JP2825643B2 - 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 - Google Patents
新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品Info
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- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上貴重な新規アリールオキシ−アルキ
ルアミン−誘導体、その製造及びこの誘導体を作用物質
として含有する医薬に関する。
ルアミン−誘導体、その製造及びこの誘導体を作用物質
として含有する医薬に関する。
欧州特許第53603号明細書には、１−〔３−（２−ヒ
ドロキシ−３−アルキルアミノプロポキシ）−２−チエ
ニル〕−３−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノ
ンの誘導体が記載されているが、これはそのものとして
及びその酸付加塩の形で抗不整脈剤として好適であり、
しかも部分的にプロパフエノに優る特性を有する。
ドロキシ−３−アルキルアミノプロポキシ）−２−チエ
ニル〕−３−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノ
ンの誘導体が記載されているが、これはそのものとして
及びその酸付加塩の形で抗不整脈剤として好適であり、
しかも部分的にプロパフエノに優る特性を有する。
同様の化合物が西ドイツ特許公開公報第3316155号明
細書から公知である。これらの化合物もヒドロキシプロ
ポキシ基を有する。
細書から公知である。これらの化合物もヒドロキシプロ
ポキシ基を有する。
西ドイツ特許公開公報第2001431号明細書から、その
他に２−ヒドロキシ−アルキルアミノプロポキシフエニ
ルプロピオンフエノン−誘導体が公知であるが、これら
も抗不整脈特性を有する。
他に２−ヒドロキシ−アルキルアミノプロポキシフエニ
ルプロピオンフエノン−誘導体が公知であるが、これら
も抗不整脈特性を有する。
発明が解決しようとする課題 これらの公知化合物は、一般に注射による投与で十分
な作用を有するが、経口投与では作用は完璧ではなく、
そのため十分な作用を得るためには著しく高い用量が必
要である。しかし抗不整脈剤は、医療従事者によらずと
も患者によつて問題なく摂取することができるように、
一般に経口投与すべきであるので、経口投与で改良され
た作用を有する作用物質が求められている。
な作用を有するが、経口投与では作用は完璧ではなく、
そのため十分な作用を得るためには著しく高い用量が必
要である。しかし抗不整脈剤は、医療従事者によらずと
も患者によつて問題なく摂取することができるように、
一般に経口投与すべきであるので、経口投与で改良され
た作用を有する作用物質が求められている。
さて、意外にもこれらの課題を、２−ヒドロキシ−３
−アミノプロポキシ基の遊離OH基をエーテル又はエステ
ル基に変えることによつて解決することができることが
判明し、本発明はこれらに関する。
−アミノプロポキシ基の遊離OH基をエーテル又はエステ
ル基に変えることによつて解決することができることが
判明し、本発明はこれらに関する。
従つて、本発明の目的は、式I: 〔式中、Ａはベンゼン−又はチオフエン環を表し、Ｒ及
びR1は相互に無関係に各々水素、アルキル、ハロゲン、
CF3又はアルコキシを表し、R2はアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルカリール又は飽和
又は不飽和脂肪族又は芳香族アシルを表し、R3及びR4は
各々水素、各々Ｃ原子８個までを有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表し、その
際、R3及びR4は同じものでも異なるものであつてもよい
が、しかし、同時には水素ではなく、又はR3及びR4はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にも
う１つのヘテロ原子として酸素原子又は窒素原子を含有
していてもよい５〜７員の飽和複素環を形成し、その
際、付加的な窒素原子はＣ原子３個までを有するアルキ
ル基により置換されていてもよい〕のアリールオキシ−
アルキルアミン−誘導体及びその酸付加塩に関する。
びR1は相互に無関係に各々水素、アルキル、ハロゲン、
CF3又はアルコキシを表し、R2はアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルカリール又は飽和
又は不飽和脂肪族又は芳香族アシルを表し、R3及びR4は
各々水素、各々Ｃ原子８個までを有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表し、その
際、R3及びR4は同じものでも異なるものであつてもよい
が、しかし、同時には水素ではなく、又はR3及びR4はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にも
う１つのヘテロ原子として酸素原子又は窒素原子を含有
していてもよい５〜７員の飽和複素環を形成し、その
際、付加的な窒素原子はＣ原子３個までを有するアルキ
ル基により置換されていてもよい〕のアリールオキシ−
アルキルアミン−誘導体及びその酸付加塩に関する。
置換分R,R1,R2,R3及びR4中、アルキル基又はその不飽
和誘導体及びアシル基中のアルキル基は、Ｃ原子１〜８
個を有する。有利には、アルキル−、アルケニル−、ア
ルキニル−、アルコキシ−及びアシル基は、Ｃ原子１〜
４個を有する。式中、Ｒ及びR1が各各Ｈ及び／又はCH3
を表すような一般式Ｉの化合物が特に有利である。
和誘導体及びアシル基中のアルキル基は、Ｃ原子１〜８
個を有する。有利には、アルキル−、アルケニル−、ア
ルキニル−、アルコキシ−及びアシル基は、Ｃ原子１〜
４個を有する。式中、Ｒ及びR1が各各Ｈ及び／又はCH3
を表すような一般式Ｉの化合物が特に有利である。
式中、Ａがチオフェン環を表す式Ｉの化合物で、Ｒ＝
水素及びR1＝メチルを表すようなものが特に有利であ
る。式中、Ａがベンゼン環を表す式Ｉの化合物で、Ｒ及
びR1＝水素を表すようなものが特に有利である。
水素及びR1＝メチルを表すようなものが特に有利であ
る。式中、Ａがベンゼン環を表す式Ｉの化合物で、Ｒ及
びR1＝水素を表すようなものが特に有利である。
Ａの表すものとは無関係に、R3ではイソブチル基が特
に有利である。
に有利である。
本発明による化合物は不斉炭素を有し、従つて立体特
異的合成を使用しない場合には、一般にラセミ体の形で
存在する。ラセミ体は常法で異性体に分離することがで
きる。光学活性の異性体も本発明の目的である。
異的合成を使用しない場合には、一般にラセミ体の形で
存在する。ラセミ体は常法で異性体に分離することがで
きる。光学活性の異性体も本発明の目的である。
本発明のその他の目的は、一般式Ｉの化合物の製法で
あり、これは、一般式II又はIIa: 〔式中、A,R,R1,R3及びR4は式Ｉに記載したものを表
す〕の化合物をアルキル化剤、殊にハロゲン化アルキ
ル、アルキル硫酸エステル又はアルキルスルホン酸エス
テル又はハロゲン化アシルと、不活性有機溶剤中で少な
くとも当量の塩基の存在で反応させ、場合により、得ら
