JP4269227B2 - Hollow fiber membrane blood purifier - Google Patents
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Description
本発明は、効率的な物質交換特性を有する血液浄化器を提供するものである。特に、血液浄化療法における逆濾過などの危険性を抑制し、かつ血液透析治療における血漿中の低分子タンパク質領域の分子量物質の安定な分離特性を得ることを可能とするものである。さらに血液浄化器を製造する際の生産性の向上を図ることもできる。 The present invention provides a blood purifier having efficient mass exchange characteristics. In particular, it is possible to suppress the risk of reverse filtration and the like in blood purification therapy and to obtain a stable separation characteristic of a molecular weight substance in a low molecular protein region in plasma in hemodialysis treatment. Furthermore, the productivity at the time of manufacturing a blood purifier can also be improved.
腎不全治療等における血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的でセルロース、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン等の重合体を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器あるいは血液透析濾過器等のモジュールが広く用いられている。特に中空糸膜を分離材として用いたモジュールは、体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性等の利点から透析器分野では主要な分離膜の形態となっている。 Dialysis membranes and ultrafiltration membranes using polymers such as cellulose, cellulose acetate, polymethylmethacrylate, polyacrylonitrile, polysulfone for the purpose of removing blood urine toxins and waste products in blood purification therapy for renal failure treatment, etc. Modules such as hemodialyzers or hemodialyzers that use the above as a separating material are widely used. In particular, modules using hollow fiber membranes as the separation material are the main separation membranes in the dialyzer field due to advantages such as reduction of the amount of extracorporeal circulating blood, high removal efficiency of blood substances, and productivity during module production. It has a form.
中空糸膜を用いたモジュールは、通常中空糸膜中空部に血液を流し、中空糸膜外側に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子物質を血中から除くことをその主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、手根管症候群等の長期透析合併症が注目されるに至り、近年では、透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニン等の低分子物質のみでなく、中分子量（分子量数千）から高分子量の物質（分子量1〜2万の低分子タンパク質）にまで拡大し、これらの物質をも除去対象とすることが血液浄化膜に要求されている。こういった治療に用いられる膜は、ハイパフォーマンス膜（以下、ＨＰＭ）と呼ばれ、従来の透析膜より膜の孔径を拡大することにより、より大きな物質である低分子タンパク質領域の除去を可能にしている。 Modules using hollow fiber membranes usually flow blood through the hollow portion of the hollow fiber membrane, flow dialysate countercurrently outside the hollow fiber membrane, and transfer substances such as urea and creatinine by mass transfer based on diffusion from blood to dialysate. Its main objective is to remove low-molecular substances from the blood. Furthermore, with the increase in long-term dialysis patients, long-term dialysis complications such as carpal tunnel syndrome have attracted attention. In recent years, substances to be removed by dialysis are not only low-molecular substances such as urea and creatinine, but also Blood purification membranes are required to expand from molecular weights (thousands of molecular weights) to high molecular weight substances (low molecular weight proteins having a molecular weight of 1 to 20,000) and to remove these substances as well. Membranes used for these treatments are called high performance membranes (hereinafter referred to as HPM), and by expanding the pore size of the membranes compared to conventional dialysis membranes, it is possible to remove the large molecule low molecular protein regions. Yes.
HPMによる、物質除去は、主体となる拡散による物質移動に加え、ろ過による物質移動も有していることが知られている。中空糸膜型血液透析器は、中空糸膜の中空部を流通する血液から中空糸膜外側を流通する透析液への尿毒性物質の除去を行なうものであるが、この操作においては透析装置の限外ろ過コントロール機構により一定量のろ過（除水）を行ないながら実施される。すなわち、透析器全体では、血液と透析液の間での膜間圧力差によりろ過を起こさせる。しかしながら、透析器の操作原理上、膜の外側に流通する透析液から血液への逆ろ過、逆拡散と呼ばれる物質移動が起きることが知られている。これは、透析器の有する形状に起因するところが大きい。透析器は円筒パイプに中空糸膜を筒の長手方向に配置させて充填させた構造をもち、膜の分離をこの長さ方向全体に渡って起こさせるものである。この場合、中空糸膜の長さ方向に対しては、膜間圧力差の分布や処理液体の濃度分布が変化し、血液の入口部と出口部では、拡散やろ過の挙動が膜の内外で逆になる現象が起きているのである。 It is known that mass removal by HPM has mass transfer by filtration in addition to mass transfer by main diffusion. The hollow fiber membrane hemodialyzer removes uremic substances from blood flowing through the hollow portion of the hollow fiber membrane to dialysate flowing outside the hollow fiber membrane. It is carried out while performing a certain amount of filtration (water removal) by the ultrafiltration control mechanism. That is, in the whole dialyzer, filtration is caused by a transmembrane pressure difference between blood and dialysate. However, due to the operation principle of the dialyzer, it is known that mass transfer called reverse filtration and reverse diffusion from the dialysate flowing outside the membrane to the blood occurs. This is largely due to the shape of the dialyzer. The dialyzer has a structure in which a hollow fiber membrane is arranged in a longitudinal direction of a cylinder and filled in a cylindrical pipe, and the membrane is separated over the entire length direction. In this case, the distribution of the pressure difference between the membranes and the concentration distribution of the treatment liquid change in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane, and the diffusion and filtration behaviors at the inlet and outlet of the blood vary between the inside and outside of the membrane. The reverse phenomenon is occurring.
このような拡散による物質除去に加えて、期待効果として積極的に正ろ過による物資除去効果も取り入れた中空糸膜型血液浄化器においては、逆ろ過現象は、正ろ過での除去効果付与と表裏一体の関係である。すなわち、逆ろ過は、ろ過効果での物質除去の反対給付として避けられないものである。この場合、治療の安全性の点で注意しなければならない点がある。透析液中に存在する物質が生体に侵入することが原因となる様々な透析治療の問題点が指摘されている。その代表的なものは、透析液中のエンドトキシンによる透析治療に伴う炎症反応である。また、透析に伴う貧血についても透析液からの造血阻害因子の侵入が想定されるに至っている。従って、安全かつ効率の良い血液浄化器による治療を目指すには、極度の逆ろ過を引き起こすことなく、安定した物質除去効果を持つ血液透析器を使用することが有効である。 In hollow fiber membrane blood purifiers that positively incorporate material removal by positive filtration as an expected effect in addition to such substance removal by diffusion, the reverse filtration phenomenon can be attributed to the removal effect imparted by forward filtration. It is an integral relationship. That is, reverse filtration is unavoidable as an opposite benefit of removing substances with a filtration effect. In this case, there is a point to be careful about the safety of treatment. Problems with various dialysis treatments that are caused by substances that exist in the dialysate entering the living body have been pointed out. A typical example is the inflammatory reaction associated with dialysis treatment with endotoxin in the dialysate. In addition, for anemia associated with dialysis, invasion of hematopoietic inhibitory factor from the dialysate has been assumed. Therefore, in order to aim for a safe and efficient treatment with a blood purifier, it is effective to use a hemodialyzer having a stable substance removing effect without causing extreme backfiltration.
中空糸膜型血液浄化器の設計において、ろ過（正、逆いずれも）を誘起する要因は、（１）中空糸膜内径（内径低減でろ過が増加）、（２）血液浄化器の中空糸膜有効長さ（長さの延長でろ過が増大）、（３）中空糸膜充填率（充填率の増加でろ過が増大）の3点が主なものである。これらの要因に起因して、中空糸膜型血液浄化器のろ過は、通常の血液透析治療の操作で生じることになる。各々の効果の寄与について、峰島らの理論的な解析例が示されている。（例えば、非特許文献１参照）。以下、この解析例から導かれる特性について考察する。
中空糸膜内径は血液を所定流量（通常200ml/min）流す際の安定操作圧、血液への溶血、あるいは治療後の返血性などの問題から、内径の低減はいくつかの安全性の観点からは必ずしも選択されるものではなく、また逆ろ過低減のために内径を大きくすると、中空糸膜を通過する血液の線速低下による透析除去効率低下、およびプライミングボリュームの増加による体外循環血液量の増加があり、現在の中空糸膜型透析器の標準である200μm付近が最適と考えられる。 The inner diameter of the hollow fiber membrane is reduced due to problems such as stable operating pressure when blood flows at a predetermined flow rate (usually 200 ml / min), hemolysis into blood, or blood return after treatment. Is not necessarily selected, and if the inner diameter is increased to reduce backfiltration, the dialysis removal efficiency decreases due to the decrease in the linear velocity of the blood passing through the hollow fiber membrane, and the extracorporeal blood volume increases due to the increase in the priming volume. It is considered that the optimum value is around 200 μm, which is the standard for the current hollow fiber membrane dialyzer.
