JPS62108863A - ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 - Google Patents
２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬Info
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- JPS62108863A JPS62108863A JP60248970A JP24897085A JPS62108863A JP S62108863 A JPS62108863 A JP S62108863A JP 60248970 A JP60248970 A JP 60248970A JP 24897085 A JP24897085 A JP 24897085A JP S62108863 A JPS62108863 A JP S62108863A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数５
〜２０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラルキ
ル基を示し、Ｒ２は水素原子、直鎖状もしくは環状アル
キル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、了り−
ル基、アルアルキル基、または基 −（ＣＨｔ）１１−Ａ 式中、ｎはＯ〜３の整数、Ａは炭素数１−１０のアルキ
ル基もしくは炭素数７〜１０のアルアルキル基で置換さ
れていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされる
２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医
薬に関する。更に詳しくは、前記一般式Ｎ）を有する２
−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される酸
付加塩は消化性潰瘍の攻撃因子の抑制効果および防御因
子の増強効果を有し、且つ低毒性であるので消化性潰瘍
の治療剤として有用な新規化合物である。
〜２０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラルキ
ル基を示し、Ｒ２は水素原子、直鎖状もしくは環状アル
キル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、了り−
ル基、アルアルキル基、または基 −（ＣＨｔ）１１−Ａ 式中、ｎはＯ〜３の整数、Ａは炭素数１−１０のアルキ
ル基もしくは炭素数７〜１０のアルアルキル基で置換さ
れていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされる
２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医
薬に関する。更に詳しくは、前記一般式Ｎ）を有する２
−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される酸
付加塩は消化性潰瘍の攻撃因子の抑制効果および防御因
子の増強効果を有し、且つ低毒性であるので消化性潰瘍
の治療剤として有用な新規化合物である。
消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って酸のないところに潰瘍はない”と
いう言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化性
潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロールに向
けられているのが現状である。
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って酸のないところに潰瘍はない”と
いう言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化性
潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロールに向
けられているのが現状である。
抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。
前記したように、潰瘍が新たに発生ずるのを防ぐ、すな
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を存すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用が
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を存すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用が
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。
〔発明が解決しようとする問題点〕
前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護の両作用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企画
、検討した結果、これらの活性がよ（バランスし、しが
も弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル酢
酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至っ
たのである。
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企画
、検討した結果、これらの活性がよ（バランスし、しが
も弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル酢
酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至っ
たのである。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に・胃粘膜保護作用を
有し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いること
ができる有用な物質である。
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に・胃粘膜保護作用を
有し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いること
ができる有用な物質である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例え
ば以下の様にして合成することができる。
ば以下の様にして合成することができる。
即ち、一般式（Ｉｔ）
（式中Ｒ１は上に定義した通り）で表わされる２−ピリ
ジル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に
一７８℃〜０°Ｃの温度で二硫化炭素を作用させる。反
応は数分から数十分で完結する。
ジル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に
一７８℃〜０°Ｃの温度で二硫化炭素を作用させる。反
応は数分から数十分で完結する。
反応完結後、沃化メチルを加え、数時間攪拌することに
より一般式（ＩＩＩ） 人−ＣＨコ （式中、Ｒ１は上に定義した通りである）を有する付加
体を得ることができる。
より一般式（ＩＩＩ） 人−ＣＨコ （式中、Ｒ１は上に定義した通りである）を有する付加
体を得ることができる。
前記反応に用いることができる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばヘンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化すトリウム、水
素化カリウム、カリウムＬ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラード、カリウムアルコラード、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばヘンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化すトリウム、水
