.3.3] додецил и т.п.
Термин циклоалкенил относится к моноциклическим и бициклическим углеводородным кольцам, содержащим одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, содержащим, как правило, определенное число атомов углерода, образующих кольцо (т.е. С3-С7-циклоалкил). Применимые заместители включают алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, алкокси, алкоксикарбонил, алканоил и галоген, значения которых определены выше, и гидрокси, меркапто, нитро и амино и т. п.
Термины циклоалканоил и циклоалкеноил относятся к циклоалкил-С(О)- и циклоалкенил-С(О)группам соответственно. Примеры циклоалканоильных групп включают циклопропаноил, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил, циклогептаноил, 1-циклобутеноил, 2-циклобутеноил,
1- циклопентеноил, 2-циклопентеноил, 3-циклопентеноил, 1-циклогексеноил, 2-циклогексеноил,
3-циклогексеноил и т. п.
Термины циклоалкокси и циклоалкоксикарбонил относятся к циклоалкил-О- и циклоалкенил-О группам и к циклоалкил-О-С(О)- и циклоалкенил-О-С(О)- группам соответственно, где значения терминов циклоалкил и циклоалкенил определены выше. Ссылки на циклоалкокси и циклоалкоксикарбонил, как правило, включают определенное число атомов углерода, за исключением атома углерода карбонильной группы.
Примеры циклоалкоксигрупп включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, 1-циклобутенокси, 2-циклобутенокси, 1-циклопентенокси, 2-циклопентенокси,
3-циклопентенокси, 1-циклогексенокси, 2-циклогексенокси, 3-циклогексенокси и т.п.
Примеры циклоалкоксикарбонильных групп включают циклопропоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопентоксикарбонил, циклогексоксикарбонил, 1-циклобутеноксикарбонил,
2- циклобутеноксикарбонил, 1-циклопентеноксикарбонил, 2-циклопентеноксикарбонил, 3-циклопентеноксикарбонил, 1-циклогексеноксикарбонил, 2-циклогексеноксикарбонил, 3-циклогексеноксикарбонил и
т. п.
Термины арил и арилен относятся к моноциклическим или бициклическим одновалентным или двухвалентным ароматическим карбоциклическим группам, таким как фенильная, бифенильная или нафтильная группы.
Термины гетероарил и гетероарилен относятся к одновалентным или двухвалентным ароматическим группам соответственно, содержащим 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из О, 8 или N.
Примеры моноциклических (и одновалентных) арильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил,
1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Группы, определенные как -СН2-арил, включают бензил и -СН2-нафтил.
Гетероарильные и гетероариленовые группы также включают бициклические группы, трициклические группы, включая конденсированные кольцевые системы, в которых по крайней мере одно кольцо является ароматическим.
- 3 015488
Примеры полициклических (и одновалентных) арильных групп включают пиренил, карбазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофуранил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензоимидазолинил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2с]пиридинил, пирроло[3,2-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло [4,3-6] пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, индолизинил, имидазо [1,2-а]пиридинил, имидазо [1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2-Ь]пиридинил и имидазо[1,2-с]пиридинил.
Другие примеры включают хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-6]пиримидинил, пиридо[4,3-6]пиримидинил, пиридо[3,4-6]пиримидинил, пиридо [2,3-6] пиримидинил, пиридо[2,3-Ь]пиразинил, пиридо[3,4-Ь]пиразинил, пиримидо[5,4-6]пиримидинил, пиразино[2,3-Ь]пиразинил, пиримидо[4,5-6]пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, акридинил, азоцинил, 4аН-карбазолил, хроманил, хроменил, индоленил, индолинил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, пиримидинил, птеридинил, фталазинил, пуринил, пиридазинил, пиразинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридил, пиридопиримидинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиантренил, ксантенил и т.п.
Арильные, ариленовые, гетероарильные и гетероариленовые группы могут содержать один или несколько заместителей. Применимые заместители включают алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, циклоалкокси, алканоил, циклоалканоил, циклоалкеноил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил и галоген, значения которых определены выше, и гидрокси, меркапто, нитро, амино, алкиламино и т.п.
Термины гетероцикл и гетероциклил относятся к насыщенным или частично ненасыщенным или бициклическим кольцам, содержащим 3-7 или 7-11 кольцевых атомов соответственно. Указанные группы состоят из кольцевых атомов, которые представляют собой атомы углерода и 1-4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и могут включать любую бициклическую группу, в которой любой из определенных выше моноциклических гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Применимые заместители включают алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, циклоалкокси, алканоил, циклоалканоил, циклоалкеноил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил и галоген, значения которых определены выше, и гидрокси, меркапто, нитро, амино, алкиламино и т. п.
Примеры гетероциклов включают оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил,
1.4- дитианил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил,
1.4- оксазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил, 1,4-диазепанил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 5,6-дигидро2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, карболинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, октагидроизохинолинил, оксазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, 4Н-хинолизинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, тиадиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, триазинил, 1,2,4-триазолил и 1,2,5-триазолил.
Термины гетероарил и гетероарилен относятся соответственно к одновалентным или двухвалентным гетероциклам или гетероциклильным группам, значения которых определены выше, которые являются ароматическими. Гетероарильные и гетероариленовые группы представляют собой подмножество арильных и ариленовых групп соответственно.
Термины арилкарбонил и гетероарилкарбонил относятся к арил-С(О)- и гетероарил-С(О)- группам соответственно, где значения терминов арил и гетероарил определены выше. Примеры включают фенилкарбонил, имидазол-2-илметилкарбонил и т.п.
Термин субъект относится к млекопитающему, включая людей.
Термин лечение относится к индукции обратного развития, смягчению, ингибированию развития или профилактике нарушения или состояния, к которому применяется такой термин, или к индукции обратного развития, смягчению, ингибированию развития или профилактике одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое может использоваться для лечения субъекта, причем количество может зависеть, среди прочего, от веса и возраста субъекта и пути введения.
Термины наполнитель или адъювант относятся к любому веществу в фармацевтическом составе, которое не является активным фармацевтическим ингредиентом (ΑΡΙ).
- 4 015488
Термин фармацевтическая композиция относится к сочетанию одного или нескольких лекарственных вещества и одного или нескольких наполнителей.
Термины фармацевтический продукт, фармацевтическая лекарственная форма, лекарственная форма, конечная лекарственная форма и т.п., относятся к фармацевтической композиции, которую вводят нуждающемуся в лечении субъекту, и, как правило, может находиться в форме таблеток, капсул, жидких растворов или суспензий, пластырей, пленок и т.п.
Таблица 1
Список сокращений
Сокращение Описание
АСМ Ацетонитрил
АДФ Аденозиндифосфат
ΑΡΙ Активный фармацевтический ингредиент
Вос Трет-бутилоксикарбонил
ОСМ Дихлорметан
оме Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
Εΐ. Этил
ЕРОАс Этилацетат
ЕЪОН Этиловый спирт
ч час(ы)
К, Равновесная константа диссоциации для ингибирования фермента
Кхпасг Константа первого порядка скорости инактивации фермента при бесконечной концентрации ингибитора
Кшаег/Кд. Константа второго порядка скорости которая является мерой ингибирующей способности необратимого ингибитора
Ме Метил
МеОН Метиловый спирт
МИН минута(ы)
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
РС Защитная группа
РОДА поли(ОД-молочная-когликолевая)кислота
РРТ5 пиридиния пара-толуолсульфонат
К . т. Комнатная температура (приблизительно 20°С-25°С)
с секунда(ы)
твз Трет-бутилдиметилсилил
ΤΒϋΡ3 Трет-бутилдифенилсилил
ТНЕ Тетрагидрофуран
ТНР Тетрагидропиранил
ΤΙΡ3 Триизопропилсилил
мае. % Процент ио весу (по массе)
- 5 015488
Настоящее изобретение относится к соединениям формул Ι-ΙΙΙ, конкретно перечисленным ниже соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые эффективно ингибируют активность ΕΛΛΗ. Настоящее изобретение также относится к материалам для получения и способам получения соединений, фармацевтически приемлемых солей, содержащих их фармацевтических композиций и их применению для лечения различных нарушений, таких как боль, депрессия или тревога.
Изобретение также относится к соединениям формулы II
К4 в которой К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота в качестве кольцевого гетероатома и необязательно содержащий второй кольцевой гетероатом, выбранный из О или Ν;
каждый К1 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, арил, гетероарил, -ΝΗ2, -NΗС(О)С1-С6-алкил, -NΗС(О)Сз-С6-циклоалкил, -NΗС1-С6-алкил, СN или -С(О)С1-С6-алкил;
каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, -8-С3-С6-циклоалкил и -О-С3-С6-циклоалкил; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, -О-С1-С6-алкильные, -8-С1-С6-алкильные, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкильные, -8-С3-С6-циклоалкильные и -О-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 галогенами, галогеналкилами, -О-галогеналкилами, -С1-С6-алкилами или -О(С1-С6-алкил);
К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил или галоген; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, фенильные и -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 галогенами, -С1-С6-алкилами или -О(С1-С6-алкил);
каждый К5 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -О-галогеналкил, -С1-С6-алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, ΟΝ, арил и гетероарил; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, -О(С1-С6-алкил), -С3-С6-циклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно независимо замещены 1-4 -С1-С6-алкилами, -ОН или галогенами;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
Ζ1 и Ζ2 независимо выбирают из Ν, С или СН;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
Среди соединений формулы II существуют отдельные группы соединений и их фармацевтически приемлемые соли, в которых К2 выбирают из пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, пиразола и изоксазола. К1, К3, К4, К5, Ζ1, Ζ2, т, η и р такие, как определены для формулы II, в которой каждая из этих групп указана в определении К2. В каждой из таких групп существуют подгруппы, в которых 6-членное кольцо, определенное Ζ1 и Ζ2 и необязательно замещенное (К5)р, выбирают из фенила, пиридина или пиримидина. В каждой из таких групп и подгрупп в рамках определений формулы II существуют дополнительные подгруппы соединений, в которых К4 представляет собой Н или -С1-С6-алкил и К3 представляет собой Η или -С1-С6-алкил; или их фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение также относится к соединениям формулы III
к4 в которой каждый К1 независимо представляет собой водород, -С1-С6-алкил или -О(С1-С6-алкил);
К2 представляет собой изоксазольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома азота;
каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил или -О-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил или галоген;
каждый К5 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -О-галогеналкил, -С1-С6-алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, СИ, арил и
- 6 015488 гетероарил; причем упомянутые -С1-Сб-алкильные, -О(С1-С6-алкил), -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно независимо замещены 1-4 -С1-С6-алкилами, -ОН или галогенами;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
Ζ1 и Ζ2 независимо выбирают из Ν, С или СН;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
Примеры 6-членных ароматических гетероциклов, представленных К2 в соединениях формулы III, представляют собой пиридиновые, пиразиновые, пиридазиновые и пиримидиновые группы. Соединения формулы III включают соединения, в которых
Ζ1 представляет собой Ν;
Ζ2 представляет собой СН;
р равно 1;
К5 представляет собой СР3;
К1 представляет собой водород и
К2 выбирают из пиридина, пиридазина, пиразина и пиримидина;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение также относится к соединениям формулы IV
в которой каждый К1 независимо представляет собой водород, -С1-С6-алкил или -О(С1-С6-алкил);
К2 представляет собой пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин;
каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил или -О-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил или галоген;
К5 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил или -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил; и упомянутый -С1-С6-алкил необязательно замещен 1-4 -ОН группами, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил необязательно замещен 1-4 галогенами или -ОН группами;
т равно 0, 1 или 2; η равно 0, 1, 2, 3 или 4; Ζ1 выбирают из N или СН;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы IV включают соединения, в которых К5 выбирают из водорода, галогена, -С1-С6-алкила, -СР3 или -С3-С6-циклоалкила; или их фармацевтически приемлемую соль. Также включены соединения, в которых К5 выбирают из водорода, галогена, -С1-С6-алкила, -СТ3 или циклопропила; или их фармацевтически приемлемая соль.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые включают соединения формулы I и формулы II, могут использоваться для лечения боли (включая нейропатическую боль, ноцицептивную боль и воспалительную боль); недержания мочи; гиперактивного мочевого пузыря; тошноты; нарушений движений; глаукомы; псориаза; рассеянного склероза; цереброваскулярных нарушений; травмы головного мозга; желудочно-кишечных расстройств; гипертонии; сердечно-сосудистого заболевания и расстройств центральной нервной системы, включая тревогу, депрессию, нарушения сна и нарушения питания.
Физиологическая боль представляет собой важный защитный механизм, предназначенный для предупреждения об опасности, исходящей от потенциально опасных воздействий со стороны окружающей среды. Система функционирует посредством специфичного комплекса первичных чувствительных нейронов и активируется вредными стимулами через периферические механизмы трансдукции сигнала (для обзора см. М111ап, 1999, Ргод. №итоЫо1., 57, 1-164). Такие чувствительные нервные волокна называют ноцицепторами, и характеристически они представляют собой аксоны малого диаметра с низкими скоростями проведения нервного импульса. Ноцицепторы определяют интенсивность, длительность и качество вредного стимула и посредством своего топографически организованного проецирования на спинной мозг локализацию стимула. Ноцицепторы обнаруживаются на ноцицептивных нервных волокнах, среди которых существует два основных типа, А-дельта-волокна (миелинизированные) и С-волокна (немиелинизированные). После комплекса преобразований в заднем роге спинного мозга активность, генерированная в результате стимула от ноцицептора, передается либо напрямую, либо через передаточные ядра
- 7 015488 ствола мозга к вентробазальному таламусу, а затем к коре головного мозга, где формируется ощущение боли.
В общих чертах боль может быть классифицирована на острую и хроническую боль. Острая боль возникает внезапно и является кратковременной (обычно 12 недель или менее). Обычно острая боль ассоциирована с конкретной причиной, такой как определенное повреждение, и обычно является острой и сильной. Существует вид боли, который возникает после определенных повреждений в результате хирургического вмешательства, стоматологических процедур, деформации и растяжения. Острая боль, как правило, не приводит к какой-либо стойкой психологической реакции. В отличие от этого хроническая боль представляет собой продолжительную боль, обычно персистирующую на протяжении более чем 3 месяцев и приводящую к значительным психологическим и эмоциональным проблемам. Распространенными примерами хронической боли являются нейропатическая боль (например, болезненная диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия), туннельный синдром запястья, боли в спине, головная боль, раковая боль, артритическая боль и хроническая послеоперационная боль.
Если в результате заболевания или травмы в ткани организма возникает значительное повреждение, то характеристики активации ноцицепторов изменяются, и на периферии возникает сенсибилизация, локально расположенная вокруг повреждения и центрально в зоне окончаний ноцицепторов. Эти эффекты приводят к повышенной болевой чувствительности. При острой боли эти механизмы могут быть полезны для выработки защитного поведения, которое может лучше способствовать индукции процессов заживления. Обычно предполагается, что после заживления повреждения чувствительность вернется к норме. Однако при многих хронических болезненных состояниях повышенная чувствительность сохраняется намного дольше, чем занимает процесс заживления, зачастую вследствие повреждения нервной системы. Такое повреждение обычно приводит к аномалиям в работе чувствительных нервных волокон, ассоциированным с недостаточной приспособляемостью и измененной активностью (ΑοοΙΓ & 8аИет, 2000, 8с1епсе, 288, 1765-1768).
Клиническая боль существует, если среди симптомов у пациента важной чертой являются дискомфорт и аномальная чувствительность. Пациенты обычно бывают совершенно разными, и у них могут присутствовать различные болевые симптомы. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть тупой, жгучей или колющей; 2) чрезмерно усиленные ответы на вредные стимулы (гипералгезия) и 3) боль, возникающая в ответ на обычно безвредные стимулы (аллодиния - Меуег е1 а1., 1994, ТехЕЬоок οί Раш. 13-44). Хотя пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь общие симптомы, лежащие в их основе механизмы могут быть различными, а потому могут потребоваться разные стратегии лечения. Поэтому боль можно разделить на целый ряд различных подтипов в соответствии с различиями в патофизиологии, включая ноцицептивную, воспалительную и нейропатическую боль.
Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или интенсивными стимулами, способными вызвать повреждение. Болевые афференты активируются путем передачи стимула от ноцицепторов в очаге повреждения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне их окончаний. Затем сигнал передается вверх по проводящим путям спинного мозга в головной мозг, где боль воспринимается (Меуег е1 а1., 1994, ТехЕЬоок οί Раш, 13-44). Активация ноцицепторов активирует два типа чувствительных нервных волокон. Миелинизированные А-дельта-волокна передают сигнал быстро и отвечают за острые и колющие болевые ощущения, тогда как немиелинизированные С-волокна передают сигнал более медленно и передают тупую и ноющую боль. Острая ноцицептивная боль от средней до сильной является заметной чертой боли при травме центральной нервной системы, деформациях/растяжениях, ожогах, инфаркте миокарда и остром панкреатите, послеоперационной боли (боль после любого типа хирургического вмешательства), посттравматической боли, почечной колики, раковой боли и боли в спине. Раковая боль может быть хронической болью, такой как связанная с опухолью боль (например, костная боль, головная боль, лицевая боль или висцеральная боль) или боль, ассоциированная с терапией рака (например, постхимиотерапевтический синдром, хронический послеоперационный болевой синдром или пострадиационный синдром). Раковая боль может также возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию. Боль в спине может возникать вследствие грыжи или разрушения межпозвонковых дисков или аномалий люмбальных суставных фасеток, крестцовоподвздошных сочленений, параспинальных мышц или задней продольной связки. Боль в спине может проходить естественным образом, но у некоторых пациентов, у которых она продолжается свыше 12 недель, она становится хроническим состоянием, которое может являться особенно ослабляющим здоровье.
В настоящее время нейропатическую боль определяют как боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением или дисфункцией нервной системы. Повреждение нерва может быть вызвано травмой или заболеванием, а потому термин нейропатическая боль охватывает многие нарушения различной этиологии. Они включают без ограничения периферическую нейропатию, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль в спине, невропатию при раке, невропатию при ВИЧ-инфекции, фантомные боли в ампутированных конечностях, туннельный синдром запястья, центральную постинсультную боль и боль, ассоциированную с хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, уремией, рассеянным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркин
- 8 015488 сона, эпилепсией и авитаминозом. Нейропатическая боль является патологической, поскольку она не выполняет защитной роли. Она часто сохраняется значительно позже исчезновения начальной причины, обычно длясь годами, значительно ухудшая качество жизни пациента (\Уоо1Г апб Мапшоп, 1999, Ьапсе!, 353, 1959-1964). Симптомы нейропатической боли трудно лечить, и часто они бывают гетерогенными, даже среди пациентов с одним и тем же заболеванием (\Уоо1Г & ЭесоЧегб. 1999, Рат 8ирр., 6, 8141-8147; \Уоо1Г анб Мапшоп, 1999, Ьансе!, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть непрерывной, и пароксизмальную или атипично индуцированную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному стимулу) и аллодиния (чувствительность к обычно безвредному стимулу).
Воспалительный процесс представляет собой сложную серию биохимических и клеточных событий, активированных в ответ на повреждение ткани и присутствие чужеродных веществ, которые приводят к отеку и боли (Ьеуше апб Тато, 1994, ТехЛоок оГ Рат, 45-56). Артритическая боль представляет собой наиболее частую воспалительную боль. Ревматоидное заболевание представляет собой одно из наиболее частых хронических воспалительных состояний в развитых странах, а ревматоидный артрит является частой причиной недееспособности. Точная этиология ревматоидного артрита не известна, но современные гипотезы предполагают, что могут быть важны как генетические, так и микробиологические факторы (Отеппап & 1ау§оп, 1994, ТехЛоок оГ Раш, 397-407). По оценкам, почти у 16 миллионов американцев имеются симптомы остеоартрита (ОА) или дегенеративного поражения суставов, большинство из которых старше 60 лет, и предполагается, что эта цифра вырастет до 40 миллионов по причине роста среднего возраста населения, что делает это проблемой огромной важности общественного здравоохранения (Ноиде & МетГеИет, 2002, Апп РйаттасоШет., 36, 679-686; МсСаЛйу е1 а1., 1994, ТехЛоок оГ Рат, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом обращаются к врачу по причине связанной с заболеванием боли. Артрит оказывает значительное воздействие на психологическое и психическое состояние и известен как основная причина недееспособности в пожилом возрасте. Анкилозирующий спондилит также является ревматическим заболеванием, которое вызывает артрит межпозвонковых суставов и крестцово-подвздошных сочленений. Его течение варьирует от перемежающихся приступов боли в спине, которые происходят в процессе всей жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое атакует спинной мозг, периферические суставы и другие органы человека.
Другим типом воспалительной боли является висцеральная боль, которая включает боль, ассоциированную с воспалительным заболеванием кишечника (ΙΒΌ). Висцеральная боль представляет собой боль, ассоциированную с внутренними органами, которые охватывают органы брюшной полости. Такие органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, ассоциированную с внутренними органами, можно разделить на висцеральную боль пищеварительных органов и висцеральную боль непищеварительных органов. Часто встречающиеся вызывающие боль желудочнокишечные (ΟΙ) расстройства включают функциональное расстройство кишечника (ΕΒΌ) и воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ). Указанные желудочно-кишечные расстройства включают широкий ряд болезненных состояний, которые в настоящее время лишь отчасти контролируются, включая, что касается ΕΒΌ, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, диспепсию, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8) и функциональный абдоминальный болевой синдром (ЕАР8) и, что касается ΙΒΌ, болезнь Крона, илеит и язвенный колит, каждое из которых регулярно вызывает висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, ассоциированную с дисменореей, циститом и панкреатитом, и тазовую боль.
Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множественную этиологию, а потому могут быть классифицированы более чем по одной области, например боль в спине и раковая боль заключают и ноцецептивный, и нейропатический компоненты.
Другие типы боли включают боль в результате скелетно-мышечных нарушений, включая миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, не-суставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит; боль в сердце и сосудах, включая боль, вызванную стенокардией, инфарктом миокарда, стенозом митрального клапана, перикардитом, феноменом Рейно, склередемой и ишемией скелетных мышц; головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с предшественником и мигрень без предшественника), кластерные головные боли, тензионную головную боль, головную боль смешанного генеза и головную боль, ассоциированную с сосудистыми нарушениями; и боль в ротолицевой области, включая зубную боль, ушную боль, синдром горящего рта и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль.
Как описано выше, приведенные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения нарушений ЦНС, включая шизофрению и другие психотические расстройства, расстройства настроения, тревожные расстройства, нарушения сна и когнитивные нарушения, такие как делирий, деменцию и амнестические расстройства. Стандарты диагностики указанных нарушений могут быть найдены в Атепсап РвусЫайтс Акюшайоп'к П1адпо8Йс апб 81айЧ1са1 Мапиа1 оГ Меп1а1 О|5огбег5 (4(Н еб., 2000), которое обычно называют Э8М Мапиа1.
- 9 015488
Для целей указанного описания изобретения шизофрения и другие психотические расстройства включают шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделенное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния пациента и вызванное веществом психотическое расстройство, а также вызванные введением лекарства нарушения движений, такие как вызванный введением нейролептиков паркинсонизм, злокачественный нейролептический синдром, вызванная введением нейролептиков острая дистония, вызванная введением нейролептиков острая акатизия, вызванная введением нейролептиков поздняя дискинезия и вызванный введением лекарства постуральный тремор.
Расстройства настроения включают депрессивные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, малое депрессивное расстройство, рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство, постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении и большой депрессивный эпизод с шизофренией; биполярные расстройства, такие как биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимия и биполярное расстройство с шизофренией; расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния пациента и вызванные веществом расстройства настроения.
Тревожные расстройства включают приступ паники, агорафобию, паническое расстройство без агорафобии, агорафобию без панического расстройства в анамнезе, специфическую фобию, социофобию (социальное тревожное расстройство), обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, тревожное расстройство вследствие общего медицинского состояния пациента, вызванное веществом тревожное расстройство и смешанное тревожное-депрессивное расстройство.
Нарушения сна включают первичные нарушения сна, такие как диссомнии (первичная бессонница, первичная гиперсомния, нарколепсия, связанное с дыханием нарушение сна, расстройство циркадного ритма сна, депривация сна, синдром беспокойных ног и периодические движения конечностей) и парасомнии (кошмарные сновидения, ночные страхи, сомнамбулизм, нарушение поведения, связанное с фазой быстрого сна, и сонный паралич); нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством, включая бессонницу, связанную с шизофренией, депрессивными расстройствами или тревожными расстройствами, или гиперсомнию, ассоциированную с биполярными расстройствами; нарушения сна вследствие общего медицинского состояния пациента и вызванные веществом нарушения сна.
Делирий, деменция и амнестические и другие когнитивные нарушения включают делирий вследствие общего медицинского состояния пациента, вызванный веществом делирий и делирий вследствие множественных этиологий; деменцию при болезни Альцгеймера, сосудистую деменцию, деменцию вследствие общего медицинского состояния пациента, деменцию вследствие ВИЧ-инфекции, деменцию вследствие травмы головы, деменцию вследствие болезни Паркинсона, деменцию вследствие болезни Гентингтона, деменцию вследствие болезни Пика, деменцию вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба, деменцию вследствие других общих медицинских состояний пациента, вызванную веществом персистирующую деменцию, деменцию вследствие множественных этиологий; амнестические нарушения вследствие общего медицинского состояния пациента и вызванное веществом персистирующее амнестическое нарушение.
Вызванные веществом нарушения относятся к нарушениям, возникающим в результате применения, злоупотребления одним или несколькими лекарствами или токсинами, включая среди прочих алкоголь, амфетамины или аналогично действующие симпатомиметики, кофеин, марихуану, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые средства, никотин, опиоиды, фенциклидин или аналогично действующие арилциклогексиламины, и седативными средствами, снотворными средствами или анксиолитическими средствами, и зависимости или абстиненции от них.
Недержание мочи включает непроизвольное или случайное мочеиспускание вследствие неспособности сдерживать или контролировать мочеиспускание. Недержание мочи включает смешанное недержание мочи, ночное недержание мочи, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, стрессовое недержание мочи, преходящее недержание мочи и ургентное недержание мочи.
Соединения формулы I, которые включают соединения, представленные формулой II, и конкретно перечисленные выше соединения, могут образовывать фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты и гидраты. Соли включают соли присоединения кислоты (включая дикислоты) и соли присоединения основания.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористо-водородная кислота и фосфористые кислоты, а также соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, и т.д. Такие соли включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид, хлорид, гидробромид, бромид, гидройодид, йодид, изе
- 10 015488 тионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают соли, полученные из оснований, включая катионы металлов, такие как катион щелочного или щелочно-земельного металла, а также амины. Примеры подходящих катионов металлов включают натрий (№1'). калий (К+), магний (Мд2'), кальций (Са2+), цинк (Ζη2+) и алюминий (А13+). Примеры подходящих аминов включают аргинин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтиламин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, глицин, лизин, Ν-метилглюкамин, оламин, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол и прокаин. Для обсуждения применимых солей присоединения кислоты и основания см. 8.М. Вегде с1 а1., Рйаттасеи11са1 8аЙ§, 66, 1. Рйагт. 8ск, 1-19 (1977); а также 81ай1 апб Аетти1й, НапбЬоок о! Рйаттасеи1юа1 8аЙ§: Ргорегйек, 8е1ес1юп, апб Ике (2002).
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием различных способов. Например, может быть осуществлено взаимодействие соединения с подходящей кислотой или основанием с получением требуемой соли. Также может быть осуществлено взаимодействие предшественника соединения с кислотой или основанием для удаления защитной для кислоты или основания группы или для раскрытия лактоновой или лактамной группы предшественника. Кроме того, соль соединения может быть преобразована в другую соль путем обработки подходящей кислотой или основанием или посредством контакта с ионообменной смолой. После осуществления взаимодействия соль может быть выделена путем фильтрации, если она выпадает в осадок из раствора, или путем упаривания с выделением соли. Степень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированного состояния до полностью неионизированного состояния.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в разнообразных формах твердых состояний, варьирующих от полностью аморфных форм до полностью кристаллических форм. Они также могут также существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин сольват описывает молекулярный комплекс, включающий соединение и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя (например, Е1ОН). Термин гидрат представляет собой сольват, в котором растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают сольваты, в которых растворитель может содержать изотоп (например, Ό2Ο, б6-ацетон, бб-ДМСО).
Принятая в настоящее время классификация сольватов и гидратов проводит различие между сольватами и гидратами с изолированными молекулами растворителя, сольватами с формированием каналов и сольватами с образованием координационных связей с ионом металла (см., например, К.В. Моггй (Н.О. Вййаш еб.) Ро1утотрЫкт ίη Рйаттасеи11са1 8о11бк (1995)). Сольваты и гидраты с изолированными молекулами растворителя представляют собой сольваты и гидраты, в которых молекулы растворителя (например, воды) изолированы от прямого контакта друг с другом вследствие нахождения между ними молекул органического соединения. В сольватах с формированием каналов молекулы растворителя располагаются в решетчатых каналах, где они расположены рядом с другими молекулами растворителя. В сольватах с образованием координационных связей с ионом металла молекулы растворителя связаны с ионом металла.
Если растворитель или вода крепко связаны, то комплекс может иметь четко определенную стехиометрию, независящую от влажности. Однако если растворитель или вода связано слабо, то в сольватах с образованными каналами и в гигроскопичных соединениях содержание воды или растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой является отсутствие стехиометрии.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут также существовать в виде многокомпонентных комплексов (отличных от солей или сольватов), в которых соединение и по крайней мере один другой компонент содержатся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы такого типа включают клатраты (комплексы включения типа гость-хозяин) и сокристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составных частей, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но также могут представлять собой комплекс нейтральной молекулы и соли. Сокристаллы могут быть получены путем кристаллизации из расплава, путем перекристаллизации из растворителей или путем совместного физического размола компонентов (см., например, О. А1тат88оп апб М.1. Ζа^ο^οίкο, Сйет. Соттип., 17:18891896 (2004); для общего обзора многокомпонентных комплексов см. 1.К. На1еЬйап, 1. Рйагт. 8сг 64(8):1269-88 (1975)).
Термин пролекарства относится к соединениям, которые в результате метаболизма ш у1уо преобразуются в соединения, обладающие требуемой фармакологической активностью.
Пролекарства могут быть получены путем замены подходящих функциональных групп, содержащихся в фармакологически активных соединениях, профрагментами, как описано, например, в Н. Випбдааг, Оейдп о! Ргобгидк (1985). Примеры пролекарств включают сложноэфирные, эфирные и амидные производные соединений формул I, II, конкретно перечисленных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей (для дополнительного рассмотрения пролекарств см., например,
- 11 015488
Т. ШдисЫ апб V. 8!е11а Рто-бтидк а§ Νονοί Ие1щегу БуЯепъ. ЛС8 8утро§шт 8спс5. 14 (1975), и Е.В. Коске еб.. ВюгсуегмЫе Сатега ίη Игид Эемдп (1987)).
Термин метаболиты относится к соединениям. образованным ίη νΐνο после введения фармакологически активных веществ. Примеры включают гидроксиметил-. гидрокси-. втор-амино, первичный амино. фенол- и карбоксикислотные производные соединений формул I. II. конкретно перечисленных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей. содержащих метильную. алкокси. третичную амино. вторичную амино. фенильную и амидную группы соответственно.
Геометрические (цис/транс) изомеры могут быть разделены традиционными методиками. такими как хроматография и фракционная кристаллизация.
Термин таутомеры относится к структурным изомерам. которые являются взаимно превращаемыми вследствие низкого энергетического барьера. Таутомерная изомерия (таутомерия) может принимать форму таутомерии с перемещением протона. при которой соединение содержит. например. имино. кето или оксимную группу. или валентную таутомерию. при которой соединение содержит ароматический фрагмент.
Описанные здесь соединения также включают все фармацевтически приемлемые содержащие изотоп варианты. в которых по крайней мере один атом заменен атомом с тем же самым атомным номером. но с атомной массой. отличной от атомной массы. обычно встречающейся в природе. Изотопы. подходящие для включения в описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли. включают. например. изотопы водорода. такие как 2Н и 3Н; изотопы углерода. такие как 11С. 13С и 14С; изотопы азота. такие как N и Ν; изотопы кислорода. такие как О. О и О; изотопы серы. такие как 8; изотопы фтора. такие как Г; изотопы хлора. такие как С1; и изотопы йода. такие как I и I. Использование содержащих изотоп вариантов (например. содержащих дейтерий 2Н) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества. которые выражаются в большей метаболической стабильности. например в увеличении времени полураспада ίη νΐνο или в снижении требуемой дозировки. Кроме того. некоторые содержащие изотоп варианты раскрытых здесь соединений могут содержать радиоактивный изотоп (например. тритий 3Н или 14С). который может быть использован в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Замещение испускающими позитрон изотопами. та11 18 15 13 кими как С. Г. О и Ν. может использоваться при проведении позитрон-эмиссионной томографии (РЕТ) для оценки заселенности субстратом рецепторов. Меченные изотопами соединения могут быть получены способами. аналогичными представленным где-либо еще в настоящем описании способам. с использованием подходящего меченного изотопом соединения вместо немеченого реагента.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в виде их кристаллической и аморфной форм. пролекарств. метаболитов. гидратов. сольватов. комплексов и таутомеров. а также в виде всех их меченных изотопами соединений. Они могут вводиться по отдельности или в сочетании с одним другим соединением или с одним или несколькими фармакологически активными соединениями. которые отличаются от соединений. описанных и конкретно перечисленных здесь. и их фармацевтически приемлемыми солями. Как правило. одно или несколько таких соединений вводят в виде фармацевтической композиции (состава) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Выбор наполнителей зависит. среди прочего. от конкретного способа введения. эффекта наполнителя на растворимость и стабильность и природы лекарственной формы. Применимые фармацевтические композиции и способы их приготовления могут быть найдены. например. в А.К. Сеппаго (еб.). КеттдЮп: Тке 8с1епсе апб Ргасйсе о£ Ркагтасу (201к еб.. 2000).