れた一般式III: の化合物を酸で処理することによつて、式中、R4が水素
を表す式Ｉの相応する化合物に変え、化合物を所望の場
合には酸付加塩に変えることを特徴とする。
あり、これは、一般式II又はIIa: 〔式中、A,R,R1,R3及びR4は式Ｉに記載したものを表
す〕の化合物をアルキル化剤、殊にハロゲン化アルキ
ル、アルキル硫酸エステル又はアルキルスルホン酸エス
テル又はハロゲン化アシルと、不活性有機溶剤中で少な
くとも当量の塩基の存在で反応させ、場合により、得ら
れた一般式III: の化合物を酸で処理することによつて、式中、R4が水素
を表す式Ｉの相応する化合物に変え、化合物を所望の場
合には酸付加塩に変えることを特徴とする。
本発明による反応は、最も有利には、式II又はIIaの
化合物を不活性有機溶剤、例えばDMF、THF、Et2O、ジオ
キサン中に溶かし、引き続き、少なくとも１当量の強塩
基、有利には、水素化アルカリ又はアルカリアルコラー
トを加えるというようにして実施する。反応温度は０℃
〜40℃である。引き続き、アルキル逓伝体又はアシル逓
伝体との反応を温度０〜70℃で実施する。反応時間は一
般に50分〜６時間である。特にCF3COOHを用いる、ｔ−
ブチルオキシカルボニル−保護基のアシドリシス分解に
より、一般式IIの化合物から不活性有機溶剤中で、式中
R4が水素を表す一般式Ｉの遊離塩基が得られる。反応時
間は一般に50分〜２時間であり、反応温度は約−15〜−
10℃である。
化合物を不活性有機溶剤、例えばDMF、THF、Et2O、ジオ
キサン中に溶かし、引き続き、少なくとも１当量の強塩
基、有利には、水素化アルカリ又はアルカリアルコラー
トを加えるというようにして実施する。反応温度は０℃
〜40℃である。引き続き、アルキル逓伝体又はアシル逓
伝体との反応を温度０〜70℃で実施する。反応時間は一
般に50分〜６時間である。特にCF3COOHを用いる、ｔ−
ブチルオキシカルボニル−保護基のアシドリシス分解に
より、一般式IIの化合物から不活性有機溶剤中で、式中
R4が水素を表す一般式Ｉの遊離塩基が得られる。反応時
間は一般に50分〜２時間であり、反応温度は約−15〜−
10℃である。
一般式Ｉの化合物は、大抵は難晶出性で、更に大抵は
未分解状態で蒸留することができない油状物であるの
で、精製は易晶出性酸付加化合物、例えば塩酸塩を介し
て行うことが推奨される。
未分解状態で蒸留することができない油状物であるの
で、精製は易晶出性酸付加化合物、例えば塩酸塩を介し
て行うことが推奨される。
このために、粗製塩基を好適な溶剤、例えば低級アル
コール又はエーテル中に溶かし、少なくとも当量の酸を
付加し、溶剤を真空中で蒸発させ、残分をメタノール、
エタノール又は有利にはアセトンから、場合によりエー
テルの添加下で再結晶させる。
コール又はエーテル中に溶かし、少なくとも当量の酸を
付加し、溶剤を真空中で蒸発させ、残分をメタノール、
エタノール又は有利にはアセトンから、場合によりエー
テルの添加下で再結晶させる。
こうして得られた酸付加塩を、次いで自体公知の方法
で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用いて遊離精製
塩基に変え、これから有機酸又は無機酸、特に治療上使
用可能な塩を生成するために好適であるような酸と反応
させることによつて、その他の塩を得ることができる。
で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用いて遊離精製
塩基に変え、これから有機酸又は無機酸、特に治療上使
用可能な塩を生成するために好適であるような酸と反応
させることによつて、その他の塩を得ることができる。
新規化合物とその塩との緊密な関係により、下記の態
様が遊離塩基に関してもその塩に関しても有利である。
様が遊離塩基に関してもその塩に関しても有利である。
一般式IIの化合物は、式中、A,R,R1及びR3が前記のも
のを表す式IVの文献上公知の物質（欧州特許第0053603
号明細書；西ドイツ特許公開公報第2001431号明細書）
及びアミノ基を保護するための市販の試薬、特にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート又はｔ−ブチルカルバゼート
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアシド）から出発して、
当業者に公知の化学的操作方法により、例えば下記のよ
うにして、製造することができる： 最終化合物の酸付加塩は、自体公知の方法で、例えば
アルカリの添加又はイオン交換体により遊離塩基に変え
ることができる。その他の塩はこれらから無機又は有機
酸、特に治療上使用可能な製薬学的に認容性の塩を生成
するために好適であるようなものと反応させることによ
つて生成することができる。
のを表す式IVの文献上公知の物質（欧州特許第0053603
号明細書；西ドイツ特許公開公報第2001431号明細書）
及びアミノ基を保護するための市販の試薬、特にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート又はｔ−ブチルカルバゼート
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアシド）から出発して、
当業者に公知の化学的操作方法により、例えば下記のよ
うにして、製造することができる： 最終化合物の酸付加塩は、自体公知の方法で、例えば
アルカリの添加又はイオン交換体により遊離塩基に変え
ることができる。その他の塩はこれらから無機又は有機
酸、特に治療上使用可能な製薬学的に認容性の塩を生成
するために好適であるようなものと反応させることによ
つて生成することができる。
製薬的に認容性の塩の例は、ハロゲン化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、過塩素酸及び脂肪族、脂環式、芳香族
又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、例えば、蟻
酸、グルタール酸、酢酸、ヒドロキシマレイン酸、プロ
ピオン酸、フエニル酢酸、酪酸、安息香酸、イソバレリ
アン酸、ｐ−アミノ−安息香酸、琥珀酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、グリコール酸、アントラニル酸、乳酸、サ
リチル酸、ベンズ葡萄酸、メタンスルホン酸、グリセリ
ン酸、アントラニル酸、リンゴ酸、ヒドロキシエタンス
ルホン酸、酒石酸、エチレンスルホン酸、クエン酸、ハ
ロゲンベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、トルエン
スルホン酸、マロン酸、ナフタリンスルホン酸、マレイ
ン酸、スルフアニル酸、フマル酸、メチオニン、シユウ
酸、ニコチン酸、トリプトフアン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−アセチルシステイン、粘液酸或は精製用ピクリ
ン酸の塩である。
酸、燐酸、硝酸、過塩素酸及び脂肪族、脂環式、芳香族
又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、例えば、蟻
酸、グルタール酸、酢酸、ヒドロキシマレイン酸、プロ
ピオン酸、フエニル酢酸、酪酸、安息香酸、イソバレリ