素化カリウム、カリウムＬ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラード、カリウムアルコラード、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。
前記反応に使用される塩基の量には特に制限はなく、例
えば前記化合物（ＩＩ）に対し１−１．２当量で十分で
ある。
えば前記化合物（ＩＩ）に対し１−１．２当量で十分で
ある。
このようにして得られる一般式（ＩＩＩ）を有する付加
体は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフ
ィー、再結晶または蒸留によりＩＩＩＪ製することがで
きる。
体は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフ
ィー、再結晶または蒸留によりＩＩＩＪ製することがで
きる。
次に、前記化合物（ｌｉｔ）に水、水と有機溶媒または
有機溶媒中一般式（ＩＶ） Ｒ”−ＮＨ！ （ｒＶ） （式中、Ｒ２は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基
、アルアルキル基、または基（ＣＨ２）、ｌ ’Ａ 式中、ｎはＯ〜３の整数、Ａは炭素数１〜１ｏのアル−
トル基もしくは炭素数７〜１０のフルアルキル基で置換
されていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされ
るアンモニアまたはアミン類を１０〜３０時間反応せし
めることにより本発明の化合物を得ることかできる。こ
の反応に用いられる溶媒は反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系溶媒、塩
素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒また
は酢酸エステル系溶媒を使用するのが好ましい。
有機溶媒中一般式（ＩＶ） Ｒ”−ＮＨ！ （ｒＶ） （式中、Ｒ２は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基
、アルアルキル基、または基（ＣＨ２）、ｌ ’Ａ 式中、ｎはＯ〜３の整数、Ａは炭素数１〜１ｏのアル−
トル基もしくは炭素数７〜１０のフルアルキル基で置換
されていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされ
るアンモニアまたはアミン類を１０〜３０時間反応せし
めることにより本発明の化合物を得ることかできる。こ
の反応に用いられる溶媒は反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系溶媒、塩
素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒また
は酢酸エステル系溶媒を使用するのが好ましい。
反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。
本発明に従って前記２−ピリジル酢酸誘導体の酸付加塩
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸
、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、）６石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸などの有機酸があげることができる。
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸
、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、）６石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸などの有機酸があげることができる。
本発明に従った２−ピリジル酢酸誘導体の別の合成法と
しては、前記の一般式（ｎ）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０℃以下の温度で塩基で処理する。かかる有
機溶媒としてはエーテル系）各課または芳香族炭化水素
系溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いら
れる塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前
記一般式（ｎ）の化合物に対し１．０〜１．２当量で使
用する。
しては、前記の一般式（ｎ）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０℃以下の温度で塩基で処理する。かかる有
機溶媒としてはエーテル系）各課または芳香族炭化水素
系溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いら
れる塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前
記一般式（ｎ）の化合物に対し１．０〜１．２当量で使
用する。
かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドま
たは金属ナトリウムなどを用いるのが好ましい。
コキシド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドま
たは金属ナトリウムなどを用いるのが好ましい。
次いで上記反応液に一般式（Ｖ）
Ｓ ＝ Ｃ＝ Ｎ −Ｒ３（Ｖ）
（式中、Ｒ３は直鎖状もしくは環状アルキル基、アルケ
ニル基、アリール基またはアルアルキル基を示す）で表
わされるイソチオシアネートを加えることにより一般式
（Ｉ ａ） （式中、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通りである）で
表わされる本発明化合物を得ることができる。このよう
にして得られた化合物（Ｉ ａ）は、また、前述の如き
精製法を用いて精製することも出来るし、前述の如く医
薬として適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来
る。
ニル基、アリール基またはアルアルキル基を示す）で表
わされるイソチオシアネートを加えることにより一般式
（Ｉ ａ） （式中、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通りである）で
表わされる本発明化合物を得ることができる。このよう
にして得られた化合物（Ｉ ａ）は、また、前述の如き
精製法を用いて精製することも出来るし、前述の如く医
薬として適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来
る。
本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、平削等として製剤化される
。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体もし
くは固体の稀釈剤もしくは担体と混合して種々の形状の
製剤にすることができる。
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、平削等として製剤化される
。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体もし
くは固体の稀釈剤もしくは担体と混合して種々の形状の
製剤にすることができる。
このような（希釈剤もしくは担体の例としては、例えば
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール
、シリカ、乳ｉｔ、ｑ、結晶セルロース、砂＜Ｊ！、澱
粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタ
ノール、グリセリン、マンニトール、シロップなどを例
示することができる。
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール
、シリカ、乳ｉｔ、ｑ、結晶セルロース、砂＜Ｊ！、澱
粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタ
ノール、グリセリン、マンニトール、シロップなどを例
示することができる。
本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。
