JP2020510077A - カンビノイド製剤と用量 - Google Patents

Abstract

病状の治療のための薬物として使用するための血漿タンパク質に結合した少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドであって、複数回の投与を含む期間にわたって投与された少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドの総カンナビノイド量は、病状を治療するための同程度の治療効果を達成するために非結合形態で投与された場合の少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量と比較して低い。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された米国仮出願６２／４７２，３２９の米国特許法１１９条（ｅ）下で利益を主張し、その内容及び開示はその全体が参照により組み込まれる。

大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ）は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃ．ｉｎｄｉｃａ及びＣ．ｒｕｄｅｒａｌｉｓ種を含む植物の属である。大麻植物は、繊維の製造（麻）、薬用、娯楽用薬物の使用などを含む様々な用途で栽培されている。大麻は一般的にマリファナとしても知られる。

多くの国で医療用途に大麻を使用する（医療用マリファナとしても知られている）最も一般的な方法の１つは喫煙である。大麻の喫煙は、通常、パイプを使用するか、吸う前に水を通して煙をろ過する水パイプ（ボンとしても知られる）を使用するか、又は通称「ジョイント」として知られる紙で巻いてマリファナタバコを作ることによって行われる。一般的に喫煙に使用される植物の一部は、花全体と新芽である。

カンナビノイドは、ヒトのカンナビノイド受容体に対して活性な化合物である。植物由来のカンナビノイドは、フィト−カンナビノイド（ｐｈｙｔｏ−ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）とも呼ばれ、大麻属の植物に豊富に含まれている。カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）に比較的高濃度で存在する２つの既知のカンナビノイドは、テトラヒドラカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）又はその脱炭酸産物テトラヒドラカンナビノール（ＴＨＣ）と、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）又はその脱炭酸産物カンナビジオール（ＣＢＤ）とである。多くのカンナビノイドの向精神性効果及びその他の医学的効果が研究されている。例えば、ＴＨＣは向精神性（鎮静）効果、鎮痛効果、抗酸化効果を有し、食欲を増進させることがわかっている。ＣＢＤは、神経保護効果及び統合失調症とパーキンソン病との患者において改善効果があることがわかっている。

少なくとも１つのカンナビノイド及び少なくとも１つの血漿タンパク質を含むカンナビノイド含有組成物、並びにその組成物の製造方法は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１５／１４０７３６に開示され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段

哺乳動物に投与すると、血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物は、非結合形態でのカンナビノイド単独の投与と比較した場合、哺乳動物におけるカンナビノイドの治療効果を延長することがわかった。したがって、本発明の実施態様は、必要とする患者へ血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物を投与することを含み、その１日投与量が、同じ治療効果を達成するために血漿タンパク質に結合していないカンナビノイドの１日の投与量に対して減少した量である、疾患の治療方法を提供する。

さらなる実施態様は、必要とする患者へ血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物を投与することを含み、その組成物は、同量以上の用量の非結合カンナビノイドと同等以上の治療効果を達成するために、投与前に血漿タンパク質に結合していないカンナビノイド単独の投与よりも投与頻度が少なく投与される、疾患の治療方法を提供する。

開示する一実施態様によれば、血漿タンパク質結合形態のカンナビノイドを含む組成物は、非タンパク質結合形態のカンナビノイドの同じ用量と比較して、２倍から３倍長い時間の間隔で投与される。そのような例として、非血漿タンパク質結合カンナビノイドがある病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に通常１日２回又は３回投与される場合、血漿タンパク質結合形態の同量のカンナビノイドを１日１回投与により、同等以上の治療効果が得られる。投与間の時間間隔が増加した結果として、開示する一実施態様にしたがって、複数回の投与を含む期間にわたって投与されるタンパク質に結合した形態のカンナビノイドの総量は、非結合カンナビノイドと比較して２分の１から３分の１に減少する一方で、同等以上の治療効果を達成する。あるいは、または組み合わせて、タンパク質結合形態のカンナビノイドの投与あたりのカンナビノイドの量は減少し、場合によって、それにより有効性の持続時間の延長又は効力の改善が示される。場合により、非結合カンナビノイドの量と比較して、同等以上の治療効果を達成するために各投与で投与されるタンパク質結合形態のカンナビノイドの量は、０．７倍から０．５倍である。

開示する一実施態様において、タンパク質結合カンナビノイドの投与について、（非結合のカンナビノイドと比較して）３倍まで延長した投与の時間間隔と、（非結合のカンナビノイドと比較して）投与あたりのカンナビノイドの半分まで減少した量とを組み合わせることができる。そのような組み合わせの結果として、開示する一実施形態にしたがって、タンパク質結合の形態で投与されるカンナビノイドの場合、複数回の投与を含む期間にわたって投与されるカンナビノイドの総量は、同等以上の治療効果を達成するために同じ複数回投与期間にわたって投与される非結合カンナビノイドの総量の約３分の１から約６分の１の間である。

開示する一実施態様において、血漿タンパク質は、少なくとも１つのカンナビノイドに非共有結合し、タンパク質−カンナビノイド複合体の形成をもたらす。場合により、非共有結合は、例えば血漿タンパク質中の疎水性タンパク質ポケットとの非特異的な親油性及び極性の相互作用によって特徴づけられる。