また、逆ろ過低減の観点から中空糸膜有効長を短くすることが考えられるが、血液浄化を行なう中空糸膜の面積を十分に得るには、中空糸膜の糸本数を多くした透析器を作成する必要があり、透析器の生産性には不向きである。また糸本数が増えると、透析器中の中空糸膜1本1本に血液、透析液を均一に分配流通させることが難しくなり、除去効率の低下をもたらす。これらのことは、前述文献の理論解析の結果からも示されている。 In addition, it is conceivable to shorten the effective length of the hollow fiber membrane from the viewpoint of reducing reverse filtration, but in order to obtain a sufficient area of the hollow fiber membrane for blood purification, a dialyzer with an increased number of hollow fiber membranes is used. It is necessary to make it, and is not suitable for the productivity of a dialyzer. In addition, when the number of yarns increases, it becomes difficult to uniformly distribute and distribute blood and dialysate to each hollow fiber membrane in the dialyzer, resulting in a decrease in removal efficiency. These are also shown from the results of theoretical analysis in the above-mentioned literature.
中空糸膜の充填率については、充填率が高くなってくると大きくろ過量が増大する傾向にある。従って、高い充填率に中空糸膜の集合状態を持っていかなければ、極度の逆ろ過の弊害は避けることができる。 As for the filling rate of the hollow fiber membrane, the amount of filtration tends to increase as the filling rate increases. Therefore, unless the hollow fiber membranes are gathered at a high filling rate, the adverse effects of extreme reverse filtration can be avoided.
中空糸膜型血液浄化器は、円筒状ケースに中空糸膜を数千から2万本程度を平行に充填した構造を有し、これら１本１本に透析液が均一に流れることによって理想に近い透析操作を行う。現在の血液透析器は、医療に用いるディスポーザブルのデバイスとして、膜を介した2つの液体間の透析による物質交換には非常に有効な構造となっている。しかし、この構造からくる避けられない急所が存在するのは前述のとおりである。従来の観点では、これらの問題点は透析器全体の特性を見たものであったが、中空糸膜外側を流通する透析液の液圧分布は、透析液の中空糸膜間隙への分配量、中空糸膜の充填状態により偏った分布を持つ。透析液の流れが早い部分では透析効率は増すが、圧上昇による前述のろ過の効果も増幅される、また中空糸膜の充填状態の高い部分も同様の結果となる。すなわち、より安全性を向上させるには、中空糸膜の長さ方向の積算として現れる評価値だけでは不充分であり、断面の部分部分での流動状態を把握し改善することが必要である。 The hollow fiber membrane blood purifier has a structure in which a cylindrical case is filled with several thousand to 20,000 hollow fiber membranes in parallel, and the dialysate flows uniformly in each of these, making it ideal. Perform near dialysis. The present hemodialyzer is a disposable device used for medical treatment, and has a very effective structure for substance exchange by dialysis between two liquids through a membrane. However, as mentioned above, there is an unavoidable key point coming from this structure. From the conventional point of view, these problems were based on the characteristics of the entire dialyzer. However, the distribution of the pressure of the dialysate flowing outside the hollow fiber membrane is the amount of dialysate distributed to the hollow fiber membrane gap. It has a distribution that is biased by the filling state of the hollow fiber membrane. Although the dialysis efficiency is increased in the portion where the dialysate flow is fast, the above-described filtration effect due to the pressure increase is also amplified, and the same result is obtained in the portion where the hollow fiber membrane is highly filled. That is, in order to further improve safety, the evaluation value that appears as an integral in the length direction of the hollow fiber membrane is not sufficient, and it is necessary to grasp and improve the flow state in the portion of the cross section.
かように透析器内部では、透析液の更新の度合いと中空糸膜にかかる正ろ過圧、逆ろ過圧の様々な分布により物質移動が行なわれる。これを実測または数値的に見積もることは極めて難しい。しかしながら、これらの変化は、中空糸膜の入り出の物質収支から算出されるクリアランス値として現れることになる。特に、ろ過による除去性の影響が大きい低分子タンパク質では、顕著に現れる。従って本願出願人は、低分子タンパクの除去性の透析器内に存在する膜間での分布を小さくすることが、性能の確保と逆ろ過を抑えた安全性を両立する中空糸膜型血液浄化器となるとの結論に達した。 Thus, in the dialyzer, mass transfer is performed according to the degree of renewal of the dialysate and various distributions of the forward filtration pressure and the reverse filtration pressure applied to the hollow fiber membrane. It is extremely difficult to actually estimate or estimate this. However, these changes appear as a clearance value calculated from the material balance of entering and exiting the hollow fiber membrane. In particular, it appears remarkably in the case of a low molecular weight protein that has a large influence on removability by filtration. Therefore, the applicant of the present application is a hollow-fiber membrane blood purification system in which the distribution between the membranes present in the dialyzers that can remove low-molecular-weight proteins is reduced, ensuring both performance and safety with reduced reverse filtration. I came to the conclusion that it would be a vessel.
一方、中空糸膜型血液浄化器は、透析による物質移動を主眼としたデバイスでは致命的となる偏流と呼ばれる欠陥を引き起こす可能性も存在する。ここで偏流とは、一部の中空糸膜に十分な透析液が流れないようなデッドスペースを生じたり、あるいは透析液の入り出口を結ぶ一部ないし数カ所のみをショートパスして透析液が流れるような現象である。このような場合、前述の透析液が一部の中空糸膜近傍では、十分に更新されず、透析効率が極端に低下し、デバイス全体での性能低下が著しい。 On the other hand, there is a possibility that the hollow fiber membrane blood purifier may cause a defect called drift, which is fatal in a device that focuses on mass transfer by dialysis. Here, the uneven flow means that a dead space where sufficient dialysate does not flow in some hollow fiber membranes or the dialysate flows by short-passing only one or several places connecting the inlet / outlet of the dialysate. It is a phenomenon like this. In such a case, the dialysate described above is not sufficiently renewed in the vicinity of some hollow fiber membranes, the dialysis efficiency is extremely reduced, and the performance of the entire device is significantly reduced.
かかる問題に対し、従来の透析器での偏流回避手段として、ストレートな中空糸膜では、充填率を高める、中空糸膜束にスペーサーを挿入したりスペーサーを巻くといった本質的に充填率を高める処理を実施したり、中空糸膜に捲縮を持たせる、透析器を製造する際に通風により中空糸膜を分散させるといった、透析器ハウジング内にできるだけ嵩高く充填する技術が実用化されている。当然、充填率を高めた場合は前述の逆濾過の危険性が増すことに繋がる。従って、捲縮を持たせるという方法は、比較的、偏流の影響を低減させ、かつ過剰なろ過を起こさせない点で有効と言える。この技術としては、例えば、特許文献1に開示されている。
しかしながら、捲縮糸を挿入した中空糸膜型血液浄化器は、捲縮部の位相の一致が多く、また中空糸膜の集合状態での偏り、すなわち、円筒形透析器の鉛直断面において、中空糸膜の固まりがパッチ状に存在するような形態を取り易い。この場合、透析液の流れは際立った不均一状態にはならず、透析器全体としては性能発現が可能となっている。しかし、小領域単位で見た場合は、必ずしも均一な性能を発現しているとは言えず、同時にろ過への影響も不均一となっており満足のいくものではない。 However, the hollow fiber membrane blood purifier with the crimped yarn inserted has many phases in the crimped portion, and there is a bias in the assembled state of the hollow fiber membranes, that is, in the vertical cross section of the cylindrical dialyzer, It is easy to take a form in which a lump of yarn film exists in a patch shape. In this case, the flow of the dialysate is not markedly uneven, and the entire dialyzer can exhibit its performance. However, when viewed in units of small areas, it cannot always be said that uniform performance is exhibited, and at the same time, the influence on filtration is not uniform, which is not satisfactory.
