JP3537136B2 - 生理的数値を予測する方法および装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野） 本発明は、一般に、生体系で存在している標的化学分析
物の濃度を測定する方法および装置に関する。さらに特
定すると、本発明は、モニタリングシステムおよびＭｉ
ｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ（ＭＯＥ）アルゴ
リズムから得られた一連の測定値を使用して、分析物の
濃度を予測する方法およびモニタリングシステムに関す
る。

【０００２】（発明の背景） Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓモデルは、分
類および回帰用の統計的方法である（Ｗａｔｅｒｈｏｕ
ｓｅ，Ｓ．，「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄ
Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９７，
Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ」）。Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅは、Ｍｉｘ
ｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓモデルを理論的な視
野から論述し、それらを他のモデル（例えば、トリー
（ｔｒｅｅｓ）、切換回帰モデル（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ
ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌｓ）、モジュラーネ
ットワーク）と比較している。Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅの
論文で記述された第一の外延（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）
は、モデルの構造およびパラメータを習得するための建
設的アルゴリズムであり、これは、再帰的な分割によ
り、着想されている。Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅの論文で記
述された第二の外延は、このモデルのパラメータを習得
するためのベイズ法である。これらの外延は、小さなサ
イズから中程度のサイズのデータセットに関して、標準
的なＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓモデルお
よび他の統計的なモデルと実験的に比較されている。Ｗ
ａｔｅｒｈｏｕｓｅはまた、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ
Ｅｘｐｅｒｔｓの枠組みを、大規模な語彙音声認識シス
テム内の音響モデル化に応用することを記述している。

【０００３】このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓモデルは、タンパク質の二次構造の予測に使用され
ている（Ｂａｒｌｏｗ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏ
ｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，１３
（３），ｐ．１７５〜１８３，１９９５）。この方法で
は、入力データは、群集され（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ）、
そして一連の異なるネットワークをトレーニングする
（ｔｒａｉｎ）のに使用された。Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃ
ａｌ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓをタン
パク質の二次構造の予測に応用しても、単一ネットワー
クより有利とは言えないことが明らかとなった。

【０００４】Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
アルゴリズムはまた、以下を含めた種々の異なる種類の
データセットの分析に応用されている：ヒトの運動系
（Ｇｈａｈｒａｍａｎｉ，Ｚ．ａｎｄ Ｗｏｌｐｅｒ
ｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６（６６２３）：３
９２〜３９５，１９９７）；および経済分析（Ｈａｍｉ
ｌｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ Ｓｕｓｍｅｌ，Ｒ．，Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃｓ，６４
（１−２）：３０７〜３３３，１９９４）。

【０００５】（発明の要旨） 本発明は、生体系で存在している分析物の濃度を継続的
にまたは連続的に測定する方法および装置（例えば、モ
ニタリングまたは試料採取システム）を提供する。この
方法は、生体系から継続的にまたは連続的に生信号（ｒ
ａｗ ｓｉｇｎａｌ）を検出することを伴い、ここで、
この生信号は、この分析物に特異的に関連している。較
正工程が実行されて、この生信号を、生体系で存在して
いる分析物の濃度を示す測定値と相関させる。これらの
検出工程および較正工程は、選択した時間間隔で、一連
の測定値を得るために、使用される。一旦、この一連の
測定値が得られると、本発明の方法は、Ｍｉｘｔｕｒｅ
ｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ（ＭＯＥ）アルゴリズムを使
用して、測定値の予測を提供する。

【０００６】この生信号は、任意の適当な感知方法論を
使用して、得ることができ、これには、例えば、生体系
に感知装置を直接的に接触させることに頼る方法；観血
的試料採取法、観血を最小にした試料採取法および非観
血的試料採取法により、生体系から試料を抽出する方法
であって、ここで、この感知装置は、抽出した試料と接
触されている方法；生体系に感知装置を間接的に接触さ
せることに頼る方法などが含まれる。本発明の好ましい
実施態様では、観血を最小にした試料採取法または非観
血的試料採取法を使って生体系から試料を抽出する方法
が使用される。上述の方法のいずれかと共に使用される
感知装置は、この生信号を生じるために、適当な感知要
素を使用でき、これには、物理要素、化学要素、電気化
学要素、光化学要素、分光測光要素、旋光分析要素、比
色分析要素、放射分析要素などが挙げられるが、これら
に限定されない。本発明の好ましい実施態様では、バイ
オセンサが使用され、これは、電気化学感知要素を含
む。

【０００７】本発明の特定の１実施態様では、この生信
号は、生体系の皮膚面または粘膜面と操作可能に接触し
て配置された経皮試料採取システムを使用して、得られ
る。この試料採取システムは、任意の適当な試料採取法
（例えば、イオン泳動）を使用して、その分析物を生体
系から経皮的に抽出する。この経皮試料採取システム
は、生体系の皮膚面または粘膜面と操作可能に接触して
維持され、継続的なまたは連続的な分析物測定を提供す
る。

【０００８】本発明の好ましい実施態様では、測定値を
予測するのに、Ｍｉｘｔｕｒｅｓｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
アルゴリズムが使用される。この一般的なＭｉｘｔｕｒ
ｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムは、以下の一
連の等式により、表わされる：ここで、個々のエクスパ
ートは、以下の線形形式を有する：

【０００９】

【数３７】 ここで、（Ａｎ）は、対象分析物であり、ｎは、エクス
パートの数であり、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測し
た分析物である；そしてｗ_iは、パラメータであり、そ
して個々のエクスパートＡｎ_iは、さらに、等式（２）
として示す式により、定義される：

【００１０】

【数３８】 ここで、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測した分析物で
ある；Ｐ_jは、ｍ個のパラメータのうちの１個であり、
ｍは、典型的には、１００未満である；ａ_ijは、係数で
ある；そしてｚ_iは、定数である；さらに、ここで、重
み値ｗ_iは、等式（３）として示す式により、定義され
る：

【００１１】

【数３９】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_k（等式３
の分子にあるｄ_iは、ｄ_kの１個であることに注意）は、
等式２と類似したパラメータセットであり、これは、重
みｗ_iを決定するのに使用される；ｄ_kは、等式４で与え
られる：

【００１２】

【数４０】 ここで、α_jkは、係数であり、Ｐ_jは、ｍ個のパラメー
タのうちの１個であり、ここで、ω_kは、定数である。

【００１３】本発明の他の目的は、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを使用して、血中グ
ルコース値を予測することにある。１局面では、本発明
の方法は、継続的なまたは連続的な血中グルコース測定
を行うイオン泳動試料採取装置と共に、使用される。１
実施態様では、このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅ
ｒｔｓアルゴリズムは、事実上、以下のとおりである：
ここで、個々のエクスパートは、以下の線形形式を有す
る：

【００１４】

【数４１】 ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、３個のエ
クスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_iは、エク
スパートｉが予測した分析物である；ｗ_iは、パラメー
タであり、そして個々のエクスパートＢＧ_iは、さら
に、等式６、７および８として示した式により、定義さ
れる：

【００１５】

【数４２】 ここで、ＢＧ_iは、エクスパートｉが予測した分析物で
ある；パラメータには、ｔｉｍｅ（この試料採取システ
ムが生体系と操作可能に配置されて以来の経過時間）、
ａｃｔｉｖｅ（活性信号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信
号）、およびＢＧ／ｃｐ（較正点での血中グルコース
値）が挙げられる；ｐ_i、ｑ_i、ｒ_iおよびｓ_iは、係数で
ある；そしてｔ_iは、定数である；さらに、ここで、重
み値ｗ_iは、等式９、１０および１１として示した式に
より、定義される：

【００１６】

【数４３】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_iは、（等
式６、７および８と類似した）パラメータセットであ
り、これは、等式９、１０および１１で与えられる重み
ｗ_iを決定するのに使用され、そして：

【００１７】

【数４４】 ここで、τ_i、β_i、γ_iおよびδ_iは、係数であり、ここ
で、ε_iは、定数である。

【００１８】血中グルコース値を予測する他の実施態様
では、このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆＥｘｐｅｒｔｓアル
ゴリズムは、事実上、以下のとおりである：ここで、個
々のエクスパートは、以下の線形形式を有する：

【００１９】

【数４５】 ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、３個のエ
クスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_iは、エク
スパートｉが予測した分析物である；ｗ_iは、パラメー
タであり、そして個々のエクスパートＢＧ_iは、さら
に、等式１６、１７および１８として示した式により、
定義される：

【００２０】

【数４６】 ここで、ＢＧ_iは、エクスパートｉが予測した分析物で
ある；パラメータには、ｔｉｍｅ_c（この試料採取シス
テムの較正からの経過時間）、ａｃｔｉｖｅ（活性信
号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信号）、およびＢＧ／ｃ
ｐ（較正点での血中グルコース値）が挙げられる；
ｐ_i、ｑ_i、ｒ_iおよびｓ_iは、係数である；そしてｔ
_iは、定数である；さらに、ここで、重み値ｗ_iは、等式
１９、２０および２１として示した式により、定義され
る：

【００２１】

【数４７】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_iは、（等
式６、７および８と類似した）パラメータセットであ
り、これは、等式１９、２０および２１で与えられる重
みｗ_iを決定するのに使用され、そして：

【００２２】

【数４８】 ここで、τ_i、β_i、γ_iおよびδ_iは、係数であり、ここ
で、ε_iは、定数である。

【００２３】これらの計算では、パラメータは、置き換
えることができ、そして／または他のパラメータを含め
ることができ、例えば、ｔｉｍｅパラメータ（例えば、
上記のように、この試料採取システムが生体系と接触し
て配置されて以来の経過時間、または試料採取システム
を較正して以来の経過時間）は、変えることができ、ま
たは同じ等式で複数の時間パラメータを使用でき、この
場合、これらのパラメータは、適当に重みが加えられ
る。さらに別のパラメータには、温度、イオン泳動電
圧、および皮膚導電性が挙げられるが、これらに限定さ
れない。それに加えて、有効な較正を保証するために、
較正検査が使用できる。

【００２４】本発明のさらに他の目的は、被験体中の分
析物（例えば、血中グルコース）を測定する方法を提供
することにある。１実施態様では、この方法は、グルコ
ース感知装置を被験体に操作可能に接触させて、血中グ
ルコースを検出し、それにより、この感知装置から生信
号を得ることを伴う。この生信号は、このグルコースと
特異的に関連しており、そして較正工程を使用して、被
験体の血中グルコース濃度を示す測定値に変換される。
本発明の１局面では、この感知装置は、近赤外分光計で
ある。本発明の他の局面では、この感知手段は、電気化
学感知要素を備えたバイオセンサを含む。

【００２５】また、本発明の目的は、生体系で存在して
いる分析物を継続的にまたは連続的に測定するモニタリ
ングシステムを提供することにある。このモニタリング
システムは、試料採取手段、感知手段、およびマイクロ
プロセッサ手段（これは、この試料採取手段および感知
手段を制御する）の操作可能な組合せから形成される。
この試料採取手段は、生体系の皮膚面または粘膜面を横
切って分析物を生体系から継続的にまたは連続的に抽出
するように、使用される。この感知手段は、この試料採
取手段により抽出された分析物と操作可能に操作可能に
接触して配列されており、感知手段が抽出分析物から生
信号（この信号は、この分析物と特異的に関連してい
る）を得ることができるようにされている。このマイク
ロプロセッサ手段は、この試料採取手段および感知手段
と連絡しており、そして（ａ）継続または連続測定期間
中にて、選択した時間間隔で、一連の生信号を得るよう
に試料採取手段または感知手段を制御するため；（ｂ）
この生信号を、生体系で存在している分析物の濃度を示
す測定値と相関させるため；そして（ｃ）Ｍｉｘｔｕｒ
ｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを使用して、
測定値を予測するために、使用される。１局面では、こ
のモニタリングシステムは、生体系から分析物を抽出す
るために、イオン泳動電流を使用する。

【００２６】本発明のさらなる目的は、被験体中の血中
グルコースを測定するためのモニタリングシステムを提
供することにある。このモニタリングシステムは、感知
手段およびマイクロプロセッサ手段の操作可能な組合せ
から形成される。この感知手段は、被験体、または被験
体から抽出したグルコース含有試料と操作可能に接触す
るように適応されており、そして被験体中の血中グルコ
ースと特異的に関連した生信号を得るのに使用される。
このマイクロプロセッサ手段は、この感知手段と連絡し
ており、そして（ａ）選択した時間間隔で、一連の生信
号（これは、血中グルコースと特異的に関連している）
を得るように感知手段を制御するため；（ｂ）この生信
号を、被験体中に存在している血中グルコースの濃度を
示す測定値と相関させるため；そして（ｃ）Ｍｉｘｔｕ
ｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを使用し
て、測定値を予測するために、使用される。

【００２７】さらなる局面では、このモニタリングシス
テムは、電気化学感知要素を備えたバイオセンサを含
む。別の局面では、このモニタリングシステムは、近赤
外分光計を含む。

【００２８】本発明のさらなる目的、利点および新規の
特徴は、一部には、以下に続く説明で述べられており、
また、一部には、以下を検討すると、当業者に明らかと
なるか、または本発明を実施することにより、習得され
得る。

【００２９】（好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明を詳細に記述する前に、本発明は、特定の組成物
または生体系それ自体に限定されず、変更し得ることが
認められる。本明細書中で使用する術語は、特定の実施
態様のみを記述する目的のためにあり、限定するものと
は解釈されないこともまた、認められる。

【００３０】本明細書および添付の請求の範囲で使用す
る単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で
明らかにそうでないと指示していなければ、複数の指示
物を含むことを述べておく。それゆえ、例えば、「ａｎ
ａｎａｌｙｔｅ」の対象物は、２個またはそれ以上の
このような分析物の混合物を含むなど。

【００３１】他に指示がなければ、本明細書中で使用す
る全ての技術用語および化学用語は、本発明が関連する
当業者が通例理解しているものと同じ意味を有する。本
発明を実行する際に、本明細書中で記述したものと類似
または同等の任意の方法および材料が使用できるもの
の、本明細書中では、好ましい材料および方法が記述さ
れている。

【００３２】本発明を記述し請求する際に、以下の術語
は、以下で述べる定義に従って、使用される。

【００３３】（１．０．０ 定義） 「分析物」および「標的分析物」との用語は、任意の生
理学的な対象分析物（これは、化学分析、物理分析、酵
素分析または光学分析において、検出および／または測
定される特定の物質または成分である）を意味するよう
に、本明細書中で使用される。検出可能な信号（例え
ば、化学信号または電気化学信号）は、このような分析
物またはそれらの誘導体から、直接的または間接的にい
ずれかで、得ることができる。さらに、「分析物」およ
び「物質」との用語は、本明細書中では、交換可能に使
用され、そして同じ意味を有すると解釈され、それゆ
え、任意の対象物質を包含する。好ましい実施態様で
は、この分析物は、生理学的な対象分析物（例えば、グ
ルコース、または生理学的作用を有する化学薬品（例え
ば、薬剤または薬物））である。

【００３４】「試料採取装置」または「試料採取システ
ム」とは、対象分析物の濃度を測定する目的で、生体系
から試料を得るための任意の装置を意味する。本明細書
中で使用する「試料採取」との用語は、一般に、膜（例
えば、皮膚または粘膜）を横切って、生体系から物質
を、観血的に、観血を最小にして、または非観血的に抽
出することを意味する。この膜は、天然または人工であ
り得、植物性または動物性（例えば、天然皮膚または人
工皮膚、血管組織、腸組織など）であり得る。典型的に
は、その試料採取手段は、「レザバ」または「収集レザ
バ」と操作可能に接触しており、ここで、この試料採取
手段は、生体系からレザバへと分析物を抽出してレザバ
中で分析物を得るために、使用される。「生体系」と
は、生きている系および人工的に維持された系の両方を
含む。観血を最小にした試料採取法および非観血的試料
採取法の例には、イオン泳動、超音波泳動（ｓｏｎｏｐ
ｈｏｒｅｓｉｓ）、吸引、電気穿孔、熱穿孔（ｔｈｅｒ
ｍａｌ ｐｏｒａｔｉｏｎ）、受動拡散、マイクロファ
イン（ミニチュア）ランスまたはカニューレ、皮下移植
片またはインサート、およびレーザー装置が挙げられ
る。音波泳動は、皮膚の透過性を高めるために、超音波
を使用する（例えば、Ｍｅｎｏｎら、（１９９４）Ｓｋ
ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７：１３０〜１３９
を参照）。適当な音波泳動試料採取システムは、国際公
開第ＷＯ９１／１２７７２号（これは、１９９１年９月
５日に公開された）で記述されている。受動拡散試料採
取装置は、例えば、国際公開第ＷＯ９７／３８１２６号
（これは、１９９７年１０月１６日に公開された）；第
ＷＯ９７／４２８８８号、第ＷＯ９７／４２８８６号、
第ＷＯ９７／４２８８５号および第ＷＯ９７／４２８８
２号（これらは、全て、１９９７年１１月２７日に公開
された）、および第ＷＯ９７／４３９６２号（これは、
１９９７年１１月２７日に公開された）で記述されてい
る。レーザー装置は、小さなレーザー光線を使用して、
患者の皮膚上層を通る穴を焼く（例えば、Ｊａｃｑｕｅ
ら、（１９７８）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ
ｏｇｙ ８８：８８〜９３を参照）。観血的な試料採取
法の例には、伝統的な針および注射器または真空試料チ
ューブ装置が挙げられる。

【００３５】「収集レザバ」との用語は、生体系から抽
出した試料を含有させるための任意の適当な閉じこめ手
段を記述するのに使用される。例えば、この収集レザバ
は、イオン伝導性物質（その中にイオンを有する水）を
含有する容器であり得、あるいは、それは、この水を適
所に保つのに使用される物質（例えば、スポンジ様物質
または親水性高分子）であり得る。このような収集レザ
バは、ゲルの形状（例えば、ディスクまたはパッドの形
状のヒドロゲル）であり得る。ヒドロゲルは、典型的に
は、「収集インサート」と呼ばれる。他の適当な収集レ
ザバには、チューブ、バイアル、毛細管収集装置、カニ
ューレ、およびミニチュアエッチングした、切除した、
または成形した流路が挙げられるが、これらに限定され
ない。

【００３６】この試料採取システム用の「ハウジング」
は、さらに、試料採取システムを自動様式で操作するた
めに、適当な電子機器（例えば、マイクロプロセッサ、
メモリー、表示装置および他の回路部品）および電源を
含むことができる。

【００３７】本明細書中で使用する「モニタリングシス
テム」とは、生体系で存在している生理学的な分析物を
継続的または連続的に測定するのに有用なシステムを意
味する。このようなシステムは、典型的には、試料採取
手段、感知手段、およびマイクロプロセッサ手段（これ
は、試料採取手段および感知手段と操作可能に連絡して
いる）を含むが、これらに限定されない。

【００３８】本明細書中で使用する「人工」との用語
は、例えば、インビボまたはインビトロで成長または培
養された単分子層厚さ以上の細胞の集合体を意味し、こ
れは、有機体の組織として機能するが、実際には、既存
の原料または宿主から誘導または切除されない。

