JP4162306B2

JP4162306B2 - Infusion for central venous administration

Info

Publication number: JP4162306B2
Application number: JP26949698A
Authority: JP
Inventors: 晴仁谷; 茂人関本
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2008-10-08
Anticipated expiration: 2018-09-24
Also published as: JPH11158061A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、還元糖、アミノ酸及びビタミン類を含有し、全てのビタミン類を安定に含有する中心静脈投与用輸液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化器手術の術後患者等は、経口摂取が不可能な場合が多いので、このような患者の栄養管理は、一般に中心静脈からの高カロリー輸液（ＩＶＨ）により行われている。ＩＶＨは、上記患者の栄養状態を改善し且つ良好に保つことにより、患者の回復、治癒を促進し、その効果は絶大なものであるので、今や外科治療の分野で広く普及している。
【０００３】
ＩＶＨでは、通常、栄養源である糖質及びアミノ酸と、電解質が投与される。そして、ＩＶＨ用の輸液製剤としては、これらを全て含んだものが開発されており、一般に、メイラード反応を起こすブドウ糖とアミノ酸を２室容器に分別収容したタイプの製剤が市販されている。
【０００４】
ところで、ＩＶＨを施行する際、その期間が比較的長期になると、輸液製剤に含まれていない微量元素やビタミンの欠乏症が問題となってくる。特に、ビタミンＢ₁は、糖代謝において消費されるために欠乏に陥り易く、それにより重篤なアシドーシスが惹起する。従って、ＩＶＨが短期間（１週間程度）で終わらない場合は、ビタミンを併用することが不可欠である。しかして、ビタミンは、安定性に欠けるため、専ら混合ビタミン剤や総合ビタミン剤の形態で単独に製剤化され、用事にＩＶＨ製剤に混注されている。しかし、混注操作は煩雑なうえに、操作時に細菌汚染の虞があるので、作業に効率性と慎重性の両方が要求され、担当者に多大な負担を強いているのが現状である。
【０００５】
このため、上記のような混注作業を簡便にすべく、２室容器タイプのＩＶＨ製剤にビタミンを配合することが試みられている。例えば、２室の一方に脂肪と糖を、他方にアミノ酸と電解質を収容し、種々のビタミンをそれぞれどちらかに収容することが行われている（特開平６−２０９９７９号公報、特開平８−７０９号公報）。
しかして、ここで用いられる脂肪は重要な栄養源ではあるが、脂肪の投与は必ずしも全ての患者に許容されるものではなく、例えば高脂血症、肝障害、血栓症、糖尿病ケトーシス等の患者には、脂肪の投与は禁忌とされている。また、脂肪は患者によってその至適投与量が異なる場合があり、単独投与が望まれることもある。
しかしながら、前記のような製剤では脂肪を配合することによって特定のビタミンが安定化されているため、脂肪を除いた場合には、ある種のビタミン（例えばビタミンＢ₂）を安定に保持することは困難であった。
【０００６】
また、水溶性ビタミンＢ類を安定に配合するために、輸液のpHを酸性にしたり亜硫酸イオンを配合しない試みがなされている（特開平８−１４３４５９号公報）。しかしながら、当該輸液においては、ビタミンＢ₁は安定に配合されているが、他のビタミン類については具体的に示されていない。
【０００７】
ＩＶＨにおいて、ビタミンＢ₁の欠乏は上記の通り大きな問題であるが、他のビタミンの欠乏も決して無視できるものではない。例えば、病態によっては、ビタミンＣの欠乏で粘膜など組織での出血が起こったり、ビタミンＢ₂の欠乏により口内炎、口角炎、舌炎等が発症する虞がある。更に、ビタミンＢ₁₂欠乏や葉酸欠乏による貧血等の合併症も報告されている。
【０００８】
更に、ビタミンＤは、ポリエチレンやポリプロピレン製容器に収容された薬液に添加してそのまま長期保存した場合、その含量が著しく低下してしまう。従って、患者にビタミンＤ欠乏によるカルシウム吸収障害や骨脆化を来たす虞も出てくる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、ビタミン類を長期間安定に含有する中心静脈投与用輸液を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ビタミンＢ₁は特定のpHの還元糖液に安定配合可能なこと、葉酸は特定のpHのアミノ酸液中で長期安定であること、ビタミンＣ並びに脂溶性ビタミンであるビタミンＡ、ビタミンＤ及びビタミンＥは、上記２液とは別にすれば一緒に配合して安定であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、還元糖を含有する溶液（Ａ）、アミノ酸を含有する溶液（Ｂ）及び脂溶性ビタミンを含有する溶液（Ｃ）の３液からなる輸液であって、溶液（Ａ）がビタミンＢ₁を含有し、溶液（Ｂ）が葉酸並びにニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ナトリウム及びニコチン酸メチルから選ばれるニコチン酸誘導体を含有し、溶液（Ｃ）がビタミンＢ₂、ビタミンＣ及びビオチンを含有し、かつ溶液（Ａ）がpH３．５〜４．５、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）がpH５．５〜７．５であり、連通可能な隔壁で隔てられた２室容器の各室にそれぞれ溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）が収容され、そのいずれか一方の室に溶液（Ｃ）を収容した容器が、用時連通可能に接続されてなることを特徴とする中心静脈投与用輸液を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の中心静脈投与用輸液は、還元糖を含有する溶液（Ａ）、アミノ酸を含有する溶液（Ｂ）及び脂溶性ビタミンを含有する溶液（Ｃ）の３液からなり、用時に混合して使用されるものである。
溶液（Ａ）に配合される還元糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等が挙げられ、血糖管理などの点で、特にブドウ糖が好ましい。また、これらの還元糖以外にキシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖を配合することもできる。
還元糖は、１種又は２種以上を組合わせて用いることができ、溶液（Ａ）中に１２０〜４５０ｇ／ｌ、特に１５０〜３００ｇ／ｌ配合するのが好ましい。
【００１３】
溶液（Ａ）には、更にビタミンＢ₁が配合され、これらを安定にするために、溶液（Ａ）はpH３．５〜４．５、好ましくはpH３．８〜４．２に調整される。pHの調整は、通常用いられる種々の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を適宜使用して行うことができる。
【００１４】
ビタミンＢ₁の配合量は、溶液（Ａ）が半日〜１日分の投与量である場合、溶液（Ａ）中に１〜１２mg、特に１．５〜８mg配合するのが好ましい。ビタミンＢ₁（チアミン）としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オクトオチアミン等を使用することができる。ビタミンＢ₁を配合した溶液（Ａ）中には、ビタミンＢ₁が分解されるのを防ぐため、亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩を実質的に配合しないのが好ましい。
【００１５】
また、溶液（Ｂ）に配合されるアミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸の各種アミノ酸で、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン等が挙げられる。これらのアミノ酸は、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。また、これらのアミノ酸は、通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、Ｎ−アシル誘導体や、２種アミノ酸の塩、ペプチドの形態で用いることもできる。
【００１６】
これらのアミノ酸の溶液（Ｂ）における好ましい配合量（遊離形態で換算）は以下のとおりである。
【００１７】
【表１】