本発明の一実施態様によれば、組成物は、アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、αグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに希釈した血漿の１つ又は２つ以上の組み合わせを含む。

本発明の一実施態様によれば、Δ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ、テトラヒドロカンナビン酸（ＴＨＣＡ）、ＣＢＤ、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択されるカンナビノイドを含む。本発明の一実施態様によれば、組成物はカンナビノイドの混合物を含む。本発明の一実施態様によれば、カンナビノイドは合成カンナビノイドである。合成カンナビノイドは、ドロナビノール、ナビロン、ＨＵ−２１０、ＷＩＮ ５５，２１２−２又はＪＷＨ−１３３であってもよい。

本発明の一実施態様によれば、カンナビノイドはＴＨＣである。本発明の一実施態様によれば、血漿タンパク質はアルブミンである。アルブミンは、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン又は卵アルブミン（ＯＶＡ）を含んでもよい。

本発明の一実施態様によれば、治療方法は、以下に関連する疾患の治療に関する：化学療法に関連する疼痛の病状；エイズに関連した疼痛及び「消耗」症候群の病状；悪心と嘔吐、化学療法の副作用によるものだけでなくエイズ又は肝炎との関連の悪心と嘔吐；神経障害性疼痛；拒食症又は悪液質；人格障害；精神病；うつ；神経変性疾患；脳卒中又は外傷を含む低酸素症；多発性硬化症又は外傷性横断病変に関連した麻痺症状；ジストニック運動障害；気管支ぜんそく；てんかん発作又は全身性てんかん；アルコール依存、ベンゾジアゼピン依存及びアヘン依存に関連した離脱症状；パーキンソン病；認知症、アルツハイマー病；関節炎；緑内障；片頭痛；ＰＴＳＤ；クローン病；振戦、パーキンソン病振戦；注意欠陥障害；注意欠陥多動性障害；過敏性腸症候群又は月経困難症。本願明細書で使用する疾患の治療とは、疾患を軽減又は排除すること、あるいは、疾患に関連する又は疾患によって引き起こされる１つ以上の症状を軽減又は排除することを指す。

この概要は、以下の詳細な説明でさらに説明される概念の選択を簡略化した形式で紹介するために提供されている。この概要は、請求される主題の主要な特徴又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、請求される主題の範囲を制限するために使用されることも意図しない。

実施態様の非限定的な例を、この段落の後に列挙される添付の図を参照して以下に説明する。２つ以上の図に表示される同一の構造、要素又は部分は、通常、それらが表示されるすべての図において同じ数字でラベル付けされ、そして図において特定の特徴を表すアイコンにラベルを付ける数字は、特定の特徴を参照するために使用される。図に示されているコンポーネントと特徴の寸法は、表示の利便性及び明確性のために選択されており、必ずしも縮尺どおりに示されているわけではない。

図１は、血漿タンパク質を含まず、カンナビノイドを含むエタノール組成物（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）、血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物（ＣａｎｎＴｒａｐ）又はカンナビノイドを含まないエタノールを含む陰性コントロール（コントロール）の１つを投与したマウスの様々な時点でホットプレート試験を使用して試験した反応潜時（秒単位）を示す折れ線グラフを示している。 図２は、血漿タンパク質を含まず、カンナビノイドを含むエタノール組成物（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）及び投与の５分前に血漿タンパク質溶液と混合したＥｔｈ−ＴＨＣ組成物を含む混合組成物（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質）の１つを投与したマウスの様々な時点でホットプレート試験を使用して試験した反応潜時（秒単位）を示す折れ線グラフを示している。 図３は、血漿タンパク質及び非結合カンナビノイドを含む溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質）、血漿タンパク質と結合したカンナビノイドを含む組成物の１つを投与したマウスの様々な時点でホットプレート試験を使用して試験した反応潜時（秒単位）を示すグラフを示している。

例１ａ：カンナビノイドを含むエタノール溶液の調製。

ＴＨＣの含有量が高い大麻植物を燃焼して煙を起こし、そしてその煙を無水エタノールに流し込んだ。エタノールを蒸発させることにより総カンナビノイド濃度が１．５ミリグラム（ｍｇ）／ミリリットル（ｍｌ）から５ｍｇ／ｍｌとなるまでその溶液を濃縮した。濃度は、定量ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）に基づく分析を用いて決定した。