【００３９】「被験体」との用語は、任意の温血動物を
包含し、これには、哺乳類（例えば、ヒトおよび他の霊
長類（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿類および
猿種）；家畜類（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギお
よびウマ）；家庭で飼われる哺乳類（例えば、イヌおよ
びネコ）；実験動物（齧歯類（例えば、マウス、ラット
およびモルモット）を含めて）などであるが、これらに
限定されない）のメンバーが挙げられる。この用語は、
特定の年齢および性別を指定しない。それゆえ、成人
（成体）および新生児（新生動物）の被験体を含むと解
釈される。

【００４０】本明細書中で使用する「継続測定」との用
語は、特定の生体系から得られる一連の２回以上の測定
を意図しており、これらの測定は、これらの一連の測定
が得られる時間にわたって、生体系と操作可能に接触し
て維持される単一の装置を使用して、得られる。この用
語は、それゆえ、連続測定を含む。

【００４１】本明細書中で使用する「経皮」との用語
は、経皮法および経粘膜法の両方（すなわち、皮膚組織
または粘膜組織を横切る標的分析物の抽出）を含む。
「経皮」に関連して本明細書中で記述されている本発明
の局面は、他に特定されていなければ、経皮法および経
粘膜法の両方に適用することを意味している。

【００４２】「経皮抽出」または「経皮抽出した」との
用語は、任意の非観血的または観血を最小にした試料採
取方法であり、これは、例えば、皮膚（例えば、角質
層）または粘膜組織の表面を横切って、組織面の下から
分析物を抽出および／または輸送することを伴う。この
用語は、それゆえ、イオン泳動（逆イオン泳動）、電気
浸透、超音波泳動、微小透析、吸引、および受動拡散を
含む。これらの方法は、もちろん、皮膚貫入エンハンサ
ーまたは皮膚浸透性向上法（例えば、微小針を使ったテ
ープ剥離または穿刺）と組み合わせることができる。
「経皮抽出した」との用語はまた、熱穿孔、電気穿孔、
マイクロファインランス、マイクロファインカニュー
レ、皮下移植片またはインサートなどを使用する抽出法
を包含する。

【００４３】「イオン泳動」との用語は、組織に電気エ
ネルギーを加えることによって、組織を横切って物質を
輸送する方法を意味する。従来のイオン泳動では、輸送
される物質の容器として供するために、組織面には、レ
ザバが設けられる。イオン泳動は、例えば、固定したア
ノードおよびカソード「イオン泳動電極」間で直流（Ｄ
Ｃ）を使用して電位を確立することにより、アノードお
よびカソードイオン泳動電極間で直流を交互にすること
により、または（各電極が交互にアノードまたはカソー
ドとなるように）イオン泳動電極間で交番極性（ＡＰ）
で電流を流すことにより、当業者に公知の標準方法を使
用して、実行できる。

【００４４】「逆イオン泳動」との用語は、加えた電位
または電流を経由して膜を横切る生体液からの物質の移
動を意味する。逆イオン泳動では、抽出した物質を受容
するために、組織面には、レザバが設けられる。

【００４５】「電気浸透」とは、電場で誘発した対流流
れを経由して膜を通る物質の移動を意味する。イオン泳
動、逆イオン泳動および電気浸透との用語は、本明細書
中では、イオン伝導性媒体を介して膜に電位を加える
と、膜（例えば、上皮膜）を横切る任意のイオン的に荷
電したまたは非荷電の物質の移動を意味するように、交
換可能に使用される。

【００４６】「感知装置」、「感知手段」または「バイ
オセンサ装置」との用語は、対象分析物またはその誘導
体を測定するのに使用できる任意の装置を包含する。血
液分析物を検出するのに好ましい感知装置には、一般
に、電気化学装置および化学装置が挙げられる。電気化
学装置の例には、Ｃｌａｒｋ電極システム（例えば、Ｕ
ｐｄｉｋｅら、（１９６７）Ｎａｔｕｒｅ ２１４：９
８６〜９８８を参照）、および他の電流測定装置、電量
測定装置または電位差測定装置が挙げられる。化学装置
の例には、Ｌｉｆｅｓｃａｎ（登録商標）グルコースモ
ニターで使用されるような通常の酵素ベース反応が挙げ
られる（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎ
ｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）（例えば、Ｐｈｉｌ
ｌｉｐｓらの米国特許第４，９３５，３４６号を参
照）。

【００４７】「バイオセンサ」または「バイオセンサ装
置」には、「センサ要素」が挙げられるが、これに限定
されず、これには、「バイオセンサ電極」、「感知電
極」または「作用電極」が挙げられるが、これらに限定
されず、これは、ある時点でまたは所定時間にわたって
電気信号の量を測定するためにモニターされる電極を意
味し、この信号は、次いで、ある化学化合物の濃度と相
関している。この感知電極は、この分析物またはその誘
導体を電気信号に変換する反応表面を含む。この反応表
面は、任意の導電性材料、例えば、白金族金属（白金、
パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウムおよび
イリジウムを含めて）、ニッケル、銅、銀および炭素だ
けでなく、それらの酸化物、二酸化物、配合物または合
金から構成できる。電流測定バイオセンサを作成するの
に適当な触媒物質、膜、および製作技術は、Ｎｅｗｍａ
ｎ，Ｊ．Ｄ．，ら、（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ６７（２４），４５９４〜４５９９，１９
９５）により、記述されている。

【００４８】この「センサ要素」は、バイオセンサ電極
に加えて、他の部品を含むことができ、例えば、それ
は、「参照電極」および「対電極」を含むことができ
る。「参照電極」との用語は、本明細書中では、参照電
位を供給する電極を意味し、例えば、電位は、参照電極
と作用電極との間で、確立できる。「対電極」との用語
は、本明細書中では、電気化学回路にある電極であっ
て、電流源またはシンク（ｓｉｎｋ）として作用して電
気化学回路を完成させる電極を意味する。この回路に参
照電極が含まれていてこの電極が対電極の機能を果たす
ことができる場合、対電極を使用することは必須ではな
いものの、この参照電極が供給する参照電位は、平衡状
態にあるとき、最も安定であるので、別個の対電極およ
び参照電極を有することが好ましい。もし、この参照電
極が対電極としてさらに作用する必要があるなら、参照
電極を通って流れる電流は、この平衡を乱し得ない。結
果的に、対電極および参照電極として機能する別個の電
極が最も好ましい。

【００４９】１実施態様では、この「センサ要素」の
「対電極」は、「双峰（ｂｉｍｏｄａｌ）電極」を含
む。本明細書中で使用される「双峰電極」との用語は、
典型的には、例えば、（この「センサ要素」の）対電極
および（この「試料採取手段」の）イオン泳動電極の両
方として、非同時的に作用できる電極を意味する。

【００５０】「反応表面」および「反応面」との用語
は、この感知電極の表面であって、以下の（１）、
（２）、（３）および（４）である表面を意味するよう
に、本明細書中にて、交換可能に使用される：（１）分
析物を含有する電解質含有物質（例えば、ゲル）の表面
と接触している表面か、または分析物またはその誘導体
がその供給源からそこを通って流れる表面；（２）触媒
物質（例えば、炭素、白金、パラジウム、ロジウム、ル
テニウム、またはニッケルおよび／またはそれらの酸化
物、二酸化物および配合物または合金）または電気化学
反応部位を与える物質から構成される表面；（３）化学
信号（例えば、過酸化水素）を電気信号（例えば、電
流）へと変換する表面；および（４）その電極面を規定
する表面であって、この電極面は、反応性物質から構成
されるとき、検出可能で再現的に測定可能な電気信号
（これは、この電解質中に存在している分析物の量と相
関できる）を生じるのに充分な速度で、この電気化学反
応を駆動するのに充分である。

【００５１】「イオン伝導性材料」とは、イオン伝導性
を与える任意の材料を意味し、この材料を介して、電気
化学的に活性な種が拡散できる。このイオン伝導性材料
は、例えば、電解質を含有する固体、液体または半固体
（例えば、ゲル形状）の材料であり得、これは、主とし
て、水およびイオン（例えば、塩化ナトリウム）から構
成でき、一般に、５０重量％以上の水を含有する。この
材料は、ゲル、スポンジまたはパッドの形状であり得る
（例えば、電解質溶液で浸すことができる）か、または
電解質を含有しかつ電気的に活性な種（特に、対象分析
物）がそこを通って通過できる任意の他の材料であり得
る。

【００５２】「生理学的な効果」との用語は、被験体で
生じる効果であって、予定した治療目的を達成する効果
を包含する。好ましい実施態様では、生理学的な効果と
は、治療する被験体の症状が阻止または改善されること
を意味する。例えば、生理学的な効果があれば、患者の
生存率を延長する効果でありそうである。

【００５３】本明細書中で使用する「積層体」とは、少
なくとも２層の結合した層から構成される構造体を意味
する。これらの層は、溶接によりまたは接着剤の使用を
介して、結合され得る。溶接の例には、以下が挙げられ
るが、これらに限定されない：超音波溶接、熱結合、お
よび誘導的に連結した局在化加熱に続く局在化流動。通
例の接着剤の例には、感圧接着剤、熱硬化性接着剤、シ
アノアクリレート接着剤、エポキシド、接触接着剤、お
よび感熱接着剤が挙げられるが、これらに限定されな
い。

【００５４】本明細書中で使用する「収集アセンブリ」
とは、数層から構成される構造体を意味し、この場合、
このアセンブリは、少なくとも１個の収集インサート
（例えば、ヒドロゲル）を含有する。本発明の収集アセ
ンブリの一例には、マスク層、収集インサートおよび保
持層があり、この場合、これらの層は、互いに適当な機
能的関係で保持されるが、必ずしも積層体ではない（す
なわち、これらの層は、共に結合され得ない）。これら
の層は、例えば、連動形状または摩擦により、共に保持
され得る。

【００５５】本明細書中で使用する「自動センサアセン
ブリ」とは、一般に、マスク層、収集インサート、保持
層、電極アセンブリおよび支持トレイを含む構造体を意
味する。この自動センサアセンブリはまた、ライナーを
含み得る。このアセンブリの層は、互いに適当な機能的
関係で保持されている。

【００５６】このマスク層および保持層は、好ましく
は、検出する分析物（化学信号）（例えば、グルコー
ス）を実質的に不浸透性の材料から構成される；しかし
ながら、この材料は、他の物質を浸透できる。「実質的
に不浸透性」とは、この材料が、（例えば、拡散によ
る）化学信号の輸送を少なくするかまたはなくす材料を
意味する。この材料は、低レベルの化学信号の輸送を許
容できるが、但し、この物質を通る化学信号は、この感
知電極において、著しいエッジ効果を引き起こさない。

【００５７】本明細書中で使用される「実質的に平坦
な」とは、僅かに曲がった表面（例えば、被験体の前腕
または上腕）と接触する平面を含む。「実質的に平坦
な」表面は、（すなわち、この表面と皮膚との間の接触
に）適合できる形状を有する表面である。

【００５８】「Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔ
ｓ（ＭＯＥ）」アルゴリズムは、本発明を実施する際に
使用される。本発明と関連して有用なＭｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムは、以下の一連の
等式により、表わされる：ここで、個々のエクスパート
は、以下の線形形式を有する：

【００５９】

【数４９】 ここで、（Ａｎ）は、対象分析物であり、ｎは、エクス
パートの数であり、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測し
た分析物である；そしてｗ_iは、パラメータであり、そ
して個々のエクスパートＡｎ_iは、さらに、等式（２）
として示す式により、定義される：

【００６０】

【数５０】 ここで、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測した分析物で
ある；Ｐ_jは、ｍ個のパラメータのうちの１個であり、
ｍは、典型的には、１００未満である；ａ_ijは、係数で
ある；そしてｚ_iは、定数である；さらに、ここで、重
み値ｗ_iは、等式（３）として示す式により、定義され
る：

【００６１】

【数５１】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_k（等式３
の分子にあるｄ_iは、ｄ_kの１個であることに注意）は、
等式２と類似したパラメータセットであり、これは、重
みｗ_iを決定するのに使用される；ｄ_kは、等式４で得ら
れる：

【００６２】

【数５２】 ここで、α_jkは、係数であり、Ｐ_jは、ｍ個のパラメー
タのうちの１個であり、ここで、ω_kは、定数である。

【００６３】このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓアルゴリズムは、データ分析用の汎用予測技術であ
る。この方法は、結果を予測するために、切換アルゴリ
ズムと共に、多重線形回帰の重ね合わせを使用する。任
意数の入力／出力変数が実行できる。この方法での未知
の係数は、最大事後確率法により、決定される。

【００６４】この方法は、典型的には、以下のようにし
て、実行される。全ての変数の予想範囲に及ぶ入力／出
力対の実験データセットが集められる。これらの変数
は、次いで、このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓをトレーニングするのに、使用される（すなわち、
未知の係数を決定するのに、使用される）。これらの係
数は、例えば、Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉ
ｚａｔｉｏｎ法を使用して、決定される（Ｄｅｍｐｓｔ
ｅｒ，Ａ．Ｐ．，Ｎ．Ｍ．Ｌａｉｒｄ，ａｎｄＤ．Ｂ．
Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ−Ｍｅｔｈｏｄｏ
ｌｏｇｉｃａｌ） ３９：（１），１９７７）。一旦、
これらの係数が判明すると、このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏ
ｆ Ｅｘｐｅｒｔｓは、新しいデータセットに容易に適
用される。

【００６５】本明細書中で使用する「パラメータ」と
は、それを変えるとそれで表わされる現象の種々のケー
スが生じるような、数式で現れる任意の定数または変数
を意味する（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎ
ａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃ
ｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ，Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒら、
Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ
Ｉｎｃ．，１９９４）。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録
商標）モニター（Ｃｙｇｎｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏ
ｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に関連して、パラメータとは、
アルゴリズムで計算した血中グルコース値の値に影響を
及ぼす変数である。このＭｉｘｔｕｒｅｓｏｆ Ｅｘｐ
ｅｒｔｓアルゴリズムに対して、これらのパラメータに
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：時間
（このモニターを被験体に適用して以来の経過時間；お
よび／または較正以来の経過時間）；活性信号；較正信
号；その較正点での血中グルコース値；皮膚温度；皮膚
導電性；およびイオン泳動電圧。これらのパラメータの
いずれかの値が変化すると、計算した血中グルコース値
が変わると予想できる。 これらの計算では、パラメー
タは、置き換えることができ、および／または他のパラ
メータを含めることができ、例えば、時間パラメータ
（例えば、上記のように、この試料採取システムが生体
系と操作可能に配置されて以来の経過時間、または試料
採取システムを較正して以来の経過時間）は、変えるこ
とができ、または同じ等式で複数の時間パラメータを使
用でき、この場合、これらのパラメータは、適当に重み
が加えられる。

【００６６】本明細書中で使用する「印刷された」との
用語は、電極用調合物（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒｍ
ｕｌａｔｉｏｎ）を基板（すなわち、ベース支持体）の
表面上へと実質的に均一に付着させることを意味してい
る。当業者は、ある物質を基板上へと実質的に均一に付
着させるために、種々の方法（例えば、グラビア型印
刷、押出コーティング、スクリーンコーティング、噴
霧、塗布など）が使用され得ることを理解している。

【００６７】本明細書中で使用する「偏り」とは、推定
量の予想値とパラメータの真の値との間の差を意味す
る。「偏り」は、特に、確率分布のパラメータ値を概算
する際に、統計的な文脈で使用される。例えば、線形回
帰の場合であって、ここで、ｘ＝ａに対して、ｙ＝ｍｘ
＋ｂなら、「ａ」での偏りは、（ｍａ＋ｂ）−ａに等し
い。

【００６８】本明細書中で使用する「減衰」とは、ある
量の規模が徐々に減じることを意味し、例えば、センサ
電極を使用して検出された電流であって、この場合、こ
の電流は、特定の分析物の濃度と相関しており、検出さ
れた電流は、徐々に低下するが、この分析物の濃度は、
低下しない。

【００６９】（２．０．０ 一般方法） 本発明は、生体系で存在している標的分析物の濃度を測
定するために感知装置を使用することにより、得られた
データを分析することに関する。好ましい実施態様で
は、この感知装置は、バイオセンサを含む。他の好まし
い実施態様では、生体系から少量の標的分析物を抽出
し、次いで、この標的分析物の濃度を感知および／また
は定量するために、試料採取装置が使用される。このバ
イオセンサを使った測定および／または試料採取装置を
使った試料採取は、継続様式で実行できる。継続測定に
より、標的分析物濃度の変動を厳密にモニタリングでき
るようになる。

【００７０】本発明の一般方法では、生信号は、感知装
置から得られ、この信号は、生体系で存在している標的
分析物に関連している。この生信号は、任意の適当な感
知方法論を使用して、得ることができ、これには、例え
ば、生体系に感知装置を直接的に接触させることに頼る
方法；観血的試料採取法、観血を最小にした試料採取法
および非観血的試料採取法により、生体系から試料を抽
出する方法であって、ここで、この感知装置は、抽出し
た試料と接触されている方法；生体系に感知装置を間接
的に接触させることに頼る方法などが含まれる。本発明
の好ましい実施態様では、観血を最小にした試料採取法
または非観血的試料採取法を使って生体系から試料を抽
出する方法が使用される。上述の方法のいずれかと共に
使用される感知装置は、この信号を生じるために、適当
な感知要素を使用でき、これには、物理要素、化学要
素、電気化学要素、光化学要素、分光測光要素、旋光分
析要素、比色分析要素、放射分析要素などが挙げられる
が、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様
では、バイオセンサが使用され、これは、電気化学感知
要素を含む。

【００７１】本発明の他の実施態様では、被験体中の血
中グルコースを検出し、それにより、この生信号を発生
させるために、近赤外グルコース感知装置が使用され
る。本発明の方法で使用するのに適当な多数の近赤外グ
ルコース感知装置は、当該技術分野で公知であり、容易
に入手できる。例えば、近赤外線拡散−反射レーザー分
光装置は、Ｙａｎｇらの米国特許第５，２６７，１５２
号で記述されている。類似の近赤外分光測定装置はま
た、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌらの米国特許第５，０８６，２
２９号、およびＲｏｂｉｎｓｏｎらの米国特許第４，９
７５，５８１号で記述されている。これらの近赤外装置
は、１つまたはそれ以上のグルコース特異的な波長での
吸収を測定する伝統的な反射および透過近赤外分析方法
を使用しており、この生信号を得るために、適当な位置
（例えば、指先、皮膚の皺、瞼、または前腕の表面）で
被験体と接触できる。

【００７２】上記方法論のいずれかを使用して得た生信
号は、次いで、既知ユニットの分析物特異的な値に変換
されて、この感知装置から得た信号が判定される。この
判定は、この感知装置で測定された応答と対応する分析
物特異的な値との間の関係をモデル化するために、数学
的な変換（本発明では、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘ
ｐｅｒｔｓアルゴリズム）を使用する。それゆえ、本明
細書中では、例えば、（バイオセンサで検出された）電
気化学信号または（近赤外検出器で検出された）近赤外
吸収スペクトルと生体系の標的分析物とを関連づけるた
めに、較正段階が使用される。

【００７３】予測された分析物の値は、必要に応じて、
引き続いた工程において、生体系の様相を制御するのに
使用できる。１実施態様では、予測された分析物の値
は、生体系の様相を制御するために、いつ、どの程度の
レベルで、一定の成分を添加すべきかを決定するのに使
用される。好ましい実施態様では、この分析物の値は、
フィードバック制御ループにおいて、生体系での生理学
的な効果を制御するのに使用できる。

