JP4477161B2 - Vitamin-containing liquid - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は注射液や輸液などにおいて有効に用い得るビタミン含有液、並びに該ビタミン含有液を、還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液と共にそれぞれ仕切られた室に充填してなる輸液入り容器に関する。より詳細には、本発明は、ビタミンＣによって分解され易いビタミンＢ１２を、ビタミンＣの共存下に長期にわたって室温下に安定に保持することのできるビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有するビタミン含有液、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有する前記ビタミン含有液を第１液とし、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を第２液とする液剤形態で室温下に長期にわたって安定の保存することのできる２液型のビタミン含有液、並びに前記２液型のビタミン含有液の各々の液を、還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液と共に、互いに仕切られた別々の室にそれぞれ充填してなる液剤形態で室温にて長期間安定に保存可能な輸液入り容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高カロリー輸液療法は、何らかの理由で経口摂取が不可能な患者に対して、その栄養状態を改善し、患者の治癒を速めたり、或いは治療手段を容易にすることから、今日あらゆる臨床分野において広く普及している。高カロリー輸液療法を行う場合は、ブドウ糖、アミノ酸、電解質などと共にビタミン剤を同時に投与することが栄養管理面から重要であり、特に総合ビタミン剤の投与が有効であるとされている。
【０００３】
しかしながら、ビタミンはそれ自身で不安定なものが多い。しかも、数種のビタミンを混合しておくと、ビタミン相互間で反応が生じて、活性の低下や分解が起き易いことが従来から知られている。人体に不可欠な必須ビタミンを混合含有する総合ビタミン剤は、ビタミン相互間の反応による活性の低下や分解が生じ易いため、１液型の液剤形態で製剤化するのは極めて困難である。例えば、ビタミンＣやビタミンＢ１などは他のビタミン類の分解を促進する作用があり、特にビタミンＢ１２はビタミンＣおよびビタミンＢ１によって分解され易く、そのためビタミンＢ１２をビタミンＣおよび／またはビタミンＢ１と同じ液中に安定に共存させることは困難であった。
【０００４】
そこで、従来は、（ｉ）個々のビタミンを多数の容器にそれぞれ個別に液状で充填しておく方法、（ii）総合ビタミン剤を構成するビタミンを互いに分解反応の生じないビタミン毎に通常３つ以上の複数のグループに分けて各グループを液剤形態で容器に保存する方法（特にビタミンＢ１２をビタミンＣとは別のグループに分けて保存する方法）、或いは（iii）総合ビタミン剤を構成する複数のビタミンの混合物を乾燥して固体製剤の形態にして保存する方法などが一般に採用されてきた。
【０００５】
しかしながら、上記（ｉ）の方法による場合は、高カロリー輸液療法などを行う際に、それぞれのビタミンを注射器などを用いて個々の容器から一々取り出して、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合してビタミン剤含有高カロリー輸液を調製する必要があり、極めて繁雑で手間および時間がかかる。しかも、多数のビタミンの各々を個々の容器から取り出して還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合する必要があることから、混合時に菌類などによって汚染される危険が高くなり、衛生面でも十分に良好であるとは言い難い。
また、上記（ii）の方法による場合も、通常３つ以上のグループに分けられているビタミン類をそれぞれの容器から取り出して、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合してビタミン含有輸液などを調製する必要があることから、やはり手間および時間がかかり、また菌類などによる汚染の心配がある。
【０００６】
さらに、ビタミン混合物を固体製剤の形態にして保存する上記（iii）の方法による場合は、該ビタミン混合物を輸液療法などに用いる際に、水などの液体に溶かして液剤の形態にしてから、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合する必要があり、やはり手間および時間がかかる。また、ビタミン混合物を水などの液体に溶かして液状にする際に、菌類などによって汚染される恐れがあり、衛生面で十分に優れているとは言い難い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、静脈注射や輸液療法などに用いる各種ビタミンを多数の個々の容器に分けて液状で保存することなく、各種ビタミンをできるだけ少ない数のグループになるようにして複数まとめて混合し、それを液剤形態で室温にて長期間安定に保存することのできる技術を提供することである。
特に、本発明の目的は、ビタミンＣが存在してもビタミンＢ１２の分解が生じず、ビタミンＣの共存下にビタミンＢ１２を液剤形態で長期にわたって室温で安定に保存することのできるビタミン含有液を提供することである。
さらに、本発明の目的は、輸液療法や静脈注射などに用いる多数のビタミン（特に総合ビタミン剤）を、ビタミン相互間の反応を防止しながら、できるだけ少ない数のグループに分け、該グループの各々を液剤形態で長期にわたって室温で安定に保存することのできる技術を提供することである。
そして、本発明の目的は、高カロリー輸液療法などを行う際に、ビタミンを注射器などによってその保存容器から一々取り出して還元糖を含有する液やブドウを含有する液などと混合するという繁雑な手間が要らず、しかも菌類や他の汚染物による汚染を生じず、ビタミンを簡単な操作で且つ衛生的に還元糖を含有する液やブドウ糖を含有する液などと混合して高カロリー輸液などを調製することのできる手段を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成すべく本発明者らは種々検討を重ねてきた。その結果、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、および少なくとも１種の脂溶性ビタミン（特に、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種の脂溶性ビタミン、または前記した脂溶性ビタミンの少なくとも１種とビタミンＫとからなる脂溶性ビタミン）を混合してビタミン含有液を調製し、そのビタミン含有液中に可溶化剤および安定剤をさらに含有させると、ビタミンＣが液中に存在しているにも拘わらず、ビタミンＢ１２の分解が生じず長期にわたって室温においても安定に保たれること、しかもその際にビタミンＢ１２以外のビタミンＣ、脂溶性ビタミンも安定であることを見出した。
【０００９】
さらに、本発明者らは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を、ビタミンＣおよびビタミンＢ１２を含有する上記した液中に含有させずに別の液剤にしておくと、ビタミンＢ１によるビタミンＢ１２の分解が防止され、しかもビタミンＣの安定なｐＨ域を考慮しなくても済むことから、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の至適ｐＨに近づけることが可能となるため、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液自体の安定性が向上することを見出した。
すなわち、本発明者らは、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有する液を第１液とし、そしてビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を前記第１液とは別の第２液として２液型のビタミン含有液を調製すると、前記第１液および第２液中に含まれるビタミン類がいずれも分解したり変質したりすることなく室温において長期間安定に保たれること、そして高カロリー輸液療法などを行う際に、前記第１液と第２液の２つの液を用いるだけで、人体に必須のビタミンを含有する総合ビタミン剤を極めて簡単に調製でき、ひいては該総合ビタミン剤を含有する輸液を極めて簡単に且つ衛生的に調製できることを見出した。
また、本発明者らは、前記した第１液に葉酸を含有させ、前記した第１液および第２液のいずれか一方または両方の液に、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させることができ、その場合にも、該第１液および第２液は、長期にわたって室温で安定に保存できることを見出した。
【００１０】
そして、本発明者らは、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器を準備し、その第１室に前記した２液型のビタミン含有液の第１液を充填し、第２室に前記した２液型のビタミン含有液の第２液を充填し、そして第３室以降に還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液を充填すると、それにより得られる輸液入り容器は、内容物の変質や分解を伴うことなく室温で長期にわたって安定に保存でき、しかも高カロリー輸液療法にそのまま直接便利に使用できることを見出し、それらの種々の知見に基づいて本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１） ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有し且つポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび多価アルコールを含有するビタミン含有液よりなる第１液と、当該第１液とは別体のビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液よりなる第２液からなる２液型のビタミン含有液であって、第１液が、前記多価アルコールとしてプロピレングリコールのみを第１液の容量に基づいて５〜４０（Ｗ／Ｖ）％の割合で含有することを特徴とする室温で長期間安定に保存することのできる２液型のビタミン含有液である。
【００１２】
そして、本発明は、
（２） 前記第１液における脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種からなるか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種とビタミンＫとからなる前記（１）のビタミン含有液を包含する。
【００１３】
さらに、本発明は、
（３） 前記第１液が、葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを更に含有する前記（１）または（２）のビタミン含有液である。
【００１４】
そして、本発明は、
（４） 前記第１液が葉酸を含有し、前記第１液および第２液のいずれか一方または両方の液が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有する前記（１）〜（３）のいずれかのビタミン含有液；
（５） シリンジまたはバイアル中に予め充填してある前記（１）〜（４）のいずれかのビタミン含有液；
（６） 静脈注射用又は輸液用である前記（１）〜（５）のいずれかのビタミン含有液；
を包含する。
【００１５】
さらに、本発明は、
（７） 隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器の第１室に前記（１）〜（４）のいずれかにおける第１液を充填し、第２室に前記（１）〜（４）のいずれかにおける第２液を充填し、第３室以降に還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液をそれぞれ独立して充填してあるか或いは還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液との混合液を充填してあることを特徴とする輸液入り容器である。
そして、本発明は、
（８） 容器が可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマー製であり、各室を仕切る隔壁の全体または一部が弱シール部を形成している前記（７）の輸液入り容器を好ましい態様として包含する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の上記した（１）〜（６）のビタミン含有液における第１液並びに前記した（７）および（８）の輸液入り容器における第１液（以下これらを総称して「ビタミン含有液（Ｉ）」ということがある）は、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に、特定の可溶化剤および特定の安定剤を含有する。
【００１７】
ビタミン含有液（Ｉ）において、ビタミンＣが存在するにも拘わらずビタミンＢ１２が液中に長期にわたって安定に存在し得る理由は明確ではないが次のように推測される。
すなわち、ビタミンＢ１２は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）の酸化型であるデヒドロアスコルビン酸により分解されることから、ビタミンＢ１２を安定に保持するためには、ビタミンＣの酸化を防止または抑制することが重要である。それに対して、ビタミン含有液（Ｉ）中にはビタミンＢ１の不存在下に可溶化剤および安定剤が存在することによって、該ビタミン含有液（Ｉ）中の酸素含有量が低減されるか、またはビタミン含有液（Ｉ）中で可溶化剤および安定剤がビタミンＣと酸素との接触を減少させ、それによってビタミンＣ（アスコルビン酸）がデヒドロアスコルビン酸になるのが防止されて、ビタミンＢ１２の安定性が保たれるものと推測される。