【００１８】
溶液（Ｂ）には、更に葉酸が配合され、pH５．５〜７．５、好ましくは６．０〜７．０に調整される。pHの調整は、通常用いられる種々の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を適宜使用して行うことができる。また、葉酸は、溶液（Ｂ）の半日〜１日投与分の液中に、０．１〜１mg、特に０．１〜０．７mg配合するのが好ましい。
【００１９】
また、溶液（Ｃ）に配合される脂溶性ビタミンとしては、ビタンミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥが挙げられ、必要に応じてビタミンＫを配合することもできる。ビタミンＡ（レチノール）としては、パルミチン酸エステル、酢酸エステル等のエステル形態であってもよく；ビタミンＤとしては、ビタミンＤ₁、ビタミンＤ₂、ビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）及びそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）のいずれでもよく；ビタミンＥ（トコフェロール）としては、酢酸エステル、コハク酸エステル等のエステル形態であってもよく；ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、メナテトレノン、メナジオン等の誘導体であってもよい。
【００２０】
これらの脂溶性ビタミンは、溶液（Ｃ）の半日〜１日投与分の液中に、ビタミンＡは１２５０〜５０００ＩＵ、特に１４００〜４５００ＩＵ；ビタミンＤは１０〜１０００ＩＵ、特に５０〜５００ＩＵ；ビタミンＥは２〜２０mg、特に３〜１５mg；ビタミンＫは０．２〜１０mg、特に０．５〜５mg配合するのが好ましい。
【００２１】
また、これら脂溶性ビタミンは、界面活性剤により、溶液（Ｃ）中に可溶化させるのが好ましい。ここで用いられる界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイーン８０、ツイーン２０等の市販品）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ６０等の市販品）、エチレングリコール・プロピレングリコールブロックコポリマー（プルロニックＦ６８等の市販品）などが挙げられ、これらは通常１０〜１０００mg／ｌの濃度で使用される。
【００２２】
溶液（Ｃ）には、更にビタミンＣが配合され、pH５．５〜７．５、好ましくは６．０〜７．０に調整される。pHの調整は、通常用いられる種々の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を適宜使用して行うことができる。
ビタミンＣ（アスコルビン酸）としては、ナトリウム塩等を使用することができ、溶液（Ｃ）中の半日〜１日投与分の液中に、２０〜２５０mg、特に３０〜１５０mg配合するのが好ましい。
【００２３】
また、ビタミンＢ₂は溶液（Ｂ）又は溶液（Ｃ）に配合される。
ビタミンＢ₂（リボフラビン）としては、リン酸エステル、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチド等を使用することができ、溶液（Ｂ）又は溶液（Ｃ）中の半日〜１日投与分の液中に、１〜１０mg、特に２〜７mg配合するのが好ましい。ビタミンＢ₂は、特に溶液（Ｃ）に配合するのが好ましい。
【００２４】
本発明の輸液には、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれにも、更に他のビタミン類を配合することができる。
例えば、溶液（Ａ）には、更にパントテン酸誘導体を配合することができる。このビタミンは、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれにも配合可能であるが、安定性向上の点より溶液（Ａ）に配合するのが好ましい。パントテン酸誘導体としては、遊離体に加え、カルシウム塩や還元体であるパンテノールの形態で用いることもでき、その配合量は、溶液（Ａ）の半日〜１日投与分の液中に１〜３０mg、好ましくは５〜２０mgとするのが好適である。
【００２５】
溶液（Ｂ）には、更にビタミンＢ₁₂を配合することができる。このビタミンも、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれにも配合可能であるが、安定性向上の点より溶液（Ｂ）に配合するのが好ましい。特に、ビタミンＢ₁₂は、ビタミンＣとは別にするのが好ましい。
ビタミンＢ₁₂は、例えば溶液（Ｂ）の半日〜１日投与分の液中に、１〜３０μｇ、好ましくは２〜１０μｇ配合するのがよい。
【００２６】
また、溶液（Ａ）に更にビタミンＢ₆を、溶液（Ｂ）に更にニコチン酸誘導体を、溶液（Ｃ）に更にビオチンを配合することもできる。これらのビタミンも、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれにも配合可能であるが、製造の簡便性等の点より、それぞれ上記溶液に配合するのが好ましい。
ビタミンＢ₆の配合量は、例えば溶液（Ａ）の半日〜１日投与分の液中に、１〜１０mg、好ましくは１．５〜７mgとするのがよい。ビタミンＢ₆（ピリドキシン）としては、塩酸ピリドキシン等の塩の形態であってもよい。
【００２７】
また、ニコチン酸誘導体の配合量は、例えば溶液（Ｂ）の半日〜１日投与分の液中に、５〜５０mg、好ましくは１０〜４５mgとするのがよい。ニコチン酸誘導体としては、遊離体のほか、アミド、ナトリウム塩、メチルエステル等の誘導体を用いることができる。
ビオチンは、例えば溶液（Ｃ）の半日〜１日投与分の液中に、０．０１〜０．３mg、好ましくは０．０１〜０．１mg配合するのがよい。
【００２８】
一方、本発明輸液の別の好ましい例として、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ニコチン酸誘導体、パントテン酸誘導体及びビオチンを全て溶液（Ａ）に配合することができる。この例では、安定性を大幅に犠牲にすることなく、製造を簡便にすることができる。この場合にも、各成分の配合量等は前記と同様である。
【００２９】
本発明輸液には、更に電解質を配合することができ、当該電解質は溶液（Ａ）、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）のいずれにも配合することができる。かかる電解質としては、通常の電解質輸液などに用いられるものであれば特に制限されず、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、亜鉛等が挙げられ、例えば以下の化合物を、水和物、無水物を問わず使用することができる。
【００３０】
ナトリウム源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等が挙げられ、溶液（Ａ）〜（Ｃ）の３液の混合後に２５〜７０ｍＥｑ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
カリウム源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が挙げられ、混合後に１５〜５０ｍＥｑ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
カルシウム源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等が挙げられ、混合後に３〜１５ｍＥｑ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３１】
マグネシウム源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられ、混合後に３〜１０ｍＥｑ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
リン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等が挙げられ、混合後に５〜２０mmol／ｌとなるように配合するのが好ましい。
塩素源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、混合後に２５〜７０ｍＥｑ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
亜鉛源としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられ、混合後に０〜３０μmol／ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３２】
これらの電解質のうち、カルシウム塩及びマグネシウム塩はリン化合物と分離して、異なる溶液に配合しておくのが好ましい。その他の電解質は特に制限されず、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれに配合してもよい。