例１ｂ：血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物である「ＣａｎｎＴｒａｐ」の調製

上記の例１ａに従って調製された１００マイクロリットル（μｌ）の濃縮エタノール溶液を、血漿タンパク質であるイネ組換えヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の２ｍｇ／ｍｌ溶液５００μｌにゆっくりと加えた。カンナビノイド−タンパク質溶液は、エタノールと水とを１：５の比率で使用して作製した。カンナビノイド−タンパク質溶液を換気条件下３０℃で１６時間インキュベートして、溶液からエタノールをゆっくり蒸発させ、カンナビノイドとＨＳＡとの結合を促進した。インキュベーション後、カンナビノイド−タンパク質溶液を０．５ｍｌアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）０．３キロダルトン（ｋＤａ）フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にロードした。フィルターの０．３ｋＤａカットオフを超えるＨＳＡ分子だけでなく、ＨＳＡに結合した化合物はフィルターを通過できないが、ＨＳＡに結合していない遊離カンナビノイド及び脂肪酸を含む０．３ ｋＤａカットオフより小さい化合物並びに残留エタノールはフィルターを通過する。複合体を５００μｌの水で２回洗浄した。カンナビノイドと結合したＨＳＡを含むタンパク質をアミコンフィルターから溶出し、ＨＳＡ結合カンナビノイドが濃縮された精製組成物が得た。この得られた組成物は、本明細書では「ＣａｎｎＴｒａｐ」組成物と呼ぶ。

ＣａｎｎＴｒａｐ組成物中のカンナビノイド及びＨＳＡ濃度は、それぞれＨＰＬＣに基づく定量及びビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）を使用して決定した。ＣａｎｎＴｒａｐ組成物中のタンパク質との複合体におけるカンナビノイドの最終濃度は、最終溶出量に依存し、ＨＡＳについては７０ｍｇ／ｍｌまで又はそれより高い濃度であり、カンナビノイドについては３ｍｇ／ｍｌまで又はそれより高い濃度であり、及びＨＳＡに対するカンナビノイドの相対量は、ＨＳＡ１ｍｇに対してカンナビノイドが２０マイクログラム（μｇ）から１００μｇの間である。

Ｅｔｈ−ＴＨＣ溶液及びＣａｎｎＴｒａｐ組成物のそれぞれにおいて、様々なカンナビノイドの相対量は、総カンナビノイド組成物の割合として表され、以下の表１に列挙した。

例２ａ：ＣａｎｎＴｒａｐ組成物の鎮痛効果の試験

ホットプレート疼痛試験は、試験化合物の鎮痛効果を試験するための確立されたマウスモデルである。ホットプレート疼痛試験によりアッセイした鎮痛効果の直接の比較は、エタノール中の大麻煙から抽出された、血漿タンパク質を含まず、カンナビノイドを含む組成物（例１ａに従って製造したＥｔｈ−ＴＨＣ溶液）とＨＳＡ結合カンナビノインド（例１ｂに従って製造したＣａｎｎＴｒａｐ組成物）とで行う。研究開始時に９〜１０週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄマウスを、グループあたり６〜７匹のマウスとして３つのグループに分けた。

比較の結果を図１に示す。第１のグループはＥｔｈ−ＴＨＣ溶液で処理された群（図１では「Ｅｔｈ−ＴＨＣ」として示された正方形のプロットマーカーである）であり、第２のグループはＨＳＡ結合カンナビノイドを含むＣａｎｎＴｒａｐで処理された群（図１には「ＣａｎｎＴｒａｐ」と示されたダイヤモンドプロットマーカーである）であり、及び第３のコントロールグループはエタノールのみを投与し、いずれのカンナビノイドも含まない（図では「コントロール」として表示した三角形プロットマーカーである）。注射あたりの対象とするＴＨＣ投与量は、５ｍｇ ＴＨＣ／キログラム（ｋｇ）体重であった。

次に、注射後２５、６０、１００、１４０、１８０、２２０及び２６０分に、５１℃に加熱された電子制御ホットプレート（ホットプレート鎮痛計、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州、米国）の上に各マウスを置くことによって注射されたマウスを試験し、秒単位の反応潜時を試験した。潜時は、動物がホットプレートの表面に置かれてから不快感の最初の兆候（足をなめる、震える又は飛び降りて熱痛を回避する）を示すまでの時間として定義した。不快感の最初の兆候の特定の間違いを減らすために、前脚の不快感の最初の兆候は無視し、後肢の不快感の最初の兆候についての時間及び最初に後ろ足をなめた時間を記録した。結果は、後肢の不快感と後肢舐めの最初の兆候との平均時間として示されている。

結果は、エタノール性カンナビノイド溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）の形態の５ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣの処置は鎮痛効果を与え、それはエタノールビヒクルで処置したコントロール動物と比較してホットプレートテストについての反応潜時が長いという形で実証されたことを示しており、エタノールビヒクルで処置したコントロール動物の反応潜時は２０秒であった。Ｅｔｈ−ＴＨＣ溶液の処理により、反応潜時が最大で３０秒超まで増加し（注射後２５分時）、これはコントロールに対して１．５倍増加したことを表している。反応潜時は２５分後に減少し、治療後１００分までにベースラインレベルに戻ったため、これはエタノール性カンナビノイドの注射は１００分未満の持続時間で鎮痛効果をもたらしたことを示している。