【００１８】
可溶化剤は、脂溶性ビタミンをビタミン含有液（通常水溶液）中に溶解可能にする剤、或いは脂溶性ビタミンと水性媒体との間の親和性を向上させて脂溶性ビタミンをビタミン含有液中に安定に分散させ得る剤であり、本発明では可溶化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いる。より具体的には、日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（商品名：ＴＯ−１０Ｍ）、「ポリソルベート２０」（商品名：ＴＬ−１０）などを挙げることができる。可溶化剤は１種のみを用いても、または２種以上を併用（例えば前記ポリソルベート８０とポリソルベート２０を併用）してもよい。
前記可溶化剤の含有量は、ビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解をより効果的に防止できる点、脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進または分散安定化効果が高い点、長期にわたる薬液の澄明性の保持の点などから、ビタミン含有液（Ｉ）の容量に基づいて、０．８〜３．６（ｗ／ｖ）％であることが好ましく、１．２〜２．０（ｗ／ｖ）％であることがより好ましい。
【００１９】
また、ビタミン含有液（Ｉ）で用いる前記した「安定剤」としては、脂溶性ビタミンをビタミン含有液中に安定に溶解または分散させることができ、またビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解を防止してビタミンＢ１２を液中に安定に存在させることのできるプロピレングリコールが用いられる。プロピレングリコールはビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解防止効果が高く、且つ脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進効果または分散安定化効果が高い。
【００２０】
プロピレングリコール（安定剤）の含有量は、ビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解をより効果的に防止できる点、脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進または分散安定化効果が高い点、長期にわたる薬液の澄明性の保持の点などから、ビタミン含有液（Ｉ）の容量に基づいて、５〜４０（ｗ／ｖ）％であることが好ましく、１０〜３０（ｗ／ｖ）％であることがより好ましい。
【００２１】
ビタミン含有液（Ｉ）で用いるビタミンＣおよびビタミンＢ１２としては、輸液や注射液などで従来から用いられているビタミンＣおよびビタミンＢ１２のいずれもが使用できる。具体的には、ビタミンＣとしてはアスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸）、そのナトリウム塩などを挙げることができ、またビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミン、コバマイド、酢酸デヒドロソコバラミン、メコバラミンなどを挙げることができる。
【００２２】
ビタミン含有液（Ｉ）で用いる脂溶性ビタミンとしては、輸液や注射液などで従来から用いられている脂溶性ビタミンのいずれもが使用できるが、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種を用いるか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種とビタミンＫを用いることが好ましい。そのうちでも、脂溶性ビタミンとして、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３種のビタミンを併用するか、或いは前記した３種の脂溶性ビタミンと共にビタミンＫを併用することが、栄養面や健康管理面、治癒効果などの点からより好ましい。
【００２３】
ビタミン含有液（Ｉ）で用い得るビタミンＡの例としてはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを挙げることができ、ビタミンＤの例としてはエルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどを挙げることができ、ビタミンＥの例としては酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどを挙げることができる。また、ビタミン含有液（Ｉ）で用い得るビタミンＫの例としてはフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどを挙げることができる。
ビタミン含有液（Ｉ）では、１種類または２種類以上のビタミンＡを用いても、１種類または２種類以上のビタミンＤを用いても、１種類または２種類以上のビタミンＥを用いても、および／または１種類または２種類以上のビタミンＫを用いてもよい。
【００２４】
ビタミン含有液（Ｉ）におけるビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンの含有量は特に制限されず、ビタミン含有液（Ｉ）の使用態様、ビタミン含有液（Ｉ）を給与される対象（患者など）の年齢や状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液（Ｉ）の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、一般に、ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ、ビタミンＢ１２が１〜３０μｇ、ビタミンＡが２０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤが２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥが２〜２０ｍｇ、ビタミンＫが０．２〜１０ｍｇであるとされている。
【００２５】
ビタミン含有液（Ｉ）はそれ単独で患者に投与することもできるが、本発明では、ビタミン含有液（Ｉ）を、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液よりなる第２液（以下これを「ビタミン含有液（II）」ということがある）と組み合わせて２液型のビタミン含有液とし、使用時にビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）を混合するか、或いは輸液用の他の液に両者を加えて用いる。
【００２６】
その場合に、ビタミン含有液（II）で用いるビタミンＢ１の例としては塩酸チアミン、硝酸チアミン、オクトチアミンなどを挙げることができ、ビタミンＢ２の例としてはリン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンモノヌクレオチドなどを挙げることができ、またビタミンＢ６の例としては塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサールなどを挙げることができる。
ビタミン含有液（II）は、１種類または２種類以上のビタミンＢ１を含有していても、１種類または２種類以上のビタミンＢ２を含有していても、および／または１種類または２種類以上のビタミンＢ６を含有していてもよい。
【００２７】
ビタミン含有液（II）におけるビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の含有量は特に制限されず、ビタミン含有液（II）の使用態様、ビタミン含有液（II）を給与される対象（患者など）の年齢や状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液（II）の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、一般に、ビタミンＢ１が１〜１０ｍｇ、ビタミンＢ２が１〜１０ｍｇおよびビタミンＢ６が１〜１０ｍｇであるとされている。
【００２８】
本発明では、ビタミン含有液（Ｉ）が葉酸を含有し、そしてビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のいずれか一方または両方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有していてもよい。
ビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）中にビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させる場合の態様は特に制限されず、適宜決めることができ、例えば、
（ａ） ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方の液のみが、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種（好ましくは３種）のビタミンを含有し、もう一方が前記ビタミンを何ら含有しない場合；
（ｂ） ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のうちの１種のビタミンを含有し、もう一方が前記３種のビタミンの残りの２種を含有する場合；
（ｃ） ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のうちの１種のビタミンのみを含有し、もう一方が前記３種のビタミンの残りの２種のビタミンのうちの１種を含有する場合；
などの種々の態様を採用することができる。
【００２９】
特に、本発明において、ビタミン含有液（Ｉ）がビタミンＣおよびビタミンＢ１２と共に、脂溶性ビタミンとしてビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３者を含有するか或いはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの４者を含有し、ビタミン含有液（Ｉ）がさらに葉酸を含有し、且つビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）のいずれかの液中にビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のすべてが含まれているようにして、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）からなる２液型のビタミン含有液を調製すると、それにより得られるビタミン含有液は人体に必須のビタミンのすべてを含むことになり、総合ビタミン剤として機能させることができる。
【００３０】
ＡＭＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｄｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）では、高カロリー輸液中にビタミンＫを含有することを必須にする規定を行っていない。これは、ビタミンＫが腸内細菌により生成されること、ダイクマロール治療にビタミンＫが拮抗することなどの点を考慮した結果によるとされている。しかしながら、腸の内容物量が少なくなると腸内細菌が極端に減ってビタミンＫの生成が低減または極めて少なくなり、また抗生剤の投与をしばしば受けている患者を対象とする高カロリー輸液ではビタミンＫの投与を最初から計画しなければならない場合も多いことから、ビタミン含有液（Ｉ）で用いる脂溶性ビタミンとして、ビタミンＫを配合した処方も有用な場合がある。
【００３１】
ビタミン含有液（Ｉ）で用い得る葉酸、並びにビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）で用い得るビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体としては、輸液や注射液などで従来から用いられている葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のいずれもが使用できる。本発明で用い得る葉酸の例としては葉酸などを挙げることができ、ビオチンの例としてはビオチンなどを挙げることができ、ニコチン酸誘導体の例としてはニコチン酸、ニコチン酸アミドなどを挙げることができ、パントテン酸誘導体の例としてはパンテノール、パントテン酸カルシウムなどを挙げることができる。
【００３２】
葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体および／またはパントテン酸誘導体の使用量は特に制限されず、本発明のビタミン含有液の使用形態、投与する対象（患者など）の状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要な摂取量は、一般に、葉酸が０．１〜１ｍｇ、ビオチンが０．０２〜０．３ｍｇ、ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ、およびパントテン酸誘導体が５〜２５ｍｇであるとされている。
【００３３】
ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）の調製法は特に制限されないが、通常、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）に含有させるそれぞれのビタミン類を、ビタミンの溶解または分散に従来から用いられている注射用水などのような水性媒体中に溶解または分散させ、必要に応じてｐＨの調節などを行うことによって調製される。