【００３３】
なお、溶液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸塩及び／又は亜硫酸水素塩を添加することもでき、その場合、溶液（Ｂ）中に５０mg／ｌ以下配合するのが好ましい。
【００３４】
本発明の輸液は、溶液（Ａ）、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）の３液からなり、これらを収容するための容器は特に制限されないが、例えば溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）を連通可能な隔壁で隔てられた２室容器の各室に収容し、更にそのいずれか一方の室に溶液（Ｃ）を収容した容器を用時連通可能に接続したものが挙げられる。
溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）を収容するための容器としては、連通可能な隔壁で隔てられた２室容器であれば特に制限されず、例えば、隔壁が易剥離性溶着により形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等参照）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等参照）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等参照）などが挙げられる。これらのうち、特に隔壁が易剥離性溶着により形成されたものが、大量生産に適しておりまた連通作業も容易であるので好ましい。
【００３５】
また、上記容器の材質は、従来より医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチックのいずれでも良く、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これらのポリマーのブレンド、これらのポリマーの積層体などのいずれであってもよい。
【００３６】
なお、各室への各成分の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填した後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌の方法としては、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用し得る。また、加熱滅菌は、必要に応じて二酸化炭素や窒素等の不活性ガス雰囲気中で行ってもよい。
【００３７】
一方、溶液（Ｃ）を収容する容器としては、ビタミンＤが吸着されてしまわないように、少なくとも内壁がビタミンＤを実質的に吸着しない材質であるのが好ましい。そのような材質としては、例えばガラス、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアクリロニトリル、環状ポリオレフィン、ポリアミド（ナイロン等）、ポリカーボネート、ポリ弗化エチレン（テフロン等）などが挙げられる。
溶液（Ｃ）は、上記材質の単層容器又は上記材質を内壁に有する多層容器（通常５ml程度の容積）に収容され、ゴム栓等で密封される（図１参照）。この場合、ゴム栓等の密封材も、ビタミンＤが吸着されない物質（ポリ弗化エチレン等）でコーティングされているのが好ましい。
【００３８】
そして、溶液（Ｃ）を収容する容器は、上記溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）を収容する２室容器の一方の室に、用時連通可能に接続される。その手段としては、例えば図２に示すように、両頭針を介して２室容器の一方の口部に保持させる方法が挙げられる。このものは、図３に示すように、溶液（Ｃ）の容器を押すことにより、連通混合を行うことができる。
【００３９】
また、溶液（Ｃ）を収容する容器の他の例としては、図４に示すような、２室容器の一方の口部内に小室を形成し、用時に針で刺通するようにしたものや、図５に示すような、２室容器の一方の室内に固着した剥離開封可能な小袋などを例示することができる。
【００４０】
更に、上記のような容器に収容された本発明の輸液は、変質、酸化等を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器で包装するのがよく、とりわけ容器として、隔壁が易剥離性溶着により形成されたものを採用した場合は、外圧により隔壁が連通しないように該隔壁部にて折り畳まれた状態で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００４１】
なお、包装に適したガス非透過性外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム乃至シートを使用することができ、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等及びこれらの少なくとも１種を含むフィルム乃至シートなどが挙げられる。また、外装容器に遮光性をもたせるとより好適であり、例えば上記フィルム乃至シートにアルミラミネートを施すことにより実施できる。
【００４２】
また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものを利用でき、例えば「エージレス」（三菱瓦斯化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）等の市販品を使用することができる。
【００４３】
なお、本発明の輸液の投与時には、必要に応じて他の配合薬、例えば微量元素（鉄、マンガン、銅、ヨウ素など）、抗生物質等を、配合変化等が起こらない範囲で任意に添加配合することもできる。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の中心静脈投与用輸液は、ビタミン類を長期間安定に含有するものである。
【００４５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例１及び２は参考例であって、特許請求の範囲に包含されるものではない。
【００４６】
実施例１
注射用蒸留水にブドウ糖及び電解質を溶解し、酢酸でpH４として、糖電解質液を調製した。更に、ビタミンＢ₁（塩酸チアミン）、ビタミンＢ₆（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ₁₂（シアノコバラミン）、ニコチン酸アミド、パンテノール及びビオチンを注射用蒸留水に溶解し、これを上記糖電解質液と混合し、無菌濾過して、表２に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でpH６とした後、葉酸を加えて無菌濾過し、表２に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０mg／ｌとなるように添加した。
溶液（Ａ）の６００ml及び溶液（Ｂ）の３００mlを、それぞれ窒素置換下、ポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。
【００４７】
これとは別に、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）及びビタミンＫ（フィトナジオン）をポリソルベート８０（溶液（Ｃ）中の濃度＝３３mg／ｌ）により可溶化した後、注射用蒸留水に溶解し、更にビタミンＢ₂（リン酸リボフラビンナトリウム）及びビタミンＣ（アスコルビン酸）を加え、水酸化ナトリウムでpH６とした後、無菌濾過して、表２に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。
溶液（Ｃ）の４mlをガラス容器に充填し、テフロンコーティングゴム栓で密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。これを、上記２室容器の溶液（Ｂ）側の口部に、無菌室中にて両頭針を介して取付け（図２参照）、本発明の中心静脈投与用輸液を得た。
【００４８】
実施例２
実施例１と同様にして、表２に示した組成の溶液（Ａ）、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）を調製した。
溶液（Ａ）の６００ml及び溶液（Ｂ）の３００mlを、それぞれ窒素置換下、ポリエチレン製の２室容器の各室に充填し、溶液（Ａ）側に、ポリエチレンテレフタレート製小室を備えたポリエチレン製口部材を熔着して、密封した。
次に、上記口部材の小室中に溶液（Ｃ）の４mlを充填し、テフロンコーティングゴム栓で密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、本発明の中心静脈投与用輸液を得た。
【００４９】
【表２】