アン酸、ｐ−アミノ−安息香酸、琥珀酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、グリコール酸、アントラニル酸、乳酸、サ
リチル酸、ベンズ葡萄酸、メタンスルホン酸、グリセリ
ン酸、アントラニル酸、リンゴ酸、ヒドロキシエタンス
ルホン酸、酒石酸、エチレンスルホン酸、クエン酸、ハ
ロゲンベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、トルエン
スルホン酸、マロン酸、ナフタリンスルホン酸、マレイ
ン酸、スルフアニル酸、フマル酸、メチオニン、シユウ
酸、ニコチン酸、トリプトフアン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−アセチルシステイン、粘液酸或は精製用ピクリ
ン酸の塩である。
しかしその他の酸を使用することもできる。
式Ｉの新規化合物及びその製薬的に使用可能な塩は、
特に経口投与で卓越した抗不整脈特性を示す。
特に経口投与で卓越した抗不整脈特性を示す。
従つて、本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉの化合
物少なくとも１種類又はその薬理学的に認容性の塩少な
くとも１種類を常用のガレヌス助剤及び／又は賦形剤と
組み合わせて含有することを特徴とする、医薬である。
この種の医薬は、心臓−循環系の疾患を治療するため
に、特に抗不整脈剤として好適である。
物少なくとも１種類又はその薬理学的に認容性の塩少な
くとも１種類を常用のガレヌス助剤及び／又は賦形剤と
組み合わせて含有することを特徴とする、医薬である。
この種の医薬は、心臓−循環系の疾患を治療するため
に、特に抗不整脈剤として好適である。
これらの薬理学的特性に基づいて、新規化合物を単独
でか又はその他の作用物質と混合して、心調律整不全、
例えば頻脈により惹起される疾患で治療剤として使用す
ることができる。
でか又はその他の作用物質と混合して、心調律整不全、
例えば頻脈により惹起される疾患で治療剤として使用す
ることができる。
本発明による化合物で治療することのできる頻脈の種
類には、心室上及び心室性頻脈、心室上及び心室性転移
及び“リエントリー（Reentry）”頻脈が挙げられる。
類には、心室上及び心室性頻脈、心室上及び心室性転移
及び“リエントリー（Reentry）”頻脈が挙げられる。
本発明による医薬は、本発明による一般式Ｉの化合物
を腸管又は腸管外適用に好適な製薬的有機又は無機賦形
剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物性油、ポリアル
キレングリコール、ワセリン等と混合して含有する。
を腸管又は腸管外適用に好適な製薬的有機又は無機賦形
剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物性油、ポリアル
キレングリコール、ワセリン等と混合して含有する。
医薬は固体形、例えば、錠剤、フイルム錠剤、糖衣
錠、坐薬、カプセル、マイクロカプセル、硬軟として、
又は液体形、例えば、溶液、注射液、懸濁液又は乳液と
して又は作用物質の遅延放出組成物として存在すること
ができる。
錠、坐薬、カプセル、マイクロカプセル、硬軟として、
又は液体形、例えば、溶液、注射液、懸濁液又は乳液と
して又は作用物質の遅延放出組成物として存在すること
ができる。
場合により、医薬は滅菌されておりかつ／又は助剤、
例えば、保存剤、安定化剤又は乳化剤、浸透圧を変える
ための塩又は緩衝剤を含有する。
例えば、保存剤、安定化剤又は乳化剤、浸透圧を変える
ための塩又は緩衝剤を含有する。
特にこの種の製剤は、本発明による化合物をその他の
治療上貴重な物質と組み合わせて含有してもよい。これ
らと一緒に本発明による化合物は前記助剤及び／又は賦
形剤と一緒に調製して、組合せ調剤にすることもでき
る。
治療上貴重な物質と組み合わせて含有してもよい。これ
らと一緒に本発明による化合物は前記助剤及び／又は賦
形剤と一緒に調製して、組合せ調剤にすることもでき
る。
新規化合物は、有利には本発明による医薬中の錠剤１
錠当り約10〜800mgの含量で存在する。
錠当り約10〜800mgの含量で存在する。
新規化合物の経口投与に好適な用量は、１日当り約１
〜20mg/kgであるが、治療すべき疾患の状態に応じてそ
の他の用量でもよい。新規化合物をもつと多い用量で、
経口で投与することもできる。
〜20mg/kgであるが、治療すべき疾患の状態に応じてそ
の他の用量でもよい。新規化合物をもつと多い用量で、
経口で投与することもできる。
本発明による化合物の薬理学的特性 代表的化合物として、１−〔３−（２−メトキシ−３
−（２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−
メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プロパノ
ン、塩酸塩（誘導体１）をその抗不整脈作用に関して検
査した。有効な不応期の延長を抗不整脈作用を評価する
ための基準として用いた。比較物質として、１−〔３−
（２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノプロポキシ）
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プ
ロパノン・塩酸塩（内部名称:LG83−６−05）及びプロ
パフエノンを使用した。
−（２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−
メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プロパノ
ン、塩酸塩（誘導体１）をその抗不整脈作用に関して検
査した。有効な不応期の延長を抗不整脈作用を評価する
ための基準として用いた。比較物質として、１−〔３−
（２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノプロポキシ）
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プ
ロパノン・塩酸塩（内部名称:LG83−６−05）及びプロ
パフエノンを使用した。
刺激伝導系の種々の部分及び心房及び心室心筋層の不
応時間を修正ランゲンドルフ法及び高解析表面EKGによ
り測定した。
応時間を修正ランゲンドルフ法及び高解析表面EKGによ
り測定した。
実験用に体重300〜400gのモルモツトの心臓を選び、
これを酸素（95％）及びCO2（５％）で富化したチロー
ドで潅流した（潅流率４〜6ml/分）。
これを酸素（95％）及びCO2（５％）で富化したチロー
ドで潅流した（潅流率４〜6ml/分）。
２個の銀電極を自動的に鼓動させた心臓の心表面に心
上転位に、しかも弁膜に取り付けた。平衡時間は30分間
であつた。結果を第１表に記載する。
上転位に、しかも弁膜に取り付けた。平衡時間は30分間
であつた。結果を第１表に記載する。
誘導体１はLG83−６−05及びプロパフエノンに比し
て、伝導時間、AH時間及びHV時間の著しく（有意に）大
きな延長及びQRS−コンプレツクス（QRS−Komplex）の
延長を示した。
て、伝導時間、AH時間及びHV時間の著しく（有意に）大
きな延長及びQRS−コンプレツクス（QRS−Komplex）の
延長を示した。
本発明によるその他の物質として、２−（２−メトキ