【００３４】
ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）の各々を収容する容器としては、アンプル、バイアル、シリンジなどのいずれであってもよい。容器の材質はガラス、プラスチック、エラストマーなどのいずれであってもよい。容器を形成するプラスチックおよびエラストマーとしては、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−プロピレン共重合体、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メチルペンテン−１）などのポリオレフィン；ポリスチレン；ポリ塩化ビニル；ポリフッ化ビニリデン；ブタジエン−スチレン共重合体；アクリル樹脂；ポリアクリロニトリル；アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレート−エチレンテレフタレート共重合体などのポリエステル；前記したプラスチックおよびエラストマーの混合物などを挙げることができる。そのうちでも、水蒸気透過性の少ないポリプロピレン、環状ポリオレフィンなどが好ましく用いられる。
【００３５】
ビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）を収容する容器としてバイアルまたはシリンジを用いる場合は、キャップまたはガスケットを用いて施栓を行うことが望ましい。キャップまたはガスケットの材質としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に加硫したもの）；ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系などの各種熱可塑性エラストマー；それらの混合物などの弾性材料を挙げることができる。
【００３６】
さらに、本発明は、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有し、その第１室にビタミン含有液（Ｉ）を充填し、第２室にビタミン含有液（II）を充填し、第３室以降に還元糖を含有する液（以下「還元糖含有液」という）とアミノ酸を含有する液（以下「アミノ酸含有液」という）とをそれぞれ独立して充填してあるか或いは還元糖含有液とアミノ酸含有液との混合液を充填してなる輸液入り容器を本発明の範囲に包含しており、かかる輸液入り容器は、室温下で長期間保存でき、しかも高カロリー輸液療法などにおいて簡単に且つ衛生的に用いることができる。
【００３７】
輸液入り容器における容器の材質は特に制限されないが、容器本体を、ある程度の耐熱性のある可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマーから形成することが好ましい。容器本体の形成に用いるプラスチックおよび／またはエラストマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンおよび／またはポリブテンとの混合物などのようなポリオレフィン類或いはそれらの部分架橋物；エチレン−酢酸ビニル共重合体；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；軟質塩化ビニル樹脂などを挙げることができる。また、容器本体は、前記したプラスチックおよび／またはエラストマーの１種よりなる単層構造であっても、前記したポリマーからなる複数のポリマー層を有する積層構造であっても、或いはそれらに更にポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンなどのガスバリア性の層を積層したものであってもよい。
【００３８】
輸液入り容器の形状および構造は、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有し、容器に充填されている薬液を容器外に取り出すための取出口を有するものであればいずれでもよいが、各室を仕切っている隔壁の全体または一部が弱シール部を形成してなるバッグ状の構造とすることが好ましい。そのような輸液入り容器としては、何ら限定されるものではないが、例えば図１に示すものを挙げることができる。
弱シール性の隔壁を有する輸液入り容器は、薬液を充填してある容器に外部から押圧などの応力をかけることによって、隔壁を形成している弱シール部でシールが解除して各室間の連通がなされて、容器内に充填されている前記した複数の薬液を容器内で簡単に且つ衛生的に混合することができる。容器内で混合された薬液は、その取出口から取り出されて、例えば患者への注入のための輸液セット、シリンジなどへと導かれる。
【００３９】
輸液入り容器における前記した取出口の形状および材質は特に制限されず、輸液入り容器において従来から採用されている構造および材質とすることができ、何ら制限されるものではないが、取出口をポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの半硬質材料からなる筒状部材から形成し、該筒状部材内またはその端部に針刺可能な弾性材料（例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に加硫したもの）；ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系などの各種熱可塑性エラストマー；それらの混合物など）からなる密封部材を配置した構造などとすることができる。
また、輸液入り容器における前記した弱シール部は、輸液バッグなどにおいて弱シール部（イージーピール部）の形成に従来から採用されているいずれの方式によって形成してもよく、例えば弱シール部を強シールが必要とされるバッグ周縁よりも弱めにヒートシールする方法、弱シール部をバッグ周縁に比べて剥離し易い（イージーピール性）材料から形成する方法などを採用することができる。
【００４０】
輸液入り容器におけるビタミン含有液（Ｉ）、ビタミン含有液（II）、還元糖含有液およびアミノ酸含有液の各々を充填した室の位置関係は特に制限されない。例えば、ビタミン含有液（Ｉ）を充填した室とビタミン含有液（II）を充填した室は隣合わせに設けてもまたは離して設けてもいずれでもよい。また、還元糖含有液を充填した室とアミノ酸含有液を充填した室は隣り合わせに設けてもまたは離して設けてもよく、還元糖含有液とアミノ酸含有液は隣合わせに設けるのが輸液入り容器の作製の容易性、容器内でのそれらの液の混合の容易性などの点から好ましい。
【００４１】
輸液入り容器の第３室以降に充填する還元糖含有液は、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどの還元糖の１種または２種以上を含有する液であり、血糖管理などの点からブドウ糖を含有する液が好ましく用いられる。
また、第３室以降に充填するアミノ酸含有液は、必須アミノ酸および／または非必須アミノ酸を含有する液であり、その場合のアミノ酸としては、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシンなどを挙げることができる。
前述のように、還元糖含有液とアミノ酸含有液は、それぞれ独立して別の室に充填しても、または両者の混合液を１つの室に充填してもよい。
【００４２】
還元糖含有液および／またはアミノ酸含有液は、必要に応じて、各種電解質（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン、亜鉛、硫酸イオン、酢酸イオン、塩素イオンなど）、ｐＨ調整剤、緩衝剤などを含有していてもよい。また、場合によっては、輸液入り容器を４室以上に仕切った構造とし、第４室以降に電解質を含有する液を他の液とは仕切って別に充填するようにしてもよい。
【００４３】
【実施例】
以下に実施例などにより本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例により何ら限定されない。
以下の例において使用したビタミン類の内容は次のとおりである。
《使用ビタミン》
ビタミンＡ：パルミチン酸レチノール
ビタミンＢ１：塩酸チアミン
ビタミンＢ２：リン酸リボフラビンナトリウム
ビタミンＢ６：塩酸ピリドキシン
ビタミンＢ１２：シアノコバラミン
ビタミンＣ：アスコルビン酸
ビタミンＤ２：エルゴカルシフェロール
ビタミンＥ：酢酸トコフェロール
ビタミンＫ１：フィトナジオン
【００４４】
《実施例１》［ビタミン含有液（Ｉ）の調製］
（１） 注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２） 上記（１）の液とは別に、ビタミンＡ、ビタミンＤ２、ビタミンＥおよびビタミンＫ１をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（可溶化剤）（日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」：商品名ＴＯ−１０Ｍ）に溶解した。
（３） 上記（１）で調製した液と上記（２）で調製した液を混合し、それにプロピレングリコール（安定剤）を加えて溶解させ、この液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液［ビタミン含有液（Ｉ）］を調製した。
（４） 上記（３）で得られたビタミン含有液（Ｉ）の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌した。
【００４５】
《比較例１》
（１） 注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２） 上記（１）で得られた液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液を調製した。
（３） 上記（２）で得られたビタミン含有液の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００４６】
《比較例２》
（１） 注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２） 上記（１）の液とは別に、ビタミンＡ、ビタミンＤ２、ビタミンＥおよびビタミンＫ１をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」：商品名ＴＯ−１０Ｍ）に溶解した。
（３） 上記（１）で調製した液と上記（２）で調製した液を混合し、この液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液を調製した。
（４） 上記（３）で得られたビタミン含有液の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製のキャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００４７】
【表１】
《試験例１》
上記の実施例１、比較例１および比較例２で得られた、バイアルに充填した後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液を、バイアルに充填したままの状態で４０℃で２８日間放置した後、各ビタミンの含有量をＨＰＬＣにて測定し、高圧蒸気滅菌直後の各ビタミンの含有量に対する残存率を求めたところ、下記の表２に示すとおりであった。
【００４９】
【表２】
上記の表２の結果から、ビタミンＢ１不存在下で、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に可溶化剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）および安定剤（プロピレングリコール）を含有する実施例１のビタミン含有液［ビタミン含有液（Ｉ）］は、ビタミンＣが存在しているにも拘わらず、４０℃で２８時間放置した後でもビタミンＢ１２の分解が殆ど生じておらず、ビタミンＢ１２が安定に保たれていること、さらに他のビタミンも安定に保たれていることがかわる。
これに対して、可溶化剤および安定剤のいずれをも含まない比較例１のビタミン含有液では、４０℃で２８時間放置した後ではビタミンＢ１２のかなりの量が分解されていてその残存率が６７．３％にまで低下していることがわかる。
また、可溶化剤を含有するが安定剤を含有しない比較例２のビタミン含有液は、比較例１のビタミン含有液に比べてビタミンＢ１２の残存率は高いものの、実施例１のビタミン含有液（Ｉ）に比べてビタミンＢ１２の残存率が約１０％も低く、ビタミンＣの存在する系においてビタミンＢ１２の分解が生じていることがわかる。
【００５１】
《試験例２》
（１） 実施例１の（４）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（ビタミン含有液（Ｉ））をバイアル充填状態で２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表３に示すとおりであった。
（２） 実施例１の（１）〜（３）と同様にして、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有するビタミン含有液（Ｉ）を調製し、そのビタミン含有液（Ｉ）の５ｍｌを環状ポリオレフィン製（エチレン・テトラシクロドデセン共重合体製）のシリンジに充填し、ブチルゴム製ガスケットで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行って、シリンジに充填したビタミン含有液（Ｉ）を調製し、それを２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表３に示すとおりであった。
【００５２】
【表３】