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться перорально. Пероральное введение может включать проглатывание. при котором соединение поступает в кровоток через желудочно-кишечный тракт. В качестве альтернативы или дополнения. пероральное введение может включать такое введение через слизистую оболочку (например. трансбуккальное. подъязычное. супралингвальное введение). при котором соединение поступает в кровоток через слизистую оболочку полости рта.
Составы. подходящие для перорального введения. включают твердые. полутвердые и жидкие системы. такие как таблетки; капсулы с мягкой и твердой оболочкой. содержащие множество частиц или наночастицы. жидкости или порошки; пастилки. которые могут быть заполнены жидкостью; жвачки; гели; быстро диспергируемые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи и буккальные или мукоадгезивные пластинки.
Жидкие составы включают суспензии. растворы. сиропы и эликсиры. Такие составы могут использоваться в качестве наполнителей капсул с мягкой и твердой оболочкой (сделанных. например. из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель (например. воду. этанол. полиэтиленгликоль. пропиленгликоль. метилцеллюлозу или подходящее масло) и один или несколько эмульгаторов. суспендирующих агентов или и тех и других. Жидкие составы также могут быть получены путем восстановления твердого вещества (например. из саше).
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в виде быстро растворимых. быстро распадающихся лекарственных форм. таких как описанные в Ь1апд апб Скеп. Ехрей Оршюп ш Ткетареийс Ра!епй. 11(6):981-986 (2001).
- 12 015488
В таблетированных лекарственных формах в зависимости от дозы содержание активного фармацевтического ингредиента (АРЦ может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% лекарственной формы или более обычно от приблизительно 5 до приблизительно 60 мас.% лекарственной формы. В дополнение к АРI таблетки могут содержать один или несколько разрыхлителей, связующих веществ, разбавителей, поверхностно-активных веществ, способствующих скольжению веществ, смазывающих вещества, антиоксидантов, красителей, ароматизаторов, консервантов и корригентов. Примеры разрыхлителей включают натрия крахмал гликолят, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, натрия кроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, С1-6-алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, содержание разрыхлителя составляет от приблизительно 1 до приблизительно 25 мас.% или от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% лекарственной формы.
Связующие вещества, как правило, используют для придания таблетируемому составу связующих свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и способствующие скольжению вещества, такие как двуокись кремния и тальк. В случае их наличия содержание поверхностно-активных веществ может составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мас.% таблетки и содержание способствующих скольжению веществ может составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 1 мас.% таблетки. Таблетки также могут содержать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Содержание смазывающих веществ может составлять от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% или от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% таблетки.
Таблетируемые смеси могут быть спрессованы непосредственно или при помощи уплотняющего ролика для формирования таблеток. Перед таблетированием таблетируемые смеси или части смесей могут быть в качестве альтернативы подвергнуты влажному гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, отверждению из расплава или экструзии. При желании, перед смешиванием один или несколько из компонентов могут быть разделены по размеру путем сортировки или размалывания или и тем и другим. Конечная лекарственная форма может содержать один или несколько слоев и может быть покрыта оболочкой, не покрыта оболочкой или инкапсулирована. Типичные таблетки могут содержать до приблизительно 80 мас.% АРЕ от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связующего вещества, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% смазывающего вещества. Для рассмотрения смешивания, гранулирования, размалывания, сортировки, таблетирования, покрытия оболочкой, а также для описания альтернативных методик приготовления лекарственных препаратов, см. А.К. Ссппаго (ед.), Кетшд!оп: ТНе 8с1епсе апд РгасИсе оГ Рйагтасу (201й ед., 2000); Н.А. ЫеЬегтап е! а1. (ед.), Рйагтасеи11са1 Эо^аде Еогпъ: ТаЫеК νοί. 1-3 (2пд ед., 1990) и Ό.Κ. Рапк11 & С.К. Рапкй, НапдЬоок оГРйагтасеидса1 6гапи1а1юп Тескпо1оду, ^1. 81 (1997).
Пленки для перорального применения, пригодные для употребления в медицине и ветеринарии, представляют собой гибкие растворимые в воде или набухающие в воде тонкие пленочные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или адгезировать на поверхности слизистой оболочки. В дополнение к АРI обычная пленка содержит один или несколько образующих пленку полимеров, связующих веществ, растворителей, увлажнителей, пластификаторов, стабилизаторов или эмульгаторов, модификаторов вязкости и растворителей. Другие ингредиенты пленки включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, стимуляторы слюноотделения, хладагенты, сорастворители (включая масла), мягчители, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и корригенты. Некоторые компоненты состава могут выполнять более одной функции.
Помимо требований к дозировке количество АРI в пленке может зависеть от его растворимости. В случае растворимого в воде АРI его содержание обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% отличных от растворителя компонентов (растворенных веществ) в пленке или от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.% растворенных веществ в пленке. Содержание менее растворимого АРI в композиции может составлять большее значение, обычно до приблизительно 88 мас.% отличных от растворителя компонентов в пленке.
Образующий пленку полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и его содержание обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 99 мас.% или от приблизительно 30 до приблизительно 80 мас.% пленки.
- 13 015488
Пленочные лекарственные формы обычно приготавливают путем сушки выпариванием тонких водных пленок, нанесенных на поверхность отслаивающейся подложки или бумаги, которая может проводиться в сушильной печи или камере (например, в комбинированном глазировочно-сушильном аппарате), на оборудовании для лиофилизации или в вакуумной печи.
Применимые твердые составы для перорального введения могут включать составы с немедленным высвобождением и составы с модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, замедленным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением. Для общего описания подходящих составов с модифицированным высвобождением см. патент США № 6106864. Для подробностей других применимых методик высвобождения, таких так макроэргические дисперсии и частицы с осмотической оболочкой или покрытием, см. Уегта с1 а1., РЬагтасеийса1 Тсе11по1оду Оп-1ше (2001), 25(2):1-14. Соединения формул I, II, конкретно перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться непосредственно в кровоток, мышцу или внутренний орган субъекта. Подходящие методики парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, внутригрудинное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения содержат игольные инжекторы, включая микроигольные инжекторы, безыгольные инжекторы, и инфузионные устройства.
Парентеральные составы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферные вещества (например, со значением рН от приблизительно 3 до приблизительно 9). Однако для некоторых применений соединения формул I, II, конкретно перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть подходящим образом включены в состав в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, подлежащей к использованию вместе с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях (например, путем лиофилизации) может быть легко осуществлено с использованием стандартных в фармации методик.
Растворимость соединений, которые используются при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена посредством подходящих методик приготовления составов, таких как включение в состав усилителей растворимости. Могут быть приготовлены составы для парентерального введения, предназначенные для немедленного или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, замедленным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением. Таким образом, соединения формул I, II, конкретно перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть включены в состав в виде суспензии, твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения, в виде имплантированного депо, которое обеспечивает модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают покрытые лекарственным средством стенты и полутвердые вещества и суспензии, содержащие покрытые лекарственным средством микросферы из поли(ПЬ-молочной-когликолевой)кислоты (РСЬА).
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут также местно, внутрикожно или чрескожно вводиться в кожу или слизистую оболочку. Обычные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пудры, повязки, пены, пленки, трансдермальные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Также могут использоваться липосомы. Типичные носители могут включать спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Местные составы могут также включать усилители проникновения (см., например, Ρίηηίη апб Могдап, 1. РНагт. 8с1. 88(10):955-958 (1999)).
Другие способы местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекции микроигольным или безыгольным инжектором. Могут быть приготовлены составы для местного введения с описанным выше немедленным или с модифицированным высвобождением.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли также могут вводиться интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка, распыляемого аэрозоля или капель в нос. Ингалятор может использоваться для введения сухого порошка, который содержит только АРЕ порошковую смесь АРI и разбавителя, такого как лактоза, или частиц из смеси компонентов, которые включают АРI и фосфолипид, такой как фосфатидилхолин. Для интраназального использования порошок может содержать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин. Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель, мелкокапельный распылитель или небулайзер могут использоваться для получения аэрозольной струи раствора или суспензии, содержащих АРЕ одно или несколько средств для диспергирования, солюбилизации или усиления высвобождения АРI (например, ЕЕОН с добавлением или без добавления воды), выполняющие роль пропеллента один или несколько растворителей (например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и необязательное поверхностноактивное вещество, такое как сорбитана триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Для
- 14 015488 получения мелкодисперсного облака может быть использован электрогидродинамический мелкокапельный распылитель.
Перед использованием в сухом порошковом или суспензионном составе лекарственное средство обычно измельчают до размера частиц, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно 90 об.% частиц имеют наибольший размер менее 5 мкм). Это может достигаться любым подходящим способом уменьшения размера, таким как измельчение на спиральной струйной мельнице, мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка сверхкритической жидкости, гомогенизация высокого давления или сушка распылением.
Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть получены капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) с составом, содержащим порошковую смесь активного соединения, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или моногидратированной. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для использования в электрогидродинамическом мелкокапельном распылителе для получения мелкодисперсного облака может содержать от приблизительно 1 мкг до приблизительно 20 мг АН за одно срабатывание, а объем срабатывания может варьировать от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкл. Обычный состав может содержать одно или несколько соединений формул I, II, конкретно перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пропиленгликоль, стерильную воду, ΕίΟΗ и ЫаС1. Альтернативные растворители, которые могут использоваться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
С использованием, например, РОЬА могут быть приготовлены составы для ингаляционного введения, интраназального введения или обоих типов введения с немедленным или модифицированным высвобождением. К составам, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозольных распылителей объем дозировки определяется посредством работы клапана, отмеряющего заданное количество. Объемы обычно подбираются таким образом, что отмеренная доза или риГГ содержит от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мкг АРТ Суммарная суточная доза, которая обычно варьирует от приблизительно 100 мкг до приблизительно 10 мг, может вводиться однократно или, что более часто, быть разделена на дозы в течение суток.
Активные соединения могут вводиться ректально или вагинально, например в форме суппозитория, пессария или клизмы. Какао-масло представляет собой традиционную основу суппозитория, но при необходимости могут быть использованы различные альтернативы. Могут быть приготовлены составы для ректального или вагинального введения с описанным выше немедленным или с модифицированным высвобождением.
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель или мелкодисперсной суспензии или раствора в изотоническом, отрегулированном по значению рН, стерильном солевом растворе. Другие составы, подходящие для глазного или ушного введения, включают мази, гели, биоразрушаемые имплантаты (например, абсорбирующие гель, коллаген), бионеразрушаемые имплантаты (например, силикон), облатки, линзы и взвешенные частицы или везикулы, такие как ниосомы или липосомы. Состав может содержать один или несколько полимеров и консервантов, таких как хлорид бензалкония. Типичные полимеры включают перекрестно-сшитую полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, гиалуроновую кислоту, целлюлозные полимеры (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу) и гетерополисахаридные полимеры (например, геллановую камедь). Такие составы могут также вводиться путем ионофореза. Могут быть приготовлены составы для глазного или ушного введения с описанным выше немедленным или с модифицированным высвобождением.
Как отмечено выше, описанные здесь соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически активные комплексы, сольваты и гидраты могут быть объединены с еще одним соединением или с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений. В таких случаях активные соединения могут быть объединены в одну описанную выше лекарственную форму или могут предоставляться в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Набор содержит (1) две или более различные фармацевтические композиции, по крайней мере одна из которых содержит соединение формулы I; и (2) устройство для раздельного хранения двух фармацевтических композиций, такое как разделенная на части склянка или разделенный на части пакет из фольги. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток и капсул. Набор подходит для введения различных типов лекарственных форм (например, пероральной и парентеральной) или для введения различных фармацевтических композиций с интервалом между ними или для титрования различных фармацевтических композиций друг относительно друга. Для помощи в соблюдении пациентами режима лечения в
- 15 015488 наборе обычно содержатся инструкции по введению, и он может быть укомплектован памяткой.
Для введения пациентам-людям общая суточная доза указанных в формуле изобретения и раскрытых в данном описании соединений обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 3000 мг в зависимости от пути введения. Например, для перорального введения может потребоваться общая суточная доза от приблизительно 1 до приблизительно 3000 мг, тогда как для внутривенного введения может потребоваться общая суточная доза лишь от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 мг. Общая суточная доза может вводиться однократно или может быть разделена на дозы и на усмотрение врача может выходить за пределы представленных выше обычных рамок. Хотя указанные дозировки рассчитаны, исходя из среднестатистического человека с массой тела от приблизительно 60 до приблизительно 70 кг, врач способен определить подходящую дозу для пациента (например, ребенка), чья масса выходит за рамки указанного диапазона массы тела.
Указанные в формуле изобретения и раскрытые в настоящем описании соединения могут быть объединены с одним или несколькими другими фармакологически активными соединениями для лечения одного или нескольких нарушений, причем фармакологически активные соединения могут быть выбранные из опиоидного анальгетика, например морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
нестероидного противовоспалительного средства (Ν3ΑΙΌ), например,ацетаминофена, аспирина, диклофенака, дифлузинала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенизала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
барбитуратного седативного средства, например амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, бутабитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, тиамилала или тиопентала;
бензодиазепина с седативным действием, например хлордиазепоксида, клоразепата, диазепама, флуразепама, лоразепама, оксазепама, темазепама или тиазолама;
антагониста Н с седативным действием, например, дифенилгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
седативного средства, такого как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
скелетно-мышечного миорелаксанта, например баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфренадина;
антагониста рецептора ΝΜΌΑ, например декстрометорфана ((+)-3 -гидрокси-Ы-метилморфинана) или его метаболита декстрорфана ((+)-3 -гидрокси-Ы-метилморфинана), кетамина, мемантина, пирролохинолинхинина, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, ΕΝ-3231 (МогрЫЭсх®. сочетание морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинфотела, включая антагониста ΝΚ2Β, например, ифенпродила, траксопродила или (-)-(В)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4гидрокси-1-пиперидинил]} -1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона;
α-адренергического средства, например доксазосина, тамсулозина, клонидина, гуанфацина, дексметатомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
трициклического антидепрессанта, например дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
противосудорожного средства, например карбамазепина, ламотригина, топирамата или вальпроата;
антагониста тахикинина (ΝΚ), в частности антагониста ΝΚ-3, ΝΚ-2 или ΝΚ-1, например (αΚ,9Κ)-7[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1д][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (ΤΑΚ-637), 5-[(2В,33)-2-[(1В)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этокси-3(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (ΜΚ-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (23,33);
антагониста мускариновых рецепторов, например оксибутинина, толтеродина, пропиверина, тропсия хлорида, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
селективного ингибитора СОХ-2, например целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
анальгетиков каменноугольной смолы, в частности парацетомола;
нейролептика, такого как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, лурасидон, амисульприд, белаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, меклинер
- 16 015488 тант, Мпахюп® или саризотан;
агониста ваниллоидного рецептора (УК1; также известного как канал транзиентного рецепторного потенциала, ТКРУ1) (например, резинфератоксина) или его антагониста (например, капсазепина);
β-адренергического средства, такого как пропранолол;
местного анестетика, такого как мексилетин;
кортикостероида, такого как дексаметазон;
агониста или антагониста 5-НТ рецептора, в частности агониста 5-НТ1В/1С, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
антагониста 5-НТ2А рецептора, такого как К(+)-а-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4пиперидинметанол (М0Ь-100907);
холинергического (никотинового) анальгетика, такого как испрониклин (ТС-1734), (Е)-Ы-метил-4(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (КЖ-2403), (К)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (АВТ-594) или никотин, или частичного агониста никотиновых рецепторов, такого как варениклин;
трамадола®;
ингибитора ΡΌΕν, такого как
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-он (силденафил), (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион (ГС-351 или тадалафил),
2- [2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1Г||1.2.4|триазин-4-он (варденафил),
5-(5-ацетил-2-бутокси-3 -пиридинил)-3-этил-2-( 1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-7-он,
5-(5-ацетил-2-пропокси-3 -пиридинил)-3 -этил-2-(1 -изопропил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7-он,
4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(пиримидин-2илметил)пиримидин-5-карбоксамид,
3- (1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил)-Ы-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
α-2-дельта лиганда, такого как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (1α,3α,5α)(3аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (28,48)-4-(3хлорфенокси)пролин, (28,48)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол5-илметил)циклогептил]метиламин, (38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (38,5К)-3амино-5-метилоктановая кислота, (3К,4К,5К)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3К,4К,5К)-3амино-4,5-диметилоктановая кислота;
лиганда каннабиноидного рецептора (СВ1, СВ2), агониста или антагониста, такого как римонабант; антагониста метаботропного глютаматного рецептора подтипа 1 (тС1иК1);
ингибитора обратного захвата серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (десметил-метаболит флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, б,1-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
ингибитора обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такого как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (вивалан®), в особенности селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, такого как ребоксетин, в частности (8,8)-ребоксетин;
двойного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломепрамина десметилкломепрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
ингибитора индуцибельной NО-синтазы (|НО8), такого как
8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-Ь-гомоцистеин,
8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-Ь-цистеин,
8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-Ь-цистеин, (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1К,38)-3 -амино-4-гидрокси-1 -(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3 -пиридинкарбонитрил, 2-[[(1К,38)-3 -амино-4-гидрокси-1 -(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (28,4К)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол,
- 17 015488
2-[[(1В,38)-3 -амино-4-гидрокси-1 -(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3пиридинкарбонитрил,
2-[[(1В,38)-3 -амино-4-гидрокси-1 -(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, №[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидинэтилдисульфид; ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как донепезил;
антагониста рецептора простагландина Е2 подтипа 4 (ЕР4), такого как №[({2-[4-(2-этил-4,6диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или
4-[(18)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
антагониста рецептора лейкотриена В4, такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7ил)циклопентанкарбоновая кислота (СР-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5Егексенил] оксифенокси] пентановая кислота (ОNО-4057) или ЭРС-11870;
ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Нпиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ΖΌ-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4бензохинон (СУ-6504);
блокатора натриевых каналов, такого как лидокаин;
антагониста 5-НТ3, такого как ондансетрон; или антител в отношении фактора роста нервов (ΝΟΕ).
Описанные здесь соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть, в общем, получены с использованием методик, описанных ниже. Исходные материалы и реагенты могут быть получены из коммерческих источников или могут быть получены с использованием указанных в литературе способов, если иное не указано иначе.
В некоторых из представленных ниже реакционных схем и примеров определенные соединения могут быть получены с использованием защитных групп, которые предотвращают нежелательную химическую реакцию в реакционно-способных в ином случае местах. Защитные группы могут также использоваться для улучшения растворимости или иной модификации физических свойств соединения. Для рассмотрения стратегии применения защитных групп, описания материалов и способов введения и снятия защитных групп и обобщения данных о применимых защитных группах для обычных функциональных групп, включая амины, карбоновые кислоты, спирты, кетоны, альдегиды и т.п., см. Т.А. Огееие апб Р.О. Аи1к. РгсИесРпд Огоирк ίη Огдапю СйетИгу (1999) и Р. Коаепккц Рго1ес1ке Огоирк (2000).
Как правило, описанные на всем протяжении настоящего описания химические реакции могут быть проведены с использованием, по существу, стехиометрических количеств соединений, хотя для некоторых реакций может быть полезно использование в избытке одного или нескольких из реагентов. Кроме того, многие из реакций, описанных на всем протяжении данного описания, могут быть проведены приблизительно при комнатной температуре и атмосферном давлении, но в зависимости от кинетики реакций, выходов реакции и т.п., некоторые реакции могут осуществляться в условиях повышенного давления или с использованием повышенных (например, при кипячении с обратным холодильником) или пониженных (например, от -70 до 0°С) температур. Любая ссылка в описании на стехиометрический диапазон, диапазон температур, диапазон значений рН и т.п., независимо от использования в явной форме слова диапазон, также включает указанные крайние значения.
Во многих из химических реакций также могут использоваться один или несколько совместимых растворителей, которые могут влиять на скорость и выход реакции. В зависимости от природы реагентов один или несколько растворителей могут представлять собой полярные протонные растворители (включая воду), полярные апротонные растворители, неполярные растворители или некое сочетание.
Характерные примеры растворителей включают насыщенные алифатические углеводороды (например, н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилолы);
галоидзамещенные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод);
алифатические спирты (например, метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, 2-метилпропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, гексан-1-ол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-бутоксиэтанол, 2-(2-метоксиэтокси)этанол, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, 2-(2-бутоксиэтокси)этанол);
простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан, 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан);
кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон); сложные эфиры (метилацетат, этилацетат);
азотсодержащие растворители (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, Ν-метилпирролидон, пиридин, хинолин, нитробензол);
серосодержащие растворители (например, сернистый углерод, диметилсульфоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид) и фосфорсодержащие растворители (например, триамид гексаметилфосфорной кислоты).
- 18 015488
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже. В последующих реакционных схемах и обсуждении значения Аг, X, т, п, р, К1, В2, В3, В4 и В5 определены выше.
Соединения формулы 1а могут быть получены в соответствии со схемой А. Путем осуществления взаимодействия соединения формулы 2 с фенилкарбаматом формулы 3 а получают соединения формулы 1а. Реакция может быть проведена в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ацетонитрил. Температура реакции может варьировать приблизительно от температуры окружающей среды до приблизительно 60°С. Реакция может быть также проведена с использованием трифторацетата или гидрохлорида соединения формулы 2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. В качестве альтернативы соединения формулы 1а получают путем осуществления взаимодействия соединения формулы 2 с карбаматом формулы 3Ь (В=Ме или Εΐ) при обработке микроволновым излучением. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как ацетонитрил. Реакция может быть также проведена с использованием трифторацетата или гидрохлорида соединения формулы 2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Кроме того, соединения формулы 1а могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединений формулы 2 с изоцианатом формулы 3с. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как хлористый метилен, при температуре окружающей среды. Реакция может быть также проведена с использованием трифторацетата или гидрохлорида соединения формулы 2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. В качестве альтернативы может быть осуществлено взаимодействие соединений формулы 2 с фосгеном в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и растворителя, такого как дихлорметан, при 0°С с получением хлорформиатного производного формулы 2, которое может быть выделено в виде неочищенного вещества и приведено во взаимодействие с аминами формулы 36 в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и катализатора, такого как 4-(диметиламино)пиридин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан и дихлорэтан. Температура реакционной смеси может варьировать приблизительно от температуры окружающей среды до приблизительно 70°С.
Схема В
Соединения формулы 2 могут быть получены в соответствии со схемой В. Синтез начинается с нуклеофильного замещения в ароматическом ядре фенола формулы 6 электроноакцепторным арилгалогенидом формулы ΑγΖ (где Ζ представляет собой Е, С1) с образованием диарилового эфира формулы 7 или 8. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Используемым растворителем может являться диметилформамид (ЭМЕ), Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан или сочетание двух или более из указанных растворителей. Гидроксигруппу соединения формулы 7 преобразуют в уходящую группу (Ь) с использованием стандартных способов (например, с использованием тионилхлорида) с получением соответствующего соединения формулы 9, где Ь представляет собой галоген, такой как бромид, йодид или хлорид. В качестве альтернативы соединения формулы 8 могут быть бромированы по бензилу (Ν-бромсукцинимид, перекись бензоила, СС14) с получением соединений формулы 9, где Ь=Вг. Затем осуществляют взаимодействие полученных соединений формулы 9 с триэтилфосфитом с получением соответствующих фосфонатов формулы 10. Реакция может проводиться без разбавления или в растворителе, таком как толуол, ксилол или хлорбензол. Температура реакции может варьировать от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры кипения используемого растворителя. Реакцию предпочтительно
- 19 015488 проводят с соединением формулы 9, где Ь=С1 или Вг в триэтилфосфите при температуре кипения. Путем олефинирования по Хорнеру-Уодсворту-Эммонсу соединения формулы 10 1-Вοс-4-пиперидоном в присутствии основания получают соединение формулы 11. Эту реакцию проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис-(триметилсилил)амид лития, бис-(триметилсилил)амид калия, бис-(триметилсилил)амид натрия или бутиллитий. Реакция может проводиться в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТИР), 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид (ЭМР) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), и температура реакции может варьировать от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры кипения используемого растворителя. Для содействия осуществлению реакции может использоваться добавка, такая как 15-краун-5. С соединения формулы 11 удаляют защитную группу с использованием стандартных способов (например, с использованием НС1 в диоксане, ацетилхлорида в этаноле или трифторуксусной кислоты) с получением соответствующего соединения формулы 2, которое может быть выделено в виде свободного основания или в виде соответствующей соли (гидрохлорид или трифторацетат).
Схема С
На схеме С проиллюстрирован способ получения соединений формулы 11. Осуществляют взаимодействие соединений формулы 12, в которой РС представляет собой тетрагидропиранил (ТНР), бензил (Вп), параметоксибензил, трет-бутилдиметилсилил (ТВ 8), триизопропилсилил (Т1Р8) или трет-бутилдифенилсилил (ТВЭР8), с триэтилфосфитом с получением фосфоната формулы 13, как описано на схеме В. Путем олефинирования по Хорнеру-Уодсворту-Эммонсу соединения формулы 13 N-Вοс-4-пиперидоном в присутствии основания получают соединение формулы 14, как описано на схеме В. С соединений формулы 14, в которой РС представляет собой трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил (Т1Р8) или трет-бутилдифенилсилил, может быть удалена защита с использованием стандартных способов, таких как обработка фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, с получением соединений формулы 15. С соединений формулы 14, в которой РС представляет собой тетрагидропиранил (ТНР), может быть удалена защита с использованием стандартных способов, таких как обработка РРТ8 (паратолуолсульфонатом пиридиния) или паратолуолсульфоновой кислотой в этаноле, с получением соответствующих соединений формулы 15. Путем нуклеофильного замещения в ароматическом ядре фенола формулы 15 электроноакцепторным арилгалогенидом формулы ΑγΖ (где Ζ представляет собой Р, С1) получают диариловый эфир формулы 11, как описано в схеме В. В качестве альтернативы путем катализируемого медью(11) сочетания фенола формулы 15 с бороновой кислотой формулы АгВ(ОН)2 получают диариловый эфир формулы 11. Реакцию предпочтительно проводят с 1 экв. ацетата меди(11) и
5-10 экв. триэтиламина в растворителе, таком как хлористый метилен, на 4 А молекулярных ситах при температуре окружающей среды (ТеЕгабебгоп ЬеЕ. 1998, 39, 2937).
Соединения формулы 1а также могут быть получены в соответствии со схемой Ό. Вос-защитная группа соединения формулы 14 может быть удалена с использованием стандартных способов (например, с использованием НС1 в диоксане, ацетилхлорида в этаноле или трифторуксусной кислоты) с получением соответствующего пиперидина, который обрабатывают соединением формулы 3 с получением мочевины формулы 16 в условиях, описанных на схеме А. С соединений формулы 16, в которой РС представляет
- 20 015488 собой трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдифенилсилил, может быть снята защита с использованием стандартных способов, таких как обработка фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, с получением соединений формулы 17. Путем нуклеофильного замещения в ароматическом ядре фенола формулы 17 электроноакцепторным арилгалогенидом формулы ΑγΖ (где Ζ представляет собой Ε, С1) получают диариловый эфир формулы 1а в условиях, сходных с описанными на схеме В. В качестве альтернативы путем катализируемого медью(11) сочетания фенола формулы 17 с бороновой кислотой формулы ΑγΒ(ΟΗ)2 получают диариловый эфир формулы 1а в условиях, сходных с описанными на схеме С.
На схеме Е проиллюстрирован другой способ получения соединений формулы 11. Необходимые промежуточные продукты могут быть получены следующим образом. Путем обработки №Вос-4пиперидона тетрабромидом углерода и трифенилфосфином получают дибромалкеновое соединение формулы 18. Путем избирательного восстановления одного из бромидов получают бромалкеновое соединение формулы 19а. Путем замещения металлом водорода в соединении формулы 18 с использованием н-бутиллития и последующего гашения алкилгалогенидом формулы В4-1 получают соединения формулы 19Ь (Ογ§. Ье!!. 2004, 6, 4467). Промежуточный сложный эфир бороновой кислоты формулы 21 может быть получен путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания сложного пинаконового эфира дибороновой кислоты с соединениями формулы 20 (1. Ογ§. СНет. 1995, 60, 7508). Промежуточная бороновая кислота формулы 22 может быть получена путем обработки соединений формулы 21 перйодатом натрия и водным ΗΟ (1. Ογ§. СНет. 2001, 66, 7148).
Может быть осуществлено взаимодействие соединений формулы 19 со сложным бороновым эфиром формулы 21 или бороновой кислотой формулы 22 в условиях катализируемого палладием кросссочетания по Сузуки (СНет. Веу. 1995, 95, 2457) с получением соответствующих соединений формулы 11. Например, сочетание может быть проведено с использованием каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии основания, такого как водный карбонат натрия, гидроксид натрия или этоксид натрия, в растворителе, таком как ΤΗΕ, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, этанол или бензол. Температура реакции может варьировать от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры кипения используемого растворителя.
Схема Г
В качестве альтернативы соединения формулы 11 могут быть получены в соответствии со схемой Ε. Путем бромирования соединений формулы 11а с последующей обработкой основанием, таким как третбутоксид калия или гидроксид натрия, получают соединение формулы 11Ь. Может быть осуществлено взаимодействие соединений формулы 11Ь с бороновой кислотой формулы В4В(ΟΗ)2 в условиях катализируемого палладием кросс-сочетания по Сузуки с получением соответствующих соединений формулы
- 21 015488 в условиях, аналогичных описанным для схемы Е.
Примеры
Последующие примеры предназначены для иллюстрации конкретных примеров осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
Для соединений последующих примеров получали спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Характеристические химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля от тетраметилсилана с использованием традиционных сокращений для обозначения главных пиков: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и ушир (уширенный). Массспектры записывали с использованием ионизации электростатическим распылением (Е8) или химической ионизации при атмосферном давлении (АРСЧ). Для обычных растворителей используются следующие сокращения: СЭСЕ, (дейтерохлороформ), ДМСО-б6 (дейтеродиметилсульфоксид), СЭ3ОЭ (дейтерометанол) и ТНЕ-б8 (дейтеротетрагидрофуран).
Пример 1 а.
Синтез Ы-пиридин-3 -ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Фенилпиридин-3-илкарбамат.
К перемешанному раствору 3-аминопиридина (51,7 г, 0,549 моль) в ТНЕ (900 мл) при -10°С потоком добавляли пиридин (52,1 г, 0,659 моль) в течение 10 мин, а затем по каплям в течение 20 мин добавляли фенилхлорформиат (90 г, 0,575 моль). Температура реакционной смеси возрастала до 5°С. Во время добавления образовывался осадок. Полученную суспензию перемешивали в течение последующих 3 ч при температуре, постепенно возрастающей до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между водой (2 л) и ЕЮАс (1,5 л). Водную часть экстрагировали ЕЮАс (1 л). Объединенные органические части сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме до влажного твердого остатка. Остаток суспендировали в ЕЮАс/эфире (1/1, 600 мл). Полученную суспензию перемешивали при -10°С в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали ЕЮАс/эфиром (1/1, 100 мл) и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 35°С в течение 7 ч получали 104 г (88%) продукта.
Элементный анализ для С12Н10Ы2О2:
Рассчитано: С, 67,28; Н, 4,71; Ν, 13,08 Обнаружено: С, 67,15; Н, 4,76; Ν, 12,87
Стадия 1. [3-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]метанол.
3-Гидроксиметилфенол (5,00 г, 40,3 ммоль, от ЬапсаЧег 8уп1кеч5), 2-хлор-5-трифторметилпиридин (7,31 г, 40,3 ммоль, от ТО Атенса) и карбонат калия (6,96 г, 50,3 ммоль) суспендировали в диметилформамиде (80 мл) и нагревали до 95°С. После перемешивания в течение 16 ч растворитель отгоняли в вакууме при 65°С и распределяли остаток между водой и гептаном/этилацетатом (1/1). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали гептаном/этилацетатом (1/1). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-60%, ЕЮАс/гептан) с получением требуемого продукта (5,70 г, выход 53%) в виде масла светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 4,73 (с, 2Н), 7,02 (дт, 1=8,66, 0,57 Гц, 1Н), 7,04-7,11 (м, 1=8,06, 2,40, 0,50, 0,50 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,25 (ддд, 1=8,39, 1,60, 0,80 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 1=8,67, 2,55, 0,50 Гц, 1Н), 8,43 (тд, 1=1,68, 0,84 Гц, 1Н).
Стадия 2. 2-(3-Хлорометилфенокси)-5-трифторметилпиридин.
Полученный на стадии 1 [3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]метанол (4,68 г, 17,4 ммоль) в дихлорметане (46 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (1,40 мл,
19,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли толуол (10 мл), и концентрировали реакционную смесь путем упаривания с образованием остатка. Остаток снова упаривали из толуола и сушили в условиях высокого вакуума с получением требуемого продукта (4,88 г, выход 98%) в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 4,60 (с, 2Н), 7,03 (д, 1=8,70 Гц, 1Н), 7,11 (ддд, 1-8,09, 2,35, 0,94 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=2,03 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,67, 2,53 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=1,51, 0,90 Гц, 1Н).