これらの良否は、透析器中の中空糸膜を端部において固定している透析器端面の中空糸膜の分布状態の解析から見積もることが可能である。中空糸膜が、端面において均一に分散していることにより、上記の効果を得ることが出来ていると推定する。例えば、特許文献2には、端面における中空糸膜の分布の分離特性への観点として、端面において中空糸膜束として占める割合、偏りを改良する方法が示されている。しかしながら、この先行技術では、中空糸膜束の内部の中空糸膜分布についての考慮が無く、本願発明の目的とする特性を獲得できるものではない。
また近年の中空糸膜型血液浄化器においては、特許文献3、特許文献4に開示されているような、ろ過現象を積極的に利用したデバイス設計が行なわれている。これらの透析器は、低分子タンパク質の除去をろ過効果により高めることを主眼に発明されている。しかし、これらの設計では、逆ろ過を起させることを性能発現の機構として取り入れているため、前述の逆ろ過における安全性については極めて不利な設計となっている。従って、血液浄化用のデバイスとして、臨床における安全性の課題は、満足できるものではない。
中空糸膜束において、束の中での存在部位での性能のバラツキの低減を目的とした技術としては、特許文献5または特許文献6が開示されている。しかしながら、これらの技術は、中空糸膜束中に存在している個々の中空糸膜自身の透過性能、すなわち個々の中空糸膜の細孔径のバラツキ低減を目的としており、一般的なマイクロ波による乾燥における、水分含有物集積体の乾燥挙動の問題点を解決するための技術である。特にこの場合は、束の外周部と中心部の乾燥挙動の違いに由来することから、外周、中心の2分割のみでのバラツキを問題としている。これに対し本願発明は、中空糸膜束を血液透析器として組み上げた際の透析器内に存在する中空糸膜における物質移動特性のバラツキ低減を目的としており、個々の中空糸膜の細孔径に由来するバラツキを問題にしているのではなく、中空糸膜の置かれる物質移動に関わる環境に着目しており、本願発明の効果は、到底これら先行技術により達成されるものではない。また、血液透析器における中空糸膜の外側部への灌流、および血液透析器の形状の問題から、バラツキを評価する場合も外周、中心の2領域のみの均一性では満足できるものではない。
本発明は、上記従来技術の課題を背景に、逆ろ過等による血液浄化治療の安全性の低下に関する改善と偏流を起こさない高度な性能特性の安定発現を両立させる課題に対してこれを解決しようとするものである。 With the background of the above-mentioned problems of the prior art, the present invention solves the problem of achieving both improvement regarding the reduction in the safety of blood purification treatment by reverse filtration and the like and stable expression of advanced performance characteristics that do not cause drift. It is what.
本願発明者らは、上記課題を解決するために、中空糸膜型血液浄化器において円筒状の断面部位におけるミオグロビンの透過性能が均一となる中空糸膜型血液浄化器の発明に至った。すなわち、逆ろ過によるろ過が、円筒状透析器の断面において局所的に高くなることがなく安全性に優れ、かつ偏流が無く透析器に充填された中空糸膜の全体が十分な除去機能を達成できる中空糸膜型血液浄化器を提供する製造方法を見出し、本発明をなすに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present application have come up with an invention of a hollow fiber membrane blood purifier in which the permeation performance of myoglobin in a cylindrical cross-section is uniform in the hollow fiber membrane blood purifier. That is, filtration by reverse filtration does not become locally high in the cross section of the cylindrical dialyzer, it is excellent in safety, and the entire hollow fiber membrane filled in the dialyzer without drift is sufficiently removed. The present inventors have found a production method for providing a hollow fiber membrane blood purifier that can be produced, and have made the present invention.
本発明の血液浄化器は、端面において円形固定位置を6分割した際の各部位に存在する中空糸膜のミオグロビンの透過性能であるクリアランス性能が、分割しない血液浄化器全体のクリアランス性能の±10%以内となる均一性を有するため、逆ろ過により透析液に含まれる不純物（特にエンドトキシンなど）、血中老廃物が血液に逆戻りすることを抑制することができ、血液浄化治療における、高い安全性と尿毒物質除去性能を発揮可能な中空糸膜型血液透析器を提供することができる。 In the blood purifier of the present invention, the clearance performance that is the permeation performance of the myoglobin of the hollow fiber membrane present in each part when the circular fixed position is divided into 6 on the end face is ± 10 of the clearance performance of the whole blood purifier that is not divided. Because it has a homogeneity of within%, it is possible to prevent the impurities (especially endotoxin, etc.) contained in the dialysate and blood waste products from returning to the blood by reverse filtration. And a hollow fiber membrane hemodialyzer capable of exerting uremic substance removal performance.
本発明において選択分離膜の素材は、特に限定されるものではなく、再生セルロース、セルロースアセテート、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、あるいは各種ポリマーブレンドなどが挙げられるが、血液浄化器としての製膜性、生体適合性の点からセルロースアセテート、ポリスルホン系ポリマーあるいはこれらポリマーと親水性高分子のブレンド膜が好適に使用できる。 In the present invention, the material of the selective separation membrane is not particularly limited, and examples thereof include regenerated cellulose, cellulose acetate, polysulfone, polyacrylonitrile, polyamide, and various polymer blends. From the viewpoint of biocompatibility, cellulose acetate, a polysulfone-based polymer, or a blend film of these polymers and a hydrophilic polymer can be preferably used.
本発明の中空糸膜の製法は特に限定されるものではないが、以下の工程により製膜されたものが好適に用いられる。
・中空糸膜形成ポリマーを溶媒に溶解させた溶液を紡糸原液とする。
・中空糸膜成型時、ポリマー溶液を2重管口金部より吐出し、同時に中空形成材として芯液またはガスを吐出させ、空中部を走行後、ポリマー溶液を凝固液に浸漬させ凝固させる乾湿式紡糸工程により形成する。
・ポリマーの凝固により形成された中空糸膜を水洗等により洗浄、脱溶媒を行なう。この後、必要に応じ乾燥等の処理を行う。
・中空糸膜をボビン、あるいはドラム、カセ等に巻き取る。この際、ドラムあるいはカセに巻き取る場合は、透析器に充填される糸本数に応じて巻き取り本数を制御する。
Although the manufacturing method of the hollow fiber membrane of this invention is not specifically limited, What was formed by the following processes is used suitably.
A solution in which a hollow fiber membrane-forming polymer is dissolved in a solvent is used as a spinning dope.
・ When hollow fiber membrane is molded, the polymer solution is discharged from the double tube cap part, and at the same time, the core liquid or gas is discharged as a hollow forming material. After running through the air, the polymer solution is immersed in the coagulating liquid and solidified. It is formed by a spinning process.
-The hollow fiber membrane formed by coagulation of the polymer is washed with water or the like, and the solvent is removed. Thereafter, processing such as drying is performed as necessary.
-Wind the hollow fiber membrane around a bobbin, drum, or cassette. At this time, when winding on a drum or a cassette, the number of windings is controlled according to the number of yarns filled in the dialyzer.
中空糸膜への捲縮の付与は、上記の洗浄、脱溶媒を経た後、乾燥の前後いずれでも構わないが、以下の2種類の方法で付与することができる。（１）機械的に中空糸膜を所定のピッチ間のギヤまたはロッドに挟み込む工程を通す方法、（２）中空糸膜を所定の綾角を有するようにボビンに巻取る方法。いずれの方法も適当なテンション制御、あるいは熱処理により捲縮度を調整し得る。 The crimping to the hollow fiber membrane may be performed by the following two methods, although it may be performed before or after drying after passing through the above washing and desolvation. (1) A method in which the hollow fiber membrane is mechanically sandwiched between gears or rods having a predetermined pitch, and (2) a method in which the hollow fiber membrane is wound around a bobbin so as to have a predetermined traverse angle. In any method, the degree of crimping can be adjusted by appropriate tension control or heat treatment.
中空糸膜型透析器の製造法は特に限定されるものではないが、以下の工程により好適に製造される。
・巻き取られた中空糸膜を、ボビンの場合は、カセに所定の本数を巻き、また中空糸膜の製造工程においてドラム、カセに所定数巻き取ったものはその束のまま、透析器に適した所定長に切断し、中空糸膜束（バンドル）を得る。
・バンドルは、必要に応じ乾燥等の処理を行ない、透析器のパイプ状ケースに装填される。
・ケースに装填後の中空糸膜は、パイプケースの両端をウレタン樹脂で封止固定され、樹脂部の適当な位置の切断により中空部が開口される。
上記の方法により、本願発明の「中空糸膜がパイプの長手方向にほぼ水平に配置され、両端面においてケース胴周と中空糸膜束を封止材にてほぼ同心円形に固定し、かつ両端面における中空糸膜の中空部が開口しており、該開口部より中空糸膜内部へ血液を流通させ、また中空糸膜を隔てた外面部および該ケースと封止材とからなる空間に液体を流すための2つの流路をケース側面に有し、該流路より中空糸膜外面に液体を流通させることにより、中空糸膜の内から外への物質移動を行う中空糸膜型血液浄化器」が製造される。
Although the manufacturing method of a hollow fiber membrane type dialyzer is not specifically limited, It manufactures suitably by the following processes.
・ In the case of bobbins, the wound hollow fiber membranes are wound on a cassette with a predetermined number of drums. Cut into a suitable predetermined length to obtain a hollow fiber membrane bundle.
-The bundle is subjected to a treatment such as drying if necessary, and is loaded into a pipe-like case of a dialyzer.