【００７４】上記一般方法は、もちろん、広範囲の生体
系、標的分析物および／または感知法と共に、使用でき
る。特に好ましい組合せの決定は、本開示の教示を受け
たとき、当業者の技術範囲内である。これらの方法は、
生体系にある任意の化学分析物および／または物質を測
定するのに広範に適用できるものの、本発明は、グルコ
ースまたはグルコース代謝物を定量または定性するため
に、電気化学バイオセンサを使う非観血的試料採取シス
テムで使用するように、特別に例示されている。

【００７５】（２．１．０ 生信号の獲得） この生信号は、生体系と操作可能に接触している任意の
感知装置を使用して、得ることができる。このような感
知装置は、物理的、化学的、電気化学的、分光測光的、
旋光分析的、比色分析的、放射分析的などの測定法を使
用できる。それに加えて、この感知装置は、生体系と直
接的または間接的に接触できるか、または観血的試料採
取法、観血を最小にした試料採取法または非観血的試料
採取法を使用して生体系から試料を抽出する試料採取装
置と共に、使用できる。好ましい実施態様では、生体系
から試料を得るために、観血を最小にした試料採取装置
または非観血的試料採取装置が使用され、この感知装置
は、電気化学感知要素を備えたバイオセンサを含む。

【００７６】この分析物は、化学分析、物理分析、酵素
分析または光学分析において検出および／または測定し
たいと思っている生体系の任意の特定の物質または成分
であり得る。このような分析物には、アミノ酸、疾患状
態または疾患を表示する酵素基質または産物、疾患状態
または疾患の他のマーカー、嗜癖薬物、治療剤および／
または薬物（例えば、テオフィリン、抗ＨＩＶ剤、リチ
ウム、抗癲癇剤、サイクロスポリン、化学療法剤）、電
解質、生理学的な対象分析物（例えば、尿酸塩／尿酸、
炭酸塩、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、
重炭酸塩（ＣＯ₂）、グルコース、尿素（血中尿素窒
素）、乳酸塩／乳酸、ヒドロキシ酪酸塩、コレステロー
ル、トリグリセリド、クレアチン、クレアチニン、イン
シュリン、ヘマトクリット、およびヘモグロビン）、血
液ガス（二酸化炭素、酸素、ｐＨ）、脂質、重金属（例
えば、鉛、銅）などが挙げられるが、これらに限定され
ない。好ましい実施態様では、この分析物は、生理学的
な対象分析物（例えば、グルコース）、または生理学的
な作用を有する化学薬品（例えば、薬剤または薬物）で
ある。

【００７７】この分析物を検出し易くするために、この
収集レザバには、酵素が配置でき、または、もし、数個
の収集レザバを使用するなら、この酵素は、これらのレ
ザバの一部または全部に配置できる。選択した酵素は、
抽出した分析物との反応の生成物が感知できる（例え
ば、電流の発生から電気化学的に検出でき、この電流
は、検出可能であり、反応する分析物の濃度または量に
比例している）程度まで、この反応を触媒できる。適当
な酵素には、グルコースオキシダーゼがあり、これは、
グルコースをグルコン酸と過酸化水素に酸化する。適当
なバイオセンサ電極上で過酸化水素を引き続いて検出す
ると、過酸化水素分子１個あたり、２個の電子が発生
し、これらは、電流を生じ、これは、検出でき、この装
置に入るグルコースの量と関連している。グルコースオ
キシダーゼ（ＧＯｘ）は、容易に入手でき、そして周知
の触媒特性を有する。しかしながら、他の酵素もまた、
対象分析物または基質との反応を触媒してそのように反
応する分析物の量と比例して検出可能な生成物を発生す
る限り、使用できる。

【００７８】類似した様式で、本発明では、多数の他の
分析物特異的な酵素システムが使用でき、これらの酵素
システムは、ほぼ同じ一般方式で、作用する。例えば、
過酸化水素を検出するバイオセンサ電極は、アルコール
オキシダーゼ酵素システムを使って、エタノールを検出
するように使用でき、または、同様に、尿酸塩オキシダ
ーゼシステムを使って、尿酸を、ウレアーゼシステムを
使って、尿素を、コレステロールオキシダーゼシステム
を使って、コレステロールを、そしてキサンチンオキシ
ダーゼシステムを使って、テオフィリンを検出するよう
に使用できる。

【００７９】それに加えて、（過酸化水素分解酵素ベー
スの検出に使用する）オキシダーゼ酵素は、他のレドッ
クス系（例えば、デヒドロゲナーゼ酵素ＮＡＤ−ＮＡＤ
Ｈ）（これは、追加分析物を検出するための別の経路を
提供する）で置き換えることができる。デヒドロゲナー
ゼベースのセンサは、（媒介化学作用を介して）、金ま
たは炭素から作製された作用電極を使用できる。この型
のモニタリングに適当な分析物の例には、コレステロー
ル、エタノール、ヒドロキシ酪酸塩、フェニルアラニ
ン、トリグリセリドおよび尿素が挙げられるが、これら
に限定されない。さらに、この酵素は、なくすことがで
き、そして検出は、分析物の電気化学的な検出または電
位差測定的な検出に頼ることができる。このような分析
物には、重金属（例えば、コバルト、鉄、鉛、ニッケ
ル、亜鉛）、酸素、炭酸塩／二酸化炭素、塩化物、フッ
化物、リチウム、ｐＨ、カリウム、ナトリウム、および
尿素が挙げられるが、これらに限定されない。また、本
明細書中で記述した試料採取システムは、治療薬のモニ
タリング、例えば、抗癲癇剤（例えば、フェニトイ
ン）、化学療法剤（例えば、アドリアマイシン）、機能
亢進（例えば、リタリン）、および抗臓器拒絶（例え
ば、サイクロスポリン）をモニターするために、使用で
きる。

【００８０】特に好ましい実施態様では、生体系から継
続的な経皮試料または経粘膜試料を得るために、試料採
取装置が使用され、対象分析物は、グルコースである。
さらに具体的には、非観血的なグルコースモニタリング
装置は、広範囲のグルコース濃度にわたって、動物被験
体のグルコース値の変化を測定するのに使用される。こ
の試料採取方法は、経皮的なグルコース抽出に基づいて
おり、この感知方法は、電気化学的な検出技術に基づい
ている。この装置は、この生体系と連続的に接触でき、
予めプログラムされた間隔でグルコース濃度を測定する
ために、グルコース試料を自動的に得ることができる。

【００８１】試料採取は、イオン泳動電流を用いて、患
者の皮膚を通ってグルコースを非観血的に抽出すること
により、継続的に実行される。さらに特定すると、患者
の皮膚の表面には、イオン泳動電流が流される。この電
流を流したとき、イオンまたは荷電した分子は、他の無
電荷分子または粒子（例えば、グルコース）に沿って引
き、これらは、皮膚の表面に配置された収集レザバに引
き込まれる。この収集レザバは、任意のイオン伝導性材
料を含有し得、好ましくは、親水性物質、水および電解
質から構成されたヒドロゲルの形状である。この収集レ
ザバは、さらに、グルコースと酸素との反応を触媒する
酵素を含有し得る。この酵素は、好ましくは、グルコー
スオキシダーゼ（ＧＯｘ）であり、これは、グルコース
と酸素との間の反応を触媒して、過酸化水素を生成す
る。この過酸化水素は、バイオセンサ電極の触媒面で反
応して、電子を発生させ、これらは、検出可能なバイオ
センサ電流（生信号）を作る。一定時間にわたって得ら
れたバイオセンサ電流の量に基づいて、測定を行うが、
この測定は、一定時間にわたって収集レザバに引き込ま
れるグルコースの量に関連している。好ましい実施態様
では、この反応は、この収集レザバ中の実質的に全ての
グルコースが反応を受けて検出不可能になるまで、継続
でき、発生した全バイオセンサ電流は、被験体中のグル
コースの濃度と関連している。

【００８２】この反応が完結すると、このプロセスは、
繰り返され、次の測定がなされる。さらに具体的には、
このイオン泳動電流は、再度、流されて、グルコース
は、皮膚表面を通って、この収集レザバへと引き出さ
れ、この反応は、バイオセンサ電流を生じるために、触
媒される。これらの試料採取（抽出）および感知操作
は、皮膚表面の真下の間質液からのグルコースがヒドロ
ゲル収集パッドへと抽出されてその場所でＧＯｘ酵素と
接触するように、一体化する。このＧＯｘ酵素は、この
ヒドロゲル中のグルコースおよび酸素を過酸化水素へと
変換し、これは、Ｐｔベースのセンサに拡散して、この
センサと反応し、酸素を再生し電子を形成する。これら
の電子は、電気信号を発生し、これは、測定され、分析
され、そして血中グルコース値と相関する。

【００８３】生理学的な分析物を継続的にモニターする
ための一般化した方法は、国際公開第ＷＯ９７／２４０
５９号（これは、１９９７年７月１０日に公開された）
で開示されている。その公報で述べられているように、
この分析物は、ヒドロゲル（これは、好ましくは、国際
公開第ＷＯ９７／０２８１１号（これは、１９９７年１
月３０日に公開された）で記述された種類の親水性物質
から構成される）を含有するレザバへと抽出される。適
切なヒドロゲル物質には、ポリエチレンオキシド、ポリ
アクリル酸、ポリビニルアルコール、および関連した親
水性高分子物質（これは、水と配合して、水性ゲルを形
成する）が挙げられる。

【００８４】上記の非観血的なグルコースモニタリング
装置では、バイオセンサ電極は、このヒドロゲルの表面
であって皮膚と接触するヒドロゲルの表面とは反対の表
面上に、位置している。このセンサ電極は、検出器とし
て作用し、これは、そのレドックス反応において過酸化
水素により発生する電流を検出し、さらに具体的には、
この電極の白金面で触媒されたレドックス反応により生
じる電子により発生する電流を検出する。グルコースの
イオン泳動抽出用のこのような電極アセンブリおよび装
置の詳細は、国際公開第ＷＯ９６／００１１０号（これ
は、１９９６年１月４日に公開された）および国際公開
第ＷＯ９７／１０４９９号（これは、１９９７年３月２
日に公開された）で開示されている。

【００８５】今ここで、図１Ａおよび１Ｂを参照する
と、経皮感知装置で使用するイオン泳動収集レザバおよ
び電極アセンブリの一例は、一般に、２で示されてい
る。このアセンブリは、２個のイオン泳動収集レザバ４
および６を含み、各々には、その中に、それぞれ、導電
性媒体８および１０（好ましくは、ヒドロゲルパッド）
が配置されている。第一（１２）および第二（１４）リ
ング形イオン泳動電極は、それぞれ、導電性媒体８およ
び１０と接触している。第一イオン泳動電極１２は、３
個のバイオセンサ電極を取り囲み、これらは、また、導
電性媒体８、作用電極１６、参照電極１８、および対電
極２０と接触している。ガードリング２２は、これらの
バイオセンサ電極をイオン泳動電極１２から分離して、
このイオン泳動回路から生じるノイズを最小にする。導
電性接点は、これらの電極と、付随した電源および制御
手段（下記）との間の連絡を与える。導電性媒体１０に
は、類似のバイオセンサ電極配置を接触でき、またはこ
の媒体は、酵素感知手段がそれと接触し得ない。

【００８６】今ここで、図２を参照すると、図１Ａおよ
び１Ｂのイオン泳動収集レザバおよび電極アセンブリ２
は、適切なイオン泳動試料採取装置ハウジング３２と組
み合わせて、分解図で示されている。このハウジング
は、プラスチックケース、または他の適切な構造体（こ
れは、好ましくは、腕時計と類似とした様式で、被験体
の腕に巻き付けられるように、構成されている）であり
得る。図面で分かり得るように、導電性媒体８および１
０（ヒドロゲルパッド）は、アセンブリ２から分離でき
る；しかしながら、アセンブリ２およびハウジング３２
を組み合わせて操作可能なイオン泳動試料採取装置３０
を提供するとき、この媒体は、これらの電極と接触され
て、その間で電気的な接触を与える。

【００８７】電源（例えば、１個またはそれ以上の再充
電可能または再充電不可能な電池）は、ハウジング３２
内またはストラップ３４（これは、この装置を、被験体
の皮膚面または粘膜面と接触して保持する）内で配置で
きる。使用中、２個のイオン泳動電極１２および１４の
間では、電位（直流またはさらに複雑な波形のいずれ
か）が加えられ、電流が、第一イオン泳動電極１２か
ら、第一導電性媒体８を通って、皮膚面または粘膜面へ
と流れ、次いで、第二導電性媒体１０を通って、第二イ
オン泳動電極１４へと戻るようにされる。この電流の流
れは、対象分析物を含む物質を、皮膚を介して収集レザ
バ４および６の一方または両方へと抽出するのに充分で
ある。この電位は、任意の適切な方法を使用して加えら
れ得、例えば、加えた電流密度は、約０．０１〜０．５
ｍＡ／ｃｍ²の範囲であり得る。好ましい実施態様で
は、この装置は、継続的または連続的なモニタリングの
ために使用され、イオン泳動電極１２および１４の極性
は、各電極が交互にカソードまたはアノードとなるよう
に、１０秒ごとに約１回の切り換えから１時間ごとに約
１回の切り換えまでの割合で、交互にされる。ハウジン
グ３２は、さらに、任意の温度感知要素（例えば、サー
ミスタ、温度計、または熱電対装置）を含み、これは、
これらの収集レザバでの温度をモニターして、センサ信
号の温度補正を可能にする。このハウジングはまた、任
意のコンダクタンス感知要素（例えば、一体化電極対）
を含むことができ、これは、皮膚面または粘膜面でのコ
ンダクタンスをモニターして、センサ信号のデータスク
リーニング補正または無効化を可能にする。

【００８８】適切なイオン泳動抽出期間の後、それらの
センサ電極セットの一方または両方は、対象分析物を含
む抽出物質を検出するために、活性化できる。イオン泳
動試料採取装置３０の操作は、好ましくは、制御装置３
６（例えば、マイクロプロセッサ）により制御され得、
これは、これらのイオン泳動電極、センサ電極、電源、
任意の温度および／または伝導性感知要素、表示装置お
よび他の電子機器と連動する。例えば、制御装置３６
は、これらのイオン泳動電極を駆動するためのプログラ
ム化可能な制御回路源／シンク駆動装置を含むことがで
きる。これらのセンサ電極には、出力および参照電圧が
供給され、信号増幅器が使用されて、単数または複数の
作用電極からの信号を処理できる。一般に、この制御装
置は、感知期間中、このイオン泳動電流駆動装置を中断
する。この試料採取システムを継続的にモニターして正
しい操作を保証するために、センサコンダクタンスルー
プを設けることができる。

【００８９】ハウジング３２上に位置しているプッシュ
ボタンを使用して、ユーザー制御が実行でき、また、任
意の液晶表示装置（ＬＣＤ）により、視覚的な指示メッ
セージ、読み出した情報、および視覚的な警告表示が得
られ得る。このマイクロプロセッサは、一般に、この試
料採取装置の操作を制御するために、一連のプログラム
配列を使用するが、このプログラム配列は、このマイク
ロプロセッサの読み出し専用メモリー（ＲＯＭ）で保存
できる。組み込んだソフトウェア（ファームウェア）
は、測定操作および表示操作の起動、分析物の読み取り
値の較正、高および低分析物値の警告の設定および表
示、時間および日付機能の表示および設定、警告時間、
および保存した読み取り値の表示を制御する。これらの
センサ電極から得られたセンサ信号は、保存および表示
前に、組み込んだソフトウェアに保存された１つまたは
それ以上の信号処理機能またはアルゴリズムにより、処
理できる。このマイクロプロセッサはまた、較正パラメ
ータ、ユーザー設定および全てのダウンロード可能な配
列を保存するために、電子的に消去可能でプログラム化
可能な読み出し専用メモリー（ＥＥＰＲＯＭ）を含むこ
とができる。シリアル通信ポートによって、この装置
は、付属電子機器と通信できるようになり、例えば、こ
こで、この装置は、薬物の送達用のポンプを制御するた
めに、フィードバック制御用途で使用される。

【００９０】さらに、この試料採取システムは、指定し
た時点でその信号測定（または他の機能）の実行を開始
するように、予めプログラム化できる。この機能の１用
途には、この試料採取システムを被験体と接触させて、
試料採取システムをプログラム化し、夜の間に配列実行
（ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ）を開始し、
目を覚ました直後の較正にそれを利用できるようにする
ことがある。この機能の１つの利点には、この試料採取
システムが較正前にウォームアップするのを待つ必要が
なくなることがある。

【００９１】（２．１．１ 試料採取システムの代表的
な実施態様） 経皮法によって少量の分析物を試料採取する代表的な方
法および装置は、以下でさらに詳細に記述する。この方
法および装置は、生体系で存在している標的分析物の量
および濃度を検出ならびに／または定量するのに使用さ
れる。この試料採取は、継続様式で実行され、この標的
分析物をミリモル以下（ｓｕｂ−ｍｉｌｌｉｍｏｌａ
ｒ）の濃度で抽出したときでさえ、定量化が可能であ
る。この方法および装置は、任意の化学分析物および／
または物質を試料採取するのに広く適用できるものの、
その試料採取システムは、グルコースまたはグルコース
代謝物を経皮的に試料採取および定量または定性する際
に使用するように、特別に例示されている。

【００９２】従って、１局面では、生体系にあるグルコ
ースのレベルをモニターするために、自動試料採取シス
テムが使用される。この方法は、系（この場合、動物被
験体）からグルコースを経皮的に抽出する試料採取シス
テム（装置）を使用して、実施できる。経皮抽出は、収
集部位にある組織面に電流または超音波放射を適用する
ことにより、実行される。この電流または超音波放射
は、少量のグルコースを被験体から収集レザバへと抽出
するのに使用される。この収集レザバは、被験体中のグ
ルコース濃度を測定するバイオセンサと接触している。

【００９３】この実行中に、収集レザバは、例えば、患
者の皮膚の角質層上にある組織面と接触される。次い
で、この組織から収集レザバへとグルコースを抽出する
ために、この組織面には、電気力または超音波力が加え
られる。抽出は、約１〜２４時間またはそれ以上の時間
にわたって、継続的に実行される。この収集レザバは、
少なくとも定期的に分析されて、その中のグルコース濃
度が測定される。測定した値は、被験体の血中グルコー
スレベルと相関している。

【００９４】さらに特定すると、被験体上の組織面と接
触して、１個またはそれ以上の収集レザバが配置され
る。これらの収集レザバはまた、この組織から収集レザ
バへとグルコースを抽出するのに充分な（逆イオン泳動
抽出用の）電流を発生する電極または（超音波泳動抽出
用の）超音波放射源（例えば、トランスデューサ）と接
触される。