【００５０】
比較例１〜２
実施例１と同様にして、表２に示した実施例１と同一組成の溶液（Ａ）、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）を調製した。
溶液（Ａ）の６００mlと、溶液（Ｂ）の３００mlに溶液（Ｃ）の４mlを添加した液と、それぞれ窒素置換下、ポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、比較例１とした。
また、溶液（Ａ）の６００mlに溶液（Ｃ）の４mlを添加した液と、溶液（Ｂ）の３００mlとを、それぞれ窒素置換下、ポリエチレン製２室容器の各室に充填し、密封した後、定法に従い高圧蒸気滅菌を行い、比較例２とした。
【００５１】
試験例１
実施例１及び２、並びに比較例１及び２で得られた輸液について、滅菌後及び更に４０℃で４カ月放置した後の各ビタミンの含量を、日本薬局方に準じるバイオアッセイ（ビタミンＢ₁₂及びビオチン）又はＨＰＬＣ（その他のビタミン）により測定した。含量低下をきたしたビタミンについて、結果を表３に示す。なお、表３には、配合量に対する割合を百分率で示す。
【００５２】
【表３】

【００５３】
表３の結果より、本発明の輸液では、１３種類のビタミンの含量は、いずれも４カ月放置後も許容範囲内であった。
これに対し、比較例１では、ビタミンＢ₂及びビタミンＣが溶液（Ａ）中に配合されているので、その含量低下が著しい。また、比較例２では、ビタミンＫ及びビタミンＣが溶液（Ｂ）中に配合されているので、その含量が許容範囲以上に低下している。更に、比較例１と２では、ビタミンＤが容器への吸着により激減している。
【００５４】
実施例３〜４及び比較例３
実施例１と同様にして、表４に示す組成の溶液（Ａ）、溶液（Ｂ）及び溶液（Ｃ）を調製した。
溶液（Ａ）の６００ml及び溶液（Ｂ）の３００mlを、それぞれ窒素置換下、ポリエチレン製の２室容器の各室に充填し、溶液（Ａ）側に、ポリエチレンテレフタレート製小室を備えたポリエチレン製口部材を熔着して、密封した。
次に、上記口部材の小室中に溶液（Ｃ）の４mlを充填し、テフロンコーティングゴム栓で密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、本発明の中心静脈投与用輸液を得た。
【００５５】
【表４】

【００５６】
試験例２
実施例３〜４及び比較例３で得られた輸液について、試験例１と同様にして、安定性試験を行った。結果を表５に、配合量に対する割合を百分率で示す。
【００５７】
【表５】