-After the hollow fiber membrane is loaded in the case, both ends of the pipe case are sealed and fixed with urethane resin, and the hollow portion is opened by cutting an appropriate position of the resin portion.
According to the above-described method, the present invention “the hollow fiber membrane is arranged substantially horizontally in the longitudinal direction of the pipe, the case body circumference and the hollow fiber membrane bundle are fixed to a substantially concentric circle with a sealing material at both end surfaces, and both ends The hollow portion of the hollow fiber membrane on the surface is open, blood is circulated into the hollow fiber membrane from the opening, and the liquid is formed in the outer surface portion separating the hollow fiber membrane and in the space formed by the case and the sealing material. The hollow fiber membrane blood purification system has two flow channels for flowing water on the side of the case and moves the liquid from the flow channel to the outer surface of the hollow fiber membrane to move the material from the inside to the outside of the hollow fiber membrane. Is produced.
中空糸膜の紡糸においては、数十から数百のノズルを有する多錘紡糸を行なうのが、生産性の点から採用される。この多錘紡糸における問題点の解決により、安全で高性能の血液浄化器を容易に作成できる手段として、上記に示した中空糸膜の製造工程における、中空糸膜の巻取り工程について鋭意検討した結果、本願発明に至った。 In spinning a hollow fiber membrane, performing multi-spinning with several tens to several hundreds of nozzles is employed from the viewpoint of productivity. As a means to easily create a safe and high-performance blood purifier by solving the problems in this multi-spinning spinning, we have intensively studied the winding process of the hollow fiber membrane in the hollow fiber membrane manufacturing process shown above. As a result, the present invention has been achieved.
通常、多錘の中空糸膜紡糸にて、巻取りを行なう際には、複数の中空糸膜を集合状態（合糸と呼ぶ）にして巻き取る。合糸にすることで、糸の走行が安定し、合糸全体としての糸強度が出るため巻取りのテンションコントロールなども容易となる。仮に巻取りを1本単位で行なうとすると、巻取り機やカセ枠などが、膨大な数が必要となり、機械設備に関わるコストや生産性が極めて悪くなる。かような問題から、通常は合糸による巻取りが必要不可欠となっている。 Normally, when winding is performed in a multi-bore hollow fiber membrane spinning, a plurality of hollow fiber membranes are wound in an aggregated state (called a combined yarn). By using the combined yarn, the running of the yarn is stabilized and the strength of the combined yarn as a whole is increased, so that winding tension control and the like are facilitated. If the winding is performed in units of one, a huge number of winding machines, cassette frames, etc. are required, and the cost and productivity related to the mechanical equipment are extremely deteriorated. Because of such problems, it is usually indispensable to wind up with combined yarn.
前述の中空糸膜をボビン、カセまたはドラムに巻き取る際に、中空糸膜を巻取り部に導入する場合は、トラバース機構が用いられる。トラバースは、ボビン巻きにおいては、ボビンの巻き幅に応じて反復移動し、綾巻きにするための糸の先導機能を有する。また、カセやドラム巻きにおいては、カセ枠やドラム枠への先導機能を有する。この場合は、必ずしも可動とならない場合もある。このようにトラバース部は、中空糸膜がその部分を接触しながら走行し、中空糸膜を所定の巻き位置にもっていく機能を有する。 When the hollow fiber membrane is wound around a bobbin, a cassette or a drum, a traverse mechanism is used when the hollow fiber membrane is introduced into the winding portion. In the bobbin winding, the traverse repeatedly moves according to the bobbin winding width, and has a thread leading function for traversing. Further, in case of cassette or drum winding, it has a leading function to the cassette frame or drum frame. In this case, it may not always be movable. Thus, the traverse portion has a function of traveling while the hollow fiber membrane is in contact with the portion, and bringing the hollow fiber membrane to a predetermined winding position.
本願発明者らは、トラバースの糸道の制御に着目し、この機構を改良し、テンション制御等は合糸としての走行を保持しつつ、実質的に中空糸膜1本での巻取り機構を発明した。以下に本巻取り機構の説明を行なう。重要となるのは、トラバースの前工程、トラバース工程の2つの工程となる。第1のトラバース前工程では、トラバース部まで中空糸膜は単糸で走行させる、この過程において中空糸膜は、各糸の糸道を分けるための走行中空糸膜間の間隔（走行ガイド間隔）をもたせるガイドを有する工程を走行さる。これは通常は走行させるローラーの構造上、横に一列に並んだ走行をとる。第2にトラバース部において、糸を巻き取るため、その巻取り方法に応じて中空糸膜は収束される。このトラバースの糸の走行部（トラバースガイド）において、糸は合糸化されテンション制御下で巻取り機に巻かれる。 The inventors of the present application paid attention to the control of the traverse yarn path, improved this mechanism, and the tension control and the like maintained a running as a combined yarn, while substantially winding a winding mechanism with one hollow fiber membrane. Invented. Hereinafter, the winding mechanism will be described. What is important is the two processes of the traverse process and the traverse process. In the first pre-traverse process, the hollow fiber membrane travels as a single yarn up to the traverse part. In this process, the hollow fiber membrane is spaced between the traveling hollow fiber membranes to separate the yarn path of each yarn (running guide interval). A process having a guide for providing This usually takes a run in a row on the structure of the roller to run. Second, since the yarn is wound up in the traverse portion, the hollow fiber membrane is converged according to the winding method. In the traverse yarn travel section (traverse guide), the yarn is combined and wound on a winder under tension control.
本願発明では、この合糸化の工程において、中空糸膜間に間隙を生じるようなトラバースガイドを用いる事により、実質的に単糸状態で中空糸膜を巻き取る方法を発明した。従来は、合糸巻取りのために用いられるトラバースガイドは、一つの谷部、スリットまたは円を有するものであった。これに対して、本願発明では、複数谷部、スリットまたは波型を有する円の形状からなるトラバースガイドを用い、かつトラバースガイドの各谷部またはスリット間の間隔が、前記の走行ガイド間隔の1/2以下、好ましくは1/3以下となるような構造を持たせた。これにより、走行中空糸膜を収束させながらも、単糸としての走行状態、巻取り状態を維持させることに成功した。また、トラバースガイドの谷部は、必ずしも糸1本に付き1つが必要ではなく、ガイドの谷をV字型ではなく、箱型に設計することで、一つのガイドの谷に2本の走行糸を通じても、谷部で2つに分かれ単糸での走行を維持でき、より簡単なガイド構造や細工での製造が可能である。 In the present invention, a method of winding up the hollow fiber membrane in a substantially single yarn state has been invented by using a traverse guide that creates a gap between the hollow fiber membranes in the step of synthesizing. Conventionally, the traverse guide used for winding the combined yarn has one valley, slit, or circle. On the other hand, in the present invention, a traverse guide having a plurality of valleys, slits, or a circular shape having a corrugated shape is used, and the interval between each valley or slit of the traverse guide is 1 of the travel guide interval. The structure was such that it was not more than / 2, preferably not more than 1/3. This succeeded in maintaining the running state and winding state as a single yarn while converging the running hollow fiber membrane. In addition, one traverse guide trough is not necessarily required per thread, and the guide trough is designed not in a V shape but in a box shape, so that two running yarns in one guide trough Can be divided into two at the valleys and can keep running with a single yarn, and can be manufactured with a simpler guide structure and workmanship.
上記の製造法による実質的に単糸で巻き取った中空糸膜束を用いて製造した血液浄化用透析器は、驚くべき事に、本願発明の目的とする、低分子タンパクの除去性の透析器内に存在する膜間での分布を均一化できる特性を有することが明らかとなった。その理由は、各中空糸膜が分離された状態で巻き取られることにより、それぞれに付与された捲縮が、近辺に存在する別の中空糸膜と異なった位相状態で存在するため、単に透析器パイプ内に中空糸膜が均一に分布されるのみならず、各々が干渉しあい、各中空糸膜の外側面が形成する透析液流動部の間隔（導水径）の均一性をもたらしたためと考える。 The dialyzer for blood purification manufactured using the hollow fiber membrane bundle wound substantially with a single yarn by the above manufacturing method is surprisingly a low-molecular-protein-removable dialysis object of the present invention. It was clarified that the distribution between the films existing in the vessel can be made uniform. The reason is that each hollow fiber membrane is wound in a separated state, so that the crimp applied to each hollow fiber membrane exists in a phase state different from that of another hollow fiber membrane present in the vicinity. This is because not only the hollow fiber membranes are uniformly distributed in the vessel pipe, but also the interference between each other, resulting in the uniformity of the interval (water conveyance diameter) of the dialysate fluidized part formed by the outer surface of each hollow fiber membrane. .