本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当り約５０〜２．０００ｍｇ、好ましくは１００
〜１ 、０００ｍｇの範囲を例示することができる。
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当り約５０〜２．０００ｍｇ、好ましくは１００
〜１ 、０００ｍｇの範囲を例示することができる。
実施例
以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。
本発明のｔｊＪ記一般式（Ｉ）を有す化合物は以下に示
ず２１ｆｆｉりの方法で合成した。一般式（Ｉ１１）を
経由する方法をＢ法、また直接一般式（ＩＩ）に＃イソ
チオシアネートを作用させて本発明化合物（Ｉ ａ）を
得る方法をＡ法とした。
ず２１ｆｆｉりの方法で合成した。一般式（Ｉ１１）を
経由する方法をＢ法、また直接一般式（ＩＩ）に＃イソ
チオシアネートを作用させて本発明化合物（Ｉ ａ）を
得る方法をＡ法とした。
大」缶貫ｌ
エチル ２−ピリジルアセテート１０．０ ｇ （６（
Ｉ，５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍρ
に溶解し、これに窒素気流下、−７８°Ｃ〜０°Ｃの温
度で１、１当量のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶７夜
又は１．１当量の粉末ナトリウムアミドを加えて１５〜
３０分間置拌した。
Ｉ，５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍρ
に溶解し、これに窒素気流下、−７８°Ｃ〜０°Ｃの温
度で１、１当量のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶７夜
又は１．１当量の粉末ナトリウムアミドを加えて１５〜
３０分間置拌した。
この）容）夜にメチルイソチオシアネート４．８７ｇ（
６６，６ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。
６６，６ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。
次にこの反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
７容媒を留去して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し標記化合物９．８１．ｇ （収率６
８％）を黄色油状物質として得た。
トグラフィーに付し標記化合物９．８１．ｇ （収率６
８％）を黄色油状物質として得た。
Ｂ法による命底
エチル ２−ピリジルアセテート５．ＯＯｇ （３０，
３ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍβに）容
解し、これに窒素気流下温度−７８°Ｃで１．２５当量
のｎ−フ゛チルリチウムのヘキサンン容液をノ用えた。
３ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍβに）容
解し、これに窒素気流下温度−７８°Ｃで１．２５当量
のｎ−フ゛チルリチウムのヘキサンン容液をノ用えた。
１５分後、同じ温度で、二硫化炭素２．８８ｇ （３７
，８ミリモル）を加え、さらに１５分攪拌したのら沃化
メチル５．３７ｇ （３７，８ミリモル）を加え、室
温で２時間攪拌した。
，８ミリモル）を加え、さらに１５分攪拌したのら沃化
メチル５．３７ｇ （３７，８ミリモル）を加え、室
温で２時間攪拌した。
得られた反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、そ
の有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
の有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーに付し、エチル ２−ジチオメトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジル）アセテートを黄色油状物質
として得た。
グラフィーに付し、エチル ２−ジチオメトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジル）アセテートを黄色油状物質
として得た。
これを３ＱｍＩ！のエタノールにとかし、１当Ｍのメチ
ルアミンのエタノール７容ン夜を室温で）川え、さらに
１時間攪拌した。減縮して得られた残渣をシリカゲルの
カラムクロマ１−グラフィーに付し標記化合物３．７０
ｇ （収率５■％）を得た。
ルアミンのエタノール７容ン夜を室温で）川え、さらに
１時間攪拌した。減縮して得られた残渣をシリカゲルの
カラムクロマ１−グラフィーに付し標記化合物３．７０
ｇ （収率５■％）を得た。
組例２〜１６
実施例１のＡ法と同様にして以下の化合物を合成した。
これら得られた化合物の物性をまとめて第１表に示した
。
。
去演±１
エチル ２−エチルチオカルバモイル−２＝（２−ピリ
ジル）アセテート 刑１片主 エチル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート 実」１庄ｔ エチル ２−シクロへ；１−シルチオカルバモイル−実
力」Ｕ エチル ２−ヘンジルチ」カルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例６ エチル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例７ エチル ２−アダマンチルチオカルバモイル＝２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例８ ヘンシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 天唄ｌ汁１ プレニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 尖皿燃則 プレニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）？セテート ″”Ｘｊ ＬＴｈ （性■ プレニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテ−・ト ■鼎 ケラニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例１３ ゲラニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例１４ ゲラニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例１５ ファルネシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例１６ ｔ−ブチル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 以下余白 Ｔ権−肚 ゲラニル ２−ピリジルアセテート１６．５ｇ（６０，
４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍβに溶
解し、これに窒素気流下、−７８℃で１．２当量のｎ−
フ゛チルリチウムのヘキサン）容ｌ夜を加えた。
ジル）アセテート 刑１片主 エチル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート 実」１庄ｔ エチル ２−シクロへ；１−シルチオカルバモイル−実