対照的に、ＨＳＡ結合カンナビノイド（ＣａｎｎＴｒａｐ）の形態の５ｍｇ／ｋｇ用量のＴＨＣは、長期間にわたって著しく強い鎮痛効果をもたらした。ＣａｎｎＴｒａｐ組成物による処置は、注射後２５分で約３５秒の反応潜時をもたらし、エタノール性カンナビノイド（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）と同等であった。しかし、ＣａｎｎＴｒａｐ組成物を処置したグループにおける反応潜時はその後も増加し続け、注射後１００分で最大５０秒超まで増加し、コントロールよりも反応潜時が２．５倍に増加した。したがって、ＨＳＡ結合カンナビノイドは、鎮痛の誘発について、エタノール性カンナビノイドよりも約１．７倍（２．５を１．５で除算）さらに強力であることがわかった。このように、用量を約３ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ（５ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣと比較して０．５８倍の用量）の投与量に減量してＣａｎｎＴｒａｐ組成物を投与した場合、非結合ＴＨＣを５ｍｇ／ｋｇの投与するのと同様の最大反応潜時が得られると予想される。

さらに、ＨＳＡ結合カンナビノイド処置の鎮痛効果の持続時間は、エタノール性カンナビノイドと比較して長く、反応潜時は注射後２６０分でベースラインに近づいた。したがって、注射後１００分までにすでにベースラインレベルに戻っていたエタノール性カンナビノイドと比較して、ＨＳＡ結合カンナビノイドはエタノール性カンナビノイドより少なくとも２．６倍長い期間鎮痛を誘発することがわかった。

例２ｂ：ＨＡＳに結合していないＨＳＡとカンナビノイドの混合物と比較したエタノール性カンナビノイド溶液の鎮痛効果

図２及び図３を参照する。同様のホットプレートアッセイを用いて、ＨＡＳ及びカンナビノイドを含む溶液の鎮痛効果を試験した。この溶液中ではカンナビノイドはＨＳＡに結合するのに最適な条件を有していなかった。非結合混合溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質）は、腹腔内注射の直前に、例１ａに従って調製したエタノール性カンナビノイド（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）とＨＳＡを含む水溶液と組み合わせることにより調製した。溶液は、非結合混合溶液の最終エタノール濃度が５％未満で、ＴＨＣ濃度が０．５ｍｇＴＨＣ／ｍｌになるように調製した。非結合混合溶液を調製から５分以内に注入した。Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質溶液のエタノール濃度は比較的低く及び調製から投与までの時間が短いことから、ＨＳＡ結合カンナビノイドの存在は無視できると予想された。非結合混合溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質）の注入による鎮痛効果を、エタノール性カンナビノイド（Ｅｔｈ−ＴＨＣ）及びＨＳＡ結合カンナビノイド（ＣａｎｎＴｒａｐ）の鎮痛効果と比較した。ＴＨＣを含む組成物（Ｅｔｈ−ＴＨＣ、Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質又はＣａｎｎＴｒａｐ）を投与された各マウスには、５ｍｇＴＨＣ／ｋｇ体重の用量で組成物を投与した。

Ｅｔｈ−ＴＨＣ溶液とＥｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質溶液の鎮痛効果の比較を図２に示す。非結合混合溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質、図２にｘ形のプロットマーカーで示す）の鎮痛効果は、エタノール性カンナビノイド溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ、図２に三角形のプロットマーカーで示す）と実質的に同じであることがわかり、カンナビノイドと同じ溶液中に単にＨＡＳが存在するだけではＨＳＡ結合カンナビノイドの有利な特性を付与しないことが確認された。非結合混合溶液の鎮痛効果のタイムコースは、エタノール性カンナビノイドのそれと本実質的に同じであり、両方の処置において鎮痛効果は注射後１００分までに消失した。対照的に、図３に示すように、ＨＳＡ結合カンナビノイド（ＣａｎｎＴｒａｐ、正方形プロットマーカーで示す）は、非結合混合溶液（Ｅｔｈ−ＴＨＣ＋タンパク質、ダイヤモンドプロットマーカーで示す）より２倍長い注射後２００分まで鎮痛効果を維持した。

これらの結果は、カンナビノイドを既に血漿タンパク質に結合させて投与すると、同じ用量のカンナビノイドの延長効果が達成され得ることを示している。潜在的な利点は多数あり、以下の利点が含まれる：１．血漿タンパク質結合カンナビノイドを含む組成物においては、必要とする患者へ少ないカンナビノイド量を投与して、非血漿タンパク質結合組成物を用いて多くの量のカンナビノイドを投与した場合と同様の効果を提供することができる。２．血漿タンパク質に結合したカンナビノイドを含む組成物を使用することにより、カンナビノイドの投与に伴う副作用を軽減することができる。３．血漿タンパク質結合カンナビノイドの１日の使用量をより少なく使用することにより、患者の組織におけるカンナビノイドの蓄積が低下する可能性がある。４．投与頻度を変更し、血漿タンパク質を含まないカンナビノイドを投与する場合に必要とされる投与よりも、１日（または他の期間）ごとの必要とする患者への血漿タンパク質結合カンナビノイドを含む組成物の投与を少なくする。