Стадия 3. Сложный диэтиловый эфир [3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензил]фосфоновой кислоты.
Полученный на стадии 2 2-(3-хлорометилфенокси)-5-трифторметилпиридин (4,88 г, 17,0 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (4,36 мл, 25,4 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 6 ч реакционную смесь охлаждали, дополнительно обрабатывали 0,5 мл триэтилфосфита (2,9 ммоль) и повторно нагревали до 150°С. Спустя 6 ч реакционную смесь снимали с нагрева и медленно обрабатывали гептаном (приблизительно 60 мл) при перемешивании с получением твердого вещества белого цвета. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали гептаном и сушили в вакуумной печи в течение 16 ч при 45°С с получением порошка белого цвета (5,99 г, выход 91%).
- 22 015488
МС (АРП) М+1=390,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,26 (т, 1=7,02 Гц, 6Н), 3,18 (д, 1=21,83 Гц, 2Н), 3,99-4,10 (м, 4Н), 7,01 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 7,12 (кв, 1=2,21 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,58, 2,53 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,66, 0,88 Гц, 1Н).
Стадия 4. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Полученный на стадии 3 сложный диэтиловый эфир [3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензил]фосфоновой кислоты (2,3 г, 6,0 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,03 мл, 0,15 ммоль) объединяли в ТНР (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (240 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 6,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, а затем обратно охлаждали до 0°С. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,0 ммоль) в ТНР (6 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до густого масла. Путем обработки масла горячим изопропиловым эфиром (45 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,88 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 1,46 (с, 9Н), 2,34 (тд, 1=5,85, 1,18 Гц, 2Н), 2,46 (тд, 1=5,87, 1,07 Гц, 2Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,92-7,04 (м, 2Н), 7,06-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,54 (м, 1Н), 8,08 (ддд, 1=8,74, 2,59, 0,56 Гц, 1Н) 8,42 (тд, 1=1,73, 0,90 Гц, 1Н).
Стадия 5. 2-(3-Пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 3,11 ммоль) растворяли в СН2С12 (30 мл) и обрабатывали НС1 в диэтиловом эфире (10 мл, 2,0 М, 20 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с образованием остатка и суспендировали остаток в ацетонитриле (10 мл) с получением твердого вещества. Путем фильтрации твердого вещества получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,62 (тд, 1=6,11, 0,91 Гц, 2Н), 2,67-2,81 (м, 2Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,99-7,09 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,42 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,09 (ддд, 1=8,74, 2,60, 0,33 Гц, 1Н), 8,41 (тд, 1=1,63, 0,74 Гц, 1Н).
Стадия 6.
2-(3-Пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина гидрохлорид (800 мг, 2,16 ммоль, полученный на стадии 5), фенилпиридин-3-илкарбамат (508 мг, 2,37 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,75 мл, 4,52 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, промывали 5% ИаОН (водн.), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем обработки остатка горячим изопропиловым эфиром и очистки из изопропилового эфира/метанола получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (574 мг).
МС (АРП 10У) АР+ 455,3, 376,2, 335,2, АР- 453,2;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,46 (тд, 1=5,86, 0,97 Гц, 2Н), 2,58 (тд, 1=5,82, 1,16 Гц, 2Н), 3,513,60 (м, 2Н), 3,61-3,70 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,98-7,07 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 7,34 (ддд, 1=8,41, 4,81, 0,65 Гц, 1Н), 7,40 (тд, 1=7,69, 0,74 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, 1=8,38, 2,58, 1,44 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 1=8,73, 2,61, 0,55 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,84, 1,06 Гц, 1Н), 8,43 (тд, 1=1,74, 0,91 Гц, 1Н) 8,58 (д, 1=1,88 Гц, 1Н).
Пример 1Ь.
Крупномасштабный синтез И-пиридин-3-ил-4-(3-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Получение [3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]метанола.
К раствору 5-трифторметил-2-хлорпиридина (150,0 г, 0,826 моль) в ЭМЕ (1,9 л) добавляли 3-гидроксифенилметанол (112,5 г, 0,906 моль) и карбонат калия (171,0 г, 1,237 моль). Твердые вещества промывали в колбе с ЭМЕ (100 мл). Перемешанную смесь нагревали до 95-105°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем вливали в 5 л смеси воды со льдом. Смесь экстрагировали эфиром/гексаном (2/1, 1,5 л, 1,0 л). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме досуха с получением продукта (222,5 г, 100%).
Стадия 2. Получение 2-(3-хлорметилфенокси)-5-трифторметилпиридина.
К раствору [3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]метанола (281,0 г, 1,044 моль) в дихлорметане (2,0 л) в течение 25 мин при -5°С по каплям добавляли тионилхлорид (136,6 г, 1,148 моль). Спустя несколько минут после добавления отделялось вещество белого цвета, которое спустя несколько минут переходило в раствор. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме почти досуха (357 г). К остатку добавляли 200 мл толуола,и снова концентрировали раствор в вакууме почти досуха. Добавляли 200 мл толуола и отфильтровывали не
- 23 015488 которое количество твердого вещества (~8 г). Фильтрат концентрировали в вакууме до ~390 г жидкости темно-желтого цвета.
Стадия 3. Получение сложного диэтилового эфира [3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензил] фосфоновой кислоты.
Раствор 2-(3-хлорметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (~298 г, ~1,036 моль), содержащего некоторое количество толуола, в триэтилфосфите (267,0 г, 1,551 моль) нагревали до 135-140°С в течение 7 ч. Кипячение начинали при ~110°С и продолжали на протяжении всей реакции. Раствор оставляли отстаиваться при температуре окружающей среды в течение ночи, и он отвердевал. Твердое вещество суспендировали в эфире/гексане (1/2, 450 мл), суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром/гексаном (1/2, 150 мл) и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 32°С в течение 7 ч получали 286,3 г (выход 71%; в 2 стадии из неочищенного хлорида) продукта. Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителей с низкой температурой кипения. Добавляли триэтилфосфит (36,0 г, 0,217 моль) и нагревали раствор до 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 100°С и медленно добавляли 300 мл гептана. Отделялось твердое вещество. По мере того как температура снижалась до ~30°С добавляли 150 мл эфира. Полученную суспензию оставляли отстаиваться при температуре окружающей среды в течение ночи и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром/гептаном (1/2, 75 мл) и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 32°С в течение 7 ч дополнительно получали 35,7 г (9%) продукта.
Общий выход=322 г (80%).
Аналитически рассчитано для С.’|-Н|9ТзНО4Р (389,31): С, 52,45; Н, 4,92; Ν, 3,60; Е, 14,64; Р, 7,96. Обнаружено: С, 52,73; Н, 5,04; Ν, 3,58; Е, 14,35; Р, 7,74; хлорид <0,10%.
Стадия 4. Получение сложного трет-бутилового эфира 4-[3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешанной смеси сложного диэтилового эфира [3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензил]фосфоновой кислоты (155,7 г, 0,40 моль) в тетрагидрофуране (800 мл) в течение 5 мин при -10°С по каплям добавляли 1,0 М ΐ-ВиОК в тетрагидрофуране (420,0 мл, 0,42 моль). В процессе добавления температура повышалась до -3°С. Полученную смесь красного цвета перемешивали при температуре от -6 до -10°С в течение 2,5 ч. В течение 5 мин по каплям добавляли раствор трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилата (79,7 г, 0,40 моль) в тетрагидрофуране (300 мл). Температура возрастала до 2°С. Полученную красную смесь перемешивали в течение последующих 16 ч, в процессе чего температура достигала 21 °С. По методу ТСХ обнаруживали продукт, не содержащий фосфоната. Смесь вливали в 3,5 л смеси воды со льдом. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, а затем экстрагировали последовательными порциями (1,0 и 0,6 л) дихлорметана. Объединенные экстракты промывали 500 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до густого полутвердого остатка. Добавляли 250 мл метил-трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали при -10°С в течение 2 ч и фильтровали. Путем сушки в вакууме при 25°С в течение 66 ч получали 85 г (49%) продукта. Фильтрат концентрировали в вакууме до влажного твердого остатка. Остаток поглощали 100 мл метил-трет-бутилового эфира. К перемешанной суспензии добавляли 300 мл гептана и перемешивали полученную суспензию при -10°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 50 мл метил-трет-бутилового эфира/гептана (1/3) и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 34°С в течение 6 ч дополнительно получали
34,2 г (19,5%) продукта.
Общий выход = 119,2 г (68,5%).
Стадия 5. Получение 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина гидрохлорид.
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-[3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты (312 г, 0,718 моль) в этилацетате (2,8 л) при температуре от 0 до -5°С в течение 20 мин потоком добавляли 4,0 М хлороводород в диоксане (800 мл, 3,2 моль). Значительного изменения температуры зарегистрировано не было. Полученную суспензию перемешивали в течение последующих 17 ч, в процессе чего температура достигала 22°С. Суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали ЕЮАс (500 мл) и сушили при прессовании под вакуумом. Влажное твердое вещество сушили в вакууме при 33 °С в течение 7 ч с получением 225 г (84%) продукта.
Стадия 6. Получение №пиридин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
К смеси 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (80,0 г, 0,216 моль) и фенилпиридин-3-илкарбамата (48,6 г, 0,227 моль) в ацетонитриле (650 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (55,8 г, 0,432 моль). Раствор образовывался спустя ~45 мин перемешивания. Слегка мутный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Анализ методом ТСХ показал наличие главного пятна продукта со следами обоих исходных веществ и два других быстро движущихся пятна. Раствор концентрировали в вакууме до вязкого масла. Масло распределяли между
- 24 015488 дихлорметаном (600 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали 200 мл дихлорметана. Объединенные органические слои последовательно промывали 500 мл 5% гидроксида натрия и 200 мл воды. затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до 139.5 г вязкого масла. Масло растворяли в 350 мл теплого (50°С) метил-трет-бутилового эфира. Вскоре после образования раствора начинало отделяться твердое вещество. Кристаллизующуюся смесь выдерживали при -10°С в течение 4 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали 60 мл метил-трет-бутилового эфира и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 28°С в течение 16 ч. а затем при 35°С в течение 6 ч получали 93.2 г (95%) продукта.
Пример 2.
Синтез №(3.4-диметилизоксазол-5-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Следуя методике. описанной для стадии 6 примера 1. и используя гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (150 мг. 0.40 ммоль. полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-3.4-диметилизоксазол-5-илкарбамат (94 мг. 0.40 ммоль. полученный из 5-амино-3.4диметилизоксазола в соответствии с методикой. описанной в §уп1ке818. 1997. 1189-1194). получали указанное в заголовке соединение (187 мг).
МС (АРП 10ν) АР+ 473.3. АР- 471.2;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИзОИ): δ м.д. 1.83 (с. 3Н). 2.18 (с. 3Н). 2.41-2.49 (м. 2Н). 2.53-2.62 (м. 2Н). 3.493.57 (м. 2Н). 3.58-3.66 (м. 2Н). 6.46 (с. 1Н). 6.97-7.05 (м. 2Н). 7.10-7.20 (м. 2Н). 7.40 (тт. 1=7.64. 0.76 Гц. 1Н). 8.08 (дд. 1=8.65. 2.51 Гц. 1Н). 8.33-8.51 (м. 1=2.31. 1.33. 0.88. 0.74 Гц. 1Н).
Пример 3.
Синтез №(6-метилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Следуя методике. описанной для стадии 6 примера 1. и используя гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (150 мг. 0.40 ммоль. полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-метилпиридин-3-илкарбамат (92 мг. 0.40 ммоль. полученный в соответствии с методикой. описанной в §уп1ке818. 1997. 1189-1194. из 3-амино-6-метилпиридина производства 3В Меб1са1 БуЯепъ. Шс.). получали указанное в заголовке соединение (184 мг).
МС (АРП 10ν) АР+ 469.3. АР-467.2. 448.2;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИ3ОП): δ м.д. 2.41-2.44 (м. 2Н). 2.46 (с. 3Н). 2.58 (тд. 1=5.80. 0.83 Гц. 2Н). 3.513.57 (м. 2Н). 3.60-3.67 (м. 2Н). 6.45 (с. 1Н). 6.97-7.05 (м. 2Н). 7.09-7.17 (м. 2Н). 7.20 (д. 1=8.50 Гц. 1Н). 7.40 (тд. 1=7.70. 0.78 Гц. 1Н). 7.77 (дд. 1=8.37. 2.52 Гц. 1Н). 8.08 (ддд. 1=8.71. 2.56. 0.50 Гц. 1Н). 8.42 (д. 1=0.54 Гц. 1Н) 8.43 (с. 1Н).
Пример 4.
Синтез №пиразин-2-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Следуя методике. описанной для стадии 6 примера 1. и используя гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (150 мг. 0.40 ммоль. полученный на стадии 5 примера 1) и фенилпиразин-2-илкарбамат (261 мг. 1.2 ммоль. полученный из аминопиразина в соответствии с методикой. описанной в §уп1йе818. 1997. 1189-1194). получали указанное в заголовке соединение (24 мг).
МС (АРП 10ν) АР+ 456.2. 376.2. 335.2. АР- 454.2. 435.1;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИ3ОП): δ м.д. 2.43-2.50 (м. 2Н). 2.56-2.62 (м. 2Н). 3.54-3.61 (м. 2Н). 3.64-3.70 (м. 2Н). 6.46 (с. 1Н). 6.98-7.05 (м. 2Н). 7.10-7.17 (м. 2Н). 7.40 (тд. 1=7.72. 0.67 Гц. 1Н). 8.06-8.11 (м. 1Н). 8.16 (д. 1=2.68 Гц. 1Н). 8.28 (дд. 1=2.68. 1.54 Гц. 1Н). 8.43 (ддд. 1=2.56. 1.71. 0.85 Гц. 1Н). 9.04 (д. 1=1.56 Гц. 1Н).
Пример 5а.
Синтез №пиридазин-3 -ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (500 мг. 1.35 ммоль. полученный на стадии 5 примера 1). этилпиридазин-3-илкарбамат (248 мг. 1.48 ммоль. полученный из 3-аминопиридазина в соответствии с методикой. описанной в §уп1йе818. 1997. 1189-1194) и триэтиламин (0.376 мл. 2.7 ммоль) объединяли в ацетонитриле (4.5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с образованием остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (50-100% ЕЮАс в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).
МС (АРП 10ν) АР+ 456.2. 376.2. 335.2;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИ3ОП): δ м.д. 2.54 (дт. 1=50.71. 5.84 Гц. 4Н). 3.64 (дт. 1=36.50. 5.84 Гц. 4Н). 6.47 (с. 1Н). 6.96-7.07 (м. 2Н). 7.08-7.20 (м. 2Н). 7.40 (тд. 1=7.72. 0.52 Гц. 1Н). 7.59 (дд. 1=9.13. 4.62 Гц. 1Н). 8.08 (дд. 1=8.67. 2.68 Гц. 1Н). 8.13 (д. 1=8.92 Гц. 1Н). 8.43 (дт. 1=1.79. 0.81 Гц. 1Н). 8.79 (д. 1=4.19 Гц. 1Н).
- 25 015488
Пример 5Ь.
Крупномасштабный синтез №пиридазин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
К смеси гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (37,1 г, 0,10 моль, см. стадию 5 примера 1Ь) и фенилпиридазин-3-илкарбамата (21,5 г, 0,10 моль, см. стадии 1 и 2 примера 39) в ацетонитриле (400 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (25,8 г, 0,20 моль). Раствор образовывался спустя 2 ч перемешивания. Слегка мутный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Раствор вливали в 2,5 л смеси воды со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 300 мл воды и сушили при прессовании под вакуумом. Твердое вещество растворяли в 400 мл дихлорметана. Воду удаляли с использованием делительной воронки, а затем сушили раствор над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до ~50 мл. Вязкий раствор разбавляли 65 мл этилацетата, а затем 85 мл метил-трет-бутилового эфира. Получался раствор, а затем начинало отделяться твердое вещество. Кристаллизующуюся смесь поддерживали при -10°С в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали ЕЮАс/МТВЕ (40 мл) и сушили при прессовании под вакуумом. Путем дополнительной сушки в вакууме при 40°С в течение 7 ч получали 30,3 г (66%) продукта. Маточный раствор концентрировали в вакууме до 19 г вязкого масла. Масло растворяли в 15 мл этилацетата. Раствор разбавляли 60 мл метил-трет-бутилового эфира, вносили затравку и поддерживали при 5°С в течение 18 ч. Кристаллизовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали 10 мл метил-трет-бутилового эфира и сушили при прессовании под вакуумом. Дополнительно получали 9,0 г (20%) продукта.
Общий выход=39,3 г (86%).
Пример 6.
Синтез №2,1-бензизоксазол-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Следуя методике, описанной для стадии 6 примера 1, и объединяя гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (150 мг, 0,40 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенилбензо [с] изоксазол-3-илкарбамат (113 мг, 0,40 ммоль, полученный из 3-амино-2,1-бензизоксазола в соответствии с методикой, описанной в §упШе818, 1997, 1189-1194), получали указанное в заголовке соединение (168 мг).
МС (АРС1 10У) ΑΡ+ 495,2, 376,2, 335,2;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ м.д. 2,56 (дт, 1=50,88, 5,69 Гц, 4Н), 3,66 (дт, 1=37,31, 5,71 Гц, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 6,98-7,07 (м, 2Н), 7,13 (ддд, 1=8,75, 0,68, 0,56 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,30 (ддд, 1=8,05, 6,80, 1,16 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,99 Гц, 1Н), 7,49-7,66 (м, 2Н), 7,85 (дт, 1=8,13, 1,03 Гц, 1Н), 8,09 (ддд, 1=8,72, 2,67, 0,38 Гц, 1Н), 8,43 (тд, 1=1,82, 0,93 Гц, 1Н).
Пример 7.
Синтез №(5-метилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-
1-карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-5-метилпиридин-3-илкарбамат (0,274 г,
1,2 ммоль, полученный из 3-амино-5-метилпиридина в соответствии с методикой, описанной в §упШе818, 1997, 1189-1194) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и смесь нагревали до 60°С. Спустя 4 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с образованием остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% 1н. ΝΗ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (300 мг, 64%).
МС (АРС1 10У) АР+ 458,16;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 7,4 (дд, 1=7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Пример 8.
Синтез №(6-метоксипиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-
1-карбоксамида
Стадия 1. Фенил-6-метоксипиридин-3-илкарбамат.
3-Амино-5-метоксипиридин (5,00 г, 40,3 ммоль) растворяли в ТНЕ (80 мл), охлажденном до 0°С, обрабатывали пиридином (4,07 мл, 50,4 ммоль), а затем фенилхлорформиатом (5,32 мл, 42,3 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение нескольких часов и дополнительно перемешивали в течение 12 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества
- 26 015488 красноватого цвета (9,45 г, 96%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-метоксипиридин-3-илкарбамата (0,244 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г,
1,2 ммоль) и нагревали до 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 58%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРС1 10У) АР+ 485,30;
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,4 (дд, 1=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,77, 2,5 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Пример 9.
Синтез №(пиридин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенилпиридин-2-илкарбамата (0,254 г, 1,2 ммоль, полученного из 2-аминопиридина в соответствии с методикой, описанной в 8уп1йе515, 1997, 1189-1194) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 4 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до твердого вещества белого цвета. Путем растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (280 мг, 58%).
МС (АРС1 10У) АР+ 455,21;
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,92 (дкв, 1=5,07, 1,1 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,2 (д, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,39 (дт, 1=7,6, 2 Гц, 1Н), 7,64 (дт, 1=7,22, 1,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н).
Пример 10.
Синтез №фенил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и фенилизоцианата (0,143 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь перемешивали с 10% К2СО3 в течение 1 ч, а затем распределяли после дополнительного разбавления дихлорметаном (200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета после растирания с диэтиловым эфиром.
МС (АРС1 10У) АР+ 454,28;
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,89 (т, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,77 Гц, 2Н), 8,20 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример 11.
Синтез гидрохлорида №(6-цианопиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-цианопиридин-3-илкарбамата (0,286 г, 1,00 ммоль, полученного из 3-амино-6-цианопиридина в соответствии с методикой, описанной в 8уп1йе515, 1997, 1189-1194) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с образованием остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением масла после концентрирования чистых фракций. Это масло растворяли в
- 27 015488 мл диэтилового эфира и обрабатывали 1 мл 1н. НС1 в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 56%).
МС (АРС1 10У) АР+ 480,20;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 2,36 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н+ДМСО), 3,49 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,4 (дд, 1=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,57, 2,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=9,24, 3,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,8 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Пример 12.
Синтез №(5-метоксипиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-5-метоксипиразин-2-илкарбамата (0,254 г,
1,2 ммоль, полученного из 2-амино-5-метоксипиразина в соответствии с методикой, описанной в 8упЕбе818, 1997, 1189-1194) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 4 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до твердого вещества белого цвета. Путем растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (365 мг, 75%).
МС (АРС1 10У) АР+ 486,25;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 2,32 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 7,39 (дт, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 8,53 (м, 2Н), 9,18 (с, 1Н).
Пример 13.
Синтез №1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илкарбамат.
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-иламина (0,50 г, 3,7 ммоль, см. 8упЕГе818, 2005, Νο. 15, 2503-2506) в ТНР (4 мл) и 04ΉΝ (6 мл) добавляли пиридин (0,36 мл, 4,4 ммоль), а затем медленно добавляли фенилхлорформиат (0,49 мл, 3,8 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой и ЕЕОАс. Водный слой снова экстрагировали ЕЕОАс. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки хроматографией (0-100% ЕЕОАс/гексан) получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,213 г, 23%).
МС М+1: 254,15.
Стадия 2.
К раствору фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илкарбамата (0,150 г, 0,60 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (5 мл) добавляли гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5трифторметилпиридина (0,22 г, 0,60 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1), а затем добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ЕЕОАс (30 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным ΝΉ4Ο и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией (0-5% МеОН/СН2С12) получали пену. Добавляли диэтиловый эфир и образовывался осадок, который собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (208 мг).
МС (М+1): 494,19;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 11,38-11,40 (м, 1Н), 8,54-8,56 (м, 1Н), 8,46-8,49 (м, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,92-7,94 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 7,02-7,06 (м, 2Н), 6,37-6,40 (м, 1Н), 6,31-6,34 (м, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,28-3,30 (м, 1Н), 2,50-2,51 (м, 1Н), 2,34 (т, 2Н).
Пример 14.
Синтез №1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-5-илкарбамат.
К раствору 1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-5-амина (1,85 г, 13,8 ммоль, А1Га Ае8аг) в ТНР (10 мл) и 04ΉΝ (8 мл) добавляли пиридин (1,34 мл, 16,6 ммоль), а затем медленно добавляли фенилхлорформиат (2,27 мл, 14,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между СН2С12 и водой. Органический слой сушили с использованием фазоразделителя для 8РЕ и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество поглощали СН2С12 и фильтровали осадок с получением требуемого продукта (2,0 г, 57%),
- 28 015488 который использовали без дополнительной очистки.
МС (М+1): 256,06.
Стадия 2.
К раствору фенил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-5-илкарбамата (0,15 г, 0,62 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (5 мл) добавляли гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5трифторметилпиридина (0,23 г, 0,62 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1), а затем триэтиламин (0,16 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным ΝΉ4α и солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией (0-5% МеОН/СН2С12) получали требуемое соединение в виде пены (144 мг).
МС (М+1): 495,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ м.д. 8,76-8,80 (м, 1Н), 8,54-8,56 (м, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,01-8,04 (м, 1Н), 7,76-7,82 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,37-6,40 (м, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,28-3,30 (м, 1Н), 2,50-2,51 (м, 1Н) 2,33-2,38 (м, 2Н).
Пример 15. Синтез №{[4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1. Фенилпиколиноилкарбамат.
Пиколинамид (0,500 г, 16 ммоль) растворяли в ТНГ (25 мл) и охлаждали до -10°С. К раствору по каплям добавляли диизопропиламид лития (5,1 мл, 2,0 М в гептане/ТНГ/этилбензоле, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин, а затем обрабатывали фенилхлорформиатом (1,69 мл, 12,3 ммоль) в ТНГ (5 мл). Спустя 20 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, после чего реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония. Смесь экстрагировали ЕЮАс, объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20-50% ЕЮАс в гептане) с получением требуемого продукта (0,504 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,54 (ддд, 1=7,63, 4,78, 1,23 Гц, 1Н), 7,92 (тд, 1=7,74, 1,70 Гц, 1Н), 8,28 (дт, 1=7,82, 1,09 Гц, 1Н), 8,62 (ддд, 1=4,77, 1,67, 0,93 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Стадия 2.
Фенилпиколиноилкарбамат (145 мг, 0,599 ммоль, полученный на стадии 1), гидрохлорид
2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (175 мг, 0,472 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и нагревали до 50°С. Спустя 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с образованием остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20-75% ЕЮАс в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (0,152 г).
МС (АРП) М 483,1, 376,1, 335,1; М- 481,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,45-2,72 (м, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 6,96-7,06 (м, 2Н), 7,08-7,20 (м, 2Н), 7,40 (тд, 1=7,65, 0,91 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, 1=7,63, 4,76, 1,23 Гц, 1Н), 8,02 (тд, 1=7,75, 1,69 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 1=8,71, 2,55, 0,61 Гц, 1Н), 8,18 (дт, 1=7,86, 1,08 Гц, 1Н), 8,42 (тд, 1=1,72, 0,80 Гц, 1Н), 8,67 (ддд, 1=4,76, 1,69, 0,95 Гц, 1Н).
Пример 16.
Синтез 6-метил-№{ [4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-карбоксамида.
Фенил-2-метилпиколиноилкарбамат (150 мг, 0,585 ммоль, полученный из 6-метилпиридин-2карбоксамида в соответствии с методикой, описанной для стадии 1 примера 15), гидрохлорид
2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (175 мг, 0,472 ммоль) (полученный на стадии 5 примера 1) и диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и нагревали до 50°С. Спустя 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-75% ЕЮАс в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (0,197 г).
МС (АРП) М+ 497,2, 376,12, 335,12;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,61 (с, 3Н), 2,46-2,70 (м, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 6,96-7,06 (м, 2Н), 7,08-7,19 (м, 2Н), 7,40 (тд, 1=7,69, 0,73 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=7,80, 0,46 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,98 (ддд, 1=7,74, 0,99, 0,50 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 1=8,73, 2,48, 0,66 Гц, 1Н), 8,42 (тд, 1=1,75, 0,87 Гц, 1Н).
- 29 015488
Пример 17.
Синтез 4-[3 -(бензилокси )бензилиден|-№пиридин-3 -илпиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Сложный диэтиловый эфир (3-бензилоксибензил)фосфоновой кислоты.
1-Бензилокси-3-бромметилбензол (4,95 г, 17,9 ммоль) обрабатывали триэтилфосфитом (3,2 мл, 18,7 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (5,9 г).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-бензилоксибензилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Следуя методике, описанной для стадии 4 примера 1, и используя сложный диэтиловый эфир (3-бензилоксибензил)фосфоновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммоль, полученный на стадии 1) и сложный третбутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (534 мг).
Стадия 3. 4-(3-Бензилоксибензилиден)пиперидина трифторацетат.
Полученный на стадии 2 сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-бензилоксибензилиден)пиперидин-1карбоновой кислоты (534 мг, 1,4 ммоль) растворяли в СЫ2С12 (5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,05 мл, 14,1 ммоль). Спустя 2 ч раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (550 мг).
Стадия 4.
Следуя методике, описанной для стадии 6 примера 1, и используя трифторацетат
4-(3-бензилоксибензилиден)пиперидина (550 мг, 1,4 ммоль, полученный на стадии 3) и фенилпиридин-3илкарбамат (331 мг, 1,55 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (530 мг).
МС (ЛРС1 10У) ΑР+ 400,2;
Ή-ЯМР (400 МГц, (ΊΤΟΙ)): δ м.д. 2,40-2,46 (м, 2Η), 2,46-2,52 (м, 2Η), 3,48-3,54 (м, 2Η), 3,60-3,66 (м, 2Η), 5,08 (с, 2Η), 6,40 (с, 1Η), 6,76-6,89 (м, 3Η), 7,22 (т, 1=8,09 Гц, 1Η), 7,26-7,46 (м, 5Н), 7,86-7,95 (м, 1=8,36, 2,48, 1,45, 0,89 Гц, 1Η), 8,16 (дд, 1=4,81, 1,40 Гц, 1Η), 8,58 (д, 1=2,53 Гц, 1Η).
Пример 18.
Синтез №2,1-бензизоксазол-3 -ил-4-[3 -(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1 -карбоксамида.
Стадия 1. Сложный диэтиловый эфир [3-(4-фторфенокси)бензил] фосфоновой кислоты.
Следуя методике, описанной для стадии 1 примера 17, и используя в качестве исходного вещества
3- (4-фторфенокси)бензилбромид (1,0 г, 3,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,2 г).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Следуя методике, описанной для стадии 4 примера 1, и используя сложный диэтиловый эфир [3-(4-фторфенокси)бензил]фосфоновой кислоты (1,2 г, 3,5 ммоль) (стадия 1) и сложный трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (707 мг, 3,55 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,05 г).
Стадия 3. 4-[3-(4-Фторфенокси)бензилиден]пиперидина гидрохлорид.
Сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,05 г, 2,74 ммоль) (стадия 2) растворяли в ί.’Η;Ο2 (20 мл) и обрабатывали ΗΟ в диэтиловом эфире (8,2 мл, 16,4 ммоль). Спустя 16 ч раствор концентрировали и суспендировали остаток в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида (774 мг).
Стадия 4.
Следуя методике, описанной для стадии 6 примера 1, и используя гидрохлорид
4- [3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидина (200 мг, 0,625 ммоль) (стадия 3) и фенилбензо [с]изоксазол-
3- илкарбамат (175 мг, 0,688 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (275 мг).
МС (ЛРС1 10У) АР+ 444,2, 284,2, ЛР- 442,2;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,46-2,52 (м, 2Η), 2,57-2,63 (м, 2Η), 3,56-3,62 (м, 2Η), 3,66-3,72 (м, 2Η), 6,39 (с, 1Η), 6,78-6,87 (м, 2Η), 6,91-6,96 (м, 1=7,93, 1,25, 0,68, 0,57 Гц, 1Η), 6,97-7,07 (м, 4Η), 7,25-7,31 (м, 2Η), 7,47 (дт, 1=8,41, 0,77 Гц, 1Η), 7,50-7,55 (м, 1Η), 7,71 (с, 1Η), 8,09 (д, 1=7,90 Гц, 1Η).
Пример 19.
Синтез №(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоксамида.
Следуя методике, описанной для стадии 6 примера 1, и используя гидрохлорид
4- [3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидина (200 мг, 0,625 ммоль, полученный на стадии 3 примера 18) и фенил-3,4-диметилизоксазол-5-илкарбамат (160 мг, 0,40 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (196 мг).
МС (ЛРС1 10У) ΑР+ 422,2, 284,2, ЛР- 420,2;
Ή-ЯМР (400 МГц, (ΊΤΟΙ)): δ м.д. 1,83 (с, 3Η), 2,18 (с, 3Η), 2,42 (тд, 1=5,76, 1,10 Гц, 2Η), 2,51 (тд, 1=5,88, 1,13 Гц, 2Η), 3,47-3,52 (м, 2Η), 3,57-3,63 (м, 2Η), 6,40 (с, 1Η), 6,77-6,84 (м, 2Η), 6,94-6,98 (м, 1=7,78, 1,45, 0,77, 0,77 Гц, 1Η), 6,98-7,03 (м, 2Η), 7,05-7,13 (м, 2Η), 7,29 (т, 1=7,85 Гц, 1Η).
- 30 015488
Пример 20.
Синтез 4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]-Н-пиридин-3-илпиперидин-1-карбоксамида.
Следуя методике, описанной для стадии 6 примера 1, и используя гидрохлорид 4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидина (200 мг, 0,625 ммоль, полученный на стадии 3 примера 18) и фенилпиридин-3-илкарбамат (147 мг, 0,688 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (238 мг).
МС (АРС1 10У) АР+ 404,3, ΑΡ- 402,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ м.д. 2,43 (тд, 1=5,79, 1,10 Гц, 2Н), 2,52 (тд, 1=5,89, 1,01 Гц, 2Н), 3,513,55 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 6,95-6,98 (м, 1=7,67, 1,53, 0,75, 0,75 Гц, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, 1=8,41, 4,84, 0,76 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, 1=8,38, 2,60, 1,45 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,85, 1,46 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=2,62, 0,67 Гц, 1Н).
Пример 21.
Синтез №(5-фенилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-
1-карбоксамида.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-5-фенилпиразин-2-илкарбамата (0,291 г, 1,00 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 37%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (ΑΡΠ 10У) ΑΡ+ 532,25;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,43-7,47 (м, 2Н), 8,02 (дд, 1=7,03, 1,95 Гц, 2Н), 8,17 (дд, 1=8,78, 2,15 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н).
Пример 22.
Синтез №(5-метилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-
1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-5-метилпиразин-2-илкарбамат.
2-Амино-5-метилпиразин (2,00 г, 21,25 ммоль) растворяли в ТНЕ (80 мл), охлажденном до 0°С, и обрабатывали пиридином (1,77 г, 22,3 ммоль), а затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (3,49 г, 22,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл). После перемешивания в течение 3 ч добавляли 100 мл ΜеСN и уменьшали объем реакционной смеси до 100 мл в вакууме. Указанное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета собирали путем фильтрации (2,5 г, 55%) и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-5-метилпиразин-2-илкарбамата (0,214 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г,
1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 37%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (ΑΡΠ 10У) ΑΡ+ 470,22;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 2,33 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,44 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,77 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,58, 2,14 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н).