シ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−３−フエニル
−プロピオフエノン・塩酸塩（誘導体２）を検査し、し
かも経口投与によりモルモツトでウアバイン誘発不整脈
のモデルで検査した。その際、ここでもLG83−６−05及
びプロパンフエノンを比較物質として使用した。
シ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−３−フエニル
−プロピオフエノン・塩酸塩（誘導体２）を検査し、し
かも経口投与によりモルモツトでウアバイン誘発不整脈
のモデルで検査した。その際、ここでもLG83−６−05及
びプロパンフエノンを比較物質として使用した。
麻酔した動物に一定量のウアバイン（20μg/kg/分）
を静脈内注入し、EKGで最初の弁期外収縮が起きる時点
を記録する。
を静脈内注入し、EKGで最初の弁期外収縮が起きる時点
を記録する。
実験動物に投与量を増やしていつて前処理することに
よつて、最初の弁期外収縮の発生するまでの時間が延長
するか又はウアバインの用量が高まる。用量及び時間か
ら用量−作用曲線を作成することができる。
よつて、最初の弁期外収縮の発生するまでの時間が延長
するか又はウアバインの用量が高まる。用量及び時間か
ら用量−作用曲線を作成することができる。
下記の第２表は、モルモツトのウアバイン誘発不整脈
に対する経口前処理の作用を示す。最初の期外収縮発生
の時点を対照の％で表してある（平均）。
に対する経口前処理の作用を示す。最初の期外収縮発生
の時点を対照の％で表してある（平均）。
前記の結果から、本発明による誘導体が、摘出した心
臓でも全動物でもその電気生理学的特性に関して、比較
可能な標準物質であるプロパフエノン及びLG83−６−05
に比べて著しく強い作用を有することが示される。
臓でも全動物でもその電気生理学的特性に関して、比較
可能な標準物質であるプロパフエノン及びLG83−６−05
に比べて著しく強い作用を有することが示される。
次に実施例につき本発明を詳説する。
実施例 例 １ １−〔３−（２−メトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プ
ロパノン １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキ
シ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１
−プロパノンを無水エーテル140ml中に溶かし、０℃で
水素化ナトリウム0.80g（33.3ミリモル）を添加する。
その後、55分間還流下で加熱する。引き続き、反応混合
物を０℃に冷却し、この温度で、無水エーテル10ml中の
硫酸ジメチル4.4g（34.9ミリモル）の溶液を滴加する。
０〜５℃で65分後に、反応混合物を2NのHCl上にあけ
る。相を分離し、H2O相をCH2Cl2で３回振出する。合し
た有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発濃縮させる。橙黄
色の油状物22gが得られるから、これをカラムクロマト
グラフイーにより精製する。
ルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１−プ
ロパノン １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキ
シ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−フェニル−１
−プロパノンを無水エーテル140ml中に溶かし、０℃で
水素化ナトリウム0.80g（33.3ミリモル）を添加する。
その後、55分間還流下で加熱する。引き続き、反応混合
物を０℃に冷却し、この温度で、無水エーテル10ml中の
硫酸ジメチル4.4g（34.9ミリモル）の溶液を滴加する。
０〜５℃で65分後に、反応混合物を2NのHCl上にあけ
る。相を分離し、H2O相をCH2Cl2で３回振出する。合し
た有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発濃縮させる。橙黄
色の油状物22gが得られるから、これをカラムクロマト
グラフイーにより精製する。
カラムクロマトグラフイー：シリカゲン、PE/EtOH＝8:1
又はCH2Cl2/EtOH＝60:1 収量：無色油状物13.0g（理論値の84％）。1 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.24−7.20（m;5H;Bz−Ｈ）;7.10（d;1H;Th
−H5）;4.24−3.93（m;3H;OCH2CH）;3.50−3.14（h;4H;
−CH2NCH2）;3.34（s;3H;−OCH3）;2.98−2.69（m;4H;
−CH2CH2）;2.17（d;3H;Th−CH3）;1.83−1.59（m;1H;
−CH）;1.44（s;9H;−OC（CH3）３）;0.86（d;6H;−（C
H3）２） １−〔３−（２−メトキシ−３−（２−メチルプロピル
アミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン・塩酸塩 無水塩化メチレン50ml中の１−〔３−（２−メトキシ
−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ピルアミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニ
ル〕−３−フエニル−１−プロパノンの溶液を−15℃に
冷却し、トリフルオル酢酸（FLUKA、Art.Nr.91700）96.
9g（0.850モル）を加える。引き続き、−15〜−10℃で
撹拌する。２時間後、氷冷下で飽和炭酸ナトリウム溶液
で中和し、相を分離する。H2O相を塩化メチレンでなお
２回振出し、合した有機相をNa2SO4/AK上で乾燥させ、
蒸発濃縮させる。黄色の油状物6.8gが得られる（理論値
の85％）。
又はCH2Cl2/EtOH＝60:1 収量：無色油状物13.0g（理論値の84％）。1 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.24−7.20（m;5H;Bz−Ｈ）;7.10（d;1H;Th
−H5）;4.24−3.93（m;3H;OCH2CH）;3.50−3.14（h;4H;
−CH2NCH2）;3.34（s;3H;−OCH3）;2.98−2.69（m;4H;
−CH2CH2）;2.17（d;3H;Th−CH3）;1.83−1.59（m;1H;
−CH）;1.44（s;9H;−OC（CH3）３）;0.86（d;6H;−（C
H3）２） １−〔３−（２−メトキシ−３−（２−メチルプロピル
アミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン・塩酸塩 無水塩化メチレン50ml中の１−〔３−（２−メトキシ
−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ピルアミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニ
ル〕−３−フエニル−１−プロパノンの溶液を−15℃に
冷却し、トリフルオル酢酸（FLUKA、Art.Nr.91700）96.