上記表３の結果から、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有するビタミン含有液（Ｉ）は、ガラス製バイアルおよび環状ポリオレフィン製シリンジのいずれに充填した場合にも、室温下に１２カ月間保存した後でも、該ビタミン含有液中に含まれる各ビタミンが殆ど分解せずに、安定に保たれていることがわかる。
【００５４】
《実施例２》［ビタミン含有液（II）の調製］
（１） 注射用水にビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを溶解し、希塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表４に示す組成を有するビタミン含有液（II）を調製した。
（２） 上記（１）で得られたビタミン含有液（II）の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００５５】
【表４】
《試験例３》
上記の実施例２の（２）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（II）をバイアルに充填したままの状態で４０℃で２８日間放置した後、各ビタミンの含有量をＨＰＬＣにて測定し、高圧蒸気滅菌直後の各ビタミンの含有量に対する残存率を求めたところ、下記の表５に示すとおりであった。
【００５７】
【表５】
上記の表５の結果から、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有する実施例２のビタミン含有液（II）では、４０℃で２８日間放置後も各ビタミンの分解が殆ど生じておらず、安定に保たれていることがわかる。
【００５９】
《試験例４》
（１） 実施例２の（２）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（II）をバイアルに充填した状態で２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表６に示すとおりであった。
（２） 実施例２の（１）および（２）と同様にして、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有するビタミン含有液（II）を調製し、このビタミン含有液（II）の５ｍｌを環状ポリオレフィン製（エチレン・テトラシクロドデセン共重合体製）のシリンジに充填し、ブチルゴム製ガスケットで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。それを２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表６に示すとおりであった。
【００６０】
【表６】
上記表６の結果から、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有するビタミン含有液（II）は、ガラス製バイアルおよび環状ポリオレフィン製シリンジのいずれに充填した場合にも、室温下で１２カ月間保存した後でも、該ビタミン含有液中に含まれる各ビタミンが殆ど分解せずに、安定に保たれていることがわかる。
【００６２】
《実施例３》［輸液入り容器の製造］
（１） ７００ｍｌ中、下記の表７に示す成分組成および物性を有するブドウ糖含有液を準備した。
（２） ３００ｍｌ中、下記の表８に示す成分組成を有するアミノ酸含有液を準備した。
【００６３】
【表７】
【表８】
（３） ポリプロピレンシート（厚さ３００μｍ）を２枚重ね合わせてその周縁をヒートシールして得られた可撓性バッグを準備し、該バッグを４つの弱シール隔壁５，６，７，８によって４つの室１，２，３，４に仕切りながら、その第１の室１に実施例１の（３）で得られたビタミン含有液（Ｉ）２．５ｍｌを充填し、第２の室２に実施例２の（１）で得られたビタミン含有液（II）２．５ｍｌを充填し、第３の室３に上記（１）で準備したブドウ糖含有液７００ｍｌを充填し、第４の室４に上記（２）で準備したアミノ酸含有液３００ｍｌを充填して、ビタミン含有液（Ｉ）、ビタミン含有液（II）、ブドウ糖含有液およびアミノ酸含有液の４種の液が互いに隔離して充填されている、図１に示す高カロリー輸液入りバッグＡを製造した。
なお、図１において、９はゴム栓（図示せず）で密封された薬液の取出口、１０はバッグ吊下げ用の孔を示す。
（４） 上記（３）で得られた高カロリー輸液入りバッグＡは、輸液療法で使用する際に、４つの弱シール隔壁５，６，７，８の近傍部分をバッグの外側から押圧することによって該弱シール隔壁５，６，７，８のシールが解除されて、室同士が連通して、バッグ中で前記４つの薬液を簡単に且つ衛生的に混合することができる。バック内で混合された薬液は、取出口９を経て外部に取り出される。
【００６６】
【発明の効果】
本発明におけるビタミン含有液（Ｉ）は、ビタミンＢ１の不存在下に、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に可溶化剤であるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび安定剤であるプロピレングリコールを含有することによって、ビタミンＣが存在しているにも拘わらず、ビタミンＢ１２の分解が生じず、ビタミンＢ１２を同液中で室温にて長期にわたって安定に保つことができ、しかもビタミンＢ１２以外のビタミンＣ、脂溶性ビタミンも安定に保たれ、各種ビタミンをできるだけ少ない数のグループになるようにして複数まとめて混合し、それを液剤形態で提供するために、その保管が容易で、しかも迅速かつ安全に操作し、使用し得るビタミン含有液を提供することができる。
さらに、本発明では、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（可溶化剤）およびプロピレングリコール（安定剤）を含有する液を第１液［ビタミン含有液（Ｉ）］とし、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を第２液［ビタミン含有液（II）］とする２液型のビタミン含有液の形態を採用していることによって、前記ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）中に含まれるビタミン類がいずれも分解したり変質したりすることなく室温で長期間安定に保つことができる。しかも、高カロリー輸液療法などを行う際に、該ビタミン含有液（Ｉ）とビタミン含有液（II）の２つの液を用いるだけで、人体に必須のビタミンを含有する総合ビタミン剤を極めて簡単に調製でき、ひいては該総合ビタミン剤を含有する輸液を極めて簡単に且つ衛生的に調製することができる。
【００６７】
また、本発明による場合は、ビタミン含有液（Ｉ）に葉酸を含有させ、そしてビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のいずれか一方または両方に、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させることができ、その場合にも、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）は、長期にわたって室温で安定して保存することができる。
さらに、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器の第１室にビタミン含有液（Ｉ）を充填し、第２室にビタミン含有液（II）を充填し、第３室以降に還元糖含有液とアミノ酸含有液をそれぞれ独立して充填するか或いは還元糖含有液とアミノ酸含有液の混合液を充填してなる本発明の輸液入り容器は、内容物の変質や分解を伴うことなく長期にわたって室温で安定に保存でき、しかも高カロリー輸液療法などにそのまま直接便利に且つ衛生的に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本明細書中の実施例３で製造した輸液入り容器の概略図（一例）を示す図である。
【符号の説明】
Ａ 輸液入り容器
１ 第１の室
２ 第２の室
３ 第３の室
４ 第４の室
５ 弱シール隔壁
６ 弱シール隔壁
７ 弱シール隔壁
８ 弱シール隔壁
９ 取出口
１０ バッグの吊下げ用の孔[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a vitamin-containing liquid that can be used effectively in an injection solution or an infusion solution, and the vitamin-containing liquid. , The present invention relates to an infusion solution-filled container that is filled in a partitioned chamber together with a liquid containing reducing sugar and a liquid containing amino acid. More specifically, the present invention relates to a vitamin B, vitamin B12 and a fat-soluble vitamin capable of stably maintaining vitamin B12, which is easily degraded by vitamin C, at room temperature for a long time in the presence of vitamin C. The above-mentioned vitamin-containing liquid containing vitamin C, vitamin B12, and fat-soluble vitamin is the first liquid, and the liquid containing vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 is the second liquid. A two-part vitamin-containing liquid that can be stored stably over the two-part vitamin-containing liquid and a liquid containing a reducing sugar and a liquid containing an amino acid separately from each other. The present invention relates to an infusion solution container that can be stably stored for a long period of time at room temperature in the form of a liquid agent filled in each chamber.
[0002]
[Prior art]
High-caloric infusion therapy improves the nutritional status of patients who are unable to take orally for some reason, and heals the patients. Speed up Or because of the ease of treatment, it is now widespread in all clinical fields. When performing high calorie infusion therapy, it is important from the aspect of nutritional management to administer vitamins together with glucose, amino acids, electrolytes, etc., and administration of multivitamins is particularly effective.
[0003]
However, many vitamins are unstable on their own. In addition, it is conventionally known that when several kinds of vitamins are mixed, a reaction occurs between the vitamins, and the activity is easily reduced or decomposed. A multivitamin preparation containing essential vitamins essential for the human body is prone to decrease in activity and decomposition due to reaction between vitamins, and it is extremely difficult to formulate in a one-part liquid form. For example, vitamin C, vitamin B1 and the like have an action of promoting the degradation of other vitamins. In particular, vitamin B12 is easily degraded by vitamin C and vitamin B1, and therefore vitamin B12 is the same solution as vitamin C and / or vitamin B1. It was difficult to make it coexist stably.