Пример 23.
Синтез №(6-метоксипиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-6-метоксипиразин-2-илкарбамат.
2-Амино-6-метоксипиразин (1,00 г, 8 ммоль) растворяли в смеси ΤНЕ/ΜеСN (1/2, 30 мл), охлажденной до 0°С, и обрабатывали пиридином (0,664 г, 8,3 ммоль), а затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (1,3 г, 8,3 ммоль) в ТНЕ (10 мл). После перемешивания в течение 18 ч полученное твердое вещество белого цвета собирали путем фильтрации (1,3 г, 68%) и использовали без дополнительной очистки.
- 31 015488
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-метоксипиразин-2-илкарбамата (0,245 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г,
1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток кристаллизовали в смеси гексанов и этилового эфира (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 69%) в виде кристаллов белого цвета.
МС (АРС1 10У) АР+ 486,20;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,33 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,59, 2,14 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
Пример 24.
Синтез №(3-метилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-3-метилпиразин-2-илкарбамат.
Раствор 2-амино-3-метилпиразина (1,50 г, 1,37 ммоль) в смеси ТНΡ/МеСN (1/2, 30 мл) и пиридина (0,664 г, 1,44 ммоль) по каплям обрабатывали фенилхлорформиатом (1,3 г, 1,44 ммоль) в ТНР (10 мл). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,510 г, 1,37 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-3-метилпиразин-2-илкарбамата (0,315 г, 1,37 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,170 г, 1,6 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 15%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРС1 10У) АР+ 470,22;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,01 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=5,28, 2,74 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=2,54 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).
Пример 25.
Синтез №(пиридазин-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. Фенилпиридазин-4-илкарбамат.
Раствор 4-аминопиридазина (2,5 г, 26,3 ммоль) в смеси ТНР/МеСN (1/1, 20 мл) и пиридина (2,18, 27,6 ммоль) по каплям обрабатывали фенилхлорформиатом (1,3 г, 27,6 ммоль) в ТНР (10 мл). После перемешивания в течение 18 ч полученное твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 37%).
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенилпиридазин-4-илкарбамата (0,215 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток кристаллизовали в смеси гексанов и этилового эфира (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 73%) в виде кристаллов белого цвета.
МС (АРС1 10У) АР+ 456,16;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,36 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=5,46 Гц, 2Н+ДМСО), 3,49 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,03-7,04 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=5,86, 2,73 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,60, 2,15 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=5,86 Гц, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,25 (д, 1=2,93 Гц, 1Н).
- 32 015488
Пример 26.
Синтез №(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-6-метоксипиридазин-3-илкарбамат.
Раствор 3-амино-6-метоксипиридазина (1,25 г, 10,0 ммоль) в смеси ТΗΕ/МеСN (1/1, 20 мл) и пиридина (0,83 г, 1,5 ммоль) по каплям обрабатывали фенилхлорформиатом (1,65 г, 10,5 ммоль) в ТНЕ (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч полученное твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 81%).
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,371 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-метоксипиридазин-3-илкарбамата (0,215 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,155 г,
1,2 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток кристаллизовали в смеси гексанов и этилового эфира (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, 75%) в виде кристаллов белого цвета.
МС (АРП 10ν) АР+ 486,19;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,33 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=5,46 Гц, 2Н+ДМСО), 3,48 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=9,37 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,57 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,59, 2,54 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).
Пример 27.
Синтез №(6-хлорпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-6-хлорпиразин-2-илкарбамат.
Раствор 2-амино-6-хлорпиразина (2,0 г, 15,44 ммоль) в смеси ТΗΕ/МеСN (1/1, 20 мл) и пиридина (1,28, 16,2 ммоль) по каплям обрабатывали фенилхлорформиатом (2,54 г, 16,2 ммоль) в ТНЕ (10 мл). После перемешивания в течение 18 ч полученное твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 53%).
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-трифторметилпиридина (0,370 г, 1,00 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1) и фенил-6-хлорпиразин-2-илкарбамата (0,262 г, 1,00 ммоль, полученного на стадии 1) в ДМСО (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,170 г, 1,6 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% 1н. Ν^ в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 36%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРП 10ν) АР+ 490,13;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,01 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=5,28, 2,74 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н).
Пример 28.
Синтез 4-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(6-бромпиридин-3-ил)пиперидин-
1- карбоксамида.
Стадия 1. Фенил-6-бромпиридин-3-илкарбамат.
К раствору 2-бром-5-аминопиридина (3,0 г, 17,3 ммоль) в ТНЕ (44 мл), охлажденному до 0°С, добавляли пиридин (1,8 мл, 21,7 ммоль), а затем фенилхлорформиат (2,3 мл, 18,2 ммоль). Образовывался осадок и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили добавлением 1н. НС1. Смесь экстрагировали Е1ОАе. Органический слой промывали водой, насыщенным водным NаΗСОз и солевым раствором, сушили над №ь8О.-| и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (4,81 г, выход 94%).
Стадия 2.
К раствору фенил-6-бромпиридин-3-илкарбамата (1,03 г, 3,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли
2- (3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин (1,3 г, 3,51 ммоль), а затем триэтиламин (0,98 мл, 7,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАе и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Путем очи
- 33 015488 стки колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение в виде масла, которое вспенивалось на насосе (1,76 г, выход 94%).
МС (АРО 10ν) АР+2 535,08;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,46 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,97-7,03 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,87-7,92 (м, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н).
Пример 29.
Синтез 4-(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(2-фторфенил)пиперидин-1 карбоксамида (РЕ-04551858).
К раствору гидрохлорида 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (0,150 г) и триэтиламина (0,124 мл, 2,20 экв.) в дихлорметане (2 мл, 0,2 М) добавляли 4-фторфенилизоцианат (0,050 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,172 г, выход 90%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,47 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,52 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,61 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 6,41 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 6,94-7,05 (5Н, м), 7,07-7,12 (2Н, м), 7,39 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 8,10 (1Н, тд, 1=8,2, 1,7 Гц), 8,44 (1Н, дд, 1=1,6, 0,8 Гц).
Пример 30.
Синтез 4-(3-(5-цианопиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид.
Раствор трифторацетата 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5-цианопиридина (0,280 г, 0,72 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамата (0,154 г, 0,72 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,170 г, 1,6 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% 1н. ΝΉ3 в МеОН, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 52%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРО 10ν) АР+ 412,16;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,34 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,39 (т, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=5,28, 2,74 Гц, 2Н), 8,10 (д, 1=2,86 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,8 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Пример 31.
Синтез №(пиридин-3 -ил)-4-(3-{ [фенил-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. 2-(3-Пиперидин-4-илиденметилфенокси)бензол.
Взвесь трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,73 ммоль), фенилбороновой кислоты (418 мг, 3,43 ммоль), ацетата меди(П) (314 мг, 1,73 ммоль), триэтиламина (1,21 мл 1,8 ммоль) и 4 А измельченных молекулярных сит (300 мг) в дихлорметане (15 мл) перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь дополнительно разбавляли растворителем и фильтровали для удаления твердых веществ, последовательно промывали 1н. №1ОН и солевым раствором и сушили над №ь8О4 с получением масла коричневого цвета. Это вещество очищали колоночной хроматографией (1/4 этилацетат/гептан) с получением промежуточного Вос-защищенного вещества (190 мг, 33%). Это вещество растворяли в дихлорметане (20 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) в течение 3 суток при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали до состояния пены, которую растворяли в толуоле и повторно упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали в последующей реакции.
Стадия 2.
Раствор 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)бензола (0,068 г, 0,26 ммоль, полученный на стадии 1) и фенилпиридин-3-илкарбамата (0,100 г, 0,47 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,170 г, 1,6 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1н. №1ОН и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 40%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРО 10ν) АР+ 386,11;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,32 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,19, 2,14 Гц, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,12 (т, 1=7,39 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,38, 4,68 Гц, 2Н), 7,31-7,39 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,39, 3,9 Гц, 1Н), 8,10
- 34 015488 (д, 1=4,67 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 32.
Синтез №(пиридазин-3 -ил)-4-(3-{ [фенил-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1 -карбоксамида.
Раствор 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)бензола (0,068 г, 0,26 ммоль, полученный на стадии 1) и фенилпиридазин-3-илкарбамата (0,100 г, 0,47 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,170 г, 1,6 ммоль) и нагревали до 60°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1н. №1ОН и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 50%) в виде кристаллов белого цвета после растирания в диэтиловом эфире.
МС (АРП 10У) АР+ 387,11;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,32 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=7,41, 2,54 Гц, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,12 (т, 1=2,14 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=8,97, 4,68 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=9,16 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=4,72, 1Н), 9,84 (с, 1Н).
Пример 33.
Синтез 4-{3-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридин-3-илпиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. 3-(5-Бромпиридин-2-илокси)фенил)метанол.
3-Гидроксиметилфенол (3,205 г, 25,82 ммоль), 5-бром-2-фторпиридин (5,00 г, 28,4 ммоль) и карбонат цезия (9,26 г, 28,4 ммоль) суспендировали в ДМСО (40 мл) и нагревали до 100°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (400 мл) и этилацетатом (400 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (10-60%, ЕЮАс/гептан) с получением требуемого продукта (5,71 г, выход 79%) в виде прозрачного масла.
МС (АРП) М+1=280,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,82 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,58, 0,58 Гц, 1Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=1,75 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,77, 2,53 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=2,63, 0,49 Гц, 1Н).
Стадия 2. 5-Бром-2-(3-(хлорметил)фенокси)пиридин.
3-(5-Бромпиридин-2-илокси)фенил)метанол (3,00 г, 10,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (0,86 мл, 11,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли толуол (5 мл) и концентрировали реакционную смесь путем упаривания. Остаток снова упаривали из толуола и сушили в условиях высокого вакуума с получением требуемого продукта (3,09 г, выход 97%) в виде полутвердого вещества белого цвета.
МС (АРП) М+1=300,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 4,64 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1=8,68, 0,68 Гц, 1Н), 7,07 (ддд, 1=8,19, 1,17, 0,97 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,40 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,77, 2,53 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=2,53, 0,58 Гц, 1Н).
Стадия 3. Диэтил-3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
Полученный на стадии 2 5-бром-2-(3-(хлорметил)фенокси)пиридин (3,08 г, 10,3 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (2,65 мл, 15,5 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 5 ч реакционную смесь снимали с нагревательной бани и медленно обрабатывали гептаном до выпадения из раствора в осадок масла. Добавляли этилацетат до момента, пока смесь не становилась гомогенной. Снова медленно добавляли гептан (при более низкой температуре) до формирования осадка белого цвета. После дополнительного добавления гептана и перемешивания в течение 15 мин осадок фильтровали с получением твердого вещества белого цвета (3,35 г, выход 81%).
МС (АРП) М+1=400,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,26 (т, 1=7,02 Гц, 6Н), 3,17 (д, 1=21,64 Гц, 2Н), 3,98-4,08 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,77 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 1Н), 7,08 (кв, 1=2,21 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,58, 2,53 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2,73 Гц, 1Н).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилфосфонат (2,00 г, 5,00 ммоль) и
1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,025 мл, 0,13 ммоль) объединяли в ТНЕ (7 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (210 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 5,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, а затем снова охлаждали до 0°С. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин1-карбоновой кислоты (1,05 г, 5,25 ммоль) в ТНЕ (4 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Спустя 16 ч дополнительно добавляли гидрид натрия (на кончике шпателя) и дополни
- 35 015488 тельно перемешивали смесь в течение 6 ч. Добавляли воду и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла желтого цвета. Это вещество выкристаллизовывали из горячего изопропилового эфира/гептана. Надосадочную жидкость декантировали, твердое вещество промывали гептаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, выход 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
МС (АРП) М-100=345,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 2,30-2,37 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,48-3,54 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,77, 0,58 Гц, 1Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,67, 2,63 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=2,53, 0,58 Гц, 1Н).
Стадия 5. 5-Бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина трифторацетат.
Полученный на стадии 4 трет-бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (1,36 г, 3,05 ммоль) растворяли в СН2С12 (15 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (6 мл). Спустя 2 ч добавляли толуол и концентрировали реакционную смесь в вакууме. После повторного упаривания из толуола остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г, количественный выход исходя из 3 экв. трифторуксусной кислоты) в виде масла оранжевого цвета. Это вещество растворяли в ацетонитриле (0,33 ммоль/мл) и использовали на следующей стадии.
Стадия 6.
Трифторацетат 5-бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (1 ммоль, полученный на стадии 5) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали фенилпиридин-3-илкарбаматом (236 мг, 1,10 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,52 мл, 3,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-7% этанол (содержащий 11% водн. ИН4ОН)/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,340 г, 73%) в виде пены белого цвета.
МС (АРП) М+1=465,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,07 (ушир.с, 1Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,57-2,63 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,77, 0,58 Гц, 1Н), 6,96-7,02 (м, 2Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,58, 2,53 Гц, 1Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 8,23 (дд, 1=2,63, 0,68 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=4,68, 1,36 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).
Пример 34.
Синтез 4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Трифторацетат 5-бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (1 ммоль, полученный на стадии 5) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали этилпиридазин-3-илкарбаматом (184 мг, 1,10 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,52 мл, 3,00 ммоль) и нагревали до 180°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-6% этанол (содержащий 11% водн. ИН4ОН)/дихлорметан) с получением пены светло-желтого цвета (168 мг, выход 36%).
МС (АРП) М+1=466,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,48 (т, 1=5,46 Гц, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н), 3,60 (т, 1=5,75 Гц, 2Н), 3,65-3,74 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,67, 0,49 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=9,16, 4,48 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,77, 2,53 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=2,53, 0,39 Гц, 1Н), 8,26-8,37 (м, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н).
Пример 35.
Синтез 4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Трифторацетат 5-бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,584 ммоль, полученный на стадии 5) в ацетонитриле (1,75 мл) обрабатывали фенил-3,4-диметилизоксазол-5-илкарбаматом (100 мг, 0,467 ммоль, полученным из 3,4-диметилизоксазол-5-амина в соответствии с методикой, описанной в 8уп111С515. 1997, 1189-1194) и диизопропилэтиламином (0,305 мл, 1,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (0-6% этанол (содержащий 11% водн. ИН4ОН)/дихлорметан) с получением прозрачного масла, которое упаривали из изопропилового эфира/дихлорметана и снова упаривали из диэтилового эфира/дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, выход 96%) в виде пены белого цвета.
МС (АРП) М+1=483,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,89 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43-2,49 (м, 2Н), 2,56-2,62 (м, 2Н), 3,453,52 (м, 2Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 6,41 (ушир.с, 1Н), 6,61 (ушир.с, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,68, 0,49 Гц, 1Н), 6,957,02 (м, 2Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,58, 2,53 Гц, 1Н), 8,22-8,24 (м, 1Н).
- 36 015488
Пример 36.
Синтез 4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида. Стадия 1. (3-(5-Бромпиримидин-2-илокси)фенил)метанол.
3-Гидроксибензиловый спирт (1,50 г, 12,1 ммоль) и 2-хлор-5-бромпиримидин (2,57 г, 13,3 ммоль) суспендировали в ДМСО (20 мл), обрабатывали карбонатом цезия (4,35 г, 13,4 ммоль) и нагревали до 110°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой (200 мл) и гептаном/этилацетатом (1/1, 200 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали гептаном/этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-70% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (0,790 г, выход 23%) в виде масла светло-желтого цвета.
МС (АРП) М+1=281,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 4,74 (с, 2Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 8,57 (с, 2Н).
Стадия 2. 5-Бром-2-(3-(хлорметил)фенокси)пиримидин.
(3-(5-Бромпиримидин-2-илокси)фенил)метанол (0,790 г, 2,81 ммоль) в дихлорметане (9 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (0,215 мл, 2,95 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли толуол (5 мл) и концентрировали реакционную смесь с получением указанного в заголовке соединения (0,815 г, выход 97%) в виде полутвердого вещества.
МС (АРП) М+1=299,0.
Стадия 3. Диэтил-3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилфосфонат.
5-Бром-2-(3-(хлорметил)фенокси)пиримидин (810 мг, 2,70 ммоль) обрабатывали триэтилфосфитом (1 мл, 2,2 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь снимали с нагрева и добавляли этилацетат (приблизительно 3 мл), а затем гептан. В процессе охлаждения реакционной смеси образовывался маслянистый осадок. Смесь делали гомогенной путем добавления этилацетата. По каплям добавляли гептан до выпадения в осадок твердого вещества белого цвета. Дополнительно добавляли гептан, твердое вещество фильтровали, промывали гептаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,737 г, выход 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (АРП) М+1=401;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,26 (т, 1=6,92 Гц, 6Н), 3,18 (д, 1=21,64 Гц, 2Н), 3,98-4,10 (м, 4Н), 7,06-7,11 (м, 1Н), 7,15 (кв, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 8,56 (с, 2Н).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилфосфонат (0,700 г, 1,74 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,017 мл, 0,087 ммоль) суспендировали в ТНГ (2 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (84 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, а затем снова охлаждали до 0°С. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира
4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,452 г, 2,27 ммоль) в ТНГ (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Спустя 40 ч добавляли воду и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла оранжевого цвета (приблизительно 1 г). Это вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-40% Е!ОАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (0,285 г, выход 37%).
МС (АРП) М-100=346;
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 2,30-2,37 (м, 2Н), 2,43-2,52 (м, 2Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,99-7,07 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 8,58 (с, 2Н).
Стадия 5. 5-Бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиримидина трифторацетат. трет-Бутил-4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбоксилат (0,285 г,
0,629 ммоль) суспендировали в дихлорметане (4 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли толуол и концентрировали реакционную смесь в вакууме. После повторного упаривания из толуола остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,385 г, количественный выход исходя из 2,3 экв. трифторуксусной кислоты) в виде масла оранжевого цвета. Это вещество растворяли в ацетонитриле (3 мл) и использовали на следующей стадии.
- 37 015488
Стадия 6.
Трифторацетат 5-бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиримидина (0,315 ммоль, полученный на стадии 5) в ацетонитриле (1,5 мл) обрабатывали фенилпиридин-3-илкарбаматом (75 мг, 0,35 ммоль, полученным из 3-аминопиридина в соответствии с методикой, описанной в Буййеык, 1997, 1189-1194) и диизопропилэтиламином (0,192 мл, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 72 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% этанол (содержащий 11% водн. NН4ΟН)/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,114 г, выход 78%) в виде пены белого цвета.
МС (АРС1) М+1=466;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,48 (т, 1=5,36 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=5,36 Гц, 2Н), 3,55-3,63 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,97 Гц, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,88 (ушир.с, 1Н).
Пример 37.
Синтез 4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Трифторацетат 5-бром-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиримидина (0,315 ммоль, полученный на стадии 5) в ацетонитриле (1,5 мл) обрабатывали фенилпиридазин-3-илкарбаматом (75 мг, 0,35 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,192 мл, 1,10 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (0-10% этанол (содержащий 11% водн. NН4ΟН)/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,099 г, выход 67%) в виде пены белого цвета.
МС (АРС1) М=466,0;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,50 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=5,65 Гц, 2Н), 3,59-3,67 (м, 2Н), 3,73 (т, 1=4,39 Гц, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=9,06, 4,58 Гц, 1Н), 8,41-8,50 (м, 1Н), 8,59 (с, 2Н), 8,78 (ушир.с, 1Н).
Пример 38.
Синтез 4-(3 -(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (пример 33, стадия 4) (1,64 г, 3,68 ммоль) в толуоле (12 мл) и воде (0,6 мл) в атмосфере Ν2 добавляли циклопропилбороновую кислоту (410 мг, 4,77 ммоль), фосфат калия (2,24 г, 12,9 ммоль), трициклогексилфосфин (103 мг, 0,367 ммоль) и ацетат палладия (41,2 мг, 0,184 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% Е1ОАс/гексан) получали указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отвердевало на вакуумном насосе (1,3 г, выход 87%).
Стадия 2. 5-Циклопропил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина трифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-(3 -(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (350 мг, 0,861 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением масла. Добавляли СН2С12 и снова концентрировали реакционную смесь с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (253 мг, выход 70%).
Стадия 3.
К раствору трифторацетата 5-циклопропил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (125 мг, 0,408 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (87,4 мг, 0,408 ммоль), а затем триэтиламин (0,12 мл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета (101 мг, выход 58%).
МС (АРС1 10У) АР+2 427,07;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 0,61-0,66 (м, 2Н), 0,93-0,99 (м, 2Н), 1,55 (с, 1Н), 1,81-1,89 (м, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 6,96-7,01 (м, 2Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,99-8,01 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н).
Пример 39.
Синтез 4-(3 -(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксамида.
Стадия 1. Пиридазин-3-амин.
К раствору 6-хлорпиридазин-3-амина (19,2 г, 148 ммоль) в ЕЮН (500 мл) добавляли 10% Рб-катализатор на 1940 угле (невосстановленный, 55% воды). Добавляли триэтиламин (50 мл), и гидрировали смесь при давлении 500 фунт/кв.дюймхмоль в течение 1,9 ч. Реакционную смесь фильтровали и
- 38 015488 промывали этанольный слой водным ΝΗ3Ο. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (11 г, выход 78%).
МС (ЛРС1 10У) АР+1 96,2.
Стадия 2. Фенилпиридазин-3-илкарбамат.
К суспензии пиридазин-3-амина (5 г, 50 ммоль) в ΤΗΕ (50 мл) и ί.Ή3ί.'Ν (70 мл) добавляли пиридин (5,10 мл, 63,1 ммоль), а затем медленно добавляли фенилхлорформиат (6,95 мл, 55,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
Реакционную смесь фильтровали для удаления осадка. Фильтрат концентрировали, а затем поглощали СЫ2С12, который промывали водой. Органический слой сушили с использованием фазоразделителя для 8РЕ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеΟΗ/СΗ2С12). Нежелательный побочный продукт выходил первым, а за ним следовало указанное в заголовке соединение, которое концентрировали с получением твердого вещества белого цвета (7,5 г, выход 70%).
МС (ЛРС1 10У) АР+1 216,12;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 7,20-7,24 (м, 2Η), 7,25-7,28 (м, 1Η), 7,39-7,44 (м, 2Η), 7,64-7,69 (м, 1Η), 8,05 (дд, 1Η), 8,94 (дд, 1Η), 11,34 (с, 1Η).
Стадия 3.
К раствору трифторацетата 5-циклопропил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,972 г, 3,17 ммоль) в ί.Ή3,ί.’Ν (10 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,751 г, 3,49 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (2,76 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-15% ΕΐΟΗ/ί.Ή3ί.Ί3) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (1,19 г). Путем перекристаллизации из горячего диизопропилового эфира с несколькими каплями метанола получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,857 г, выход 63%).
МС (ЛРС1 10У) АР+2 428,09;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 0,61-0,67 (м, 2Η), 0,93-0,99 (м, 2Η), 1,82-1,90 (м, 1Η), 2,45 (т, 2Η), 2,59 (т, 2Η), 3,54 (т, 2Η), 3,64 (т, 2Η), 6,39 (с, 1Η), 6,79-6,82 (м, 1Η), 6,92-6,96 (м, 1Η), 6,96-7,01 (м, 2Η), 7,30-7,35 (м, 2Η), 7,38-7,42 (м, 1Η), 7,73 (ушир.с, 1Η), 8,01 (д, 1Η), 8,29 (д, 1Η), 8,82 (д, 1Η).
Пример 40.
Синтез 4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Н-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. (3-(6-Метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол.
3-Гидроксиметилфенол (3,69 г, 29,7 ммоль), 2-фтор-6-метилпиридин (3,00 г, 27 ммоль) и карбонат цезия (9,68 г, 29,7 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (25 мл) и нагревали до 110°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-50%, Е!ΟΑс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (3,72 г, выход 64%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Стадия 2. 2-(3-(Хлорметил)фенокси)-6-метилпиридин.
Полученный на стадии 1 (3-(6-метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол (3,7 г, 17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (1,50 мл, 20,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали путем упаривания с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход 99%) в виде масла.
Стадия 3. Диэтил-3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
Полученный на стадии 2 2-(3-(хлорметил)фенокси)-6-метилпиридин (4,0 г, 17 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (3,67 мл, 21,4 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (30-60%, Е!ΟΑс/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, выход 82%) в виде густого масла.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат (4,7 г, 14 ммоль) и
1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,05 мл, 0,28 ммоль) объединяли в ΤΗΕ (150 мл). Добавляли гидрид натрия (617 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 15,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира
4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (3,07 г, 15,4 ммоль) в ΤΗΕ (15 мл). Спустя 16 ч добавляли воду и
- 39 015488 слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-30%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, выход 8 3%) в виде густого масла.
Стадия 5. 2-Метил-6-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 трет-бутил-4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (4,3 г, 11 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (20 мл, 4,0 М, 80 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,0 г).
Стадия 6.
Гидрохлорид 2-метил-6-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (500 мг, 1,42 ммоль, полученный на стадии 5), фенилпиридин-3-илкарбамат (333 мг, 1,56 ммоль) и триэтиламин (0,79 мл, 5,66 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5%, (8/1 ЕЮН/конц. NΗ4ОΗ)/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения (399 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1 10У) АР+ 401,5, 281,2;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ м.д. 2,42 (с, 3Н), 2,45 (тд, 1=5,74, 1,04 Гц, 2Н), 2,56 (тд, 1=5,80, 1,15 Гц, 2Н), 3,51-3,58 (м, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,63-7,74 (м, 1Н), 7,90 (ддд, 1=8,38, 2,53, 1,39 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,79, 1,40 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,31 Гц, 1Н).
Пример 41.
Синтез 4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Гидрохлорид 2-метил-6-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (500 мг, 1,42 ммоль, полученный на стадии 5 примера 40), фенилпиридазин-3-илкарбамат (335 мг, 1,56 ммоль) и триэтиламин (0,79 мл, 5,66 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой.
Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5%, (8/1 ЕЮН/конц. NΗ4ОΗ)/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения (336 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1 10У) АР+ 402,0, 281,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ м.д. 2,42 (с, 3Н), 2,46 (тд, 1=5,84, 0,80 Гц, 2Н), 2,58 (тд, 1=5,78, 1,13 Гц, 2Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,63-3,72 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,65 (дт, 1=8,21, 0,69 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 6,99 (дт, 1=7,16, 0,48 Гц, 1Н), 7,04-7,11 (м, 1=8,10, 1,21, 0,84, 0,63 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,86, 7,71 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,11, 4,65 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,08, 7,52 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,87 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=3,90 Гц, 1Н).
Пример 42.
Синтез 4-(3-(3 -метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида.
Стадия 1. (3-(3-Метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол.
3-Гидроксиметилфенол (3,69 г, 29,7 ммоль), 2-фтор-3-метилпиридин (3,00 г, 27 ммоль) и карбонат цезия (9,68 г, 29,7 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (25 мл) и нагревали до 110°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-50%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (3,33 г, выход 57%) в виде густого масла.
Стадия 2. 2-(3-(Хлорметил)фенокси)-3-метилпиридин.
Полученный на стадии 1 (3-(3-метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол (3,3 г, 15 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (1,34 мл, 18,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали путем упаривания с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 99%) в виде масла.
- 40 015488
Стадия 3. Диэтил-3-(3-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
Полученный на стадии 2 2-(3-(хлорметил)фенокси)-3-метилпиридин (3.6 г. 15 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (3.3 мл. 19.3 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (30-60%. ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (4.3 г. выход 83%) в виде густого масла.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3 -(3 -метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(3-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат (4.3 г. 13 ммоль) и
1.4.7.10.13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5. 0.05 мл. 0.28 ммоль) объединяли в ТНГ (150 мл). Добавляли гидрид натрия (564 мг. 60% дисперсия в минеральном масле. 14.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. а затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира
4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1.81 г. 14.1 ммоль) в ТНГ (15 мл). Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-30%. ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (3.9 г. выход 80%) в виде густого масла.
Стадия 5. 3-Метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 трет-бутил-4-(3-(3-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (3.9 г. 10 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (20 мл. 4.0 М. 80 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3.6 г).
Стадия 6.
Гидрохлорид 3-метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (500 мг. 1.42 ммоль. полученный на стадии 5). фенилпиридин-3-илкарбамат (333 мг. 1.56 ммоль) и триэтиламин (0.79 мл. 5.66 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли. сушили над безводным сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5%. (8/1 ЕЮН/конц. NН4ОН)/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (445 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРП 10ν) АР+ 401.4. 281.2;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИ3ОП): δ м.д. 2.33 (с. 3Н). 2.44 (тд. 1=5.81. 1.29 Гц. 2Н). 2.57 (тд. 1=5.92. 1.22 Гц. 2Н). 3.50-3.57 (м. 2Н). 3.61-3.68 (м. 2Н). 6.44 (с. 1Н). 6.83-6.94 (м. 2Н). 7.00-7.09 (м. 2Н). 7.28-7.41 (м. 2Н). 7.64-7.74 (м. 1=7.28. 2.03. 1.07. 1.07 Гц. 1Н). 7.87-7.96 (м. 2Н). 8.16 (дд. 1=4.80. 1.44 Гц. 1Н). 8.58 (дд. 1=2.60. 0.72 Гц. 1Н).
Пример 43.
Синтез 4-(3-(3 -метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Гидрохлорид 3-метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (500 мг. 1.42 ммоль. полученный на стадии 5 примера 42). фенилпиридазин-3-илкарбамат (335 мг. 1.56 ммоль) и триэтиламин (0.79 мл. 5.66 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли. сушили над безводным сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5%. (8/1 ЕЮН/конц.
ИН4ОН)/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг) в виде пены белого цвета.
МС (АРП 10ν) АР+ 402.0. 281.1;
Ή-ЯМР (400 МГц. СИ3ОП): δ м.д. 2.33 (с. 3Н). 2.46 (тд. 1=5.86. 0.80 Гц. 2Н). 2.59 (тд. 1=5.71. 0.82 Гц. 2Н). 3.52-3.62 (м. 2Н). 3.64-3.71 (м. 2Н). 6.44 (с. 1Н). 6.84-6.94 (м. 2Н). 7.03 (д. 1=7.24 Гц. 1Н). 7.05 (д. 1=7.33 Гц. 1Н). 7.34 (дд. 1=8.78. 7.66 Гц. 1Н). 7.59 (дд. 1=9.15. 4.67 Гц. 1Н). 7.66-7.73 (м. 1Н). 7.87-
7.96 (м. 1=4.96. 1.22. 0.55. 0.55 Гц. 1Н). 8.12 (д. 1=8.97 Гц. 1Н). 8.78 (д. 1=4.26 Гц. 1Н).
Пример 44.
Синтез 4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. (3-(5-Метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол.
3-Гидроксиметилфенол (5.04 г. 40.6 ммоль). 2-фтор-5-метилпиридин (4.1 г. 37 ммоль) и карбонат цезия (15.0 г. 46.1 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (50 мл) и нагревали до 110°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-20%. ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4.2 г. выход 53%) в виде густого масла.
- 41 015488
Стадия 2. 2-(3-(Хлорметил)фенокси)-5-метилпиридин.
Полученный на стадии 1 (3-(5-метилпиридин-2-илокси)фенил)метанол (1,9 г, 8,8 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (0,773 мл, 10,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали путем упаривания с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 99%) в виде масла.
Стадия 3. Диэтил-3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
2-(3-(Хлорметил)фенокси)-5-метилпиридин (2,0 г, 8,8 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (1,89 мл, 11 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-75%, ЕЕОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г, выход 59%) в виде густого масла.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилфосфонат (1,75 г, 5,22 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,02 мл, 0,10 ммоль) объединяли в ТНР (5 мл). Добавляли гидрид натрия (230 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 5,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,14 г, 5,74 ммоль) в ТНР (5 мл). Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЕОАс (2x200 мл), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30%, ЕЕОАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, выход 62%) в виде густого масла.
Стадия 5. 5-Метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 трет-бутил-4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (1,24 г, 3,26 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (3,26 мл, 4,0 М, 13 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,48 г).
Стадия 6.
Гидрохлорид 5-метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (150 мг, 0,473 ммоль, полученный на стадии 5), фенилпиридин-3-илкарбамат (101 мг, 0,473 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле (50100% ЕЕОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1) М+ 401,2, 281,2, М- 399,2;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ м.д. 2,29 (с, 3Н), 2,45 (тд, 1=5,89, 1,17 Гц, 2Н), 2,56 (тд, 1=5,78, 1,23 Гц, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,83-6,87 (м, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1=5,12, 2,53, 1,32, 1,32 Гц, 2Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,66 (ддд, 1=8,41, 2,49, 0,66 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, 1=8,38, 2,60, 1,44 Гц, 1Н), 7,97 (тд, 1=1,63, 0,78 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,82, 1,43 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=2,55, 0,65 Гц, 1Н).
Пример 45.
Синтез 4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Гидрохлорид 5-метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (507 мг, 1,6 ммоль, полученный на стадии 5 примера 44), фенилпиридазин-3-илкарбамат (430 мг, 2,0 ммоль) и триэтиламин (0,892 мл, 6,4 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между ЕЕОАс и водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10%, МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (526 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1) М+ 402,1, 281,2, М- 400,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ м.д. 2,29 (с, 3Н), 2,46 (тд, 1=5,71, 0,93 Гц, 2Н), 2,58 (тд, 1=5,74, 1,06 Гц, 2Н), 3,52-3,61 (м, 2Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,41, 0,33 Гц, 1Н), 6,89-6.96 (м, 1=4,21, 4,21, 2,47, 1,01 Гц, 2Н), 7,04-7,11 (м, 1=7,63, 1,41, 1,04, 0,83 Гц, 1Н), 7,31-7,42 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,09, 4,70 Гц, 1Н), 7,66 (ддд, 1=8,39, 2,49, 0,66 Гц, 1Н), 7,97 (тд, 1=1,63, 0,77 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=9,32 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=4,37 Гц, 1Н).