例３：カンナビノイド及び血漿タンパク質を含む組成物の臨床使用

タンパク質（ＨＳＡなど）に結合したカンナビノイドを含むＣａｎｎＴｒａｐ組成物は、血漿タンパク質を含まず投与されるカンナビノイドに使用されるスケジュールと比較した代替となる服用スケジュールを使用する臨床設定で使用される。本開示の一実施態様によれば、血漿タンパク質結合形態のカンナビノイドを含む組成物（ＣａｎｎＴｒａｐ）は低い頻度で投与され、例えば非タンパク質結合形態のカンナビノイドの同じ用量と比較して２倍から３倍長いインターバルで投与される。そのため、非血漿タンパク質結合カンナビノイドが１日２回又は３回の投与を推奨される場合、同じ用量の血漿タンパク質結合カンナビノイドは、１日１回投与して同等以上の効果をもたらす。あるいは、または組み合わせて、投与あたりのカンナビノイドの量は減少し、場合によって、それはタンパク質結合ＣａｎｎＴｒａｐカンナビノイドの有効性のより長い持続時間及び／又は改善された効力が示される。表２及び以下のさらなる例は、血漿タンパク質結合カンナビノイドを含むＣａｎｎＴｒａｐ組成物を使用して進めることができる投与スケジュールに従った例示的な治療方法を詳述する。

その改善された効力及び／又は作用持続時間を考慮すると、本開示の実施形態によるＣａｎｎＴｒａｐタンパク質結合カンナビノイドは、複数回の投与にわたる総投与量が非結合形態の同じカンナビノイドの総投与量の約６分の１から２分の１の間で投与された場合、非結合カンナビノイドと比較して同等以上の食欲を刺激する治療効果を有することが期待される。そのため、次のさらなる例も提供される。

例３Ａ−食欲刺激のためのタンパク質結合ＴＨＣ

例えば化学療法又はエイズに関連した食欲減退を患う対象体において、ドロナビノール（非結合Δ−９−ＴＨＣ）を経口投与して食欲を刺激するための典型的な服用スケジュールは、最低２．５ｍｇ／日であり、これは約１７．５ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば本開示の実施形態によるＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合Δ−９−ＴＨＣは、約３ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣから約９ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣの間の総投与量で経口投与され、それは、１７．５ｍｇ／週のドロナビノール（非結合Δ−９−ＴＨＣ）と同等に食欲を刺激するのに有効である。

例３Ｂ−悪心を治療するためのタンパク質結合ＴＨＣ

Δ−９−ＴＨＣを経口投与して（例えば化学療法に関連する）悪心を治療するための典型的な服用スケジュールは、最低１日４回 ２．５ｍｇ／日であり、これは約７０ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば、約１２ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣから約３５ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣの間の総用量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合Δ−９−ＴＨＣは、７０ｍｇ／週の未結合Δ−９−ＴＨＣと同等に悪心の治療に有効である。

例３Ｃ−悪心を治療するためのタンパク質結合ナビロン

ナビロンを経口投与して（例えば化学療法に関連する）悪心を治療するための典型的な服用スケジュールは、最低１日２回 １ｍｇ／日であり、これは１４ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば、約２ｍｇ／週 ナビロンから約７ｍｇ／週 ナビロンの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ナビロンは、１４ｍｇ／週の未結合ナビロンと同等に悪心の治療に有効である。

例３Ｄ−線維筋痛症に関連する疼痛を治療するためのタンパク質結合ナビロン

ナビロンを経口投与して線維筋痛に関連する慢性疼痛を治療するための典型的な服用スケジュールは、最低１日２回 １ｍｇ／日であり、これは１４ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば、約２ｍｇ／週 ナビロンから約７ｍｇ／週 ナビロンの間の合計投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ナビロンは、１４ｍｇ／週の非結合ナビロンと同じくらい線維筋痛に関連する疼痛の治療に有効である。

例３Ｅ−慢性疼痛を治療するためのタンパク質結合ナビロン

ナビロンを経口投与して（例えば、線維筋痛症、上位運動ニューロン症候群及び／又は中枢性疼痛症候群に関連する）慢性疼痛を治療するための別の典型的な服用スケジュールは、最低就寝前０．５ｍｇであり、これは３．５ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば約０．６ｍｇ／週 ナビロンから約１．７５ｍｇ／週 ナビロンの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ナビロンは、３．５ｍｇ／週の非結合ナビロンと同等に線維筋痛に関連する疼痛の治療に有効である。

例３Ｆ−慢性疼痛を治療するためのタンパク質結合ＴＨＣ

ＴＨＣを経口投与して（例えば、線維筋痛症、上位運動ニューロン症候群及び／又は中枢性疼痛症候群に関連する）慢性疼痛を治療するための別の典型的な服用スケジュールは、最低１日あたり５ｍｇであり、これは３５ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば、約６ｍｇ／週 ＴＨＣから約１７．５ｍｇ／週 ＴＨＣの間の総用量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＴＨＣは、３５ｍｇ／週の非結合ＴＨＣと同等に慢性疼痛の治療に有効である。

例３Ｆ−てんかんを治療するためのタンパク質結合ＣＢＤ

ＣＢＤを経口投与して、てんかんを治療するための典型的な服用スケジュールは、１日あたり約２００ｍｇであり、これは週に１４００ｍｇ／週の週用量に相当する。例えば、約２３３ｍｇ／週 ＣＢＤから約７００ｍｇ／週 ＣＢＤの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＣＢＤは、１４００ｍｇ／週の非結合ＣＢＤと同等にてんかんの治療に有効である。