9g（0.850モル）を加える。引き続き、−15〜−10℃で
撹拌する。２時間後、氷冷下で飽和炭酸ナトリウム溶液
で中和し、相を分離する。H2O相を塩化メチレンでなお
２回振出し、合した有機相をNa2SO4/AK上で乾燥させ、
蒸発濃縮させる。黄色の油状物6.8gが得られる（理論値
の85％）。
粗生成物を無水エーテル約100ml中に溶かし、冷却下
で過剰のエーテル性塩酸を加える。最初グリース状の沈
澱しやすい塩酸塩を晶出させ、淡黄色の結晶を吸引濾過
する。こうして得られた粗生成物約7.2gを少量のアセト
ンからエーテルの添加下で再結晶させる。
で過剰のエーテル性塩酸を加える。最初グリース状の沈
澱しやすい塩酸塩を晶出させ、淡黄色の結晶を吸引濾過
する。こうして得られた粗生成物約7.2gを少量のアセト
ンからエーテルの添加下で再結晶させる。
収量：無色結晶5.3g（理論値の61％） 融点:102〜104℃ 微量元素分析:C22H32ClNO3S（426.02） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.03 7.57 3.29 実測値： 62.02 7.54 3.251 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.27−7.21（m;5H;Bz−Ｈ）;7.14（d;1H;T
h−H5）;4.30−3.95（m;3H;−OC2CH）;3.50（s;3H;−OC
H3）;3.37−3.21（h;4H;−CH2NCH2）;2.92−2.68（m;4
H;−CH2CH2）;2.17（d;3H;Th−CH3）;1.98−1.80（m;1
H;−CH）;1.05（d;6H;−（CH3）２） 例 ２ ２−〔２−メトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル−
プロピオフエノン ２−〔２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニ
ル−プロピオフエノン5g（11.3ミリモル）を無水DMF50m
l中に溶かし、０℃で水素化ナトリウム0.30g（12.5ミリ
モル）を添加する。その後、70分間室温で撹拌する。引
き続き、反応混合物を０℃に冷却し、無水DMF5ml中の硫
酸ジメチル1.60g（12.5ミリモル）の溶液を滴加する。
０〜５℃で40分後に、反応混合物を2NのHClにあける。
相を分離し、H2O相をCH2Cl2で２回振出する。合した有
機相をNa2SO4上で乾燥させた後、蒸発濃縮させる。橙色
の油状物4.5gが得られるから、これらをカラムクロマト
グラフイーにより精製する。カラムクロマトグラフイ
ー：シリカゲル、Bz:EE＝14:1。精製された油状物は定
温冷蔵庫中で晶出する。
h−H5）;4.30−3.95（m;3H;−OC2CH）;3.50（s;3H;−OC
H3）;3.37−3.21（h;4H;−CH2NCH2）;2.92−2.68（m;4
H;−CH2CH2）;2.17（d;3H;Th−CH3）;1.98−1.80（m;1
H;−CH）;1.05（d;6H;−（CH3）２） 例 ２ ２−〔２−メトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル−
プロピオフエノン ２−〔２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニ
ル−プロピオフエノン5g（11.3ミリモル）を無水DMF50m
l中に溶かし、０℃で水素化ナトリウム0.30g（12.5ミリ
モル）を添加する。その後、70分間室温で撹拌する。引
き続き、反応混合物を０℃に冷却し、無水DMF5ml中の硫
酸ジメチル1.60g（12.5ミリモル）の溶液を滴加する。
０〜５℃で40分後に、反応混合物を2NのHClにあける。
相を分離し、H2O相をCH2Cl2で２回振出する。合した有
機相をNa2SO4上で乾燥させた後、蒸発濃縮させる。橙色
の油状物4.5gが得られるから、これらをカラムクロマト
グラフイーにより精製する。カラムクロマトグラフイ
ー：シリカゲル、Bz:EE＝14:1。精製された油状物は定
温冷蔵庫中で晶出する。
収量：無色結晶2.2g（理論値の43％） 融点:53〜55℃1 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.62−6.96（m;9H;Bz−Ｈ）;4.07−3.68
（m;3H;−OCH2CH）;3.38−3.09（h;8H;−CH2NCH2及び−
CH2CH2）;3.30（s;3H;−OCH3）;1.70−1.40（m;2H;−CH
2）;1.43（s;9H;−CO（CH3）３）;0.90（t;3H;−CH3） ２−（２−メトキシ−３−プロピルアミノ−プロポキ
シ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−〔２−メトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル
−プロピオフエノン8.2g（18.0ミリモル）を無水CH2Cl2
150ml中に溶かし、−15に冷却する。その後、トリフル
オル酢酸122.9g（1.08モル）を加え、−15〜−10℃の温
度で90分間撹拌する。引き続き、氷冷下で飽和炭酸ナト
リウム溶液で中和し、相を分離する。H2O相をCH2Cl2で
なお２回振出し、合した有機相をNa2SO4/AK上で乾燥さ
せ、蒸発濃縮させる。黄色の油状物5.5gが得られる（理
論値の86％）。粗生成物を塩酸塩を生成するために無水
エーテル中に溶かし、溶液に冷却下でエーテル性塩酸を
加える。晶状塩酸塩を吸引濾過し、アセトン／エーテル
から再結晶させ、真空中で乾燥させる。
（m;3H;−OCH2CH）;3.38−3.09（h;8H;−CH2NCH2及び−
CH2CH2）;3.30（s;3H;−OCH3）;1.70−1.40（m;2H;−CH
2）;1.43（s;9H;−CO（CH3）３）;0.90（t;3H;−CH3） ２−（２−メトキシ−３−プロピルアミノ−プロポキ
シ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−〔２−メトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル
−プロピオフエノン8.2g（18.0ミリモル）を無水CH2Cl2
150ml中に溶かし、−15に冷却する。その後、トリフル
オル酢酸122.9g（1.08モル）を加え、−15〜−10℃の温
度で90分間撹拌する。引き続き、氷冷下で飽和炭酸ナト
リウム溶液で中和し、相を分離する。H2O相をCH2Cl2で
なお２回振出し、合した有機相をNa2SO4/AK上で乾燥さ
せ、蒸発濃縮させる。黄色の油状物5.5gが得られる（理
論値の86％）。粗生成物を塩酸塩を生成するために無水
エーテル中に溶かし、溶液に冷却下でエーテル性塩酸を
加える。晶状塩酸塩を吸引濾過し、アセトン／エーテル
から再結晶させ、真空中で乾燥させる。
収量：無色結晶5.0g（理論値の71％） 融点:109〜111℃ 微量元素分析:C22H30ClNO3（391・94） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 67.42 7.72 3.57 実測値： 67.48 7.76 3.651 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.66−6.91（m;9H;Bz−Ｈ）;4.20−3.61
（m;3H;−OCH2CH）;3.49（s;3H;−OCH3）;3.29−3.04
（m;8H;−CH2NCH2及び−CH2CH2）;1.85−1.53（m;2H;−
CH2）;0.93（t;3H;−CH3） 例 ３ １−〔３−（２−メトキシ−３−ジイソプロピルアミノ
プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−フエ
ニル−１−プロパノン １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルア
ミノプロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−
フエニル−１−プロパノン4.44g（11.0ミリモル）を無
水ジオキサン45ml中に溶かし、室温でNaH0.27g（11.3ミ
リモル）を加える。その後、45分間40℃に加熱する。引
き続き、反応混合物を20℃に冷却し、無水ジオキサン2m
l中の硫酸ジメチル1.52g（12.1ミリモル）の溶液を滴加
する。室温で５時間後、蒸発濃縮させ、残分を飽和Na2C
H3溶液とエーテルに分配させる。相を分離し、H2O相を
酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相Na2SO4上で乾
燥させ、蒸発濃縮させる。黄色の油状物4.7gが得られる
から、これらをカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル含浸、PE/E
tOAc＝4:1 得られた油状物の遊離塩基2.3gを無水エーテル中でエ
ーテル性酸塩と反応させて、ガラス様無定形の塩酸塩に
する。