力」Ｕ エチル ２−ヘンジルチ」カルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例６ エチル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例７ エチル ２−アダマンチルチオカルバモイル＝２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例８ ヘンシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 天唄ｌ汁１ プレニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 尖皿燃則 プレニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）？セテート ″”Ｘｊ ＬＴｈ （性■ プレニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテ−・ト ■鼎 ケラニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例１３ ゲラニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例１４ ゲラニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例１５ ファルネシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例１６ ｔ−ブチル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 以下余白 Ｔ権−肚 ゲラニル ２−ピリジルアセテート１６．５ｇ（６０，
４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍβに溶
解し、これに窒素気流下、−７８℃で１．２当量のｎ−
フ゛チルリチウムのヘキサン）容ｌ夜を加えた。
１５分後、同温度で二硫化炭素５．５２ｇ （７２，４
ミリモル）を加え、さらに１５分間撹拌したのら、沃化
メチル１０．２８ ｇ （７２，４ミリモル）を加えた
。
ミリモル）を加え、さらに１５分間撹拌したのら、沃化
メチル１０．２８ ｇ （７２，４ミリモル）を加えた
。
２時間室温で撹拌したのち、水を加え、クロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を留去して残渣を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しゲラニル ２−ジチオ
メトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）アセテート
を黄色油状物質として得た。
抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を留去して残渣を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しゲラニル ２−ジチオ
メトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）アセテート
を黄色油状物質として得た。
これを２０ｍ１のエタノールにとかし、１当里のアンモ
ニアを含有する２８％゛アンモニア水）３液１．１２ｍ
１を加え、室温で１５時間攪拌した。
ニアを含有する２８％゛アンモニア水）３液１．１２ｍ
１を加え、室温で１５時間攪拌した。
エタノールを留去したのち、反応１仮に水を加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水洗したのら、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマ１〜グラフイーに付し、標記化合物９
．８３ｇ （収率４９％）得た。
ホルムで抽出した。抽出液を水洗したのら、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマ１〜グラフイーに付し、標記化合物９
．８３ｇ （収率４９％）得た。
実施例１８〜２７
実施例１のＢ法に従って実施例１７と同様にして以下の
実施例番号の化合物を合成した。
実施例番号の化合物を合成した。
これらの物理データをまとめて第２表に示す。
１世
プレニル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジル
）アセテート 男１１引迫 エチル ２−プロピルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート Ｊｊ１性鍛 エチル ２−（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモ
イル−２−（２−ピリジル）アセテート尖葵＝例刀。
）アセテート 男１１引迫 エチル ２−プロピルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート Ｊｊ１性鍛 エチル ２−（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモ
イル−２−（２−ピリジル）アセテート尖葵＝例刀。
エチル ２−１（Ｓ）−２−メチルヘンシルコチオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例２２ エチル ２−Ｃ（Ｒ）−２−メチルヘンシルコチオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 犬■η エチル ２−ジフェニルメチルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 火刃ｌ町嶽 エチル ２−（２−ピリジル）メチルチオカルバ−〔イ
ル−２−（２−ピリジル）゛アセテート尖施１臣 エチル ２−［４−（Ｉ−ヘンシル）ピペリジＪし〕チ
オカルバモイＪレ−！（２−ピリジル）アセテート 夫施併匹 エチル ２− Ｃ３−＜１−エチル）ピペリジル）チ
オカルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実−施Ｊ引ユ エチル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセテート 以下余白 ）剤」ロー 乳糖 ２５ 結晶セルロース １０ トウモロコシデンプン １００ 上記成分を公知の方法に準じて製剤とした。
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例２２ エチル ２−Ｃ（Ｒ）−２−メチルヘンシルコチオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 犬■η エチル ２−ジフェニルメチルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 火刃ｌ町嶽 エチル ２−（２−ピリジル）メチルチオカルバ−〔イ
ル−２−（２−ピリジル）゛アセテート尖施１臣 エチル ２−［４−（Ｉ−ヘンシル）ピペリジＪし〕チ
オカルバモイＪレ−！（２−ピリジル）アセテート 夫施併匹 エチル ２− Ｃ３−＜１−エチル）ピペリジル）チ
オカルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実−施Ｊ引ユ エチル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセテート 以下余白 ）剤」ロー 乳糖 ２５ 結晶セルロース １０ トウモロコシデンプン １００ 上記成分を公知の方法に準じて製剤とした。
本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行ない、
胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保護作用を確認した。ま
た、毒性は一群６匹のマウスを用い試験化合物を経口で
投与し、その毒性（ＬＤ、。）を求めた。
胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保護作用を確認した。ま
た、毒性は一群６匹のマウスを用い試験化合物を経口で
投与し、その毒性（ＬＤ、。）を求めた。
成籏方迭
１、 胃酸分泌（Ｓｈａｙラット）に対する作用体重２
００−２４０ｇのスプラーグドゥリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食（水は自
由に与えた）して使用した。エーテル麻酔下に開腹し、
幽門部を結紮後閉腹して、４時間絶食絶木下に放置した
。エーテル麻酔下に胃を摘出し、胃液を採取した。採取
した胃液は３０００ｒｐｍで１０分間遠沈し・上澄液の
容量（ｍｆ）を測定した後、胃液の１ｒｒｌをＯ，ｌ規
定水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｉ＋ ７．０まで滴定し
て酸度（μＥｇ／ｍ７りを求めた。
００−２４０ｇのスプラーグドゥリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食（水は自
由に与えた）して使用した。エーテル麻酔下に開腹し、
幽門部を結紮後閉腹して、４時間絶食絶木下に放置した
。エーテル麻酔下に胃を摘出し、胃液を採取した。採取