[0004]
Therefore, in the past, (i) a method in which individual vitamins are individually filled in a liquid state, and (ii) three vitamins that make up a multivitamin preparation are normally provided for each vitamin that does not cause a decomposition reaction with each other. Dividing into a plurality of groups as described above and storing each group in a liquid form in a container (particularly, a method of storing vitamin B12 separately in a group different from vitamin C), or (iii) a plurality of constituents of a total vitamin preparation In general, a method of drying and storing a mixture of vitamins in the form of a solid preparation has been adopted.
[0005]
However, in the case of the above method (i), when performing high calorie infusion therapy or the like, each vitamin is taken out from each container one by one using a syringe or the like and contains a liquid or amino acid containing a reducing sugar. It is necessary to prepare a high-calorie infusion containing a vitamin preparation by mixing with a liquid or the like, which is extremely complicated and takes time and effort. Moreover, since it is necessary to take out each of a large number of vitamins from individual containers and mix them with a solution containing reducing sugar or a solution containing amino acids, the risk of being contaminated by fungi during the mixing increases. It ’s hard to say that it ’s good enough.
Also in the case of the above method (ii), vitamins usually divided into three or more groups are taken out from the respective containers and mixed with a solution containing a reducing sugar or a solution containing an amino acid. Since it is necessary to prepare a vitamin-containing infusion solution, it still takes time and effort, and there is a concern of contamination by fungi and the like.
[0006]
Further, when the vitamin mixture is stored in the form of a solid preparation according to the above method (iii), when the vitamin mixture is used for infusion therapy or the like, the vitamin mixture is dissolved in a liquid such as water and then reduced to a reduced form. It is necessary to mix with a liquid containing a sugar or a liquid containing an amino acid, which also takes time and effort. Moreover, when the vitamin mixture is dissolved in a liquid such as water, it may be contaminated by fungi and the like, and it is difficult to say that it is sufficiently superior in terms of hygiene.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The purpose of the present invention is to mix various vitamins together in a group of as few as possible without dividing various vitamins used for intravenous injection or infusion therapy into a large number of individual containers and storing them in liquid form. It is an object of the present invention to provide a technique capable of stably storing it in a liquid form at room temperature for a long period of time.
In particular, an object of the present invention is to provide a vitamin-containing liquid that does not cause decomposition of vitamin B12 even in the presence of vitamin C, and can stably store vitamin B12 in liquid form in the presence of vitamin C for a long time at room temperature. Is to provide.
Furthermore, the object of the present invention is to divide a large number of vitamins (particularly multivitamins) used for infusion therapy and intravenous injection into as few groups as possible while preventing the reaction between vitamins, It is to provide a technique that can be stably stored at room temperature for a long time in a liquid form.
And, the purpose of the present invention is a complicated labor of taking out vitamins from the storage container one by one with a syringe or the like and mixing with a liquid containing reducing sugar or a liquid containing grapes when performing high calorie infusion therapy or the like. No vitamin contamination due to fungi and other pollutants, and vitamins can be mixed with liquids containing reducing sugar or glucose in a sanitary manner to prepare high-calorie infusions, etc. It is to provide a means that can do.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the inventors have made various studies. As a result, vitamin C, vitamin B12, and at least one fat-soluble vitamin (in particular, at least one fat-soluble vitamin selected from vitamin A, vitamin D, and vitamin E, or at least one of the aforementioned fat-soluble vitamins) If a vitamin-containing liquid is prepared by mixing a fat-soluble vitamin comprising vitamin K), and further containing solubilizers and stabilizers in the vitamin-containing liquid, vitamin C is also present in the liquid Regardless, the present inventors have found that vitamin B12 is not decomposed and can be kept stable at room temperature for a long time, and that vitamin C and fat-soluble vitamins other than vitamin B12 are also stable.
[0009]
Furthermore, when the present inventors make vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 not contained in the liquid containing vitamin C and vitamin B12, but separate solutions, vitamin B1 decomposes vitamin B12. Since there is no need to consider the stable pH range of vitamin C, it is possible to approach the optimum pH of vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6, so that vitamin B1, vitamin B2, and vitamin It has been found that the stability of the liquid itself containing B6 is improved.
That is, the present inventors set the liquid containing vitamin C, vitamin B12, fat-soluble vitamin, solubilizer and stabilizer as the first liquid, and the liquid containing vitamin B1, vitamin B2 and vitamin B6 as the first liquid. When a two-part vitamin-containing liquid is prepared as a second liquid different from the first liquid, the vitamins contained in the first and second liquids are long at room temperature without being decomposed or altered. It is very easy to make a comprehensive vitamin preparation containing vitamins essential to the human body by using only the two liquids, the first liquid and the second liquid, when maintaining a stable period and when performing high-calorie infusion therapy. It was found that an infusion solution containing the multivitamin preparation can be prepared very easily and hygienically.
In addition, the present inventors include folic acid in the first liquid, and the one or both of the first liquid and the second liquid are selected from biotin, a nicotinic acid derivative, and a pantothenic acid derivative. At least one vitamin can be contained, and in this case, the first liquid and the second liquid can be used for a long time. Over It was found that it can be stably stored at room temperature.
[0010]
Then, the present inventors prepare a container having three or more chambers partitioned by a partition wall, fill the first chamber with the first liquid of the two-component vitamin-containing liquid described above, When the second liquid of the two-component vitamin-containing liquid described above is filled, and the liquid containing the reducing sugar and the liquid containing the amino acid are filled in the third and subsequent chambers, Deterioration and decomposition of things Accompany It has been found that it can be stored stably at room temperature for a long period of time, and can be directly and conveniently used for high-calorie infusion therapy, and the present invention has been completed based on these various findings.
[0011]
That is, the present invention
(1) contains vitamin C, vitamin B12 and fat-soluble vitamin; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and Contains polyhydric alcohol A first solution comprising a vitamin-containing solution; Concerned It consists of the 2nd liquid which consists of a liquid containing vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 which are separate from the 1st liquid. It is a two-component vitamin-containing solution, and the first solution contains only propylene glycol as the polyhydric alcohol in a proportion of 5 to 40 (W / V)% based on the volume of the first solution. It is a two-component vitamin-containing solution that can be stably stored for a long time at room temperature.
[0012]
And this invention,
(2) The fat-soluble vitamin in the first liquid is composed of at least one selected from vitamin A, vitamin D and vitamin E, or at least one selected from vitamin A, vitamin D and vitamin E, and vitamin K. (1) vitamin-containing liquid comprising The Include.
[0013]
Furthermore, the present invention provides
( 3 The above-mentioned first liquid further contains at least one vitamin selected from folic acid, biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives (1) Or (2) It is a vitamin-containing liquid.
[0014]
And this invention,
( 4 The first liquid contains folic acid, and one or both of the first liquid and the second liquid contain at least one vitamin selected from biotin, a nicotinic acid derivative, and a pantothenic acid derivative. (1) to ( 3 ) Any vitamin-containing liquid;
( 5 (1) to (1) filled in a syringe or vial in advance 4 ) Any vitamin-containing liquid;
( 6 ) For intravenous injection Or (1) to (1) for infusion 5 ) Any vitamin-containing liquid;
Is included.
[0015]
Furthermore, the present invention provides
( 7 (1) to (1) to (1) in the first chamber of the container having three or more chambers partitioned by a partition wall. 4 ) Is filled with the first liquid, and the second chamber is filled with (1) to ( 4 ) Is filled with the second liquid, and the liquid containing the reducing sugar and the liquid containing the amino acid are separately filled in the third chamber and thereafter, or the liquid containing the reducing sugar and the amino acid are contained. A liquid-filled container filled with a liquid mixture with the liquid to be infused.
And this invention,
( 8 ) The container is made of flexible plastic and / or elastomer, and the whole or a part of the partition partitioning each chamber forms a weak seal part ( 7 ) Is included as a preferred embodiment.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
The above (1) to ( 6) Vitamin-containing liquid The first liquid in 7 ) And (8 ) In the infusion-containing container (hereinafter collectively referred to as “vitamin-containing liquid”) (I) ”), Along with vitamin C, vitamin B12 and fat-soluble vitamins, specific Solubilizers and specific Contains a stabilizer.
[0017]
Vitamin-containing liquid (I) However, the reason why vitamin B12 can be stably present in the liquid for a long time despite the presence of vitamin C is not clear, but is presumed as follows.
That is, since vitamin B12 is decomposed by dehydroascorbic acid which is an oxidized form of vitamin C (ascorbic acid), it is important to prevent or suppress the oxidation of vitamin C in order to keep vitamin B12 stably. It is. In contrast, vitamin-containing liquid (I) The presence of solubilizers and stabilizers in the absence of vitamin B1, thereby (I) Oxygen content in it is reduced or vitamin-containing liquid (I) In which solubilizers and stabilizers reduce the contact between vitamin C and oxygen, thereby preventing vitamin C (ascorbic acid) from becoming dehydroascorbic acid and maintaining the stability of vitamin B12 It is guessed.