特に、中空糸膜透析器の端部における中空糸膜の分布形態が、均一性の良否を判定する要素となる。これは、前記した中空糸膜型透析器の製造工程において、中空糸膜束（バンドル）を透析器パイプに挿入することによりされることから、バンドルでの各中空糸膜の分散をそのまま、ウレタンでの固定部として反映するためである。 In particular, the distribution form of the hollow fiber membrane at the end of the hollow fiber membrane dialyzer is an element for determining whether the uniformity is good or bad. This is done by inserting the hollow fiber membrane bundle (bundle) into the dialyzer pipe in the manufacturing process of the hollow fiber membrane type dialyzer described above. It is for reflecting as a fixed part in.
ウレタン端面での中空糸膜の分布の評価は、端面を鉛直より観察し、特定の中空糸膜に対して、それに近接する複数の中空糸膜の分布を距離との関数として見た際に、存在確率が最も高くなる最短位置（距離）が、中空糸膜の充填率から想定される平均的な距離に対して、ある範囲内に存在していることにより見積もることができる。本発明では、端面の中空糸膜の円形固定位置の最外周に位置する中空糸膜を結んだほぼ真円形からなる円の面積と中空糸膜の占める面積の比である端面充填率（R）、端面に固定された任意の中空糸膜の中心から近接の中空糸膜の中心への距離を存在確率分布曲線で表した時の最近接中空糸膜の存在確率の最も高くなる距離（A）、中空糸膜の平均外径（B）としたとき、A×R／Bが0.75以上1.00以下としている。この値が、上記範囲に無い場合は、中空糸膜間隔が、非常に密になってる場所と疎になっている場所が共存することにより、分布はブロードであり、かつ上記数値が低くなるか、もしくは高くなる。すなわち、上記A×R／B値が、0.75から1.00の範囲に有る場合は、中空糸膜の存在の偏りやバラツキが少ないことを示す。A×R／B値が0.75を下回るような場合は、中空糸膜の存在状態が密状態と疎状態が各々ある程度の固まりとして存在することを意味し、このような場合は、クリアランス性能のバラツキが大きくなることがある。またA×R／B値が1.00を超えると中空糸膜の存在状態が非常にランダムに密疎が存在し分布がブロードとなる場合も、同様にクリアランス性能のバラツキが大きくなる可能性がある。より好ましくは、0.80から1.00の範囲である。 The evaluation of the distribution of the hollow fiber membranes on the urethane end face is when the end face is observed from the vertical, and for a specific hollow fiber membrane, the distribution of the plurality of hollow fiber membranes close to it is viewed as a function of the distance. The shortest position (distance) at which the existence probability is highest can be estimated by being within a certain range with respect to the average distance assumed from the filling rate of the hollow fiber membrane. In the present invention, the end face filling rate (R), which is the ratio of the area of a substantially circular circle connecting the hollow fiber membranes located at the outermost periphery of the circular fixing position of the hollow fiber membrane on the end face to the area occupied by the hollow fiber membrane The distance from the center of any hollow fiber membrane fixed to the end face to the center of the adjacent hollow fiber membrane as the existence probability distribution curve when the distance of the nearest hollow fiber membrane is the highest (A) When the average outer diameter (B) of the hollow fiber membrane is used, A × R / B is 0.75 or more and 1.00 or less. When this value is not within the above range, the distribution of the hollow fiber membranes is broad and the distribution is broad due to the coexistence of the places where the hollow fiber membranes are very dense and the places where the hollow fiber membranes are sparse. Or higher. That is, when the A × R / B value is in the range of 0.75 to 1.00, it indicates that there is little bias or variation in the presence of the hollow fiber membrane. When the A × R / B value is less than 0.75, it means that the hollow fiber membrane exists in a dense state and a sparse state as a certain amount of each, and in such a case, the clearance performance varies. May increase. Also, when the A × R / B value exceeds 1.00, there is a possibility that the variation in the clearance performance is similarly increased even when the hollow fiber membranes are present in a very random manner and the distribution is broad. More preferably, it is in the range of 0.80 to 1.00.
透析器における、低分子タンパク質の除去効率の分布の測定は、透析器の血液側の流通液の出口部を、多分割し各々のポイントから採取される処理液に対して、その濃度（Cout）を測定し、処理液の入口濃度（Cin）より、それらの値を用いて下記式に示すクリアランスを算出する事により各分割点での物質移動の状態を見積もることができる。クリアランスは、ダイライザー性能評価基準（日本人工臓器学会、昭和57年9月）に従って、血液流量200ml/min、透析液流量500ml/minで実施し、正味のろ過は0ml/minでコントロールし実施される。血液側に通液する低分子タンパク質溶液としては、ミオグロビン溶液を用いる。本願発明においては、中空糸膜のミオグロビンクリアランスが10ml/min以上が好ましい。これは、低分子タンパク質の除去に伴う臨床効果を得るための膜性能として必要特性となる。より高性能の除去性能を得、かつ本願発明の目的である安全性のリスク低減が効果的に発揮されることから、より好ましくは20ml/min以上、さらに好ましくは30ml/min以上である。また、過剰に高いクリアランス性能は、膜の孔径が大きくなり、流れの分布制御をしても通常の流れ部でも逆ろ過の影響が大きくなりうるため、クリアランスは100ml/min以下が好ましく、90ml/min以下がより好ましく、80ml/min以下がさらに好ましい。なお、偏流抑制、逆ろ過抑制の効果はクリアランス性能に最もよく表れ、また、低分子量物質よりも高分子量物質に対してより顕著であることから、本願発明においてはミオグロビン（分子量17,000、ストークス半径1.95Å）を用いて効果の確認を行った。
クリアランス（ml/min） = Cin ／ Cout ×200
The distribution of low-molecular-weight protein removal efficiency in the dialyzer is measured by dividing the outlet of the circulating fluid on the blood side of the dialyzer into multiple concentrations (Cout) for the processing solution collected from each point. And the state of mass transfer at each dividing point can be estimated by calculating the clearance shown in the following equation using those values from the inlet concentration (Cin) of the treatment liquid. Clearance was performed at a blood flow rate of 200 ml / min and a dialysate flow rate of 500 ml / min according to the criteria for evaluating the performance of the dilator (Japan Society for Artificial Organs, September 1982), and net filtration was controlled at 0 ml / min. The A myoglobin solution is used as the low molecular weight protein solution that passes through the blood side. In the present invention, the myoglobin clearance of the hollow fiber membrane is preferably 10 ml / min or more. This is a necessary characteristic as a membrane performance for obtaining a clinical effect accompanying the removal of a low molecular protein. It is more preferably 20 ml / min or more, and further preferably 30 ml / min or more, because higher performance removal performance is obtained and the safety risk reduction that is the object of the present invention is effectively exhibited. In addition, excessively high clearance performance increases the pore size of the membrane, and the influence of reverse filtration can be increased even in a normal flow part even if the flow distribution is controlled. Therefore, the clearance is preferably 100 ml / min or less, preferably 90 ml / min. Min or less is more preferable, and 80 ml / min or less is more preferable. In addition, since the effect of suppressing drift and suppression of reverse filtration is most apparent in the clearance performance, and is more remarkable for high molecular weight materials than low molecular weight materials, in the present invention, myoglobin (molecular weight 17,000, Stokes radius 1.95) The effect was confirmed using i).
Clearance (ml / min) = Cin / Cout × 200
透析器の端面における分割は、図1に示すように、透析液の入口部を上部基準にして、円形断面の中央部を中空糸膜束外円半径の半分の半径となる同心円を上下分割、外周部を45度角度で4分割した、計6分割とした。本願発明では、これら6分割した際の各部位に存在する中空糸膜のミオグロビンの透過性能であるクリアランス性能が、分割しない血液浄化器全体のクリアランス性能の±10%以内となる均一性を有することとしている。全体値よりも分割部におけるクリアランスが10%以上高い場合は、その部分において逆ろ過が誘起されていると考えられる、また低くなっている場合は、偏流等による物質交換能の低下が示唆される。本願における分割評価は、透析液の流入部を中心として、上下での流れ差異影響が最も大きくなり、左右の分布は、ある程度均等分配されやすいため、図1に示す分割での評価が最適である。また本願発明では、中空糸膜1本の物質移動を扱うのではなく、処理液体の協同領域の影響を見る。このため分割数は、各部の中空糸膜が数千本単位からなる1／6の膜面積部での集合状態での測定が妥当である。 As shown in FIG. 1, the dialyzer end face is divided into upper and lower parts of a concentric circle having a radius that is half the outer radius of the outer bundle of hollow fiber membrane bundles, with the inlet of the dialysate as the upper reference. The outer periphery was divided into four at 45 degree angles, for a total of six divisions. In the present invention, the clearance performance, which is the permeation performance of the myoglobin of the hollow fiber membrane present in each part when divided into six, has a uniformity that is within ± 10% of the clearance performance of the whole blood purifier that is not divided. It is said. If the clearance in the divided part is 10% or more higher than the overall value, it is considered that reverse filtration is induced in that part, and if it is lower, it indicates that the mass exchange capacity is reduced due to drift or the like . In the split evaluation in this application, the influence of the flow difference at the top and bottom is the greatest, mainly in the inflow part of the dialysate, and the distribution on the left and right is easily distributed to some extent, so the evaluation in the split shown in FIG. 1 is optimal. . In the present invention, the mass transfer of one hollow fiber membrane is not handled, but the influence of the cooperating region of the processing liquid is observed. For this reason, it is appropriate to measure the number of divisions in an aggregated state in a 1/6 membrane area portion in which the hollow fiber membranes in each part are composed of thousands units.