した胃液は３０００ｒｐｍで１０分間遠沈し・上澄液の
容量（ｍｆ）を測定した後、胃液の１ｒｒｌをＯ，ｌ規
定水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｉ＋ ７．０まで滴定し
て酸度（μＥｇ／ｍ７りを求めた。
さらに胃液量と酸度の積より酸リド出■（μＥｇ／４ｈ
）を求め；下式より抑制率を求め、ついで、抑制率を投
与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフにプロットして
、［ｉＤｓ。値を求めた。被験薬はいずれも生理食塩液
にて懸濁し、０．２ ｍｌ ／１００ｇ体重の割合で幽
門結紮直後、 十二指腸内に投与した。
）を求め；下式より抑制率を求め、ついで、抑制率を投
与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフにプロットして
、［ｉＤｓ。値を求めた。被験薬はいずれも生理食塩液
にて懸濁し、０．２ ｍｌ ／１００ｇ体重の割合で幽
門結紮直後、 十二指腸内に投与した。
体重２００−２４０ｇのスブラーグードウリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含む
６０％エタノール溶液を０．５ ｍｌ ／１００ｇ・体
重の容量で経口投与し、一時間後にエーテル麻酔下に胃
を摘出した。胃内に１０ｍ＋！！の２％ホルマリン？容
液を住人し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間
浸し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、１０
倍の実体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを
計測し、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの舎利を潰瘍係
数（ｌｅｓｉｏｎ １ｎｄｅｘ） （ｍｍ）として対照
群と比較し、下式によって抑制率を算出し、ついで、こ
の抑制率を投与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフに
プロットして、ＥＤ５ｏ値を求めた。
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含む
６０％エタノール溶液を０．５ ｍｌ ／１００ｇ・体
重の容量で経口投与し、一時間後にエーテル麻酔下に胃
を摘出した。胃内に１０ｍ＋！！の２％ホルマリン？容
液を住人し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間
浸し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、１０
倍の実体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを
計測し、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの舎利を潰瘍係
数（ｌｅｓｉｏｎ １ｎｄｅｘ） （ｍｍ）として対照
群と比較し、下式によって抑制率を算出し、ついで、こ
の抑制率を投与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフに
プロットして、ＥＤ５ｏ値を求めた。
被験薬はいずれも生理食塩液に懸濁し、０．５ｍｊ！／
１００ｇ・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与３０
分前に経口投与した。
１００ｇ・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与３０
分前に経口投与した。
以下余白
迅−」し−表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数
５〜２０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアルア
ルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、直鎖状もしくは環
状アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、
アリール基、アルアルキル基、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜１０のアルキ
ル基もしくは炭素数７〜１０のアルアルキル基で置換さ
れていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされる
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る酸付加塩。 ２、Ｒ＾２が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３、Ｒ＾２が炭素数１〜１０の直鎖状または環状のアル
キル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が炭素数２〜６のヒドロキシアルキル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が炭素数６〜１０のアリール基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾２が炭素数３〜６のアルケニル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＾２が炭素数７〜１５のアルアルキル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、窒素含有複素環がピリジン環、ピペリジン環である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数
５〜２０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラル
キル基を示す）で表わされる付加体を一般式（IV） Ｒ＾２−ＮＨ＿２（IV） （式中、Ｒ＾２は水素原子、直鎖状または環状アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基
、アルアルキル基、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜１０のアルキ
ル基もしくは炭素数７〜１０のアルアルキル基で置換さ
れていてもよい窒素含有複素環基を示す）で表わされる
アンモニアまたはアミン誘導体と反応させ、所望ならば
薬理学上許容される酸で処理することを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上に定義した通りである
）で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理
学上許容される酸付加塩の製造法。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数
５〜２０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラル
キル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、直鎖状もしくは環状
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、ア
リール基、アルアルキル基、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜１０のアルキ
ル基もしくは炭素数７〜１０のアルアルキル基で置換さ
れていてもよい窒素含有複素環基を示す）を有する２−
ピリジル酢酸誘導体および／またはその薬理学上許容さ
れる酸付加塩を有効成分として含有する消化性潰瘍治療
剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248970A JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| US06/925,175 US4738977A (en) | 1985-11-08 | 1986-10-31 | 2-pyridylacetic acid derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use in treating ulcers |