（m;3H;−OCH2CH）;3.49（s;3H;−OCH3）;3.29−3.04
（m;8H;−CH2NCH2及び−CH2CH2）;1.85−1.53（m;2H;−
CH2）;0.93（t;3H;−CH3） 例 ３ １−〔３−（２−メトキシ−３−ジイソプロピルアミノ
プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−フエ
ニル−１−プロパノン １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルア
ミノプロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−
フエニル−１−プロパノン4.44g（11.0ミリモル）を無
水ジオキサン45ml中に溶かし、室温でNaH0.27g（11.3ミ
リモル）を加える。その後、45分間40℃に加熱する。引
き続き、反応混合物を20℃に冷却し、無水ジオキサン2m
l中の硫酸ジメチル1.52g（12.1ミリモル）の溶液を滴加
する。室温で５時間後、蒸発濃縮させ、残分を飽和Na2C
H3溶液とエーテルに分配させる。相を分離し、H2O相を
酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相Na2SO4上で乾
燥させ、蒸発濃縮させる。黄色の油状物4.7gが得られる
から、これらをカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル含浸、PE/E
tOAc＝4:1 得られた油状物の遊離塩基2.3gを無水エーテル中でエ
ーテル性酸塩と反応させて、ガラス様無定形の塩酸塩に
する。
収量：無色粉末2.2g（理論値の44％）。
融点:38〜42℃ 微量元素分析:C24H36ClNO3S.0.41H2O（著しい吸湿性）
（461.64） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.44 7.86 3.03 実測値： 62.20 8.07 3.111 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.26−7.20（m;5H;Bz−Ｈ）;7.02（d;1H,T
hH5）;4.40−4.08（m;3H;−OCH2CH）;3.78−3.61（m;3
H;−CH2NCH）;3.52（s;3H;−OCH3）;3.42−3.05（h;5H;
−CH2CH2;−NCH）;2.24（d;3H;ThCH3）;1.57−1.28（m;
12H;−（CH3）２） 例 ４ ２−（２−メトキシ−３−ジイソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミノ−
プロポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン4.78
（12.5ミリモル）を無水ジオキサン48ml中に溶かし、水
素化ナトリウム0.30g（12.5ミリモル）を加える。その
後、２時間40℃で撹拌する。引き続き、室温に冷却し、
この温度で無水ジオキサン4ml中に溶かした硫酸ジメチ
ル1.75g（13.9ミリモル）を滴加する。40℃で1.5時間
後、蒸発濃縮させる。残分をNa2CO3溶液とエーテルに分
配させる;H2O相をエーテルで振出する。Na2SO4上で乾燥
させ、蒸発濃縮させた後、橙黄色の油状物5.3gが得られ
るから、これをカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル含浸、PE/E
tOAc＝4:1又はシリカゲル、CH2Cl2/EtOH＝15:1 収量：淡黄色油状物2.7g（理論値の54.5％）。
（461.64） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.44 7.86 3.03 実測値： 62.20 8.07 3.111 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.26−7.20（m;5H;Bz−Ｈ）;7.02（d;1H,T
hH5）;4.40−4.08（m;3H;−OCH2CH）;3.78−3.61（m;3
H;−CH2NCH）;3.52（s;3H;−OCH3）;3.42−3.05（h;5H;
−CH2CH2;−NCH）;2.24（d;3H;ThCH3）;1.57−1.28（m;
12H;−（CH3）２） 例 ４ ２−（２−メトキシ−３−ジイソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミノ−
プロポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン4.78
（12.5ミリモル）を無水ジオキサン48ml中に溶かし、水
素化ナトリウム0.30g（12.5ミリモル）を加える。その
後、２時間40℃で撹拌する。引き続き、室温に冷却し、
この温度で無水ジオキサン4ml中に溶かした硫酸ジメチ
ル1.75g（13.9ミリモル）を滴加する。40℃で1.5時間
後、蒸発濃縮させる。残分をNa2CO3溶液とエーテルに分
配させる;H2O相をエーテルで振出する。Na2SO4上で乾燥
させ、蒸発濃縮させた後、橙黄色の油状物5.3gが得られ
るから、これをカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル含浸、PE/E
tOAc＝4:1又はシリカゲル、CH2Cl2/EtOH＝15:1 収量：淡黄色油状物2.7g（理論値の54.5％）。
微量元素分析:C25H35NO3（397.56） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 75.53 8.87 3.52 実測値：75.72 8.94 3.491 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.76−6.99（m;9H;Bz−Ｈ）;4.35−4.07
（m;2H;−OCH2）;3.59−3.37（m;3H;−NCH2;−CH）3.29
（s;3H;−OCH3）;3.11−2.56（h;6H;−CH2CH2;−Ｎ（C
H）２）;0.97（d;12H;−（CH3）２） 出発生成物は下記のようにして製造することができ
る： １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プ
ロパノン ジオキサン230ml中の１−〔３−（２−ヒドロキシ−
（２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−メ
チル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン
11.2g（29.8ミリモル）の10℃に冷却した溶液に、ジ−
ｔ−ブチルジカルボネート（FLUKA;34659）7.1g（32.5
ミリモル）を添加する。0.5NのNaOH15mlを滴加した後、
反応混合物を２℃に冷却し、この温度で40分間撹拌す
る。その後、真空中で蒸発濃縮し、残分をCH2Cl2及びH2
Oに入れ、相を分離し、H2O相を更に３回CH2Cl2で振出す
る。Na2SO4上で乾燥させ、蒸発濃縮した後、淡黄色の油
状物13.5gが得られ、これは低温冷蔵庫中で晶出する。
この結晶は更に精製せずに直ちに次の工程に使用され
る。
（m;2H;−OCH2）;3.59−3.37（m;3H;−NCH2;−CH）3.29
（s;3H;−OCH3）;3.11−2.56（h;6H;−CH2CH2;−Ｎ（C
H）２）;0.97（d;12H;−（CH3）２） 出発生成物は下記のようにして製造することができ
る： １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ
−４−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プ
ロパノン ジオキサン230ml中の１−〔３−（２−ヒドロキシ−
（２−メチルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−メ
チル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン
11.2g（29.8ミリモル）の10℃に冷却した溶液に、ジ−
ｔ−ブチルジカルボネート（FLUKA;34659）7.1g（32.5
ミリモル）を添加する。0.5NのNaOH15mlを滴加した後、
反応混合物を２℃に冷却し、この温度で40分間撹拌す
る。その後、真空中で蒸発濃縮し、残分をCH2Cl2及びH2
Oに入れ、相を分離し、H2O相を更に３回CH2Cl2で振出す
る。Na2SO4上で乾燥させ、蒸発濃縮した後、淡黄色の油
状物13.5gが得られ、これは低温冷蔵庫中で晶出する。
この結晶は更に精製せずに直ちに次の工程に使用され
る。
収量：無色結晶13.2g（理論値の93％）。
融点:47〜50℃1 H−NMR（CDCl3）： （ppm）:7.24−7.18（m;5H;Bz−Ｈ）;7.08（d;1H;Th
−H5）;4.19−3.90（m;3H;−OCH2CH）;3.32−3.09（h;4
H;−CH2NCH2）;2.90−2.75（m;4H;−CH2CH2）;2.54−2.