【００５８】
表５の結果より、本発明の輸液では、１３種類のビタミンの含量は、いずれも４カ月放置後も許容範囲内であった。
これに対し、比較例３では、ビタミンＢ₁が溶液（Ｂ）中に配合され、葉酸が溶液（Ａ）中に配合されているので、それらの含量低下が著しい。
【図面の簡単な説明】
【図１】溶液（Ｃ）を収容するための容器の一例を示す図である。
【図２】溶液（Ｃ）を収容した容器を、溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）を収容した２室容器の一方の口部に、両頭針を介して保持させる方法を示す図である。
【図３】図２に示す容器において、溶液（Ｃ）の容器を押すことにより、溶液を連通混合させる方法を示す図である。
【図４】本発明の３液からなる輸液を収容するための容器の一例を示す図である。
【図５】本発明の３液からなる輸液を収容するための容器の一例を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an infusion for central intravenous administration containing a reducing sugar, an amino acid and vitamins, and stably containing all vitamins.
[0002]
[Prior art]
Since patients after digestive surgery are often unable to take orally, nutritional management of such patients is generally performed by high-calorie infusion (IVH) from the central vein. IVH is now widely used in the field of surgical treatment because it improves the nutritional status of the patient and keeps it well, thereby promoting the recovery and healing of the patient, and its effect is enormous.
[0003]
In IVH, carbohydrates and amino acids, which are nutrients, and an electrolyte are usually administered. And as an infusion preparation for IVH, those containing all of these have been developed, and generally, a preparation of a type in which glucose and an amino acid causing a Maillard reaction are separately contained in a two-chamber container is commercially available.
[0004]
By the way, when IVH is performed, if the period becomes relatively long, deficiency of trace elements and vitamins not included in the infusion preparation becomes a problem. In particular, vitamin B ₁ is easily deficient because it is consumed in glucose metabolism, thereby causing severe acidosis. Therefore, when IVH does not end in a short period (about one week), it is essential to use vitamins in combination. Since vitamins lack stability, they are formulated solely in the form of mixed vitamins and multivitamins, and are mixed with IVH preparations for use. However, the mixed injection operation is complicated, and there is a risk of bacterial contamination during the operation. Therefore, both efficiency and prudentness are required for the work, and a large burden is imposed on the person in charge.
[0005]
For this reason, in order to simplify the mixed injection operation as described above, attempts have been made to add vitamins to a two-chamber container type IVH preparation. For example, fat and sugar are accommodated in one of the two chambers, amino acid and electrolyte are accommodated in the other, and various vitamins are accommodated in either of them (Japanese Patent Laid-Open Nos. 6-209979 and 8-8). 709).
Thus, although fat used here is an important nutrient source, administration of fat is not necessarily acceptable for all patients, such as patients with hyperlipidemia, liver damage, thrombosis, diabetic ketosis, etc. The administration of fat is contraindicated. In addition, the optimum dose of fat may vary depending on the patient, and it may be desired to administer the fat alone.
However, since the specific vitamin is stabilized by adding fat in the preparation as described above, certain fats (for example, vitamin B ₂ ) can be stably held when the fat is removed. It was difficult.
[0006]
In addition, in order to stably mix water-soluble vitamin Bs, attempts have been made to acidify the pH of the infusion solution or not to mix sulfite ions (Japanese Patent Laid-Open No. 8-14359). However, in the infusion solution, vitamin B ₁ is stably blended, but other vitamins are not specifically shown.
[0007]
In IVH, vitamin B ₁ deficiency is a major problem as described above, but deficiencies in other vitamins are not negligible. For example, depending on the conditions, there is a risk that occurs or bleeding in such tissue mucosa deficiency vitamin C, stomatitis by a deficiency of vitamin B _2, angular cheilitis, glossitis etc. may develop. Furthermore, complications such as anemia due to vitamin B ₁₂ deficiency and folic acid deficiency have been reported.
[0008]
Further, when vitamin D is added to a chemical solution contained in a polyethylene or polypropylene container and stored for a long period of time, its content is significantly reduced. Therefore, there is a possibility that the patient may suffer from calcium absorption disorder and bone embrittlement due to vitamin D deficiency.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an infusion for central intravenous administration that contains vitamins stably for a long period of time.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have conducted intensive research. As a result, vitamin B ₁ can be stably blended in a reducing sugar solution having a specific pH, and folic acid is stable for a long time in an amino acid solution having a specific pH. Vitamin C and fat-soluble vitamins A, Vitamin D, and Vitamin E were found to be stable when mixed together, apart from the above two solutions, and the present invention was completed.
[0011]
That is, the present invention is an infusion consisting of three solutions of a solution containing a reducing sugar (A), a solution containing an amino acid (B), and a solution containing a fat-soluble vitamin (C). Contains vitamin B ₁ , solution (B) contains folic acid and a nicotinic acid derivative selected from nicotinic acid, nicotinic acid amide, sodium nicotinate and methyl nicotinate, and solution (C) contains vitamin B ₂ , vitamin C and A two-chamber container containing biotin and having a solution (A) having a pH of 3.5 to 4.5, a solution (B) and a solution (C) having a pH of 5.5 to 7.5, and separated by a communicable partition wall Each of the chambers contains a solution (A) and a solution (B), respectively, and a container containing the solution (C) is connected to one of the chambers so that they can communicate with each other. An infusion for intravenous administration is provided.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The infusion for central intravenous administration of the present invention comprises three solutions, a solution containing reducing sugar (A), a solution containing amino acids (B), and a solution containing fat-soluble vitamins (C). It is what is used.
Examples of the reducing sugar blended in the solution (A) include glucose, fructose, maltose and the like, and glucose is particularly preferable in terms of blood glucose management. In addition to these reducing sugars, non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol, and glycerin can also be blended.
The reducing sugars can be used alone or in combination of two or more, and it is preferably blended in the solution (A) at 120 to 450 g / l, particularly 150 to 300 g / l.
[0013]
Vitamin B ₁ is further added to the solution (A), and the solution (A) is adjusted to pH 3.5 to 4.5, preferably pH 3.8 to 4.2 in order to stabilize them. The pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases.
[0014]
When the solution (A) is a dose for half a day to one day, the vitamin B ₁ is preferably blended in an amount of 1 to 12 mg, particularly 1.5 to 8 mg. As vitamin B ₁ (thiamine), thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, prosultiamine, octothioamine and the like can be used. In order to prevent vitamin B _{1 from} being decomposed in the solution (A) containing vitamin B ₁ , it is preferable not to substantially contain sulfite and bisulfite.
[0015]
In addition, the amino acids blended in the solution (B) are various amino acids such as essential amino acids and non-essential amino acids. L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L -Tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, glycine and the like. These amino acids are preferably pure crystalline amino acids. In addition, these amino acids are usually used in the form of free amino acids, but they may not be in free form, and pharmacologically acceptable salts, esters, N-acyl derivatives, salts of two amino acids, peptides It can also be used in the form.
[0016]
The preferable compounding quantity (converted with a free form) in the solution (B) of these amino acids is as follows.
[0017]
[Table 1]