【００９５】この収集レザバは、イオン伝導性液体また
は液体含有媒体を含有する。この伝導性媒体は、好まし
くは、ヒドロゲルであり、これは、高いイオン伝導性を
生じるのに充分な量で、イオン性物質を含有できる。こ
のヒドロゲルは、固形物（溶質）から形成され、これ
は、水と配合すると、この溶質によって形成された水含
有相互連絡セルおよび／またはネットワーク構造を保持
する構造を形成することにより、ゲルを形成する。この
溶質は、天然に生じる物質、例えば、天然ゼラチン（こ
れは、皮膚、靱帯、腱などを煮沸することによるコラー
ゲンの加水分解により得たタンパク質の混合物を含有す
る）の溶質であり得る。しかしながら、この溶質または
ゲル形成物質は、さらに好ましくは、高分子材料（これ
には、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、
ポリアクリル酸、ポリアクリルアミドメチルプロパンス
ルホネートおよびその共重合体、およびポリビニルピロ
リドンが挙げられるが、これらに限定されない）であ
り、これは、湿潤剤も添加したとき、０．５重量％より
多く４０重量％より少ない範囲の量、好ましくは、８〜
１２重量％の範囲の量で存在しており、また、好ましく
は、湿潤剤を添加しないとき、約１５〜２０重量％の範
囲の量で存在している。このヒドロゲルには、さらなる
材料が添加され得、これには、電解質（例えば、塩）、
緩衝液、粘着付与剤、湿潤剤、殺生物剤、防腐剤および
酵素安定化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
適切なヒドロゲル調合物は、国際公開第ＷＯ９７／０２
８１１号（これは、１９９７年１月３０日に公開され
た）、および第ＷＯ９６／００１１０号（これは、１９
９６年１月４日に公開された）で記述されている。

【００９６】この試料採取システムは、非常に低い（電
気化学的な）背景ノイズレベルで操作しなければならな
らないので、この収集レザバは、著しく電気化学的に敏
感な成分および／または汚染物質を含有しないイオン伝
導性媒体を含有しなければならない。それゆえ、上記の
好ましいヒドロゲル組成物は、その最終組成物に相当量
の電気化学汚染物質を加えない物質および試薬を慎重に
選択して、調合される。

【００９７】この分析物を検出し易くするために、この
１個またはそれ以上の収集レザバには、酵素が配置され
る。この酵素は、抽出した分析物（この場合、グルコー
ス）との反応の生成物が感知できる（例えば、電流の発
生から電気化学的に検出でき、この電流は、検出可能で
あり、反応する分析物の量に比例している）程度まで、
この反応を触媒できる。適切な酵素は、グルコースオキ
シダーゼであり、これは、グルコースをグルコン酸と過
酸化水素に酸化する。適切なバイオセンサ電極上で過酸
化水素を引き続いて検出すると、過酸化水素分子１個あ
たり、２個の電子が発生し、これらは、電流を生じ、こ
れは、検出でき、この装置に入るグルコースの量と関連
している（図１を参照）。グルコースオキシダーゼ（Ｇ
Ｏｘ）は、容易に市販で入手でき、そして周知の触媒特
性を有する。しかしながら、他の酵素もまた、分析物ま
たはその誘導体（または対象物質）との反応を特異的に
触媒してそのように反応する分析物の量と比例して検出
可能な生成物を発生する限り、使用できる。

【００９８】類似した様式で、この試料採取装置では、
多数の他の分析物特異的な酵素システムが使用でき、こ
れらの酵素システムは、ほぼ同じ一般方式で、作用す
る。例えば、過酸化水素を検出するバイオセンサ電極
は、アルコールオキシダーゼ酵素システムを使って、エ
タノールを検出するように使用でき、または、同様に、
尿酸塩オキシダーゼシステムを使って尿酸を、ウレアー
ゼシステムを使って尿素を、コレステロールオキシダー
ゼシステムを使ってコレステロールを、そしてキサンチ
ンオキシダーゼシステムを使ってテオフィリンを検出す
るように使用できる。

【００９９】このバイオセンサ電極は、ごく僅かの濃度
レベルで存在しているときでさえ、１つ以上の収集レザ
バに抽出されるグルコース分析物を検出できなければな
らない。この点で、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）
を利用してグルコースを特異的に過酸化水素に変換し、
次いで適切な電極で検出する、従来の電気化学検出シス
テムは、試料中に少なくともｍＭ濃度で存在している場
合の分析物を検出できるにすぎない。対照的に、この試
料採取システムによれば、被験体から少量の分析物を試
料採取して検出することが可能となり、ここで、この分
析物は、従来のシステムで現在検出可能なものよりも２
〜４オーダー低いオーダーの濃度（例えば、このレザバ
中のμＭ濃度）で、検出される。

【０１００】従って、このバイオセンサ電極は、従来の
このような電極に比して、相当に低い背景電流を示さな
ければならない。特に好ましい１実施態様では、高分子
マトリックス内に分散した白金（Ｐｔ）およびグラファ
イトを含む電極が設けられる。この電極は、以下の特徴
を示すが、それらの各々は、このバイオセンサの有効な
操作に必須である：そのＰｔ酸化状態の変化および電極
調合物中の電気化学的に敏感な汚染物質による電極中の
背景電流は、相当に少なくされている；この電極中のＰ
ｔによる触媒活性（例えば、非電気化学的な過酸化水素
分解）は、低下されている。

【０１０１】このＰｔ含有電極は、約０．１〜３ｃ
ｍ₂、好ましくは、約０．５〜２ｃｍ²、さらに好ましく
は、約１ｃｍ²の外形表面積を有するように、構成され
る。この特定の構成は、この試料採取システムで使用さ
れる収集レザバ（その全体にわたって、抽出分析物およ
び／またはその反応生成物が存在する）の収集面積と比
例した縮尺で設計される。この電極は、従来のＰｔ含有
電極では今まで利用できなかったこの外形表面積に対し
て高い信号−ノイズ比（Ｓ／Ｎ比）を与えるように、特
別に調合される。例えば、この試料採取システムで使用
するように作成されかつ約１ｃｍ²の外形面積を有する
Ｐｔ含有電極は好ましくは、約２０ｎＡ以下（０．６Ｖ
で、緩衝液を使って測定した）のオーダーの背景電流を
有し、そして高い感受性（例えば、０．６Ｖで、緩衝液
中にて、少なくとも約６０ｎＡ／μＭのＨ₂Ｏ₂）を有す
る。同様にして、約０．１ｃｍ²の外形面積を有する電
極は、好ましくは、約２ｎＡ以下の背景電流および少な
くとも約６ｎＡ／μＭのＨ₂Ｏ₂の感度を有する；そして
約３ｃｍ²の外形面積を有する電極は、好ましくは、約
６０ｎＡ以下の背景電流および少なくとも約１８０ｎＡ
／μＭのＨ₂Ｏ₂の感度を有する（両方とも、０．６Ｖ
で、緩衝液中で測定した）。これらの特徴により、高い
Ｓ／Ｎ比、例えば、約３以上のＳ／Ｎ比が得られる。そ
の電極用組成物は、分析等級または電極等級の試薬およ
び溶媒を使用して調合され、これらは、その最終組成物
中で電気化学的および／または他の残留汚染物質を確実
に存在しなくし、得られた電極に固有の背景ノイズを著
しく少なくする。特に、この電極の調合中に使用する試
薬および溶媒は、電気化学的に活性な汚染物質（例え
ば、酸化防止剤）を実質的に含まないように選択され、
これらの溶媒は、特に、洗浄時間および硬化時間を短く
するために、揮発性の高いものから選択される。

【０１０２】この電極用組成物を調合するのに使用する
Ｐｔ粉末はまた、実質的に不純物を含まず、そのＰｔ／
グラファイト粉末は、例えば、このＰｔおよびグラファ
イトの共ミリングまたは逐次ミリングを使用して、この
高分子マトリックス内に一様に分布される。あるいは、
この高分子マトリックスに組み込む前に、このＰｔは、
このグラファイト粉末上に放電メッキでき、グラファイ
ト粉末上には、コロイド状Ｐｔが沈殿でき（例えば、英
国特許出願番号ＧＢ２，２２１，３００（これは、１９
９０年１月３１日に公開された）およびその中で引用さ
れた参考文献を参照せよ）、またはこのＰｔは、グラフ
ァイト粉末上に吸収でき、この導電性グラファイトと接
触してＰｔを均一に分布させる。この電極のＳ／Ｎ比を
改良するために、この電極中のＰｔ含量は、従来のＰｔ
電極またはＰｔベース電極に比して、低い。好ましい実
施態様では、全体的なＰｔ含量は、約３〜７重量％であ
る。Ｐｔの全量を少なくすると、この電極の感度が低下
し得るものの、本発明者は、背景ノイズのさらに大きな
低下も達成されて、その結果、信号−ノイズ品質の正味
の改良がなされることを発見した。

【０１０３】このＰｔ／グラファイトマトリックスは、
適切な結合剤（例えば、電気化学的に不活性な高分子結
合剤または樹脂結合剤）で支持され、これは、接着性が
良好で適切な被覆完全性を有するものから選択される。
この結合剤はまた、純度が高くかつ電気化学的な背景を
備えた成分がないものから選択される。このようにし
て、この結合剤を経由してこの電極用組成物に電気化学
的に敏感な汚染物質が導入されることはない。このよう
な適切な結合剤の多数は、当該技術分野で公知であり、
市販されており、これらには、ビニル重合体、アクリル
重合体、エポキシ重合体、フェノキシ重合体およびポリ
エステル重合体が挙げられるが、これらに限定されず、
但し、この調合物用に選択した結合剤（単数または複
数）は、電子活性不純物を充分には含まない。

【０１０４】上で調合したＰｔ／グラファイトバイオセ
ンサ電極は、従来のＰｔベース電極システムに比して、
低い触媒活性（例えば、受動または非電気化学的な過酸
化水素の分解）を示し、それゆえ、信号−ノイズ品質が
相当に改良されている。好ましいＰｔ／グラファイト電
極用組成物では、このバイオセンサは、約１０〜２５％
の受動過酸化水素分解を示す。

【０１０５】一旦、調合すると、この電極用組成物は、
適切な非導電性面（これは、適切な絶縁性および／また
は誘電性を有する任意の剛性材料または可撓性材料であ
り得る）に固着される。この電極用組成物は、任意の適
切なパターンまたは形状で、この表面に固着でき、そし
て種々の薄膜技術（例えば、スパッタリング、エバポレ
ーション、気相蒸着など）を使用して、または種々の厚
膜技術（例えば、膜積層、電気メッキなど）を使用し
て、塗布され得る。あるいは、この組成物は、スクリー
ン印刷、パッド印刷、インクジェット法、転写ロール印
刷、または類似の手法を使用して、塗布できる。好まし
くは、この電極は、高分子基板上への低温スクリーン印
刷を使用して、塗布される。このスクリーニングは、約
１００〜４００メッシュの範囲の適切なメッシュを使用
して、実行できる。

【０１０６】この収集レザバにグルコースが経皮的に抽
出されるにつれて、この分析物は、このレザバ内にある
グルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成
する。過酸化水素が存在していることで、このバイオセ
ンサ電極には、電流が発生し、これは、このレザバ中の
過酸化水素の量と直接的に比例している。この電流は、
付随したシステム制御装置で検出でき解明できる信号を
生じて、表示のためのグルコース濃度値を表示する。特
定の実施態様では、検出した電流は、このシステムの制
御装置が被験体の実測血中グルコース濃度（これは、こ
の試料採取システムにより、測定される）を表示し得る
ように、被験体の血中グルコース濃度と相関できる。例
えば、このシステムは、標準的なグルコース負荷試験中
に被験体の血液を試料採取することにより、そして標準
血中グルコースモニターおよびこの試料採取システムの
両方を使用して、この血中グルコース値を分析すること
により、被験体の実測血中グルコース濃度に較正でき
る。このようにして、この試料採取システムにより得ら
れた測定値は、公知の統計的な方法を使用して、実測値
と相関できる。

【０１０７】好ましい１実施態様では、この自動化試料
採取システムは、逆イオン泳動を使用して、１〜２４時
間またはそれより長い時間の経過につれて、継続様式
で、その試料を経皮的に抽出する。さらに特定すると、
この収集レザバは、イオン伝導性媒体（好ましくは、上
記ヒドロゲル媒体）を含有する。第一イオン泳動電極
は、この収集レザバ（これは、標的組織面と接触してい
る）と接触されており、そして第二イオン泳動電極は、
この組織面と接触した第二収集レザバか、この組織と接
触した他のイオン伝導性媒体か、いずれかと接触してい
る。電源は、これらの２個の電極間で、電位を与え、当
該技術分野で公知の様式で、逆イオン泳動を実行する。
上で述べたように、レザバ内の標的分析物（グルコー
ス）の存在および多分そのレベルを検出するために選択
されたバイオセンサはまた、このレザバと接触してい
る。

【０１０８】実際には、電流が、第一電極から、第一導
電性媒体を通って、皮膚へと流れて、皮膚から戻って、
第二導電性媒体を通って、第二電極へと流れるように、
２個のイオン泳動電極間で、電位（直流またはそれより
も複雑な波形）が加えられる。この電流の流れは、逆電
気泳動または電気浸透のプロセスによって、皮膚を通っ
て、１個またはそれ以上の収集レザバへと、物質を抽出
する。この電位は、国際公開第ＷＯ９６／００１１０号
（これは、１９９６年１月４日に公開された）で記述の
ようにして、加えられ得る。

【０１０９】一例として、グルコースを抽出するために
は、皮膚または組織に加えた電流密度は、好ましくは、
約０．０１〜約２ｍＡ／ｃｍ²の範囲である。好ましい
実施態様では、グルコースを抽出し易くするために、こ
れらの電極には、電気エネルギーが加えられ、電極の極
性は、各電極が交互にカソードまたはアノードとなるよ
うに、（１５分間の抽出時間にわたって）、７．５秒ご
とに約１回の切り換え割合で、交互にされる。この極性
切換は、手動または自動であり得る。

【０１１０】任意の適切なイオン泳動電極システムが使
用できるが、しかしながら、銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣ
ｌ）電極システムを使用するのが好ましい。これらのイ
オン泳動電極は、２つの重要な性能パラメータを使用し
て、調整（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される：（１）これら
の電極は、長時間（好ましくは、２４時間まで、または
それより長い時間）にわたって、継続操作できる；そし
て（２）これらの電極は、本発明のシステム（これに
は、極めて低い背景ノイズレベルが必要である）内で操
作するために、高い電気化学的な純度を有するように、
調整される。これらの電極はまた、その寿命にわたっ
て、多量の電荷を通すことができなければならない。

【０１１１】別の実施態様では、この試料採取装置は、
第一および第二双峰電極（図５、５４０および５４１）
および２個の収集レザバ（図５、５４７および５４８）
の存在を必要とする交互極性モードで、操作できる。各
双峰電極（図４、４３０；図５、５４０および５４１）
は、その操作の局面に依存して、２つの機能を果たす：
（１）電気浸透電極（またはイオン泳動電極）（これ
は、分析物を、供給源から、水および電解質を含有する
収集レザバへと、そしてこの電極サブアセンブリの領域
に電気的に引き入れるために、使用される）；および
（２）第一感知電極に対する対電極（ここで、その化学
化合物は、この感知電極の面で触媒変換されて、電気信
号を生じる）。

【０１１２】参照電極（図５、５４４および５４５；図
４、４３２）および感知電極（図５、５４２および５４
３；図４、４３１）、ならびに双峰電極（図５、５４０
および５４１；図４、４３０）は、感知中、標準的なポ
テンシオスタット回路に接続される。一般に、このシス
テムの実用限界があるために、この双峰電極は、対電極
およびイオン泳動電極の両方として同時に作用しないこ
とが必要である。

【０１１３】イオン泳動試料採取システムの一般的な操
作は、２つの段階の周期的な繰り返しである：（１）逆
イオン泳動段階、続いて（２）感知段階。この逆イオン
泳動段階中、第一双峰電極（図５、５４０）は、イオン
泳動カソードとして作用し、そして第二双峰電極（図
５、５４１）は、イオン泳動アノードとして作用して、
この回路を完成する。これらのレザバでは、分析物（例
えば、ヒドロゲル）が収集される（図５、５４７および
５４８）。この逆イオン泳動段階の終わりでは、このイ
オン泳動電流は、止められる。この感知段階中、グルコ
ースの場合、この参照電極（図５、５４４）と感知電極
（図５、５４２）との間では、電位が加えられる。その
化学信号は、第一感知電極（図５、５４２）の触媒面に
て、触媒で反応して、電流を発生するのに対して、第一
双峰電極（図５、５４０）は、対電極として作用して、
この電気回路を完成する。

【０１１４】この感知局面が終わると、次のイオン泳動
局面が開始する。そのイオン泳動電流の極性は、このサ
イクルでは、先のサイクルとは逆にされ、その結果、第
一双峰電極（図５、５４０）は、イオン泳動アノードと
して作用し、そして第二双峰電極（図５、５４１）は、
イオン泳動カソードとして作用して、この回路を完成す
る。このイオン泳動局面が終わると、このセンサが起動
される。この化学信号は、第二感知電極（図５、５４
３）の触媒面にて、触媒的に反応して、電流を発生する
のに対して、第二双峰電極（図５、５４１）は、対電極
として作用して、この電気回路を完成する。

【０１１５】このイオン泳動局面および感知局面は、各
サイクル間でイオン泳動電流の極性を交互にしつつ、周
期的に繰り返す。この結果、この信号の対する読み取り
値の対、すなわち、第一イオン泳動および感知局面から
得られた１つの信号、および第二局面から得られた第二
信号が生じる。これらの２つの値は、（ｉ）２つの信号
として独立して使用でき、（ｉｉ）累積（加算）信号と
して使用でき、または（ｉｉｉ）これらの信号値は、加
算されて平均化できる。

【０１１６】もし、分析物の検出に２個のレザバを使用
するなら（例えば、この場合、両方のヒドロゲルは、こ
のＧＯｘ酵素を含有する）、これらのレザバからの信号
が互いに呼応して変化しているかどうかを検出するセン
サ一貫性検査が使用できる。この検査は、各レザバに対
する較正信号からの割合変化を比較し、次いで、これら
の２個のレザバ間での信号の割合変化の差を算出する。
もし、この差が所定の閾値（これは、通例、実験的に決
定される）より大きいなら、これらの信号は、互いに追
従しているとは言えず、これらの２つの信号に関連した
データ点は、例えば、無視できる。

【０１１７】記述した電極は、そのヒドロゲルマトリッ
クス中に存在している酵素グルコースオキシダーゼと収
集したグルコースとの反応によって、被験体中のグルコ
ース値をモニターするために、ヒドロゲル収集レザバシ
ステムと共に使用するように特に適応されている。

【０１１８】この双峰電極は、好ましくは、Ａｇ／Ａｇ
Ｃｌから構成される。この電極の表面で起こる電気化学
反応は、電流用の容易な電源またはシンクとして役立
つ。この特性は、この電極のイオン泳動機能に特に重要
である。この反応がないと、この電気泳動電流は、これ
らのイオン泳動電極において、水の加水分解を起こし
得、ｐＨ変化および潜在的な気泡形成を引き起こす。酸
性ｐＨまたは塩基性ｐＨへのｐＨ変化は、皮膚の刺激ま
たは火傷を引き起こし得る。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極がシン
ク電流の電源として容易に作用する性能はまた、その対
電極の機能にも有利である。３個の電極電気化学セルが
正しく機能するためには、この対電極の電流発生能力
は、この感知電極での反応速度を制限してはいけない。
大きな感知電極の場合、この対電極が比例的に大きな電
流を調達する性能が必要である。