[0018]
Solubilizer Is An agent that enables fat-soluble vitamins to be dissolved in vitamin-containing liquids (usually aqueous solutions), or to improve the affinity between fat-soluble vitamins and aqueous media so that fat-soluble vitamins are stably dispersed in vitamin-containing liquids. Agent to obtain In the present invention, Solubilizer As Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Use . More specifically, “Polysorbate 80” (trade name: TO-10M), “Polysorbate 20” (trade name: TL-10) manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. can be used. Only one type of solubilizer may be used, or two or more types may be used in combination (for example, the polysorbate 80 and the polysorbate 20 are used in combination).
Said The content of the solubilizer is that the decomposition of vitamin B12 by vitamin C can be more effectively prevented, the solubility of fat-soluble vitamins in aqueous media is high, and the effect of stabilizing the dispersion is high. Vitamin-containing liquid from the point of retention (I) Is preferably 0.8 to 3.6 (w / v)%, and more preferably 1.2 to 2.0 (w / v)%.
[0019]
Also vitamin-containing liquid (I) As the above-mentioned “stabilizer” used in the above, fat-soluble vitamins can be stably dissolved or dispersed in a vitamin-containing liquid, and vitamin B12 can be stably dissolved in the liquid by preventing the decomposition of vitamin B12 by vitamin C. Can exist Propylene glycol Is used The The Lopylene glycol Is Highly effective in preventing the decomposition of vitamin B12 by vitamin C, and the effect of promoting the dissolution or stabilizing the dispersion of fat-soluble vitamins in aqueous media high .
[0020]
Propylene glycol( Stabilizer ) The content of is capable of more effectively preventing the decomposition of vitamin B12 by vitamin C, has a high effect of promoting dissolution or stabilizing the dispersion of fat-soluble vitamins in an aqueous medium, and maintaining the clarity of chemicals over a long period of time. Vitamin-containing liquid from the point (I) 5 to 40 (w / v)%, preferably 10 to 30 (w / v)%, based on the capacity.
[0021]
Vitamin-containing liquid (I) As vitamin C and vitamin B12 used in the above, any of vitamin C and vitamin B12 conventionally used in infusion solutions and injection solutions can be used. Specific examples of vitamin C include ascorbic acid (L-ascorbic acid) and its sodium salt. Examples of vitamin B12 include cyanocobalamin, cobamide, dehydrosocobalamin acetate, and mecobalamin. it can.
[0022]
Vitamin-containing liquid (I As the fat-soluble vitamin used in (1), any of the fat-soluble vitamins conventionally used in infusions and injections can be used, but at least one selected from vitamin A, vitamin D and vitamin E is used, Alternatively, it is preferable to use at least one selected from vitamin A, vitamin D, and vitamin E and vitamin K. Among them, as fat-soluble vitamins, vitamin A, vitamin D and vitamin E, or vitamin K together with the three fat-soluble vitamins mentioned above, can be used in terms of nutrition and health management. From the viewpoint of the healing effect and the like, it is more preferable.
[0023]
Vitamin-containing liquid (I) Examples of vitamin A that can be used in the preparation include retinol palmitate and retinol acetate, examples of vitamin D include ergocalciferol and cholecalciferol, and examples of vitamin E include tocopherol acetate. , Dl-α-tocopherol and the like. Examples of vitamin K that can be used in the vitamin-containing liquid (I) include phytonadione, menatetrenone, menadione, and the like.
Vitamin-containing liquid (I) Then, using one or more types of vitamin A, using one or more types of vitamin D, using one type or two or more types of vitamin E, and / or Two or more types of vitamin K may be used.
[0024]
Vitamin-containing liquid (I) The content of vitamin C, vitamin B12 and fat-soluble vitamins in the dairy product is not particularly limited, and vitamin-containing liquids (I) Of use, vitamin-containing liquid (I) Can be adjusted according to the age and condition of subjects (patients, etc.) (I) In view of this amount, it is desirable to contain it in such an amount that humans can supplement the daily required vitamin intake. Incidentally, the daily vitamin intake required for adults is generally 50 to 250 mg for vitamin C, 1 to 30 μg for vitamin B12, 2000 to 5000 IU for vitamin A, 200 to 1000 IU for vitamin D, and 2 to 20 mg for vitamin E. Vitamin K is said to be 0.2 to 10 mg.
[0025]
Vitamin-containing liquid (I) Is administered alone to patients In the present invention, The vitamin-containing liquid (I) is a second liquid consisting of a liquid containing vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 (hereinafter referred to as “vitamin-containing liquid”). (II) In combination with a vitamin-containing liquid (I) and a vitamin-containing liquid at the time of use. (II) Or add both to other fluids for infusion Have .
[0026]
In that case, vitamin-containing liquid (II) Examples of vitamin B1 used in the above include thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, octothiamine and the like, and examples of vitamin B2 include riboflavin sodium phosphate, flavin adenine dinucleotide, flavin mononucleotide, etc. Examples of vitamin B6 include pyridoxine hydrochloride, pyridoxamine phosphate, and pyridoxal phosphate.
Vitamin-containing liquid (II) Contains one or more types of vitamin B1, may contain one or more types of vitamin B2, and / or contains one or more types of vitamin B6 May be.
[0027]
Vitamin-containing liquid (II) Vitamin B1, Vitamin B2 and Vitamin B6 content is not particularly limited (II) Of use, vitamin-containing liquid (II) Can be adjusted according to the age and condition of subjects (patients, etc.) (II) In view of this amount, it is desirable to contain it in such an amount that humans can supplement the daily required vitamin intake. Incidentally, the amount of vitamin intake necessary for an adult a day is generally 1-10 mg for vitamin B1, 1-10 mg for vitamin B2, and 1-10 mg for vitamin B6.
[0028]
In the present invention, a vitamin-containing liquid (I) Contains folic acid and contains vitamins (I) And vitamin-containing liquids (II) Either or both of these may contain at least one vitamin selected from biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives.
Vitamin-containing liquid (I) And / or vitamin-containing liquids (II) The embodiment in the case of containing at least one vitamin selected from biotin, a nicotinic acid derivative and a pantothenic acid derivative is not particularly limited and can be appropriately determined.
(A) Vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) When only one of the liquids contains at least one (preferably three) vitamins selected from biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives, and the other does not contain any of the vitamins;
(B) Vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) One of them contains one vitamin of biotin, a nicotinic acid derivative and a pantothenic acid derivative and the other contains the remaining two of the three vitamins;
(C) Vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) One of which contains only one vitamin of biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives and the other contains one of the remaining two vitamins of said three vitamins. If;
Various modes such as these can be adopted.
[0029]
In particular, in the present invention, a vitamin-containing liquid (I) Contains vitamin C, vitamin D, vitamin E, and vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, as well as vitamin C and vitamin B12. (I) Contains folic acid and vitamin-containing liquid (I) And / or vitamin-containing liquids (II) Make sure that all of the biotin, nicotinic acid derivative and pantothenic acid derivative are contained in any of the liquids. (I) And vitamin-containing liquids (II) When the two-component vitamin-containing solution comprising the above is prepared, the resulting vitamin-containing solution contains all the vitamins essential to the human body and can function as a comprehensive vitamin preparation.
[0030]
AMA (American Medical Association) does not make provisions that make vitamin K contained in high calorie infusion solutions essential. This is based on the result of taking into consideration such points as vitamin K being produced by intestinal bacteria and vitamin K antagonizing daikumalol treatment. However, when the amount of intestinal contents decreases, the number of intestinal bacteria decreases drastically, and the production of vitamin K is reduced or extremely reduced. In addition, in the high-calorie infusion for patients who frequently receive antibiotics, vitamin K Because it is often necessary to plan the administration from the beginning, (I) In some cases, a prescription containing vitamin K is useful as a fat-soluble vitamin.
[0031]
Vitamin-containing liquid (I) Folic acid and vitamin-containing liquids (I) And / or vitamin-containing liquids (II) As biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives which can be used in the above, any of folic acid, biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives conventionally used in infusion solutions and injection solutions can be used. Examples of folic acid that can be used in the present invention include folic acid and the like, examples of biotin include biotin, and examples of nicotinic acid derivatives include nicotinic acid and nicotinic acid amide. Examples of pantothenic acid derivatives include panthenol and calcium pantothenate.
[0032]
The amount of folic acid, biotin, nicotinic acid derivative and / or pantothenic acid derivative used is not particularly limited and can be adjusted according to the use form of the vitamin-containing liquid of the present invention, the condition of the subject to be administered (patient etc.), etc. In consideration of the amount of vitamin-containing liquid administered per day, it is desirable to contain it in such an amount that humans can supplement the necessary vitamin intake per day. Incidentally, the daily intake required for adults is generally 0.1-1 mg for folic acid, 0.02-0.3 mg for biotin, 10-50 mg for nicotinic acid derivatives, and 5-25 mg for pantothenic acid derivatives. It is said that there is.