43（広幅;1H;OH）;2.20（d;3H;Th−CH3）;1.79−1.65
（m;1H;−CH）;1.48（s;9H;−OC（CH3）３）;0.89（d;6
H;−（CH3）２） ２−〔２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル
−プロピオフエノン ジオキサン230ml中の２−（２−ヒドロキシ−３−プ
ロピルアミノ−プロポキシ）−３−フエニル−プロピオ
フエノン20g（58.6ミリモル）の10℃に冷却した溶液
に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート15.3g（70.1ミリモ
ル）を添加する。0.5NのNaOH117mlを滴加した後、２℃
に冷却し、50分間撹拌する。その後、真空中で蒸発濃縮
し、残分をH2O及びCH2Cl2に入れ、相を分離し、H2O相を
更に３回CH2Cl2で振出する。Na2SO4上で乾燥させ、蒸発
濃縮した後、淡黄色の油状物24.5gが得られ、これは低
温冷蔵庫中で晶出する。この結晶を更に精製せずに直ち
に次の工程に使用する。
−H5）;4.19−3.90（m;3H;−OCH2CH）;3.32−3.09（h;4
H;−CH2NCH2）;2.90−2.75（m;4H;−CH2CH2）;2.54−2.
43（広幅;1H;OH）;2.20（d;3H;Th−CH3）;1.79−1.65
（m;1H;−CH）;1.48（s;9H;−OC（CH3）３）;0.89（d;6
H;−（CH3）２） ２−〔２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−プロピルアミノ）−プロポキシ〕−３−フエニル
−プロピオフエノン ジオキサン230ml中の２−（２−ヒドロキシ−３−プ
ロピルアミノ−プロポキシ）−３−フエニル−プロピオ
フエノン20g（58.6ミリモル）の10℃に冷却した溶液
に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート15.3g（70.1ミリモ
ル）を添加する。0.5NのNaOH117mlを滴加した後、２℃
に冷却し、50分間撹拌する。その後、真空中で蒸発濃縮
し、残分をH2O及びCH2Cl2に入れ、相を分離し、H2O相を
更に３回CH2Cl2で振出する。Na2SO4上で乾燥させ、蒸発
濃縮した後、淡黄色の油状物24.5gが得られ、これは低
温冷蔵庫中で晶出する。この結晶を更に精製せずに直ち
に次の工程に使用する。
収量：淡黄色結晶24.5g（理論値の95％）。
融点:86〜89℃1 H−NMR（CDCl3）： δ（ppm）:7.54−6.99（m;9H;Bz−Ｈ）;4.03−3.72
（m;3H;−OCH2CH）;3.37−3.01（h;8H;−CH2CH2及び−C
H2NCH2）;1.70−1.42（m;2H;−CH2）1.45（s;9H;−OC
（CH3）３）;0.85（d;3H;−CH3） １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−
フエニル−１−プロパノン １−〔３−（2,3−エポキシプロポキシ）−４−メチ
ル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン2
5.0g（82.7ミリモル）にジイソプロピルアミン84mlを加
え、10時間還流下で加熱する。その後、蒸発濃縮させ、
残分を飽和Na2CO3溶液及びエーテルに分配する。相を分
離し、水相をエーテルで抽出する。引き続き、有機相を
2NHClで振出する;HCl相を氷冷下で4NのHClで中和し、エ
ーテルで抽出する。NaSO4上で乾燥させた後、油状物18.
6gが得られ、これをクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル、CH2Cl2/E
tOH＝12:1 収量：黄色油状物14.8g（理論値の4.44％） 融点:66〜69℃（塩酸塩）1 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.23−7.19（m;5H;Bz−Ｈ）;7.10（d;1H;T
h−H5）;4.32−4.00（m;3H;−OCH2CH）;3.47−2.79（h;
8H;−CH2CH2;−CH2N（CH）２）;2.25（d;3H;Th−CH3）;
1.46−1.10（m;12H;−（CH3）２） ２−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−〔２−2,3−エポキシプロポキシ）〕−３−フエ
ニル−プロピオフエノン10.0g（35.4ミリモル）をジイ
ソプロピルアミン36ml中に溶かし、引き続き10.5時間還
流下で加熱する。その後、蒸発濃縮させ、残分を飽和Na
2CO3溶液とエーテルに分配させる。エーテル相を注意深
く2NHClで抽出し、HCl相をエーテルで１回洗浄し、CH2C
l2で４回浸出する。CH2Cl2相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸
発濃縮させる。象牙色の結晶7.6gが得られる。粗生成物
をジイソプロピルエーテル／アセトンから再結晶する。
（m;3H;−OCH2CH）;3.37−3.01（h;8H;−CH2CH2及び−C
H2NCH2）;1.70−1.42（m;2H;−CH2）1.45（s;9H;−OC
（CH3）３）;0.85（d;3H;−CH3） １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−４−メチル−２−チエニル〕−３−
フエニル−１−プロパノン １−〔３−（2,3−エポキシプロポキシ）−４−メチ
ル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン2
5.0g（82.7ミリモル）にジイソプロピルアミン84mlを加
え、10時間還流下で加熱する。その後、蒸発濃縮させ、
残分を飽和Na2CO3溶液及びエーテルに分配する。相を分
離し、水相をエーテルで抽出する。引き続き、有機相を
2NHClで振出する;HCl相を氷冷下で4NのHClで中和し、エ
ーテルで抽出する。NaSO4上で乾燥させた後、油状物18.