- 42 015488
Пример 46.
Синтез 4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-№(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Гидрохлорид 5-метил-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (150 мг, 0,473 ммоль, полученный на стадии 5 примера 44), фенил-3,4-диметилизоксазол-5-илкарбамат (110 мг, 0,473 ммоль, полученный из 5-амино-3,4-диметилизоксазола в соответствии с методикой, описанной в 8уп1Нек1К. 1997, 1189-1194) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле (0-30% ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1) М+ 419,3, 378,2, 281,3;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ м.д. 1,83 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,43 (тд, 1=5,86, 1,16 Гц, 2Н), 2,55 (тд, 1=5,73, 1,20 Гц, 2Н), 3,48-3,54 (м, 2Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,82-6,87 (м, 1Н), 6,89-
6,96 (м, 2Н), 7,02-7,11 (м, 1=7,60, 1,50, 1,06, 0,74 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,77, 7,65 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 1=8,38, 2,46, 1,15, 0,45 Гц, 1Н), 7,96 (тд, 1=1,60, 0,72 Гц, 1Н).
Пример 47.
Синтез 4-(3-(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (3,5 г, 7,85 ммоль, полученный на стадии 4 примера 33) растворяли в толуоле (20 мл) и диоксане (20 мл) в инертной атмосфере. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (2,9 г, 11,7 ммоль) и фосфат калия (3,3 г, 15,7 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли РбС12(брр1)2 и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч при 110°С. Реакционную смесь концентрировали, и добавляли 15 мл дистиллированной воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 2/5) с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г, 91%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,57 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,99 (м, 2Н),
6,96 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,33 (с, 12Н);
т/ζ (493,3, \1' Н+).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-(5-гидроксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (3,45 г, 7 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли АсООН (4,6 мл, 60,67 ммоль) при 0°С. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением раствора №ь8О3 при 0°С, корректировали значение рН раствора до 7-7,5. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над №ь8О.-| и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1/3 ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,02 г, 75%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,67 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=7,5 Гц), 6,83 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н);
т/ζ (383,1, М+ Н+).
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3 -(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбоксилат.
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-(5-гидроксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин1-карбоксилата (0,6 г, 1,56 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 0°С добавляли этилйодид (0,304 г, 1,96 ммоль), К2СО3 (0,431 г, 3,12 ммоль) и 18-краун-6 (0,824 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали свежей водой и солевым раствором, сушили над №ь8О3 и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1/19 ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 95%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,90 (м, 2Н),
6,85 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,02 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,49 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 2,30 (с, 2Н),
1,47 (с, 9Н), 1,40 (т, 1=6,92 Гц, 3Н);
т/ζ (411,51, М+ Н+).
- 43 015488
Стадия 4. 5-Этокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин.
К охлажденному до 0°С раствору трет-бутил-4-(3-(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,46 ммоль) в СН2С12 (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ΤΕΑ (1,1 мл, 14,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали, а затем гасили добавлением насыщенного раствора №1НСО3. Смесь экстрагировали СН2С12 и органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 99%);
т/ζ (311,5, М+ Н+).
Стадия 5.
К раствору 5-этокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,22 г, 0,708 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (0,151 г, 0,708 ммоль), а затем триэтиламин (0,265 мл, 2,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕίΌΑο. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (38% ацетона, 62% гексана) с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 55%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=4,05 Гц, 3Н), 6,92 (д, 1=4 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,03 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,43 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, 1=8,25 Гц, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 157,32, 155,27, 154,5, 151,85, 143,96, 141,15, 128,78, 137,64, 136,16, 133,59, 129,42, 127,40, 126,82, 124,83, 124,57, 123,58, 120,54, 118,31, 112,54, 64,62, 53,43, 45,71, 44,71, 41,01, 35,73, 29,14, 14,82;
т/ζ (431,2, М+ Н+);
ВЭЖХ: 98,8%.
Пример 48.
Синтез 4-(3-(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
К раствору 5-этокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,22 г, 0,708 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,152 г, 0,708 ммоль), а затем триэтиламин (0,265 мл, 2,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕίΌΑο. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (38% ацетона, 62% гексана) с получением указанного в заголовке соединения (0,225 г, выход 73%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,80 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=4,0 Гц, 1Н),
7,34-7,23 (м, 1Н), 6,99-6,93 (м, 3Н), 6,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,02 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,6-2,5 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,40 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 157,32, 156,79, 155,24, 151,82, 147,4, 138,74, 137,55, 133,57, 129,40, 127,97, 126,82, 124,89, 124,56, 120,55, 118,91, 112,52, 64,61, 45,66, 44,66, 35,78, 29,14, 14,82;
т/ζ (432,1, М+ Н+);
ВЭЖХ: 98,76%.
Пример 49.
Синтез 4-(3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-(5-гидроксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин1-карбоксилата (0,8 г, 2,09 ммоль) в ОМЕ (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли трифторэтилйодид (548,9 мг, 2,614 ммоль) и С§2СО3 (1,3 г, 4,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1/19 ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 37%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,91 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,0 (д, 1=7,75 Гц, 1Н), 6,89 (м, 3Н),
6,33 (с, 1Н), 4,33 (кв, 1=8 Гц, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н);
т/ζ (465,1, М+ Н+).
- 44 015488
Стадия 2. 2-(3-(Пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3 -(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,36 г, 0,77 ммоль) в СН2С12 (3 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере Ν2 добавляли ТЕА (0,46 мл, 5,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали, а затем гасили добавлением насыщенного раствора NаΗСОз. Смесь экстрагировали СН2С12, органический экстракт сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,282 г, 99%).
т/ζ (365,1, М+ Н+).
Стадия 3.
К раствору 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,14 г, 0,38 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (0,082 г, 0,38 ммоль), а затем триэтиламин (0,235 мл, 1,692 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% ацетона, 70% гексана) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 70%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,74 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,33 (кв, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 158,96, 154,56, 154,45, 150,43, 143,12, 140,48, 138,89, 137,80, 136,56, 134,41, 129,49, 127,96, 125,08, 124,74, 123,80, 121,02, 118,77, 112,57, 67,33, 67,05, 45,75, 44,70, 35,74, 29,16;
т/ζ (485,1, М+ Н+);
ВЭЖХ: 93,6%.
Пример 50.
Синтез 4-(3 -(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин1-карбоксамида.
К раствору 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,2 г, 0,54 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,118 г, 0,54 ммоль), а затем триэтиламин (0,235 мл, 1,692 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% ацетона, 70% гексана) с получением указанного в заголовке соединения (0,141 г, 55%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,75 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,91 (м, 3Н), 6,41 (с, 1Н), 4,35 (кв, 1=8 Гц, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 158,95, 156,57, 154,55, 150,42, 138,82, 137,61, 134,35, 129,50, 128,19, 127,97, 125,07, 124,87, 124,15, 121,03, 118,80, 112,57, 67,60, 67,31, 67,03, 66,74, 45,65, 44,63, 35,75, 29,14;
т/ζ (486,1, М+ Н+);
ВЭЖХ: 93,7%.
Пример 51.
Синтез 4-(3-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-(5-гидроксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин1-карбоксилата (0,6 г, 1,56 ммоль) в ацетоне (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли изопропилйодид (0,33 г, 1,96 ммоль) и К2СО3 (0,43 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, добавляли воду (10 мл) и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1/19 ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 75%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,86 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,91 (м, 2Н),
6,84 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,33 (д, 1=6 Гц, 6Н);
т/ζ (425,2, М+ Н+).
- 45 015488
Стадия 2. 5-Изопропокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,17 ммоль) в СН2С12 (3 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере Ν2 добавляли ТЕА (0,46 мл,
5,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали, а затем гасили добавлением насыщенного раствора NаНСО3. Смесь экстрагировали СН2С12, органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 99%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,94 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6 Гц, 6Н).
Стадия 3.
К раствору 5-изопропокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,18 г, 0,55 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (0,118 г, 0,55 ммоль), а затем триэтиламин (0,235 мл, 1,692 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% ацетона, 70% гексана) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 89,2%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,46 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=6 Гц, 6Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 157,34, 155,19, 154,58, 150,73, 143,84, 141,11, 138,80, 137,68, 136,27, 135,56, 129,41, 128,34, 127,50, 124,80, 124,61, 123,60, 120,61, 118,36, 112,49, 71,68, 45,69, 44,71, 35,73, 29,15, 21,96;
т/ζ (445,2, М+ Н+);
ВЭЖХ: 96,0%.
Пример 52.
Синтез 4-(3 -(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксамида.
К раствору 5-изопропокси-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,18 г, 0,55 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,118 г, 0,55 ммоль), а затем триэтиламин (0,235 мл, 1,692 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% ацетон, 70% гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 52,6%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,80 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,31 (т,
1=8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,93 (м, 3Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,45 (кв, 1=6 Гц, 1Н), 3,67 (м,
2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=6 Гц, 6Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 157,33, 156,57, 155,18, 150,69, 138,70, 137,37, 135,54, 129,41, 128,33, 128,03, 125,0, 124,58, 120,63, 118,43, 112,45, 71,65, 45,64, 44,62, 35,75, 29,13, 21,96;
т/ζ (446,2, М+ Н+);
ВЭЖХ: 98,5%.
Пример 53.
Синтез 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. (3-(4-(Трифторметил)фенокси)фенил)метанол.
3-Гидроксиметилфенол (1,0 г, 8,1 ммоль), 4-фторбензотрифторид (1,32 г, 8,1 ммоль) и карбонат цезия (3,28 г, 10,1 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (15 мл) и нагревали до 110°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-40%, Е1ОАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г) в виде густого масла.
Стадия 2. 1-(Хлорметил)-3-(4-(трифторметил)фенокси)бензол.
Полученный на стадии 1 (3-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол (1,3 г, 4,85 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (0,39 мл, 5,33 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали путем упаривания и очищали остаток хроматографией на силикагеле (0-20%, Е1ОАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г) в виде густого масла.
- 46 015488
Стадия 3. Диэтил-3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилфосфонат.
1-(Хлорметил)-3-(4-(трифторметил)фенокси)бензол (1,3 г, 4,5 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (1,2 мл, 6,8 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30%, Е!ОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г) в виде прозрачного масла.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Полученный на стадии 3 диэтил-3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилфосфонат (1,7 г, 4,4 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,02 мл, 0,10 ммоль) объединяли в ТНГ (10 мл). Добавляли гидрид натрия (195 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира
4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (875 мг, 4,9 ммоль) в ТНГ (5 мл). Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл) и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г, выход 92%) в виде густого масла.
Стадия 5. 4-(3-(4-(Трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 трет-бутил-4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (1,75 г, 4,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (15 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (7,0 мл, 4,0 М, 28 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,49 г).
Стадия 6.
Гидрохлорид 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидина (200 мг, 0,541 ммоль, полученный на стадии 5), фенилпиридин-3-илкарбамат (116 мг, 0,541 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле (50100% Е!ОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (214 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (АРП) М+ 454,1, 375,1, 334,1, М- 452,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,45 (т, 1=5,88 Гц, 2Н), 2,52-2,59 (м, 2Н), 3,51-3,58 (м, 2Н), 3,603,67 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,90-6,98 (м, 2Н), 7,06-7,13 (м, 1=8,42 Гц, 3Н), 7,34 (дд, 1=8,36, 4,84 Гц, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=8,49 Гц, 2Н), 7,91 (ддд, 1=8,40, 2,59, 1,45 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,61, 1,10 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,17 Гц, 1Н).
Пример 54.
Синтез 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Гидрохлорид 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидина (200 мг, 0,541 ммоль, полученный на стадии 5 примера 53), этилпиридазин-3-илкарбамат (99 мг, 0,595 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль) объединяли в ацетонитриле (4,5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (50-100% ЕЮАс в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (156 мг).
МС (АРП) М+ 455,2, 375,2, 334,2, М- 454,1;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,46 (тд, 1=5,81, 0,84 Гц, 2Н), 2,56 (тд, 1=5,81, 0,84 Гц, 2Н), 3,553,61 (м, 2Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 1=8,32 Гц, 3Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,13, 4,68 Гц, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1=9,08 Гц, 2Н), 8,12 (д, 1=9,30 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=4,68 Гц, 1Н).
Пример 55.
Синтез 4-(3 -(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-№(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Гидрохлорид 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидина (200 мг, 0,541 ммоль, полученный на стадии 5 примера 53), фенил-3,4-диметилизоксазол-5-илкарбамат (126 мг, 0,541 ммоль, полученный из 5-амино-3,4-диметилизоксазола в соответствии с методикой, описанной в ^упккеык, 1997, 1189-1194) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле (0-30% Е!ОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (АРП) М+ 472,3, 431,2, 375,3, 334,2;
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 1,83 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,44 (тд, 1=5,77, 1,07 Гц, 2Н), 2,54 (тд, 1=5,81, 1,16 Гц, 2Н), 3,49-3,54 (м, 2Н), 3,59-3,63 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,90-6,98 (м, 2Н), 7,05-7,14 (м, 3Н),
7,35-7,44 (м, 1Н), 7,59-7,67 (м, 2Н).
- 47 015488
Пример 56.
Синтез 4-(3 -(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-№(6-метилпиридин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксамида.
Гидрохлорид 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)пиперидина (200 мг, 0,541 ммоль, полученный на стадии 5 примера 53) и фенил-6-метилпиридин-3-илкарбамат (123 мг, 0,541 ммоль, полученный из 3-амино-6-метилпиридина в соответствии с методикой, описанной в 8уп111С515. 1997, 1189-1194) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле (50-100% ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (АРП) М+ 468,2, 375,2, 334,1, М- 466,1;
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ м.д. 2,41-2,45 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,54 (тд, 1=5,90, 1,26 Гц, 2Н), 3,503,55 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,06-7,12 (м, 3Н), 7,20 (д, 1=8,52 Гц, 1Н),
7,35-7,42 (м, 1Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,77 (дд, 1=8,45, 2,62 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 57.
Синтез 4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(дибромметилен)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешанному раствору трифенилфосфина (155,6 г, 0,59 моль) в безводном дихлорметане (870 мл) при 0°С порциями добавляли тетрабромид углерода (100,86 г, 0,304 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (30 г, 0,15 моль) в СН2С12 (90 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Добавляли диэтиловый эфир и смесь снова фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (64 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 3,44 (м, 4Н), 2,46 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-(дибромметилен)пиперидин-1-карбоксилат (64 г, 0,18 моль) растворяли в метаноле (438 мл) и ТНЕ (220 мл) и охлаждали раствор до 0°С. Добавляли хлорид аммония (77,14 г, 1,44 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли цинковую пыль (47,13 г, 0,72 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 230-400 меш силикагеля (2% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (33 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 5,99 (с, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилата (38 г, 0,1376 моль) в безводном ТНЕ (380 мл) добавляли 3-гидроксифенилбороновую кислоту (22,77 г, 0,165 моль), фосфат калия (88,2 г, 0,415 моль) и воду (7,6 мл). Смесь дегазировали аргоном. Добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена и хлорида палладия(Н) в дихлорметане (11,23 г, 0,01376 моль) и снова дегазировали смесь. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 100-200 меш силикагеля (8% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г, 66%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,16 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 156,09, 155,09, 138,87, 138,15, 129,31, 124,58, 120,98, 115,74, 113,54, 80,10, 45,45, 44,57, 36,08, 29,23, 28,50.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,200 г), 5-бром-2(трифторметил)пиридина (0,156 г, 1,00 экв.), карбоната цезия (0,450 г, 2,00 экв.) и гексафторфосфата тетракис-(ацетонитрил)меди([) (0,019 г, 0,074 экв.) в толуоле (3 мл, 0,2 М) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Дополнительно добавляли катализатор (0,02 г) и 5-бром-2-(трифторметил)пиридин (0,200 г) и дополнительно нагревали смесь с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (2х). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,141 г, выход 47%).
- 48 015488 ’Н-ЯМР (400 МГц, СбС13): δ м.д. 1,47 (9Н, с), 2,32 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,44 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,41 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,50 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 6,32 (1Н, с), 6,87-6,96 (2Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,32-7,39 (2Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Стадия 5. 5-(3-(Пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-2-(трифторметил)пиридина гидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,140 г) в дихлорметане (5 мл, 0,06 М) обрабатывали газообразным хлороводородом в течение 2 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (0,100 г, выход 84%), которое использовали без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ м.д. 2,50 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,10 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 6,44 (1Н, с), 7,01-7,09 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,43 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,6, 2,7 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,98 (2Н, ушир.с).
Стадия 6.
Раствор гидрохлорида 5-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-2-(трифторметил)пиридина (0,100 г), фенилпиридазин-3-илкарбамата (0,070 г, 1,2 экв.) и триэтиламина (0,083 мл, 2,2 экв.) в диметилсульфоксиде (2 мл, 0,13 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (0,089 г, выход 72%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СбС13): δ м.д. 2,46 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,56 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,60 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,69 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 6,37 (1Н, с), 6,92 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,30-7,46 (3Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,76 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Пример 58.
Синтез 4-(3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 3-(Гидроксиметил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенол.
3,5-Дигидроксибензиловый спирт (5,0 г, 40 ммоль), 2-хлор-5-трифторметилпиридин (7,13 г, 39,2 ммоль) и карбонат калия (6,16 г, 44,6 ммоль) суспендировали в диметилформамиде (100 мл) и нагревали до 100°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-75%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, выход 20%) в виде густого масла.
Стадия 2. (3-Этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метанол.
Полученный на стадии 1 3-(гидроксиметил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенол (460 мг, 1,61 ммоль) в ацетоне (10 мл) обрабатывали 1-йодэтаном (0,143 мл, 1,77 ммоль), карбонатом калия (279 мг, 2,02 ммоль) и 18-краун-6 (85 мг, 0,323 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг, выход 70%).
Стадия 3. 2-(3-(Хлорметил)-5-этоксифенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
Полученный на стадии 2 (3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метанол (350 мг, 1,12 ммоль) в дихлорметане (3 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (0,122 мл, 1,68 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Смесь упаривали в вакууме с получением требуемого продукта в виде масла.
Стадия 4. Диэтил-3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
Полученный на стадии 3 2-(3-(хлорметил)-5-этоксифенокси)-5-(трифторметил)пиридин обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (0,30 мл, 1,75 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50%, ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 82%) в виде густого масла.
Стадия 5. трет-Бутил-4-(3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
Полученный на стадии 4 сложный диэтиловый эфир [3-(5-трифторметилпиридин-2илокси)бензил]фосфоновой кислоты (395 мг, 0,911 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,003 мл, 0,0182 ммоль) объединяли в ТНЕ (3 мл). Добавляли гидрид натрия (40 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке
- 49 015488 соединения в виде густого масла (436 мг).
Стадия 6. 2-(3-Этокси-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 5 трет-бутил-4-(3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (436 мг, 0,91 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (1,5 мл, 4,0 М, 3 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (378 мг).
Стадия 7.
Гидрохлорид 2-(3-этокси-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (378 мг, 0,91 ммоль, полученный на стадии 6), фенилпиридин-3-илкарбамат (215 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,82 ммоль) объединяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и очищали остаток хроматографией на силикагеле (0-5%, (8/1 ЕЮН/конц. ИН4ОН)/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, выход 20%) в виде пенистого твердого вещества белого цвета (307 мг).
МС (АРС 10У) АР+ 499,2, 379,2;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ м.д. 1,38 (т, 1=6,98 Гц, 3Н), 2,44 (тд, 1=5,75, 0,97 Гц, 2Н), 2,58 (тд, 1=5,80, 1,00 Гц, 2Н), 3,51-3,59 (м, 2Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 4,03 (кв, 1=7,00 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,57-6,62 (м, 2Н), 6,68 (т, 1=1,58 Гц, 1Н), 7,11 (дт, 1=8,74, 0,67 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, 1=8,37, 4,81, 0,76 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, 1=8,37, 2,60, 1,46 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 1=8,73, 2,59, 0,57 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,81, 1,45 Гц, 1Н), 8,44 (тд, 1=1,73, 0,88 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=2,58, 0,71 Гц, 1Н).
Пример 59.
Синтез 4-(4-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-хлорфенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору 5-бром-2-хлорфенола (1,5 г, 7,23 ммоль) в ОМЕ (6 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (2,5 г, 18,07 ммоль), а затем 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (1,3 г, 7,23 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 100%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,12 (м, 2Н).
Стадия 2. 4-Хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновая кислота.
К раствору 2-(5-бром-2-хлорфенокси)-5-(трифторметил)пиридина (2,6 г, 7,3 ммоль) и триизопропилбората (2,0 мл, 8,76 ммоль) в толуоле (15 мл) и ТНЕ (7 мл) в атмосфере Ν2 добавляли н-ВиЫ (6,8 мл, 10,95 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С. Постепенно температуру увеличивали до -20°С, а затем до 0°С. Реакционную смесь гасили добавлением 2н. НС1 и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Иа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г).
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ 8,56 (с, 1Н), 8,29 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,05 Гц, 2Н);
т/ζ (316,4, МН-).
Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-хлор-3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору 4-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновой кислоты (2,8 г, 8,82 ммоль) и трет-бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилата (2,02 г, 7,32 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли К3РО4 (4,7 г, 26,63 ммоль). Воздух внутри колбы удаляли в вакууме и трижды продували Ν2. Добавляли воду (0,56 мл) и систему снова продували Ν2. Добавляли РбС12(6ррР) (720,3 мг, 0,882 ммоль) и систему снова 2-3 раза продували Ν2. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (2,5% ЕЮАс-97,5% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (280 мг).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,43 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,65 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,44 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
- 50 015488
Стадия 4. 2-(2-Хлор-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(4-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (280 мг, 0,597 ммоль) в СН2С12 (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ТЕА (0,46 мл, 5,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, а затем распределяли между насыщенным раствором NаΗСО3 и СН2С12. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).
Стадия 5.
К раствору 2-(2-хлор-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (250 мг, 0,677 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (137,9 мг, 0,643 ммоль), а затем триэтиламин (0,24 мл, 1,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% ацетон-70% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 54%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,51 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7, 18 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 164,98, 154,54, 147,45, 145,35, 145,32, 143,84, 141,01, 138,68, 136,94, 136,22, 136,10, 130,79, 128,50, 127,62, 127,07, 126,69, 123,61, 123,45, 122,05, 121,78, 111,19, 45,68, 44,61, 40,91, 35,69, 29,14, 28,47;
т/ζ (489,3, 491,1 М+ Н+);
ВЭЖХ: 96,8%.
Пример 60.
Синтез 4-(4-метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 5-Бром-2-метилфенол.
5-Амино-2-метилфенол (5 г, 0,04 моль) растворяли в НВг (20 мл) и по каплям добавляли Н2О (20 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и по каплям добавляли раствор NаNО2 (2,76 г, 0,04 моль) в Н2О (7,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре ниже 0°С. Затем по каплям добавляли раствор бромида меди(1) (5,73 г, 0,04 моль) в НВг (7,5 мл), охлажденный до 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №ь8О.-| и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (2,5% ЕЮАс-97,5% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (1,57 г, 20%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 6,97 (с, 3Н), 4,89 (с, 1Н), 2,19 (с, 3Н).
Стадия 2. 2-(5-Бром-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору 5-бром-2-метилфенола (1,0 г, 0,005 моль) в ЭМЕ (10 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (1,38 г, 0,01 моль). Добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (908 мг, 0,005 моль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и трижды экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 88%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,42 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=6,45 1Н), 7,23 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,65 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н).
Стадия 3. 4-Метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновая кислота.
2-(5-Бром-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)пиридин (1 г, 0,003 моль) и триизопропилборат (0,8 мл, 0,003 моль) растворяли в толуоле (20 мл) и ТНЕ (5 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Добавляли н-ВиЫ (2,69 мл, 0,003 моль), поддерживая температуру реакционной смеси -70°С, а затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С. Постепенно повышали температуру до -20-0°С, а затем реакционную смесь гасили добавлением 2н. НС1. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, концентрировали и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
т/ζ (296,4, 298,3, М- Н-).
- 51 015488
Стадия 4. трет-Бутил-4-(4-метил-3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору 4-метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновой кислоты (1,13 г, 0,0038 моль) и трет-бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилата (871 мг, 0,006 моль) в ТНР (10,5 мл) добавляли К3РО4 (2,43 г, 0,011 моль). Колбу помещали в вакуум и трижды продували Ν2. Добавляли воду (0,19 мл) и систему снова продували Ν2. Добавляли Р6С12(6ррГ) (310 мг, 0,0004 моль) и систему снова 2-3 раза продували Ν2. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЕОАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (2,5% ЕЕОАс-97,5% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,50 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,42 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=2,25, 1=8,75 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,49 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=5 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия 5. 2-(2-Метил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(4-метил-3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,50 г, 0,0011 моль) в СН2С12 (5 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере Ν2 медленно добавляли ТРА (0,85 мл, 0,011 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
Стадия 6.
К раствору 2-(2-метил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (440 мг, 0,001 моль) в ДМСО (5 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (278 мг, 0,001 моль), а затем триэтиламин (0,4 мл, 0,003 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЕОАс. Органический экстракт сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% ацетон-70% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,310 г, 50%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,45-8,42 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,62 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,63-2,58 (м, 2Н), 2,46 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 165,61, 154,45, 151,24, 145,65, 144,06, 141,14, 137,34, 136,77, 136,49, 136,05, 131,34, 128,95, 127,36, 126,42, 124,45, 123,59, 122,18, 110,76, 45,71, 44,60, 35,69, 29,14, 16,09;
т/ζ (469,5, М' Н+);
ВЭЖХ: 98,8%.
Пример 61.
Синтез 4-(3 -метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 2-(3-Бром-5-метилфенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору 3-бром-5-метилфенола (2,0 г, 0,0106 моль) в ЭМР (15 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (2,93 г, 0,02 моль). Добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (1,94 г, 0,0106 моль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и трижды экстрагировали ЕЕОАс. Объединенный органический экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 84,5%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,45 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=14,95 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=10 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновая кислота.
2-(3-Бром-5-метилфенокси)-5-(трифторметил)пиридин (2 г, 0,006 моль) и триизопропилборат (1,66 мл, 0,0072 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и ТНР (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли н-ВиЬ1 (5,38 мл, 0,006 моль), поддерживая температуру реакционной смеси -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С. Постепенно повышали температуру до -20-0°С и гасили реакционную смесь добавлением 2н. НС1. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, концентрировали и экстрагировали ЕЕОАс. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).
- 52 015488
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору 3-метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновой кислоты (2,16 г, 0,007 моль) и трет-бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилата (1,67 г, 0,006 моль) в ТНР (20 мл) добавляли К3РО4 (4,48 г, 0,02 моль). Колбу помещали в вакуум и трижды продували Ν2. Добавляли воду (0,36 мл) и систему снова продували Ν2. Добавляли РбС12(бррГ) (571 мг, 0,0007 моль) и систему снова 2-3 раза продували Ν2. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (2,5% ЕЮАс-97,5% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,50 г).
' Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,): δ 8,45 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=2,07, 1=0,025 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=18,5 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 3,50 (т, 1=5,25 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=5 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 4. 2-(3-Метил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,50 г, 0,0011 моль) в СН2С12 (5 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере Ν2 медленно добавляли ТРА (0,85 мл, 0,011 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (445 мг).
Стадия 5.
К раствору 2-(3-метил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (445 мг, 1,276 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (273 мг, 1,276 ммоль), а затем триэтиламин (0,53 мл, 3,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% ацетон-70% гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,350 г, выход 58%).
'Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,45 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=20 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,16 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 2,47 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 165,87, 154,81, 153,01, 145,50, 143,77, 141,29, 139,84, 138,79, 137,99, 136,71, 127,58, 126,93, 124,77, 123,58, 122,62, 121,62, 120,13, 118,82, 111,38, 45,72, 44,70, 35,78, 29,20, 21,45;
т/ζ (469,5, М+ Н+);
ВЭЖХ: 98,5%.
Пример 62.
Синтез 4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. (3-Бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метанол.
К раствору 3-бром-5-(гидроксиметил)фенола (3,0 г, 14,77 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли карбонат калия (4,08 г, 29,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. При комнатной температуре добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (2,68 г, 14,77 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г), которое использовали на следующей стадии без очистки.
'Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н);
т/ζ (348, 349,9, М+ Н+).
Стадия 2. 2-(3-Бром-5-(хлорметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору (3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метанола (5,5 г, 15,8 ммоль) в безводном ТНР (30 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли тионилхлорид (3,22 мл, 44,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили над №ь8О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г).
' Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н).
- 53 015488
Стадия 3. Диэтил-3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
2-(3-Бром-5-(хлорметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин (4,7 г, 12,82 ммоль) растворяли в триэтилфосфите (18,7 мл, 107,7 ммоль) и нагревали с обратным холодильником при 160°С в течение 4 ч. Затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30-40% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 63%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,42 (с, 1Η), 7,91 (д, 1=10,75 Гц, 1Η), 7,33 (с, 1Η), 7,24 (с, 1Η), 7,07 (с, 1Η), 7,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 4,04 (кв, 1=7,5 Гц, 4Η), 3,14 (с, 1Η), 3,10 (с, 1Η), 1,25 (т, 1=7 Гц, 6Η);
т/ζ (468,1, 470,1, М + Η+).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К охлажденной до 0°С суспензии гидрида натрия (0,292 г, 12,17 ммоль) в ΤΗΕ (10 мл) в инертной атмосфере по каплям добавляли диэтил-3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфонат (3,8 г, 8,11 ммоль) в виде раствора в ΤΗΕ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,62 г, 8,11 ммоль) в виде раствора в ΤΗΕ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного ΝΗ4Ο. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28Ο4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (4,22 г, 100%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Η), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,22 (с, 1Η), 7,18 (с, 1Η), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Η), 6,91 (с, 1Η), 6,28 (с, 1Η), 3,49 (м, 2Η), 3,40 (м, 2Η), 2,44 (м, 2Η), 2,32 (м, 2Η), 1,47 (с, 9Η);
т/ζ (513,2, 515,2, М+ Η+).
Стадия 5. 2-(3-Бром-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (1,2 г, 2,33 ммоль) в СЫ2С12 (5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,79 мл, 23,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСΟз и трижды экстрагировали СЫ2С12. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над ^^Ο,ι и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 100%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13,): δ 8,43 (с, 1Η), 7,93 (д, 1=6,75 Гц, 1Η), 7,23 (с, 1Η), 7,20 (с, 1Η), 7,05 (д, 1=8,45 Гц, 1Η), 6,89 (с, 1Η), 6,39 (с, 1Η), 3,23 (м, 2Η), 3,12 (м, 2Η), 2,75 (м, 2Η), 2,64 (м, 2Η);
т/ζ (413,2, 415,2, М+ Η+).
Стадия 6.
2-(3-Бром-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин (0,58 г, 1,4 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамат (0,3 г, 1,4 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл). Добавляли триэтиламин (0,59 мл, 4,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ν28Ο4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (35% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 67%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 8,44 (с, 2Η), 8,25 (д, 1=4,4 Гц, 1Η), 7,99 (д, 1=7, 8 Гц, 1Η), 7,92 (д, 1=10,45 Гц, 1Η), 7,22 (м, 2Η), 7,20 (с, 1Η), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 6,93 (с, 1Η), 6,83 (с, 1Η), 6,34 (с, 1Η), 3,60 (м, 2Η), 3,52 (м, 2Η), 2,56 (м, 2Η), 2,44 (м, 2Η);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 165,16, 154,72, 153,51, 145,38, 143,81, 141,22, 140,33, 139,66, 136,99, 136,36, 128,85, 127,64, 123,63, 123,26, 122,83, 122,48, 120,73, 111,68, 45,59, 44,60, 35,71, 29,29, 29,17;
т/ζ (533,2, 535,2, М+ Η+);
ВЭЖХ: 99,0%.
Пример 63.
Синтез 4-(3-бром-5-(5-(грифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-
1-карбоксамида.
2-(3-Бром-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин (0,57 г, 1,379 ммоль) и фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,296 г, 1,38 ммоль) растворяли в ДМСО (4 мл). Добавляли триэтиламин (0,57 мл, 4,13 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ν28Ο4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (37% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,486 г, 66%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 8,78 (с, 1Η), 8,45 (с, 1Η), 8,27 (с, 1Η), 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,41 (дд, 1=4,75 Гц, 1Η), 7,24 (с, 1Η), 7,20 (с, 1Η), 7,04 (д, 1=9 Гц, 1Η), 6,94 (с, 1Η), 6,35 (с, 1Η), 3,69 (м, 2Η), 3,60 (м, 2Η), 2,58 (м, 2Η), 2,17 (м, 2Η);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 165,16, 156,80, 153,50, 145,43, 140,30, 139,57, 136,97, 128,86, 128,09, 124,66, 123,35, 122,86, 122,49, 122,24, 121,98, 120,73, 111,67, 45,55, 44,52, 35,74, 29,29, 29,18;
т/ζ (534,1, 536,1, М+ Η+);
ВЭЖХ: 99,0%.
- 54 015488
Пример 64.
Синтез 4-(3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3ил)пиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. Диэтил-3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфонат.