[0033]
Vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) The preparation method is not particularly limited. (I) And vitamin-containing liquids (II) Each of the vitamins contained in the product is for injection that is conventionally used to dissolve or disperse vitamins. Water It is prepared by dissolving or dispersing in any aqueous medium and adjusting the pH as necessary.
[0034]
Vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) As a container which accommodates each of these, any of an ampoule, a vial, a syringe, etc. may be sufficient. The material of the container may be glass, plastic, elastomer or the like. Plastics and elastomers forming the container include polypropylene, polyethylene, ethylene-propylene copolymer, cyclic polyolefin, polyolefin such as poly (4-methylpentene-1), polystyrene, polyvinyl chloride, polyvinylidene fluoride, butadiene-styrene Copolymer; acrylic resin; polyacrylonitrile; acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer; polyamide; polycarbonate; polyester such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyethylene naphthalate-ethylene terephthalate copolymer; And a mixture of elastomers. Among these, polypropylene, cyclic polyolefin, etc. with low water vapor permeability are preferably used.
[0035]
Vitamin-containing liquid (I) And / or vitamin-containing liquids (II) When a vial or a syringe is used as a container for storing the cap, it is desirable to perform plugging using a cap or a gasket. Examples of the material of the cap or gasket include various rubber materials (particularly vulcanized) such as natural rubber, isoprene rubber, butyl rubber, butadiene rubber, styrene-butadiene rubber, and silicone rubber; polyurethane, polyester, polyamide And various thermoplastic elastomers such as olefins and styrenes; and elastic materials such as mixtures thereof.
[0036]
Furthermore, the present invention has three or more chambers partitioned by a partition wall, and the vitamin-containing liquid is provided in the first chamber. (I) Filled with vitamins in the second chamber (II) The liquid containing the reducing sugar (hereinafter referred to as “reducing sugar-containing liquid”) and the liquid containing amino acid (hereinafter referred to as “amino acid-containing liquid”) are independently filled in the third chamber and thereafter. Or filled with a mixture of reducing sugar-containing liquid and amino acid-containing liquid do it Such an infusion-containing container is included in the scope of the present invention, and such an infusion-containing container can be stored for a long time at room temperature, and can be used easily and hygienically in high-calorie infusion therapy.
[0037]
The material of the container in the infusion container is not particularly limited, but the container body is preferably formed from a flexible plastic and / or elastomer having a certain degree of heat resistance. Examples of plastics and / or elastomers used to form the container body include polyolefins such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, a mixture of polypropylene and polyethylene and / or polybutene, or partially crosslinked products thereof; Examples thereof include ethylene-vinyl acetate copolymers; polyesters such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate; and soft vinyl chloride resins. Further, the container body may be a single layer structure made of one of the above-mentioned plastics and / or elastomers, or a laminated structure having a plurality of polymer layers made of the above-mentioned polymers, or may be further polychlorinated. A gas barrier layer such as vinylidene or polyvinylidene fluoride may be laminated.
[0038]
The shape and structure of the container containing infusion may be any as long as it has three or more chambers partitioned by a partition and has an outlet for taking out the liquid medicine filled in the container. It is preferable that the whole or a part of the partition wall partitioning each chamber has a bag-like structure in which a weak seal portion is formed. Such a container with infusion is not limited in any way, but examples thereof include those shown in FIG.
A container with an infusion solution having a weakly sealing partition wall is released between the chambers by releasing the seal at the weak seal part forming the partition wall by applying a stress such as external pressure to the container filled with the chemical solution. The plurality of chemical liquids filled in the container can be easily and hygienically mixed in the container through communication. The medicinal solution mixed in the container is taken out from the outlet, and guided to, for example, an infusion set for injection into a patient, a syringe, or the like.
[0039]
The shape and material of the above-described outlet in the infusion container are not particularly limited, and the structure and material conventionally employed in the infusion container can be used and are not limited at all. An elastic material (for example, natural rubber, isoprene rubber, butyl rubber, formed from a cylindrical member made of a semi-rigid material such as polyolefin such as polyethylene, polycarbonate, or polystyrene, and capable of being punctured in or at the end of the cylindrical member. Various rubber materials such as butadiene rubber, styrene-butadiene rubber and silicone rubber (especially those vulcanized); various thermoplastic elastomers such as polyurethane, polyester, polyamide, olefin, and styrene; mixtures thereof) It is possible to have a structure with a sealing member made of That.
In addition, the weak seal portion in the infusion container may be formed by any method conventionally used for forming a weak seal portion (easy peel portion) in an infusion bag or the like. For example, the weak seal portion is strengthened. A method of heat-sealing weaker than the peripheral edge of the bag that requires sealing, a method of forming the weakly sealed portion from a material that is easier to peel (easy peel property) than the peripheral edge of the bag, and the like can be employed.
[0040]
Vitamin-containing liquids in infusion containers (I) , Vitamin-containing liquid (II) The positional relationship between the chambers filled with the reducing sugar-containing liquid and the amino acid-containing liquid is not particularly limited. For example, vitamin-containing liquid (I) Chamber filled with vitamins (II) The chamber filled with may be provided next to each other or may be provided separately. The chamber filled with the reducing sugar-containing liquid and the chamber filled with the amino acid-containing liquid may be provided next to each other or separated from each other. The reducing sugar-containing liquid and the amino acid-containing liquid are provided next to each other. It is preferable from the viewpoints of ease of production and ease of mixing of the liquids in the container.
[0041]
The reducing sugar-containing liquid filled in the third and subsequent chambers of the infusion container is a liquid containing one or more reducing sugars such as glucose, fructose and maltose, and contains glucose from the viewpoint of blood glucose management. A liquid is preferably used.
The amino acid-containing liquid filled in the third chamber and thereafter is a liquid containing an essential amino acid and / or a non-essential amino acid. In this case, the amino acids include L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L- Methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-tyrosine, L-histidine, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-proline, L-serine And glycine.
As described above, the reducing sugar-containing liquid and the amino acid-containing liquid may be independently filled in separate chambers, or a mixture of both may be filled in one chamber.
[0042]
The reducing sugar-containing liquid and / or amino acid-containing liquid may be prepared from various electrolytes (for example, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, phosphorus, zinc, sulfate ion, acetate ion, chloride ion, etc.), pH, as necessary. It may contain a conditioner, a buffering agent and the like. In some cases, the infusion container may be divided into four or more chambers, and a liquid containing an electrolyte may be partitioned and filled separately from other liquids in the fourth and subsequent chambers.
[0043]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples and the like, but the present invention is not limited to the following examples.
The contents of vitamins used in the following examples are as follows.
《Used vitamins》
Vitamin A: Retinol palmitate
Vitamin B1: Thiamine hydrochloride
Vitamin B2: Riboflavin sodium phosphate
Vitamin B6: pyridoxine hydrochloride
Vitamin B12: Cyanocobalamin
Vitamin C: Ascorbic acid
Vitamin D2: Ergocalciferol
Vitamin E: Tocopherol acetate
Vitamin K1: Phytonadione
[0044]
<< Example 1 >> [Preparation of vitamin-containing solution (I)]
(1) Vitamin C was dissolved in water for injection, sodium hydroxide was added to adjust the pH to 10, and then folic acid, biotin, vitamin B12 and panthenol were dissolved in order.
(2) Separately from the liquid of (1) above, vitamin A, vitamin D2, vitamin E and vitamin K1 are mixed with polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (solubilizing agent) (“Polysorbate 80” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.): trade name TO -10M).
(3) The liquid prepared in the above (1) and the liquid prepared in the above (2) are mixed, and propylene glycol (stabilizer) is added thereto for dissolution, and citric acid is added to this liquid to adjust the pH to 6.0. After the adjustment to aseptic filtration, a vitamin-containing solution having the composition shown in Table 1 below [ Vitamin-containing liquid (I)] Was prepared.
(4) Vitamin-containing liquid obtained in (3) above (I) Was filled into a glass vial, sealed with a butyl rubber cap, and then autoclaved according to a conventional method.
[0045]
<< Comparative Example 1 >>
(1) Vitamin C was dissolved in water for injection, sodium hydroxide was added to adjust the pH to 10, and then folic acid, biotin, vitamin B12 and panthenol were dissolved in order.
(2) After adding citric acid to the liquid obtained in (1) above to adjust the pH to 6.0, aseptic filtration was performed to prepare a vitamin-containing liquid having the composition shown in Table 1 below.
(3) After filling 5 ml of the vitamin-containing liquid obtained in (2) above into a glass vial and plugging it with a butyl rubber cap, autoclaving was performed according to a conventional method.
[0046]
<< Comparative Example 2 >>
(1) Vitamin C was dissolved in water for injection, sodium hydroxide was added to adjust the pH to 10, and then folic acid, biotin, vitamin B12 and panthenol were dissolved in order.
(2) Separately from the liquid of (1) above, vitamin A, vitamin D2, vitamin E and vitamin K1 are dissolved in polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (“Polysorbate 80” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd .: trade name TO-10M) did.