本発明において、中空糸膜の充填率は40〜65vol％が好ましい。本発明でいう充填率とは、中空糸膜型血液浄化器のケース鉛直断面における中空糸膜束の外周が形成する中空糸膜束面積に対する中空糸膜外周基準の鉛直断面積の総和の比である。充填率が高すぎると逆ろ過量が増大するため、透析使用時、エンドトキシンや造血阻害因子が透析液側から血液中に流入する可能性がある。したがって、中空糸膜の充填率は63vol％以下がより好ましく、60vol％以下がさらに好ましく、58vol％以下がよりさらに好ましい。また、中空糸膜の充填率が低すぎると透析液の偏流が発生し、逆ろ過の影響よりも偏流の影響による前述した６分割部でのクリアランスのバラツキが大きくなることがある。したがって、該充填率は42vol％以上がより好ましく、44vol％以上がさらに好ましく、46vol％以上がよりさらに好ましい。 In the present invention, the filling rate of the hollow fiber membrane is preferably 40 to 65 vol%. The filling rate in the present invention is the ratio of the sum of the vertical cross-sectional area of the hollow fiber membrane outer circumference reference to the hollow fiber membrane bundle area formed by the outer circumference of the hollow fiber membrane bundle in the case vertical cross-section of the hollow fiber membrane blood purifier. is there. If the filling rate is too high, the amount of reverse filtration increases, and therefore endotoxin and hematopoietic inhibitory factors may flow into the blood from the dialysate side during dialysis. Therefore, the filling rate of the hollow fiber membrane is more preferably 63 vol% or less, further preferably 60 vol% or less, and further preferably 58 vol% or less. In addition, if the filling rate of the hollow fiber membrane is too low, the dialysate drifts, and the above-described clearance at the 6-divided portion due to the drift may be larger than the reverse filtration. Therefore, the filling rate is more preferably 42 vol% or more, further preferably 44 vol% or more, and further preferably 46 vol% or more.
本発明において、中空糸膜の内径は170μm以上230μm以下であることが好ましい。内径が、170μmより小さくなると血液通液時の圧力損失により極度のろ過を生じることがある。したがって、中空糸膜内径は180μm以上がより好ましく、190μm以上がさらに好ましい。また、中空糸膜内径が230μm以上になると、血液の線速度低下による除去効率低下、プライミングボリュームの増加による体外循環血液量の増加による患者への負担が大きくなる可能性がある。したがって、中空糸膜内径は220μｍ以下がより好ましく、210μｍ以下がさらに好ましい。 In the present invention, the hollow fiber membrane preferably has an inner diameter of 170 μm or more and 230 μm or less. If the inner diameter is smaller than 170 μm, extreme filtration may occur due to pressure loss during blood flow. Therefore, the inner diameter of the hollow fiber membrane is more preferably 180 μm or more, and further preferably 190 μm or more. Further, when the hollow fiber membrane inner diameter is 230 μm or more, there is a possibility that the burden on the patient is increased due to a decrease in removal efficiency due to a decrease in blood linear velocity and an increase in the amount of extracorporeal blood due to an increase in priming volume. Accordingly, the inner diameter of the hollow fiber membrane is more preferably 220 μm or less, and further preferably 210 μm or less.
本発明において、血液浄化器内の中空糸膜の有効長は100mm以上300mm以下であることが好ましい。有効長の増加は、中空糸膜内部の流通時の圧力損失増加を起こし、ろ過を著しく高めてしまう。したがって、有効長は270mm以下がより好ましく、250mm以下がさらに好ましい。また、有効長が短いと、有効膜面積の確保のために中空糸膜本数を増加させる必要があり、各中空糸膜への血液の均等分配が難しくなるとか、透析器を作製する際のケースへの充填法等の生産上の技術課題も大きくなる可能性がある。したがって、中空糸膜の有効長は、より好ましくは150mm以上、さらに好ましくは180mm以上である。 In the present invention, the effective length of the hollow fiber membrane in the blood purifier is preferably 100 mm or more and 300 mm or less. An increase in the effective length causes an increase in pressure loss during circulation inside the hollow fiber membrane, and remarkably increases filtration. Therefore, the effective length is more preferably 270 mm or less, and further preferably 250 mm or less. In addition, if the effective length is short, it is necessary to increase the number of hollow fiber membranes in order to secure an effective membrane area, which makes it difficult to evenly distribute blood to each hollow fiber membrane, or when making a dialyzer Technical issues in production, such as filling into the tank, may also become large. Therefore, the effective length of the hollow fiber membrane is more preferably 150 mm or more, and further preferably 180 mm or more.
以下、本発明をさらに具体的に説明するために実施例、比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、実施例、比較例中のミオグロビンのクリアランス測定、端面での中空糸膜存在状態評価法については、以下の記載の方法に従った。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, about the clearance measurement of the myoglobin in an Example and a comparative example, and the hollow fiber membrane presence state evaluation method in an end surface, the method of the following description was followed.
（ミオグロビンクリアランスの測定）
透析器の血液側の流通液は、円形端面中心部に流入口のあるヘッダーを取りつけ、出口部を分割板を用いて、図1に示すような多分割を行なう。試験液は、0.1g/lの濃度で透析液（キンダリー液2号を35倍希釈）に溶解したミオグロビン（sigma M−0630）溶液を用いた。血液（ミオグロビン溶液）入口流量200ml/min、分割部の全てから回収される出口流量200ml/min、透析液（ミオグロビン溶解液と同一組成）流量500ml/minの条件にて透析操作を実施する。流通開始5分後に、処理液の入口液、分割部からの出口液または全体の混合液をサンプリングし、入口濃度（Cin）、出口濃度（Cout）を紫外吸収による定量法から算出した。これらの値と下記式により、各々の分割部のクリアランス、全体のクリアランスを算出した。
クリアランス（ml/min） = Cin ／ Cout ×200
(Measurement of myoglobin clearance)
The circulating fluid on the blood side of the dialyzer is divided into multiple parts as shown in FIG. 1 by attaching a header having an inlet at the center of the circular end face and using a dividing plate at the outlet. The test solution used was a myoglobin (sigma M-0630) solution dissolved in dialysate (Kindary solution No. 2 was diluted 35 times) at a concentration of 0.1 g / l. Dialysis is performed under the conditions of a blood (myoglobin solution) inlet flow rate of 200 ml / min, an outlet flow rate of 200 ml / min recovered from all of the divided portions, and a dialysate (same composition as myoglobin solution) flow rate of 500 ml / min. Five minutes after the start of distribution, the inlet liquid of the processing liquid, the outlet liquid from the dividing section, or the entire mixed liquid was sampled, and the inlet concentration (Cin) and outlet concentration (Cout) were calculated from a quantitative method using ultraviolet absorption. From these values and the following equation, the clearance of each divided portion and the overall clearance were calculated.
Clearance (ml / min) = Cin / Cout × 200
（中空糸の内径、外径、膜厚の測定）
中空糸断面のサンプルは以下のようにして得ることができる。中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ2〜3mmの穴に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットする。得られた中空糸膜断面サンプル、投影機Nikon−12Aを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定した。中空糸膜断面1個につき2方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面1個の内径および外径とし、膜厚は（外径−内径）／2で算出した。10断面について同様に測定を行い、平均値を外径（B）、内径、膜厚とした。
(Measurement of inner diameter, outer diameter and film thickness of hollow fiber)
A sample having a hollow fiber cross section can be obtained as follows. Insert an appropriate number of hollow fiber membranes into a hole with a diameter of 2 to 3 mm in the center of the slide glass so that the hollow fiber membrane does not fall out, and cut with a razor on the upper and lower surfaces of the slide glass. Using the obtained hollow fiber membrane cross-section sample and a projector Nikon-12A, the short diameter and long diameter of the cross section of the hollow fiber membrane were measured. Measure the short axis and long axis in two directions for each cross section of hollow fiber membrane, and calculate the arithmetic average value of each as the inner diameter and outer diameter of one hollow fiber membrane cross section. The film thickness is calculated as (outer diameter-inner diameter) / 2. did. Measurement was similarly performed on 10 cross sections, and the average values were defined as the outer diameter (B), the inner diameter, and the film thickness.