К раствору диэтил-3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфоната (0.93 г. 1.99 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0.204 г. 2.38 ммоль) в ТНГ (5.6 мл) добавляли фосфат калия (1.27 г. 5.99 ммоль). Смесь дегазировали путем продувки аргоном. К реакционной смеси добавляли РбС12(брр£)2 (162.2 мг. 0.198 ммоль) и воду (0.11 мл) и снова дегазировали смесь. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором. сушили над №28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0.8 г. 94%).
Ή-ЯМР (500 МГц. СИС13): δ 8.42 (с. 1Н). 7.87 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 6.96 (д. 1=9 Гц. 1Н). 6.90 (с. 1Н). 6.86 (с. 1Н). 6.73 (с. 1Н). 4.02 (м. 4Н). 3.14 (с. 1Н). 3.10 (с. 1Н). 1.87 (м. 1Н). 1.24 (м. 6Н). 0.96 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 0.69 (д. 1=5 Гц. 2Н);
т/ζ (430.0. \1' Н+).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К охлажденной до 0°С суспензии гидрида натрия (0.11 г. 4.65 ммоль) в безводном ТНГ (1.5 мл) в инертной атмосфере добавляли диэтил-3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилфосфонат (0.8 г. 1.86 ммоль) в виде раствора в ТНГ (6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли Ν-Вос-пиперидон (0.37 г. 1.86 ммоль) в виде раствора в ТНГ (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором. сушили над №28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0.408 г. 46%).
Ή-ЯМР (500 МГц. СИС13): δ 8.45 (с. 1Н). 7.87 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.97 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 6.79 (с. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 6.68 (с. 1Н). 6.30 (с. 1Н). 3.49 (м. 2Н). 3.39 (м. 2Н). 2.45 (м. 2Н). 2.31 (м. 2Н). 1.88 (м. 1Н). 1.46 (с. 9Н). 0.96 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 0.69 (д. 1=4.5 Гц. 2Н);
т/ζ (475.1. М+ Н+).
Стадия 3. 2-(3-Циклопропил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0.408 г. 0.859 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1.0 мл. 13.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаНСО3 и трижды экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали солевым раствором. сушили над №ь8О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0.270 г. 84%). которое использовали на следующей стадии.
Стадия 4.
К раствору 2-(3-циклопропил-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (0.15 г. 0.401 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамата (85.8 мг. 0.4 ммоль) в ДМСО (1.5 мл) добавляли триэтиламин (0.55 мл. 4.0 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором. сушили над №28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (38% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0.13 г. 66%).
Ή-ЯМР (500 МГц. СИС13): δ 8.77 (с. 1Н). 8.45 (с. 1Н). 8.41 (с. 1Н). 7.89 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.47 (т. 1=4.5 Гц. 1Н). 6.99 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 6.81 (с. 1Н). 6.77 (с. 1Н). 6.70 (с. 1Н). 6.38 (с. 1Н). 3.70 (м. 2Н). 3.60 (м. 2Н). 2.60 (м. 2Н). 2.47 (д. 2Н). 1.87 (м. 1Н). 0.98 (д. 1=8 Гц. 2Н). 0.70 (д. 1=4.5 Гц. 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц. СИС13): δ 165.83. 156.60. 153.17. 146.31. 145.54. 138.65. 137.71. 136.70. 128.20. 124.83. 123.63. 118.77. 116.75. 111.30. 45.64. 44.62. 35.73. 29.21. 15.44. 9.51;
т/ζ (496.2. \1' Н+);
ВЭЖХ: 98.6%.
- 55 015488
Пример 65.
Синтез 4-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 1-Бром-3-фтор-5-метоксибензол.
К раствору 1-бром-3,5-дифторбензола (10 г, 0,052 моль) в безводном ОМЕ (300 мл), охлажденному до 0-5°С, добавляли метоксид натрия (5,60 г, 0,1036 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 71%).
Стадия 2. 3-Бром-5-фторфенол.
К охлажденному до -30°С раствору 1-бром-3-фтор-5-метоксибензола (3,0 г, 0,015 моль) в безводном СН2С12 (80 мл) в инертной атмосфере по каплям добавляли 1 М ВВг3 (4,27 мл, 0,045 моль) в 21 мл СН2С12, поддерживая температуру -30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0-5°С, а затем реакционную смесь гасили добавлением водного насыщенного NаНСО3. Добавляли воду и трижды экстрагировали смесь СН2С12. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (2,54 г, 91%).
Стадия 3. 2-(3-Бром-5-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору 3-бром-5-фторфенола (2,54 г, 0,013 моль) в ОМЕ (12 мл) в атмосфере Ν2 добавляли карбонат калия (3,59 г, 0,026 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли 2-хлор-5-трифторметилпиридин (2,4 г, 0,013 моль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение ночи. Добавляли воду и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,28 г, 96%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,45 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1=2, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16-7,15 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,89-6,85 (м, 1Н);
т/ζ (337,9, М+ Н+).
Стадия 4. 3-Фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновая кислота.
2-(3-Бром-5-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин (2 г, 0,005 моль) и триизопропилборат (1,6 мл, 0,007 моль) растворяли в безводном ТНЕ (40 мл) и толуоле (10 мл) в инертной атмосфере и охлаждали до -78°С. Затем при -78°С по каплям добавляли н-ВиЫ (4,48 мл, 0,005 моль). Реакционную смесь нагревали до -20°С, добавляли 2н. НС1 (2 мл), а затем нагревали смесь до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г, 70%);
т/ζ (300,4, М- Н-).
Стадия 5. трет-Бутил-4-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(бромметилен)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 0,0039 моль) в ТНЕ (13 мл) добавляли 3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенилбороновую кислоту (1,4 г, 4,7 ммоль), фосфат калия (2,5 г, 0,012 моль) и Н2О (0,23 мл) и дегазировали смесь с использованием аргона. Добавляли ΡάΟ2(άρρΓ)2 (0,32 г, 0,4 ммоль) и снова дегазировали смесь. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2-4% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,585 г, 19%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,45 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,65 Гц, 1Н), 6,81-6,75 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 3,51 (т, 1=5,55 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=5,55 Гц, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 6. 2-(3-Фтор-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (585 мг, 0,001 моль) в безводном СН2С12 (7 мл), охлажденному до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (0,99 мл, 0,012 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаНСО3 и трижды экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (469 мг, 100%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,82 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,83 (кв, 1=13,5 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,72 (с, 1Н).
- 56 015488
Стадия 7.
2-(3-Фтор-5-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин (469 мг, 1,33 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамат (273 мг, 1,33 ммоль) растворяли в ДМСО (4 мл) и добавляли триэтиламин (0,53 мл, 3,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (35% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 80%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,51 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82 (м, 3Н), 6,71 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,56 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 165,15, 163,96, 161,99, 154,67, 153,88, 153,79, 145,40, 143,56, 141,00, 140,15, 140,07, 139,38, 136,97, 136,44, 127,78, 124,64, 123,69, 122,49, 122,23, 121,97, 117,60, 112,87, 112,70, 111,71, 107,56, 107,37, 45,59, 44,54, 35,70, 29,18;
т/ζ (473,4 М+ Н+);
ВЭЖХ: 96,6%.
Пример 66.
Синтез 4-(бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-№(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-4-(бром(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (пример 1, стадия 4) (850 мг, 1,96 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) добавляли карбонат калия (136 мг, 0,98 ммоль). К этой смеси при 0°С добавляли раствор брома (0,113 мл, 1,12 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Спустя 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали, концентрировали, а затем разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали водой, 0,5 М НС1 и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (895 мг, выход 77%) в виде пены белого цвета.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-бром-4-(бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (890 мг, 1,50 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 2н. №1ОН (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли остаток в этилацетате. Добавляли воду и корректировали значение рН до 2 с использованием концентрированной НС1. Органический слой концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (425 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. 2-(3-(Бром(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина трифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-(бром(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилата (0,42 г, 0,82 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли ТРА (3 мл). Раствор бледно-желтого цвета становился раствором темно-желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (235 мг, выход 54%).
Стадия 4. 4-(Бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-№(пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид.
Раствор трифторацетата 2-(3 -(бром(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (624 мг, 0,995 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамата (213 мг, 0,995 ммоль) в ДМСО (5 мл) обрабатывали триэтиламином (0,28 мл, 201 мг, 1,99 ммоль) и нагревали смесь до 60°С. Спустя 4 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (329 мг, выход 62%).
МС (АРС1 10У) АР+ 535,15;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ м.д. 2,36 (2Н), 2,65 (2Н), 3,46 (2Н), 3,63 (2Н), 6,99 (д, 1=8,38 Гц, 1Н), 7,05 (2Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,35 (1Н), 7,62 (1Н), 7,87 (дд, 1=8,87, 2,05 Гц, 1Н), 8,13 (1Н), 8,41 (1Н), 8,65 (1Н), 8,93 (1Н), 9,20 (1Н).
- 57 015488
Пример 67.
Синтез №(пиридин-3-ил)-4-(1-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)этилиден)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(1-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)этилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилата (пример 71, стадия 2) (420 мг, 0,818 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли метилбороновую кислоту (54 мг, 0,900 ммоль), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (60 мг, 0,0818 ммоль), карбонат калия (226 мг, 1,64 ммоль) и оксид серебра (379 мг, 1,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат промывали водой и сушили над Мд8О4. Путем очистки колоночной хроматографией на силикагеле (05% МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение (291 мг, выход 79%).
Стадия 2. 2-(3-(1-(Пиперидин-4-илиден)этил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина трифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-(1-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)этилиден)пиперидин-1карбоксилата (265 мг, 0,591 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляли ТЕА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением масла. Масло повторно растворяли в СН2С12 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (275 мг, выход 97%).
Стадия 3. №(Пиридин-3-ил)-4-(1 -(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)этилиден)пиперидин-1-карбоксамид.
К раствору фенилпиридин-3-илкарбамата (120 мг, 0,562 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли трифторацетат 2-(3-(1-(пиперидин-4-илиден)этил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (260 мг, 0,516 ммоль), а затем триэтиламин (0,16 мл, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, выход 61%) в виде прозрачного масла, которое превращалось в пену в условиях высокого вакуума.
МС (АРП 10ν) АР+ 469,18;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,99 (с, 3Н), 2,31 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,97-7,04 (м, 3Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 2Н).
Пример 68.
Синтез 4-(фенил(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-М-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(фенил(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(бром(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилата (пример 71, стадия 2) (91 мг, 0,18 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) и этаноле (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (43,7 мг, 0,358 ммоль) и 2 М №ьСО3 (0,53 мл, 1,08 ммоль). Этот раствор дегазировали в течение 20 мин и добавляли Рб(РРй3)4 (19 мг, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение в виде пены (60 мг, выход 66%).
Стадия 2. 2-(3-(Фенил(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина трифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-(фенил(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилата в СН2С12 (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в СН2С12 и снова концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (33,7 мг, выход 70%).
Стадия 3.
К раствору фенилпиридин-3-илкарбамата (27,1 мг, 0,127 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли трифторацетат 2-(3-(фенил(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (52 мг, 0,13 ммоль), а затем триэтиламин (0,018 мл, 0,127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным НН4С1, сушили и концентрировали. Путем очистки колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) получали масло. Добавляли диэтиловый эфир, а затем СН2С12, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (9,2 мг, выход 13%).
МС (АРП 10ν) АР+ 531,23;
- 58 015488
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,43 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 3,51-3,58 (м, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,90-6,92 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,12 (дд, 2Н), 7,17-7,23 (м, 3Н), 7,26-7,37 (м, 3Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,42 (с, 2Н).
Пример 69.
Синтез 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин1-карбоксамида.
Стадия 1. 2-(3-Бромфенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору 3-бромфенола (5 г, 27,54 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (4,52 г, 26,16 ммоль) в ОМЕ (30 мл) добавляли К2СО3 и нагревали смесь с обратным холодильником при 110°С в течение ночи. Добавляли дистиллированную воду (30 мл) и диэтиловый эфир (30 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Эфирный слой сушили над №128О4 и концентрировали с получением чистого указанного в заголовке соединения (8,0 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,0 (д, 1Н, 1=10 Гц), 7,1 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,9 (м, 1Н), 8,4 (с, 1Н).
Стадия 2. 3-(5-(Трифторметил)пиридин-2-илокси)бензальдегид.
К раствору 2-(3-бромфенокси)-5-(трифторметил)пиридина (8,0 г, 25,15 ммоль) в ТНЕ в инертной атмосфере при -78°С по каплям добавляли ОМЕ (3,8 мл, 50,3 ммоль), а затем по каплям добавляли н-Бик (31,4 мл, 50,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над №128О4 и концентрировали досуха. Путем очистки колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексан, 40/60) получали чистое указанное в заголовке соединение (1,6 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,1 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,4 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,7 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,9 (1Н), 8,4 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н).
Стадия 3. Диэтилгидрокси(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилфосфонат.
К эфирному раствору 3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензальдегида (1,6 г, 5,98 ммоль) и ЫС1О4 (5 мл, 5 М раствор в диэтиловом эфире) при 0°С добавляли триэтилфосфит (1,24 г, 7,48 ммоль) и ТМ8С1 (0,813 г, 7,48 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили добавлением дистиллированной воды (10 мл), экстрагировали СН2С12, сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (1/1 ЕЮАс/гексан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (1,3 г).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,2 (м, 6Н), 2,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 4Н), 5,0 (д, 1Н, 1=11 Гц), 7,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,1 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,4 (с, 1Н).
Стадия 4. Диэтилфтор(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилфосфонат.
К раствору диэтилгидрокси(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилфосфоната (1,3 г, 3,2 ммоль) в безводном СН2С12 при -78°С по каплям очень медленно добавляли ЭА8Т (0,3 мл, 3,82 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции избыток ЭА8Т гасили добавлением воды при 0°С. Смесь экстрагировали СН2С12, сушили и концентрировали досуха и очищали остаток колоночной хроматографией с получением чистого указанного в заголовке соединения (940 мг).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,2 (м, 6Н), 4,1 (м, 4Н), 5,7 (дд, 1Н, 1=45, 5 Гц), 7,0 (д, 1Н, 1=10 Гц), 7,1 (д, 1Н, 1=5 Гц), 7,2-7,4 (м, 4Н), 7,9 (м, 1Н), 8,4 (с, 1Н).
Стадия 5. трет-Бутил-4-(фтор(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин-1карбоксилат.
В атмосфере Ν2 NаН (166 мг, 6,92 ммоль) промывали н-пентаном и сушили путем продувки Ν2. Добавляли ТНЕ (5 мл) и охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли диэтилфтор(3-(5(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилфосфонат (940 мг, 2,3 ммоль) в виде раствора в ТНЕ и перемешивали смесь в течение 30 мин. По каплям добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат в виде раствора в ТНЕ и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Избыток NаН гасили добавлением воды при 0°С и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением чистого указанного в заголовке соединения (600 мг).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 9Н), 2,0 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 7,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,4 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,9 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,4 (с, 1Н).
Стадия 6. 2-(3-(Фтор(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(фтор(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)пиперидин1-карбоксилата (600 мг, 1,32 ммоль) в СН2С12 (10 мл) по каплям добавляли ТЕА (0,98 мл, 13,26 ммоль), поддерживая условия охлаждения на льду. Смесь перемешивали в течение 1 ч. ТЕА выпаривали и распределяли реакционную смесь между насыщенным раствором NаНСО3 и СН2С12. Органический слой сушили над №128О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).
- 59 015488 !Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 2,3 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 7,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,1-7,4 (м, 4Н), 7,9 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,4 (с, 1Н).
Стадия 7.
К раствору 2-(3-(фтор(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (110 мг, 0,312 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамата (66,8 мг, 0,312 ммоль) в ДМСО (2 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 3 капли триэтиламина и перемешивали реакционную смесь в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой несколько раз промывали водой для удаления избытка ДМСО. Указанное в заголовке соединение выкристаллизовывали из СН2С12 и гексана с получением чистого указанного в заголовке соединения (110 мг).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,6 (ушир.с, 2Н), 3,7 (ушир.с, 2Н), 3,8 (ушир.с, 2Н), 7,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,1-7,3 (м, 3Н), 7,4 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,7 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,9 (д, 1Н, 1=8 Гц), 8,0 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,2 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 9,6 (ушир.с, 1Н), 9,8 (ушир.с, 1Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): 11,4, 14,3, 22,6, 25,5, 27,7, 31,5, 40,8, 44,1, 44,4, 53,4, 111,6, 114,0, 115,5,
119.8, 121,3, 121,4, 121,7, 122,5, 123,8, 125,3, 128,2, 129,6, 133,5, 133,8, 136,8, 140,5, 142,8, 145,3, 151,8, 153,0, 154,7, 156,7, 165,4;
т/ζ (473,3 М+ Н+);
ВЭЖХ: 94,2%.
Пример 70.
Синтез 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-№(6-метилпиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамида.
К раствору 2-(3-(фтор(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (110 мг, 0,312 ммоль) и фенил-6-метилпиридин-3-илкарбамата (71,2 мг, 0,312 ммоль) в ДМСО (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 5 капель триэтиламина и перемешивали реакционную смесь в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой несколько раз промывали водой для удаления избытка ДМСО. Указанное в заголовке соединение выкристаллизовывали из гексана и диэтилового эфира с получением чистого указанного в заголовке соединения (90 мг).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,6 (ушир.с, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 3,7 (ушир.с, 2Н), 3,8 (ушир.с, 2Н), 7,0 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,1-7,3 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,4 (с, 1Н), 9,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 9,4 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): 22,6, 25,6, 27,8, 44,2, 44,4, 53,4, 111,6, 114,1, 114,3, 121,4, 122,0, 123,8,
125.3, 129,7, 130,0, 133,8, 134,7, 136,9, 138,7, 145,4, 151,8, 153,0, 154,6, 165,4;
т/ζ (487,4 М+ Н+);
ВЭЖХ: 98,9%;
т.пл.: 158-160°С.
Пример 71.
Синтез 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-№(6-метоксипиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамида.
К раствору 2-(3-(фтор(пиперидин-4-илиден)метил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (110 мг, 0,312 ммоль) и фенил-6-метоксипиридин-3-илкарбамата (76,2 мг, 0,312 ммоль) в ДМСО (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 5 капель триэтиламина и перемешивали реакционную смесь в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой несколько раз промывали водой для удаления избытка ДМСО. Указанное в заголовке соединение выкристаллизовывали из гексана и диэтилового эфира с получением чистого указанного в заголовке соединения (70 мг).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,6 (ушир.с, 2Н), 3,5 (ушир.с, 2Н), 3,6 (ушир.с, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 6,7 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,0 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,1-7,3 (м, 3Н), 7,4 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,9 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): 25,5, 27,7, 29,7, 44,0, 44,3, 53,8, 60,4, 110,3, 111,6, 114,2, 114,3, 121,3,
121.4, 121,7, 122,0, 122,5, 124,7, 125,3, 129,6, 129,9, 133,6, 133,8, 134,1, 136,8, 138,5, 145,3, 145,4, 149,9,
151.8, 153,0, 155,2, 160,3, 165,4;
т/ζ (503,3 М+ Н+);
ВЭЖХ: 97,6%.
Пример 72.
Синтез 4-{3-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридин-3 -илпиперидин-1-карбоксамида.
Стадия 1. [3-(4-Метилпиридин-2-илокси)фенил]метанол.
3-Гидроксиметилфенол (3,69 г, 29,7 ммоль), 2-фтор-3-метилпиридин (3,00 г, 27 ммоль) и карбонат цезия (9,68 г, 29,7 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (25 мл) и нагревали до 110°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-75%, ЕЮАс/гептан) с получением требуемого продукта (4,75 г, 81%) в виде густого масла.
- 60 015488
Стадия 2. 2-(3-Хлорметилфенокси)-4-метилпиридин.
Полученный на стадии 1 [3-(4-метилпиридин-2-илокси)фенил]метанол (4,75 г, 22,1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали тионилхлоридом (1,93 мл, 26,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали путем упаривания с получением требуемого продукта (5,16 г, выход 99%) в виде масла.
Стадия 3. Сложный диэтиловый эфир [3-(4-метилпиридин-2-илокси)бензил]фосфоновой кислоты.
Полученный на стадии 2 2-(3-хлорметилфенокси)-4-метилпиридин (5,16 г, 22 ммоль) обрабатывали неразбавленным триэтилфосфитом (4,68 мл, 27,3 ммоль) и нагревали до 150°С. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (30-60%, ЕЮАс/ОСМ) с получением требуемого продукта (2,9 г, выход 40%) в виде густого масла.
Стадия 4. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-метилпиридин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Полученный на стадии 3 сложный диэтиловый эфир [3-(4-метилпиридин-2-илокси)бензил]фосфоновой кислоты (2,9 г, 8,6 ммоль) и 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан (15-краун-5, 0,03 мл, 0,17 ммоль) объединяли в ТНЕ (10 мл). Добавляли гидрид натрия (381 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 9,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,90 г, 9,51 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Спустя 16 ч добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-30%, ЕЮАс/гептан) с получением требуемого продукта (1,15 г, выход 35%) в виде густого масла.
Стадия 5. 4-Метил-2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)пиридина гидрохлорид.
Полученный на стадии 4 сложный трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-метилпиридин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,15 г, 2,9 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) и обрабатывали НС1 в диоксане (4,34 мл, 4,0 М, 17,3 ммоль). Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г).
Стадия 6. 4-{3-[(4-Метилпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридин-3-илпиперидин-1карбоксамид.
Гидрохлорид 4-метил-2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)пиридина (530 мг, 1,5 ммоль, полученный на стадии 5), сложный фениловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты (402 мг, 1,88 ммоль, полученный из 3-аминопиридина в соответствии с методикой, описанной в 8уп1йек1к, 1997, 1189-1194) и триэтиламин (0,836 мл, 6,0 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5%, (8/1 ЕЮН/конц. ХН4ОН)/ОСМ) с получением требуемого продукта (429 мг) в виде пенистого твердого вещества белого цвета.
МС (АРС1 10У) АР+ 401,4, 281,2;
!Н-ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 2,45 (тд, 1=5,82, 0,99 Гц, 2Н), 2,57 (тд, 1=5,81, 1,11 Гц, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,73-6,80 (м, 1Н), 6,90-6,95 (м, 2Н), 6,97 (дт, 1=5,18, 0,61 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,91 (ддд, 1=8,38, 2,58, 1,45 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=4,81, 1,40 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,51 Гц, 1Н).
Пример 73.
Синтез 4-{3-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамида.
Гидрохлорид 4-метил-2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)пиридина (530 мг, 1,5 ммоль, полученный на стадии 5 примера 72), сложный фениловый эфир пиридазин-3-илкарбаминовой кислоты (404 мг, 1,88 ммоль, полученный из 3-аминопиридазина в соответствии с методикой, описанной в 8уп1йек1к, 1997, 1189-1194) и триэтиламин (0,79 мл, 5,66 ммоль) объединяли в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч реакционную смесь концентрировали с образованием остатка и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (60-100% ЕЮАс/ОСМ) с получением требуемого продукта (289 мг) в виде пены белого цвета.
МС (АРС1 10Υ) АР+ 402,0, 281,1;
- 61 015488
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ м.д. 2,34 (с, 3Н), 2,45 (тд, 1=5,72, 1,18 Гц, 2Н), 2,57 (тд, 1=5,68, 1,17 Гц, 2Н), 3,53-3,61 (м, 2Н), 3,62-3,74 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,76 (дт, 1=1,40, 0,76 Гц, 1Н), 6,87-6,95 (м, 2Н), 6,96 (ддд, 1=5,28, 1,40, 0,63 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,55 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,78, 7,71 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,05, 4,67 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=5,51 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,77 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=4,73 Гц, 1Н).
Примеры 74-84.
Стадия 1. 4-(3 -(5-(Трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбонилхлорид.
Круглодонную колбу емкостью 100 мл оснащали магнитной мешалкой и капельной воронкой. В колбу добавляли дихлорметан (30 мл) и ставили сосуд охлаждаться на баню с водой со льдом. В колбу добавляли 19 об.% фосгена в толуоле (6 мл). Гидрохлорид 2-(3-пиперидин-4-илиденметилфенокси)-5трифторметилпиридина (3,34 г, 9 ммоль, полученный на стадии 5 примера 1а) растворяли в 15 об.% растворе диизопропилэтиламина в дихлорметане и медленно добавляли в охлажденную колбу с использованием капельной воронки. После добавления раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель и избыток фосгена удаляли в вакууме. Приготавливали 0,2 М маточный раствор остатка в дихлорэтане для использования на следующей стадии (45 мл).
Стадия 2.
К соответствующему ариламину (0,1 ммоль) добавляли 0,02 М раствор 4-диметиламинопиридина в 10% растворе диизопропиламина в дихлорэтане (0,5 мл, 0,1 экв. 4-диметиламинопиридина), а затем ацетонитрил (0,5 мл). Сосуды закрывали крышкой и энергично встряхивали для улучшения растворения. После растворения добавляли раствор 4-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин1-карбонилхлорида в дихлорэтане (0,2 М, 0,5 мл, 0,1 ммоль, 1 экв.; полученный на стадии 1). Сосуды закрывали крышкой и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционные смеси концентрировали в вакууме. Остатки восстанавливали в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением соединений примеров 74-84.
Пример Название Характеристики
74 трифторацетат 4-(3этокси-5-{[5- (трифторметил)пириди н-2- ил]окси}бензилиден)Ν-пиридин-Зилпиперидин-1карбскс амида ЖХ/МС (ЕЬЗЭ) МН*=444, 4; ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 2,402,48 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 5.72 (д, Л=4 Гц, 1Н) , 6,41 (с, 1Н) , 7,07 (ушир. с, 2Н) , 7,15 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,40-7,44 (м, 1Н) , 7,86 (д, σ=4 Гц, 1Н) , 8,23 (ДД, Л=10 ГЦ, 4 ГЦ, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) .
75 Ы-изоксазол-4-ил-4- (3-1[5- (трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид ЖХ/МС (ЕЪЕб) МН+ 445, 0; ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1е) δ М.Д. 2,35 (м, 2Н) , 2,46 (м, 2Н) , 3,45 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н) , 7,06 (с, 1Н), 7,07 (ушир.с, 2Н), 7,13 (д, 0=4 Гц, 1Н), 7,25 (д, Л=2,5 Гц, 1Н), 7, 40-7,44 (м, 1Н)), 8,23 (дд, 0=8 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) .
76 трифторацетат Νпиридин-4-ил-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)- пиперидин-1карбоксамида ЖХ/МС (ЕЬ5б) МН+ 458,1; ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,43 (Μ, 2Н) , 2,53 (м, 2Н) , 3,56 (Μ, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н) , 6,88 (м, 1Н) , 7,07 (м, 2Н), 7,17 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,43 (м, 1Н) , 7,79 (м, 2Н) , 8,22 (д, Д=8 Гц, 1Н) , 8,47 (м, 2Н) , 8,76 (Μ, 1Н), 10,05 (с, 1Н).
77 Ν-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-4-(3{ [ 5- (трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид ЖХ/МС (ЕЬЗР) МН+ 458,1; 'Н-ЯИР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ М.Д. 2,31 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,52 (и, 2Н), 3,70 (с, ЗН) , 6,38 (с, 1Н) , 7,06 (м, 2Н), 7,14 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н) , 8,25 (д, 0=4 Гц, 1Н), 8,57 (ушир.с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) .
- 62 015488
78 Ν-(2-метил-2Н-1,2, 3триазол-4-ил)-4- (3{[5-(трифторметил)пиридин-2- ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карбоксамид ЖХ/МС (ЕЪЗО) МН+ 459,4; ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сШ δ м.д. 2,32 (м, 2Н) , 2,44 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 6,39 (с, 1Н), 7,06 (Μ, 2Н) , 7,15 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,42(т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,24 (дд, 3=8 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,57 (ушир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н).
79 трифторацетат N-(3гидроксипиридин-2ил)-4-(3-([5(трифторметил)пиридин-2ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карб о ксамида ЖХ/МС (ЕГЗО) МН+ 471,4; гН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 2,43 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н) , 3,66 (м, 2Н) , 6,5 (с, 1Н), 6,79 (т, 3=8 Гц, 8 Гц, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 7,22 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 8=8 Гц, 1Н) , 7,44(т, Ц=8 Гц, 8 Гц, 1Н) , 7,77 (д, 3=4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, Ц=8 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
80 трифторацетат N-(3этил-1Н-пиразол-5ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида ЖХ/МС (ЕЬЗО) МН+ 472,4; ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,11 (т, 3=7,69 Гц, ЗН) , 2,36 2,44 (м, 4Н), 2,56 (м, 2Н) , 3,68 (м, 4Н), 5,84 (ушир.с, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 7,03-7,07 (м, 2Н), 7,16 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, Д=8 Гц, 1Н), 7,42 (т, 3=8 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 3=8 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
81 трифторацетат N-(1этил-ΙΗ-1,2,4триаэол-5-ил)-4-(3{ [5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пи перидии-1карбоксамида ЖХ/МС (ЕЬЗШ МН+ 47 3,0; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,3 (м, ЗН), 2,4 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н) , 3,2 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 6,45 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н) , 7,25 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н) , 8,22 (д, 3=8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н) ,
- 63 015488
82 Ν- [3- (гидроксиметил)фенил]— 4—(3—{[5 — (трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид ЖХ/МС (ЕЬЗЦ) МН+ 484,4; ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 2,36 (м, 2Н) , 2,37 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н) , 3,54 (м, 2Н) , 4,44 (д, 0=5 Гц, 2Н>, 5,07 (т, Ц=5 Гц, 1Н) , 6,41 (с, 1Н) , 6,88 (Д, Ц=8 Гц, 1Н), 7,10 (ушир.с, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,25 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,38-7,47 (м, 2Н) , 8,23 (дд, 0=8 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н) .
83 трифторацетат N-[4(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-(3{ί 5 —(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида ЖХ/МС (ЕЬЗО) МН 485,0; Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Цй) δ м.д. 2,42 (м, 4Н) , 3,54 (м, 2Н) , 3,64 (м, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 7,06 (м, ЗН), 7,23 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,25 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н) , 8,18 (д, σ=4 Гц, 1Н) , 8,20 (д, 0=8 Гц, 1Н), 8,41 (д, σ=8 Гц, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) .
64 Ν-(6-хлорпиридазин- 3-ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2- ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карбоксамид ЖХ/МС (ЕЬЗО) МН+ 490,1; ’-Ц-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,38 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н) , 6,41 (с, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,18 (д, Ц=8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,75 (д, 0=10 Гц, 1Н) , 8,09 (д, σ=12 Гц, 1Н) , 8,24 (дд, 0=8 Гц, 4 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н).
Пример 85.
Синтез 4-(3 -(5-(пирролидин-1-ил)лиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-(пирролидин-1 -ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К смеси трет-бутоксида натрия (0,18 г, 1,87 ммоль) в толуоле (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляли трет-бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (0,6 г, 1,34 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин. Добавляли ацетат палладия (0,02 г, 0,089 ммоль) и (2-бифенил)-ди-трет-бутилфосфин (0,06 г, 0,2 ммоль) и дегазировали смесь в течение 10 мин. Добавляли пирролидин (0,114 г, 1,6 ммоль) и нагревали смесь при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 35,8%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ 7,61 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 6,83 (м, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,28 (м, 4Н), 2,44 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 2,04 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н);
т/ζ (436,2, МН+).
Стадия 2. 2-(3-(Пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-(пирролидин-1 -ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,335 г, 0,769 ммоль) в СН2С12 (5 мл), охлажденному до 0сС, в атмосфере Ν2 добавляли ТЕА (0,88 мл, 11,49 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали, а затем гасили добавлением насыщенного раствора NаΗСО3. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,224 г, 86,8%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ 7,59 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,82 (м, 3Н), 6,25 (с, 1Н), 3,27 (м, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,02 (м, 4Н);
т/ζ (336,2, МН+).
- 64 015488
Стадия 3.
К раствору 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридина (0,118 г, 0,352 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,076 г, 0,352 ммоль), а затем триэтиламин (0,048 мл, 0,352 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЕОАс. Органический слой сушили над №ь8О.-| и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (28% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г, выход 78%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,78 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,59 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,03 (м, 4Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 156,56, 153,78, 147,15, 141,50, 138,54, 137,14, 130,50, 129,31, 128,31, 125,21, 123,64, 122,70, 119,41, 117,31, 113,03, 47,85, 45,70, 44,70, 35,76, 29,12, 25,39;
т/ζ (457,1, МН+);
ВЭЖХ: 97,3%.
Пример 86.
Синтез 4-(3 -(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3 -ил)пиперидин-1карбоксамида.
К раствору 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(пирролидин-1-ил)пиридина (0,119 г, 0,354 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (0,076 г, 0,354 ммоль), а затем триэтиламин (0,049 мл, 0,354 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЕОАс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (32% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, выход 68,8%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,56 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,83 (м, 6Н), 6,37 (с, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 2,02 (м, 4Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 156,57, 154,53, 153,74, 143,38, 141,54, 140,80, 138,66, 137,47, 136,49, 130,41, 129,30, 127,70, 124,96, 123,66, 122,73, 119,38, 117,18, 113,11, 47,83, 45,70, 44,75, 41,01, 35,74, 29,71, 29,15, 25,39;
т/ζ (456,2, МН+);
ВЭЖХ: 97,0%.
Пример 87.