[0018]
The solution (B) is further blended with folic acid and adjusted to pH 5.5 to 7.5, preferably 6.0 to 7.0. The pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases. Moreover, it is preferable to mix | blend 0.1-1 mg, especially 0.1-0.7 mg of folic acid in the liquid for half a day-1 day administration of the solution (B).
[0019]
Moreover, as a fat-soluble vitamin mix | blended with a solution (C), a vitamin A, vitamin D, and vitamin E are mentioned, and vitamin K can also be mix | blended as needed. Vitamin A (retinol) may be in the form of an ester such as palmitic acid ester or acetate; as vitamin D, vitamin D ₁ , vitamin D ₂ , vitamin D ₃ (cholecalciferol) and their active forms Any of (hydroxy derivatives) may be used; vitamin E (tocopherol) may be in an ester form such as acetate ester or succinate; vitamin K (phytonadione) may be a derivative such as menatetrenone or menadione Also good.
[0020]
These fat-soluble vitamins are contained in solution (C) for half a day to 1 day, vitamin A is 1250 to 5000 IU, especially 1400 to 4500 IU; vitamin D is 10 to 1000 IU, especially 50 to 500 IU; 2-20 mg, especially 3-15 mg; vitamin K is preferably added in an amount of 0.2-10 mg, especially 0.5-5 mg.
[0021]
Further, these fat-soluble vitamins are preferably solubilized in the solution (C) with a surfactant. Examples of the surfactant used here include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (commercial products such as Tween 80 and Tween 20), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (commercial products such as HCO 60), and ethylene glycol / propylene glycol block copolymers. (Commercially available products such as Pluronic F68) and the like, and these are usually used at a concentration of 10 to 1000 mg / l.
[0022]
Vitamin C is further added to the solution (C), and the pH is adjusted to 5.5 to 7.5, preferably 6.0 to 7.0. The pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases.
As vitamin C (ascorbic acid), a sodium salt etc. can be used, and it is preferable to mix | blend 20-250 mg, especially 30-150 mg in the liquid for half a day-1 day administration in a solution (C).
[0023]
Vitamin B ₂ is formulated into a solution (B) or a solution (C).
As vitamin B ₂ (riboflavin), phosphoric acid ester, its sodium salt, flavin mononucleotide and the like can be used. In the solution for half day to 1 day in solution (B) or solution (C), It is preferable to add 1 to 10 mg, particularly 2 to 7 mg. Vitamin B ₂ is particularly preferably added to the solution (C).
[0024]
In the infusion solution of the present invention, other vitamins can be added to any of the solutions (A) to (C).
For example, a pantothenic acid derivative can be further added to the solution (A). This vitamin can be blended in any of the solutions (A) to (C), but is preferably blended in the solution (A) from the viewpoint of improving stability. As a pantothenic acid derivative, in addition to the free form, it can also be used in the form of a panthenol which is a calcium salt or a reduced form, and its blending amount is 1 to 1 in the liquid for half day to 1 day administration of the solution (A). 30 mg, preferably 5 to 20 mg is suitable.
[0025]
Vitamin B ₁₂ can be further blended in the solution (B). Although this vitamin can also be mix | blended with all of solution (A)-(C), it is preferable to mix | blend with solution (B) from the point of stability improvement. Particularly, vitamin B ₁₂ is preferably separate from the vitamin C.
Vitamin B ₁₂ is, for example, during a half day to one day liquid dose content of the solution (B), 1~30μg, and it is preferably formulated 2～10Myug.
[0026]
Further, vitamin B ₆ can be further added to the solution (A), a nicotinic acid derivative can be further added to the solution (B), and biotin can be further added to the solution (C). These vitamins can also be added to any of the solutions (A) to (C), but it is preferable to add them to the above solutions from the viewpoint of ease of production.
The compounding amount of vitamin B ₆ is, for example, 1 to 10 mg, preferably 1.5 to 7 mg in the solution for half day to 1 day of the solution (A). Vitamin B ₆ (pyridoxine) may be in the form of a salt such as pyridoxine hydrochloride.
[0027]
Moreover, the compounding quantity of a nicotinic acid derivative is 5-50 mg in the liquid for a half day-1 day administration of the solution (B), for example, Preferably it is 10-45 mg. As the nicotinic acid derivative, derivatives such as amide, sodium salt, methyl ester, etc. can be used in addition to the free form.
For example, 0.01 to 0.3 mg, preferably 0.01 to 0.1 mg of biotin is added to the solution (C) for half day to 1 day.
[0028]
On the other hand, as another preferable example of the infusion solution of the present invention, vitamin B ₆ , vitamin B ₁₂ , nicotinic acid derivative, pantothenic acid derivative and biotin can all be added to the solution (A). In this example, manufacturing can be simplified without significantly sacrificing stability. Also in this case, the blending amount of each component is the same as described above.
[0029]
An electrolyte can be further blended in the infusion solution of the present invention, and the electrolyte can be blended in any of the solution (A), the solution (B), and the solution (C). Such an electrolyte is not particularly limited as long as it is used for a normal electrolyte infusion, and examples thereof include sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus, chlorine, zinc, and the like. Any anhydride can be used.
[0030]
Examples of the sodium source include sodium chloride, sodium acetate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium sulfate, sodium lactate, etc., and a mixture of three solutions (A) to (C) It is preferable to mix | blend so that it may become 25-70 mEq / l later.
Examples of the potassium source include potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium sulfate, potassium lactate and the like, and they are blended so as to be 15 to 50 mEq / l after mixing. Is preferred.
Examples of the calcium source include calcium chloride, calcium gluconate, calcium pantothenate, calcium lactate, calcium acetate, and the like, and it is preferable to add 3 to 15 mEq / l after mixing.
[0031]
Examples of the magnesium source include magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium acetate, and the like, and it is preferable to add 3 to 10 mEq / l after mixing.
Examples of the phosphorus source include sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium glycerophosphate, and the like, and it is preferably blended so as to be 5 to 20 mmol / l after mixing.
Examples of the chlorine source include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and the like, and it is preferable to add 25 to 70 mEq / l after mixing.
Examples of the zinc source include zinc chloride, zinc sulfate, and the like, and it is preferable that the zinc source is blended so as to be 0 to 30 μmol / l after mixing.
[0032]
Of these electrolytes, the calcium salt and the magnesium salt are preferably separated from the phosphorus compound and blended in different solutions. Other electrolytes are not particularly limited, and may be blended in any of solutions (A) to (C).
[0033]
In addition, a sulfite and / or a bisulfite can also be added to a solution (B) as a stabilizer, In that case, it is preferable to mix | blend 50 mg / l or less in a solution (B).
[0034]
The infusion solution of the present invention consists of three solutions, solution (A), solution (B), and solution (C), and the container for containing these is not particularly limited. For example, solution (A) and solution (B) Examples include a container that is housed in each chamber of a two-chamber container separated by a partition wall that can be communicated, and a container that contains the solution (C) is connected to one of the chambers so as to be communicable in use.