【０１１９】この試料採取システムの設計では、以前に
設計されたものよりも大きな感知電極（例えば、図４を
参照）が提供される。結果として、この双峰電極のサイ
ズは、この感知電極に対する対電極として作用すると
き、この対電極が感知電極触媒面での触媒反応速度を制
限しない程度に、充分でなければならない。

【０１２０】この対電極が感知電極での電流を制限しな
いことを保証する２つの方法がある：（１）この双峰電
極は、感知電極よりもずっと大きく作製されるか、また
は（２）容易な対反応（ｃｏｕｎｔｅｒ ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ）が得られる。

【０１２１】この逆イオン泳動段階中、その電源は、第
一双峰電極に電流を供給して、その化学信号をこのレザ
バへと抽出し易くする。この感知段階中、この電源は、
第一感知電極に電圧を供給して、レザバ内で保持された
化学信号を感知電極の触媒面での電気信号に変換するよ
うに、使用される。この電源はまた、この電極（この場
所で、例えば、過酸化水素は、酸素分子、水素イオンお
よび電子に変換される）において、一定電位を維持し、
これは、この感知段階中、その参照電極の電位と比較さ
れる。１個の感知電極が感知モードで作動している間、
それは、隣接した双峰電極と電気的に接続され、これ
は、対電極として作用し、ここで、この感知電極で発生
した電子は、消費される。

【０１２２】この電極サブアセンブリは、各電極が適切
な感知電極および参照電極と共にイオン泳動電極および
対電極の両方として作用して標準ポテンシオスタット回
路を作成し得るように、双峰電極に電気的に接続するこ
とにより、操作できる。

【０１２３】ポテンシオスタットとは、３個の電極電気
化学セルでの電気化学測定で使用される電気回路であ
る。参照電極と感知電極との間に、電位が加えられる。
この感知電極で発生した電流は、回路網を通って、この
対電極に流れる（すなわち、この参照電極を通って流れ
てその平衡電位を変えることはない）。２個のバイオセ
ンサを操作するために、２個の独立したポテンシオスタ
ット回路が使用できる。現在の試料採取システムの目的
上、この感知電極サブアセンブリで測定された電流は、
ある量の化学信号と相関した電流である。

【０１２４】長期間にわたる継続操作に関連して、ここ
では、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が設けられ、これらは、不要
な電気化学的副反応なしで作動する可逆的結合を繰り返
し形成できる（これは、ｐＨ変化、および水の加水分解
による水素および酸素の遊離を生じ得る）。本発明の試
料採取システムのＡｇ／ＡｇＣｌ電極は、それゆえ、１
ｃｍ²の電極面積あたり約０．０１〜１．０ｍＡの範囲
で電流を通す繰り返しサイクルに耐えるように、調合さ
れる。高い電気化学的な純度に関連して、これらのＡｇ
／ＡｇＣｌ成分は、適切な高分子結合剤内で分散され
て、この収集レザバ中の成分（例えば、ヒドロゲル組成
物）による攻撃（例えば、可塑化）を受けにくい電極用
組成物を与える。これらの電極用組成物はまた、分析等
級または電極等級の試薬および溶媒を使用して調合さ
れ、この高分子結合剤組成物は、このバイオセンサに拡
散して背景電流を生じ得る電気化学的に活性な不純物を
含まないように、選択される。

【０１２５】これらのＡｇ／ＡｇＣｌイオン泳動電極
は、長期間にわたって継続的に反復できなければならな
いので、これらの電極で利用できるＡｇおよびＡｇＣｌ
の絶対量、および全体的なＡｇ／ＡｇＣｌ利用率は、高
い電荷量が通過するように、調節できる。このＡｇ／Ａ
ｇＣｌ比は、本明細書中で記述した試料採取システムで
は限定されないものの、統一した値に近づけることがで
きる。０．１〜３ｃｍ²の外形面積を有するバイオセン
サを使用する好ましいシステム内で操作するために、こ
れらのイオン泳動電極は、０．３〜１．０ｃｍ²、好ま
しくは、約０．８５ｃｍ²の概算電極面積を有するよう
に、構成される。これらの電極は、１ｃｍ²の電極面積
あたり、約０．０１〜１．０ｍＡの範囲の電流密度で、
再現可能な繰り返し電荷通過サイクルを提供する。さら
に特定すると、上記調合パラメータに従って作成された
電極（これは、０．８５ｃｍ²の概算電極面積を有す
る）は、２４時間で、４８サイクルに対して、約０．３
ｍＡの電流（０．３５ｍＡ／ｃｍ²の電流密度）で、２
７０ｍＣの再現可能な全電荷通過（アノード方向および
カソード方向の両方）ができる。

【０１２６】このＡｇ／ＡｇＣｌ電極用組成物は、一
旦、調合すると、このバイオセンサ電極用組成物に関し
て上で記述したように、適切な剛性または可撓性の非導
電性表面に固着される。均一な伝導を与えるために、こ
の表面には、まず、銀（Ａｇ）下層が塗布される。この
Ａｇ／ＡｇＣｌ電極用組成物は、次いで、種々の薄膜技
術（例えば、スパッタリング、蒸発、気相蒸着など）を
使用して、または種々の厚膜技術（例えば、膜積層、電
気メッキなど）を使用して、任意の適切な模様または形
状で、このＡｇ下層を覆って塗布される。あるいは、こ
のＡｇ／ＡｇＣｌ組成物は、スクリーン印刷、パッド印
刷、インクジェット法、転写ロール印刷、または類似の
手法を使用して、塗布できる。好ましくは、このＡｇ下
層およびＡｇ／ＡｇＣｌ電極の両方は、高分子基板上へ
の低温スクリーン印刷を使用して、塗布される。この低
温スクリーン印刷は、約１２５℃〜１６０℃で実行で
き、このスクリーニングは、約１００〜４００メッシュ
の範囲の適切なメッシュを使用して、実行できる。

【０１２７】他の好ましい実施態様では、この自動試料
採取システムは、超音波泳動（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉ
ｓ）を使用して、１〜２４時間またはそれより長い時間
の経過につれて、継続様式で、その試料を経皮的に抽出
する。さらに特定すると、この収集レザバには、超音波
放射源が連結され、これは、その分析物（グルコース）
が標的組織面を横切って通過できるのに充分な組織面の
摂動を与えるように、使用される。この超音波放射源
は、約１０ＭＨｚより大きい超音波周波数、好ましく
は、約１０〜５０ＭＨｚの範囲、最も好ましくは、約１
５〜２５ＭＨｚの範囲の超音波周波数を生じる。これら
の範囲は、単に、好ましい実施態様の例示であると解釈
されることを強調しておく；ある場合には、それよりも
高いまたは低い周波数が使用され得る。

【０１２８】この超音波は、パルス状または連続的であ
り得るが、好ましくは、低い周波数を使用するとき、連
続的である。非常に高い周波数では、発生した熱が消散
できるように、パルス状で適用するのが一般に好まし
い。加える超音波の好ましい強度は、約５．０Ｗ／ｃｍ
²未満、さらに好ましくは、約０．０１〜５．０Ｗ／ｃ
ｍ²の範囲、最も好ましくは、０．０５〜３．０Ｗ／ｃ
ｍ²の範囲である。

【０１２９】この超音波を与えるには、事実上、いずれ
の型の装置も使用され得るが、但し、この装置は、この
試料採取システムが必要とする適切な周波数の超音波波
を発生できる。超音波装置は、典型的には、電源（例え
ば、小さな電池）、トランスデューサ、およびこのシス
テムを試料採取システムの収集レザバに装着する手段を
有する。適切な超音波泳動試料採取システムは、国際公
開第ＷＯ９１／１２７７２号（１９９１年９月５日に公
開された）で記述されている。

【０１３０】超音波は、空気中をあまりよく透過しない
ので、超音波アプリケータと組織面との間で超音波を効
率的かつ急速に透過させるために、この収集レザバに
は、一般に、液状媒体が必要である。

【０１３１】今ここで、図３を参照すると、自動センサ
の好ましい実施態様に由来の重要な部品の分解図が提示
されている。この試料採取システムの部品には、２個の
バイオセンサ／イオン泳動電極アセンブリ３０４および
３０６が挙げられ、それらの各々は、それぞれ、３０８
および３１０で示す環状イオン泳動電極を有し、これ
は、バイオセンサ３１２および３１４を取り囲む。電極
アセンブリ３０４および３０６は、センサトレイ３１８
内で支持された高分子基板３１６上へと印刷されてい
る。これらの電極アセンブリの上には、収集レザバアセ
ンブリ３２０が配列されており、ここで、この収集レザ
バアセンブリは、ゲル保持層３２６により保持される２
個のヒドロゲルインサート３２２および３２４を含む。

【０１３２】今ここで、図９を参照すると、イオン泳動
試料採取装置で使用する自動センサの他の実施態様に由
来の重要な部品の分解図が提示されている。これらの試
料採取システム部品には、以下が挙げられるが、これら
に限定されない：センサ−トレイアセンブリ（これは、
２個の双峰電極アセンブリおよび支持トレイ９０４を含
む）；この試料採取装置で支持トレイの正しい整列を保
証するための２個の穴９０６；プラウホールド（ｐｌｏ
ｗｆｏｌｄ）ライナー９０８（これは、これらのセンサ
をヒドロゲル９１２から分離する（例えば、保存中）の
に使用される）；ゲル保持層９１０；マスク層９１４
（ここで、このゲル保持層、ヒドロゲルおよびマスク層
は、収集アセンブリを形成し、これは、例えば、積層体
であり得る）；および患者ライナー９１６。

【０１３３】図３および９にて分解図で示した部品は、
自動試料採取装置（これは、通常の腕時計のごとく装着
されるように構成されている）で使用する予定である。
国際公開第９６／００１１０号（これは、１９９６年１
月４日に公開された）で記述されているように、その腕
時計ハウジング（図示せず）は、導電性リード線を含
み、これらは、これらのイオン泳動電極およびバイオセ
ンサ電極と連絡して、反復を制御し、これらのイオン泳
動電極に出力を供給し、そしてバイオセンサ電極表面で
生じる電気化学信号を検出する。この腕時計ハウジング
は、さらに、適切な電子機器（例えば、マイクロプロセ
ッサ、メモリー、表示装置および他の回路部品）および
この自動試料採取システムを操作するための電源を含む
ことができる。

【０１３４】図３および９の実施態様の改良および追加
は、本明細書の教示に照らして、当業者に明らかとな
る。本明細書中で記述した積層体および収集アセンブリ
は、イオン泳動試料採取装置において、消耗部品として
の使用に適切である。

【０１３５】１局面では、これらの電極アセンブリは、
図４で示すような上記双峰電極を含むことができる。

【０１３６】図３および９で示した実施態様の改良およ
び追加は、当業者に明らかとなる。

【０１３７】（２．２．０ 分析物特異的な値への変
換）生信号は、次いで、較正段階（これは、この感知装
置から得た信号を、生体系で存在している分析物の濃度
と相関させる）を使用して、分析物特異的な値に変換さ
れる。このような信号を解明するには、広範囲の較正方
法が使用できる。これらの較正方法は、例えば、ニュー
ラルネットワーク、遺伝的なアルゴリズム信号処理、線
形回帰、多重線形回帰、または統計的（試験）測定の主
要な成分分析を使用して、化学分析物中での信号処理の
問題に、数学的方法、統計的方法および／またはパター
ン認識方法を適用する。

【０１３８】１較正方法には、推定法が関与している。
ある機器を推定法で較正するためには、既知濃度を備え
た代表的な測定セットが必要であり、これは、較正セッ
ト（例えば、参照セット）と呼ばれる。このセットは、
それらの濃度を含むＳ個の試料からなり、各々、ｍ個の
機器変数を備えて、Ｓ×ｍの行列（Ｘ）およびＳ×１の
ベクトル（ｙ）に含まれている。もし、先験的情報か
ら、その測定値と濃度との関係が線形であることを示す
なら、この較正は、予め規定した基準に従って、ｙ＝Ｘ
ｂがｙの最適推定値であるように、Ｓ×１の変換または
マッピング（ｂ）を決定するように試みる。本発明を実
施する際に有用な非常に多くの適切な推定法は、当該技
術分野で公知である。これらの方法は、補正因子（例え
ば、定数）を生じるように使用でき、これらの補正因子
は、次いで、測定時点にて生体系で存在している分析物
の濃度を表示する測定値を得るために、数学的な変換で
使用される。

【０１３９】特定の１実施態様では、この較正段階は、
ニューラルネットワークまたは遺伝的アルゴリズムを使
用して、実行できる。本発明を実施する際に使用される
特定のニューラルネットワークアルゴリズムの構造は、
広く変えることができる；しかしながら、このネットワ
ークは、入力層、１個またはそれ以上の隠し層、および
１個の出力層を含むべきである。このようなネットワー
クは、試験データセットでトレーニングされ、次いで、
母集団に適用される。適切なネットワークの種類、伝達
関数、トレーニング基準、試験および適用方法は、無数
に存在しており、これらは、本明細書を読めば、当業者
に想起される。

【０１４０】上記イオン泳動グルコース試料採取装置
は、典型的には、測定値を得るための１個またはそれ以
上の「有効」収集レザバ（例えば、各々は、ＧＯｘ酵素
を含有する）を使用する。１実施態様では、２個の有効
収集レザバが使用される。例えば、各測定時間点に対し
てこれらのレザバの由来の複数の信号間の平均をとるこ
とにより、または合計した値を使用することにより、こ
れらのレザバから、入力値を得ることができる。このよ
うな入力は、以下でさらに詳細に述べる。他の実施態様
では、第二収集レザバを設けることができ、これは、例
えば、ＧＯｘ酵素を含有しない。この第二レザバは、こ
の感知装置用の内部参照（ブランク）として供すること
ができ、この場合、この参照レザバに由来の「ブラン
ク」信号を測定するために、バイオセンサが使用され、
この信号は、次いで、例えば、ブランク減算段階（ｂｌ
ａｎｋ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ ｓｔｅｐ）で使用で
きる。

【０１４１】このような試料採取装置に関連して、血中
グルコース測定値を得るために、アルゴリズム（好まし
い実施態様では、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓアルゴリズム）は、以下の入力を使用できる：時間
（例えば、モニターを被験体に適用して以来の経過時
間；および／または較正以来の経過時間）；有効レザバ
に由来の信号；ブランクレザバに由来の信号；２個の有
効レザバの平均（または累積）信号；較正時間；皮膚温
度；電圧；正規化したバックグラウンド（ｎｏｒｍａｌ
ｉｚｅｄ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）；生データ電流；選
択した入力（例えば、電流、平均化信号、較正信号）の
ピーク値または最小値；選択した入力（例えば、電流、
平均化信号、較正信号）の別個の数値点；積分（ｉｎｔ
ｅｇｒａｌ）平均温度、初期温度または任意の別個の時
間温度；皮膚導電性（汗の数値、イオン泳動電圧、ベー
スライン値、正規化したベースライン値、他のバックグ
ラウンド値を含めるが、これらに限定されない）；減衰
の指標としてのバイオセンサ電流またはイオン泳動電圧
の相対変化（較正と比べて）；例えば、全バイオセンサ
時間間隔を使用してナノクーロン（ｎＣ）値を計算する
ための交互積分範囲、または代替積分範囲（例えば、範
囲の代わりに別個の時点を使用して、全試料採取時間間
隔からのブレークアウト（ｂｒｅａｋ ｏｕｔ）間隔、
またはこの間隔の全積分＋この間隔の選択部分の部分積
分）；およびトレーニングモードで使用したとき、測定
したグルコース（代表的な入力の使用は、実施例１およ
び２で提示されている）。さらに、較正比の検査は、実
施例４で記述されており、これは、較正が有効であるこ
と、および較正がこの試料採取システムの所望レベルの
感度を呈していることを保証するのに、有用である。

【０１４２】（２．３．０ 測定値の予測） 上記方法を使用して得られた分析物特異的な値は、本明
細書中にて、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
（ＭＯＥ）分析を使用して、生体系中の標的分析物の濃
度を予測するのに、使用される。

【０１４３】Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
アルゴリズムは、非線形予測等式を、数個の線形予測等
式（「Ｅｘｐｅｒｔｓ」）に分ける。次いで、異なる線
形等式間で切り換えるために、「Ｅｘｐｅｒｔ」ルーチ
ンが使用される。以下で提示する等式では、ｗ（重み）
因子は、異なるＥｘｐｅｒｔｓに、以下の制約と共に、
０と１の間の数値で重みを付けることにより、この切換
を決定する：

【０１４４】

【数５３】 本発明のＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアル
ゴリズムは、等式１で提示する理想的なケースに基づい
ており、この場合、個々のエクスパートは、線形形式を
有する：

【０１４５】

【数５４】 ここで、（Ａｎ）は、対象分析物であり、ｎは、エクス
パートの数であり、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測し
た分析物である；そしてｗ_iは、パラメータである。エ
クスパートの数は、このモデルの適合性に基づいて選択
され、できるだけ最少数のエクスパートを使用するのが
望ましいという要件にかけられる。エクスパートの数
は、好ましくは、１００未満、さらに好ましくは、３０
未満である。大ていの場合、できるだけ少ないエクスパ
ートを選択するのが望ましい。

【０１４６】個々のエクスパートＡｎ_iは、さらに、等
式（２）として示す式により、定義される：

【０１４７】

【数５５】 ここで、Ａｎ_iは、エクスパートｉが予測した分析物で
ある；Ｐ_jは、ｍ個のパラメータのうちの１個であり、
ｍは、典型的には、１００未満である；ａ_ijは、係数で
ある；そしてｚ_iは、定数である。

【０１４８】重み値ｗ_iは、等式（３）として示す式に
より、定義される：

【０１４９】

【数５６】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_k（等式３
の分子にあるｄ_iは、ｄ_kの１個であることに注意）は、
等式２と類似したパラメータセットであり、これは、重
みｗ_iを決定するのに使用される。ｄ_kは、等式４で得ら
れる：

【０１５０】

【数５７】 ここで、α_jkは、係数であり、Ｐ_jは、ｍ個のパラメー
タのうちの１個であり、ここで、ω_kは、定数である。

【０１５１】上記等式で記述したＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏ
ｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ法は、これらの等式で定義したパラ
メータについて実験的に得た情報の大きなデータベース
と共に、提供される。線形回帰関数を使用することによ
り、これらの等式は、全ての係数値および定数値につい
て、同時に解かれる。言い換えれば、このアルゴリズム
は、特定セットのデータで与えられたＡｎ（分析物）値
について予測的であるように、トレーニングされる。こ
れらの係数および定数を決定する好ましい最適化法に
は、Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏ
ｎ法がある（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ，Ａ．Ｐ．，Ｎ．Ｍ．Ｌ
ａｉｒｄ，ａｎｄ Ｄ．Ｂ．Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｒｏｙａ
ｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｓｅｒ
ｉｅｓ Ｂ−Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ） ３９：
（１），１９７７）がある。他の最適化法には、Ｌｅｖ
ｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｍａ
ｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．Ｗ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄ．Ａｐ
ｐｌ．Ｍａｔｈ．１１：ｐ４３１〜４４１，１９６３）
およびＳｉｍｐｌｅｘアルゴリズム（Ｎｅｌｄｅｒ，
Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｍｅａｄ，Ｒ．，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ
Ｊｏｕｒｎａｌ ７：ｐ３０８，１９６５）が挙げら
れる。