例３Ｇ−てんかんを治療するためのタンパク質結合ＣＢＤ

ＣＢＤを経口投与して、てんかんを治療するための典型的な服用スケジュールは、最低１日あたり５ｍｇ／ｋｇであり、これは３５ｍｇ／ｋｇ／週の週用量に相当する。例えば、約５．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約１７．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＣＢＤは、３５ｍｇ／ｋｇ／週の非結合ＣＢＤと同等にてんかんの治療に有効である。

例３Ｈ−てんかんを治療するためのタンパク質結合ＣＢＤ

ＣＢＤを経口投与して、ドラベ症候群（乳児重症ミオクローヌスてんかんとしても知られる）又はレノックス・ガストー症候群の患者のてんかんを治療するための典型的な服用スケジュールは、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇであり、これは１４０ｍｇ／ｋｇ／週の週用量に相当する。例えば、約２３ｍｇ／週 ＣＢＤから約７０ｍｇ／週 ＣＢＤの総投与量で経口投与されるＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＣＢＤは、３５０ｍｇ／週の非結合ＣＢＤと同等にてんかんの治療に有効である。

例３Ｉ−てんかんを治療するためのタンパク質結合ＣＢＤ及びＴＨＣ

ＴＨＣとＣＢＤとを組み合わせてオロムコサルスプレーを介して投与して、（例えば、神経病変、関節リウマチ、癌及び多発性硬化症に関連する）慢性疼痛のための典型的な服用スケジュールは、１日あたり約２．７ｍｇ ＴＨＣ及び約２．５ｍｇ ＣＢＤであり、これは約１７．５ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約１９ｍｇ／週 ＴＨＣの週用量に相当する。例えば、約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣから約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＣＢＤは、てんかんを約１９ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約１７．５ｍｇ／週 ＣＢＤと同等にてんかんの治療に有効である。

例３Ｊ−慢性疼痛を治療するためのタンパク質結合ＣＢＤ及びＴＨＣ

ＴＨＣとＣＢＤとを組み合わせてオロムコサルスプレーを介して投与して、（例えば、神経病変、関節リウマチ、癌及び多発性硬化症に関連する）慢性疼痛のための典型的な服用スケジュールは、１日あたり約２．７ｍｇ ＴＨＣ及び約２．５ｍｇ ＣＢＤであり、これは約１７．５ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約１９ｍｇ／週 ＴＨＣの週用量に相当する。例えば、約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣから約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤ及び約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣの間の総投与量で経口投与されたＣａｎｎＴｒａｐ ＨＳＡ結合ＣＢＤは、てんかんを約１９ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約１７．５ｍｇ／週 ＣＢＤと同等にてんかんの治療に有効である。

本発明の一実施態様によれば、ＡＩＤＳ関連の体重減少を含むＡＩＤＳを患っている患者において食欲刺激を治療することができる。本発明の一実施態様によれば、化学療法を受け、化学療法により誘発される嘔吐に苦しむ患者において、嘔吐を治療することができる。本発明の一実施態様によれば、神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌、多発性硬化症又は術後疼痛を患っている患者において疼痛を治療することができる。

本発明の一実施態様による医薬組成物は、単位剤形で便利に提供され、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製される。本発明の一実施態様では、単位剤形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ウエハース、パッチ、アンプル、バイアル、定量吸入器（経口または鼻経路）又は充填済シリンジの形態である。

本開示の一実施態様において、本開示の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドは、活性成分として少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドを薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物の形態で投与される。医薬組成物は、場合により経口投与、非経口投与又は吸入により投与される。

本発明の一実施態様によれば、組成物中のカンナビノイドの９０％超が血漿タンパク質に結合している。本発明の一実施態様によれば、組成物は、血漿タンパク質に結合していないカンナビノイドを実質的に含まない。

経口投与の場合、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムといった様々な賦形剤を含む錠剤は、澱粉及び好ましくはジャガイモ又はタピオカ澱粉及び特定の複合ケイ酸塩といった様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤とともに使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物も、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用される。これに関して好ましい材料には、ラクトース又は乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合、本発明の成分は、様々な甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な類似の組み合わせの希釈剤と組み合わせることができる。本開示の一実施形態では、血漿タンパク質結合カンナビノイドは、プロテアーゼ阻害剤及び／又は緩衝剤とともに経口投与され得る。鼻腔内投与の場合、医薬組成物は、溶液、懸濁液、粉末などの形をとることができる。

本発明の一実施態様による組成物は、徐放性製剤又は速放性製剤といった制御放出製剤で投与することもできる。このような制御放出投薬組成物は、当業者に周知の方法を使用して調製され得る。

非経口投与の目的のために水溶液を調製してもよい。そのような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝され、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適している。

本発明の一実施態様による医薬組成物は、（全カンナビノイド重量に基づいて）０．１％〜９５％の活性量のタンパク質結合カンナビノイドを含んでもよく、好ましくは１％〜７０％である。