The container for storing the solution (A) and the solution (B) is not particularly limited as long as it is a two-chamber container separated by a partition wall that can be communicated. For example, the partition wall is formed by easy peelable welding. (See JP-A-2-4671, JP-A-5-5138, etc.), one in which a partition is formed by sandwiching the chambers with clips (see JP-A-63-309263, etc.), opened in the partition Examples include various communication means (see Japanese Patent Publication No. 63-20550). Of these, those in which the partition walls are formed by easily peelable welding are preferable because they are suitable for mass production and can be easily communicated.
[0035]
Further, the material of the container may be any of various gas permeable plastics conventionally used in medical containers, for example, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, crosslinked ethylene / vinyl acetate copolymer, ethylene Any of an α-olefin copolymer, a blend of these polymers, and a laminate of these polymers may be used.
[0036]
It should be noted that each chamber can be filled and accommodated according to a conventional method. For example, after filling each chamber in an inert gas atmosphere, it is plugged and heat sterilized. . Here, as a heat sterilization method, a known method such as high-pressure steam sterilization or hot water shower sterilization may be employed. Moreover, you may perform heat sterilization in inert gas atmosphere, such as a carbon dioxide and nitrogen, as needed.
[0037]
On the other hand, the container for storing the solution (C) is preferably made of a material that does not substantially adsorb vitamin D at least on the inner wall so that vitamin D is not adsorbed. Examples of such materials include glass, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyacrylonitrile, cyclic polyolefin, polyamide (such as nylon), polycarbonate, and polyfluorinated ethylene (such as Teflon).
The solution (C) is contained in a single-layer container made of the above material or a multi-layer container (usually having a volume of about 5 ml) having the above material on the inner wall and sealed with a rubber stopper or the like (see FIG. 1). In this case, the sealing material such as a rubber plug is also preferably coated with a substance that does not absorb vitamin D (polyfluoroethylene or the like).
[0038]
The container for storing the solution (C) is connected to one chamber of the two-chamber container for storing the solution (A) and the solution (B) so that they can communicate with each other. As the means, for example, as shown in FIG. 2, there is a method of holding it in one mouth portion of the two-chamber container via a double-ended needle. As shown in FIG. 3, this can be continuously mixed by pushing the container of the solution (C).
[0039]
As another example of the container for storing the solution (C), a small chamber is formed in one mouth of the two-chamber container as shown in FIG. A sachet that can be peeled and opened and fixed in one chamber of the two-chamber container as shown in FIG.
[0040]
Furthermore, the infusion solution of the present invention contained in the container as described above is preferably packaged with a gas-impermeable outer container together with an oxygen scavenger in order to reliably prevent alteration, oxidation, etc. When a container in which the partition wall is formed by easily peelable welding is adopted as the container, the container is preferably wrapped in a state where the partition wall is folded so that the partition wall does not communicate with the external pressure. Moreover, inert gas filling packaging etc. can also be performed as needed.
[0041]
In addition, as a material of the gas non-permeable outer container suitable for packaging, generally used films or sheets of various materials can be used, for example, ethylene / vinyl alcohol copolymer, polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile. , Polyvinyl alcohol, polyamide, polyester and the like, and films or sheets containing at least one of these. In addition, it is more preferable that the exterior container is provided with a light-shielding property, and for example, it can be carried out by applying an aluminum laminate to the film or sheet.
[0042]
Further, as the oxygen scavenger, various known materials, for example, those containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide, iron carbide and the like as active ingredients can be used. For example, “Ageless” (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company), Commercial products such as “Modulan” (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.) and “Secure” (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) can be used.
[0043]
In addition, when administering the infusion solution of the present invention, other compounding drugs such as trace elements (iron, manganese, copper, iodine, etc.), antibiotics, etc. are optionally added and blended as long as there are no blending changes. You can also
[0044]
【The invention's effect】
The infusion for central intravenous administration of the present invention contains vitamins stably for a long period of time.
[0045]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is further demonstrated, this invention is not limited to these Examples. Examples 1 and 2 are reference examples and are not included in the scope of the claims.
[0046]
Example 1
Glucose and electrolyte were dissolved in distilled water for injection, and adjusted to pH 4 with acetic acid to prepare a sugar electrolyte solution. Further, vitamin B ₁ (thiamine hydrochloride), vitamin B ₆ (pyridoxine hydrochloride), vitamin B ₁₂ (cyanocobalamin), nicotinamide, panthenol and biotin are dissolved in distilled water for injection and mixed with the above sugar electrolyte solution. Then, it was sterile filtered to prepare a solution (A) having the composition shown in Table 2.
Further, each crystalline amino acid and electrolyte were dissolved in distilled water for injection, adjusted to pH 6 with acetic acid, folic acid was added, and sterile filtration was performed to prepare a solution (B) having the composition shown in Table 2. To the solution (B), sodium bisulfite was added as a stabilizer so as to have a concentration of 50 mg / l.
600 ml of the solution (A) and 300 ml of the solution (B) were filled in each chamber of a two-chamber container made of polyethylene under nitrogen substitution and sealed, followed by high-pressure steam sterilization according to a conventional method.
[0047]
Separately, vitamin A (retinol palmitate), vitamin D ₃ (cholecalciferol), vitamin E (tocopherol acetate) and vitamin K (phytonadione) were added to polysorbate 80 (concentration in solution (C) = 33 mg / l). And solubilized in distilled water for injection. Further, vitamin B ₂ (sodium riboflavin phosphate) and vitamin C (ascorbic acid) were added to adjust the pH to 6 with sodium hydroxide, followed by sterile filtration. A solution (C) having the composition shown in FIG.
After 4 ml of the solution (C) was filled in a glass container and sealed with a Teflon-coated rubber stopper, high-pressure steam sterilization was performed according to a conventional method. This was attached to the mouth of the above-mentioned two-chamber container on the solution (B) side via a double-ended needle in a sterile room (see FIG. 2) to obtain an infusion for central vein administration of the present invention.
[0048]
Example 2
In the same manner as in Example 1, solutions (A), (B) and (C) having the compositions shown in Table 2 were prepared.
600 ml of the solution (A) and 300 ml of the solution (B) are filled in each chamber of a polyethylene two-chamber container under nitrogen substitution, respectively, and a polyethylene mouth provided with a polyethylene terephthalate chamber on the solution (A) side. The parts were welded and sealed.
Next, 4 ml of the solution (C) was filled in the small chamber of the mouth member and sealed with a Teflon-coated rubber stopper, followed by high-pressure steam sterilization according to a conventional method to obtain the infusion solution for central vein administration of the present invention.
[0049]
[Table 2]