6gが得られ、これをクロマトグラフイーにより精製す
る。カラムクロマトグラフイー：シリカゲル、CH2Cl2/E
tOH＝12:1 収量：黄色油状物14.8g（理論値の4.44％） 融点:66〜69℃（塩酸塩）1 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.23−7.19（m;5H;Bz−Ｈ）;7.10（d;1H;T
h−H5）;4.32−4.00（m;3H;−OCH2CH）;3.47−2.79（h;
8H;−CH2CH2;−CH2N（CH）２）;2.25（d;3H;Th−CH3）;
1.46−1.10（m;12H;−（CH3）２） ２−（２−ヒドロキシ−３−ジイソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−３−フエニル−プロピオフエノン ２−〔２−2,3−エポキシプロポキシ）〕−３−フエ
ニル−プロピオフエノン10.0g（35.4ミリモル）をジイ
ソプロピルアミン36ml中に溶かし、引き続き10.5時間還
流下で加熱する。その後、蒸発濃縮させ、残分を飽和Na
2CO3溶液とエーテルに分配させる。エーテル相を注意深
く2NHClで抽出し、HCl相をエーテルで１回洗浄し、CH2C
l2で４回浸出する。CH2Cl2相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸
発濃縮させる。象牙色の結晶7.6gが得られる。粗生成物
をジイソプロピルエーテル／アセトンから再結晶する。
収量：無色結晶6.2g（理論値の45.6％）。
融点:125〜129℃1 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.70−6.97（m;9H;Bz−Ｈ）;4.13−3.91
（m;3H;−OCH2CH）;3.48−3.24（m;2H;−NCH2）;3.14−
2.42（m;6H;−CH2CH2;−Ｎ（CH）２）;1.06−0.94（m;1
2H;−CH3）２）
（m;3H;−OCH2CH）;3.48−3.24（m;2H;−NCH2）;3.14−
2.42（m;6H;−CH2CH2;−Ｎ（CH）２）;1.06−0.94（m;1
2H;−CH3）２）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＱ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＱ Ｃ０７Ｃ 219/04 Ｃ０７Ｃ 219/04 Ｃ０７Ｄ 333/32 Ｃ０７Ｄ 333/32 (56)参考文献 特開 昭57−118582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−178585（ＪＰ，Ａ) 特表 昭58−501324（ＪＰ，Ａ) Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．, 1988，38（９），1257−1262 Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．, 1986，36（３），467−474 Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．, 1984，34（８），843−849 Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．, 1984，34（９），972−979 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ. Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，1984, ９（１），41−55 Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，1983, 278（１），173−178 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、Ａはベンゼン−又はチオフェン環を表し、Ｒ及
びR1は相互に無関係に各々水素、アルキル、ハロゲン、
CF3又はアルコキシを表し、R2はアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルカリール又は飽和
又は不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸のアシルを表
し、R3及びR4は各々水素、各々Ｃ原子８個までを有する
アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル
を表し、その際、R3及びR4は同じものでも異なるもので
あってもよいが、しかし、同時には水素ではなく、又は
R3及びR4はこれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、環中にもう１つのヘテロ原子として酸素原子又は窒
素原子を含有していてもよい５〜７員の飽和複素環を形
成し、その際、付加的な窒素原子はＣ原子３個までを有
するアルキル基により置換されていてもよい］のアリー
ルオキシ−アルキルアミン−誘導体及びその酸付加塩。 - 【請求項２】アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ及びアシルが、Ｃ原子１〜４個までを有すること
を特徴とする、請求項１に記載の誘導体。 - 【請求項３】Ｒ及びR1は、それぞれ無関係にＨ又はCH3
を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の誘導
体。 - 【請求項４】Ａがチオフェン環を表し、Ｒが水素を表し
及びR1がメチルを表すことを特徴とする、請求項３に記
載の誘導体。 - 【請求項５】Ａがベンゼン環を表し、Ｒ及びR1が水素を
表すことを特徴とする、請求項３に記載の誘導体。 - 【請求項６】R3がイソブチルを表すことを特徴とする、
請求項２から５までのいずれか１項に記載の誘導体。 - 【請求項７】１−［３−（２−メトキシ−３−（２−メ
チルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２
−チエニル］−３−フェニル−１−プロパノン。 - 【請求項８】１−［３−（２−メトキシ−３−（２−メ
チルプロピルアミノ）−プロポキシ）−４−メチル−２
−チエニル］−３−フェニル−１−プロパノン、塩酸
塩。 - 【請求項９】２−（２−メトキシ−３−プロピルアミノ
−プロポキシ）−３−フェニル−１−プロピオフェノ
ン。 - 【請求項１０】２−（２−メトキシ−３−プロピルアミ
ノ−プロポキシ）−３−フェニル−プロピオフェノン、
塩酸塩。 - 【請求項１１】請求項１から10までのいずれか１項に記
載の誘導体を製造するに当り、一般式II又はIIa: ［式中、Ａ、Ｒ、R1、R3及びR4は式Ｉに記載したものを
表す］の化合物をアルキル化剤と、不活性有機溶剤中
で、少なくとも当量の塩基の存在で反応させ、場合によ
り、得られた一般式III: の化合物を酸で処理することによって、式中のR4が水素
を表す式Ｉの相応する化合物に変え、化合物を所定の場
合には酸付加塩に変えることを特徴とする、請求項１か
ら10までのいずれか１項に記載の誘導体の製法。 - 【請求項１２】一般式Ｉの化合物少なくとも１種類又は
その薬理学的に認容性の塩少なくとも１種類を常用の製
剤助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて含有することを
特徴とする、心臓循環系疾患治療用の医薬品。 - 【請求項１３】抗不整脈剤である請求項12に記載の医薬
品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3907512A DE3907512C2 (de) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3907512.5 | 1989-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04504113A JPH04504113A (ja) | 1992-07-23 |
| JP2825643B2 true JP2825643B2 (ja) | 1998-11-18 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2504199A Expired - Lifetime JP2825643B2 (ja) | 1989-03-08 | 1990-03-08 | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE3125870C2 (de) * | 1980-07-09 | 1994-09-15 | William John Louis | 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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| DE3133814C2 (de) * | 1981-08-25 | 1983-12-22 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| DE3328376A1 (de) * | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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| DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
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| Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９８３，２７８（１），１７３−１７８ |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061003 |