（端面充填率の測定）
透析器端面に存在する中空糸膜束の最も外周に位置する場所が形成する円が成す径を、ノギスを用いて5点測定する。この時、糸が極端に円周部より外れているようなものは除く。この平均値を用いて、中空糸膜束面積を算出する。上記で求めた中空糸膜外径（B）を用いて中空糸膜外面基準の断面積を算出する。これに端面束中に含有される糸本数を乗じ、中空糸膜束中に占める中空糸膜部面積を求め、上記の中空糸膜束面積に対する中空糸膜部面積の割合を端面充填率（R）として求める。
中空糸膜部面積＝π×｛（B）／2｝2×中空糸膜本数
端面充填率（vol％）＝中空糸膜部面積／中空糸膜束面積
(Measurement of end face filling rate)
Using a caliper, measure the diameter of a circle formed by a place located on the outermost periphery of the hollow fiber membrane bundle existing on the end face of the dialyzer. At this time, the thread that is extremely off the circumference is excluded. Using this average value, the hollow fiber membrane bundle area is calculated. The cross-sectional area of the hollow fiber membrane outer surface reference is calculated using the hollow fiber membrane outer diameter (B) determined above. Multiplying this by the number of yarns contained in the end face bundle, the hollow fiber membrane part area occupying in the hollow fiber membrane bundle is obtained, and the ratio of the hollow fiber membrane part area to the hollow fiber membrane bundle area is calculated as the end face filling rate (R ).
Hollow fiber membrane area = π × {(B) / 2} 2 × Hollow fiber membrane end face filling rate (vol%) = Hollow fiber membrane area / Hollow fiber membrane bundle area
（最近接中空糸膜の存在分布評価）
最近接中空糸膜の存在分布評価は、以下の方法による。一連の操作は、画像処理装置（Image-Pro-Plus、Media Cybernetics,Inc製）およびコンピューター上で実施される。糸本数約10000本からなる透析器の端面の観察像を無作為に各視野中に約200個程度の中空糸膜が含まれるようにほぼ正四角形の20視野を撮る。各視野中の中央付近の30個の中空糸膜について、各々の中空糸膜の重心点から周囲に存在する別の中空糸膜の重心点までの距離を求める。この操作を全視野に対して実施し、任意の中空糸膜に対する別の中空糸膜の存在確率分布を示す分布曲線を作成する。この際、20μmの幅で刻んだヒストグラムから分布状態を評価した。これにより、任意の中空糸膜の最近接中空糸膜の存在確率が最も高くなる距離（A）を求めた。
(Evaluation of the distribution of the closest hollow fiber membranes)
The presence distribution of the closest hollow fiber membrane is evaluated by the following method. A series of operations is performed on an image processing apparatus (Image-Pro-Plus, manufactured by Media Cybernetics, Inc.) and a computer. The observation image of the end face of the dialyzer consisting of about 10000 yarns is taken in 20 fields of approximately a regular square so that about 200 hollow fiber membranes are randomly included in each field of view. For 30 hollow fiber membranes in the vicinity of the center in each field of view, the distance from the center of gravity of each hollow fiber membrane to the center of gravity of another hollow fiber membrane present in the vicinity is determined. This operation is performed for the entire visual field, and a distribution curve showing the existence probability distribution of another hollow fiber membrane with respect to an arbitrary hollow fiber membrane is created. At this time, the distribution state was evaluated from a histogram cut at a width of 20 μm. Thus, the distance (A) at which the existence probability of the closest hollow fiber membrane of any hollow fiber membrane was the highest was obtained.
（実施例1）
紡糸原液として、セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5重量%、N−メチル−ピロリドン57.75重量%、トリエチレングリコール24.75%を180℃にて溶解したものを用いた。これを2重管口金の外周部より吐出し、芯液として流動パラフィンを吐出し、乾湿式紡糸により、中空糸膜を作成した。中空糸膜は、ノズル直下の空中走行後、凝固、水洗、グリセリン処理、乾燥を行なった。この間、中空糸膜は、4本が平行に走行させる多錘での紡糸を実施し、全ての工程は、1本づつをガイドにより分けて走行させた。ガイドにより分けられた中空糸膜の間隔は、10mmであった。
この後、４本の中空糸膜を、横に4つの谷部を配置し中心間隔4mmを有するセラミック製トラバースガイドの1本づつを通した後、4本の中空糸膜を1本のボビンに巻き取った。この後、巻き取ったボビンを捲縮付与工程として80℃のエアー下で20時間放置した。得られた中空糸膜は、内径199μm、膜厚15μmであった。また、中空糸膜には捲縮が形成されていた。その後ボビンから２点カセ巻き機により中空糸膜をカセに巻取り、中空糸膜バンドルを作成した。この時、透析器のサイズに応じて糸巻き数を設定し所望の膜面積、充填率の透析器を得る。バンドルは、所定長に切断後、遠心により中空部の流動パラフィンを除去し、血液透析器の円筒容器に挿入した後、ウレタン樹脂により端部の遠心接着を実施し、ウレタン樹脂の固化後、余分な樹脂を切断し、中空糸膜型血液透析器に組み立てた。この後、再度中空部の流動パラフィンをヘキサンにて洗浄した。透析器の膜面積は1.5m2、充填率は48%、有効長は225mmである。
(Example 1)
As the spinning dope, a solution prepared by dissolving 17.5% by weight of cellulose triacetate (manufactured by Daicel Chemical Industries), 57.75% by weight of N-methyl-pyrrolidone, and 24.75% of triethylene glycol at 180 ° C. was used. This was discharged from the outer periphery of the double tube cap, liquid paraffin was discharged as the core liquid, and a hollow fiber membrane was created by dry and wet spinning. The hollow fiber membrane was subjected to solidification, water washing, glycerin treatment, and drying after running in the air directly under the nozzle. During this time, the hollow fiber membranes were spun with multiple spindles that run in parallel, and all the steps were run separately by guides. The interval between the hollow fiber membranes divided by the guide was 10 mm.
Then, after passing four hollow fiber membranes one by one through a ceramic traverse guide having four troughs on the side and a center interval of 4 mm, the four hollow fiber membranes are put on one bobbin. Winded up. Thereafter, the wound bobbin was left in air at 80 ° C. for 20 hours as a crimping step. The obtained hollow fiber membrane had an inner diameter of 199 μm and a film thickness of 15 μm. Further, crimps were formed in the hollow fiber membrane. Thereafter, the hollow fiber membrane was wound around the bobbin with a two-point casserole to produce a hollow fiber membrane bundle. At this time, the number of thread windings is set according to the size of the dialyzer to obtain a dialyzer having a desired membrane area and filling rate. After the bundle is cut to a predetermined length, the liquid paraffin in the hollow part is removed by centrifugation, inserted into a cylindrical container of a hemodialyzer, and then subjected to centrifugal bonding at the end with urethane resin. The resin was cut and assembled into a hollow fiber membrane hemodialyzer. Thereafter, the liquid paraffin in the hollow portion was washed again with hexane. The membrane area of the dialyzer is 1.5 m 2 , the filling rate is 48%, and the effective length is 225 mm.
得られた試験品のミオグロビンのクリアランス（ml/min）を5本の透析器で測定した。測定結果を表1に示す。また、透析器端面の、端面充填率Rは0.53、中空糸膜の平均外径Bは229μm、最近接距離Ａは、420μmであり、A×R／Bは0.97となった。 The myoglobin clearance (ml / min) of the obtained test product was measured with five dialyzers. Table 1 shows the measurement results. Further, the end face filling rate R of the dialyzer end face was 0.53, the average outer diameter B of the hollow fiber membrane was 229 μm, the closest distance A was 420 μm, and A × R / B was 0.97.