本発明の一実施態様において、タンパク質結合カンナビノイドの１日の投与量は、０．１μｇから１５００ｍｇの間である。本発明のいくつかの実施態様は、タンパク質結合カンナビノイドが疾患を治療するために使用される唯一の活性医薬品である単独療法としての治療に関する。本発明のいくつかの実施態様は、疾患を治療するために、タンパク質結合カンナビノイドが別の活性医薬剤と組み合わせて使用される併用療法に関する。「組み合わせて」とは、両方の薬物が同時に体内で実質的に有効であることを指す。両方の薬物を実質的に同時に投与するか、又は両方の薬物が異なる時間に投与されるが同時に身体に作用する。

したがって、本開示によれば、病状の治療のための薬剤として使用するための血漿タンパク質に結合した少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドが提供され、複数回の投与を含む期間にわたって投与された少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドの総カンナビノイド量は、病状を治療するための同程度の治療効果を達成するために非結合形態で投与された場合の少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量に対して低い。また、本開示によれば、病状を有する又は病状に苦しむ対象体及びそれを必要とする対象体を治療する方法が提供され、その方法は、血漿タンパク質又はその一部に結合した少なくとも１つのカンナビノイドを含む組成物の治療有効量を対象体に投与することを含み、複数回の投与を含む期間にわたって投与された少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量は、同程度の治療効果を達成するための非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量に対して低い。

本開示の一実施態様において、少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの投与間の時間間隔は、非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの投与で同程度の治療効果を達成するための服用スケジュールと比較して、持続時間が約２倍から約３倍長い。

本開示の一実施態様において、少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの複数回の投与のそれぞれで投与されるカンナビノイドの量は、非結合形態の投与される少なくとも１つのカンナビノイドの量と比較して約０．７倍から約０．５倍低い。

本開示の一実施態様において、複数回の投与にわたって投与される少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドの総量は、同程度の治療効果を達成するための非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの総投与量に対して６分の１から２分の１である。

本開示の一実施形態において、少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドは、ＴＨＣＡ、Δ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＡ、ＣＢＣ、ＨＵ−２１０、ＷＩＮ ５５，２１２−２及びＪＷＨ−１３３並びにナビロンからなる群の１つ又は２つ以上の組み合わせである。

本開示の一実施態様において、血漿タンパク質又はその一部は、アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、αグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びにそれらの１つ以上の混合物からなる群から選択される。

任意で、病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）は食欲減退であり、少なくとも１つのカンナビノイドはΔ−９ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約３ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣから約９ｍｇ／週 Δ−９ＴＨＣの間の用量で投与される。

任意で、病状は悪心であり、少なくとも１つのカンナビノイドはΔ−９ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約１２ｍｇ／週 Δ−９−ＴＨＣから約３５ｍｇ／週 Δ−９ＴＨＣの間の用量で投与される。

任意で、病状は線維筋痛に関連する疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドはナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは約２ｍｇ／週 ナビロンから約７ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される。

任意で、病状は慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドはナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約０．６ｍｇ／週 ナビロンから約１．７５ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される。任意で、慢性疼痛は、線維筋痛症、上位運動ニューロン症候群及び中枢性疼痛症候群の１つ以上に関連する。

任意で、病状は癌に関連する慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドはＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約６ｍｇ／週 ＴＨＣから約１７．５ ｍｇ／週 ＴＨＣの間の用量で投与される。

任意で、病状はてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドはＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約２３３ｍｇ／週 ＣＢＤから約７００ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される。

任意で、病状はてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドはＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約５．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約１７．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される。

任意で、病状はドラベ症候群又はレノックス・ガストー症候群に関連するてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドはＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドは、約２３ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約７０ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される。

任意で、病状はてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドはＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドは約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤの用量で投与される。

任意で、病状は慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドはＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドは、約２．９ｍｇ／週ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週のＣＢＤの用量で投与される。慢性疼痛は、任意で神経病変、関節リウマチ、癌及び多発性硬化症の１つ以上に関連する。

本出願明細書及び特許請求の範囲において、各動詞「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及び「有する」並びにそれらの共役は、その動詞の１つ又は複数の目的語が、動詞の１つ又は複数の主語の構成成分、要素又は一部を必ずしも完全に列挙していないことを示すために使用される。

本出願における本発明の実施態様の説明は、例として提供されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。記載の実施態様は、異なる特徴を備え、それらのすべてが本発明のすべての実施態様で必要とされるわけではない。いくつかの実施態様は、特徴のいくつかのみ、又は特徴の可能な組み合わせを利用する。記載された本発明の様々な実施形態及び記載の実施形態で示された特徴の異なる組み合わせを含む本発明の実施形態は、当業者に理解されるであろう。本発明の範囲は、請求項によってのみ制限される。

Claims (36)