【０１５２】イオン泳動試料採取装置を使った血中グル
コースモニタリングに関連して、ＭＯＥアルゴリズムに
より、グルコース濃度を正確に予測することが可能とな
る。この点で、典型的なイオン泳動測定サイクル中に
て、分析物のイオン泳動抽出は、適切な時間量（例え
ば、約１〜３０分間）にわって、実行され、その時間
後、抽出した分析物は、適切な時間量（例えば、約１〜
３０分間）にわたって、検出される。グルコースモニタ
リング用の特定セットのパラメータにＭｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを適用すること
は、実施例１で示す。

【０１５３】イオン泳動試料採取装置を使った血中グル
コースモニタリングに関連して、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏ
ｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムにより、血中グルコー
ス濃度を正確に予測することが可能となる。

【０１５４】（２．４．０ アルゴリズムの改良） 本発明のさらに他の局面は、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ
Ｅｘｐｅｒｔｓ（ＭＯＥ）アルゴリズムの改良である。
ＭＯＥは、多数の方法で改良でき、これには、以下の改
良が挙げられるが、これらに限定されない：異なる群の
選択入力を使用すること（上記参照）；そのトレーニン
グセットを改良することにより、このアルゴリズムを適
応すること；異なる範囲の分析物検出に対して、ＭＯＥ
の異なるアルゴリズムまたは改良を使用すること；Ｍｉ
ｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓにおいて、異なる
統計的分布を使用すること；選択したエクスパートの拒
絶；およびアルゴリズムの切換。

【０１５５】（２．４．１ アルゴリズムの適応） Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ（ＭＯＥ）
は、パターンを含むデータのセットを使用してトレーニ
ングされる。これらのパターンは、トレーニングデータ
セットで表わされるが、典型的には、良好な性能を与え
る。従って、ＭＯＥを広範囲のパターンでトレーニング
することにより、例えば、糖尿病患者で起こる種々の血
中グルコースパターンを代表するパラメータを得るため
に、これらのパターン使用して、ＭＯＥの予測性能が改
善される。この場合、選択したパターンは、ＭＯＥ用の
適切なトレーニングセットを開発するのに使用され、次
いで、そのトレーニングセットから作成されるパラメー
タは、種々のパターンを代表するデータを試験するのに
使用される。１実施態様では、数日（または何日も）に
わたって取り出した個々の被験体の血中グルコースデー
タから開発したトレーニングデータセットを提供するこ
とにより、「大域（ｇｌｏｂａｌ）」トレーニングセッ
トが増強され得る。このような個々のパターンは、この
アルゴリズムをその被験体にカスタマイズするのに有用
である可能性がある。このような個々のパターンを含む
トレーニングセットを使用して作成したパラメータは、
次いで、同じ個人で試験されて、トレーニングデータセ
ットを拡張すれば良好な予測値が得られるかどうかを決
定する。別の実施態様では、（この大域トレーニングセ
ット全体を使用するよりもむしろ）、個々のトレーニン
グセットと共に、この大域トレーニングセットの選択し
た割合を使用することができる。

【０１５６】さらに、あるトレーニングデータセットを
含むデータは、特定の条件下にて、ＭＯＥの性能を最適
化するために、特別に選択できる。このような最適化に
は、例えば、多様なデータセットを使用すること、また
は特定の条件を代表する最高のデータを選択することが
挙げられ得る。例えば、種々の人種から得られたデータ
に基づく異なるトレーニングデータセットは、異なるデ
ータで表わされる異なる人種の個々のメンバーに対して
予測性能を最適化するために、ＭＯＥをトレーニングす
るのに使用できる。

【０１５７】最後に、ＭＯＥは、典型的には、選択範囲
内で選ばれた値（例えば、４０〜４００ｍｇ／ｄｌの範
囲内の血中グルコース値）でトレーニングされる。しか
しながら、ＭＯＥは、選択範囲外のデータセットでトレ
ーニングできる。

【０１５８】（２．４．２ 異なる範囲に対して最適化
したアルゴリズム） ＭＯＥは、データの選択範囲で、予測性能に対して最適
化できる。この範囲に依存して、分析物値の予測には、
異なるＭＯＥが呼出され得る（以下の「アルゴリズムの
切換」を参照）。あるいは、選択範囲の分析物検出での
値の予測には、異なるアルゴリズムが使用できる。例え
ば、ＭＯＥは、４０〜４００ｍｇ／ｄｌの範囲で、グル
コース値の予測に使用される；しかしながら、グルコー
ス値の上端および下端では、好ましい値を得るために、
このデータには、特別に定義した関数が適用できる。こ
のような好ましい値は、例えば、過剰予測（ｏｖｅｒ−
ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）よりも過小予測（ｕｎｄｅｒ−
ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）が望ましい状況（例えば、低い
血中グルコース値）で、有用であり得る。この場合、Ｍ
ＯＥの改良が使用され得るか、または、例えば、ＢＧ≦
１００の範囲で低い血中グルコース（ＢＧ）を予測する
ことを強調する非線形分布関数を使用して、選択範囲で
の予測のために、特別なアルゴリズムが最適化され得
る。

【０１５９】（２．４．３ 異なる分布関数の使用） ＭＯＥアルゴリズムで使用される重みを計算するとき、
精選した分布が使用される。１つの代表的な分布には、
ガウス分布（実施例３）があり、これは、平均値からの
差の平方に比して、偏差の重みを付ける。しかしなが
ら、このアルゴリズムの予測機能を改良するために、他
の分布が使用できる。例えば、実施例４で提示された計
算では、ラプラシアン分布関数を使用した。このラプラ
シアン分布は、ガウス分布よりも長い尾部を有し、平均
値からの絶対差に比して、偏差の重みを付ける。他の分
布関数もまた使用でき、これには、コーシー分布、また
は、例えば、異なる個人または個人群（例えば、異なる
人種）から得た特定のデータセットに基づいて誘導（ま
たは計算）した特定の分布関数が挙げられるが、これら
に限定されない。

【０１６０】（２．４．４ エクスパートの拒絶） ＭＯＥで複数のエクスパートを使用するとき、各エクス
パートは、例えば、これらのエクスパートの１個または
それ以上が相容れない値を提供しているかどうかを決定
するために、検査できる。このようなエクスパートが、
（例えば、特定のデータ点での計算において）、同定さ
れるとき、このエクスパートは、その計算に対して除外
され得、残りのエクスパートの重みが適切に再調節され
る。これらのエクスパートの検査は、別個のアルゴリズ
ムにより実行でき、例えば、そのエクスパートが予測し
た値が指定範囲から外れているかどうかを基準にし得
る。もし、この値が指定範囲から外れているなら、この
エクスパートは、その計算では、除外され得る。例え
ば、実施例３は、血中グルコース値を予測するためのＭ
ＯＥにおいて、３個のエクスパート（ＢＧ₁、ＢＧ₂およ
びＢＧ₃）の使用を記述しており、ここで、重み平均
は、最終血中グルコース値を計算するのに使用される。
しかしながら、これらの３個のエクスパートの各々は、
それらの１個（またはそれ以上）が意味をなすかどうか
（例えば、他の２個のエクスパートとは著しく異なる確
率的な値または範囲外にある値を提供しているかどう
か）を決定するために、検査できる。相容れない値を提
供しているエクスパートは、無視され、従って、他の２
個のエクスパートの重みが再調節される。

【０１６１】（２．４．５ アルゴリズムの切換） 本発明のさらに他の局面では、分析物の濃度の予測は、
特殊アルゴリズムを使用して達成でき、この場合、この
特殊アルゴリズムは、特定の状況（例えば、特定のデー
タセットまたは予測値範囲）での予測に有用であり、そ
の計算を実行するのに使用するアルゴリズムは、この状
況に基づいて、決定される。この場合、他の（１個また
はそれ以上の）アルゴリズムよりもむしろ、１個（また
はそれ以上の）アルゴリズムを用いる「切換」が使用で
きる。例えば、大域ＭＯＥアルゴリズムは、３個の異な
るＭＯＥアルゴリズムのうちの選択した１個に使用され
る切換であり得る。１実施態様では、このような大域Ｍ
ＯＥアルゴリズムは、血中グルコース値を決定するのに
使用され得る。この血中グルコース値は、このアルゴリ
ズムにより決定され、３つの範囲（例えば、低、正常お
よび高）のうちの１つに入る。各範囲について、特定の
範囲での値に対する予測を最適化する別々のＭＯＥアル
ゴリズムが存在している。この大域ＭＯＥアルゴリズム
は、次いで、この値に基づいて、適切なＭＯＥアルゴリ
ズムを選択し、選択したＭＯＥは、初期入力値に基づい
て、新たな血中グルコース値の予測を実行するが、（こ
の大域ＭＯＥによって）その値が入ると予測された範囲
について、最適化される。それ以上の説明として、この
値が低い値であると決定する大域ＭＯＥには、血中グル
コース値を決定するための入力が供給される。この入力
は、次いで、Ｌｏｗ−Ｖａｌｕｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ
ＭＯＥに向けられて、さらに正確な血中グルコース予
測値を生じる。

【０１６２】特殊アルゴリズムは、一定範囲の分析物信
号スペクトルまたは他の入力値の異なる部分（例えば、
この予測で使用する全変数に対して、高い信号／低い信
号；高いＢＧＣａｌ／低いＢＧＣａｌ；高い／低い較正
比（ｃａｌｒａｔｉｏ）；高い／低い温度など）で使用
するように、展開され得る。大域アルゴリズムは、この
分析物の信号がスペクトルのどの領域に入っているかを
決めるために、使用でき、次いで、この大域アルゴリズ
ムは、このデータを、適切な特殊アルゴリズムに切り換
える。

【０１６３】他の実施態様では、ＭＯＥアルゴリズムの
セットのうちで選択するための切換として、ＭＯＥ以外
のアルゴリズムが使用でき、または他のアルゴリズムの
セットのうちで選択するための切換として、ＭＯＥが使
用できる。さらに、複数レベルの特殊切換（これは、例
えば、枝分かれした樹図により、図式的に表わすことが
できる）が存在できる。

【０１６４】これ以下は、血中グルコース値を定量する
とき、本発明を実施する際に切換を使用するいくつかの
非限定的な具体例である。

【０１６５】１実施態様では、信号減衰、例えば、較正
以来の経過時間（初期または後期）あるいはＣＡＬでの
Ｃａｌｒａｔｉｏの値（高い値または低い値）に基づい
た切換を明白に表わす変数が同定される。この型の代表
的な切換は、較正以来の経過時間により表され、例え
ば、実施例３で記述されたアルゴリズムは、独立して、
センサ使用の初期段階に由来の入力およびセンサ使用の
後期段階に由来の入力でトレーニングされ得る（例え
ば、センサ要素の全有効寿命は、２等分（初期および後
期）され得る）。次いで、選択した入力値が得られる較
正以来の時間に依存して（代表的な切換）、それらの入
力値は、適切な段階（すなわち、初期または後期のいず
れか）に由来のデータでトレーニングしたＭＯＥアルゴ
リズムに向けられる。このような切換は、センサ減衰に
基づく誤差の補正を促進するのに有用である。

【０１６６】この型の他の代表的な切換は、その較正点
でのＣａｌｒａｔｉｏ値により、表わされる。Ｃａｌｒ
ａｔｉｏは、実施例４で記述されている。このＣａｌｒ
ａｔｉｏは、センサ感度の尺度である。従って、もし望
ましいなら、このＣａｌｒａｔｉｏ範囲は、２等分（高
い範囲および低い範囲）できる。実施例３で記述したア
ルゴリズムは、独立して、高い範囲および低い範囲のＣ
ａｌｒａｔｉｏに由来の入力で、トレーニングされ得
る。次いで、これらのＣａｌｒａｔｉｏ値に基づいて、
切換を行い、これらの入力を、適切なデータセット（す
なわち、高いおよび低いＣａｌｒａｔｉｏ範囲に由来の
入力に対応するデータセット）でトレーニングしたＭＯ
Ｅアルゴリズムに向ける。

【０１６７】（２．５．０ データセットの偏りの低
減） 本明細書で記述したＭＯＥアルゴリズムに加えて、これ
以下では、限定範囲のデータ入力により導入されたスロ
ープ、インターセプト（および得られた偏り）を補正す
るために、トレーニングデータセットを作り出すのに使
用されるデータを変更する方法を記述する。本発明は、
得られる予測に偏りを与える任意の非対称データ入力に
対して、有用な補正を提供する。この方法では、データ
セットの値は、第一のものを写す（ｍｉｒｒｏｒｓ）
（すなわち、正の値は、負の値になる（異符号））第二
データセットを作成するのに使用される。これらの２個
のデータセットは、次いで、このトレーニングデータセ
ットとして使用される。この非対称データセットの変換
により、このトレーニングセットを含むデータの強制対
称（ｆｏｒｃｅｄ ｓｙｍｍｅｔｒｙ）が得られる。

【０１６８】以下は、血中グルコース値定量を使用して
偏りを補正するための、この方法の非限定的な例であ
る。本明細書中で記述した血中グルコース値定量では、
その予測関数に導入された固有の偏り（これは、例え
ば、図１０Ａでは、１未満のスロープおよび正のインタ
ーセプトにより、示される；この図では、ｐＢＧは、予
測血中グルコースであり、そしてｍＢＧは、直接測定し
た血中グルコースである−これは、例えば、ＨｅｍｏＣ
ｕｅ（登録商標）メーターを使用して、測定される）が
存在している。この原因は、１つには、このデータ入力
トレーニングセットでは、４０ｍｇ／ｄｌ未満の血中グ
ルコース値が使用されていないという事実に依ってい
る。ＭＯＥアルゴリズムをトレーニングするためのデー
タ入力は、血中グルコース値を予測するのに使用され、
例えば、以下の変数を使用する：較正からの経過時間、
平均信号、較正した信号、および較正点での血中グルコ
ース（例えば、実施例３および４を参照）。これらの入
力が予測し合致させようとする値は、直接的に測定され
た血中グルコースである。血中グルコースの許容範囲
は、４０〜４００ｍｇ／ｄｌである。この血中グルコー
スの限定範囲のせいで、（すなわち、ＭＯＥにより）得
られた関数予測は、直接測定した血中グルコース（ｘ軸
変数、ｍＢＧ、図１０Ａ）に対して予測血中グルコース
（ｙ軸変数、ｐＢＧ、図１０Ａ）をプロットするとき、
固有の偏り、１未満のスロープ、および正のインターセ
プトが生じる。

【０１６９】本発明の方法は、その初期入力データセッ
トを、較正からの同じ経過時間を含むデータセット（し
かし、その平均信号（ナノクーロン単位で）および直接
測定した血中グルコースは、共に、この初期の実際のデ
ータセットに対して、異符号である）で増強することに
より、この問題を回避する。較正した信号は、次いで、
この異符号データを使用して、計算される。このように
して、入力データは、二倍にされ、今ここでは、原点の
周りで対称になっている（図１０Ｂ；この図では、ｐＢ
Ｇは、予測血中グルコースであり、そしてｍＢＧは、直
接測定した血中グルコースである−これは、例えば、Ｈ
ｅｍｏＣｕｅ（登録商標）メーターを使用して、測定さ
れる）。図１０Ｂでは、点線は、それらが関連している
単一データセットから予測したスロープを表わす。２本
の点線間の実線は、このアルゴリズムをトレーニングす
るために、初期データセットおよび異符号データセット
の使用に基づいて補正したスロープを表わす。

【０１７０】測定した血中グルコースに対して（ＭＯＥ
を使用して）予測した血中グルコースをプロットする場
合のこのアプローチの値は、以下の表で提示した結果を
検討することにより、分かり得る。

【０１７１】

【表１】 ^* ２に等しい分散比を使った直交回帰に基づいてい
る。

【０１７２】この表での結果が立証しているように、本
発明の偏り低減方法は、１に近いスロープ、ゼロに近い
インターセプトを有し、その偏り値は、一般に、ゼロに
近い。

【０１７３】従って本発明の１局面は、データセットの
偏りを減らす方法である。この方法は、初期データセッ
トの符号と異符号の値を有する第二データセットを作成
する工程、およびこの第一および第二データセットを組
合せデータセットとして使用して、このアルゴリズム
（例えば、ＭＯＥ）をトレーニングする工程を包含す
る。

【０１７４】（実施例） 以下の実施例は、本発明の装置、方法および式をいかに
して作製し使用するかの完全な開示および記述を当業者
に提供するために、提案されており、本発明者が本発明
と見なす範囲を限定することを意図されない。使用する
数値（例えば、量、温度など）に関して精度を保証する
努力がなされているものの、いくらかの実験誤差および
偏差は、考慮されるべきである。他に指示がなければ、
部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であ
り、温度は、摂氏度であり、そして圧力は、大気圧かま
たはそれに近い。

【０１７５】（実施例１） （グルコースモニタリングへの「Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏ
ｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ」の適用） この実施例は、一連の信号から血中グルコースデータを
予測するための、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓ（ＭＯＥ）アルゴリズムの使用を記述する。

【０１７６】本実施例では、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登
録商標）モニターを使用して、データを集め、そして以
下の変数を選択して、ＭＯＥアルゴリズムのためのデー
タセットを作成した。

【０１７７】１）経過時間（ｔｉｍｅ）、ＧｌｕｃｏＷ
ａｔｃｈ（登録商標）モニターを被験体に適用してから
の経過時間、すなわち、この試料採取システムを生体系
と操作的に接触して配置してからの経過時間； ２）活性信号（ａｃｔｉｖｅ）、この実施例では、感知
時間間隔にわたって積分してナノクーロン（ｎＣ）あた
りの活性パラメータを与えたナノアンプ信号に対応した
活性パラメータの値； ３）較正信号（ｓｉｇｎａｌ）、この実施例では、ａｃ
ｔｉｖｅを定数と掛けることにより得られ、この場合、
この定数は、較正点での血中グルコース値を較正点での
ａｃｔｉｖｅ値で割った値として、定義される。例え
ば、以下のとおりである：

【０１７８】

【数５８】 ここで、血中グルコースに対するａｃｔｉｖｅ線のスロ
ープは、非ゼロインターセプトを有し、そのオフセット
は、このインターセプトがゼロではないことを考慮に入
れた。代替では、この定数は、以下のように定義でき
る：

【０１７９】

【数５９】 ここで、ｏｆｆｓｅｔは、このインターセプト値を考慮
している。

【０１８０】４）この較正点での血中グルコース値（Ｂ
Ｇ／ｃｐ）は、直接的な血液試験で決定した。

【０１８１】他の可能な変数には、温度、イオン泳動電
圧（これは、皮膚抵抗と逆比例している）、および皮膚
導電率が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１８２】皮膚と操作的に接触して配置した経皮試料
採取システムを使用して信号を集めることにより、大デ
ータセットを作成した。この試料採取システムは、適切
な試料採取技術（この場合、イオン泳動）を使用して、
生体系から分析物を経皮的に抽出した。この経皮試料採
取システムを、皮膚と操作的な接触で維持して、信号の
ほぼ継続的または連続的な流れを供給した。

【０１８３】Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
の基礎は、非線形予測式（下記の等式５）をいくつかの
エクスパート予測式に分解し、次いで、異なる線形等式
間で切り換わるルーチンを有することにあった。血中グ
ルコース値を予測するために、３個の別個の線形等式
（等式６、７および８）を使用して、ｔｉｍｅ、ａｃｔ
ｉｖｅ、ｓｉｇｎａｌの上述の独立した変数、較正点で
の血中グルコース（ＢＧ／ｃｐ）、および定数（ｔ_i）
を使って、血中グルコースを表した。