| CA000522225A CA1300153C (en) | 1985-11-08 | 1986-11-05 | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| ES86308650T ES2042499T3 (es) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | Procedimiento para preparar un derivado de acido 2-piridilacetico. |
| HU864620A HU198296B (en) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| AT86308650T ATE78032T1 (de) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE8686308650T DE3685942T2 (de) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP86308650A EP0223512B1 (en) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| US07/163,711 US4843083A (en) | 1985-11-08 | 1988-03-03 | 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer |
| GR920401923T GR3005598T3 (ja) | 1985-11-08 | 1992-09-03 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248970A JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62108863A true JPS62108863A (ja) | 1987-05-20 |
| JPH0680041B2 JPH0680041B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=17186095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60248970A Expired - Lifetime JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4738977A (ja) |
| EP (1) | EP0223512B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0680041B2 (ja) |
| AT (1) | ATE78032T1 (ja) |
| CA (1) | CA1300153C (ja) |
| DE (1) | DE3685942T2 (ja) |
| ES (1) | ES2042499T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005598T3 (ja) |
| HU (1) | HU198296B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413630A (en) * | 1993-12-13 | 1995-05-09 | Xerox Corporation | Colorant and ink compositions |
| JP5515078B2 (ja) * | 2007-08-31 | 2014-06-11 | 学校法人福岡大学 | 虚血性障害抑制剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| CA1330085C (en) * | 1988-03-03 | 1994-06-07 | Mitsuhito Okitsu | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| US7878272B2 (en) * | 2008-03-04 | 2011-02-01 | Smith International, Inc. | Forced balanced system |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1147068A (en) * | 1966-12-02 | 1969-04-02 | Ici Ltd | Phenyl-pyridine derivatives |
| FR2215210A1 (en) * | 1973-01-16 | 1974-08-23 | Smith Kline French Lab | Thioamides - as gastric acid secretion inhibitors |
| IE49570B1 (en) * | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60248970A patent/JPH0680041B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-31 US US06/925,175 patent/US4738977A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-05 CA CA000522225A patent/CA1300153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 ES ES86308650T patent/ES2042499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 AT AT86308650T patent/ATE78032T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1986-11-06 EP EP86308650A patent/EP0223512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 HU HU864620A patent/HU198296B/hu unknown
-
1988
- 1988-03-03 US US07/163,711 patent/US4843083A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-03 GR GR920401923T patent/GR3005598T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413630A (en) * | 1993-12-13 | 1995-05-09 | Xerox Corporation | Colorant and ink compositions |
| JP5515078B2 (ja) * | 2007-08-31 | 2014-06-11 | 学校法人福岡大学 | 虚血性障害抑制剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3685942D1 (de) | 1992-08-13 |
| EP0223512A2 (en) | 1987-05-27 |
| EP0223512A3 (en) | 1988-08-31 |
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| DE3685942T2 (de) | 1992-12-24 |
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| US4843083A (en) | 1989-06-27 |
| GR3005598T3 (ja) | 1993-06-07 |
| HU198296B (en) | 1989-09-28 |
| EP0223512B1 (en) | 1992-07-08 |
| HUT43568A (en) | 1987-11-30 |
| ATE78032T1 (de) | 1992-07-15 |
| US4738977A (en) | 1988-04-19 |
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