（実施例2）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル4800P）18重量%、ポリビニルピロリドン（BASF社製K90）4重量%、ジメチルアセトアミド74重量%、水4重量%の混合溶解液を用いた。これを2重管口金の外周部より吐出し、芯液としてジメチルアセトアミド45重量%、水55重量%の溶液を吐出し、乾湿式紡糸により、中空糸膜を作成した。中空糸膜は、ノズル直下の空中走行後、凝固、水洗を行なった後、ギヤ式の捲縮付与装置を通過させた。この間、中空糸膜は、12本を平行に走行させる多錘での紡糸を実施し、全ての工程は、1本づつをガイドにより分けて走行させた。ガイドにより分けられた中空糸膜の間隔は、10mmである。
この後、12本の中空糸膜を縦方向に配置させ、スリットの中心間隔5mmを有する櫛形トラバースガイドを通して、1枠のカセに巻き取った。この時、透析器のサイズに応じた所望の糸巻き本数とする。巻き取ったカセは、フィルムに包み、所定の長さに切断後、洗浄、乾燥を実施した。中空糸膜は、内径200μm、膜厚30μmであった。また、中空糸膜には捲縮が形成されていた。バンドルは、血液透析器の円筒容器に挿入した後、ウレタン樹脂により端部の遠心接着を実施し、ウレタン樹脂の固化後、余分な樹脂を切断し、中空糸膜型血液透析器に組み立てた。透析器の膜面積は1.5m2、充填率は59%、有効長は235mmである。
(Example 2)
As a spinning dope, a mixed solution of 18% by weight of polyethersulfone (Sumika Excel 4800P manufactured by Sumika Chemtex Co., Ltd.), 4% by weight of polyvinylpyrrolidone (K90 manufactured by BASF), 74% by weight of dimethylacetamide, and 4% by weight of water was used. . This was discharged from the outer periphery of the double tube cap, a solution of 45% by weight of dimethylacetamide and 55% by weight of water was discharged as a core solution, and a hollow fiber membrane was created by dry and wet spinning. The hollow fiber membrane was allowed to pass through a gear-type crimp imparting device after running in the air directly under the nozzle, solidifying and washing with water. During this time, the hollow fiber membranes were spun with multiple spindles that run 12 in parallel, and all the steps were run separately by guides. The interval between the hollow fiber membranes divided by the guide is 10 mm.
Thereafter, 12 hollow fiber membranes were arranged in the longitudinal direction, and wound around one cassette through a comb traverse guide having a slit center distance of 5 mm. At this time, the desired number of spools according to the size of the dialyzer is set. The wound cassette was wrapped in a film, cut to a predetermined length, washed and dried. The hollow fiber membrane had an inner diameter of 200 μm and a film thickness of 30 μm. Further, crimps were formed in the hollow fiber membrane. After the bundle was inserted into a cylindrical container of a hemodialyzer, the end portion was centrifugally bonded with urethane resin. After the urethane resin was solidified, excess resin was cut and assembled into a hollow fiber membrane hemodialyzer. The membrane area of the dialyzer is 1.5 m 2 , the filling rate is 59%, and the effective length is 235 mm.
得られた試験品のミオグロビンのクリアランス（ml/min）を5本の透析器で測定した。測定結果を表2に示す。また、透析器端面の、端面充填率Rは0.62、中空糸膜の平均外径Bは260μm、最近接距離Ａは342μmであり、A×R／Bは0.82となった。 The myoglobin clearance (ml / min) of the obtained test product was measured with five dialyzers. The measurement results are shown in Table 2. Further, the end face filling rate R of the dialyzer end face was 0.62, the average outer diameter B of the hollow fiber membrane was 260 μm, the closest distance A was 342 μm, and A × R / B was 0.82.
（比較例1）
中空糸膜の製造工程として、トラバースへの導入直前までは（実施例1）と同一工程により中空糸膜を製造した。この後、トラバースに対して、４本の中空糸膜を合糸し、一つの谷部を有するトラバースガイドを通して、1本のボビンに巻き取った。この後、巻き取ったボビンを捲縮付与工程として80℃のエアー下で20時間放置した。得られた中空糸膜は、内径199μm、膜厚15μmであった。また、中空糸膜には捲縮が形成されていた。その後実施例1と同様に、中空糸膜型血液透析器に組み立てた。透析器の膜面積は1.5m2、充填率は48%、有効長は225mmである。
(Comparative Example 1)
As a hollow fiber membrane production process, a hollow fiber membrane was produced by the same process as in Example 1 until immediately before introduction into the traverse. Thereafter, four hollow fiber membranes were combined with the traverse and wound around one bobbin through a traverse guide having one trough. Thereafter, the wound bobbin was left in air at 80 ° C. for 20 hours as a crimping step. The obtained hollow fiber membrane had an inner diameter of 199 μm and a film thickness of 15 μm. Further, crimps were formed in the hollow fiber membrane. Thereafter, in the same manner as in Example 1, a hollow fiber membrane hemodialyzer was assembled. The membrane area of the dialyzer is 1.5 m 2 , the filling rate is 48%, and the effective length is 225 mm.
得られた試験品のミオグロビンのクリアランス（ml/min）を5本の透析器で測定した。測定結果を表3に示す。４本の中空糸膜を合糸でボビンに捲いたため中空糸膜同士の捲縮の位相がずれず、よって透析液の偏流が発生し均一なクリアランス性能が得られなかったものと思われる。また、透析器端面の、端面充填率Rは0.53、中空糸膜の平均外径Bは229μm、最近接距離Ａは295μmであり、A×R／Bは0.68となった。 The myoglobin clearance (ml / min) of the obtained test product was measured with five dialyzers. Table 3 shows the measurement results. The four hollow fiber membranes are wound around the bobbin with the combined yarn, so that the crimp phases of the hollow fiber membranes are not shifted. Therefore, it is considered that the dialysate drifts and uniform clearance performance cannot be obtained. The end face filling ratio R of the dialyzer end face was 0.53, the average outer diameter B of the hollow fiber membrane was 229 μm, the closest distance A was 295 μm, and A × R / B was 0.68.
（比較例2）
中空糸膜の製造工程として、トラバースへの導入直前までは実施例２と同一工程により中空糸膜を製造した。この後、12本の中空糸膜を合糸し、単一の7mmのスリット幅を有するトラバースガイドを通して、1枠のカセに巻き取った。この時、透析器のサイズに応じた所望の糸巻き本数とする。巻き取ったカセは、フィルムに包み、所定の長さに切断後、洗浄、乾燥を実施した。中空糸膜は、内径200μm、膜厚30μmであった。また、中空糸膜には捲縮が形成されていた。バンドルは、血液透析器の円筒容器に挿入した後、ウレタン樹脂により端部の遠心接着を実施し、ウレタン樹脂の固化後、余分な樹脂を切断し、中空糸膜型血液透析器に組み立てた。透析器の膜面積は1.5m2、充填率は59%、有効長は235mmである。
(Comparative Example 2)
As a hollow fiber membrane production process, a hollow fiber membrane was produced by the same process as in Example 2 until immediately before introduction into the traverse. Thereafter, twelve hollow fiber membranes were combined and wound on one frame cassette through a traverse guide having a single slit width of 7 mm. At this time, the desired number of spools according to the size of the dialyzer is set. The wound cassette was wrapped in a film, cut to a predetermined length, washed and dried. The hollow fiber membrane had an inner diameter of 200 μm and a film thickness of 30 μm. Further, crimps were formed in the hollow fiber membrane. After the bundle was inserted into a cylindrical container of a hemodialyzer, the end portion was centrifugally bonded with urethane resin. After the urethane resin was solidified, excess resin was cut and assembled into a hollow fiber membrane hemodialyzer. The membrane area of the dialyzer is 1.5 m 2 , the filling rate is 59%, and the effective length is 235 mm.
得られた試験品のミオグロビンのクリアランス（ml/min）を5本の透析器で測定した。測定結果を表4に示す。表に示すように、均一なクリアランス性能が観察されなかった。透析器端面の端面充填率Rは0.63、中空糸膜の平均外径Bは260μm、最近接距離Ａは292μmであり、A×R／Bは0.71となった。 The myoglobin clearance (ml / min) of the obtained test product was measured with five dialyzers. Table 4 shows the measurement results. As shown in the table, uniform clearance performance was not observed. The end face filling rate R of the dialyzer end face was 0.63, the average outer diameter B of the hollow fiber membrane was 260 μm, the closest distance A was 292 μm, and A × R / B was 0.71.
本発明の血液浄化器は、逆ろ過により透析液に含まれる不純物（エンドトキシンや造血阻害因子など）、血中老廃物が血液に逆戻りすることを抑制することができるため、高い安全性と尿毒物質除去性能を両立できる。したがって、血液透析や血液透析ろ過、血液ろ過などに好適に用いることができ、産業の発展に寄与することが大である。 The blood purifier according to the present invention can prevent impurities (endotoxin, hematopoietic inhibitory factor, etc.) contained in dialysate and blood waste products from returning to the blood by reverse filtration. Both removal performance can be achieved. Therefore, it can be suitably used for hemodialysis, hemodiafiltration, blood filtration and the like, and greatly contributes to industrial development.
１：透析液流入部
1: Dialysate inlet
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