(3) The liquid prepared in the above (1) and the liquid prepared in the above (2) are mixed, and citric acid is added to this liquid to adjust the pH to 6.0, followed by aseptic filtration. A vitamin-containing liquid having the composition shown in Table 1 was prepared.
(4) 5 ml of the vitamin-containing liquid obtained in (3) above was filled into a glass vial and sealed with a cap made of butyl rubber, followed by high-pressure steam sterilization according to a conventional method.
[0047]
[Table 1]
<< Test Example 1 >>
After the vitamin-containing liquid obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 obtained by autoclaving after filling into the vial is allowed to stand at 40 ° C. for 28 days while being filled in the vial. The content of each vitamin was measured by HPLC, and the residual rate relative to the content of each vitamin immediately after autoclaving was determined. The results were as shown in Table 2 below.
[0049]
[Table 2]
From the results of Table 2 above, Example 1 containing a solubilizer (polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester) and a stabilizer (propylene glycol) together with vitamin C, vitamin B12 and a fat-soluble vitamin in the absence of vitamin B1. Vitamin-containing liquid [ Vitamin-containing liquid (I)] Although vitamin C is present, vitamin B12 is hardly decomposed even after being left at 40 ° C. for 28 hours, vitamin B12 is kept stable, and other vitamins It changes that it is kept stable.
On the other hand, in the vitamin-containing liquid of Comparative Example 1 containing neither a solubilizer nor a stabilizer, a considerable amount of vitamin B12 was decomposed after being left for 28 hours at 40 ° C. It turns out that it has fallen to 67.3%.
Further, the vitamin-containing liquid of Comparative Example 2 containing a solubilizer but not containing a stabilizer has a higher residual ratio of vitamin B12 than the vitamin-containing liquid of Comparative Example 1, but the vitamin-containing liquid of Example 1 ( Compared to I), the residual rate of vitamin B12 is as low as about 10%, indicating that vitamin B12 is decomposed in a system in which vitamin C is present.
[0051]
<< Test Example 2 >>
(1) A vitamin-containing liquid (vitamin-containing liquid (I)) obtained by autoclaving after filling into the vial obtained in (4) of Example 1 is stored in a vial-filled state at 25 ° C. for 12 months. When the residual ratio of each vitamin after 3 months, 6 months and 12 months was determined in the same manner as in Test Example 1, it was as shown in Table 3 below.
(2) A vitamin-containing liquid (I) containing vitamin C, vitamin B12, a fat-soluble vitamin, a solubilizer and a stabilizer was prepared in the same manner as in (1) to (3) of Example 1, and the vitamin Contained liquid (I) 5 ml of a vitamin-containing solution filled in a syringe made of cyclic polyolefin (made of ethylene / tetracyclododecene copolymer), sealed with a butyl rubber gasket, and autoclaved according to a conventional method. (I) Was stored at 25 ° C. for 12 months, and the residual rate of each vitamin after 3 months, 6 months, and 12 months was determined in the same manner as in Test Example 1, and the results are shown in Table 3 below. It was as follows.
[0052]
[Table 3]
From the results of Table 3 above, vitamin-containing liquids containing vitamin C, vitamin B12, fat-soluble vitamins, solubilizers and stabilizers (I) Each of the vitamins contained in the vitamin-containing liquid remains stable without being decomposed even when filled in either a glass vial or a cyclic polyolefin syringe, even after storage at room temperature for 12 months. You can see that it is leaning.
[0054]
Example 2 [Vitamin-containing liquid (II) Preparation of]
(1) Dissolve vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, and nicotinamide in water for injection, adjust the pH to 3.5 by adding dilute hydrochloric acid, and perform aseptic filtration to obtain the composition shown in Table 4 below. Vitamin-containing liquid (II) Was prepared.
(2) Vitamin-containing liquid obtained in (1) above (II) Was filled in a glass vial and sealed with a cap made of butyl rubber, followed by high-pressure steam sterilization according to a conventional method.
[0055]
[Table 4]
<< Test Example 3 >>
Vitamin-containing liquid obtained by autoclaving after filling into the vial obtained in (2) of Example 2 above (II) After being left for 28 days at 40 ° C. in a state filled in a vial, the content of each vitamin was measured by HPLC, and the residual rate relative to the content of each vitamin immediately after autoclaving was determined. It was as shown in Table 5.
[0057]
[Table 5]
From the results of Table 5 above, the vitamin-containing solution of Example 2 containing vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, and nicotinamide (II) Thus, it can be seen that the decomposition of each vitamin hardly occurred even after standing at 40 ° C. for 28 days, and it was kept stable.
[0059]
<< Test Example 4 >>
(1) Vitamin-containing liquid obtained by autoclaving after filling into the vial obtained in (2) of Example 2 (II) Was stored in a vial at 25 ° C. for 12 months, and the residual rate of each vitamin after 3 months, 6 months, and 12 months was determined in the same manner as in Test Example 1, and the results are shown in Table 6 below. It was as shown.
(2) A vitamin-containing solution containing vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, and nicotinamide as in (2) of Example 2 (II) Prepare this vitamin-containing liquid (II) Was filled into a syringe made of cyclic polyolefin (made of ethylene / tetracyclododecene copolymer), sealed with a butyl rubber gasket, and then subjected to high-pressure steam sterilization according to a conventional method. It was stored at 25 ° C. for 12 months, and the residual rate of each vitamin after 3 months, 6 months and 12 months was determined in the same manner as in Test Example 1 and was as shown in Table 6 below. .
[0060]
[Table 6]
From the results in Table 6 above, a vitamin-containing solution containing vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6 and nicotinamide (II) Even when filled into a glass vial or a cyclic polyolefin syringe, each vitamin contained in the vitamin-containing solution is hardly decomposed and kept stable even after storage at room temperature for 12 months. You can see that it is leaning.
[0062]
<< Example 3 >> [Manufacture of Infusion Container]
(1) A glucose-containing liquid having the component composition and physical properties shown in Table 7 below was prepared in 700 ml.
(2) An amino acid-containing solution having a component composition shown in Table 8 below was prepared in 300 ml.
[0063]
[Table 7]
[Table 8]
(3) A flexible bag obtained by stacking two polypropylene sheets (thickness 300 μm) and heat-sealing the periphery thereof is prepared, and the bag is divided into four weakly sealed
In FIG. 1,
(4) When the bag A with high calorie infusion obtained in (3) is used in infusion therapy, the vicinity of the four weakly sealed
[0066]
【The invention's effect】
The present invention In Vitamin-containing liquid (I) Is a solubilizer with vitamin C, vitamin B12 and fat soluble vitamins in the absence of vitamin B1 Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester And stabilizer Propylene glycol In the presence of vitamin C, vitamin B12 is not decomposed, but vitamin B12 can be kept stable at room temperature for a long time in the same solution. Vitamin C and fat-soluble vitamins are also kept stable, so that various vitamins can be mixed together in as few groups as possible and provided in liquid form. A vitamin-containing liquid that can be safely operated and used can be provided.
Furthermore, in the present invention, vitamin C, vitamin B12, fat-soluble vitamins, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester ( Solubilizer ) and Propylene glycol( Stabilizer ) The liquid containing the first liquid [ Vitamin-containing liquid (I)] And the liquid containing vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 is the second liquid [ Vitamin-containing liquid (II)] By adopting the form of a two-component vitamin-containing solution, the vitamin-containing solution (I) And vitamin-containing liquids (II) The vitamins contained therein can be kept stable at room temperature for a long time without any decomposition or alteration. Moreover, when performing high-calorie infusion therapy, the vitamin-containing solution (I) And vitamin-containing liquid (II) Thus, a multivitamin preparation containing vitamins essential to the human body can be prepared very simply by using these two liquids. Consequently, an infusion solution containing the multivitamin preparation can be prepared very simply and hygienically.
[0067]
In the case of the present invention, a vitamin-containing liquid (I) Containing folic acid and vitamin-containing liquid (I) and vitamin-containing liquid (II) Any one or both of them can contain at least one vitamin selected from biotin, nicotinic acid derivatives and pantothenic acid derivatives, and also in this case, a vitamin-containing liquid (I) And vitamin-containing liquids (II) Can be stably stored at room temperature for a long time.
Furthermore, a vitamin-containing liquid is provided in the first chamber of the container having three or more chambers partitioned by a partition wall. (I) Filled with vitamins in the second chamber (II) The infusion container of the present invention is formed by filling the third chamber and thereafter with the reducing sugar-containing liquid and the amino acid-containing liquid independently or with the mixture of the reducing sugar-containing liquid and the amino acid-containing liquid. Alteration and decomposition of contents Accompany Can be stored stably at room temperature over a long period of time, and high-calorie infusion therapy Etc. It can be used directly and conveniently and hygienically.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing a schematic diagram (one example) of an infusion-containing container produced in Example 3 of the present specification.
[Explanation of symbols]
A Infusion container
1 First chamber
2 Second chamber
3 Third room
4 Fourth chamber
5 Weak seal partition
6 Weak seal partition
7 Weak seal partition
8 Weak seal partition
9 Exit
10 Hole for hanging bag
Claims (8)
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