1. 病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療のための薬剤として使用するための血漿タンパク質へ結合した少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドであって、
   複数回の投与を含む期間にわたって投与される少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドの総カンナビノイド量は、病状を治療するための同程度の治療効果を達成するために非結合形態で投与された場合の少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量に対して低い、前記少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
2. 少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの投与間の時間間隔が、非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの投与によって同程度の治療効果を達成するための服用スケジュールと比較して約２倍から約３倍長い持続時間である、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
3. 少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの複数回の投与のそれぞれで投与されるカンナビノイドの量が、非結合形態で投与される少なくとも１つのカンナビノイドの量と比較して約０．７倍から約０．５倍低い、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
4. 複数回の投与にわたって投与される少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドの総量が、同程度の治療効果を達成するための非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの総投与量に対して６分の１から２分の１である、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
5. 少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイドが、ＴＨＣＡ、Δ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＡ、ＣＢＣ、ＨＵ−２１０、ＷＩＮ ５５，２１２−２及びＪＷＨ−１３３並びにナビロンからなる群の１つ又は２つ以上の組合せである、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
6. 血漿タンパク質又はその一部が、アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、αグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びにそれらの１つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
7. 病状が食欲減退であり、少なくとも１つのカンナビノイドがΔ９−ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約３ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣから約９ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
8. 病状が悪心であり、少なくとも１つのカンナビノイドがΔ９−ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約１２ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣから約３５ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
9. 病状が線維筋痛に関連する疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドがナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約２ｍｇ／週 ナビロンから約７ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
10. 病状が慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドがナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約０．６ｍｇ／週 ナビロンから約１．７５ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
11. 慢性疼痛が線維筋痛症、上位運動ニューロン症候群及び中枢性疼痛症候群の１つ以上に関連する、請求項１０に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
12. 病状が癌に関連する慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドがＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約６ｍｇ／週 ＴＨＣから約１７．５ｍｇ／週 ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
13. 病状がてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約２３３ｍｇ／週 ＣＢＤから約７００ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
14. 病状がてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが約５．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約１７．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
15. 病状がドラベ症候群又はレノックス−ガストー症候群に関連するてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが約２３ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約７０ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
16. 病状がてんかんであり、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドが約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
17. 病状が慢性疼痛であり、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドが約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
18. 慢性疼痛が神経病変、関節リウマチ、癌及び多発性硬化症の１つ以上に関連する、請求項１７に記載の少なくとも１つのタンパク質結合カンナビノイド。
19. 必要とする対象体を治療する方法であって、該方法は、対象体に血漿タンパク質又はその一部に結合した少なくとも１つのカンナビノイドを含む組成物を治療有効量投与することを含み、複数回の投与を含む期間にわたって投与される少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量が、同程度の治療効果を達成するための非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの総カンナビノイド量に対して低い、前記方法。
20. 少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの投与間の時間間隔が、非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの投与による同程度の治療効果を達成するための服用スケジュールと比較して約２倍から約３倍長い持続時間である、請求項１９に記載の方法。
21. 少なくとも１つの血漿タンパク質結合カンナビノイドの複数回の投与のそれぞれで投与されるカンナビノイドの量が、非結合形態で投与される少なくとも１つのカンナビノイドの量と比較して約０．７倍から約０．５倍低い、請求項１９に記載の方法。
22. 複数回の投与にわたって投与される少なくとも１つのカンナビノイドの総量が、同程度の治療効果を達成するために非結合形態の少なくとも１つのカンナビノイドの総投与量に対して６分の１から２分の１である、請求項１９に記載の方法。
23. 少なくとも１つのカンナビノイドが、ＴＨＣＡ、Δ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＡ、ＣＢＣ、ＨＵ−２１０、ＷＩＮ ５５，２１２−２及びＪＷＨ−１３３並びにナビロンからなる群の１つ又は２つ以上の組合せである、請求項１９に記載の方法。
24. 血漿タンパク質又はその一部が、アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、αグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びにそれらの１つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
25. 対象体が食欲減退を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがΔ９−ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約３ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣから約９ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
26. 対象体が悪心を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがΔ９−ＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約１２ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣから約３５ｍｇ／週 Δ９−ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
27. 対象体が線維筋痛に関連する疼痛を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約２ｍｇ／週 ナビロンから約７ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
28. 対象体が慢性疼痛を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがナビロンを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約０．６ｍｇ／週 ナビロンから約１．７５ｍｇ／週 ナビロンの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
29. 慢性疼痛が、線維筋痛症、上位運動ニューロン症候群及び中枢性疼痛症候群の１つ以上に関連する、請求項２８に記載の方法。
30. 対象体が癌に関連する慢性疼痛を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＴＨＣを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約６ｍｇ／週 ＴＨＣから約１７．５ｍｇ／週 ＴＨＣの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
31. 対象体がてんかんを患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約２３３ｍｇ／週 ＣＢＤから約７００ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
32. 対象体がてんかんを患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約５．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約１７．５ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
33. 対象体がドラベ症候群又はレノックス−ガストー症候群に関連するてんかんを患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤを含み、及び少なくとも１つのカンナビノイドが、約２３ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤから約７０ｍｇ／ｋｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
34. 対象体がてんかんを患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドが、約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
35. 対象体が慢性疼痛を患っており、少なくとも１つのカンナビノイドがＣＢＤ及びＴＨＣを含み、並びに少なくとも１つのカンナビノイドが約３．２ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約２．９ｍｇ／週 ＣＢＤから約９．５ｍｇ／週 ＴＨＣ及び約８．７ｍｇ／週 ＣＢＤの間の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
36. 慢性疼痛が、神経病変、関節リウマチ、癌及び多発性硬化症の１つ以上に関連する、請求項３５に記載の方法。