【０１８４】等式６、７および８間の切換は、等式５で
のパラメータｗ₁、ｗ₂およびｗ₃で決定したが、これ
は、さらに、等式９〜１４で示したパラメータｄ₁、ｄ₂
およびｄ₃で決定し、ここで、個々のエクスパートは、
以下の線形形式を有する： ＢＧ＝ｗ₁ＢＧ₁＋ｗ₂ＢＧ₂＋ｗ₃ＢＧ₃ （５） ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、３個のエ
クスパートが存在し（ｎ＝３）；ＢＧ_iは、エクスパー
トｉにより予測される分析物であり；ｗ_iは、パラメー
タであり、そして個々のエクスパートＢＧ_iは、さら
に、等式６、７および８として示した式により、定義さ
れた：

【０１８５】

【数６０】 ここで、ＢＧ_iは、エクスパートｉにより予測される分
析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ（経過時間）、
ａｃｔｉｖｅ（活性信号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信
号）、およびＢＧ／ｃｐ（較正点での血中グルコース
値）が挙げられ；ｐ_i、ｑ_i、ｒ_iおよびｓ_iは、係数であ
り；そしてｔ_iは、定数であり；さらに、ここで、重み
値ｗ_iは、等式９、１０および１１として示した式によ
り、定義された：

【０１８６】

【数６１】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_iは、（等
式６、７および８と類似した）パラメータセットであ
り、これは、等式９、１０および１１で得られた重みｗ
_iを決定するのに使用され、そして：

【０１８７】

【数６２】 であり、ここで、τ_i、β_i、γ_iおよびδ_iは、係数であ
り、ここで、ε_iは、定数である。

【０１８８】上記パラメータを計算するために、このア
ルゴリズム（等式５〜１４）および大データセットに、
最適化法を適用した。使用した最適化法は、Ｅｘｐｅｃ
ｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ法（Ｄｅｍｐ
ｓｔｅｒ，Ａ．Ｐ．，Ｎ．Ｍ．ＬａｉｒｄおよびＤ．
Ｂ．Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ−Ｍｅｔｈｏ
ｄｏｌｏｇｉｃａｌ）３９：（１），１９７７）であっ
たが、他の方法も、同様に、使用され得る。

【０１８９】これらの等式中のパラメータは、この実測
グルコースの事後確率が最大になるように、決定した。

【０１９０】（実施例２） （測定値Ｉの予測） 以下の（ｉ）および（ｉｉ）を使うＧｌｕｃｏＷａｔｃ
ｈ（登録商標）モニターを使用して、グルコースのイオ
ン泳動抽出を実行した：（ｉ）患者の皮膚を通る、グル
コースを抽出する低レベルイオン泳動電流；および（ｉ
ｉ）抽出したグルコースを検出するための電気化学バイ
オセンサ。１０分の測定サイクルを生じるように、イオ
ン泳動は３分間隔で実行し、また、電気化学検出は７分
間隔で実行した−それゆえ、実施例１で記述したような
データの収集（データセット）を作成した。

【０１９１】この分析物に使用したデータは、糖尿病の
被験体（各被験体は、１４時間にわたって、Ｇｌｕｃｏ
Ｗａｔｃｈ（登録商標）モニターを着用していた）から
得た。そのＭＯＥ入力は、（実施例１で記述した）以下
のパラメータからなっていた：ｔｉｍｅ、ａｃｔｉｖ
ｅ、ｓｉｇｎａｌ、較正点での血中グルコース（ＢＧ／
ｃｐ）。これらのトレーニングデータを、Ｅｘｐｅｃｔ
ａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ法を使用して、
ＭＯＥ中の未知パラメータを決定するのに使用した。Ｍ
ＯＥアルゴリズムの出力は、血中グルコースの測定値で
あった。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニターを
較正するために３時間点を使用して、実測血中グルコー
スと計算（ＭＯＥで予測した）血中グルコースの間の平
均百分率誤差（ＭＰＥ）は、１３％であった。

【０１９２】６１人の患者からなる糖尿病研究では、糖
尿病被験体の血中グルコースは、２３〜３８９ｍｇ／ｄ
ｌの範囲であった。プロトコルに従って、被験体（前日
の真夜中から絶食した）を試験部位に移し、この場所
で、被験体にＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニタ
ーを適用して試験を開始し、較正した。次の１４時間に
わたって、被験体は、普通の食事をとり、グルコース定
量（「実測グルコース」）のために、指の刺し傷から２
０分ごとに血液試料を採った。ＨｅｍｏＣｕｅ（登録商
標）メーター（ＨｅｍｏＣｕｅ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）
を使用して血中グルコース値を測定したが、これは、±
１０％の精度であった。

【０１９３】実測血中グルコース値に対するＭｉｘｔｕ
ｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムで予測した
グルコースレベル（これは、上記データに基づいてい
る）のプロットを、図６に示す（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ
Ｐｌｏｔ）。図６で示したデータの分析により、０．
８８のスロープ、１４のインターセプト、およびＲ＝
０．９３の相関係数が明らかとなった。このＣｏｒｒｅ
ｃｔｉｏｎ Ｐｌｏｔを含むＮ＝１，３４８個の点が存
在していた。

【０１９４】これらの統計結果は、ＭＰＥ＝０．１３
（上述）と共に、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モ
ニターおよびＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
アルゴリズムの優れた予測性能を示している。

【０１９５】（実施例３） （グルコースモニタリングへの「Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏ
ｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ」の別の適用） この実施例は、一連の信号から血中グルコースデータを
予測するために、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓ（ＭＯＥ）アルゴリズムを使用することを記述す
る。

【０１９６】本実施例では、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登
録商標）モニターを使用して、データを集め、そして以
下の変数を選択して、ＭＯＥアルゴリズムに対するデー
タセットを作成した。

【０１９７】１）較正からの時間（ｔｉｍｅ_c）、この
較正段階をＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニター
で実行してからの経過時間（時間単位）； ２）活性信号（ａｃｔｉｖｅ）、この実施例では、この
活性パラメータの値は、２個の活性レザバに由来の平均
化信号に対応し、この場合、各レザバは、感知時間間隔
にわたって積分された、ナノアンプ信号を提供し、これ
らの２つの値を、次いで、加算し、平均化して、ナノク
ーロン（ｎＣ）あたりの活性パラメータを得た； ３）較正信号（ｓｉｇｎａｌ）、この実施例では、以下
のようにして得た：

【０１９８】

【数６３】 ここで、ｏｆｆｓｅｔは、このインターセプト値を考慮
している。

【０１９９】４）この較正点での血中グルコース値（Ｂ
Ｇ／ｃｐ）（ｍｇ／ｄｌ）は、直接的な血液試験で決定
した。

【０２００】他の可能な変数には、温度、イオン泳動電
圧（これは、皮膚抵抗と逆比例している）、および皮膚
導電率が挙げられるが、これらに限定されない。

【０２０１】皮膚と操作的に接触して配置された経皮試
料採取システムを使用して信号を集めることにより、大
データセットを作成した。この試料採取システムは、適
切な試料採取技術（この場合、イオン泳動）を使用し
て、生体系から分析物を経皮的に抽出した。この経皮試
料採取システムを、皮膚と操作的な接触で維持して、信
号のほぼ継続的または連続的な流れを供給した。

【０２０２】Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
の基礎は、非線形予測式（下記の等式１５）をいくつか
のエクスパート予測式に分解し、次いで、異なる線形等
式間で切り換わるルーチンを有することにあった。血中
グルコース値を予測するために、３個の別個の線形等式
（等式１６、１７および１８）を使用して、ｔｉｍｅ、
ａｃｔｉｖｅ、ｓｉｇｎａｌの上述の独立した変数、較
正点での血中グルコース（ＢＧ／ｃｐ）、および定数
（ｔ_i）を使って、血中グルコースを表した。

【０２０３】等式１６、１７および１８間の切換は、等
式５でのパラメータｗ₁、ｗ₂およびｗ₃で決定し、これ
は、さらに、等式９〜１４で示したパラメータｄ₁、ｄ₂
およびｄ₃で決定し、ここで、個々のエクスパートは、
以下の線形形式を有する： ＢＧ＝ｗ₁ＢＧ₁＋ｗ₂ＢＧ₂＋ｗ₃ＢＧ₃ （１５） ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、３個のエ
クスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_iは、エク
スパートｉにより予測される分析物であり；ｗ_iは、パ
ラメータであり、そして個々のエクスパートＢＧ_iは、
さらに、等式１６、１７および１８として示した式によ
り、定義された：

【０２０４】

【数６４】 ここで、ＢＧ_iは、エクスパートｉにより予測される分
析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ_c（較正からの
経過時間）、ａｃｔｉｖｅ（活性信号）、ｓｉｇｎａｌ
（較正した信号）、およびＢＧ／ｃｐ（較正点での血中
グルコース値）が挙げられ；ｐ_i、ｑ_i、ｒ_iおよびｓ
_iは、係数であり；そしてｔ_iは、定数であり；さらに、
ここで、重み値ｗ_iは、等式１９、２０および２１とし
て示した式により、定義された：

【０２０５】

【数６５】 ここで、ｅは、指数関数を意味し、そしてｄ_iは、（等
式１６、１７および１８と類似した）パラメータセット
であり、これは、等式１９、２０および２１により得ら
れる重みｗ_iを決定するのに使用され、そして：

【０２０６】

【数６６】 であり、ここで、τ_i、β_i、γ_iおよびδ_iは、係数であ
り、ここで、ε_iは、定数である。

【０２０７】上記パラメータを計算するために、このア
ルゴリズム（等式１５〜２４）および大データセット
に、最適化法を適用した。使用した最適化法は、Ｅｘｐ
ｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ法（Ｄｅ
ｍｐｓｔｅｒ，Ａ．Ｐ．，Ｎ．Ｍ．Ｌａｉｒｄおよび
Ｄ．Ｂ．Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ−Ｍｅｔ
ｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ）３９：（１），１９７７）で
あったが、他の方法も、同様に、使用され得る。

【０２０８】これらの等式中のパラメータは、この実測
グルコースの事後確率が最大になるように、決定した。

【０２０９】（実施例４） （測定値ＩＩの予測） （Ａ．較正比の試験） この試料採取システムの有効な較正を保証するために、
以下の比の値は、選択した範囲に入ることが分かった：

【０２１０】

【数６７】 この場合、ｏｆｆｓｅｔは、そのインターセプト値を考
慮している。この範囲は、大集団の較正点を評価するた
めに、標準的な誤差最小化ルーチンを使用して確立し、
それにより、正確な血中グルコース予測を生じるＣａｌ
Ｒａｔｉｏ値を決定する。１実施態様では、好ましいＣ
ａｌＲａｔｉｏ範囲の値は、０．０００３９と０．０１
との間である。このＣａｌＲａｔｉｏでは、ＢＧ／ｃｐ
は、この較正点（または較正時間）での血中グルコース
濃度であり、ａｃｔｉｖｅは、この較正点での入力予測
であり、そしてｏｆｆｓｅｔは、一定オフセットであっ
た。このｏｆｆｓｅｔ値は、標準的な誤差最小化ルーチ
ンを使用して、実験的に確立し、大データセットに対し
て、多数の可能なｏｆｆｓｅｔ値を評価し、それによ
り、最も正確な血中グルコース予測を生じるものを選択
した。

【０２１１】このＣａｌＲａｔｉｏ試験は、妥当または
有効な較正読み取りのためのスクリーンを提供する。こ
のＣａｌＲａｔｉｏが選択した値の範囲外である場合、
その較正は、拒絶され、そして較正は再び行われた。こ
の比の低い値は、グルコース検出の低い感度を示した。

【０２１２】（Ｂ．値の予測） （インシュリン注射が必要な）糖尿病を患ったヒト被験
体の低い前腕に、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モ
ニター（Ｃｙｇｎｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃ
ｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）を適用した。以下の（ｉ）およ
び（ｉｉ）を使うＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モ
ニターを使用して、グルコースのイオン泳動抽出を実行
した：（ｉ）患者の皮膚を通るグルコースを抽出する低
レベルイオン泳動電流；および（ｉｉ）抽出したグルコ
ースを検出するための電気化学バイオセンサ。

【０２１３】これらの被験体は、１８歳以上であり、広
範な人種側面に由来する男性および女性の両方からなっ
ていた。イオン泳動は、３分間隔で実行し、電気化学検
出は、７分間隔で実行して、１０分の測定サイクルを得
た−それゆえ、実施例３で記述したようなデータの収集
（データセット）を作成した。実施例３で記述したよう
に、このａｃｔｉｖｅ測定値は、２個の活性レザバに由
来の平均化信号であり、例えば、第一電極は、第一１０
分サイクル（３分間のイオン泳動に続いて、７分間の感
知）中にて、カソードとして作用し、そして第二電極
は、第二１０分サイクル中で、カソードとして作用す
る。合わせたサイクルは、２０分間必要であり、合わせ
たカソードセンサデータは、抽出したグルコースの尺度
（平均化「活性信号」、実施例３を参照）として使用す
る。このＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニターの
操作の間中、この２０分サイクルを繰り返す。

【０２１４】さらに、被験体からは、１時間あたり２個
の毛細管血液試料を得、そのグルコース濃度を、Ｈｅｍ
ｏＣｕｅ（登録商標）臨床分析器（ＨｅｍｏＣｕｅ Ａ
Ｂ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、決定した。３時間で得
た血中グルコース測定値は、単一点較正として使用し、
これは、引き続いた全てのＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録
商標）モニター測定に対する抽出した血中グルコースを
計算するのに、使用した。

【０２１５】この分析に使用したデータは、糖尿病の被
験体（各被験体は、１４時間にわたって、ＧｌｕｃｏＷ
ａｔｃｈ（登録商標）モニターを着用していた）から得
た。そのＭＯＥ入力は、（実施例３で記述した）以下の
パラメータからなっていた：ｔｉｍｅ_c、ａｃｔｉｖ
ｅ、ｓｉｇｎａｌ、較正点での血中グルコース（ＢＧ／
ｃｐ）。較正した信号について：

【０２１６】

【数６８】 であり、ここで、（ｉ）ａｃｔｉｖｅ／ｃｐは、この較
正点での入力予測であり、そして（ｉｉ）ｏｆｆｓｅｔ
は、予測した血中グルコースをａｃｔｉｖｅに対してプ
ロットする場合、非ゼロｙ−インターセプトが存在して
いるという事実を考慮している。使用したオフセットの
最適化値は、１０００ｎＣの一定値であった。Ｍｉｘｔ
ｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムで使用す
る信号は、皮膚温度変動を考慮するためにアレニウス型
補正を生の信号データに適用することにより補償した温
度である。

【０２１７】最後に、潜在的な異常値の点をなくすため
に、その生の積分センサ信号には、種々のスクリーンを
適用した。これらのスクリーンの目的は、測定サイクル
中に、間違った読み取り値を生じ得るある種の環境条
件、生理学的条件または技術条件が存在しているかどう
かを決定することにあった。使用したスクリーンは、平
均信号（ａｃｔｉｖｅ）、イオン泳動電圧、温度、およ
び皮膚面コンダクタンスを測定した。もし、これらの測
定値のいずれかが測定中の規定の挙動から充分に外れて
いる場合、その測定全体は除外した。例えば、もし、こ
の皮膚面コンダクタンスが設定閾値（これは、過剰の発
汗を示し、汗は、グルコースを含有している）を超えた
なら、その潜在的に間違った測定値は、除外した。これ
らのスクリーンにより、大多数の点（＞８７％）を受容
可能にしつつ、非常にノイズのあるデータを取り除くこ
とができた。

【０２１８】このＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｔｓを、以下のようにして、さらにカスタマイズした。
それらの重みを、等式１９〜２４を使用して更新した場
合（実施例３）、ラプラシアン分布関数を使用した。こ
のラプラシアン分布は、ガウス分布よりも長いテールを
有し、平均値からの絶対差に比して、偏差に重みを付け
るのに対して、ガウス分布は、この平均からの差の平方
に比して、偏差に重みを付ける（Ｐ．ＭｃＣｕｌｌａｇ
ｈおよびＪ．Ａ．Ｎｅｌｄｅｒ，Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅ
ｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｃｈａｐｍａｎおよ
びＨａｌｌ，１９８９；およびＷ．Ｈ．Ｐｒｅｓｓ，
Ｓ．Ａ．Ｔｅｕｋｏｌｓｋｙ，Ｗ．Ｔ．Ｖｅｔｔｅｒｌ
ｉｎｇおよびＢ．Ｐ．Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｎｕｍｅｒｉ
ｃａｌ Ｒｅｃｉｐｅｓ ｉｎ Ｃ．Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ，１９９２）。さらに、個々の血中グルコース値
は、この較正点での血中グルコース値を逆にすることに
より、重みを付けた。これらの改変の両方から、特に、
低い血中グルコース値において、高い予測精度が得られ
る。

【０２１９】これらのトレーニングデータを、Ｅｘｐｅ
ｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ法を使用し
て、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ中の未知
パラメータを決定するのに使用した。Ｍｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムは、重みの収束が
達成されるまで、トレーニングされる。ＭＯＥアルゴリ
ズムの出力は、血中グルコースの測定値であった。Ｇｌ
ｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニターを較正するため
に３時間点を使用して、実測血中グルコースと計算（Ｍ
ＯＥで予測した）血中グルコースの間の平均百分率誤差
（ＭＰＥ）は、１４．４％であった。

【０２２０】９１個のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商
標）モニターからなる糖尿病研究では、糖尿病被験体の
血中グルコースは、４０〜３６０ｍｇ／ｄｌの範囲であ
った。プロトコルに従って、（前日の真夜中から絶食し
た）被験体を試験部位に移し、この場所で、被験体に２
個のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニターを適用
して試験を開始し、較正した。次の１４時間にわたっ
て、被験体は、普通の食事をとり、グルコース定量
（「実測グルコース」）のために、指の刺し傷から２０
分ごとに血液試料を取り出した。ＨｅｍｏＣｕｅ（登録
商標）メーター（ＨｅｍｏＣｕｅ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅ
ｎ）を使用して血中グルコース値を測定し、これは、±
１０％の精度であった。

【０２２１】実測血中グルコース値に対するＭｉｘｔｕ
ｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムで予測した
グルコースレベル（これは、上記データに基づいてい
る）のプロットは、図７で提示する（相関プロット）。
また、図７では、直交最小二乗線が示され（Ａ．Ｍａｄ
ａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｔｒａ
ｉｇｈｔ Ｌｉｎｅｓ Ｗｈｅｎ ｂｏｔｈ Ｖａｒｉ
ａｂｌｅｓ ａｒｅ Ｓｕｂｊｅｃｔ ｔｏ Ｅｒｒｏ
ｒ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ５４：１７３〜２０６，１９
５９；Ｄ．Ｙｏｒｋ，Ｌｅａｓｔ−Ｓｑｕａｒｅｓ Ｆ
ｉｔｔｉｎｇ ｏｆ ａ Ｓｔｒａｉｇｈｔ Ｌｉｎ
ｅ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ ４４：１０７９〜１９８６，１９６６；Ｗ．
Ａ．Ｆｕｌｌｅｒ，Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｅｒｒｏ
ｒ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１
９８７；およびＷ．Ｈ．Ｐｒｅｓｓ，Ｓ．Ａ．Ｔｅｕｋ
ｏｌｓｋｙ，Ｗ．Ｔ．ＶｅｔｔｅｒｌｉｎｇおよびＢ．
Ｐ．Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒｅｃｉ
ｐｅｓ ｉｎ Ｃ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９９
２）、誤差分散比（これは、従属変数での誤差を独立変
数の誤差で割った値として定義される）は、２．０５で
あった。この分散誤差比は、従属変数および独立変数の
両方において、真の誤差に対して、線形回帰線（これ
は、独立変数では、ゼロ誤差であると仮定する）を補正
する。