[0050]
Comparative Examples 1-2
In the same manner as in Example 1, solutions (A), (B), and (C) having the same composition as in Example 1 shown in Table 2 were prepared.
600 ml of the solution (A), 300 ml of the solution (B) and 4 ml of the solution (C) were filled in each chamber of the two-chamber container made of polyethylene under nitrogen substitution, and sealed. High-pressure steam sterilization was carried out according to the procedure of Comparative Example 1.
After filling 4 ml of the solution (C) to 600 ml of the solution (A) and 300 ml of the solution (B) in each chamber of the two-chamber container made of polyethylene under nitrogen substitution, and sealing. Then, high-pressure steam sterilization was performed in accordance with a conventional method to obtain Comparative Example 2.
[0051]
Test example 1
For the infusion solutions obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2, the content of each vitamin after sterilization and after standing at 40 ° C. for 4 months was determined using a bioassay (vitamin B ₁₂ and Biotin) or HPLC (other vitamins). The results are shown in Table 3 for vitamins that caused a decrease in content. In Table 3, the ratio to the blending amount is shown as a percentage.
[0052]
[Table 3]

[0053]
From the results of Table 3, in the infusion solution of the present invention, the contents of 13 types of vitamins were all within the allowable range even after being left for 4 months.
In contrast, in Comparative Example 1, since vitamin B ₂ and vitamin C are blended in the solution (A), the content reduction is significant. Moreover, in the comparative example 2, since the vitamin K and the vitamin C are mix | blended in the solution (B), the content has fallen more than the allowable range. Further, in Comparative Examples 1 and 2, vitamin D is drastically reduced by adsorption to the container.
[0054]
Examples 3 to 4 and Comparative Example 3
In the same manner as in Example 1, a solution (A), a solution (B) and a solution (C) having the composition shown in Table 4 were prepared.
600 ml of the solution (A) and 300 ml of the solution (B) are filled in each chamber of a polyethylene two-chamber container under nitrogen substitution, respectively, and a polyethylene mouth provided with a polyethylene terephthalate chamber on the solution (A) side. The parts were welded and sealed.
Next, 4 ml of the solution (C) was filled in the small chamber of the mouth member and sealed with a Teflon-coated rubber stopper. High-pressure steam sterilization was performed according to a conventional method to obtain an infusion solution for central vein administration of the present invention.
[0055]
[Table 4]

[0056]
Test example 2
With respect to the infusion solutions obtained in Examples 3 to 4 and Comparative Example 3, a stability test was performed in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 5 as a percentage with respect to the blending amount.
[0057]
[Table 5]

[0058]
From the results of Table 5, in the infusion solution of the present invention, the contents of 13 kinds of vitamins were all within the allowable range even after being left for 4 months.
On the other hand, in Comparative Example 3, vitamin B ₁ is blended in the solution (B) and folic acid is blended in the solution (A).
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a view showing an example of a container for containing a solution (C).
FIG. 2 is a diagram showing a method of holding a container containing a solution (C) in one mouth of a two-chamber container containing a solution (A) and a solution (B) via a double-ended needle.
FIG. 3 is a view showing a method of continuously mixing a solution by pushing the solution (C) container in the container shown in FIG. 2;
FIG. 4 is a view showing an example of a container for containing an infusion consisting of three liquids of the present invention.
FIG. 5 is a view showing an example of a container for containing an infusion consisting of three liquids of the present invention.

Claims

A solution (A) containing a reducing sugar, a solution (B) containing an amino acid, and a solution (C) containing a fat-soluble vitamin, wherein the solution (A) contains vitamin B ₁ Solution (B) contains folic acid and a nicotinic acid derivative selected from nicotinic acid, nicotinic acid amide, sodium nicotinate and methyl nicotinate, solution (C) contains vitamin B ₂ , vitamin C and biotin, and The solution (A) has a pH of 3.5 to 4.5, the solution (B) and the solution (C) have a pH of 5.5 to 7.5, and each solution is contained in each chamber of a two-chamber container separated by a communicating partition wall. An infusion for central venous administration, characterized in that (A) and solution (B) are contained, and a container containing solution (C) is connected to one of the chambers so as to be able to communicate during use.

The infusion for central vein administration according to claim 1, wherein the fat-soluble vitamin in the solution (C) is solubilized by a surfactant.

The infusion for central vein administration according to claim 1 or 2, wherein the solution (C) is sealed in a container made of a material that does not adsorb vitamin D at least on the inner wall.

The center according to claim 3, wherein the solution (C) is sealed in a container made of a material selected from glass, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyacrylonitrile, cyclic polyolefin, polyamide, polycarbonate and polyfluorinated ethylene. Infusion for intravenous administration.

Furthermore, the transfusion for central vein administration of any one of Claims 1-4 which mix | blended electrolyte with solution (A) and / or solution (B) and / or solution (C).