Синтез 4-(3 -(5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси трет-бутоксида натрия (0,18 г, 1,87 ммоль) в толуоле (2 мл), охлажденному до 0°С, в инертной атмосфере добавляли трет-бутил-4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат (0,6 г, 1,34 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин. Добавляли ацетат палладия (0,02 г, 0,089 ммоль) и (2-бифенил)-ди-трет-бутилфосфин (0,06 г, 0,2 ммоль) и дегазировали смесь в течение 10 мин. Добавляли азетидин (0,092 г, 1,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,135 г, 23,7%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ 7,49 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=8,65 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,88 (т, 1=7,15 Гц, 4Н), 3,48 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,30 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 2. 5-(Азетидин-1-ил)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5 -(азетидин-1 -ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,135 г, 0,32 ммоль) в СН2С12 (5 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере Ν2 добавляли ТРА (0,24 мл, 3,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали, а затем гасили добавлением насыщенного раствора NаНСО3. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г, 96%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): δ 7,46 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,85 (м, 4Н), 6,28 (с, 1Н), 3,87 (т, 1=7 Гц, 4Н), 3,02 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,39 (м, 4Н).
- 65 015488
Стадия 3.
К раствору 5-(азетидин-1-ил)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,045 г, 0,139 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,03 г, 0,139 ммоль), а затем триэтиламин (0,048 мл, 0,352 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Иа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (28% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, выход 64,5%).
' Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,76 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,88 (т, 1=7 Гц, 4Н), 3,72 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 2,60 (д, 1=6 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 156,44, 156,01, 155,45, 145,21, 138,58, 137,18, 130,97, 129,35, 125,16, 123,98, 123,06, 119,87, 117,73, 112,55, 53,11, 45,73, 44,73, 35,76, 29,70, 29,12, 17,53;
т/ζ (443,2, МН+);
ВЭЖХ: 95,0%.
Пример 88.
Синтез 4-(3 -(5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3 -ил)пиперидин-1карбоксамида.
К раствору 5-(азетидин-1-ил)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,098 г, 0,304 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (0,065 г, 0,304 ммоль), а затем триэтиламин (0,049 мл, 0,354 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (32% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,099 г, выход 73,8%).
' Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,62 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=7,55 Гц, 1Н), 6,88 (м, 3Н), 6,80 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,87 (т, 1=7,05 Гц, 4Н), 3,62 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,39 (м, 4Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ 156,02, 155,42, 154,56, 145,26, 143,28, 140,75, 138,71, 137,58, 136,56, 130,88, 129,34, 127,80, 124,88, 124,01, 123,70, 123,09, 119,85, 117,62, 112,61, 53,85, 53,09, 45,71, 44,75, 35,75, 31,74, 29,71, 29,29, 29,16, 17,52;
т/ζ (442,2, МН+);
ВЭЖХ: 97,8%.
Пример 89.
Синтез 4-(3 -(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-(5-(триметилсилил)пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-гидроксипиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,8 г, 2,09 ммоль, полученный на стадии 2 примера 47) в ОМЕ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 5-триметилсилил-4-пентин-1-йодид (0,696 г, 2,6 ммоль), К2СО3 (0,57 г, 4,18 ммоль) и 18-краун-6 (0,87 г, 4,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон/гексан, 1/4) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 64%).
'Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,06 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,43 (т, 1=6,9 Гц, 4Н), 2,31 (с, 2Н), 1,97 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,14 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-(5-(триметилсилил)пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,7 г, 1,34 ммоль) в безводном ТНЕ (4 мл) по каплям добавляли ТВАЕ (3,8 мл, 13,4 ммоль), поддерживая условия охлаждения на льду. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а затем распределяли между насыщенным раствором ИаНСО3 и СН2С12. Органический слой сушили над Иа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, выход 98%).
- 66 015488
Стадия 3. 5-(Пент-4-инилокси)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин.
К раствору трет-бутил-4-(3-(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1карбоксилата (0,68 г, 1,33 ммоль) в безводном СН2С12 (3 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТЕА (1 мл, 13,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а затем распределяли между насыщенным раствором №1НСО3 и СН2С12. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 99%);
т/ζ (421,2, МН+).
Стадия 4.
5-(Пент-4-инилокси)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин (0,26 г, 0,746 ммоль) и фенилпиридин-3-илкарбамат (0,159 г, 0,746 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл) и по каплям добавляли триэтиламин (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон/гексан, 2/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 65%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СбС13): δ 8,60 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,29 (м, 3Н), 6,98 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=11 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,07 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,40 (д, 1=7 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1=7 Гц, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СбС13): δ 157,51, 155,22, 154,49, 151,84, 143,19, 140,58, 138,81, 137,68, 136,57, 133,71, 129,44, 127,90, 126,87, 124,84, 124,63, 123,78, 120,59, 118,35, 112,56, 83,15, 69,15, 67,28, 45,74, 44,74, 35,76, 29,17, 28,09, 15,08;
т/ζ (469,2, МН+);
ВЭЖХ: 97,8%.
Пример 90.
Синтез 4-(3 -(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-( пиридазин-3 -ил)пиперидин-1карбоксамида.
5-(Пент-4-инилокси)-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин (0,26 г, 0,746 ммоль) и фенилпиридазин-3-илкарбамат (0,16 г, 0,746 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл) и по каплям добавляли триэтиламин (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон/гексан, 2/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,225 г, 64%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СбС13): δ 8,77 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,46 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,08 (т, 1=5,75 Гц, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 2,60 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,40 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 1,99 (м, 3Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СбС13): δ 157,48, 156,60, 155,19, 151,80, 138,72, 137,46, 133,67, 129,42, 128,15, 126,84, 124,96, 124,59, 120,58, 118,38, 112,52, 83,14, 69,12, 67,25, 45,66, 44,64, 35,76, 29,13, 28,08, 15,06;
т/ζ (470,2 МН+);
ВЭЖХ: 97,8%.
Пример 91.
Синтез 4-((6-феноксипиридин-2-ил)метилен)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г, пример 57, стадия 3), 2-бромпиридина (0,253 мл, 1,50 экв.), карбоната цезия (1,13 г, 2,01 экв.) и гексафторфосфата тетракис(ацетонитрил)меди(1) (0,048 г, 0,075 экв.) в толуоле (9 мл, 0,2 М) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Дополнительно добавляли гексафторфосфат тетракис-(ацетонитрил)меди(1) (0,02 г) и 2-бромпиридин (0,1 мл) и дополнительно реакционную смесь нагревали в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и промывали целит дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали на 60 г силикагеля с использованием градиентного элюента, состоящего из 0-10% этилацетата/дихлорметана, в течение 60 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,483 г, выход 76%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СбС13): δ м.д. 1,45 (9Н, с), 2,29 (2Н, ушир.с), 2,45 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,37 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,47 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 6,32 (1Н, с), 6,76-7,13 (5Н, м), 7,32 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,67 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 8,18 (1Н, ушир.с).
Стадия 2. Трифторацетат 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина.
Раствор трет-бутил-4-(3-(пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,483 г) в дихлорметане (2,5 мл, 0,53 М) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч, а затем концентрировали с получением масла. Масло использовали без очистки (0,652 г, количественный выход).
- 67 015488
Стадия 3. 4-((6-Феноксипиридин-2-ил)метилен)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид.
Раствор трифторацетата 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,300 г), фенилпиридазин-3-илкарбамата (0,183 г, 1,40 экв.; пример 39, стадия 2) и триэтиламина (0,423 мл, 5,00 экв.) в диметилсульфоксиде (2,0 мл, 0,30 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, а затем экстрагировали раствор этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяли и промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля с использованием в качестве элюента 20-50% этилацетат/дихлорметан в течение 60 мин. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (0,071 г, выход 30%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,45 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,60 (2Н, т, 1=5,8 Гц),
3.70 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 6,39 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,93-7,05 (4Н, м), 7,34 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,4, 4,7 Гц), 7,63-7,72 (1Н, м), 8,18 (1Н, дд, 1=1,9, 0,8 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=3,9 Гц).
Пример 92.
Синтез 4-((6-феноксипиридин-2-ил)метилен)-Ы-(пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамида.
К раствору трифторацетата 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (127,97 мг, 0,480 ммоль; пример 91, стадия 2) в ДМСО (2 мл) добавляли фенилпиридин-3-илкарбамат (102,88 мг, 0,480 ммоль) и триэтиламин (1,33 мл, 9,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 97%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ м.д. 8,59 (с, 1Н), 8,24-8,14 (м, 3Н), 7,70 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,04-6,98 (м, 5Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,65 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=5 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=5,5 Гц, 2Н);
13С-ЯМР (125 МГц, СОС13): δ м.д. 163,64, 154,54, 154,13, 147,75, 140,67, 139,52, 138,86, 137,78, 129,47, 127,82, 125,20, 124,74, 121,46, 119,21, 118,62, 111,71, 45,72, 44,72, 35,76, 29,16;
т/ζ (387,1 МН+);
ВЭЖХ: 97,66%.
Пример 93.
4-{3-[(5-Фторпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(5-фторпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,500 г; пример 57, стадия 3), 2-бром-5-фторпиридина (0,456 г, 1,50 экв.), карбоната цезия (1,13 г, 2,01 экв.) и гексафторфосфата тетракис-(ацетонитрил)меди(1) (0,058 г, 0,090 экв.) в толуоле (9 мл, 0,2 М) нагревали до 100°С в микроволновом реакторе В1о!аде Рег§опа1 в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали целит дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали на 60 г силикагеля с использованием градиентного элюента, состоящего из 0-10% этилацетата/дихлорметана, в течение 60 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,274 г, выход 41%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,46 (9Н, с), 2,31 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,45 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,39 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,49 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 6,33 (1Н, с), 6,85-6,98 (3Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,33 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,40-7,47 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=3,1 Гц).
Стадия 2. Трифторацетат 5-фтор-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридин.
Раствор трет-бутил-4-(3-(5-фторпиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,274 г) в дихлорметане (2,5 мл, 0,28 М) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч, а затем концентрировали до масла. Масло использовали без очистки (0,466 г, количественный выход).
Стадия 3. 4-{3-[(5-Фторпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3 -илпиперидин-1-карбоксамид.
Раствор трифторацетата 5-фтор-2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)пиридина (0,466 г), фенилпиридазин-3-илкарбамата (0,274 г, 1,40 экв.) и триэтиламина (0,634 мл, 5,00 экв.) в диметилсульфоксиде (2,0 мл, 0,30 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, а затем экстрагировали раствор этилацетатом (3 раза). Органические экстракты объединяли и промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля с использованием в качестве элюента 20-50% этилацетат/дихлорметан в течение 60 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,155 г, выход 42%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,46 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,61 (2Н, т, 1=5,8 Гц),
3.71 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 6,39 (1Н, с), 6,84-6,99 (3Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,39-7,54 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=3,1 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=3,5 Гц).
- 68 015488
Пример 94.
№(5-Этил-1.3.4-тиадиазол-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид.
Раствор гидрохлорида 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (0.100 г; пример 1а. стадия 5). фенил-5-этил-1.3.4-тиадиазол-2-илкарбамата (0.081 г. 1.2 экв.) и триэтиламина (0.045 мл. 1.2 экв.) в диметилсульфоксиде (1 мл. 0.3 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду. а затем экстрагировали раствор этилацетатом (2х). Органические экстракты сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля с использованием в качестве элюента 10-30% этилацетат/дихлорметан в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (0.056 г. выход 42%).
Ή-ЯМР (400 МГц. СИС13): δ м.д. 1.36 (3Н. т. 1=7.6 Гц). 2.46 (2Н. т. 1=5.7 Гц). 2.61 (2Н. т. 1=5.7 Гц). 2.95 (2Н. кв. 1=7.8 Гц). 3.67 (2Н. т. 1=5.8 Гц). 3.77 (2Н. т. 1=5.8 Гц). 6.40 (1Н. с). 6.96-7.05 (3Н. м). 7.08 (1Н. д. 1=7.8 Гц). 7.37 (1Н. т. 1=8.0 Гц). 7.89 (1Н. дд. 1=8.8. 2.5 Гц). 8.43 (1Н. с).
Пример 95.
№(5-Циклопропил-1.3.4-тиадиазол-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид.
Раствор гидрохлорида 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (0.100 г; пример 1а. стадия 5). фенил 5-циклопропил-1.3.4-тиадиазол-2-илкарбамата (0.085 г. 1.2 экв.) и триэтиламина (0.045 мл. 1.2 экв.) в диметилсульфоксиде (1 мл. 0.3 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду. а затем экстрагировали раствор этилацетатом (2х). Органические экстракты сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля с использованием в качестве элюента 10-30% этилацетат/дихлорметан в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (0.057 г. выход 42%).
Ή-ЯМР (400 МГц. СИС13): δ м.д. 0.98-1.07 (2Н. м). 1.09-1.18 (2Н. м). 2.15-2.25 (1Н. м). 2.46 (2Н. т. 1=5.5 Гц). 2.60 (2Н. т. 1=5.5 Гц). 3.66 (2Н. т. 1=5.8 Гц). 3.76 (2Н. т. 1=5.9 Гц). 6.40 (1Н. с). 6.95-7.04 (3Н. м). 7.09 (1Н. д. 1=7.8 Гц). 7.37 (1Н. т. 1=7.8 Гц). 7.89 (1Н. дд. 1=8.6. 2.7 Гц). 8.43 (1Н. дд. 1=1.6. 0.8 Гц).
Пример 96.
№(5-Ацетил-4-метил-1.3-тиазол-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид.
Раствор гидрохлорида 2-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)-5-(трифторметил)пиридина (0.100 г; пример 1а. стадия 5). фенил 5-ацетил-4-метилтиазол-2-илкарбамата (0.089 г. 1.2 экв.) и триэтиламина (0.045 мл. 1.2 экв.) в диметилсульфоксиде (1 мл. 0.3 М) нагревали до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду. а затем раствор экстрагировали этилацетатом (2х). Органические экстракты сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля с использованием в качестве элюента 10-30% этилацетат/дихлорметан в течение 20 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета (0.065 г. выход 47%).
Ή-ЯМР (400 МГц. СИС13): δ м.д. 2.44-2.54 (5Н. м). 2.61 (2Н. т. 1=5.7 Гц). 2.66 (3Н. с). 3.63 (2Н. т. 1=5.8 Гц). 3.73 (2Н. т. 1=5.9 Гц). 6.42 (1Н. с). 6.92-7.04 (3Н. м). 7.07 (1Н. д. 1=7.8 Гц). 7.38 (1Н. т. 1=8.0 Гц). 7.89 (1Н. дд. 1=8.6. 2.7 Гц). 8.43 (1Н. с).
Пример 97.
4-{3-[(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-((6-метокси-2-метилпиридин-3 -ил)метил)бензилиден)пиперидин-1карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (1 г. 3 ммоль; пример 57. стадия 3). 6-метокси-2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (1.15 г. 6 ммоль). ацетата меди (0.627 г. 3 ммоль). 4А молекулярных сит и триэтиламина (2.40 мл. 15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали колоночной хроматографией (3.5% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0.42 г. выход 30%).
Ή-ЯМР (500 МГц. СИС13): δ м.д. 7.20 (м. 2Н). 6.86 (д. 1=7.45 Гц. 1Н). 6.68 (м. 2Н). 6.59 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 6.28 (с. 1Н). 3.94 (с. 1Н). 3.49 (с. 2Н). 3.38 (с. 2Н). 2.42 (с. 2Н). 2.36 (с. 3Н). 2.31 (д. 1=5.45 Гц. 2Н). 1.47 (с. 9Н).
- 69 015488
Стадия 2. Трифторацетат 3-(3-(пиперидин-4-илиденметил)бензил)-6-метокси-2-метилпиридина.
Охлажденный до 0°С раствор трет-бутил-4-(3-((6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)метил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,186 г, 0,487 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,693 мл, 9,74 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,15 г).
Стадия 3.
Раствор трифторацетата 3-(3-(пиперидин-4-илиденметил)бензил)-6-метокси-2-метилпиридина (0,14 г, 0,453 ммоль) в ДМСО (2 мл) обрабатывали фенилпиридазин-3-илкарбаматом (97,47 мг, 0,453 ммоль), а затем триэтиламином (1,26 мл, 9,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над №28Ο4, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали колоночной хроматографией (30% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 76,9%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ м.д. 8,77 (с, 1Η), 8,48 (с, 1Η), 7,51 (с, 1Η), 7,22 (м, 2Η), 6,87 (д, 1=7 Гц, 1Η), 6,67 (м, 2Η), 6,60 (д, 1=9 Гц, 1Η), 6,36 (с, 1Η), 3,95 (м, 3Η), 3,71 (с, 2Η), 3,61 (с, 2Η), 2,57 (с, 2Η), 2,47 (д, 1=4,5 Гц, 2Η), 2,37 (м, 3Η);
т/ζ (432,2 МЧ');
ВЭЖХ: 98,01%.
Пример 98.
4-{3-[(6-Метокси-2-метилпиридин-3 -ил)окси] бензилиден }-№пиридин-3-илпиперидин-1карбоксамид.
Раствор трифторацетата 3 -(3 -(пиперидин-4-илиденметил)бензил)-6-метокси-2-метилпиридина (0,14 г, 0,453 ммоль; пример 97, стадия 2) в ДМСО (2 мл) обрабатывали фенилпиридин-3-илкарбаматом (97,06 мг, 0,453 ммоль), а затем триэтиламином (1,26 мл, 9,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Νη28Ο4, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали колоночной хроматографией (30% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, выход 92,4%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ м.д. 8,54 (с, 1Η), 8,26 (с, 1Η), 8,12 (д, 1=7,85 Гц, 1Η), 7,29 (м, 1Η), 7,24 (м, 1Η), 6,84 (м, 2Η), 6,67 (м, 2Η), 6,59 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 6,34 (с, 1Η), 3,96 (м, 3Η), 3,64 (т, 1=5,1 Гц, 2Η), 3,54 (т, 1=5,3 Гц, 2Η), 2,57 (м, 2Η), 2,46 (м, 2Η), 2,35 (с, 3Η);
т/ζ (431,3 МЧ');
ВЭЖХ: 98,90%.
Пример 99.
Н-Пиридин-3-ил-4-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензилиден}пиперидин-1-карбоксамид.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3 -(4-метоксифенокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбоксилат.
К смеси 4-метоксифенилбороновой кислоты (1,57 г, 10,36 ммоль) и трет-бутил-4-(3гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 8,6 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли ацетат меди (1,63 г, 8,6 ммоль), триэтиламин (5,219 г, 51,6 ммоль) и молекулярные сита. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 32%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ м.д. 7,26 (т, 1Η), 6,99 (д, 2Η), 6,89 (т, 3Η), 6,79 (т, 2Η), 6,29 (с, 1Η), 3,80 (с, 3Η), 3,48 (с, 2Η), 3,38 (с, 2Η), 2,42 (с, 2Η), 2,29 (с, 2Η), 1,47 (с, 9Η).
Стадия 2.
4-(3-(Пиперидин-4-илиденметил)фенокси)фенол-трет-бутил-4-(3-(4-метоксифенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (260 мг, 0,657 ммоль) поглощали 10 мл безводного дихлорметана и охлаждали на смеси льда с солью. К реакционной смеси медленно добавляли трибромид бора (165 мг, 0,657 ммоль), растворенный в 2 мл безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия до значения ρΗ 8-9. Органический слой дважды экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (1/1). Органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (190 мг, колич.).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ м.д. 9,35 (с, 1Η), 7,28 (т, 1Н, 1=8 Гц), 6,90 (т, 1=8,8 Гц, 3Η), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 6,74 (д, 1=8 Гц, 1Η), 5,76 (с, 1Η), 2,28 (с, 2Η), 2,72 (с, 2Η), 2,34 (с, 2Η), 2,24 (с, 2Η).
- 70 015488
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3 -(4-гидроксифенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор 4-(3-(пиперидин-4-илиденметил)фенокси)фенола (190 мг, 0,675 ммоль) и триэтиламина (270 мг, 2,7 ммоль) в 10 мл безводного дихлорметана обрабатывали Вос-ангидридом (162 мг, 0,742 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой и экстрагировали эфиром (2x40 мл). Органические фракции сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 58%).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-4-(3-(4-гидроксифенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,393 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (218 мг, 1,572 ммоль), 18-краун-эфиром (210 мг, 0,786 ммоль) и 2-йод-1,1,1-трифторэтаном (105 мг, 0,491 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре ниже 50°С. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали органический слой эфиром (2x50 мл). Органические фракции сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ м.д. 7,26 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=6 Гц, 2Н), 6,94 (м, 3Н), 6,80 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,42 (с, 2Н), 2,30 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 5. 4-(3-(4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенокси)бензилиден)пиперидин.
Раствор трет-бутил-4-(3 -(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,107 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали трифторуксусной кислотой (123 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и растворяли остаток в воде (5 мл). Водный слой подщелачивали до рН~8 добавлением 1 М раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), органические слои промывали водой (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (40 мг, колич.).
Стадия 6.
Смесь 4-(3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензилиден)пиперидина (40 мг, 0,110 ммоль), фенилпиридин-3-илкарбамата (24 мг, 0,110 ммоль) и триэтиламина (55 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, экстрагировали ΕΐОΑс, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (50% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 60%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ м.д. 9,76 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,25 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,58 (с, 2Н), 2,46 (с, 2Н);
т/ζ (484,1 МН+);
ВЭЖХ: 99,36%.
Пример 100.
№Пиридазин-3-ил-4-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензилиден}пиперидин-1-карбоксамид.
Смесь 4-(3-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензилиден)пиперидина (40 мг, 0,110 ммоль; пример 99, стадия 5), фенилпиридазин-3-илкарбамата (24 мг, 0,110 ммоль) и триэтиламина (55 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, экстрагировали ΕΐОΑс, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (50% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 80%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ м.д. 8,76 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,58 (с, 2Н);
т/ζ (485,1 МН+);
ВЭЖХ: 98,33%.
Примеры 101-113.
Стадия 1. Взаимодействие трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата с гетероарилхлоридами.
трет-Бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г; пример 57, стадия 3) растворяли в 16,0 мл безводного 1,4-диоксан с получением 0,216 М раствора. Этот раствор (0,400 мл, 0,086 ммоль, 1 экв.) добавляли к соответствующему гетероарилхлориду (0,100 ммоль, 1,16 экв.) и карбонату цезия (56 мг, 0,172 ммоль, 2 экв.) во флаконах емкостью 1 драхма. Флаконы закрывали крышкой и перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционные смеси охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 0,4 мл хлористого метилена и фильтровали через 0,2 мкм ΡΙΈΕ насадку на шприц в другой флакон емкостью 1 драхма, промывали 0,4 мл хлористого метилена с получением раствора неочищенных производных пиперидин-трет-бутилкарбамата.
- 71 015488
Стадия 2. Снятие защиты с производных пиперидин-трет-бутилкарбамата.
Растворы неочищенных производных пиперидин-трет-бутилкарбамата обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (0,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смеси концентрировали в токе азота при 30-40°С с получением неочищенных производных гидрохлорида пиперидина.
Стадия 3. Взаимодействие фенилпиридазин-3-илкарбамата с производными гидрохлорида пиперидина.
Фенилпиридазин-3-илкарбамат (861 мг) и диизопропилэтиламин (2,4 мл) суспендировали в 17,6 мл безводного ацетонитрила с получением 0,2 М суспензии фенилпиридазин-3-илкарбамата. Эту суспензию (0,5 мл, 0,100 ммоль фенилпиридазин-3-илкарбамата, 1,16 экв.; 0,344 ммоль диизопропилэтиламина, 4 экв.) добавляли к неочищенным НС1-солям и перемешивали флаконы при комнатной температуре в течение ночи. Реакционные смеси концентрировали в токе азота. Остатки растворяли в 1 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% муравьиная кислота) с получением соединений примеров 101-113.
Пример Названий Характеристики
101 4-{3-[(8метоксихиназолин-2ил)окси]бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 15,7 мг. ЖХ/МС 469,2197 (МН*). *Η-ΗΜ₽ (400 МГц, ДМСО-<36) δ м.д. 9,83 (ушир.с, 1Н) , 9,49 (с, 1Н) , 8,82 (д, Д=4,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 0=10,2 Гц, 1Н) , 7,66 (д, Л=8,1 Гц, 1Н) , 7,49-7,58 (Μ, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н) , 7,10-7,16 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,61 (т, 1-5,9 Гц, 2Н) , 3,52 (т, 0=5,9 Гц, 2Н), 2,51-2,57 (м, 2Н) , 2,38 (т, 0=5, 5 Гц, 2Н)
102 Н-пиридазин-З-ил-4[3-(пиридо[2,3ά]пиримидин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1карбоксамид 15,8 мг. ЖХ/МС 440,1939 (МН*).
103 Ν-пиридазин-3-ил-4[3-(пиримидин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1карбоксамид 17,4 мг. ЖХ/МС 389, 1702 (МН*).
104 4- (3-{[5-{4метоксифенил)пиримидин-2ил]окси(бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 7,6 мг. ЖХ/МС 495,2208 (МН*).
105 Ν-пиридазин-З-ил-4[3-(хиназслин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1карбоксамид 12,0 мг. ЖХ/МС 439, 1970 (МН*).
106 4-{3- [ (5циклопропил пиримидин-2-ил)окси]бензилиден]-Νпиридазин-3илпиперидин-1карбоксамид 12,1 мг. ЖХ/МС 429,2122 (МН*). Τΐ-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 9,82 (ушир.с, 1Н) , 8,83 (д, σ=3,7 Гц, 1Н), 8,41 (с, 2Н), 8,00 (д, 0=10,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 0=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, Д=8,1 Гц, 1Н), 7,11 (д, 0=8,1 Гц, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н) , 6,40 (с, 1Н) , 3,61 (т, 1=5,9 Гц, 2Н) , 3,54 (т, 1-5,5 Гц, 2Н), 2,45-2,49 (м, 2Н), 2,38 (т, 0=5,5 Гц, 2Н) , 1,87-1,96 (м, 1Н), 0,93-1,02 (м, 2Н), 0,73- 0,80 (м, 2Н)
- 72 015488
107 4-{3-[ (5этилпиримидин-2ил}окси]бензилиден] -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 15,4 мг. ЖХ/МС 417,1989 (МН+) .
108 4-{3-[(5- фторпиримидин-2ил}окси]бензилиден] -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 13,0 мг. ЖХ/МС 407,1574 (МН+) . Ш-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 9,82 (ушир.с, 1Н) , 8,83 (д, Ц=4,4 Гц, 1Н), 8,73 (с, 2Н), 8,00 (д, 2-10,2 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, 6=9,1, 4,8 Гц, 1Н) , 7,36- 7,45 (м, 1Н) , 7,13 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 3,61 (т, Д=5,9 Гц, 2Н), 3,54 (т, 7=5,9 Гц, 2Н), 2,45- 2,49 (м, 2Н), 2,38 (т, Ц=5,9 Гц, 2Н)
109 4-{3-[(5- ме тилпиримидин-2ил)окси]бензилиден} -Ν-пиридазин-Зилпиперидин~1~ карбоксамид 15,9 мг. ЖХ/МС 403,1815 (МН+) .
110 4-(3-([5-(3хлорфенил)пиримидин-2ил]окси}бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 20,8 мг. ЖХ/МС 499, 1789 (МН+) .
111 4-(3-((5- пропилпиримидин-2ил)окси]бензилиден) -Ы-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 15,9 мг. ЖХ/МС 431, 2283 (МН+) .
112 4- (3-[{4-изопропил- 5- ме тилпиримидин-2ил)окси]бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 14,1 мг. ЖХ/МС 445,2414 (МН+) .
113 Ν-пирида Зин-3-ил-4(3-( [4(трифторметил)пиримидин-2- ил]окси}бензилиден) пиперидин-1карбоксамид 19,0 мг. ЖХ/МС 457,1733 (МН+) . 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 9,83 (ушир.с, 1Н) , 9,00 (д, 7=5,1 Гц, 1Н) , 8,82 (д, 7=3,7 Гц, 1Н) , 8,00 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 7=4,4 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, 7=9,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,44 (т, Ц=7,7 Гц, 1Н) , 7,10-7,20 (м, ЗН), 6,42 (с, 1Н), 3,61 (т, Д=5,5 Гц, 2Н) , 3,53 (т, Д=5, 5 Гц, 2Н!, 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,38 (т, 7=5,9 Гц, 2Н)
19,0 мг. ЖХ/МС 457,1733 (МН+) 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ м.д
Примеры 114-125.
Стадия 1. Взаимодействие трет-бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилата с гетероарилхлоридами.
трет-Бутил-4-(3-гидроксибензилиден)пиперидин-1-карбоксилат (0,45 г, пример 57, стадия 3) растворяли в 8,0 мл безводного 1,4-диоксана с получением 0,194 М раствора. Этот раствор (0,400 мл, 0,0777 ммоль, 1 экв.) добавляли к соответствующему гетероарилхлориду (0,100 ммоль, 1,3 экв.) и карбонату цезия (51 мг, 0,155 ммоль, 2 экв.) во флаконах емкостью 1 драхма. Эти флаконы закрывали крышкой и перемешивали при 90°С. Проводили мониторинг реакций посредством ВЭЖХ. После завершения реакций (2-24 ч) реакционные смеси охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 0,4 мл хлористого метилена и фильтровали через 0,2 мкм РТЕЕ насадку на шприц в другой флакон емкостью 1 драхма, промывали 0,4 мл хлористого метилена с получением раствора неочищенных производных пиперидинтрет-бутилкарбамата.
- 73 015488
Стадия 2. Снятие защиты с производных пиперидин-трет-бутилкарбамата.
Растворы неочищенных производных пиперидин-трет-бутилкарбамата обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (0,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смеси концентрировали в токе азота при 35°С с получением неочищенных производных гидрохлорида пиперидина.
Стадия 3. Взаимодействие фенилпиридазин-3-илкарбамата с производными гидрохлорида пиперидина.
Диизопропилэтиламин (1,2 мл) растворяли в 8,8 мл безводного ацетонитрила с получением 0,689 М раствора. Этот раствор (0,5 мл, 0,344 ммоль диизопропилэтиламина, 4,4 экв.) добавляли к неочищенным НС1-солям и фенилпиридазин-3-илкарбамату (20,0 мг, 0,093 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали флаконы при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционные смеси концентрировали в токе азота. Остатки растворяли в 1 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% муравьиная кислота) с получением соединений примеров 114-125.
Пример Название Характеристики
114 4-(3-[(2,7-диметил- 5,6,7,8тетрагидропиридо[3, 4-<1]пиримидин-4ил)окси]бензилиден] -М-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 15,6 мг. ЖХ/МС 472,2447 (МН+) .
115 4- (3-{[б-этил-2- (трифторметил)пирим идин-4- ил]окси}бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 15,5 мг. ЖХ/МС 485,2048 (МН+) . 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 9,94 (с, 1Н), 8,85 (д, Ц=3, 7 Гц, 1Н), 8,01 (д, σ=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (дд, Л=9,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (т, 0=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,13-7,24 (м, ЗН), 6,45 (с, 1Н) , 3,63 (т, Л=5,5 Гц, 2Н), 3,53 (т, 0=5,5 Гц, 2Н), 2,85 (кв, 0=7,8 Гц, 2Н), 2,47-2,51 (м, 2Н), 2,40 (т, 0=5,5 Гц, 2Н), 1,26 (т, 0=7,7 Гц, ЗН)
116 4-(3-((6-метил-4(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 7,9 мг. ЖХ/МС 470,2043 (МН+) .
- 74 015488
117 4-(3-([5-(морфолин- 4- илкарбонил)пиридин2- ил]окси}бензилиден) -М-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 18,6 мг. ЖХ/МС 501,236 (МН+) .
118 4-{3-[(3- метилпиразин-2ил)окси]бензилиден} -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 6,2 мг. ЖХ/МС 403,1898 (МН+).
119 4-{3-[(4метилфталазин-1ил)окси]бензилиден} -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 10,9 мг. ЖХ/МС 453, 2372 (МН+) .
120 4-{3-[(4,6- диметилпиримидин-2ил)окси]бензилиден} -М-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 16,9 мг. ЖХ/МС 417,2032 (МН+) .
121 4-{3-[(6- метоксипиримидин-4ил)окси]бензилиден} -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 8,0 мг. ЖХ/МС 419,1631 (МН+) .
122 Ν-пирида зин-3-ил-4[3-(хиноксалин-2илокси)бензилиден]пиперидин-1карбоксамид 11,5 мг. ЖХ/МС 439, 1987 (МН+) .
- 75 015488
123 Ί-Ι3-(пиразин-2илокси)бензилиден]Ν-пиридаэин-Зилпиперидин-1карбоксамид 13 мг. ЖХ/МС 389, 1759 (МН+) . ХН- ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 9,92 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,9 Гц, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 8,01 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 3,62 (т, 1=5,5 Гц, 2Н) , 3,55 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,47-2,51 (м, 2Н) , 2,39 (т, 1=5,5 Гц, 2Н)
124 4-[3-(1,3бензотиазол-2илокси)бензилиден]Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 17,9 мг. ЖХ/МС 444,1548 (МН+) . Ш-ЯМР (4 00 МГц, дмсо-ад δ м.д. 9,94 (с, 1Н], 8,85 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н) , 7,32-7,38 (м, ЗН), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,63 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 2,41 (т, 1=5,1 Гц, 2Н)
125 4-{3-[(3-фенил- 1,2,4-тиадиазол-5ил)окси]бензилиден) -Ν-пиридазин-Зилпиперидин-1карбоксамид 16,6 мг. ЖХ/МС 471,1988 (МН*) . Ш-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 9,94 (ушир.с, 1Н), 8,85 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=6,6, 2,9 Гц, 2Н) , 8,02 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,51-7,62 (м, 5Н) , 7,43- 7,50 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) , 6,48 (с, 1Н), 3,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,42 (т, 1=5, 5 Гц, 2Н)
Примеры 126-143.