【０２２２】この分散比は、以下のようにして決定し
た。各被験体には、２個のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録
商標）モニターを着用するように要求した。次いで、各
時点で、２個のウォッチ間の差を測定し、平方し、そし
て２で割った。得られた値を、使用した時点の全数にわ
たって、平均化した。この較正には、５０対のウォッチ
（各々、４２個の時点を備えている）を使用した。Ｈｅ
ｍｏＣｕｅ（登録商標）に対する誤差分散は、文献で公
開された臨床データから得た。このＧｌｕｃｏＷａｔｃ
ｈ（登録商標）モニターの誤差分散は、１５０であると
算出し（標準偏差＝１２ｍｇ／ｄｌ）、そのＨｅｍｏＣ
ｕｅ（登録商標）の誤差分散は、７３であると算出し
（標準偏差＝８．５ｍｇ／ｄｌ）、２．０５の誤差比を
得た。

【０２２３】図７で示したデーターを分析することによ
り、１．０４のスロープ、およそ−１０．７ｍｇ／ｄｌ
のインターセプト、およびＲ＝０．８９の相関係数が明
らかとなった。

【０２２４】時間に対する測定血中グルコース値および
予測血中グルコース値のグラフを検討することもまた、
有益である。このようなグラフの１つを、図８で示す
（図８の凡例：黒菱形は、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録
商標）モニターを使用して得た測定値である；白丸は、
ＨｅｍｏＣｕｅ（登録商標）を使用して測定した血中グ
ルコース濃度である；そして「星印」の記号は、その較
正点での血中グルコース濃度を表わす）。図８は、Ｇｌ
ｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モニターおよびこの装置
を較正する際のＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔ
ｓアルゴリズムの優れた性能を示す。

【０２２５】これらの統計結果は、ＭＰＥ＝１４．４％
（上述）と共に、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）モ
ニターおよびＭｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓ
アルゴリズムの優れた予測性能を示す。

【０２２６】本発明の好ましい実施態様は、ある程度詳
細に記述されているものの、添付の請求の範囲で規定さ
れた本発明の精神および範囲から逸脱することなく、明
らかな変形を行い得ることが分かる。 ［図面の簡単な説明］

【図１Ａ】図１Ａは、本発明に従って作成した経皮試料
採取装置で使用するイオン泳動収集レザバおよび電極ア
センブリの平面図である。

【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａで示したイオン泳動収集レ
ザバおよび電極アセンブリの側面図である。

【図２】図２は、イオン泳動試料採取装置の絵図であ
り、これは、図１Ａおよび１Ｂのイオン泳動収集レザバ
および電極アセンブリを含む。

【図３】図３は、本発明の自動試料採取システムの好ま
しい実施態様に由来の成分の分解絵図である。

【図４】図４は、双峰電極設計の１実施態様の描写であ
る。この図は、電極アセンブリ４３３のオーバーヘッド
概略図を示す。この図では、この双峰電極は、４３０で
示されており、例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌイオン泳動／対
電極であり得る。その感知電極または作用電極（これ
は、例えば、白金から作製される）は、４３１で示され
ている。その参照電極は、４３２で示され、例えば、Ａ
ｇ／ＡｇＣｌ電極であり得る。これらの部品は、適当な
非導電性基板４３４（例えば、プラスチックまたはセラ
ミック）に取り付けられている。接続パッド４３５に通
じる導電性リード線４３７（これは、点線で表されてい
る）は、類似の材料または異なる材料（例えば、プラス
チックまたはセラミック）の第二非導電性ピース（その
領域は、垂直の縞で表されている）で覆われている。こ
のような電極のこの例では、この作用電極の面積は、お
よそ１．３５ｃｍ²である。図４の破線は、図５で示さ
れる断面図の平面を表わす。

【図５】図５は、参照電極およびヒドロゲルパッドと共
に使用され得る双峰電極の断面概略図の描写である。こ
の図では、その部品は、以下である：双峰電極５４０お
よび５４１；感知電極５４２および５４３；参照電極５
４４および５４５；基板５４６；およびヒドロゲルパッ
ド５４７および５４８。

【図６】図６は、実施例２で記述するような、測定血中
グルコースデータに対する予測血中グルコースデータ
（Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズ
ムを使用した）を描写する。

【図７】図７は、実施例４で記述するような、測定血中
グルコースデータに対する予測血中グルコースデータ
（Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズ
ムを使用した）を描写する。

【図８】図８は、実施例４で記述するような、時間に対
する測定および予測血中グルコース値のグラフを提示し
ている。

【図９】図９は、自動センサの実施態様の分解図を描写
している。

【図１０Ａ】図１０Ａは、データセットの偏りを少なく
するために使用される本発明の方法を図式的に図示して
いる。

【図１０Ｂ】図１０Ｂは、データセットの偏りを少なく
するために使用される本発明の方法を図式的に図示して
いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／２４１，９２９ (32)優先日 平成11年２月１日(1999．2．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 クルニック， ロナルド， ティー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404， フォスター シティ， ハッ ドドック ストリート 961 (72)発明者 レショ， マシュー ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94403， サン マテオ， ナンバー 112， ロス プラドス ストリート 3045 (72)発明者 オリバー， ジョナサン ジェイムズ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94609， オークランド， ６ティーエ イチ ストリート 733 (72)発明者 ポッツ， ラッセル オー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94114， サン フランシスコ， ウラ ナス テラス 76 (72)発明者 タマダ， ジャネット エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043， マウンテン ビュー， ナン バー 271 サイプレス ポイント ド ライブ 505 (72)発明者 ウォーターハウス， スティーブン リ チャード アメリカ合衆国 カリフォルニア 94123， サン フランシスコ， ナン バー203 ベイ ストリート 1660 (72)発明者 ウェイ， チャールズ ダブリュー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94556， フレモント， ハックスレイ プレイス 2827 (56)参考文献 特表 平10−506293（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−503654（ＪＰ，Ａ) 斉藤和巳、中野良平，「ＨＭＥの構成 的学習アルゴリズム」，電子情報通信学 会技術研究報告，日本，1996年，Ｖｏ ｌ．95，Ｎｏ．506，ｐ99−ｐ106 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61B 5/00 A61B 5/145 G01N 33/48

Claims (24)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生体系に存在している分析物を継続的ま
   たは連続的に測定するためのモニタリングシステムであ
   って、該システムは、操作可能な組合せで、以下の手
   段：試 料採取手段で抽出した分析物と操作可能に接触してい
   る感知手段であって、ここで、該感知手段は、該抽出分
   析物からの生信号を得、そして該生信号は、該分析物と
   特異的に関連している感知手段；および該 感知手段と操作可能に連絡しているマイクロプロセッ
   サ手段であって、ここで、該マイクロプロセッサ手段
   は、（ｉ）継続または連続測定期間中にて、選択した時
   間間隔で、一連の生信号を得るように該感知手段を制御
   するため、（ｉｉ）該生信号を、該生体系に存在してい
   る分析物の濃度を表示する測定値と相関させるため、そ
   して（ｉｉｉ）Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔ
   ｓアルゴリズムを使用して、測定値を予測するために、
   使用され、ここで、個々のエクスパートは、以下の線形
   形式： 【数１】 を有し、ここで、（Ａｎ）は、対象分析物であり、ｎ
   は、エクスパートの数であり、Ａｎ_ｉは、エクスパート
   ｉが予測した分析物であり；そしてｗ_ｉは、パラメータ
   であり、そして個々のエクスパートＡｎ_ｉは、さらに、
   等式（２）として示す式：
2. 【数２】 により定義され、ここで、Ａｎ_ｉは、エクスパートｉが
   予測した分析物であり；Ｐ_ｊは、ｍ個のパラメータのう
   ちの１個であり、ｍは、典型的には、１００未満であ
   り；ａ_ｉｊは、係数であり；そしてｚ_ｉは、定数であ
   り；さらに、ここで、重み値ｗ_ｉは、等式（３）として
   示す式：
3. 【数３】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
   してｄ_ｋ（等式３の分子にあるｄ_ｉは、ｄ_ｋの１個であ
   ることに注意）は、等式２と類似したパラメータセット
   であり、これは、重みｗ_ｉを決定するのに使用され；ｄ
   _ｋは、等式４：
4. 【数４】 で得られ、ここで、α_ｊｋは、係数であり、Ｐ_ｊは、ｍ
   個のパラメータのうちの１個であり、ここで、ω_ｋは、
   定数である手段を含有する、 モニタリングシステム。【請求項２】 さらに、前記生体系から前記分析物を連
   続的または継続的に抽出するための試料採取手段を含
   み、ここで、該試料採取手段が、該生体系の皮膚面また
   は粘膜面を横切って該分析物を抽出するように適応され
   ており、ここで、前記マイクロプロセッサが、該試料採
   取手段と操作可能に連絡しており、そして該試料採取手
   段を制御するのに使用される、請求項１に記載のモニタ
   リングシステム。【請求項３】 前記試料採取手段が、前記抽出分析物を
   含有するための１個またはそれ以上の収集レザバを含
   む、請求項２に記載のモニタリングシステム。【請求項４】 前記試料採取手段が、前記生体系から前
   記分析物を抽出するために、イオン泳動電流を使用す
   る、請求項３に記載のモニタリングシステム。
5. 【請求項５】 前記収集レザバが、前記抽出分析物と反
   応して電気化学的に検出可能な信号を生じる酵素を含有
   する、請求項４に記載のモニタリングシステム。
6. 【請求項６】 前記分析物が、グルコースであり、そし
   て前記酵素が、グルコースオキシダーゼである、請求項
   ５に記載のモニタリングシステム。
7. 【請求項７】 生体系に存在している測定する前記分析
   物が、被験体中の血中グルコースであり、ここで、前記
   マイクロプロセッサ手段が、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ
   Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを使用して、さらに離れた
   時間間隔で測定値を予測し、ここで、個々のエクスパー
   トが、以下の線形形式： 【数５】 を有し、ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、
   ３個のエクスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_ｉ
   は、エクスパートｉが予測した分析物であり；ｗ_ｉは、
   パラメータであり、そして個々のエクスパートＢＧ
   _ｉは、さらに、等式６、７および８として示した式： 【数６】 により定義され、ここで、ＢＧ_ｉは、エクスパートｉが
   予測した分析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ（前
   記試料採取システムが前記生体系と操作可能に接触して
   配置された後の経過時間）、ａｃｔｉｖｅ（活性信
   号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信号）、およびＢＧ／ｃ
   ｐ（較正点での血中グルコース値）が挙げられ；ｐ_ｉ、
   ｑ_ｉ、ｒ_ｉおよびｓ_ｉは、係数であり；そしてｔ_ｉは、
   定数であり；さらに、ここで、重み値ｗ_ｉは、等式９、
   １０および１１として示した式： 【数７】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
   してｄ_ｉは、（等式６、７および８と類似した）パラメ
   ータセットであり、これは、等式９、１０および１１で
   得られた重みｗ_ｉを決定するのに使用され、そして：
8. 【数８】 ここで、τ_ｉ、β_ｉ、γ_ｉおよびδ_ｉは、係数であり、
   ここで、ε_ｉは、定数である、 請求項１に記載のモニタリングシステム。【請求項８】 生体系に存在している測定する分析物
   が、被験体中の血中グルコースであり、ここで、前記マ
   イクロプロセッサ手段が、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅ
   ｘｐｅｒｔｓアルゴリズムを使用して、さらに離れた時
   間間隔で測定値を予測し、ここで、個々のエクスパート
   が、以下の線形形式：
9. 【数９】 を有し、ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、
   ３個のエクスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_ｉ
   は、エクスパートｉが予測した分析物であり；ｗ_ｉは、
   パラメータであり、そして個々のエクスパートＢＧ
   _ｉは、さらに、等式１６、１７および１８として示した
   式：
10. 【数１０】 により定義され、ここで、ＢＧ_ｉは、エクスパートｉが
    予測した分析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ
    _ｃ（前記試料採取システムの較正からの経過時間）、ａ
    ｃｔｉｖｅ（活性信号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信
    号）、およびＢＧ／ｃｐ（較正点での血中グルコース
    値）が挙げられ；ｐ_ｉ、ｑ_ｉ、ｒ_ｉおよびｓ_ｉは、係数
    であり；そしてｔ_ｉは、定数であり；さらに、ここで、
    重み値ｗ_ｉは、等式１９、２０および２１として示した
    式：
11. 【数１１】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
    してｄ_ｉは、（等式６、７および８と類似した）パラメ
    ータセットであり、これは、等式１９、２０および２１
    で得られた重みｗ_ｉを決定するのに使用され、そして：
12. 【数１２】 ここで、τ_ｉ、β_ｉ、γ_ｉおよびδ_ｉは、係数であり、
    ここで、ε_ｉは、定数である、 請求項１に記載のモニタリングシステム。【請求項９】 さらに、温度、イオン泳動電圧および皮
    膚導電性からなる群から選択される生信号に対するパラ
    メータを含む、請求項７または８のいずれかに記載のモ
    ニタリングシステム。【請求項１０】 前記感知手段が、電気化学感知要素を
    備えたバイオセンサを含む、請求項７または８のいずれ
    かに記載のモニタリングシステム。【請求項１１】 前記感知手段が、近赤外分光計を備え
    る、請求項７または８のいずれかに記載のモニタリング
    システム。【請求項１２】 生体系に存在している分析物を継続的
    または連続的に測定するように構成されたマイクロプロ
    セッサであって、ここで、該マイクロプロセッサは、さ
    らに、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴ
    リズムを使用して、一連の測定値に基づいて、測定値を
    予測するように構成されており、ここで、個々のエクス
    パートは、以下の線形形式：
13. 【数１３】 を有し、ここで、（Ａｎ）は、対象分析物であり、ｎ
    は、エクスパートの数であり、Ａｎ_ｉは、エクスパート
    ｉが予測した分析物であり；そしてｗ_ｉは、パラメータ
    であり、そして個々のエクスパートＡｎ_ｉは、さらに、
    等式（２）として示す式：
14. 【数１４】 により定義され、ここで、Ａｎ_ｉは、エクスパートｉが
    予測した分析物であり；Ｐ_ｊは、ｍ個のパラメータのう
    ちの１個であり、ｍは、典型的には、１００未満であ
    り；ａ_ｉｊは、係数であり；そしてｚ_ｉは、定数であ
    り；さらに、ここで、重み値ｗ_ｉは、等式（３）として
    示す式：
15. 【数１５】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
    してｄ_ｋ（等式３の分子にあるｄ_ｉは、ｄ_ｋの１個であ
    ることに注意）は、等式２と類似したパラメータセット
    であり、これは、重みｗ_ｉを決定するのに使用され；ｄ
    _ｋは、等式４：
16. 【数１６】 で得られ、ここで、α_ｊｋは、係数であり、Ｐ_ｊは、ｍ
    個のパラメータのうちの１個であり、ここで、ω_ｋは、
    定数である、マイクロプロセッサ。【請求項１３】 前記予測が、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ
    Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムにより表されるアルゴリ
    ズムにおいて、前記一連の２個またはそれ以上の測定値
    を使用して実行され、ここで、個々のエクスパートが、
    以下の線形形式：
17. 【数１７】 を有し、ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、
    ３個のエクスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_ｉ
    は、エクスパートｉが予測した分析物であり；ｗ_ｉは、
    パラメータであり、そして個々のエクスパートＢＧ
    _ｉは、さらに、等式６、７および８として示した式：
18. 【数１８】 により定義され、ここで、ＢＧ_ｉは、エクスパートｉが
    予測した分析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ（前
    記試料採取システムが前記生体系と操作可能に接触して
    配置された後の経過時間）、ａｃｔｉｖｅ（活性信
    号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信号）、およびＢＧ／ｃ
    ｐ（較正点での血中グルコース値）が挙げられ；ｐ_ｉ、
    ｑ_ｉ、ｒ_ｉおよびｓ_ｉは、係数であり；そしてｔ_ｉは、
    定数であり；さらに、ここで、重み値ｗ_ｉは、等式９、
    １０および１１として示した式：
19. 【数１９】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
    してｄ_ｉは、（等式６、７および８と類似した）パラメ
    ータセットであり、これは、等式９、１０および１１で
    得られた重みｗ_ｉを決定するのに使用され、そして：
20. 【数２０】 ここで、τ_ｉ、β_ｉ、γ_ｉおよびδ_ｉは、係数であり、
    ここで、ε_ｉは、定数である、 請求項１２に記載のマイクロプロセッサ。【請求項１４】 前記予測が、Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ
    Ｅｘｐｅｒｔｓアルゴリズムにより表されるアルゴリ
    ズムにおいて、前記一連の２個またはそれ以上の測定値
    を使用して実行され、ここで、個々のエクスパートが、
    以下の線形形式：
21. 【数２１】 を有し、ここで、（ＢＧ）は、血中グルコースであり、
    ３個のエクスパートが存在し（ｎ＝３）、そしてＢＧ_ｉ
    は、エクスパートｉが予測した分析物であり；ｗ_ｉは、
    パラメータであり、そして個々のエクスパートＢＧ
    _ｉは、さらに、等式１６、１７および１８として示した
    式：
22. 【数２２】 により定義され、ここで、ＢＧ_ｉは、エクスパートｉが
    予測した分析物であり；パラメータには、ｔｉｍｅ
    _ｃ（前記試料採取システムの較正からの経過時間）、ａ
    ｃｔｉｖｅ（活性信号）、ｓｉｇｎａｌ（較正した信
    号）、およびＢＧ／ｃｐ（較正点での血中グルコース
    値）が挙げられ；ｐ_ｉ、ｑ_ｉ、ｒ_ｉおよびｓ_ｉは、係数
    であり；そしてｔ_ｉは、定数であり；さらに、ここで、
    重み値ｗ_ｉは、等式１９、２０および２１として示した
    式：
23. 【数２３】 により定義され、ここで、ｅは、指数関数を意味し、そ
    してｄ_ｉは、（等式６、７および８と類似した）パラメ
    ータセットであり、これは、等式１９、２０および２１
    で得られた重みｗ_ｉを決定するのに使用され、そして：
24. 【数２４】 ここで、τ_ｉ、β_ｉ、γ_ｉおよびδ_ｉは、係数であり、
    ここで、ε_ｉは、定数である、請求項１２に記載のマイ
    クロプロセッサ。【請求項１５】 前記予測が、さらに、温度、イオン泳
    動電圧および皮膚導電性からなる群から選択される測定
    値に対するパラメータを含む、請求項１３または１４の
    いずれかに記載のマイクロプロセッサ。【請求項１６】 前記分析物がグルコースである、請求
    項１２〜１５のいずれか一項に記載のマイクロプロセッ
    サ。