Приготавливали раствор 4-диметиламинопиридина (0,02 М, ОМАР, 244 мг) в 10% растворе диизопропиламина (10 мл) в дихлорэтане (90 мл). Аликвоту (1,0 мл, 0,1 экв. ОМАР) добавляли в каждый из флаконов емкостью 8 мл, содержащий мономер амина (0,200 ммоль). В каждый из флаконов добавляли ацетонитрил (1,0 мл). Флаконы закрывали крышкой и энергично перемешивали для улучшения растворения. После растворения в каждый из флаконов добавляли аликвоту 0,2 М раствора 4-(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)пиперидин-1 -карбонилхлорида в дихлорэтане (1,0 мл, 1 экв., 0,2 ммоль; полученный на стадии 1 примера 74). Флаконы закрывали крышкой и нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционные смеси концентрировали в условиях пониженного давления. Остатки восстанавливали в ДМСО и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% муравьиная кислота) с получением соединений примеров 126-143.
- 76 015488
Пример Название Характеристики
126 Ν-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)~ пиперидин-1карбоксамид 6,9 мг. ЖХ/МС 523,2006 (МН*). ^-ЯМР (400 МГц, ДИСО-Об) δ м.д. 2,35-2,44 (м, 2Н) 2,49 (ушир.с, 1Н) 2,52 (ушир.с, 1Н) 3,31 (ушир.с, 1Н) 3,49-3,55 (м, 2Н) 3,60 (дд, σ=6,96, 4,76 Гц, 2Н) 6,42 (с, 1Н) 7,02-7,09 (м, 2Н) 7,16 (д, Ц=7,69 Гц, 1Н) 7,25 (Д, 3=8,79 Гц, 1Н) 7,43 (т, σ=8,24 Гц, 1Н) 7,77 (д, Ц=8,79 Гц, 1Н) 8,16 (дд, Ц=8,60, 2,75 Гц, 1Н)8,20-8,26 (м, 1Н) 8,558,59 (м, 1Н) 8,82 (д, Л=2,93 Гц, 1Н) 9,19 (с, 1Н).
127 Ν-(2,6диме токсипиридин-3ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси]бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 14,2 мг. ЖХ/МС 515, 1832 (МН*).
128 Ν-[6-(пиридин-3илокси)пиридин-3ил]-4-(3~{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 9,9 мг. ЖХ/МС 548,1926 (МН*).
- 77 015488
129 Ν-(2-метоксипиридин3-ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 16,3 мг. ЖХ/МС 485,1965 (МН+) . 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,32-2,42 (ы, 2Н), 2,43-2,49 (м, 2Н}, 3,31 (ушир.с, 1Н), 3,44-3,56 (м, 4Н), 3,89 (с, ЗН) , 6,41 (с, 1Н), 6,93 (дд, Л=7,69, 4,76 Гц, 1Н}, 7,01-7,09 (м, 2Н) , 7,16 (д, 0=8,05 Гц, 1Н), 7,24 (д, 0=8,79 Гц, 1Н) , 7,38-7,45 (ы, 1Н), 7,78-7,85 (м, 2Н), 7,95 (дд, 0=7,69, 1,83 Гц, 1Н), 8,20-8,26 (м, 1Н), 8,55-8,59 (м, 1Н)
130 Ν-(5-метоксипиридин- 3-ИЛ)-4-(3-([5- (трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)- пиперидин-1карбоксамид 3,8 мг. ЖХ/МС 485, 1953 (МН+) .
131 N-(5,6- диметилпиридин-3ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бенэилиден)пиперидин-1карбоксамид 8,1 мг. ЖХ/МС 483,1976 (МН+}.
132 Ν-[5-бром-З- (гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2- ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 20 мг. ЖХ/МС 563,0987 (МН+} .
133 N-(3,5- диметилизоксазол-4- ил)-4-(3-([5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден}пиперидин-1карбоксамид 8,8 мг. ЖХ/МС 473, 1876 (МН+) . ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сШ δ м.д. 2,00-2,10 (м, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,34 (дд, 0=6,59, 4,76 Гц, 2Н), 2,42-2,49 (м, 2Н), 3,31 (ушир.с, 1Н) , 3,41-3,46 (м, 2Н), 3,51 (дд, σ=6,95, 4,76 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,15 (д, 0=7,69 Гц, 1Н), 7,24 (д, 0=8,79 Гц, 1Н) , 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,23 (дд, σ=8,79, 2,56 Гц, 1Н), 8,55-8,59 (м, 1Н)
- 78 015488
134 4-(3-([5- (трифторметил}пиридин-2- ил]окси)бензилиден)N-(1,3,5-триметил1Н—пиразол-4ил)пиперидин-1карбоксамид 21,7 мг. ЖХ/МС 486,2156 (МН+) .
135 Ν-(4-метилпиридин-2ил)-4-(3~([5(трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 4,5 мг. ЖХ/МС 469,1941 (МН+) .
136 Ν-(5-метилизоксазол- 4-ил) -4-(3-( Οί трифторметил) пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 8,7 мг. ЖХ/МС 459, 1739 (МН+) .
137 Ν-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 25,8 мг. ЖХ/МС 458,177 (МН+).
138 Ы-1Н-пиразол-4-ил-4(3-{[5- (трифторметил)пиридин-2- ил]окси}бензилиден) пиперидин-1карбоксамид 17,1 мг. ЖХ/МС 444,1647 (МН*) .
139 Ν-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2ил1 окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 19,7 мг. ЖХ/МС 458,1977 (МН+) .
- 79 015488
140 Ν-(6-метокси-2метилпиридин-3-ил)4-(3-([5- (трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 9,6 мг. ЖХ/МС 499, 1924 (МН*) .
141 Ν-(4-этилпиридин-2ил)-4-(3-{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 5,6 мг. ЖХ/МС 483,2046 (МН+) .
142 N-(6- гидроксипиридин-3ил) -4 — (3-{ [5(трифторметил)пиридин-2ил]окси)бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 13,1 мг. ЖХ/МС 471,1675 (МН*) .
143 Ν-(5-гидрокси-1Нпиразсл-3-ил)-4-(3{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид 11,2 мг. ЖХ/МС 460,1695 (МН+) .
Биологическую активность соединений. описанных в представленных выше примерах. определяли с использованием следующего метода анализа.
Метод анализа активности ГААН.
Анализ активности ГААН проводили в 38 4-луночных прозрачных полистироловых микропланшетах в общем объеме 50 мкл на лунку. Все проценты являются объемными. В каждую лунку помещали реакционную смесь (40 мкл). содержащую 1-4 нМ ГААН. 50 мМ NаР1. рН 7.4. 3 мМ α-кетоглутарата. 0.15 мМ ΝΆΟΗ 7.5 ед/мл глутаматдегидрогеназы. 2 мМ АДФ. 1 мМ ЭДТА и 0.1% Тритон Х-100 (представленная для каждого компонента концентрация является конечной в методе анализа). К этой смеси добавляли 5 мкл соединения примеров 1-20 в различных концентрациях. приготовленных в 50% ДМСО (или 5 мкл 50% ДМСО в контрольных лунках). Сразу после этого добавляли 5 мкл олеамида (500 мкМ). растворенного в 75% ЕЮН/25% ДМСО и перемешивали реакционную смесь в течение 1.5 мин. Конечные концентрации ДМСО и Е1ОН в методе анализа составляли 7.5% для каждого растворителя. Реакционные смеси инкубировали при 30°С и снимали показания оптической плотности при 340 нм в течение 90 мин с 30-секундными интервалами между считываниями с использованием микропланшетного спектрофотометра 8рес!гаМах Р1и§384 (Мо1еси1аг Ое\зсе5. 8иηηуνа1е. СА). Используемую в методе анализа ГААН человека получали. как описано в заявке на выдачу патента XVО 2006/067613. Чистота фермента составляла свыше 98% исходя из данных анализа по методу электрофореза на ПААГ-ДСН с последующим окрашиванием кумасси голубым.
Анализ кинетических данных.
Значения начальной скорости (ν) получали по углу наклона растущих кривых на их начальном участке. Кривые строили как зависимость от концентрации субстрата и подгоняли под уравнение Михаэлиса-Ментен (1) (1) с использованием программного обеспечения Ргйш (СгаркРаб 8ой^аге. Шс.. 8ап О|едо. СА) с получением значений Кт и ν^.
Для оценки эффективности необратимых ингибиторов кривые. возрастающие в соответствии с кинетикой ингибирования первого порядка (двухстадийный механизм необратимого ингибирования). подгоняли под уравнение (2) (1 ν0—-коЫ>
(2)
- 80 015488 путем нелинейного регрессионного анализа по методу наименьших квадратов для определения значений коЬк для каждой концентрации ингибитора, где |Р|, представляет собой оптическую плотность в момент времени ΐ;
ν0 представляет собой константу, связанную со стационарной скоростью неингибируемой реакции; коЬк представляет собой константу скорости ингибирования фермента первого порядка.
Затем получали константу ингибирования (К1) и константу скорости инактивирования фермента первого порядка при бесконечно большой концентрации ингибитора (кшас1) путем подгонки кривых зависимости коЬ, от [I] под уравнение (3)
ίδΐ
В табл. 2 указаны значения ингибирования фермента РААН для соединений примеров 1-143. Таблица 2
Данные к1пас1/К1 для соединений примеров 1-143
Пример ИКААН Пример
1 13300 47
2 5050 48
3 7800 49
4 25800 50
5 24700 51
6 2510 52
7 2880 53
8 10100 54
9 3660 55
10 3070 56
11 4040 57
12 10800 58
13 3870 59
14 3190 60
15 12900 61
16 2150 62
17 1620 63
18 2730 64
ЬГААН Пример ЬЕААН (Μ-ν1)
4490 97 394
5830 99 ИЗО
6560 100 2000
5670 101 209
4330 102 1390
4090 103 162
4520 104 105
12000 105 2530
1610 106 3330
3580 107 6220
16800 108 1120
322 109 1240
260 110 1020
1580 111 4240
2130 112 861
1370 113 584
2530 114 <10
417 115 <11,2
- 81 015488
Раскрытие всех документов, включая патенты, заявки на выдачу патентов и другие публикации, включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    К4 в которой каждый В1 независимо представляет собой водород, -ОН, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, арил, гетероарил, -О-арил, -О-гетероарил, -ИН2, -ИНС(О)С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, -ИНС(О)С3-С6-циклоалкил, -ИНС1-С6-алкил, СИ, -С(О)ИВ'В или -С(О)С1-С6-алкил; причем каждая В!-С1-С6-алкильная группа необязательно замещена -О-С1-С6-алкильной группой или 1-3 -ОН заместителями;
    В' и В независимо выбирают из Н или С1-С6-алкила;
    - 82 015488
    К2 представляет собой арил, гетероарил, -С(О)-арил или -С(О)-гетероарил;
    каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил, -О-С1-С6алкил, -8-С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, -8-С3-С6-циклоалкил и -О-С3-С6-циклоалкил;
    причем упомянутые К3-С1-С6-алкильные, -О-С1-С6-алкильные, -8-С1-С6-алкильные, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкильные, -8-С3-С6-циклоалкильные и -О-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 галогенами, галогеналкилами, -О-галогеналкилами, -С1-С6-алкилами или -О(С1-С6-алкил);
    К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил или галоген; причем упомянутые К4-С1-С6-алкильные, фенильные и -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 галогенами, -С1-С6-алкилами или -О(С1-С6-алкил);
    X представляет собой Ν, С или СН;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Аг представляет собой арил, -СН2-арил или гетероарил, причем упомянутые арильные, -СН2-арильные и гетероарильные группы необязательно независимо замещены 1-4 заместителями, выбранными из водорода, -С1-С6-алкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкила, галогена, галогеналкила, -О-галогеналкила, -С(О)С1-С6-алкила, -О-С1-С6-алкила, -8-С1-С6-алкила, -О-С2-С6-алкенила, -О-С2-С6-алкинила, СН арила, гетероциклила или гетероарила; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкильные, -С(О)С1-С6-алкильные, -О(С1-С6-алкил),
    -8-С1-С6-алкильные, арильные, -СН2-арильные, гетероциклильные и гетероарильные заместители на Аг необязательно независимо замещены 1-4 -С1-С6-алкилами, -С1-С6-алкокси, -ОН или галогенами;
    где галогеналкил или -О-галогеналкил означают С1-С6-алкильные или С1-С6-алкоксигруппы соответственно, замещенные одним или несколькими галогенами;
    арил и арилен означают моноциклические или бициклические одновалентные или двухвалентные ароматические карбоциклические группы;
    гетероарил и гетероарилен означают одновалентные или двухвалентные ароматические группы соответственно, содержащие 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν; и гетероцикл и гетероциклил означают насыщенные или частично ненасыщенные или бициклические кольца, содержащие 3-7 или 7-11 кольцевых атомов соответственно, имеющие кольцевые атомы, которые представляют собой атомы углерода, и 1-4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и могут включать любую бициклическую группу, в которой любой из определенных выше моноциклических гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом и гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Аг представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, бензотиазол;
    К2 представляет собой изоксазол, пиридил, пиразинил или пиридазинил;
    т равно 0, 1 или 2;
    η равно 0-2 и
    X представляет собой С или СН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы III о
    к4 в которой каждый К1 независимо представляет собой водород, -С1-С6-алкил или -О(С1-С6-алкил);
    К2 представляет собой изоксазольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома азота;
    каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил или -О-С1-С6-алкил;
    К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил или галоген;
    каждый К5 независимо представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -О-галогеналкил, -С1-С6-алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -О-С1-С6-алкил, -8-С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкил, С^ арил и гетероарил; причем упомянутые -С1-С6-алкильные, -О(С1-С6-алкил), -(СН2)0-3-С3-С6-циклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно независимо замещены 1-4 -С1-С6-алкилами, -ОН или галогенами;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    - 83 015488 р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
    Ζ1 и Ζ2 независимо выбирают из Ν, С или СН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где Ζ1 представляет собой Ν; Ζ2 представляет собой СН; р равно 1; В5 представляет собой СЕ3; и В1 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой И-пиридин-3 -ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1- карбоксамид;
    И-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    И-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-пиразин-2-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид; И-пиридазин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-2,1-бензизоксазол-3 -ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(6-метоксипиридин-3 -ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1 карбоксамид;
    И-(пиридин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-фенил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    И-(6-цианопиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(5-метоксипиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    И-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    И-{[4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2карбоксамид;
  6. 6-метил-И-{[4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-карбоксамид;
    4-[3 -(бензилокси)бензилиден]-И-пиридин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    И-2,1-бензизоксазол-3 -ил-4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоксамид; И-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[3-(4-фторфенокси)бензилиден]-И-пиридин-3-илпиперидин-1 -карбоксамид;
    И-(5-фенилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(5-метилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(6-метоксипиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(3-метилпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(пиридазин-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    И-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    И-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(6-бромпиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(5-цианопиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    И-(пиридин-3-ил)-4-(3-{[фенил-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    И-(пиридазин-3 -ил)-4-(3-{ [фенил-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1 -карбоксамид; 4-{3-[(5-бромпиридин-2-ил)окси] бензилиден }-И-пиридин-3-илпиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)-И-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    - 84 015488
    4-(3-(5-бромпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(5-бромпиримидин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(5-циклопропилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(6-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(3 -метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксамид;
    4-(3-(3 -метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид;
    4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3 -(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид;
    4-(3-(5-метилпиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(5-этоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-Ы-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензилиден)-Ы-(6-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-этокси-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(4-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(4-метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-метил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-циклопропил-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридазин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(бром-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    №(пиридин-3-ил)-4-(1 -(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)этилиден)пиперидин-1 карбоксамид;
    4-(фенил-(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(фтор-(3 -(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксамид;
    4-(фтор-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(6-метилпиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(фтор-(3-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)метилен)-Ы-(6-метоксипиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-этокси-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)-Ы-пиридин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    №изоксазол-4-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1- 85 015488 карбоксамид;
    №пиридин-4-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    №(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    №(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    №(3-гидроксипиридин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    №(3-этил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    N-(1 -этил-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3-{ [5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    №[3-(гидроксиметил)фенил]-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    №[4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    №(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1 карбоксамид;
    4-(3-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1 карбоксамид;
    4-(3-(5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-(5-(пент-4-инилокси)пиридин-2-илокси)бензилиден)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксамид;
    4-((6-феноксипиридин-2-ил)метилен)-№(пиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-((6-феноксипиридин-2-ил)метилен)-№(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид;
    4-{3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид; №(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    №(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    №(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-4-(3-{ [5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(6-метокси-2-метилпиридин-3 -ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1 карбоксамид;
    4-{3-[(6-метокси-2-метилпиридин-3 -ил)окси]бензилиден}-№пиридин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    Ν-пиридин- 3 -ил-4-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензилиден}пиперидин-1-карбоксамид; №пиридазин-3-ил-4-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензилиден}пиперидин-1-карбоксамид; 4-{3-[(8-метоксихиназолин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3 -илпиперидин-1-карбоксамид; №пиридазин-3 -ил-4-[3 -(пиридо [2,3-6]пиримидин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1 -карбоксамид; №пиридазин-3-ил-4-[3-(пиримидин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-{[5-(4-метоксифенил)пиримидин-2-ил]окси}бензилиден)-№пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    №пиридазин-3 -ил-4-[3 -(хиназолин-2-илокси)бензилиден] пиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    4-{3-[(5-этилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3 -илпиперидин-1 -карбоксамид;
    4-{3-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-{[5-(3-хлорфенил)пиримидин-2-ил]окси}бензилиден)-№пиридазин-3-илпиперидин-1 карбоксамид;
    4-{3-[(5-пропилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3 -илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-{3-[(4-изопропил-5-метилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-№пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    №пиридазин-3-ил-4-(3-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1- 86 015488 карбоксамид;
    4-{3-[(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)окси]бензилиден}-Ыпиридазин-3 -илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-(3-{[6-этил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}бензилиден)-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-{[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    4-(3-{[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    4-{3-[(3-метилпиразин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3 -илпиперидин-1 -карбоксамид; 4-{3-[(4-метилфталазин-1-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3 -илпиперидин-1 -карбоксамид; 4-{3-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид; 4-{3-[(6-метоксипиримидин-4-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3 -илпиперидин-1-карбоксамид; Ы-пиридазин-3 -ил-4-[3 -(хиноксалин-2-илокси)бензилиден]пиперидин-1-карбоксамид;
    4-[3-(пиразин-2-илокси)бензилиден]-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1-карбоксамид;
    4-[3-(1,3 -бензотиазол-2-илокси)бензилиден]-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1 -карбоксамид;
    4-{3-[(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)окси]бензилиден}-Ы-пиридазин-3-илпиперидин-1карбоксамид;
    Ы-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-[6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил]-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-(2-метоксипиридин-3 -ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1 карбоксамид;
    Ы-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    Ы-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    Ы-[5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)-Ы-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    Ы-(5-метилизоксазол-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    Ы-1Н-пиразол-4-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин1-карбоксамид;
    Ы-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид;
    Ы-(4-этилпиридин-2-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид;
    Ы-(6-гидроксипиридин-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид или
    Ы-(5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид или их фармацевтически приемлемые соли.
    6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  7. 7. Способ лечения боли, недержания мочи, гиперактивного мочевого пузыря, тошноты, когнитивных нарушений, тревоги, депрессии, нарушений сна, нарушений питания, нарушений движения, глаукомы, псориаза, рассеянного склероза, цереброваскулярных нарушений, травмы головного мозга, желудочно-кишечных расстройств, гипертонии, ревматоидного артрита, остеоартрита или сердечно-сосудистого заболевания, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного
    - 87 015488 количества соединения по п.1.
  8. 8. Соединение №пиридазин-3-ил-4-(3-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)- пиперидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая N-пиридазин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  10. 10. Способ лечения боли, недержания мочи, гиперактивного мочевого пузыря, тошноты, когнитив- ных нарушений, тревоги, депрессии, нарушений сна, нарушений питания, нарушений движения, глаукомы, псориаза, рассеянного склероза, цереброваскулярных нарушений, травмы головного мозга, желудочно-кишечных расстройств, гипертонии, ревматоидного артрита, остеоартрита или сердечно-сосудистого заболевания, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества N-пиридазин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Соединение по п.1 формулы IV в которой каждый К1 независимо представляет собой водород, -С1-С6-алкил или -О(С1-С6-алкил);
    К2 представляет собой пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин;
    каждый К3 независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С6-алкил, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил или -О-С1-С6-алкил;
    К4 представляет собой водород, -С1-С6-алкил, фенил или галоген;
    К5 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, -С1-С6-алкил или -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил; и упомянутый -С1-С6-алкил необязательно замещен 1-4 -ОН группами, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкил необязательно замещен 1-4 галогенами или -ОН группами;
    т равно 0, 1 или 2;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Ζ1 выбирают из Ν или СН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, где К5 выбирают из водорода, галогена, -С1-С6-алкила, -СЕ3 или -С3-С6-циклоалкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
EA200970296A 2006-10-18 2007-10-05 Содержащие диариловый эфир соединения мочевины EA015488B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82996606P 2006-10-18 2006-10-18
US96521007P 2007-08-17 2007-08-17
PCT/IB2007/003202 WO2008047229A2 (en) 2006-10-18 2007-10-05 Biaryl ether urea compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970296A1 EA200970296A1 (ru) 2009-10-30
EA015488B1 true EA015488B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=39314409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970296A EA015488B1 (ru) 2006-10-18 2007-10-05 Содержащие диариловый эфир соединения мочевины

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8044052B2 (ru)
EP (1) EP2076508B1 (ru)
JP (1) JP4434313B2 (ru)
KR (1) KR101181194B1 (ru)
CN (1) CN101595102B (ru)
AP (1) AP2780A (ru)
AR (1) AR063331A1 (ru)
AT (1) ATE493984T1 (ru)
AU (1) AU2007311591B2 (ru)
BR (1) BRPI0717596B8 (ru)
CA (1) CA2663984C (ru)
CL (1) CL2007003000A1 (ru)
CR (2) CR10701A (ru)
CY (1) CY1111170T1 (ru)
DE (1) DE602007011793D1 (ru)
DK (1) DK2076508T3 (ru)
EA (1) EA015488B1 (ru)
ES (1) ES2357340T3 (ru)
GE (1) GEP20125425B (ru)
HK (1) HK1139652A1 (ru)
HN (1) HN2007000407A (ru)
HR (1) HRP20110158T1 (ru)
IL (1) IL197664A (ru)
MA (1) MA30801B1 (ru)
ME (1) ME01308B (ru)
MX (1) MX2009004233A (ru)
MY (1) MY145460A (ru)
NO (1) NO342266B1 (ru)
NZ (1) NZ575624A (ru)
PE (1) PE20081265A1 (ru)
PL (1) PL2076508T3 (ru)
PT (1) PT2076508E (ru)
RS (2) RS51647B (ru)
SI (1) SI2076508T1 (ru)
TN (1) TN2009000138A1 (ru)
TW (1) TWI404715B (ru)
UY (1) UY30649A1 (ru)
WO (1) WO2008047229A2 (ru)
ZA (1) ZA200902548B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ590148A (en) 2004-12-30 2012-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AP2780A (en) 2006-10-18 2013-09-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
WO2009126691A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2009127946A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Pfizer Inc. 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276735A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US20110060012A1 (en) * 2008-04-17 2011-03-10 Pfizer Inc. 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
WO2009127943A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276737A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4- [3- (aryloxy) benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
WO2010068452A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068453A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010064597A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体
NZ593473A (en) 2009-01-12 2013-02-22 Pfizer Ltd Sulfonamide derivatives
CA2757622A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
WO2010124113A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
US8927551B2 (en) 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8901111B2 (en) 2009-06-05 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2476682B1 (en) 2009-09-09 2017-04-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
WO2011097233A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
CA2789606A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Pfizer Limited Peptide analogues as opioid receptor agonists
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2590957B1 (en) 2010-07-09 2014-11-12 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
EP2593428B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
EA201391239A1 (ru) 2011-04-05 2014-03-31 Пфайзер Лимитед Пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные в качестве ингибиторов тропомиозин-связанных киназ
WO2013008123A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pfizer Limited Enkephalin analogues
JP2014527981A (ja) * 2011-09-23 2014-10-23 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド アミド化合物、組成物およびその用途
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
MX337469B (es) 2011-10-26 2016-03-02 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il)etilamina utiles como moduladores de canal de sodio.
CN106220572B (zh) 2011-10-28 2019-12-13 因西必泰克新有限公司 哒嗪衍生物的化合物、用途、组合物和试剂盒及制备方法
US9085517B2 (en) 2011-12-15 2015-07-21 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
EP2800740A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
EP2903989A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150250785A1 (en) 2012-10-04 2015-09-10 Pfizer Limited Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US20180194769A1 (en) 2015-07-06 2018-07-12 Rodin Therapeutics, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
JP6756925B2 (ja) 2017-01-11 2020-09-16 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤
LT3645518T (lt) 2017-06-30 2021-10-11 Amgen Inc. Omekamitivo mekarbilo sintezė
DK3664802T3 (en) 2017-08-07 2022-05-30 Alkermes Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EA039850B1 (ru) * 2018-04-30 2022-03-21 Эмджен Инк. Синтез омекамтива мекарбила
US11858910B2 (en) 2018-08-24 2024-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyridinylmethylenepiperidine derivatives and uses thereof
AU2022323513A1 (en) * 2021-08-04 2024-02-22 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd. Method of treating posttraumatic stress disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074025A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB138405A (en) 1919-01-16 1920-02-12 Thomas Thompson Improvements in or relating to suction or delivery valves for pumps
GB1138405A (en) 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1260886A (en) 1969-06-20 1972-01-19 Ici Ltd Process for aryloxymethylmorpholine derivatives
BE758766A (fr) 1969-11-17 1971-05-10 Ici Ltd Nouveaux derives de la morpholine et de la
BE759013R (fr) 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
US4116665A (en) * 1976-04-02 1978-09-26 Eli Lilly And Company Method of regulating the growth of aquatic weeds with pyridine derivatives
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB8424979D0 (en) * 1984-10-03 1984-11-07 Wyeth John & Brother Ltd Benzenesulphonamide derivatives
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
ATE140223T1 (de) 1991-12-18 1996-07-15 Schering Corp Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring
DE4326344A1 (de) 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7823894A (en) 1993-08-27 1995-03-21 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
SK282252B6 (sk) 1995-01-11 2001-12-03 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US6271015B1 (en) * 1995-06-12 2001-08-07 The Scripps Research Institute Fatty-acid amide hydrolase
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6184242B1 (en) * 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
JP4778612B2 (ja) 1998-04-01 2011-09-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐｄｅｉｖ阻害ピリジン誘導体
IL161840A0 (en) 1998-12-29 2005-11-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Method for the preparation of aryl ethers
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
JP4928668B2 (ja) 1999-03-31 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 制御放出製剤中の前糊化澱粉
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMIN DERIVATIVES
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
OA12157A (en) 2000-01-18 2006-05-08 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists.
AP2002002596A0 (en) 2000-02-11 2002-09-30 Vertex Pharma Piperazine and piperidine derivatives.
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
BR0108965A (pt) 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
JP2001303987A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Toyota Motor Corp 筒内噴射式内燃機関のスロットル制御装置
WO2001095856A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
CA2437353A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for treating neurologic or neuropsychiatric disorders and identifying compounds to treat the same
CA2453175A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Pharmacia Italia Spa Interaction inhibitors of tcf-4 with beta-catenin
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
JP3865626B2 (ja) * 2001-11-08 2007-01-10 株式会社ベステックスキョーエイ パイプ部材
FR2833261B1 (fr) * 2001-12-06 2004-07-02 Yang Ji Chemical Company Ltd Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
US20040063726A1 (en) * 2002-02-08 2004-04-01 Artman Linda D Methods and compounds for treating neurologic or neuropsychiatric disorders and identifying compounds to treat the same
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003080060A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted piperazine antithrombotic pai-1 inhibitors
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
CA2503078A1 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
AU2004226278B2 (en) 2003-04-03 2010-07-29 Merck Patent Gmbh Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor Xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
SE0301442D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0325287D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
NZ545694A (en) * 2003-12-03 2010-04-30 Ym Bioscience Australia Pty Lt Azole-based kinase inhibitors
WO2005075472A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-(diheteroarylnethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-(aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US7750151B2 (en) * 2004-04-09 2010-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US20080103209A1 (en) * 2004-04-23 2008-05-01 The Regents Of The University Of California Compounds And Methods For Treating Non-Inflammatory Pain Using Ppar Alpha Agonists
SE0401343D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine N oxide as scaffold
CN101870690A (zh) 2004-06-04 2010-10-27 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
WO2006035303A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
GT200500375A (es) * 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
NZ556017A (en) 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
EP1831164A1 (en) 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2006085196A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Warner-Lambert Company Llc Fatty acid amide hydrolase assay
JP2008530171A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なジアザ二環系アリール誘導体及びそれらの医療上の使用
PL2607362T3 (pl) 2005-02-17 2015-05-29 Astellas Pharma Inc Karboksylany piperydyny i piperazyny jako inhibitory FAAH
US20090082435A1 (en) 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2006129842A1 (ja) 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2006137465A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Shionogi & Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
AU2006282403B2 (en) 2005-08-26 2011-07-07 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Derivative having PPAR agonistic activity
US7131609B1 (en) 2005-08-31 2006-11-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dispenser for sheet material
US20070155707A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
MX2008008529A (es) 2005-12-29 2008-09-26 Organon Nv Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.
US20070259879A1 (en) 2006-03-06 2007-11-08 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
CA2661085A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
WO2008024139A2 (en) 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US7888394B2 (en) 2006-08-21 2011-02-15 N.V. Organon Synthesis, polymorphs, and pharmaceutical formulation of FAAH inhibitors
CA2665804A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
US20080089845A1 (en) 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AP2780A (en) 2006-10-18 2013-09-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
CA2674359A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
NZ552238A (en) 2006-12-20 2009-07-31 Seperex Nutritionals Ltd An extract
US20090062294A1 (en) 2007-05-25 2009-03-05 Richard Apodaca Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074025A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase

Also Published As

Publication number Publication date
RS20090154A (en) 2010-10-31
DE602007011793D1 (de) 2011-02-17
NO342266B1 (no) 2018-04-30
IL197664A (en) 2013-01-31
AR063331A1 (es) 2009-01-21
ATE493984T1 (de) 2011-01-15
EA200970296A1 (ru) 2009-10-30
ES2357340T3 (es) 2011-04-25
IL197664A0 (en) 2009-12-24
US8044052B2 (en) 2011-10-25
EP2076508B1 (en) 2011-01-05
PE20081265A1 (es) 2008-09-17
CN101595102B (zh) 2013-08-07
WO2008047229A2 (en) 2008-04-24
BRPI0717596B8 (pt) 2021-05-25
JP2010506896A (ja) 2010-03-04
MA30801B1 (fr) 2009-10-01
WO2008047229A3 (en) 2008-09-04
ZA200902548B (en) 2010-03-31
CR10701A (es) 2009-04-30
BRPI0717596B1 (pt) 2020-04-14
AP2780A (en) 2013-09-30
KR20090061051A (ko) 2009-06-15
CY1111170T1 (el) 2015-06-11
SI2076508T1 (sl) 2011-04-29
NO20091560L (no) 2009-05-15
TW200825062A (en) 2008-06-16
AP2009004821A0 (en) 2009-04-30
PT2076508E (pt) 2011-03-07
MY145460A (en) 2012-02-15
EP2076508A2 (en) 2009-07-08
ME01308B (me) 2013-12-20
BRPI0717596A2 (pt) 2013-10-29
RS51647B (en) 2011-10-31
HN2007000407A (es) 2010-10-04
TN2009000138A1 (fr) 2010-10-18
AU2007311591A1 (en) 2008-04-24
US20080261941A1 (en) 2008-10-23
GEP20125425B (en) 2012-03-26
NZ575624A (en) 2012-02-24
UY30649A1 (es) 2008-05-31
DK2076508T3 (da) 2011-02-21
CA2663984A1 (en) 2008-04-24
HK1139652A1 (en) 2010-09-24
HRP20110158T1 (hr) 2011-04-30
CL2007003000A1 (es) 2008-06-13
AU2007311591B2 (en) 2010-10-07
TWI404715B (zh) 2013-08-11
MX2009004233A (es) 2009-08-12
KR101181194B1 (ko) 2012-09-18
PL2076508T3 (pl) 2011-05-31
CN101595102A (zh) 2009-12-02
CR20140313A (es) 2014-07-28
JP4434313B2 (ja) 2010-03-17
CA2663984C (en) 2012-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2357340T3 (es) Compuestos de biaril éter urea.
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
ES2526981T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
US11045457B2 (en) Piperidinyl-3-(aryloxy)propanamides and propanoates
CN110382484A (zh) 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
US20110060012A1 (en) 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP2011518142A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用なエーテルベンジリデンピペリジン５員アリールカルボキサミド化合物
US20110053949A1 (en) 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP2022548602A (ja) アゾール縮合ピリダジン－３（２ｈ）－オン誘導体
CA2719785A1 (en) Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds
EP3962901A1 (en) 3-amino-4h-benzo[e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide derivatives as inhibitors of mrgx2
TW202229254A (zh) 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物
JP2024519496A (ja) ブルトンのチロシンキナーゼの分解を標的化するための化合物
US20230192659A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as sstr4 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM